CN100563637C - 一种控释给药的药芯组合物和控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于低溶解性活性药物控释给药的药芯组合物，其中，至少包含含药层和助推层，所述含药层包括低溶解性活性药物和亲水性聚合物载体，所述的助推层至少包括促渗透聚合物、不溶性聚合物和渗透压促进剂；本发明还提供了含有该药芯组合物的渗透泵制剂，其中还包括包于药芯外部的半透性材料的薄膜；本发明的药芯组合物可以受控的速率释放药物，使含有该药芯组合物的制剂达到每日给药一次即可以在大约24小时内释放活性药物的目的。

Description

一种控释给药的药芯组合物和控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，包括提供一种控释给药的药芯组合物和含有该药芯的控释药物制剂，尤其是用于低溶解性药物控释给药的药芯组合物，本发明还提供一种采用亲水聚合物、不溶性聚合物和渗透压促进剂来制备药芯组合物的方法，并以此形成渗透释放体系，使得低溶解性药物的控释制剂能够以控制活性成分释放的方式释药。

背景技术

在本领域的现有技术中，利用渗透压原理可以制成口服渗透泵片(胶囊)和渗透植入剂，其均能在体内均匀恒速地释放药物。美国ALZA公司于1970年首先开发了渗透泵片，自1983年以来已经有十多个产品上市，为一天用药一次的产品。渗透泵控释片是以控释衣膜内外的渗透压差为释药动力，以零级释药动力学为基本特征的一类制剂，是目前口服控释制剂中最为理想的一种方式。渗透泵控释片有很多优点：(1)释药行为呈现良好的零级释放特征；(2)受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响小，具有较好的体内外相关性；(3)可以避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象；(4)减少服药次数，极大地提高药物的安全性、有效性和病人的顺应性。

单室渗透泵(elementary osmotic pump，EOP)是渗透泵控释片的第一代产品，仅适用于水中溶解的药物(通常溶解度为5～30g/100ml)，而不能用于水中溶解度低的药物。正因为口服渗透泵控释制剂具有其它口服缓、控释制剂难以达到的优点，因此需要对原有制备技术进行完善和简化，加深对难溶性药物制备渗透泵片的研究以拓展适用药物的范围以及寻找可替代的新的功能性辅料。推-拉渗透泵(push-pull osmotic pump，PPOP)或称多室渗透泵可以利用渗透压原理解决这类药物的控释作用。PPOP也是带有释药孔的半透膜包衣片，只是片芯不是单层片，而是由双层或三层片构成。片芯中的一层是由药物、具有渗透压活性的亲水聚合物和其它辅料组成，可以称之为含药层；片芯的另外一层是由亲水性聚合物、渗透压促进剂和其它辅料组成，可以称之为助推层。片芯外面包有半透膜，并在半透膜片两边的片面上开一个或数个释药孔，药物通过释药孔与外环境相连。当渗透泵片进入水性环境时，水分经过释药孔和半透膜进入片芯，药物在促渗透剂的作用下部分溶解或混悬于水中，在渗透压的作用下从释药孔释放出来，同时助推层中的亲水聚合物吸水后体积有所膨胀，会对药物的释放产生一定的推动作用，同时亲水聚合物溶解之后，又会对渗透压差的维持有一定的贡献，因此又被称为渗透活性聚合物或者促渗透聚合物(osmopolymers)，其典型代表是聚氧乙烯(PEO)。

在已上市产品中，例如Adalat GITS(拜新同)、Glucotrol XL(瑞易宁)，都是采用PEO作为主要的功能性辅料。美国专利US2005100602和US2005100603中也曾提到了采用亲水聚合物载体做为主要片芯辅料制备的盐酸坦洛新渗透泵控释片，首选的聚合物是PEO。以PEO为主要辅料的药芯组合物比较适合于低溶解性药物的控制释放。但是以PEO为主要辅料的药芯组合物制备的渗透泵控释片有一些固有的缺点：(1)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均较慢，因此药物释放的时滞较长；(2)聚氧乙烯的典型玻璃转变温度范围为65℃～67℃，因此PEO不具有理想的热稳定性，其在渗透泵片制备中以及贮存中都可能产生问题。例如在制粒过程中溶剂干燥较为困难，由于干燥温度因聚氧乙烯的玻璃转变温度而通常不宜超过40℃，易造成有机溶剂残留量较高；若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间，对制剂的质量以及释放造成不良影响；高速压片过程中，如冲模反复使用后产生热量导致温度达到50℃左右时，如使用PEO就容易出现粘冲等不利现象，因此需要特殊的降温设施控制冲模的温度或者降低压片速度。同样，以PEO为载体的片剂的存贮温度不宜过高，过高的放置温度易使聚氧乙烯的理化性质发生改变，从而对片剂的释放行为产生影响，因此贮存时需要良好的温度控制。

