JP2638303B2 - 異なる分子量を有するポリマー類を含んでなる投与形態 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、改善された薬剤分配能力を持った投与形態
に関するものである。更に特定的には、該投与形態は、
薬剤およびカルボキシメチルセルロースを含む第１の組
成物、および第１の組成物中のカルボキシメチルセルロ
ースより高分子量のカルボキシメチルセルロースを含む
第２の組成物を有してなる。該第１および第２の組成物
は、該投与形態中に残される最小残留薬剤をもって最大
投与量を分配するために協働するものである。

発明の背景 放出制御投与形態は、良好な治療を施すべく動物に薬
剤を与えるためにますます重要になりつつある。投与形
態による薬剤の放出制御は、薬剤の放出プログラムの持
続時間およびプロフィルの両者のために使用されてい
る。放出制御投与形態は、慣用の投与形態に比べて多く
の治療上の優位点を有している。例えば、一つの主要か
つ重要な優位点は、血漿薬剤濃度のゆらぎを減少させる
ことである。血漿中水準のゆらぎの最小化の薬理学的基
礎は、３つの治療的原則から導かれる。第１には、全て
の薬剤は、その投与により所望の治療的利益を達成する
ために到達させなければならない治療的血中濃度を持っ
ている。第２には、ほとんどの薬剤はそれ以上では副作
用が現れる限界を定義する血漿濃度を有しており、これ
は放出制御投与形態の使用により実質的に回避されなけ
ればならない。第３には、多くの薬剤に対応して薬剤血
漿中濃度は投与される濃度に比例し、このことは、放出
制御投与形態の必要性を示している。これらの薬理学的
原則は、血漿中濃度を治療的水準に維持することの必要
性を示しており、従って、意図する結果を達成するため
に放出制御投与形態の必要性を指摘するものである。

薬剤投与に使用される投与形態は、血中薬剤濃度のプ
ロフィルに影響を与えることにより、治療的活性の推移
に影響を与える。例えば、先行技術の慣用の投与形態に
よる投与に続く薬剤の血中濃度のプロフィルは、初期の
高いピークおよび引き続く薬剤の下降線および接続の両
者における急速な低下により定義される。初期の高いピ
ークは、典型的には実質的に治療的血漿中濃度範囲を越
えており、またその水準は、ピーク毎にゆらぎ、かつ所
望の治療的水準を上下に通過する。対照的に、放出制御
投与形態は、先行技術で知られているゆらぎを最小化す
ることができ、血中濃度水準のおよび続く谷を最小化す
るか、あるいは回避さえする。制御投与形態は、治療的
指標水準の持続時間を延長することも可能である。

上記に示したことから見て、例えば、カルシウムチャ
ンネルブロック治療法を必要とする患者に対するカルシ
ウムチャンネルブロック剤等の治療的に重要な薬剤を投
与するためには、放出制御投与形態について差し迫った
必要性があることは直ちに明らかであろう。「カルシウ
ムチャンネルブロック薬剤」との表現は、カルシウムチ
ャンネルブロッカ、カルシウムチャンネル拮抗剤、また
はカルシウム拮抗剤としても知られているものである。
カルシウムチャンネルブロッカは、広い薬理学的用途を
有し、またそれらは心臓性代謝に対するエネルギー節減
効果、心筋に対する抗不整脈および抗狭心症作用、血管
鎮痙作用、抗高血圧作用、消化管および尿生殖管、脳血
管および呼吸器系の平滑筋に対する鎮痙作用に伴う長時
間持続性の血管拡張効果等の顕著な性質を有し、抗高コ
レステロール血症作用、虚血性心筋層の保護、過敏性腸
症候群および食道痙攣の阻害、片頭痛の阻害等に有用で
あり、血管のカルシウム収縮を阻害し、血管収縮力を低
減し、カルシウム媒介気管収縮を阻害し、始原細胞にお
けるカルシウムの取り込み、心血管性虚血および高血圧
を阻害する。これらの治療的性質を有し、本発明の投与
形態および方法により投与されうるカルシウム拮抗剤
は、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベプリ
ジル、ニカルジピン、ニトレジピン、イスラジピン、ニ
ルデピン、ニソルジピン、フェロジピン、シンナリジ
ン、フルナリジン、ペルヘキシリン、アムロジピン、ま
たはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの医
薬的に許容される誘導体からなる群から選択される。医
薬的に許容される塩類は、非毒性の医薬的に許容される
酸の酸付加塩である。該酸は、無機および有機酸を含
み、従って、塩は無機または有機であり得る。この発明
の目的のための医薬的に許容される塩は、無機性の塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸
等、ならびに有機性のトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢
酸、酢酸、グリコール酸、パモイン酸、ピルピン酸、マ
ロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、マンデル酸、安息香酸、桂皮酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、シクロヘキサン硫酸からなる群か
ら選択される。医薬的に許容される誘導体は、アルキル
置換およびエステル誘導体を含む。該薬剤は、医薬技術
には、ユナイテッド ステーツ ファーマコペイアル
コンベンション社（United Ststes Pharmacopeial Conv
ention.Inc.）により1990年に発行されたUSANおよびUSP
ディクショナリイ オブ ドラッグ ネイム（USAN
and USP Dictionary of Drug Names）、1961〜1990、
蓄積リスト（Cumulative List）、およびメディカル
エコノミイ社（Medical Economy Company Inc.）により
発行されたフィジシャンズ デスク リファレンス（Ph
ysician's Desk Reference）、45版（1991）にて知られ
ている。

技術背景 薬剤を使用環境中に分配するための浸透圧装置として
製造された投与形態は、フリック ティーベス（Felix
Theeuwes）およびタケル ヒグチ（Takeru Higuchi）に
対して発行された米国特許第3,845,770号ならびに同じ
特許権者に発行された米国特許第3,916,899号において
既知になっている。これらの特許に開示されている浸透
圧装置は、薬剤を含む画室を取り巻く半浸透性壁部を含
んでなる。該壁部は、外部液体の通過については浸透性
であり、かつ薬剤の通過については実質的に非浸透性で
ある。該装置から薬剤を分配するための、壁部を通る通
路がある。これらの装置は、壁部の透過性によって決ま
る速度をもって該壁部を通して画室内に吸収される液体
により、および通路を通して該装置から分配される薬剤
の水溶性を生成するための該壁部を横切る浸透圧の傾き
により薬剤を放出する。これらの装置は、水溶液中の薬
剤を分配するためには有効であるが、チクソトロピック
な医薬的に許容される担体中に存在する薬剤の全てを実
質的に分配することは期待できない。

