EA026335B1

EA026335B1 - Снижение флуктуаций опиоидов в крови

Info

Publication number: EA026335B1
Application number: EA201171497A
Authority: EA
Inventors: Катрин Эрри; Мерилин Буайе; Франсуаз Возель-Кервредан; Паскаль Ури
Original assignee: Этифарм
Priority date: 2009-06-12
Filing date: 2010-06-14
Publication date: 2017-03-31
Also published as: EP2440189A1; CA2765330A1; US10111869B2; US20140220127A1; WO2010142814A1; EA201171497A1; EP2440189B1; US20120083506A1; FR2946533A1; ES2608080T3

Abstract

Изобретение относится к способу лечения и контроля болевых ощущений, включающему введение пациенту перорально в режиме два раза в сутки с интервалом, составляющим 12 ч, матричной таблетки, обеспечивающей пролонгированное высвобождение по меньшей мере одного опиоида или одной из его фармацевтически приемлемых солей, с поддержанием в стационарном состоянии концентрации опиоида в плазме крови in vivo, характеризующейся сниженными флуктуациями и составляющей более 60% значения Cssв течение по меньшей мере 10 ч. Прессуемая матрица матричной таблетки состоит по меньшей мере из одного из не зависящих от рН среды и нерастворимых в воде полимеров, обеспечивающих пролонгированное высвобождение, выбранных из группы, состоящей из смеси микрокристаллической целлюлозы и поливинилацетата/поливинилпирролидона (80:20) и смеси микрокристаллической целлюлозы и сополимера этилакрилата, метилметакрилата и триметиламмониоэтилметакрилатхлорида (1:2:0,2). Матричная таблетка имеет покрытие из полимера, обеспечивающего пролонгированное высвобождение, состоящего из этилцеллюлозы.

Description

Изобретение относится к способу лечения и контроля болевых ощущений, включающему введение пациенту матричной таблетки, обеспечивающей пролонгированное высвобождение по меньшей мере одного опиоида или одной из его фармацевтически приемлемых солей для снижения флуктуаций концентрации опиоида в плазме крови.

Хорошо известно, что при пероральном введении опиоидов их действие эффективно только в том случае, если их вводят достаточно часто и в достаточно высоких дозах.

Активность опиоидов в организме человека прямо пропорциональна концентрации опиоидов в плазме крови. Кроме того, имеется общая зависимость между повышением концентрации опиоидов в плазме крови и повышением вероятности возникновения дозозависимых негативных побочных эффектов, в частности тошноты, рвоты, сонливости и дыхательной недостаточности.

Таким образом, для лечения и контроля болевых ощущений при помощи лекарственных форм, содержащих такие активные ингредиенты (действующие вещества), как опиоиды, необходимо, чтобы высвобождение активного ингредиента происходило в течение длительных периодов времени, что обеспечивает достаточный терапевтический эффект. Кроме того, желательно, чтобы введение фармацевтических композиций, включающих опиоиды, обеспечивало получение достаточной дозировки, но не приводило к значительным изменениям их концентраций в плазме крови (от максимумов до минимумов концентрации) и не вызывало у пациентов возвратных болей или приступов неконтролируемой боли.

Считается, что из сильнодействующих опиоидов наиболее предпочтительным средством для лечения сильной боли является морфин. Морфин хорошо абсорбируется при пероральном введении, но подвергается значительному метаболизму в печени, и, таким образом, его биодоступность может снижаться до 20-30%.

Несколько фармацевтических форм морфина коммерчески доступны, например, под наименованиями скенан (§кеиаи®) и москонтин (Моксопйп®). Длительность действия таких фармацевтических композиций составляет 12 ч; они содержат 10, 30, 60, 100 или 200 мг сульфата морфина. Эти фармацевтические формы следует вводить по меньшей мере два раза в сутки.

Продолжительность действия препарата Карапо1®, производимого в виде капсул, заполненных гранулированной лекарственной формой, массой до 20, 50 или 100 мг, составляет 24 ч.

Существуют другие сильнодействующие опиоиды, например гидроморфон или оксикодон.

Гидроморфон (§орЫбопеО, дозировки 4, 8, 16 и 24 мг) представляет собой полусинтетическое производное морфина, аналгетическая эффективность которого приблизительно в 7,5 превышает аналгетическую эффективность морфина. Он представляет собой альтернативу морфину, пригодную для перорального приема. Он показан при острых раковых болях, в случае резистентности и/или непереносимости (примеры: когнитивная недостаточность, сонливость и галлюцинации) или резистентности к морфину.

Оксикодон представляет собой полусинтетическое производное морфина, аналгетическая эффективность которого приблизительно вдвое превышает аналгетическую эффективность морфина. Ввиду различных фармакологических причин, в частности в случае резистентности или непереносимости, он представляет собой альтернативу морфину, пригодную для перорального приема.

Оксикодон коммерчески доступен в виде лекарственных форм с пролонгированным высвобождением (Охуеойш ЬР® (оксиконтин) или Охуде81С®, дозировки 10, 20 и 40, 80 мг) и с немедленным высвобождением (Охупогт® (оксинорм) 5, 10, 20 мг). В регистрационном свидетельстве (АММ) указано, что этот препарат предназначен только для лечения сильных раковых болей или для применения в случае резистентности к морфину или непереносимости морфина.

Также можно упомянуть патентную публикацию ЖО 2004084868, в которой описана фармацевтическая форма с пролонгированным высвобождением, включающая матрицу на основе полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида и блок-сополимера этиленоксида, содержащую опиоид, и покрытие на основе производных целлюлозы, которая высвобождает более 75% опиоида в период времени от 4 до 10 ч, с кинетикой нулевого порядка. В этом документе также указано, что флуктуации концентраций лекарственного средства, создаваемые в плазме крови при введении коммерчески доступных композиций Μδ СопОп® (введение - два раза в сутки) и КаШап® (введение - один раз в сутки) таковы, что минимальная концентрация составляет менее половины максимальной концентрации.