因此，业内需要寻找一种新的药芯组合物，以方便制备运输低溶解性药物的控释给药方法、剂型和装置，最好是每日一次的给药方式，这样的剂型可以控制的方式释放活性药物，优选具有零级释放速率药物释放模式，同时药物释放的时滞要尽可能的短，制剂的制备和贮存尽可能不受温度的约束。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以控制释放的药芯组合物，通过采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物作为优选的促渗透聚合物，使之克服了传统的促渗透聚合物给药物带来的热敏性和释放时滞较长的弊端，并且该药芯组合物以受控的速率释放药物，可以使含有该药芯组合物的制剂(剂型)达到每日给药一次即可以在大约24小时内释放活性药物的目的。

本发明的目的还在于提供一种可以在一段延长的时间内控制释放低溶解性活性药物的剂型和方法，可以使每日一次给药即可达到治疗效果，疗效可持续24小时以上，采用渗透给药系统传递低溶解性活性药物，使活性药物的释放达到零级药物释放速率。

本发明提供的一种用于低溶解性活性药物控释给药的药芯组合物，其中，至少包含含药层和助推层，所述含药层包括低溶解性活性药物和亲水性聚合物载体，该低溶解性为溶解度不超过10mg/ml，所述的助推层至少包括促渗透聚合物、不溶性聚合物和渗透压促进剂，该促渗透聚合物为丙烯酸类聚合物和/或共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物或其任意组合。

上述用于低溶解性活性药物控释给药的药芯组合物采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物作为药芯组合物中的主要辅料，能够克服传统以PEO为主要功能性辅料的渗透泵控释制剂的对温度相对较为敏感的缺点以及药物释放时滞较长的弊端。

本发明提供的上述药芯组合物，其中含药层中所述的低溶解性活性药物主要是溶解度不超过10mg/ml的药物，其包括了溶解度不超过0.1mg/ml的在水中几乎不溶或者不溶的药物、溶解度在0.1-1mg/ml的在水中极微溶解的药物以及溶解度在1-10mg/ml的在水中微溶的药物；所述的亲水性聚合物载体优选为乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物；在本发明优选实施例中，该亲水性聚合物载体占含药层重量的比例为20～99％；所述的助推层包括优选占助推层重量20-60％的促渗透聚合物和优选占15％～65％的水不溶性聚合物以及优选占5～30％的渗透压促进剂，该促渗透聚合物可以是丙烯酸类聚合物(包括丙烯酸类聚合物和/或共聚物)、羟丙基甲基纤维素、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物或其任意组合，优选乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物；所述的不溶性聚合物优选为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或其任意组合，更优选羧甲基淀粉钠；所述的渗透压促进剂，也叫渗透活性溶质，其为盐类、酸类和/或糖类，所述盐类可以是氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，酸类可以是抗坏血酸和/或酒石酸，糖类可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。

本发明中所述的乙烯吡咯烷酮共聚物优选为共聚维酮，例如1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，二者比例是1∶10-10∶1，例如可以7∶3，3∶2，5∶5或3∶7的比例，优选比例大约为3∶2。

在本发明中采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物作为药芯组合物中的主要辅料，而避免采用聚氧乙烯，目的是为了在制备含有低溶解性活性药物的双层渗透泵控释片中克服传统渗透泵对温度的相对敏感。分析其主要原因是：乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物较传统的聚氧乙烯有更好的热稳定性：乙烯吡咯烷酮聚合物优选为聚维酮，聚维酮的分子量范围为1000～3000000，优选为1300000。不同分子量的聚维酮的玻璃转变温度(Tg)范围为130℃～176℃，例如聚维酮K-90(Plasdone K-90)的玻璃转变温度为174℃，而在本发明优选实施方式中采用的乙烯吡咯烷酮共聚物优选为共聚维酮，是1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以1∶10至10∶1比例的共聚物，优选比例为3∶2，例如共聚维酮S-630(PlasdoneS-630)的玻璃转变温度为105℃，因此以乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物作为主要载体的制剂不需要特殊的贮存条件。