浸透圧性分配装置におけるパイオニア的進歩は、米国
特許第4,111,202号において、発明者フリックス ティ
ーベス（Felix Theeuwes）により該技術分野に提示され
た。この特許では、該装置を薬剤画室およびフィルムに
より分離される浸透剤（osmagent）画室をもって製造
し、該フィルムが休止または基本的に直状の位置から湾
曲位置に可動であるように構成することにより、水性液
体に対して易溶性または不溶性であるような分配困難な
薬剤をその液体に対する溶解度に応じて分配するため
に、装置の分配動力学が向上する。該装置は、壁部を通
して浸透剤画室に吸収され、該画室の体積を増大して該
フィルムに対して駆動力を作用させる溶液を生成する液
体によって薬剤を分配する。この力は、フィルムを薬剤
画室に向けて拡張せしめ、対応してこの画室の体積を縮
小させ、これによって薬剤は通路を通って該装置から分
配させる。この装置は、その所望の目的のために成功裏
に作動するものであり、また多くの分配困難な薬剤を分
配可能とするものではあるが、製造工程が装置中に可動
フィルム作り、配置させることを必要とするため、その
使用が限定される。

米国特許第4,327,725号において、特許権者コルテス
（Cortese）およびティーベス（Theeuwes）は、水性ま
たは生物学的液体に対する溶解度のために、所定時間制
御された速度で優位な量を分配することが困難な、有用
な薬剤を分配するための浸透圧性分配装置を提供した。
この米国特許第4,327,725号の浸透圧性装置は、水性お
よび生物学的液体に不溶性であるものから易溶性である
有益な薬剤を含んだ画室を取り巻く半透過性壁部を含ん
でなる。該装置は、膨張可能なハイドロゲルも含む。操
作において、該装置に吸収される外部液体の存在下でハ
イドロゲルが膨張し、水性薬剤溶液を通路を通して該装
置から押し出す。この装置は、その所望の目的のために
成功裏に作動するものであり、また多くの分配困難な薬
剤を分配可能とするものである。しかしながら、ハイド
ロゲルは装置から全ての有益な薬剤を押し出すために必
要な、最大の膨張のために充分な液体を吸収する能力を
欠くことから、しばしばその使用が限定され得ることが
観察されている。

特許権者ウォング（Wong）、バークレイ（Barcla
y）、デタース（Deters）およびティーベス（Theeuwe
s）に対して発行された米国特許第4,765,989号および第
4,783,337号には、治療を要する薬剤を分配する新規な
分配装置が提供されている。これらの特許中の分配装置
は、液体透過性の壁部、および液体の透過に対して非透
過性の壁部を有してなる。壁部の出口は、画室中の薬剤
と分配装置外部とを連結する。該装置は、メチルセルロ
ース、寒天およびカルボキシメチルセルロースの混合
物、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
ナトリウム カルボキシメチルセルロースの混合物を含
んでなる第１および第２の組成物を有してなる。これら
の特許は、該組成物のチクソトロピックな挙動を制御お
よび調節し、付随して該分配装置に特徴的な放出速度の
挙動を教示していない。

エイヤー（Ayer）、スワンソン（Swanson）およびク
ジンスキイ（Kuczynski）に対して発行された米国特許
第4,816,263号；デタース（Deters）、ウォング（Won
g）、バークレイ（Barclay）、ティーベス（Theeuwes）
およびスワンソン（Swanson）に対して発行された米国
特許第4,837,111号；ギタード（Guittard）、ウォング
（Wong）、バークレイ（Barclay）、ティーベス（Theeu
wes）およびコルテス（Cortese）に対して発行された米
国特許第4,859,470号；ステフェンス（Stephens）およ
びウォング（Wong）に対して発行された米国特許第4,86
3,456号；バークレイ（Barclay）、ウォング（Wong）、
ライト（Wright）およびチルダース（Childers）に対し
て発行された米国特許第4,902,514号；エイヤー（Aye
r）、スワンソン（Swanson）およびクジンスキイ（Kucz
ynski）に対して発行された米国特許第4,946,687号；ラ
イト（Wright），チルダース（Childers）、バークレイ
（Barclay）、ウォング（Wong）およびアトキンソン（A
tkinson）に対して発行された米国特許第4,948,593号；
エイヤー（Ayer）、スワンソン（Swanson）およびクジ
ンスキイ（Kuczynski）に対して発行された米国特許第
4,950,486号；ギタード（Guittard）、ウォング（Won
g）、ティーベス（Theeuwes）およびコルテス（Cortes
e）に対して発行された米国特許第4,966,769号等の先行
技術において、特許権者等は、薬剤を含む組成物および
該薬剤を装置から放出させるためポリマーを含む組成物
を有してなる分配装置を開示しているが、これらの特許
は、２種の異なる分子量のポリマーが協働して、薬剤分
配期間の最後において残留薬剤を回避することを教示し
ていない。上記特許に記載された先行技術の装置は、そ
れらの所望の目的のためには有効なものであるが、それ
らは、所定時間にわたる制御された薬剤分配のための異
なるポリマーを含む２種類の組成物間の固有の差異およ
びそれに伴う協力関係について教示していない。

