CN109432034A - 一种缬沙坦氨氯地平三层片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种缬沙坦氨氯地平三层片剂及其制备方法。三层片剂包括片芯与片芯外的包衣膜。片芯分为三层，其中：第一片层包含作为活性成分的缬沙坦，还包含交联聚维酮XL、胶态二氧化硅以及药学可接受的辅料；第二片层包含药学可接受的辅料，不含有药物活性成分，为惰性层；第三片层包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可接受的辅料。本发明还提供了所述三层片剂的制备方法。本发明的三层片剂不但具有良好的稳定性，同时药物溶出速率快，溶出度高。

Description

一种缬沙坦氨氯地平三层片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种缬沙坦氨氯地平三层片剂及其制备方法。

背景技术

缬沙坦氨氯地平片(商品名：Exforge)由瑞士诺华制药开发研制的全球第一个ARB/CCB单片复方制剂，2007年1月，获得欧盟批准；2月在瑞士上市；6月获美国FDA批准上市，7月23日被美国FDA批准用于高血压一线治疗；2009年底，诺华公司的本产品在中国获得批件，于2010年6月上市，商品名为“倍博特”。目前国内暂无其他仿制厂家批准上市。

本品为缬沙坦和氨氯地平的复方制剂，治疗原发性高血压。

缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂(Angiotensin-IIantagonist)，能阻断AngII介导的生理效应，阻断相关的血管紧张素1受体(ATI)，使血管平滑肌松弛、血管扩张；提高肾血流灌注量，增加水、钠排泄，减少血容量，而使血压下降。由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的主要作用是通过抑制血管紧张素II的形式实现的，因此血管紧张素II受体拮抗剂(AngII-ATIRA)应当有与ACEI相似的疗效。从理论上说，血管紧张素II受体拮抗剂与ACEI相比，优点是：①没有咳嗽的不良反应；②可以降低血儿茶酚胺水平；③可以避免长期应用ACEI所导致的高肾素血症或血管紧张素增高。

苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。

缬沙坦氨氯地平片含有两种最常用的降压药物成分(amlodipine氨氯地平+valsartan缬沙坦)，用于那些单独采用氨氯地平或缬沙坦治疗后效果不佳的高血压患者。大约70％的患者单独使用上述其中一种药物治疗后都无法控制血压，而把这两种降压药合二为一则在原理上可以提高疗效，药物的耐受性也会更好。

由于缬沙坦具有质地轻、流动性差、易产生静电、易积聚成团、不易于辅料混合均匀等特性，其制备片剂时工艺较复杂。另外缬沙坦的疏水性极强，且制剂中缬沙坦与氨氯地平的含量相差较悬殊，采用常规的辅料与制备方法，药物溶出度及均匀性均难以达到要求。苯磺酸氨氯地平对湿不稳定，在高湿条件下易水解产生杂质而影响产品稳定性。采用常规处方和常规制备工艺，难以解决药物溶出、体内释放以及生物利用度较低的技术问题。

根据现有的辅料和生产条件，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使缬沙坦和氨氯地平具有良好的溶出度和药物稳定性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，并提供一种缬沙坦氨氯地平三层片剂，该片剂在制备、贮存中稳定、溶出度好、有效成分分散均匀度好。

为了实现本发明的目的，发明人从提供药物溶出度和稳定性入手，通过对提高药物溶出的技术进行分析并通过大量试验发现，普通的双层片剂在两种片层接触的部分会出现药物不稳定的问题，将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平分别与适宜的辅料混合、压制成三层片，能有效的提高药物的溶出度和稳定性。经加速试验考察，有关物质无明显增加，稳定性良好，同时药物溶出度无明显降低。