在本发明中的药芯组合物含有的不溶性聚合物，其主要包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其同类水不溶性的物质，这些水不溶性聚合物通常在普通片剂中作为崩解剂，尤其是用在速释制剂中，其优良的崩解性能能够保证制剂的迅速崩解和药物的迅速释放。但是这种促进速崩速释的功能却阻碍了这类聚合物辅料在缓、控释制剂中的应用，至今尚未发现有报道将这类聚合物用于缓释或者控释的药物制剂中。本发明首次将该类不溶性聚合物用于能够控制药物释放的药芯组合物中，并适合于进一步制备控释制剂，经过测试和分析，其用于本发明中的机理主要是：该类聚合物较大的表面积和孔隙率赋予其很好的吸水速度和吸水量，遇水后体积快速急剧膨胀，例如，羧甲基淀粉钠在水中可以溶胀达其原体积的300倍；低取代羟丙纤维素的吸水膨胀率在500％～700％(取代基占10％～15％时)；交联羧甲基纤维素钠与水接触后，体积迅速溶胀至原体积的4～8倍。当本发明的含有这类聚合物的药芯组合物的制剂被服用之后，在体内的液体环境中会迅速吸水，体积膨胀，起到推动和助动作用，促进药物的释放。本发明的制剂类型优选是渗透泵型制剂，更优选的是渗透泵型片剂。尤其是渗透泵制剂中优选含有渗透压促进剂时，会加速水分的进入和吸收，进一步加速不溶性聚合物的体积膨胀速度和程度，对活性药物的释放起到推动作用，因此会缩短活性药物释放的时滞，并促进药物最终释放完全，因此使得本发明得到的药芯组合物以及含有该药芯组合物的制剂可以达到每日给药一次即可以在约24小时内释放活性药物的控释的效果。

在本发明中的药芯组合物适用于传递的是低溶解性的活性药物，例如包括溶解度小于0.1mg/ml的在水中几乎不溶或不溶的药物、溶解度在0.1mg/ml至1mg/ml之间的在水中极微溶解的药物或者溶解度在1mg/ml至10mg/ml之间的在水中微溶的药物。