薬剤分配技術に精通した者は、治療のための制御され
た速度にて薬剤を分配するために高い水準の流体力学的
および浸透性の活性を示す、異なる内部組成物を有する
分配装置が提供された場合に、そのような分配装置は有
意な価値を有し、かつ分配技術において進歩をもたらす
ことを認識するであろう。同様に、薬剤分配技術に精通
した者は、薬剤を制御された投与量をもって分配するた
めの熱力学的活性を有して分配装置が入手可能となった
場合に、そのような分配装置が、薬学および医学におい
て、実際的な応用が見い出されることを認識するであろ
う。ここにおいて、分配装置が、薬剤の最大量の自己分
配および実質的に全ての薬剤を装置から押し出すために
ポリマーの最大の自己膨張を与えるための異なったハイ
ドロゲルポリマーの使用により向上されうることが見い
出された。

発明の目的 従って、上述の観点において、先行技術に対して進歩
を与える薬剤分配装置として製造される投与形態を提供
することが本発明の直接的な目的である。

本発明の別の目的は、所定時間にわたって患者に実質
的に全ての薬剤を分配するための第１の組成物および異
なった第２の組成物を有してなる分配装置として製造さ
れる投与形態を提供することである。

本発明の別の目的は、投与形態の分配特性を改善する
ために、薬剤および選択されたセルロースポリマーを含
む第１の組成物、ならびに該第１の組成物のポリマーと
は異なる選択されたセルロースポリマーを含む第２の組
成物を有してなる投与形態を提供することである。

本発明の別の目的は、30分間から24時間までの長時間
にわたって制御された速度をもって薬剤を分配するため
に、それぞれ異なる分子量を有するポリマーを含む２種
類の分離された組成物を有してなる投与形態を提供する
ことである。

本発明の別の目的は、良好な治療のための２種類の異
なるポリマーを使用することにより装置から分配され得
るカルシウムチャンネルブロック剤を、インビボにおい
て分配するための投与形態を提供することである。

本発明の別の目的は、統合された単位として作用する
２種類の組成物を有する浸透圧性構造を含む投与形態を
提供することであり、この投与形態は薬剤および浸透圧
性ポリマーを含む第１の組成物、および異なる浸透圧性
ポリマーを含む第２の組成物を含んでなり、第１および
第２の組成物が薬剤を流体力学的におよび浸透圧的に該
浸透性投与形態から協働して分配する作用をする。

本発明の別の目的は、10ナノグラムから750ミリグラ
ムの水溶性または水不溶性のカルシウムチャンネルブロ
ック剤を、薬剤受容者に一定時間にわたって制御された
速度で継続的に、異なったポリマーを含む２種類の組成
物の相互作用により分配するための、高度に負荷するた
めの手段を有する浸透圧性投与形態を提供することであ
る。

本発明の別の目的は、浸透圧性ポリマーを含む第１の
組成物および異なる浸透圧性ポリマーを含む第２の組成
物を有してなり、これらの浸透圧性ポリマーが他方の浸
透圧性ポリマーとは独立して顕著な浸透性活性を発現
し、かつ両者が該装置から薬剤を分配するために協働す
る浸透性投与形態を提供することである。

本発明の別の目的は、カルシウムチャンネルブロック
剤を制御された速度をもって所定時間にわたって継続的
に分配するための完全な医薬的投与療法を与えうる浸透
性投与形態を提供することであり、その使用は、治療法
の初期および終了時の介入のみを必要とする。

本発明の別の目的は、カルシウムチャンネルブロック
剤を収容可能であり、該投与形態の経口投与後、消化経
路の長さにわたって、該消化経路に制御された速度で時
間平均あたり少量の投与量をもって分配しうる浸透性投
与形態を提供することである。

本発明の別の目的は、第１のポリマー組成物および第
２の異なるポリマー組成物を、それらの本来の主体性を
同時に維持し、かつ該投与形態から薬剤を分配するため
の統合された組織的層として機能する接触的配置で含む
画室を有して製造される浸透性投与形態を提供すること
である。

本発明の別の目的は、ガンマ線等の照射無しに製造さ
れ、これによっていずれの潜在的な危険性または照射を
投与形態および患者から除去する投与形態を提供するこ
とである。

本発明の別の目的は、制御された薬剤療法を必要とす
る受容者に薬剤を投与するためのポリ（アルキレンオキ
シド）非含有の投与形態を提供することである。

本発明の別の目的は、患者および治療者による受容性
を向上するための非照射で製造される浸透性ポリマーを
含む浸透性投与形態を提供することである。

図の簡単な説明 図において、これは実寸で描かれたものではないが、
本発明の種々の実施態様を例示するために示されたもの
であって、以下の通りである： 図１は、薬剤療法を必要とする患者の消化管経路に経
口的に投与するために大きさを決め、形状を決めかつ適
応された浸透性投与形態の図である。

図２は、図１の浸透性投与形態の構造を例示するため
に該投与形態の壁部の一部を除去した浸透性投与形態の
開放図である。

図３は、該投与形態から経時的に分配される薬剤の累
積量を示すグラフである。図および明細書において、関
連する図中の同様な部分は同様な部分により同定され
る。明細書および図面の記載ならびに実施態様中に先に
現れる用語は、この開示中、他の箇所で更に詳細に記述
される。

図の詳細な記述 本発明により提供される投与形態の例であるが、限定
的な例示ではない図面を詳細に参照すると、浸透性投与
形態の一例が図面１および図面２に例示される。

図１において浸透性投与形態は、番号10により示され
る。投与形態10は、図１では表れていないが、内部画室
を取り巻き、かつ決定する壁部12を有する本体11を有し
てなる。投与形態10は、その内部と使用される外部の生
物学的環境とを連通する少なくとも１個の通路13を有し
てなる。

図２において、浸透性投与形態10は、その内部構造を
例示するために14における開放図として示される。図２
において、投与形態10は、本体11および壁部12を有して
なる。壁部12は、内部画室15を取り巻き、それを形成
し、かつ決定する。壁部12は、投与形態10の画室15から
薬剤16（点にて表してある）を分配するために１個の通
路、または場合により１個以上の出口通路を有してな
る。薬剤16は、ここにおいて投与形態から分配され得、
患者に治療的に有用な結果をもたらす任意の薬剤を含む
ものとして定義される。本願において、「薬剤」なる用
語は、ヒトを含む温血動物を含む動物において、局所的
または全身的な効果を生じる任意の生理学的または薬理
学的活性物質を含む。投与形態10により分配されうる該
薬剤は、生物学的液体を含む水性液体に不溶性であるも
のから極めて易溶性である薬剤を包含する。現在の好適
な一実施態様において、薬剤16は、カルシウムチャンネ
ルブロック剤を含んでなる。