В патентной публикации ЕР 0609961 описана фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением, включающая ядро, содержащее агонист опиата, и покрытие, содержащее полимер, нерастворимый при всех значениях рН, соединение, растворимое в кислоте при значениях рН, составляющих от 1 до 4, и растворимый в кишечнике полимер, по существу, нерастворимый при значениях рН, составляющих от 1 до 4; при этом в стационарном состоянии композиция высвобождает опиат при Т_тах, составляющем 4,5 ч или более.

В патентной публикации ЖО 96/00066 описаны таблетки для перорального введения с контролируемым высвобождением морфина. Такие таблетки получают последовательным прессованием двух композиций: первой так называемой терапевтической композиции, полученной мокрым гранулированием смеси, содержащей сульфат морфина, один или более полиалкиленоксидов и поливинилпирроли- 1 026335 дон, и второй композиции, полученной мокрым гранулированием смеси, содержащей полиалкиленоксид, хлорид натрия и гидроксипропилметилцеллюлозу. Полученная таблетка включает композицию активного ингредиента, на которую нанесено покрытие из пористой полупроницаемой мембраны, контролирующее скорость высвобождения активного ингредиента.

В патентах И8 4861598 и И8 4970075 описаны фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением, которые могут включать оксикодон. Описанные фармацевтические композиции содержат такие вспомогательные вещества, как алифатический спирт, содержащий от 10 до 18 атомов углерода, и акриловый полимер. В одном из примеров композиции 43% оксикодона высвобождается в течение одного часа, и 100% - в течение 5 ч; в другом примере 16% оксикодона высвобождается в течение одного часа, и 100% - в течение 9 ч.

В патентной заявке АО 2007/099154, поданной Заявителем, описаны нерастворимые в воде матричные таблетки, которые могут высвобождать оксикодон в организме в течение длительного периода времени, предпочтительно в течение периодов, составляющих более 12 ч более предпочтительно более 20 ч.

Для приема один раз в сутки были созданы матричные таблетки с покрытием из этилцеллюлозы, также называемые таблетками ОЭ, которые описаны в патентной заявке АО 2007/099154.

Таким образом, одна из главных задач настоящего изобретения состоит в усовершенствовании контролирования болевых ощущений посредством применения фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением опиоида, отличительным фармакокинетическим свойством которых является значительное снижение флуктуаций концентрации опиоидов в плазме крови.

Определения

Согласно изобретению термин матричная таблетка обозначает таблетку, имеющую однородную внутреннюю структуру, не изменяющуюся при переходе от центра к периферии таблетки. Таким образом, таблетки согласно настоящему изобретению состоят из гомогенной смеси активного ингредиента, находящегося в порошкообразной или гранулированной форме, и прессуемой матрицы (таблетируемой матрицы), содержащей по меньшей мере одно вспомогательное вещество (эксципиент), выбранное из не зависящих от рН среды и нерастворимых в воде полимеров, обеспечивающих пролонгированное высвобождение, минеральных вспомогательных веществ и их смесей.

Согласно настоящему изобретению термин прессуемая матрица обозначает все вспомогательные вещества, которые используют для получения целостной таблетки. Прессуемая матрица нерастворима в воде и обладает определенной проницаемостью (гидрофильная матрица), или включает пористую сетчатую структуру (инертная матрица), которая обеспечивает пролонгированное высвобождение активного ингредиента, не зависящее от показателя рН среды.

Используемый в настоящем изобретении термин прессуемая смесь обозначает совокупность всех составляющих таблетки (гранулированный или негранулированный активный ингредиент (ингредиенты) и составляющие прессуемой матрицы) до проведения прессования с образованием таблеток.

Используемый в настоящем изобретении термин стационарное состояние относится к стационарному фармакокинетическому состоянию, достигаемому после повторного дозирования одной и той же лекарственной формы. Обычно такое стационарное состояние достигается по прошествии периода времени, составляющего от 4 до 5 периодов полувыведения лекарственного средства; при этом концентрации опиоида в плазме крови находятся в диапазоне от С88_тах до С88_тт.

Исследование с применением повторного дозирования позволяет не только оценивать обычные параметры биодоступности (АИС88, С88_тах, Т88_тах), но также позволяет определять значение флуктуации между максимальной концентрацией в стационарном состоянии (С88_тах) и минимальной концентрацией в стационарном состоянии (С88_тш).

С_тах или максимальная (пиковая) концентрация в плазме крови представляет собой максимальное значение концентрации, измеряемое в течение всего кинетического исследования концентрации лекарственного средства в плазме крови. Этот максимум измеряют после введения однократной дозы опиоида.

С88_тах означает максимальную концентрацию в плазме крови в стационарном состоянии (максимальную стационарную концентрацию).

Т_тах означает время достижения максимальной концентрации. Значение этого параметра указывает на скорость абсорбции фармацевтически активного материала.

Т88_тах означает время достижения максимальной стационарной концентрации в плазме крови.

Фармакокинетические параметры С_тах и Т_тах определяют непосредственно из экспериментально полученных кривых.

Повторное дозирование лекарственного средства может приводить к определенному накоплению лекарственного средства или его метаболитов, величина которого зависит от выбранного режима дозирования.

Допустим, лекарственное средство М введено перорально в дозировке И при интервале дозирования, равном τ. Поскольку лекарственное средство вводят до момента полного выведения предыдущей дозы, введенное количество добавляется к невыведенному количеству, оставшемуся от предыдущего введения (принцип сложения). По прошествии некоторого времени достигается равновесие между количеством поглощаемого лекарственного средства и количеством лекарственного средства, выводимого в

- 2 026335 течение периода времени τ, т.е. наступает стационарное состояние. Дополнительное введение средства в течение периода τ уже не изменяет это состояние. Концентрации варьируются в диапазоне между минимальной концентрацией С88_тш и максимальной концентрацией С88_тах. Если скорость абсорбции находится в абсолютном равновесии со скоростью выведения, то получаемое стационарное состояние описывается областью псевдоплато, где, таким образом, значения С88_тах и С88_тт практически равны.