在水中几乎不溶或不溶的药物的非限定性示例可以是乙胺嘧啶、乙酰螺旋霉素、二甲硅油、二甲硫酸阿米三嗪、二氟尼柳、二硫化硒、二疏丁二酸、十一烯酸、十一烯酸锌、十一酸睾酮、丁酸氢化可的松、三唑仑、三硅酸镁、三磷酸腺苷二钠、大豆油、己烯雌酚、己酸羟孕酮、五肽胃泌素、五氟利多、比沙可啶、贝诺酯、升华硫、六甲蜜胺、双水杨酯、双氢青蒿素、双羟萘酸噻嘧啶、双氯非那胺、双嘧达莫、去氢胆酸、艾司唑仑、本芴醇、丙硫异烟胺、丙酸倍氯米松、丙酸氯倍他索、丙酸睾酮、丙磺舒、左炔诺孕酮、石杉碱甲、布美他尼、布洛芬、戊酸雌二醇、扑米酮、卡马西平、卡莫司汀、卡莫氟、叶酸、甲地高辛、甲芬那酸、甲苯咪唑、甲苯磺丁脲、甲氧苄啶、甲氧氯普胺、甲氨蝶呤、甲睾酮、头孢地尼、头孢呋辛酮、司坦唑醇、司帕沙星、司莫司汀、尼尔雌醇、尼莫地平、尼群地平、丝氨酸、丝裂霉素、吉非罗齐、地西泮、地高辛、地蒽酚、地塞米松、达那唑、曲安西龙、华法林钠、米非司酮、那可丁、异烟腙、异维A酸、芬布芬、苄氟噻嗪、克拉霉素、克霉唑、两性霉素B、呋喃妥因、呋塞米、吡罗昔康、吡喹酮、吲达帕胺、吲哚美辛、吲哚洛尔、利血平、利福平、阿苯达唑、阿奇霉素、阿法骨化醇、阿普唑仑、环丙沙星、环孢素、环扁桃酯、青蒿素、苯丁酸氮芥、苯丙酸诺龙、苯甲酸雌二醇、苯噻啶、林旦、奋乃静、非洛地平、非诺贝特、吸收性明胶海绵、罗红霉素、罗通定、垂体后叶粉、依他尼酸、依托红霉素、依托泊苷、依托咪酯、依诺沙星、放线菌素D、炔孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、炔雌醇、炔雌醚、法莫替丁、波尼松、草乌甲素、柜橼酸他莫昔芬、柳氮磺吡啶、哈西奈德、氢化可的松、氢氧化铝、氢氯噻嗪、重质碳酸镁、重组人胰岛素、胆影酸、美洛昔康、洛莫司汀、洋地黄毒苷、癸氟奋乃静、盐酸尼卡地平、盐酸地芬诺酯、盐酸哌唑嗪、盐酸胺碘酮、桂利嗪、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氧化锌、氧化镁、氨力农、氨苯砜、氨苯蝶啶、倍他米松、胰岛素、胱氨酸、黄体酮、萘普生、萝巴新、酞丁安、酚酞、铝酸铋、液状石蜡、维A酸、维生素A、维生素B₂、维生素D₂、维生素D₃、维生素E、维生素K₁、琥乙红霉素、联苯双酯、联苯苄唑、棕榈氯霉素、硬脂酸红霉素、硝西泮、硝苯地平、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、硫酸钡(I型)、硫酸钡(II型)、硫酸铝、氯贝丁酯、氯法齐明、氯烯雌醚、氯硝西泮、氯硝柳胺、氯氮平、氯普噻吨、氯碘羟喹、氯磺丙脲、氯噻酮、奥沙西泮、奥沙普秦、奥美拉唑、舒必利、舒林酸、普罗布考、富马酸亚铁、蒿甲醚、酮洛芬、酮康唑、碘、碘化油、碘苯酯、碘番酸、碱式碳酸铋、碳酸钙、雌二醇、醋氨苯砜、醋酸去氧皮质酮、醋酸可的松、醋酸甲地孕酮、醋酸甲萘氢醌、醋酸甲羟孕酮、醋酸地塞米松、醋酸曲安奈德、醋酸波尼松、醋酸波尼松龙、醋酸氟轻松、醋酸氟氢可的松、醋酸氢化可的松、醋酸氯地孕酮、磺胺甲恶唑、磺胺多辛、磺胺异恶唑、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌、磷酸氢钙等。

在水中极微溶解的药物的非限定性示例可以是乙酰唑胺、丙谷胺、丙硫氧嘧啶、头孢哌酮、吉他霉素、灰黄霉素、托西酸舒他西林、过氧苯甲酰、曲安奈德、异戊巴比妥、红霉素、麦白霉素、苄星青霉素、吡哌酸、别嘌醇、泛影酸、阿昔洛韦、苯巴比妥、苯佐卡因、非诺洛芬钙、肾上腺素、波尼松龙、茶碱、哌拉西林、氟罗沙星、氟哌啶醇、盐酸丁丙诺啡、盐酸氟桂利嗪、盐酸美克洛嗪、盐酸酚苄明、盐酸普罗帕酮、盐酸溴己新、氨鲁米特、诺氟沙星、酚磺酞、硝酸益康唑、富马酸氯马斯汀、疏嘌呤、酪氨酸、羟甲司坦、樟脑等。

在水中微溶的药物的非限定性示例可以是盐酸坦洛新、干燥硫酸钙、门冬氨酸、乌苯美司、水杨酸、去乙酰毛花苷、左旋多巴、卡比马唑、卡比多巴、卡前列甲酯、甲砜霉素、甲硝唑、白消安、头孢他啶、头孢克洛、头孢氨苄、头孢羟氨苄、西咪替丁、托吡卡胺、吗氯贝胺、色氨酸、米诺地尔、异卡波肼、克罗米通、更昔洛韦、谷氨酸、阿司匹林、阿莫西林、阿替洛尔、阿魏酸哌嗪、苯丙醇、苯甲酸、茶苯海明、柜橼酸锌、柜橼酸氯米芬、氟康唑、氟烷、顺铂、前列地尔、盐酸小檗碱、盐酸马普替林、盐酸阿米洛利、盐酸苯海索、盐酸金霉素、盐酸洛哌丁胺、盐酸塞庚啶、氧烯洛尔、氨苄西林、高三尖杉酯碱、琥珀氯霉素、替硝唑、葛根素、硝酸异山梨酯、硫酸双肼屈嗪、硫酸奎尼丁、氯氮卓、氯霉素、普鲁卡因青霉素、富马酸酮替芬、碘他拉酸、碘苷、碳酸锂、醋氨己酸锌、醋酸氯己定、噻苯唑、磷酸哌喹、磷霉素钙、磷酸素钠、螺内酯等。