投与形態10の壁部12は、使用される生物学的環境に存
在する外部液体の透過については浸透性であり、かつ薬
剤16、その塩または誘導体、および画室15内の他の成分
の透過については、実質的に非透過性である組成物を含
んでなる。壁部12は、実質的に不活性かつ非毒性であ
り、またそれは、投与形態10の薬剤分配期間にわたって
物理的および化学的に完全性を保つ。現在の好適な一実
施態様において、壁部12は、セルロースエステル、セル
ロースエーテル、またはセルロースエステル−エーテル
からなる群から選択される構成要素を含む。更に好まし
い実施態様において、壁部12は、セルロースアシレー
ト、セルロースジアシレート、セルローストリアシレー
ト、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、
およびセルローストリアセテートからなる群から選択さ
れる構成要素を含んでなる。壁部12を構成するセルロー
スポリマー構成要素は、１までの置換度および21％まで
のアセチル含有率を有するセルロースアセテート、１〜
２の置換度および21％〜35％のアセチル含有率を有する
セルロースジアセテート、２〜３の置換度および35％〜
44％のアセチル含有率を有するセルローストリアセテー
トを含む。投与形態10の壁部12に存在するセルロースポ
リマーの量は、85重量パーセント（wt％）から100wt％
までである。セルロースポリマーは、米国特許第3,845,
770号;3,816,899号;4,859,470号：および4,863,456号；
ならびにジエイ．アール．スコット（J.R.Scott）およ
びタブリュー．ジェイ．ロフ（W.J.Roff）によるハンド
ブック オブ コモン ポリマース（Handbook of Comm
on Polymers）、（1971）、シーアールシー出版社、ク
リーブランド、オハイオ（CRC Press Inc.Cleveland,Oh
io）において知られている。壁部12は、場合により半透
過性壁部12を通しての液体の流れを制御するためのポリ
エチレングリコール等の流動向上剤を含んでもよい。流
動向上剤であるポリエチレングリコールは、1500〜7500
の範囲の分子量を有する。壁部12中のポリエチレングリ
コールの濃度は、場合により壁部12を構成する成分の全
濃度を100wt％として1wt％〜15wt％である。

薬剤組成物16内の第１の組成物16とも同定される画室
15は、薬剤16と調合され、波線によって示されるアルカ
リカルボキシメチルセルロースエーテル17を20wt％〜98
wt％含む。本発明は、予期せずにカルボキシメチルセル
ロースエーテルまたはその非毒性アルカリ塩が、薬剤16
のチクソトロピック移送手段（すなわち、時間経過に従
い、その粘度が減少する担体またはポリマーであって、
当該投与形態が投与されると、体温において時間の経過
に従いその粘度が減少し、その中に存在する医薬が当該
投与形態から移送される担体またはポリマーなどからな
る）として使用しうることを見い出した。画室15内に存
在する薬剤16の量は、2wt％〜45wt％である。カルボキ
シメチルセルロース17は、カルボキシメチルセルロース
のナトリウムまたはカリウム塩を含み、また初期のゲル
流動抵抗強度を有する。薬剤16を含むカルボキシメチル
セルロース17は、投与形態10に吸収される水性流体との
接触によって、分配可能なチクソトロピック移送水性薬
剤型に転換する。この分配可能な剤型は、投与形態10に
生成する分離された浸透性の押圧力の存在下で該剤型に
かかる剪断応力に付され、24時間にわたって、出口13を
通して押圧される。薬剤16移送のために操作可能なアル
キルカルボキシメチルセルロース17は、重合度20〜1,20
0、10,000〜300,000の分子量および25℃における２％水
溶液において、25〜1750cps（センチポイズ）の粘度を
有する。好適な製造方法において、該剤型は、該剤型を
構成する全ての成分、または第１の組成物の重量を100w
t％として、縦線によって表され、15,000〜75,000の分
子量を有するポリビニルピロリドン18を０〜40％、斜線
によって表され、20,000〜80,000の分子量を有するヒド
ロキシプロピルセルロース19を０〜40wt％、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステア
リン酸等の潤滑剤を０〜5wt％含む。

投与形態10は、画室15内において押圧用剤型20を含
む。押圧用剤型20は、第２の組成物20とも称され、投与
形態10の作動時において、液体を吸収し、膨張し、次い
で薬剤組成物を出口13を通して投与形態10から押し出
す。押圧用剤型20は、300,000より大きく1,200,000まで
の分子量および1,200より大きく4,500までの重合度を有
するカルボキシメチルセルロース21を65wt％〜100wt％
含む。好適な実施態様において、押圧用組成物はその全
ての成分の重量を100wt％として、円により表され、浸
透的に活性な塩、浸透的に活性な炭化水素、浸透的に活
性なポリサッカライド、浸透的に活性なオキシド、また
は浸透的に活性な溶質からなる群から選択される浸透剤
を0wt％〜25％、方形により表され、9,200〜20,000の分
子量をを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを
0wt％〜25wt％、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、またはステアリン酸カルシウムを含む潤滑剤を０
〜5wt％、および酸化第二鉄を０〜3wt％含む。

