CN104586807B - 用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂及其制备方法，所述缓释制剂由缓释片芯和速释外层组成，所述速释外层包裹缓释片芯；按每片的重量计，所述缓释片芯主要由下述重量的原辅料制备而成：盐酸美金刚4.5‑30mg，缓释材料45‑160mg，润滑剂0.5‑10mg，所述速释外层主要由下述重量的原辅料制备而成：盐酸美金刚0.5‑20mg，填充剂330‑370mg，润滑剂2‑15mg，崩解剂13‑17mg。本发明所制得的缓释制剂起效快、作用时间持久、稳定的效果，提高病人的依从性。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸美金刚是一种N-甲酰天冬氨酸受体拮抗剂，可以阻断神经功能异常导致的谷氨酸水平病理性升高，同时可阻断钙离子通道，有效调控兴奋性递质，减缓神经退化过程，从而改善认知功能，用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆(老年性痴呆)。中、重度痴呆患者使用美金刚治疗的过程中，其认知功能和行为能力改善明显。作为目前临床一线用药，美金刚药物不良反应少，耐受性好，安全性高，药物间相互作用少，被广大患者所接受。目前国内市面上销售的盐酸美金刚普通片，初期根据需要进行分片得到半剂量，每日两次服用，而服用此类药物的多为老年人，在服用渐进剂量的过程中，其视力和痴呆状况容易导致用药不方便，错误服药。美金刚普通制剂口服后吸收迅速，短时间内即达到峰浓度，再通过多次给药以弥补血药浓度波动，但这依然会导致患者出现副作用的风险增加，患者依从性差。
现有技术中存在①采用HPMC作为骨架缓释材料制备美金刚的口服缓释片剂，然而，该制剂虽可以起到缓释效果，但该释放无法达到前期所需要的起效血药浓度要求，且单一骨架缓释片稳定性差，长时间储存后溶出变快，甚至失去缓释效果；②还存在一种由速释部分和缓释部分组成的胶囊制剂，其中速释部分由空白丸芯和药物层组成；缓释部分由空白丸芯、药物层以及释放控制层组成，通过组合不同比例的速释微丸和缓释微丸及包衣厚度达到调控释放的目的，但该技术明显的缺点就是制备工艺复杂，耗时长，成本高。
发明内容
基于此，本发明提供一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂。
解决上述技术问题的具体技术方案如下：
一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂，所述缓释制剂由缓释片芯和速释外层组成，所述速释外层包裹缓释片芯；
其中，按每片的重量计，所述缓释片芯主要由下述重量的原辅料制备而成：
盐酸美金刚 4.5-30mg，
缓释材料 45-160mg，
润滑剂 0.5-10mg，
所述速释外层主要由下述重量的原辅料制备而成：
其中，所述缓释材料为：羟丙甲基纤维素、乙基纤维素或聚氧乙烯中的至少一种，
所述润滑剂为：硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂富马酸钠中的至少一种，
所述填充剂为微晶纤维素、二水磷酸氢钙或乳糖中的至少一种，
所述崩解剂为：交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠中的至少一种。
在其中一些实施例中，按每片的重量计，所述缓释片芯主要由下述重量的原辅料制备而成：
盐酸美金刚 11.2-21mg，
缓释材料 75-160mg，
润滑剂 3-5mg，
所述速释外层主要由下述重量的原辅料制备而成：
在其中一些实施例中，所述缓释材料为：羟丙甲基纤维素、乙基纤维素或聚氧乙烯中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述缓释材料为：聚氧乙烯。
在其中一些实施例中，所述羟丙甲基纤维素的粘度为3000mPa·s-21000mPa·s。
在其中一些实施例中，所述羟丙甲基纤维素的粘度为4000mPa·s-15000mPa·s。
在其中一些实施例中，所述乙基纤维素的粘度为6mPa·s-50mPa·s。
在其中一些实施例中，所述乙基纤维素的粘度为10mPa·s-30mPa·s。
在其中一些实施例中，所述聚氧乙烯分子量为200000-7000000。
在其中一些实施例中，所述聚氧乙烯分子量为4000000-7000000。
在其中一些实施例中，按每片的重量计，所述缓释片芯还包括填充剂10-95mg，所述填充剂为：微晶纤维素、二水磷酸氢钙或乳糖中的至少一种。
在其中一些实施例中，按每片的重量计，所述缓释片芯还包括填充剂11-50mg。
在其中一些实施例中，按每片的重量计，所述缓释片芯还包括助流剂5-10mg，所述助流剂为微粉硅胶和/或滑石粉。
在其中一些实施例中，按每片的重量计，所述速释外层还包括助流剂5-20mg，所述助流剂为微粉硅胶和/或滑石粉。
在其中一些实施例中，按每片的重量计，所述缓释片芯还包括黏合剂7-15mg和/或适量润湿剂，所述黏合剂为聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的至少一种，所述润湿剂为纯化水和/或乙醇。
在其中一些实施例中，按每片的重量计，所述速释外层还包括黏合剂20-40mg和/或适量润湿剂，所述黏合剂为聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的至少一种，所述润湿剂为纯化水和/或乙醇。
本发明的另一目的在于提供一种上述用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将制备缓释片芯的各原辅料过筛，混合，得缓释混合颗粒；
(2)将制备速释外层的各原辅料过筛，混合，得速释混合颗粒；
(3)将缓释混合颗粒经包芯压片机压制，得硬度为5-15kg的缓释片芯，再将速释混合颗粒经包芯压片机于缓释片芯上压制速释外层片，得盐酸美金刚缓释素片；
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣材料进行包衣，即可。
本发明的另一目的在于提供一种上述用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将制备缓释片芯的除润滑剂和润湿剂外的各原辅料过筛，混合，加适量润湿剂湿法制粒，干燥，整粒，再与润滑剂混合，得缓释混合颗粒；
(2)将制备速释外层的除润滑剂和润湿剂外的各原辅料过筛，混合，加适量润湿剂湿法制粒，干燥，整粒，再与润滑剂混合，得速释混合颗粒；
(3)将缓释混合颗粒经包芯压片机压制，得硬度为5-15kg的缓释片芯，再将速释混合颗粒经包芯压片机于缓释片芯上压制速释外层片，得盐酸美金刚缓释素片；
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣材料进行包衣，即可。
本发明所述的用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂及其制备方法具有以下优点和有益效果：
(1)本发明经发明人大量的实验和研究，得出：以盐酸美金刚和特定种类、特定用量的填充剂、润滑剂及崩解剂复配制得速释外层，盐酸美金刚和特定种类、特定用量的缓释材料及润滑剂配合制得缓释片芯，并将速释外层包裹缓释片芯即可制得盐酸美金刚缓释制剂，该缓释制剂的速释外层片可实现有效成分盐酸美金刚快速释放，使得口服后较快速达到有效血药浓度，后期由缓释片芯保证有效成分持续稳定释放，与传统单一缓释相比，本发明所制得的缓释制剂起效快、作用时间持久、稳定的效果，提高病人的依从性；另外，由于速释外层片对缓释片芯形成了良好的氧气、湿度和温度的隔绝作用，相对于其他普通的缓释制剂如缓释胶囊、缓释片多一层保护，稳定性好，从而有效减少目前缓释制剂长期存放过程引起的溶出变化问题；