Согласно настоящему изобретению, повторное пероральное дозирование означает введение композиции согласно настоящему изобретению в дозировке Ό с интервалом дозирования τ, составляющим от 8 до 14 ч, предпочтительно от 11 и 13 ч более предпочтительно составляющим 12 ч.

Параметры флуктуация и отклонение, выражаемые в %, вычисляют в соответствии со следующими уравнениями:

Флуктуация

100-(Стах-Ст_т)/С_ау, где С,,,, означает среднее значение концентрации, определяемое как отношение ЛИС (площади под фармакокинетической кривой, англ. Агеа Иибег Фе Ситуе), полученной в течение определенного промежутка времени, к значению этого промежутка времени: С_ау = (АИСт)/т.

Согласно настоящему изобретению выражение снижение флуктуаций может означать уменьшение количества максимумов и минимумов или предпочтительно достижение значения параметра флуктуации, составляющего от 25 до 50% или более предпочтительно менее 25%.

Отклонение

100-(Стах-Ст₁п)/Ст,_п=А.

Если профиль концентрации лекарственного средства в плазме крови имеет максимумы и минимумы, это означает, что профиль концентрации в плазме крови имеет сильно выраженные колебания, максимумы которых могут соответствовать С_тах, а минимумы - концентрации, достигаемой в плазме крови после выведения активного ингредиента.

Таким образом, наиболее предпочтительным было бы получение лекарственной формы с модифицированным высвобождением, позволяющей достигать плато профиля концентраций лекарственного средства в плазме крови, аналогичное плато, которое может быть достигнуто после проведения перфузии с постоянной скоростью, обеспечивающей выравнивание максимумов и минимумов.

Период полувыведения Т^!/₂ представляет собой промежуток времени, за который концентрация С лекарственного средства в физиологической жидкости или ткани достигает концентрации С/2.

Площадь под фармакокинетической кривой АИС равна суммарной концентрации в плазме крови, полученной в течение заданного временного промежутка.

АИС выражают в единицах массы (мг, г)-л^-1-ч, и она является мерой биодоступности лекарственного средства.

Согласно настоящему изобретению профиль со сниженными флуктуациями означает профиль, в котором отклонение А составляет менее 50% и который может быть подобен плато концентраций, получаемому после внутривенного введения (ВВ) опиоида.

Согласно настоящему изобретению профиль со сниженными флуктуациями также означает профиль концентрации в плазме крови, обеспечивающий концентрацию, превышающую 60% или предпочтительно превышающую 75% от значения С88_тах в течение по меньшей мере 10 ч.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлены профили концентрации оксикодона в плазме крови в стационарном состоянии, вычисленные способом Интерполяции-Сложения, полученные для таблеток согласно изобретению, содержащих 40 мг оксикодона, и таблеток эталонного лекарственного средства Оксиконтин®, содержащих 40 мг оксикодона.

Согласно настоящему изобретению вычисляемый фармакокинетический профиль относится к модели Интерполяции-Сложения, в соответствии с которой профиль получают в результате сложения и наложения кинетического профиля, получаемого каждые τ часов в организме человека после введения однократной дозы препарата. Вычисления могут быть произведены вручную или автоматизированным способом с использованием программного обеспечения Рйатшасоктейс νίη Νοη Ьт®, в частности с использованием инструмента непараметрическое наложение, имеющегося в этом программном обеспечении.

На фиг. 2 представлены полученные в стационарном состоянии (после 5,5 суток режима дозирования, т.е. после введения 11 дозировок) усредненные профили концентраций препарата в плазме крови, наблюдаемые после повторного введения в режиме два раза в сутки 40 мг Оксикодона здоровым добровольцам (лицам, добровольно участвующим в исследовании): таблеток согласно изобретению, содержащих 40 мг оксикодона, и таблеток эталонного лекарственного средства Оксиконтин®, содержащих 40 мг оксикодона, в течение периода дозирования (12 ч) (т.е. первых 12 ч шестых суток).

На фиг. 3 представлены наблюдаемые параметры флуктуации и отклонения (среднее для каждого параметра) после введения здоровым добровольцам таблеток согласно изобретению, содержащих 40 мг оксикодона, и таблеток эталонного лекарственного средства Оксиконтин®, содержащих 40 мг оксикодона, на протяжении 5,5 суток (11 дозировок) с интервалами по 12 ч.

- 3 026335

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что композиция, сформированная в виде матричной таблетки с пролонгированным высвобождением, может быть использована для повторного (многократного) введения человеку в режиме два раза в сутки до достижения стационарной концентрации опиоида в плазме крови ίη νίνο, при снижении флуктуации концентрации и поддержании концентрации, составляющей более 60%, предпочтительно более 75%, от значения С88_тах в течение по меньшей мере 10 ч, предпочтительно по меньшей мере 12 ч, т.е. в течение всего периода времени τ, и более предпочтительно от 12 до 20 ч.

Таким образом, изобретение относится к способу лечения и контроля болевых ощущений, включающему введение пациенту матричной таблетки с пролонгированным высвобождением по меньшей мере одного опиоида или одной из его фармацевтически приемлемых солей, где прессуемая матрица матричной таблетки состоит из по меньшей мере одного из не зависящих от рН среды и нерастворимых в воде полимеров, обеспечивающих пролонгированное высвобождение, причем указанную таблетку вводят пациенту перорально в режиме два раза в сутки с интервалом, составляющим 12 ч.

Способ согласно изобретению позволяет поддерживать в стационарном состоянии концентрацию опиоида в плазме крови ίη νίνο, характеризующуюся сниженными флуктуациями и составляющую более 60% значения С88_тах в течение по меньшей мере 10 ч. До настоящего времени не поступало сообщений о достижении такого результата посредством введения композиций предшествующего уровня техники в виде гранул или таблеток, как с немедленным высвобождением, так и с замедленным высвобождением, как в виде однократной, так и двукратной суточной дозы.