「出口13」との表現は、投与形態10から有益な薬剤16
を分配するための手段および方法を含む。出口手段は、
画室15内の薬剤16を投与形態10外部と連絡するための壁
部12を連通する一つの通路または一つ以上の通路を含
む。「一つの通路」なる表現は、それを通して薬剤16を
分配可能な開口、オリフィス、穴（bore）、細孔（por
e）、多孔性素子、中空糸、キャピラリ管、微細孔挿入
物、微細孔被覆物を含む。従って、部分的に微細孔性の
壁部は、本発明において選択されるものである。該表現
は、使用される液性環境中で浸食または溶出されて放出
する寸法の制御された出口である一つまたはそれ以上の
通路を形成する物質を含む。少なくとも一つの通路、二
つの通路またはそれ以上の通路を形成するために好適な
代表的物質は。、壁部中の可食性ポリ（グリコール）酸
またはポリ（乳酸）構成要素、ゼラチンフィラメント、
ポリ（ビニルアルコール）、出口孔部に放出速度を制御
する性質を付与する液体除去可能な孔部形成体等の溶出
可能な物質を含む。通路または複数の通路は、壁部から
ソルビトール、マンニトールまたは塩化ナトリウム等の
物質を溶出させることによって形成されうる。該通路
は、円形、三角形、四角形、楕円形または無定型等任意
の形状であってよい。該投与形態は、その単一の表面上
に隔たった関係を持って、またはより離れた表面上に一
つまたはそれ以上の通路を伴って形成されうる。通路お
よび通路を形成するための道具は、米国特許第3,916,89
9号;4,063,064号；および4,088,864号に開示されてい
る。制御された放出速度を持つ大きさの孔を形成するた
めの流体溶出可能な組成物の制御された溶出により形成
される代表的通路は、米国特許第4,200,098号に開示さ
れている。

投与形態10は、標準的技術により製造される。例え
ば、一つの製造法において、薬剤および剤型を構成する
他の成分は、均質に調合され、固形剤型に押圧される。
押圧剤型は、投与形態10における剤型により占有される
領域の内部の大きさに対応する大きさを有する。また剤
型は、それによる接触表面配置の形成のための押圧剤型
の大きさに対応する大きさを有する。この製造におい
て、薬剤および該組成物を構成する他の成分を溶媒を用
いて調合し、ボールミル、カレンダー、撹拌またはロー
ルミル等の慣用の方法によって固体または半固体形態ま
で混合し、次いであらかじめ選択された形状にプレスす
る。次に、押圧用組成物を薬剤組成物に接触させる。薬
剤組成物と押圧用組成物は、慣用の２層プレスを使用す
ることにより、接触配置におかれる。接触する薬剤組成
物および押圧用組成物は、半透過性壁部によって被覆さ
れる。該壁部は、圧縮被覆、モールヂィング、スプレ
イ、浸漬、または空気懸濁等により適用されうる。空気
懸濁および空気タンブル法は、プレスされた薬剤組成物
および押圧用組成物を壁部形成用組成物を含む空気流中
で懸濁およびタンブルすることを含む。本発明により提
供される投与形態は、薬剤投与のための多くの形状を含
みうる。該投与形態は、例えば円形、方形、豆型、また
はカプレット型であってよい。該投与形態は、舌下投
与、頬部投与、または消化器投与のために製造されるこ
とができる。

別の製造方法において、投与形態10は、湿式顆粒化技
術により製造される。該湿式顆粒化技術において、薬剤
および薬剤組成物を構成する成分は、顆粒化流体として
イソプロピルアルコール−メチレンジクロライド、80/2
0 v/v（体積／体積）等の有機共溶媒を用いて調合され
る。薬剤組成物を形成する成分は、40メッシュのふるい
を通され、ミキサー内で充分に調合される。該薬剤組成
物を構成する他の選択的な成分は、顆粒化用流体の一部
分に溶解され、ブレンダー中で継続撹拌しつつ薬剤調合
物に添加される。顆粒化用流体は、調合物が生成される
まで添加され、次いでこの湿潤調合物は、20メッシュの
ふるいを通されてオーブントレイ上に押し出される。該
調合物は、強制換気オーブン内で50℃にて18〜24時間乾
燥される。次いで該乾燥顆粒は、20メッシュのふるいを
通して粒度を揃えられる。次に、80メッシュのふるいを
通したステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を、ふるい
にかけた薬剤顆粒に添加し、Ｖ−ブレンダーにて５〜10
分間調合する。該組成物を、例えば３−ステイションの
マネスティ（Manesty）（商標）層状プレスにて層状に
プレスする。プレスの速度は、30rpmに設定され、また
最大負荷は２トンに設定される。該薬剤層は、押圧用組
成物に対してプレスされ、該２層の薬剤−押圧核は被覆
装置に供給される。

薬剤組成物、押圧用組成物を提供するために使用され
得る別の製造方法は、該薬剤組成物、または押圧用組成
物を構成する粉末化した成分を別々に流動床顆粒化装置
にて調合することを含む。粉末成分を顆粒化装置内で乾
燥調合後、例えば水中のポリ（ビニルピロリドン）等の
顆粒化用流体を粉末に噴霧する。次いで被覆された粉末
を顆粒化装置内で乾燥させる。この工程は、顆粒化用流
体を添加しつつ内部に存在する全ての成分を顆粒化す
る。顆粒を乾燥後、ステアリン酸、またはステアリン酸
マグネシウム等の潤滑剤を、Ｖ−ブレンダー内にて顆粒
に添加し、５〜10分間調合する。次いで顆粒を上述と同
様の方法にてプレスする。

本発明の例の記述 以下の例およびそれらの均等物は、本願の開示、図面
および添付の請求の範囲に照らして当業者には明らかな
ように、以下の例は、本発明を単に例示するものであっ
て、本発明の範囲をなんら限定するものではない。以下
の例２〜４および例６〜８は、本発明の実施の態様を示
すものである。

例１ ニフェジピン、ならびに心筋および平滑筋内へのカル
シウムイオンの膜を経た流入を阻害するカルシウムチャ
ンネルブロッカと称される医薬に属する抗狭心症薬を制
御されかつ継続的に放出するための浸透性投与形態を、
以下のように調製した：第１に、200gのニフェジピン、
300gの分子量60,000を有するヒドロキシプロピルセルロ
ース、295gの分子量90,000を有するナトリウム カルボ
キシメチルセルロースおよび100gの分子量40,000を有す
るポリビニルピロリドンを、全体として調合し、次いで
40メッシュのふるいにかけた。次いで、ふるいにかけた
組成物をGIatt流動床顆粒化装置に容れ、35℃まで若干
加温し、調合して均質な塊を得た。次に、100gの分子量
40,000を有するポリビニルピロリドンを含む400mlの水
溶液を流動化した粉末に噴霧した。