本发明所采用的具体技术方案如下：

一种缬沙坦氨氯地平三层片剂，包括片芯及包衣膜。包衣膜包裹于片芯表面；片芯的片层依次包括第一片层、第二片层及第三片层。第二片层作为中间层，位于第一片层及第三片层之间。第一片层包含作为活性成分的缬沙坦，还包含交联聚维酮XL、胶态二氧化硅以及药学可接受的辅料；其中，交联聚维酮XL的质量为第一片层总质量的6～20％。第二片层为惰性层，包含药学可接受的辅料，不含有药物活性成分。第三片层包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可接受的辅料。缬沙坦由于其性质特殊，需要加入交联聚维酮XL改善其崩解时限。此外，还需要加入胶态二氧化硅以改善其润滑性。

作为优选，每片三层片剂包含的缬沙坦的含量为50～160mg；进一步优选为50mg、80mg或160mg。

作为优选，每片三层片剂包含的氨氯地平或其药学可接受的盐的含量为0.2～5mg，以碱基氨氯地平计；进一步优选为1mg、2mg、3mg或5mg。

作为优选，每片三层片剂包含的缬沙坦与氨氯地平或其药学可接受的盐的质量比为80：5，其中氨氯地平或其药学可接受的盐的质量以碱基氨氯地平计。

作为优选，氨氯地平药学可接受的盐包括苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平以及药学上可以接受的其它盐类中的一种或多种；进一步优选为苯磺酸氨氯地平。

作为优选，第一片层和/或第二片层和/或第三片层中的药学可接受的辅料是各自独立地选自以下的一类或多类：填充剂、崩解剂、润滑剂。其中填充剂的主要作用是作为赋形剂。

作为优选，填充剂为选自以下的一种或多种：无水磷酸氢钙、微晶纤维素、无水乳糖、一水乳糖、甘露醇、玉米淀粉；其中微晶纤维素选自微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102；崩解剂为选自一下的一种或多种：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮XL-10、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠；润滑剂为选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉；

作为优选：

(i)包含活性成分缬沙坦的第一片层，其中包含：

(ii)惰性层第二片层，其中包含：

填充剂 20～40质量份，

崩解剂 5～10质量份，

润滑剂 1～2质量份；

(iii)包含活性成分苯磺酸氨氯地平第三片层，其中包含：

为保证三层片剂的溶出度最佳；进一步优选其配料比为：

(i)包含活性成分缬沙坦的第一片层；其中：缬沙坦为80质量份；交联聚维酮XL为15质量份；胶态二氧化硅为2质量份；微晶纤维素PH101为40质量份，用作填充剂；交联聚维酮XL-10质量份为15质量份，用作崩解剂；硬脂酸镁为3质量份，用作润滑剂；由于缬沙坦的特殊性状；交联聚维酮XL用于改善第一片层的崩解时限；胶态二氧化硅用于改善第一片层的润滑性；

(ii)惰性层第二片层；其中：微晶纤维素PH102为25质量份，用作填充剂；一水乳糖为15质量份，用作填充剂；交联聚维酮XL-10为8质量份，用作崩解剂；硬脂酸镁为2质量份，用作润滑剂；

(iii)包含活性成分苯磺酸氨氯地平第三片层；其中：苯磺酸氨氯地平为6.94质量份；微晶纤维素PH101为50.06质量份，用作填充剂；无水磷酸氢钙为29质量份，用作填充剂；羧甲基淀粉钠为12质量份，用作崩解剂；硬脂酸镁为2质量份，用作润滑剂。

本发明还提供了一种缬沙坦氨氯地平三层片剂的制备方法。该方法为干法制粒压片法，包括以下步骤：

1)将第一片层的活性成分缬沙坦、填充剂、崩解剂和胶态二氧化硅混合均匀；

2)将步骤(1)的混合物进行干法制粒，加入交联聚维酮XL和润滑剂，混合均匀；

3)将第三片层的活性成分苯磺酸氨氯地平片、填充剂、崩解剂混合均匀；

4)将步骤(3)的混合物进行干法制粒，加入处方量润滑剂，混合均匀；

5)将第二片层的辅料混合均匀；

6)将步骤2)所得第一片层混合颗粒置于三层压片机的第一层加料斗中，将步骤4)所得第三片层混合颗粒置于三层压片机的第三层加料斗中，将步骤5)所得的第二片层混合颗粒置于二层压片机的第三层加料斗中，压制成片芯；