Применение матричных таблеток согласно изобретению позволит получать в стационарном состоянии фармакокинетические параметры, схожие с параметрами, получаемыми при перфузии с постоянной скоростью течения (при которой скорость абсорбции находится в равновесии со скоростью выведения), с минимальными вариациями концентраций опиоида в плазме крови. Таким образом, снижение концентрационных флуктуаций в плазме крови должно выравнивать максимумы и минимумы и, соответственно, ограничивать приступы острой боли (неконтролируемой боли).

Прессуемая матрица матричной таблетки с пролонгированным высвобождением согласно изобретению состоит из по меньшей мере одного из не зависящих от рН среды и нерастворимых в воде полимеров, обеспечивающих пролонгированное высвобождение.

Предпочтительно применение матричных таблеток с пролонгированным высвобождением согласно настоящему изобретению позволяет достичь стационарного состояния после введения с интервалом от 10 до 14 ч, предпочтительно 12 ч.

Предпочтительно применение матричных таблеток с пролонгированным высвобождением согласно изобретению, во-первых, позволяет получать параметр отклонение, составляющий менее 50%, предпочтительно менее 25%, и, во-вторых, параметр флуктуация, составляющий менее 50%, предпочтительно менее 25%, измеряемые в стационарном состоянии после повторного дозирования с интервалом от 10 до 14 ч или с интервалом в 12 ч.

Более предпочтительно, применение с интервалом, составляющим 12 ч, матричных таблеток с пролонгированным высвобождением согласно настоящему изобретению позволяет снижать вариации концентраций в стационарном состоянии (разность между С88_тах и С88_тт) до значений, составляющих менее 30% от значения С_тах, предпочтительно менее 20 от значения С_тах и более предпочтительно до значений, составляющих приблизительно 14%.

Еще более предпочтительно, применение матричных таблеток с пролонгированным высвобождением согласно изобретению обеспечивает снижение флуктуаций концентрации в плазме крови, выравнивание максимумов и минимумов, и, таким образом, ограничивает возникновение возвратных болей, связанных со снижением концентрации, или даже ограничивает возникновение приступов острой боли (неконтролируемой боли). Из-за снижения значений максимальных концентраций применение таблеток согласно настоящему изобретению снижает вероятность возникновения некоторых побочных эффектов, например тошноты, сонливости или других когнитивных побочных эффектов.

Применение матричных таблеток с пролонгированным высвобождением согласно изобретению обеспечивает растворение опиоида и высвобождение менее 30% в течение 4 ч и менее 80% в течение 16 ч, измеряемое устройством с лопастью для проведения теста Растворение при 100 об/мин в соответствии со способом, одобренным Фармакопеей США, в растворяющей среде, состоящей из 900 мл водной среды при рН 6,8, который позволяет определять значение С_тах опиоида ίη νίνο в течение периода времени, составляющего от 8 до 14 ч, и предпочтительно от 10 до 12 ч, после введения однократной дозы композиции.

Таблетки согласно изобретению обеспечивают пролонгированное высвобождение активного(ых) опиоидного(ых) ингредиента(ов), содержащегося(ихся) в матрице. Таким образом, таблетки согласно изобретению обеспечивают высвобождение активного ингредиента в организме в течение времени, составляющего более 8 ч, предпочтительно более 12 ч, более предпочтительно более 20 ч.

Предпочтительно прессуемая матрица таблеток согласно изобретению составляет от 50 до 98 мас.% от общей массы таблетки, более предпочтительно от 85 до 95 мас.% от общей массы таблетки.

- 4 026335

Не зависящие от рН среды и нерастворимые в воде полимеры, обеспечивающие пролонгированное высвобождение, которые могут быть использованы как таковые или в смеси в составе матрицы таблеток согласно изобретению, могут представлять собой органические вещества; в этом случае, они относятся к группе, включающей производные целлюлозы и, в частности, микрокристаллической целлюлозы (например, поставляемые под товарным знаком А\Эсс1®) и этилцеллюлозы (например, поставляемые под товарным знаком Лс|иа1оп® этилцеллюлоза), полимеры из класса водонерастворимых и не зависящих от рН метакриловых кислот и, в частности, марки ЕийгадП®КЬ 12.5, КЬ РО и КЬ 100 и К8 12.5, К8 РО и К8 100, производные поливинилацетата, производные поливинилпирролидона и смеси полимеров, например смесь микрокристаллической целлюлозы и поливинилацетата/поливинилпирролидона (80:20) (поставляемая под товарным знаком КоШйоп®8К) и смесь микрокристаллической целлюлозы и сополимера этилакрилата, метилметакрилата и триметиламмониоэтилметакрилатхлорида (1:2:0,2).

Предпочтительно не зависящие от рН среды и нерастворимые в воде полимеры, обеспечивающие пролонгированное высвобождение, согласно настоящему изобретению, выбраны из группы, состоящей из смеси микрокристаллической целлюлозы и поливинилацетата/поливинилпирролидона (80:20) (поставляется под товарным знаком КоШйоп®8К) и смеси микрокристаллической целлюлозы и сополимера этилакрилата, метилметакрилата и триметиламмониоэтилметакрилатхлорида (1:2:0,2).

Вспомогательные вещества, составляющие прессуемую матрицу, также могут быть минеральными; в этом случае, они относятся к группе, включающей фосфаты кальция (в частности, фосфаты дикальция или трикальция), силикаты алюминия и кремния и карбонаты магния.

Прессуемая матрица таблеток согласно изобретению предпочтительно может состоять из смеси нескольких из вышеуказанных вспомогательных веществ. Они могут включать смесь органических полимеров, например микрокристаллической целлюлозы и винильных производных, взятых в различных пропорциях, или смесь органического полимера с минеральным веществом, например, смесь различных пропорций силиката кальция и кремния и микрокристаллической целлюлозы. Вспомогательные вещества, находящиеся в прессуемой матрице таблеток согласно настоящему изобретению, предпочтительно составляют от 40 до 100 мас.% от общей массы матрицы, предпочтительно от 50 до 90 мас.% от общей массы матрицы.