(2)本发明所述制备方法，采用成熟的粉末直接压片或高剪切湿法制粒工艺，具有控制标准成熟、成本低，产业化程度高的优点。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 4.5 | g |
| 2 | 缓释材料 | 聚氧乙烯WSR 301(分子量4000000) | 97.5 | g |
| 3 | 填充剂 | 二水磷酸氢钙 | 28 | g |
| 4 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 5 | 助流剂 | 滑石粉 | 5 | g |
| 6 | 润滑剂 | 硬脂富马酸钠 | 10 | g |
| 总重 | 150 | g |
将物料1、3、4混合过30目筛，物料2、5、6混合过30目筛，所有物料合并，混合15min，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 0.5 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 370 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 9.5 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 5 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、4、5混合过30目筛，物料3混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH6.8溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 9 | 19 | 43 | 56 | 75 | 89 | 99 |
实施例2
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 6.3 | g |
| 2 | 缓释材料 | 聚氧乙烯WSR 301(分子量4000000) | 97.5 | g |
| 3 | 填充剂 | 二水磷酸氢钙 | 35.5 | g |
| 4 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 5 | 助流剂 | 滑石粉 | 5 | g |
| 6 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 0.7 | g |
| 总重 | 150 | g |
将物料1、3、4混合过30目筛，物料2、5混合过30目筛，物料6混合过30目筛，所有物料合并，混合15min，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 0.7 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 366.3 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 6 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 5 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 12 | g |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、4、5混合过30目筛，物料3混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH6.8溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 8 | 20 | 44 | 58 | 76 | 88 | 100 |
实施例3
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 11.2 | g |
| 2 | 缓释材料 | 聚氧乙烯WSR 301(分子量4000000) | 105 | g |
| 3 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 20.8 | g |
| 4 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 5 | 助流剂 | 滑石粉 | 5 | g |
| 6 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 3 | g |
| 总重 | 150 | g |
将物料1、3、4混合过30目筛，物料2、5混合过30目筛，物料6混合过30目筛，所有物料合并，混合15min，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 2.8 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 360.2 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 2 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 5 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 20 | g |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、4、5混合过30目筛，物料3混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH6.8溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 17 | 27 | 50 | 65 | 78 | 88 | 99 |
实施例4
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 21 | g |
| 2 | 缓释材料 | 聚氧乙烯WSR 301(分子量4000000) | 150 | g |
| 3 | 填充剂 | 二水磷酸氢钙 | 14 | g |
| 4 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 5 | 助流剂 | 滑石粉 | 5 | g |
| 6 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 5 | g |
| 总重 | 200 | g |
将物料1、3、4混合过30目筛，物料2、5混合过30目筛，物料6混合过30目筛，所有物料合并，混合15min，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 9 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 359 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 12 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 5 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、4、5混合过30目筛，物料3混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH6.8溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 24 | 35 | 56 | 71 | 81 | 90 | 97 |