7)使用包衣粉对步骤6)所得三层片进行包衣，衣膜增质量为素片总质量的2～5％。

进一步优选，步骤6)中包含活性成分缬沙坦的所述第一片层是在压片过程中先行压制，包含活性成分苯磺酸氨氯地平所述第三片层随后压制。在该三层片片在压片机冲模中时，第一片层处于下层，第二片层处于中间层，第三片层处于上层。

作为优选，步骤7)中包衣粉为胃溶型薄膜包衣预混剂。

本发明与现有技术相比具有如下优点和显著进步性：(a)溶出度高；(b)药物分散均匀性好；(c)稳定性好。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。

实施例1～3：考察填充剂比例和崩解剂用量对溶出的影响

缬沙坦氨氯地平三层片的配比：

制备方法为：

(1)将所述缬沙坦、微晶纤维素、交联聚维酮XL-10、胶态二氧化硅混合均匀；

(2)将步骤(1)的混合物进行干法制粒，加入交联聚维酮XL和硬脂酸镁，混合均匀；

(3)将所述苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠混合均匀；

(4)将步骤(3)的混合物进行干法制粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

(5)将第二片层的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀；

(6)将步骤(2)所得第一片层混合颗粒置于三层压片机的第一层加料斗中，将步骤(4)所得第三片层混合颗粒置于三层压片机的第三层加料斗中，将步骤(5)第二片层混合颗粒置于二层压片机的第三层加料斗中，压制三层片；

(7)对步骤(6)所得三层片进行包衣，包衣粉采用胃溶性薄膜包衣预混剂，衣膜增质量为素片总质量的2～5％。

检测三层片在1g/L的吐温80的磷酸盐缓冲液(pH6.8)中的溶出度，转速65转，经30min，取液使用HPLC法检测。

检测结果如下：

由以上结果可知，3个实施例的溶出结果均符合规定，但实施例3的溶出度最好

对比例1～3：以实施例1～3的第一片层和第三片层的处方，制备普通片剂制备工艺

(1)将所述缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮XL-10、无水磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅混合均匀；

(2)将步骤(1)的混合物进行干法制粒，加入交联聚维酮XL和硬脂酸镁，混合均匀；

(3)将步骤(2)所得混合颗进行压片；

(4)对步骤(3)所得素片进行包衣，包衣粉采用胃溶性薄膜包衣预混剂，衣膜增质量为素片总质量的2～5％。

检测对比例1～3药片，在1g/L的吐温80的磷酸盐缓冲液(pH6.8)中的溶出度，转速65转，经30min，取液使用HPLC法检测。

检测结果如下：

有以上结果可知，3个实施例中的溶出仍符合规定，但与实施例1～3比较，溶出降低明显，说明三层片对溶出度有较明显的优势。

对比例4～6：以实施例1～3的第一片层和第三片层的处方，制备双层片

制备工艺

(1)将所述缬沙坦、微晶纤维素、交联聚维酮XL-10、胶态二氧化硅混合均匀；

(2)将步骤(1)的混合物进行干法制粒，加入交联聚维酮XL和硬脂酸镁，混合均匀；

(3)将所述苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠混合均匀；

(4)将步骤(3)的混合物进行干法制粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

(5)将步骤(2)所得第一片层混合颗粒置于双层压片机的第一层加料斗中，将步骤(4)所得第二片层混合颗粒置于二层压片机的第二层加料斗中，调整片重和硬度，压制双层片；