噴霧サイクル開始後、許容される均質性の形成を確実
にするため工程を監視した。顆粒をその場で乾燥させ、
16メッシュのふるいを通して細粒化した。次に5gのステ
アリン酸マグネシウムを80メッシュのふるいにかけ、ブ
レンダー内の顆粒に添加し、均一な組成物となるまで調
合した。この工程によって生成される組成物は、20wt％
のニフェジピン、30wt％のヒドロキシプロピルセルロー
ス、29.5wt％のナトリウム カルボキシメチルセルロー
ス、20wt％のポリビニルピロリドンおよび0.5wt％のス
テアリン酸マグネシウムを含む。該組成物は、60mgのニ
フェジピン、90mgのヒドロキシプロピルセルロース、8
8.5mgのナトリウム カルボキシメチルセルロース、60m
gのポリビニルピロリドンおよび1.5mgのステアリン酸マ
グネシウムを含む剤型を調製するために分割される。

次に、押圧用組成物を同様な方法にて調製した。第１
に、788gの分子量700,000を有するナトリウム カルボ
キシメチルセルロース、10gの酸化第二鉄、および50gの
分子量40,000を有するポリビニルピロリドンを、40メッ
シュのふるいにかけ、次いで100gの塩化ナトリウムを60
メッシュのふるいにかけた。ふるいにかけた２種類の材
料を、流動床顆粒化装置にて30℃に加温し、調合した。
次いで、50gの分子量40,000を有するポリビニルピロリ
ドンを400mlの蒸留水に入れた顆粒化用溶液を顆粒に噴
霧した。次に、顆粒を調合し、流動床顆粒化装置に加え
た。蒸留水中の50gの分子量40,000を有するポリビニル
ピロリドンを含む顆粒化用溶液で流動化床で調製された
顆粒に被覆した。次いで、顆粒をその場で乾燥させ、16
メッシュのふるいにかけて細粒化した。次いで、2gのス
テアリン酸マグネシウムを80メッシュのふるいにかけ、
ブレンダー内の顆粒に添加し、中程度の調合速度で７分
間調合した。この工程により形成された組成物は、78.8
wt％の分子量700,000を有するナトリウム カルボキシ
メチルセルロース、10wt％の塩化ナトリウム、10wt％の
分子量40,000を有するポリビニルピロリドン、1.0wt％
の酸化第二鉄、および0.2wt％のステアリン酸マグネシ
ウムを含む。１個の投与形態の第２の組成物として、そ
れぞれ使用される同一押圧用組成物（150mg）の組成
は、mgで表わして、次の通りである:118.2mgの分子量70
0,000を有するナトリウム カルボキシメチルセルロー
ス、15mgの塩化ナトリウム、15mgの分子量40,000を有す
るポリビニルピロリドン、1.5mgの酸化第二鉄、および
0.3mgのステアリン酸マグネシウム。

薬剤組成物および押圧用組成物は、次いで２層錠剤プ
レスに供給され、２層核にプレスされる。次いで、39.8
％のアセチル含有量を有する90wt％のセルロースアセテ
ート、および分子量3350を有する10wt％のポリエチレン
グリコールからなる壁部形成組成物を、90wt％のメチレ
ンクロライドおよび10wt％のメタノールの共溶媒に溶解
させ、懸濁被覆装置内で２層核の周囲を被覆する。次い
で、該剤型の側部に面した壁部中心に25ミル、0.650mm
のオリフィスをレーザー穿孔する。次に、該分配装置を
湿度オーブンにて乾燥させて、残留溶媒を除去する。該
装置を不活性被覆により外部被覆して外観を向上させ
る。

本発明により提供される分配系は、薬剤剤型中にカル
ボキシメチルセルロースを使用し；押圧用剤型中に異な
るより高分子量のカルボキシメチルセルロースを使用す
る。２種類の異なった分子量のカルボキシメチルセルロ
ースポリマーの使用は、先行技術を越えた予期せぬ結果
を与えた。すなわち先行技術である米国特許第4,783,33
7号において、この特許によって調製された、薬剤およ
び分子量200,000のポリマーを含む組成物は、11.1％を
越える投与形態中の残留薬剤濃度を示す；また先行技術
により提供される薬剤および分子量300,000のポリマー
を含む投与形態は、該投与形態中に14.7％の残留濃度を
残す。予期せぬことに本発明では、２種類の異なる分子
量のカルボキシメチルセルロースを押圧用組成物中に高
分子量のカルボキシメチルセルロースを使用して構成さ
れる投与形態が、薬剤分配期間の修了時に投与形態中に
わずか3.7％の残留薬剤を示すことが見出された。この
残留濃度の測定は、それらの薬剤放出時間の修了後に投
与形態を半分に切り、この２個の半分をそれぞれ、水と
ポリエチレングリコールとの1:1混合物などの適当な溶
剤を含有する計量用フラスコに入れ、その殻または壁部
以外の内容物を溶解させ、この溶解した溶液をCN分光光
度計またはHPLCなどの分析方法によって、薬剤について
分析することによって行われる。この溶液中に見出され
る量の薬剤が残留薬剤である。上記薬剤残留濃度は、投
与形態中の薬剤の総量に対する残留薬剤量の百分率であ
る。この発明の薬剤分配における改良は、予期しないも
ので、改善された薬理療法のために現投与形態の使用を
顕著に向上させる。本投与形態を使用すれば、治療医お
よび患者の両者は、薬理療法のために所望の処方された
投与量の薬剤を患者が受けることを知る。添付の図面３
は、ニフェジピンにより例示される経時的に分配される
薬剤の全濃度を示している。

例２ 剤型が、投与量の経口投与可能な薬剤、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、および10,0
00〜300,000の分子量を有するカルボキシメチルセルロ
ースを含む請求の範囲第１項に記載の患者に薬剤を投与
するための組成物。