实施例5
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 24 | g |
| 2 | 缓释材料 | 聚氧乙烯WSR 205(分子量600000) | 160 | g |
| 3 | 填充剂 | 乳糖 | 11 | g |
| 4 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 5 | g |
| 总重 | 200 | g |
将物料1、3、4混合过30目筛，物料2混合过30目筛，所有物料合并，混合15min，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 16 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 354 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 10 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 5 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、4、5混合过30目筛，物料3混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH6.8溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 32 | 41 | 60 | 75 | 86 | 94 | 98 |
实施例6
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 30 | g |
| 2 | 缓释材料 | 聚氧乙烯WSR N～80(分子量200000) | 160 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸 | 5 | g |
| 4 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 总重 | 200 | g |
将物料1、4、5混合过30目筛，物料2、3混合过30目筛，物料6过30目筛，所有物料合并，混合15min，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 20 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 351 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 9 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 5 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、4、5混合过30目筛，物料3混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH6.8溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 33 | 43 | 63 | 76 | 87 | 93 | 99 |
实施例7
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
将物料1、3、5混合过30目筛，物料2、4混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，采用高剪切湿法制粒工艺，加纯化水进行制粒，干燥，整粒后外加物料6混合，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 0.7 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 175.3 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 9 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 5 | 填充剂 | 乳糖 | 160 | g |
| 6 | 粘合剂 | 羟丙基纤维素 | 40 | g |
| 7 | 润湿剂 | 75％乙醇水溶液 | 适量，干燥去除 | |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、2、4、5、6混合过30目筛，混合5min，采用高剪切湿法制粒工艺，加75％乙醇水溶液进行制粒，干燥，整粒后外加物料3混合，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH68溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 8 | 15 | 28 | 46 | 78 | 91 | 100 |
实施例8
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
将物料1、3、4混合过30目筛，物料2、6混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，采用高剪切湿法制粒工艺，加乙醇进行制粒，干燥，整粒后外加物料5混合，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 2.8 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 173.2 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 9 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 5 | 填充剂 | 乳糖 | 180 | g |
| 6 | 粘合剂 | 羧甲基纤维素钠 | 20 | g |
| 7 | 润湿剂 | 纯化水 | 适量，干燥去除 | |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、2、4、5混合过30目筛，混合5min，采用高剪切湿法加纯化水制粒进行制粒，干燥，整粒后外加物料3混合，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH6.8溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 17 | 25 | 37 | 50 | 79 | 92 | 99 |
实施例9
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
将物料1、3混合过30目筛，物料2混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，采用高剪切湿法制粒工艺，加入物料4的水溶液进行制粒，干燥，整粒后外加物料5混合，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 9 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 167 | g |
| 3 | 填充剂 | 乳糖 | 188 | g |
| 5 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 6 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 9 | g |