Согласно одному из предпочтительных примеров осуществления изобретения прессуемая матрица представляет собой смесь (1:1) двух полимеров; предпочтительно она состоит из смеси (1:1) микрокристаллической целлюлозы и смеси 80:20 поливинилацетата и поливинилпирролидона (поставляемой под товарным знаком КоШйоп® 8К) или смеси микрокристаллической целлюлозы и сополимера этилакрилата, метилметакрилата и триметиламмониоэтилметакрилатхлорида (1:2:0,2). Предпочтительно каждый из этих двух полимеров составляет от 35 до 45 мас.% от общей массы прессуемой матрицы.

Кроме вспомогательных веществ, входящих в состав прессуемой матрицы, прессуемая матрица предпочтительно может включать одно или более вспомогательное вещество, способствующее улучшенному протеканию прессования, например антиадгезионные агенты, такие как коллоидный оксид кремния, тальк, стеарат магния, полиэтиленгликоль (ПЭГ) или стеарат кальция, или вещество, улучшающее формообразование таблеток во время прессования, например связующие вещества, традиционно применяемые для этой цели, в частности крахмалы и производные целлюлозы, или наполнители, или скользящие вещества, или пластификаторы, или наполняющие ингредиенты, или подсластители, или окрашивающие вещества. Если их применяют, количества таких вспомогательных веществ традиционно составляют от 0,1 до 10 мас.% от общей массы прессуемой матрицы, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%.

Согласно одному из предпочтительных примеров осуществления изобретения на таблетки снаружи нанесено пленочное покрытие. Для этой цели могут быть использованы различные сорта этилцеллюлозы или метакриловых полимеров, хорошо известные специалистам в данной области техники.

Вспомогательное(ые) вещество(а), применяемое(ые) для нанесения покрытия, наносят способами, известными специалистам в данной области техники, в количестве, требуемом для создания необходимой функции или функций.

Такие вспомогательные вещества могут быть нанесены на поверхность таблетки традиционным способом, включающим напыление раствора или суспензии веществ, составляющих покрытие, в растворителе, например с помощью перфорированного барабана или в псевдоожиженном слое.

Если для нанесения на таблетки полимерного покрытия применяют полимер, обеспечивающий пролонгированное высвобождение, то способ получения таблеток с нанесенным покрытием согласно изобретению предпочтительно может включать этап созревания полимерного покрытия для стабилизации его физических и химических свойств. Этот этап осуществляют при контролируемой температуре, более низкой, чем температура плавления активного ингредиента, в течение определенного периода времени, который зависит от типа полимера покрытия, который может составлять от 1 мин до нескольких месяцев, при относительной влажности, составляющей от 50 до 99%. Этот этап может быть выполнен в сушильном шкафу или барабане.

Покрытие может быть получено из водной дисперсии этилцеллюлозы (Лциасоа!® ЕСЭ-30. РМС), предпочтительно содержащей этилцеллюлозу в количестве от 2 до 5 мас.% от общей массы таблеток с

- 5 026335 покрытием.

Опиоиды, которые могут быть применены согласно изобретению, предпочтительно представляют собой природные или синтетические производные опиума и/или алкалоидов, например, оксикодон или его фармацевтически приемлемая соль.

Количество активного(ых) ингредиента(ов) в таблетках согласно изобретению может составлять от 5 до 70 мас.% от общей массы таблетки. Предпочтительно количество активного(ых) ингредиента(ов) составляет от 10 до 50 мас.% от общей массы таблетки. Активный(ые) ингредиент(ы) может (могут) быть непосредственно добавлен(ы) в прессуемую смесь, нанесен(ы) на носители (с образованием микрогранулы (микрогранул)) или подвергнут(ы) мокрому или сухому гранулированию (с образованием гранул).

Если активный(ые) ингредиент(ы) представляет(ют) собой микрогранулы, то микрогранулы могут быть получены традиционным способом, т.е. осаждением (нанесением покрытия) активного(ых) ингредиента(ов) на поверхность фармацевтически нейтральных носителей, например предварительно сформованных микросфер, содержащих целлюлозу или смесь сахара и крахмала, коммерчески доступных в виде нейтрального ядра или сахарных сфер, или других гранулированных вспомогательных веществ, например, лактозы. Осаждение (нанесение покрытия) активного ингредиента выполняют традиционными способами, известными специалистам в данной области техники, выбор которых зависит от типа, количества и хрупкости осаждаемого(ых) активного(ых) ингредиента(ов). Таким образом, осаждение (нанесение покрытия) может быть выполнено напылением раствора или суспензии активного(ых) ингредиента(ов) на поверхность нейтрального носителя или напылением активного(ых) ингредиента(ов), находящихся в виде порошка, на поверхность носителя, предварительно смоченного раствором связующего вещества.

Гранулы активного(ых) ингредиента(ов) также могут быть получены сухим или мокрым гранулированием соответствующего(их) активного(ых) ингредиента(ов), обычно в присутствии по меньшей мере одного связующего вещества и необязательно смачивающей жидкости в соответствии с методиками, также хорошо известными специалистам в данной области техники. Полученные гранулы смешивают со вспомогательными веществами прессуемой матрицы и затем выполняют прессование смеси.

Предпочтительно гранулы, включающие требуемый(ые) активный(ые) ингредиент(ы), имеют диаметр, подходящий для эффективного проведения прессования, т.е. обычно от 100 до 600 мкм.

Согласно другому примеру осуществления изобретения, и если частицы имеют подходящий размер, активный ингредиент непосредственно смешивают со вспомогательными веществами, получая прессуемую матрицу, и затем выполняют прямое прессование смеси.