例３ 剤型が、投与量のニフェジピン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドン、および10,000〜30
0,000の分子量を有するカルボキシメチルセルロースを
含む請求の範囲第１項に記載の患者に薬剤を投与するた
めの組成物。

例４ ニフェジピンが、ベラパミル、ジルチアゼム、ベプリ
ジル、ニカルジピン、ニトレジピン、イスラジピン、ニ
ルデピン、ニソルジピン、フェロジピン、シンナリジ
ン、フルナリジン、ペルヘキシリン、およびアムロジピ
ンからなる群から選択される構成要素により置き換えら
れ、患者がカルシウムチャンネルブロック療法を必要と
する請求の範囲第１項に記載の患者に薬剤を経口的に投
与するための組成物。

例５ ジルチアゼムを分配するための投与形態を以下のよう
に調製する：第１に、9.40kgのジルチアゼム塩酸塩、0.
20kgの分子量200,000を有するナトリウム ヒドロキシ
メチルセルロース、0.10kgの分子量30,000を有するヒド
ロキシプロピルセルロースをブレンダーに加え、15分間
調合して均質な調合物を生成する。次に、0.20kgの分子
量38,000を有するポリビニルピロリドンを350mlの無水
エチルアルコールと混合して顆粒化用流体を形成する。
該顆粒化用流体を調合成分に徐々に添加し、全ての成分
を調合して湿潤した塊を生成する。この湿潤した塊を強
制換気オーブン内で室温約25℃にて17〜23時間にて乾燥
させ、エチルアルコールを蒸発させる。次いで、乾燥顆
粒を50℃にて２〜４時間更に乾燥させた。次いで乾燥顆
粒を30メッシュのふるいにかけた。次に、0.10kgの潤滑
剤ステアリン酸マグネシウムを薬剤調合物に添加し、９
分間調合して均質組成物を生成する。

次に、押圧用組成物を以下の様に調製する：第１に、
4.35kgの分子量650,000を有するナトリウム カルボキ
シメチルセルロース、0.35kgの塩化ナトリウム、および
0.25kgの分子量11,200を有するヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを10分間調合して均一調合物を得る。次に
350mlの変性無水エチルアルコールを顆粒化用流体とし
て添加し、湿潤した塊を得る。次いで、顆粒化湿潤塊を
30メッシュのふるいにかけて、湿潤顆粒を形成した。次
に、湿潤顆粒をトレイ上に広げ、それを25℃の室温にて
20〜25時間乾燥させる。乾燥顆粒を、次いで20メッシュ
のふるいにかける。これにより該押圧用組成物は、最終
装置製造のための準備ができている。

ジルチアゼムを含む顆粒をホッパーの第１の投入口に
移し、また押圧用組成物を含む顆粒をホッパーの第２の
投入口に移した。これらのフィードホッパーを２層プレ
ス上に設置し、ジルチアゼム組成物を押圧用組成物上に
プレスした。

次いで、プレスされた組成物は、半透過性壁部により
包まれる。壁部形成組成物は、次のように調製される：
第１に80部のメチレンクロライドと20部のメタノール
（wt/wt）を混合することにより、共溶媒を調製し、こ
れにアセチル含有量39.8％のセルロースアセテートを徐
々に加える。次いで分子量3350を有するポリエチレング
リコールを、新たに調製された成分に添加する。次い
で、プレスされた二重組成物を被覆ユニット内に入れ、
該プレスされた二重組成物を半透過性壁部で被覆する。

次に、壁部被覆組成物を被覆装置から取り出し、24ミ
ル、0.609mmの出口をレーザーにより壁部を通して穿孔
する。該投与形態を50℃において相対湿度50％の湿式オ
ーブン内にて48時間乾燥させ、壁部から残留溶媒を除去
する。該投与形態をヒトの消化器経路内に経口投与する
ために大きさおよび形状を整える。この製造方法により
提供される放出制御投与形態は、360mgのジルチアゼム
投与量を含み、これが24時間にまで延長れた期間にわた
って分配される。

例６ この例においては、上述の方法に従って、（ａ）40m
g、80mg、120mg、240mgまたは480mgのベラパミルの医薬
的に許容される塩を含む持続放出、経口浸透性カプレッ
ト；（ｂ）30mg、60mg、90mg、120mg、240mgまたは480m
gのジルチアゼムの医薬的に許容される塩を含む持続放
出、経口浸透性カプレット；または（ｃ）20mg、30mg、
45mg、60mg、90mgまたは120mgのニフェジピンを、冠動
脈痙攣の弛緩および防止、酸素要求性の低減、ならびに
動脈血圧の低減のために含む延長放出、経口浸透性カプ
レットが提供される。

例７ この例においては、上述の方法に従って、薬剤組成物
が薬剤ニトレジピン、ポリビニルピロリドン、分子量7
0,000を有するナトリウム カルボキシメチルセルロー
ス、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒドロキシプロピル
セルロースを含んでなる投与形態が提供される。

例８ この例においては、上述の方法に従い、かつニトレジ
ピンに対する光の不都合な効果からの保護を与えるため
に、リボフラビンとしても知られているビタミンB2を0.
1wt％〜15wt％、ニフェジピンと調合すること、ならび
に該投与形態からの薬剤剤型の流動的分配特性を向上さ
せるために界面活性剤をニフェジピンと調合することを
含んでなる付加的な実施態様と共に調製される。所望の
目的に対して実用的な界面活性剤は、プルロニクス、ク
レモホア、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ポリ
オキシアルキレン脂肪酸エーテル、およびアルコキシル
化水素添加カスターオイルにより例示される陰イオン
性、陽イオン性および非イオン性界面活性剤からなる群
から選択されるものからなる。界面活性剤は、剤型中の
全ての成分の濃度を100wt％として、0.01％〜15wt％の
濃度で存在する。