| 7 | 润湿剂 | 乙醇 | 适量，干燥去除 | |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、2、3、5混合过30目筛，混合5min，采用高剪切湿法制粒工艺，加聚维酮乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒后外加物料6混合，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH68溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 25 | 32 | 42 | 56 | 84 | 94 | 101 |
实施例10
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
将物料1、3、4混合过30目筛，物料2、5混合过30目筛，物料6混合过30目筛，所有物料合并，混合15min，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 0.5 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 370 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 9.5 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 5 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、4、5混合过30目筛，物料3混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH6.8溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 8 | 15 | 37 | 59 | 82 | 91 | 101 |
实施例11
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
将物料1、3、4混合过30目筛，物料2、5混合过30目筛，物料6混合过30目筛，所有物料合并，混合15min，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 2.8 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 367.7 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 9.5 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 5 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、4、5混合过30目筛，物料3混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH6.8溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 15 | 26 | 48 | 65 | 78 | 88 | 99 |
实施例12
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
将物料1、3、4混合过30目筛，物料2、5混合过30目筛，物料6混合过30目筛，所有物料合并，混合15min，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 12 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 358 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 10 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 5 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、4、5混合过30目筛，物料3混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH6.8溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 17 | 28 | 52 | 68 | 86 | 90 | 100 |
实施例13
本实施例为一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释片，其由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 6.3 | g |
| 2 | 缓释材料 | 聚氧乙烯WSR 303(分子量7000000) | 75.5 | g |
| 3 | 缓释材料 | 乙基纤维素WSR N～80(分子量200000) | 10 | g |
| 4 | 填充剂 | 二水磷酸氢钙 | 43.2 | g |
| 5 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 6 | 助流剂 | 滑石粉 | 5 | g |
| 7 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 5 | g |
| 总重 | 150 | g |
将物料2、3、4混合过30目筛，物料1、5、6混合过30目筛，物料7混合过30目筛，所有物料合并，混合15min，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 0.7 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 369.8 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 9.5 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 15 | g |
| 5 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、4、5混合过30目筛，物料3混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH6.8溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 9 | 20 | 46 | 58 | 74 | 84 | 98 |
对比例1
本对比例为一种盐酸美金刚缓释片，所述缓释片由缓释片芯和速释外层组成，速释外层包裹缓释片芯，所述缓释片芯与速释外层配方及方法如下：
(1)缓释片芯部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 11 | g |
| 2 | 缓释材料 | 聚氧乙烯WSR 303(分子量7000000) | 170 | g |
| 3 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 5 | g |
| 4 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 5 | g |
| 5 | 助流剂 | 滑石粉 | 5 | g |
| 6 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 4 | g |
| 总重 | 200 | g |