在本文中虽然提供和描述了加入本发明药芯组合物的缓、控释剂型的优选实施例，制备该剂型的方法以及使用该剂型的方法，其均为涉及口服给药的渗透剂型，但本发明并不受此限制。例如，该渗透剂型可以是双层或者三层渗透泵制剂形式，优选双层渗透泵形式，可以是片剂或者胶囊的形式，具有代表性的优选是片剂的形式。药芯组合物的含药层含有活性药物和亲水性聚合物载体乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物，其在含药层中的具体含量最终取决于药芯的组分和所要求的药物释放特性，一般亲水性聚合物载体约为含药层重量的10～99％，优选30～99％，更优选50～99％。药芯组合物的另一层为助推层，含有不同种类的具有渗透活性的促渗透聚合物，例如丙烯酸类聚合物和/或共聚物、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮中的任意一种或几种，这类聚合物能够起到调节释放速率的作用。一般促渗透聚合物约为助推层重量的10-80％，优选20～60％，更优选20～50％。助推层还含有水不溶性膨胀聚合物中的一种或多种的混合物，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其同类物质。一般水不溶性膨胀聚合物约为助推层重量的10-80％，优选15～75％，更优选20～50％。

本发明的药芯组合中含药层和助推层的含量比例为1∶0.5-3，优选1∶0.5-1.5，更优选1∶0.8-1.2，最优选大约1∶1。

在助推层中的渗透压促进剂，也叫渗透活性物质，这类物质多为盐类、酸类和/或糖类，盐类可以是氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，酸类可以是抗坏血酸和/或酒石酸，糖类可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖，其中渗透压促进剂最优选氯化钠。

在本发明的含药层中根据需要也可添加渗透压促进剂，目的也是调节药室内渗透压的作用，类似于其在助推层中的作用。

该渗透泵制剂，优选其外部包有一层含半透性材料的薄膜，可以简称为半透膜。该半透膜对胃肠道中的液体如水和其它体液是可以透过性的，而对活性药物是不可透过性的。该半透性材料包括纤维素聚合物，该纤维素聚合物可以是纤维素醚、纤维素酯和纤维素酯-醚，如醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素等，优选是醋酸纤维素。

该含半透性材料薄膜的渗透泵制剂中，在其半透膜上优选至少有一个通道连接含药层和外部使药物能够释放出，该孔通常采用激光从外部打通到含药层，孔的大小能够影响药物的释放速率，孔的直径一般为0.2～1.2mm，优选0.4～1.1mm，更优选0.6～1.0mm。所述的半透膜的成分由醋酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素和正烷基纤维素如乙基纤维素中的一种或多种混合物组成。

含药层还可含有助流剂(例如微粉硅胶)、润滑剂(例如硬脂酸镁)和用来区分助推层的着色剂(例如无机着色剂)。

含药层可能还含有其它组分，例如起持续释放作用的亲水性物质、稀释剂、粘合剂和溶剂。这类亲水性物质可以是丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物、羟丙甲纤维素和同类物中的一种或多种的混合物。其中，丙烯酸类聚合物和丙烯酸类共聚物优选是卡波姆。

助推层也可含有助流剂(例如微粉硅胶)、润滑剂(例如硬脂酸镁)和用来区分助推层的着色剂(例如无机着色剂)。

上述着色剂可能是公知的着色剂中的任何一种或多种的混合物，包括无机氧化物例如红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁。

其他可以含有的，例如，增塑剂可以是公知的增塑剂中的一种或多种的混合物，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇；遮光剂可能是一种物质或多种的混合物，如二氧化钛、滑石粉、微粉硅胶；致孔剂可能是一种物质或多种的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性无机盐。