Другой альтернативный пример осуществления изобретения включает смешивание активного ингредиента с по меньшей мере одним вспомогательным веществом прессуемой матрицы и последующее сухое или мокрое гранулирование полученной смеси с образованием гранул, подходящих для прямого прессования.

Предпочтительно общая площадь поверхности таблетки составляет менее 150 мм². Таким образом, настоящее изобретение подходит для получения таблеток как с высокой дозировкой лекарственного ингредиента, так и с низкой дозировкой лекарственного ингредиента.

Активный ингредиент может быть непосредственно смешан с прессуемой матрицей или смешан в виде предварительно полученных гранул или микрогранул. Этап гранулирования позволяет улучшить однородность содержимого получаемых таблеток. Этот этап предпочтительно представляет собой мокрое гранулирование (в водной или органической среде), если получают гранулы, или осаждение (нанесение покрытия) активного ингредиента из раствора или суспензии на нейтральные носители, если получают микрогранулы.

Прессование выполняют на ротационной таблетировочной машине, снабженной станцией предварительного прессования. Следует выбирать параметры прессования, позволяющие получать таблетки, твердость которых подходит для осуществления настоящего изобретения.

Таким образом, согласно изобретению один из предпочтительных примеров осуществления матричных таблеток с пролонгированным высвобождением включает следующую композицию:

- 6 026335

Ингредиенты	Процентное содержание(%)
Гранулы
Опиоид	10-50
Связующее вещество	0,1-10
Поливинилацетат / поливинилпирролидон (80:20)	35-45
Микрокристаллическая целлюлоза	35-45
Покрытие
Полимер, обеспечивающий пролонгированное высвобождение	2-5
Скользящие вещества	0,1-1
Пластификаторы	0,1-2

Обычно композиции согласно настоящему изобретению включают количество опиоида, составляющее от 1 до 400 мг, например 1, 2,5, 5, 10, 15, 25, 40, 50, 60, 80, 120, 160, 200, 300 и 400 мг.

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации изобретения, но не ограничивают объем настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1. Получение таблеток, содержащих гранулы, полученные гранулированием солянокислого оксикодона и ГПМЦ и прессуемой матрицы, состоящей из смеси (1:1) двух вспомогательных веществ [микрокристаллической целлюлозы и (ПВА/повидона 80:20)].

Получение таблеток.

1.1. Получение гранул оксикодона.

Гранулы получали мокрым гранулированием активного ингредиента (оксикодонагидрохлорид; Мс Еаг1аи 8тйк, Еид1аиб) совместно с гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ марки РЬагтасоа!® 606, Вгеийад), применяемой в качестве связующего вещества. Гранулирование выполняли в псевдоожиженном слое (ССРС-1, Ушйег, С1аП, Сеттаиу) при напылении на порошкообразный активный ингредиент распыляемого снизу раствора связующего вещества (ГПМЦ).

Оксикодон добавляли в реактор с псевдоожиженным слоем и подвергали псевдоожижению. Раствор связующего вещества напыляли на порошок, который слипался, образуя гранулы. Воду испаряли постепенно, завершая испарение этапом сушки. Завершающий этап сушки в сушильном шкафу (16 ч при 60°С) проводили до получения удовлетворительного окончательного содержания воды (менее 6%). Количества ГПМЦ и оксикодона представлены в табл. 1.

Таблица 1

Ингредиенты	Процентное содержание (%)	Масса (г/партия)
Оксикодона гидрохлорид	93,54	590,5
ГПМЦ (РПагтасоаг® 606)	6,46	40,8
Очищенная вода		483,9
Итого	100,0	631,3

1.2. Получение прессуемой матрицы.

В смесителе с кубическим барабаном (ЛК401, Еглтека) заранее готовили смесь микрокристаллической целлюлозы (Луюе1® РН102, ЕМС) и осажденного оксида кремния (8у1о1Й®244, Кеукег & Мс Кау), выполняя перемешивание в течение 2 мин при 40 об/мин. В предварительно приготовленную смесь добавляли смесь поливинилацетата и повидона (80:20) (КоШбои® 8К, ВЛ8Е) и гранулы оксикодона, полученные, как описано в этапе 1.1, и гомогенизировали в смесителе с кубическим барабаном в течение 15 мин при 40 об/мин. Наконец, в полученную смесь при следующих параметрах смешивания: 5 мин при

- 7 026335 об/мин, добавляли скользящее вещество (стеарат магния, Οιιίιηάίδ) для снижения слипания и трения при прессовании.

Для получения таблеток, содержащих 40 мг оксикодона, рассчитывали количество используемых гранул оксикодона.

Количество каждого из вспомогательных веществ приведено в табл. 2.

Таблица 2

Готовую смесь, полученную, как описано выше, подвергали прессованию на таблетировочном прессе (РК.-12, §у1ас) при усилии прессования, составляющем 35 кН, снабженном продолговатыми пуансонами размером 11x5 мм. Прессование выполняли традиционным способом, не нагревая ни прессуемую смесь, ни инструменты для прессования до или во время проведения прессования.

1.4. Нанесение покрытия.

1.4.1. Нанесение субпокрытия.

Перед нанесением настоящего полимера на таблетки наносили субпокрытие.

Субпокрытие предназначено для улучшения состояния поверхности таблеток. Оно состоит из смеси ГПМЦ (РЬагшаеоа!® 603), антивспенивателя (Симетикон, Όον Согшид), скользящего вещества (измельченный тальк, Ьи/епас (ИпКат) и антистатического агента (8у1о1Й®244, Кеукег & МсКау); при этом масса ГПМЦ составляла 3% добавочной массы от общей массы таблеток без покрытия. Содержание каждого из вспомогательных веществ указано в табл. 3.

Нанесение субпокрытия выполняли традиционным способом с помощью перфорированного барабана (Τήδίοΐ).

1.4.2. Нанесение покрытия

Нанесение самого покрытия на таблетки с субпокрытием выполняли с помощью перфорированного барабана (Τήδίοΐ).