将物料1、3、4混合过30目筛，物料2、5混合过30目筛，物料6混合过30目筛，所有物料合并，混合15min，得到缓释混合颗粒。
(2)速释外层片部分配方(1000片量)
| 1 | 主药 | 盐酸美金刚 | 2.8 | g |
| 2 | 填充剂 | 微晶纤维素 | 320 | g |
| 3 | 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 2.2 | g |
| 4 | 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 35 | g |
| 5 | 助流剂 | 微粉硅胶 | 40 | g |
| 总重 | 400 | g |
将物料1、4、5混合过30目筛，物料3混合过30目筛，所有物料合并，混合5min，得到速释混合颗粒。
(3)采用包芯压片机压制得到缓释片芯，硬度为5～15kg，再进一步压制速释外层片得到盐酸美金刚缓释素片。
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣液包衣，得到盐酸美金刚缓释片。
采用pH6.8溶出介质对该样品进行溶出测定结果如下：
| 时间h | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 16 | 24 |
| 释放度％ | 8 | 18 | 35 | 45 | 64 | 72 | 80 |
对比例1中采用高粘度的聚氧乙烯和较高比例用量的缓释处方，通过相同的制备工艺得到的样品溶出过慢，24h内溶出程度只有80％。该处方的产品服用后在人体内可能会导致盐酸美金刚的积蓄，造成不必要的副作用及其它风险。
实施例14盐酸美金刚缓释片稳定性考察
一、实验目的
通过对比分析评价实施例2所制得的盐酸美金刚缓释片和市售美金刚缓释胶囊NAMENDA XR 7mg的稳定性。
二、实验方法
将实施例2所制得的盐酸美金刚缓释片和NAMENDA XR 7mg采用相同PVC/PVDC泡罩包装，在温度为40℃，相对湿度为75％±5％条件下加速6个月期间记录性状、释放度、含量、总杂等质量变化情况。
三、实验结果
结果参见表1。从表1可知，本发明实施例2所制得的美金刚缓释片经过在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速6个月期间，各项质量控制指标均无明显变化，样品质量稳定性良好；NAMENDA XR 7mg经过在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速6个月期间，各项质量控制指标中性状无明显变化，但释放度有明显的变快趋势，同时含量略有降低，总杂明显增长。
另外，对其他实施例所制的盐酸美金刚缓释片也进行了相同的加速稳定性考察，试验结果表明：其他实施例也均具有良好的质量稳定性，这说明本发明所制的盐酸美金刚缓释片有良好的质量稳定性。
表1实施例2所制得的盐酸美金刚缓释片6个月内的质量变化结果表
表2NAMENDA XR 7mg美金刚缓释胶囊6个月内的质量变化结果表
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂由缓释片芯和速释外层组成，所述速释外层包裹缓释片芯；
其中，按每片的重量计，所述缓释片芯主要由下述重量的原辅料混合后通过包芯压片机压制而成：
盐酸美金刚 4.5-30mg，
缓释材料 45-160mg，
润滑剂 0.5-10mg，
所述速释外层主要由下述重量的原辅料制备而成：
所述缓释材料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素或聚氧乙烯中的至少一种，
所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂富马酸钠中的至少一种，
所述填充剂为微晶纤维素、二水磷酸氢钙或乳糖中的至少一种，
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠中的至少一种；
所述羟丙甲基纤维素的粘度为3000mPa·s-21000mPa·s，及/或
所述乙基纤维素的粘度为6mPa·s-50mPa·s，及/或
所述聚氧乙烯分子量为200000-6000000。
2.根据权利要求1所述的用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂，其特征在于，按每片的重量计，所述缓释片芯主要由下述重量的原辅料制备而成：
盐酸美金刚 11.2-21mg，
缓释材料 75-160mg，
润滑剂 3-5mg，
所述速释外层主要由下述重量的原辅料制备而成：
3.根据权利要求1所述的用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂，其特征在于，按每片的重量计，所述缓释片芯还包括填充剂10-95mg，所述填充剂为：微晶纤维素、二水磷酸氢钙或乳糖中的至少一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂，其特征在于，按每片的重量计，所述缓释片芯还包括助流剂5-10mg，所述助流剂为微粉硅胶和/或滑石粉。
5.根据权利要求1-3任一项所述的用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂，其特征在于，按每片的重量计，所述速释外层还包括助流剂5-20mg，所述助流剂为微粉硅胶和/或滑石粉。
6.根据权利要求4所述的用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂，其特征在于，按每片的重量计，所述缓释片芯还包括黏合剂7-15mg和/或适量润湿剂，所述黏合剂为聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的至少一种，所述润湿剂为纯化水和/或乙醇。
7.根据权利要求6所述的用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂，其特征在于，按每片的重量计，所述速释外层还包括黏合剂20-40mg和/或适量润湿剂，所述黏合剂为聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的至少一种，所述润湿剂为纯化水和/或乙醇。
8.一种如权利要求1-5任一项所述的用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将制备缓释片芯的各原辅料过筛，混合，得缓释混合颗粒；
(2)将制备速释外层的各原辅料过筛，混合，得速释混合颗粒；
(3)将缓释混合颗粒经包芯压片机压制，得硬度为5-15kg的缓释片芯，再将速释混合颗粒经包芯压片机于缓释片芯上压制速释外层片，得盐酸美金刚缓释素片；
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣材料进行包衣，即可。
9.一种如权利要求6-7任一项所述的用于治疗阿尔茨海默症的缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将制备缓释片芯的除润滑剂和润湿剂外的各原辅料过筛，混合，加适量润湿剂湿法制粒，干燥，整粒，再与润滑剂混合，得缓释混合颗粒；
(2)将制备速释外层的除润滑剂和润湿剂外的各原辅料过筛，混合，加适量润湿剂湿法制粒，干燥，整粒，再与润滑剂混合，得速释混合颗粒；
(3)将缓释混合颗粒经包芯压片机压制，得硬度为5-15kg的缓释片芯，再将速释混合颗粒经包芯压片机于缓释片芯上压制速释外层片，得盐酸美金刚缓释素片；
(4)将盐酸美金刚缓释素片用胃溶包衣材料进行包衣，即可。
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