本发明还提供了一种制备所述的低溶解性活性药物控释给药的药芯组合物的方法，其中包括：(1)含药层制备：首先将辅料过60目筛，然后将活性药物和辅料混合均匀，喷入浓度不低于40％的乙醇溶液，制粒；(2)助推层的制备：首先将辅料过60目筛，然后将渗透活性聚合物、水不溶性膨胀聚合物和渗透促进剂混合均匀，喷入浓度不低于40％的乙醇溶液制粒；(3)将含药层压制成型，然后加入助推层压制成药芯，该药芯为至少包括一含药层和一助推层的双层结构。

上述含药层中的辅料还包括硬酯酸镁、着色剂、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物载体、渗透促进剂和/或微粉硅胶；助推层中的辅料还包括粘合剂、着色剂和/或助流剂。

另外，当活性药物的需要量较少，本发明的含药层的制备还可以是：将所有的辅料混合，将活性药物溶解于不低于40％的乙醇中，再将含有活性药物的乙醇溶液喷入已经混合后的辅料中，制粒。

本发明还提供一种制备含有上述药芯组合物的渗透泵制剂的方法，其中包括：将上述得到的药芯组合物的外表面包以半透性材料的薄膜，干燥。其中所述的半透性材料的薄膜为溶解于溶剂中的半透性材料的薄膜溶液，该溶剂为丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和/或异丙醇中的任一或其混合物。

上述渗透泵制剂的制备方法，其中优选还包括在所述的薄膜上打至少一个释药小孔，孔的直径为0.2～1.2mm；更优选在所述的半透性材料的薄膜外再包以防潮薄膜衣。

在本发明的优选实施例中，首选的渗透泵型制剂的制备方法如下：

首先制备药芯组合物：

含药层制备：首先将辅料分别过60目筛，然后将活性药物和上述辅料(例如，着色剂如黄氧化铁、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物载体以及其它一些具有渗透压活性的聚合物和渗透促进剂与作为助流剂的微粉硅胶)混合均匀，加入到流化床中，喷入40～100％的乙醇溶液，制粒，干燥，优选加入硬酯酸镁，混匀。

助推层的制备：首先将上述各种辅料分别过60目筛，然后将渗透活性聚合物、水不溶性膨胀聚合物、渗透促进剂以及优选加入的粘合剂、着色剂和作为助流剂的微粉硅胶混合均匀，加入进流化床中，喷入不低于40％浓度的乙醇溶液制粒，干燥，优选加入硬脂酸镁，混合均匀。

上述乙醇浓度优选60～95％，更优选75～95％。

然后制备渗透泵制剂，以片剂为例：

将上述药芯组合物的其中的一层例如含药层压制成型，然后加入另外一层例如助推层，压制成双层片(即药芯组合物)。优选再在药芯组合物外包以半透性薄膜衣，干燥；然后在邻近含药层的一面用机械方式或者激光打一个具有适当直径的释药小孔，然后再优选包以防潮薄膜衣，干燥。其中半透膜包衣以溶液形式包覆，其溶剂可以是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和异丙醇中的一种或多种的混合物，优选是丙酮，例如，半透薄膜衣一般是将醋酸纤维素(或其他纤维素衍生物)和/或邻苯二甲酸二乙酯溶解到丙酮中，再经包衣机包衣；该防潮衣膜的作用是可以改善制剂的外观，同时提供颜色标识。

该打孔和包衣工艺为公知技术，在此不再赘述。

上述制得的渗透泵制剂的优点是能够在一定时间范围内以恒定的释药速率释放出治疗药物，并且不受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响，具有较好的体内外相关性，可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象，减少服药次数，极大地提高药物的安全性、有效性和顺应性。而使用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物来代替PEO，同时加入水不溶性聚合物能进一步增强渗透泵制剂的优点，可以缩短药物释放的时滞，保障药物释放的完全以及增强工业化操作的方便性，更适用于低溶解性活性药物的控制传递。

附图说明

图1：为实施例5样品在四种不同的模拟体内胃肠道环境的溶出介质中的活性药物的释放曲线(取高氯酸8.7ml和氢氧化钠3g，加水1900ml溶解，用氢氧化钠试液调节pH值至2.0，加水至2000ml)(35∶65)，流速为每分钟1.0ml，检测波长为225nm；