(6)对步骤(5)所得三层片进行包衣，包衣粉采用胃溶性薄膜包衣预混剂，衣膜增质量为素片总质量的2～5％。

实施例4：对实施例1～3和对比例1～3进行崩解时限和含量均匀度检测

检测结果如下：

根据上表结果得知：实施例崩解速度较对比例快，即实施例的三层片能在体内快速崩解，提高药物吸收速度；同时使用三层片工艺制备的片剂的含量均匀度也优于普通片剂。

实施例5：对实施例1～3和对比例4～6进行稳定性考察检测

将样品铝塑包装后，将样品在加速条件(40±2℃，RH75±5％)条件下放置一个月，使用HPLC法检测样品有关物质和溶出度变化情况。

根据上表结果得知：实施例1～3的样品稳定性明显优于对比例4～6的样品，表现出三层片剂的有关物质稳定性较好，与双层片比较，有明显的优势。以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，然其并非用以限制本发明。有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此凡采取等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种缬沙坦氨氯地平三层片剂，其特征在于，包括片芯及包衣膜；所述包衣膜包裹于片芯表面；所述的片芯包括第一片层、第二片层及第三片层；第二片层作为中间层，位于第一片层及第三片层之间；所述第一片层包含作为活性成分的缬沙坦，还包含交联聚维酮XL、胶态二氧化硅以及药学可接受的辅料；其中，交联聚维酮XL的质量为第一片层总质量的6～20％；所述第二片层为惰性层，包含药学可接受的辅料，不含有药物活性成分；所述第三片层包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可接受的辅料。

2.根据权利要求1所述的三层片剂，其特征在于，每片三层片剂包含的所述缬沙坦的含量为50～160mg。

3.根据权利要求1所述的三层片剂，其特征在于，每片三层片剂包含的所述氨氯地平或其药学可接受的盐的含量为0.2～5mg，以碱基氨氯地平计。

4.根据权利要求1所述的三层片剂，其特征在于，每片三层片剂包含的所述缬沙坦与氨氯地平或其药学可接受的盐的质量比为80：5，其中氨氯地平或其药学可接受的盐的质量以碱基氨氯地平计。

5.根据权利要求1-4任一所述的三层片剂，其特征在于，所述氨氯地平药学可接受的盐包括苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平以及药学上可以接受的其它盐类中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的三层片剂，其特征在于，所述第一片层和/或第二片层和/或第三片层中的药学可接受的辅料是各自独立地选自以下的一类或多类：填充剂、崩解剂、润滑剂。

7.根据权利要求6所述的三层片剂，其特征在于：

所述的填充剂为选自以下的一种或多种：无水磷酸氢钙、微晶纤维素、无水乳糖、一水乳糖、甘露醇、玉米淀粉；其中所述微晶纤维素选自微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102；

所述的崩解剂为选自一下的一种或多种：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮XL-10、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠；

所述的润滑剂为选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉。

8.根据权利要求6所述的三层片剂，其特征在于包括：

(i)包含活性成分缬沙坦的第一片层，其中包含：

(ii)惰性层第二片层，其中包含：

填充剂 20～40质量份，

崩解剂 5～10质量份，

润滑剂 1～2质量份；

(iii)包含活性成分苯磺酸氨氯地平第三片层，其中包含：

9.一种根据权利要求6-8任一所述的三层片剂的制备方法，其特征在于，为干法制粒压片法，并包括以下步骤：

1)将所述第一片层的活性成分缬沙坦、填充剂、崩解剂和胶态二氧化硅混合均匀；

2)将步骤1)的混合物进行干法制粒，加入交联聚维酮XL和润滑剂，混合均匀；

3)将所述第三片层的活性成分苯磺酸氨氯地平片、填充剂、崩解剂混合均匀；

4)将步骤3)的混合物进行干法制粒，加入处方量润滑剂，混合均匀；

5)将所述第二片层的辅料混合均匀；

6)将步骤2)所得第一片层混合颗粒置于三层压片机的第一层加料斗中，将步骤4)所得第三片层混合颗粒置于三层压片机的第三层加料斗中，将步骤5)所得的第二片层混合颗粒置于二层压片机的第三层加料斗中，压制成片芯；

(7)使用包衣粉对步骤6)所得三层片进行包衣，衣膜增质量为素片总质量的2～5％。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤7)中包衣粉为胃溶型薄膜包衣预混剂。