Покрытие наносили из водной дисперсии этилцеллюлозы (Лс|иасоа1® ЕСЭ-30, РМС); процентное содержание этилцеллюлозы составляло 2,87 мас.% от общей массы таблетки с нанесенным покрытием. Процентные содержания различных вспомогательных веществ приведены в табл. 3. В этом случае таблетки также не нагревали ни до, ни во время нанесения субпокрытия или самого покрытия.

Таблица 3

Ингредиенты	Процентное содержание (%)
Т аблетки	95,75
Ачиасоа!® ЕСО-ЗО сухой	2,87
Дибутилсебакат	0,69
Тальк	0,52
ву\|01с№> 244	0,17
Очищенная вода*	неприменимо
Итого (сухого)	100,0

* При осуществлении способа воду удаляли.

- 8 026335

Фармакокинетическое исследование

1. Фармакокинетическое исследование с участием здоровых добровольцев.

Полученные 40 мг таблетки испытывали ίη νίνο для определения профиля оксикодона в плазме крови здоровых добровольцев, которым вводили таблетки в определенной дозировке.

Фармакокинетическое исследование выполняли с участием 12 здоровых мужчин и женщин, добровольно участвующих в исследовании, которых разделяли на две испытуемых группы, при введении препарата натощак.

Участники каждой из испытуемых групп принимали препараты обоих типов (таблетки согласно изобретению и эталонное лекарственное средство) последовательно, после промежуточного периода выведения.

В качестве эталонного лекарственного средства в исследовании был использован Оксиконтин®, таблетки с пролонгированным высвобождением оксикодона, принимаемые два раза в сутки, также имеющие 40 мг дозировку.

Концентрации в плазме крови (выраженные в нг/мл), используемые для определения изменений концентраций оксикодона в крови, определяли при отборе образцов крови в следующие моменты времени: перед приемом (ΐ=0), затем спустя 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 20; 24; 30; 36 и 48 ч после введения препарата (таблеток согласно изобретению или эталонного лекарственного средства в зависимости от рандомизации).

Концентрации оксикодона в плазме крови определяли у 12 здоровых участников эксперимента после перорального приема однократной дозировки. Полученные фармакокинетические параметры представлены в табл. 4.

Таблица 4

Примечание: для значений Т_тах приведено среднее значение; СУ: коэффициент вариации, выраженный в %; К_е1: константа скорости выведения; Τ_1/2βι: период полувыведения.

2. Компьютерное моделирование: моделирование фармакокинетики в стационарном состоянии способом Интерполяции-Сложения по результатам однократной дозы.

Вычисляемую биодоступность таблетки согласно изобретению сравнивали с биодоступностью эталонной композиции, содержащей оксикодон (Оксиконтин® при 40 мг), после вычисления профилей стационарного состояния для каждого из добровольцев из полученных для них профилей после приема однократной дозы (моделирование повторного дозирования в течение 4 суток для 12 здоровых добровольцев). Таким образом, средний профиль и средние параметры представляют собой среднее из индивидуальных профилей и индивидуальных параметров. Таким образом, в вычислении учитывается вариабельность между пациентами.

Вычисленные фармакокинетические параметры оксикодона для стационарного состояния представлены в следующей табл. 5.

- 9 026335

Таблица 5

Округленные значения параметров флуктуация и отклонение для композиции согласно изобретению составили 21 и 24% соответственно.

3. Компьютерное моделирование биоэквивалентности: биоэквивалентность на основании вычисленных индивидуальных параметров.___

	Отношение	90% доверительный интервал
дис,	113,3	105,3-121,9
Отклонение	14,34	11,84-17,35
Флуктуация	22,53	19,08-26,6

Отношение параметров флуктуация и отклонение к аналогичным параметрам эталонного препарата составило 14,3 и 22,5% соответственно, т.е. снижение составило 85 и 77%.

Пример 2.

1. Получение таблеток с пленочным покрытием из гранул, имеющих внешнее покрытие из Асщасоа1® ЕСЭ-30 (Этилцеллюлоза), полученных гранулированием оксикодона гидрохлорида и ГПМЦ, и прессуемой матрицы, состоящей из смеси (1:1) двух вспомогательных веществ [(микрокристаллической целлюлозы и смеси ПВА/повидон (80:20)].

Получение таблеток.

1.1. Получение гранул оксикодона.

Гранулы получали мокрым гранулированием активного ингредиента (оксикодона гидрохлорид; Мс Раг1аи §тйЬ, Еи§1апб) совместно с гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ марки РЬагтасоа!® 606, Вгеийад), применяемой в качестве связующего вещества. Гранулирование выполняли в псевдоожиженном слое (ССРС-1, ХУшЫег. С1а11. Сегтаиу) при напылении на порошкообразный активный ингредиент распыляемого снизу раствора связующего вещества (ГПМЦ).

Оксикодон добавляли в реактор с псевдоожиженным слоем и подвергали псевдоожижению. Раствор связующего вещества напыляли на порошок, который слипался, образуя гранулы. Воду испаряли постепенно, завершая испарение этапом сушки. Завершающий этап сушки в сушильном шкафу (16 ч при 60°С) проводили до получения удовлетворительного окончательного содержания воды (менее 6%). Количества ГПМЦ и оксикодона представлены в табл. 6.

- 10 026335

Таблица 6

1.2. Получение прессуемой матрицы.

В смесителе с кубическим барабаном (ЛК401, Ег\\ека) заранее готовили смесь микрокристаллической целлюлозы (Ау1се1(® РН102, РМС) и осажденного оксида кремния (8у1оМ®244, Кеукег & Мс Кау), выполняя перемешивание в течение 2 мин при 40 об/мин. В предварительно приготовленную смесь добавляли смесь поливинилацетата и повидона (80:20) (КоШйоп® 8Р. ВА8Р) и гранулы оксикодона, полученные, как описано в этапе 1.1, и гомогенизировали в смесителе с кубическим барабаном в течение 15 мин при 40 об/мин. Наконец, в полученную смесь при следующих параметрах смешивания: 5 мин при 40 об/мин, добавляли скользящее вещество (стеарат магния, ЦштФк) для снижения слипания и трения при прессовании.