本発明の実施方法 この例は、治療を要するヒト患者に対する薬剤の分配
方法に関し、 （Ａ）ヒトに経口的に： （１）少なくとも一部分に半透過性組成物を含む壁部で
あって、該壁部は、画室を取り巻き、定義し、かつ形成
し、該画室は： （ａ）10ng〜750mgの薬剤、20〜98wt％の分子量10,000
〜300,000を有するカルボキシメチルセルロース、０〜4
0wt％の分子量15,000〜75,000を有するヒドロキシプロ
ピルセルロース、０〜40wt％の分子量20,000〜40,000を
有するポリビニルピロリドン、および０〜5wt％の潤滑
剤を含んでなる薬剤組成物； （ｂ）65〜100wt％の分子量が300,000より大きく1,200,
000までのカルボキシメチルセルロース、０〜25wt％の
浸透剤、および０〜25wt％の分子量20,000〜40,000を有
するポリビニルピロリドン； を有してなる壁部； （２）該装置から薬剤を分配するための壁部の通路；を
有してなる投与形態を投入し；および （Ｂ）患者から流体を画室内に吸収して分配可能な薬剤
組成物を形成し、かつ薬剤を通路を通して薬剤療法を必
要とするヒトに向けて押し出すための押圧用組成物を膨
張させることによって、薬剤を投与形態から分配するこ
とを含んでなる。

要約すれば、本発明が、実際的な医学上の有用性を有
する非自明な投与形態によって、薬剤分配技術に寄与す
ることが認識されるであろう。本発明を、その実際的実
施態様を参照しつつ詳細に記述し、説明したが、当業者
であれば本発明の精神から離れることなく種々の変更、
修飾、置換および省略が可能であることを認識するであ
ろうと理解されよう。従って、本発明は請求の範囲内の
均等物をも包含することを意図するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スワンソン，デビッド，アール. アメリカ合衆国94303 カリフォルニア 州パロ アルト，アーバタス 3532

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】患者に薬剤を投与するための投与形態であ
   って： （ａ）10ng〜750mgの薬剤を含む第１の組成物； （ｂ）第１の組成物を該投与形態から押し出すための第
   ２の組成物； （ｃ）第１および第２の組成物を取り巻き、液体の通過
   について透過可能な組成物を少なくとも一部に有する壁
   部；ならびに （ｄ）該壁部に、該投与形態から患者に薬剤を分配する
   ための少なくとも１個の導出手段を有してなり；ここに
   おいて （ｅ）第１の組成物は、分子量10,000〜300,000を有す
   るカルボキシメチルセルロースを含み； （ｆ）第２の組成物は、分子量300,000より大きく1,20
   0,000までであるカルボキシメチルセルロースを含み； （ｇ）第１および第２の組成物は、該投与形態が作動中
   である場合に、該投与形態中の実質的に全ての薬剤を所
   定時間にわたって協働して患者に分配する、 ことを特徴とする患者に薬剤を投与するための投与形
   態。
2. 【請求項２】第１の組成物中のカルボキシメチルセルロ
   ースが、ナトリウム カルボキシメチルセルロースであ
   る請求の範囲第１項に記載の患者に薬剤を投与するため
   の投与形態。
3. 【請求項３】第２の組成物中のカルボキシメチルセルロ
   ースが、ナトリウム カルボキシメチルセルロースであ
   る請求の範囲第１項に記載の患者に薬剤を投与するため
   の投与形態。
4. 【請求項４】該薬剤が、カルシウムチャンネルブロッカ
   である請求の範囲第１項に記載の患者に薬剤を投与する
   ための投与形態。
5. 【請求項５】該薬剤が、ニフェジピン、ベラパミル、ジ
   ルチアゼム、ベプリジル、ニカルジピン、ニトレジピ
   ン、イスラジピン、およびニルデピンからなる群から選
   択される請求の範囲第１項に記載の患者に薬剤を投与す
   るための投与形態。
6. 【請求項６】該薬剤が、ニソルジピン、フェロジピン、
   シンナリジン、フルナリジン、ペルヘキシリン、および
   アムロジピンからなる群から選択される請求の範囲第１
   項に記載の患者に薬剤を投与するための投与形態。
7. 【請求項７】第１の組成物中の薬剤がニフェジピンであ
   り、かつ該組成物が更にヒドロキシプロピルセルロース
   を含んでなる請求の範囲第１項に記載の患者に薬剤を投
   与するための投与形態。
8. 【請求項８】第１の組成物中の薬剤がニフェジピンであ
   り、かつ該組成物が更にポリビニルピロリドンを含んで
   なる請求の範囲第１項に記載の患者に薬剤を投与するた
   めの投与形態。
9. 【請求項９】第１の組成物が、10ng〜750mgの薬剤およ
   び分子量10,000〜300,000を有するカルボキシメチルセ
   ルロースを含み；第２の組成物が、分子量が300,000よ
   り大きく1,200,000までを有するカルボキシメチルセル
   ロースを含み；かつ前記第１および第２の組成物が２層
   配置されている、請求の範囲第１項に記載の患者に薬剤
   を投与するための投与形態。
10. 【請求項１０】治療を要する患者に薬剤を投与するため
    の投与形態であって： （ａ）10ng〜750mgの薬剤、リボフラビン、界面活性剤
    および分子量10,000〜300,000を有するカルボキシメチ
    ルセルロースを含む第１の組成物； （ｂ）分子量が300,000より大きく1,200,000までを有す
    るカルボキシメチルセルロースを含み、第１の組成物を
    該投与形態から押し出すための第２の組成物；ならびに （ｃ）壁部に、該投与形態から患者に薬剤を分配するた
    めの少なくとも１個の導出手段 を有してなることを特徴とする患者に薬剤を投与するた
    めの投与形態。
11. 【請求項１１】該薬剤が、ニフェジピン、ベラパミル、
    ジルチアゼム、ベプリジル、ニカルジピン、ニトレジピ
    ン、イスラジピン、およびニルデピンからなる群から選
    択される請求の範囲第10項に記載の患者に薬剤を投与す
    るための投与形態。
12. 【請求項１２】該薬剤が、ニソルジピン、フェロジピ
    ン、シンナリジン、フルナリジン、ペルヘキシリン、お
    よびアムロジピンからなる群から選択される請求の範囲
    第10項に記載の患者に薬剤を投与するための投与形態。