Количество каждого из вспомогательных веществ приведено в табл. 7.

Таблица 7

Готовую смесь, полученную, как описано выше, подвергали прессованию на таблетировочном прессе (РК-12, §у1ас) при усилии прессования, составляющем 35 кН, снабженном продолговатыми пуансонами размером 11x5 мм. Прессование выполняли традиционным способом, не нагревая ни прессуемую смесь, ни инструменты для прессования до или во время проведения прессования.

1.4. Нанесение покрытия.

Нанесение самого покрытия на таблетки выполняли с помощью перфорированного барабана (Τήδίοΐ или С1ай).

Покрытие наносили из водной дисперсии этилцеллюлозы (Ациасоа!® ЕСН-30, РМС); процентное содержание этилцеллюлозы составляло 2,87 мас.% от общей массы таблетки с нанесенным покрытием. Процентные содержания различных вспомогательных веществ приведены в табл. 8.

В этом случае таблетки также не нагревали ни до, ни во время нанесения субпокрытия или самого покрытия.

- 11 026335

Таблица 8

Ингредиенты	Процентное содержание (%)
Таблетки	95,75
АциасоаК© ЕСЭ-30 (сухой)	2,87
Дибутилсебакат	0,69
Тальк	0,52
5у1о'\|'с1® 244	0,17
Очищенная вода *	неприменимо
Итого (сухого)	100,00

* При осуществлении способа воду удаляли.

2. Фармакокинетическое исследование с применением повторного дозирования с участием здоровых добровольцев: характеристика фармакокинетического профиля таблеток согласно изобретению в стационарном состоянии.

Фармакокинетическое исследование выполняли с участием 30 здоровых мужчин и женщин, добровольно участвующих в исследовании, которых разделяли на две испытуемых группы, при введении препарата натощак.

Участники каждой из испытуемых групп принимали последовательно, после промежуточного периода выведения, препараты обоих типов (таблетки согласно изобретению и эталонное лекарственное средство), каждый из которых принимали два раза в сутки в течение 5,5 суток (11 дозировок за период).

Концентрации в плазме крови (выраженные в нг/мл), используемые для определения изменений концентраций оксикодона в крови, определяли при отборе образцов крови в следующие моменты времени:

перед приемом на сутки 4 и 5 для обеспечения достижения стационарного состояния, затем за 5 мин до последнего приема (6 сутки) и спустя 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 7; 8; 10; 12; 14;

16; 20; 24; 36 и 48 ч после последнего приема препарата (таблеток согласно изобретению или эталонного лекарственного средства, в зависимости от рандомизации).

Концентрации оксикодона в плазме крови определяли у 30 здоровых участников эксперимента после повторного перорального приема дозировки 40 мг с интервалами 12 ч.

Фармакокинетические параметры оксикодона, полученные в стационарном состоянии, представлены в следующей табл. 9.

Таблица 9

Стационарное состояние, 40 мг Охудеею® (вычислено)

Стационарное состояние, оценка, Оксикодон (изобретение)

- 12 026335

Округленные значения параметров флуктуация и отклонение для композиции согласно изобретению составили 43 и 70% соответственно.

Отношение параметров флуктуация и отклонение к аналогичным параметрам эталонного препарата составило 44 и 33% соответственно, т.е. снижение составило 56 и 67%.

Заключение

С точки зрения фармакокинетики характеристики препарата согласно настоящему изобретению имеют следующие преимущества:

понижение максимумов концентрации в стационарном состоянии при сохранении тех же значении ЛИС (той же биодоступности);

снижение флуктуаций в стационарном состоянии (параметры флуктуации и отклонения, разность между С88_тах и С88_тт);

сохранение концентраций на уровне, превышающем 75% от значения С88_тах в течение длительного периода времени.

С клинической точки зрения характеристики высвобождения фармацевтически активного вещества из лекарственных форм имеют следующие преимущества:

сохранение эффективной и практически постоянной стационарной концентрации в плазме крови (по существу, без флуктуаций или отклонения) при длительном лечении, при повторном дозировании лекарственной формы согласно настоящему изобретению с интервалами 12 ч;

сохранение стационарной концентрации в плазме крови на низком уровне, что снижает вероятность возникновения таких побочных эффектов, как тошнота, сонливость или другие когнитивные побочные эффекты;

выравнивание максимумов и минимумов при снижении вероятности возникновения возвратных болей, связанных с изменениями концентрации в плазме крови, и снижение вероятности возникновения неконтролируемой боли.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения и контроля болевых ощущений, включающий введение пациенту матричной таблетки с пролонгированным высвобождением, высвобождающей по меньшей мере один опиоид или одну из его фармацевтически приемлемых солей, где прессуемая матрица матричной таблетки состоит из по меньшей мере одного из не зависящих от рН среды и не растворимых в воде полимеров, обеспечивающих пролонгированное высвобождение, выбранных из группы, состоящей из смеси микрокристаллической целлюлозы и поливинилацетата/поливинилпирролидона (80:20) и смеси микрокристаллической целлюлозы и сополимера этилакрилата, метилметакрилата и триметиламмониоэтилметакрилатхлорида (1:2:0,2), и где указанная матричная таблетка с пролонгированным высвобождением имеет покрытие из полимера, обеспечивающего пролонгированное высвобождение, состоящего из этилцеллюлозы, причем указанную таблетку вводят пациенту перорально в режиме два раза в сутки с интервалом, составляющим 12 ч, с поддержанием в стационарном состоянии концентрации опиоида в плазме крови ίη νίνο, характеризующейся сниженными флуктуациями и составляющей более 60% значения С88_тах в течение по меньшей мере 10 ч.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что опиоид представляет собой оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что опиоид представляет собой оксикодона гидрохлорид.