图2：为格列吡嗪控释片单次给药自制品和市售品的平均血药浓度-时间曲线；

图3：为格列吡嗪控释片单次给药自制品和市售品的平均血药浓度对数-时间曲线。

具体实施方式

以下结合附图详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。

实施例1

处方：

(1)含药层(每片)：

硝苯地平                    33mg

聚维酮(Plasdone K-90D)      30mg

共聚维酮(Plasdone S630)     91mg

硬脂酸镁                    1.5mg

微粉硅胶                    0.5mg

(2)助推层(每片)：

羧甲淀粉钠                  37mg

羟丙甲纤维素(K15M)          30mg

卡波姆(971PNF)              8mg

氯化钠                      21mg

共聚维酮(Plasdone S630)     15mg

红氧化铁                    1.1mg

硬脂酸镁                    0.6mg

微粉硅胶                    0.4mg

(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)

醋酸纤维素                59.5g

邻苯二甲酸二乙酯          3g

丙酮                      1500ml

单片增重                  38mg

(4)防潮包衣液组成：

色缤兰 粉红色(CM-0317)

制备工艺：

1.含药层颗粒的制备：

避光操作。过60目筛后，将硝苯地平、聚维酮(Plasdone K-90D)和共聚维酮(Plasdone S630)以及微粉硅胶用等量递加法混合均匀。加入到流化床中，混合均匀后，喷入处方量的乙醇制粒，干燥，测定水分、药物含量、含量均匀度和有关物质，加入硬脂酸镁，混合均匀。

2.助推层颗粒的制备：

过60目筛后，将羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、氯化钠、共聚维酮、红氧化铁和微粉硅胶混合均匀，加入到流化床中，喷入处方量乙醇水溶液，制粒，干燥。测定水分，加入硬脂酸镁，混合均匀。

3.压片：

压片：避光操作。采用双层压片机压制双层片，片径为8mm，压制好的片芯，测定硬度、含量和含量均匀度。

4.半透性薄膜包衣：

包半透膜衣：将上述检验合格的片芯，采用半透膜包衣液进行包衣。包衣后的产品应在45℃下干燥3小时后，测定丙酮残留。

5.将上述检验合格的包衣片用激光打孔机或者机械的方式在片剂的邻近含药层表面打成0.9mm的小孔；测定释放度。

6.防潮薄膜包衣：

包防潮薄膜衣，在45℃下干燥3小时后，包装。

其中聚维酮(Plasdone K-90D)还可以由不同用量的Plasdone K-90或PlasdoneK-15或Plasdone K-30或Plasdone K-60或Plasdone K-120代替，或组合使用。羟丙甲纤维素(K15M)可以由不同用量的HPMC K4M或HPMC K100M或HPMC K100LV代替，或组合使用。

实施例2

在不同pH的溶出介质条件下，对实施例1制备的片剂和市售品(商品名拜新同，德国拜耳公司生产)分别进行释放度测试，其中，按照惯例，给药量为110％，例如理论值是30mg，实际投药量为33mg。

结果见表1。

(1)1％十二烷基硫酸钠的盐酸溶液(pH1.2)；

(2)1％十二烷基硫酸钠的醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)；

(3)1％十二烷基硫酸钠的磷酸盐-枸橼酸缓冲液(pH6.8)。

表1  自制片同市售品的释放度

试验结果表明，实施例1制备的样品和市售品的释放度都符合标准要求，与市售品相比，自制样品起效快，最终释放较完全。

实施例3

处方如下：

(1)含药层(每片)：

硝苯地平                    33mg

聚维酮(Plasdone K-90D)      30mg

共聚维酮(Plasdone S630)     91mg

硬脂酸镁                    1.5mg

微粉硅胶                    0.5mg

(2)助推层(每片)：

低取代羟丙纤维素            150mg

羟丙甲纤维素(K15M)          30mg

卡波姆(971PNF)              10mg

氯化钠                      33mg

共聚维酮(Plasdone S630)     30mg

红氧化铁                    1.1mg

硬脂酸镁                    0.6mg

微粉硅胶                    0.4mg

(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)

醋酸纤维素                  59.5g

邻苯二甲酸二乙酯            3g

丙酮                        1500ml

单片增重                    38mg

(4)防潮包衣液组成：

色缤兰 粉红色(CM-0317)       适量

制备工艺同实施例1。

实施例4

除了用交联羧甲基纤维素钠代替低取代羟丙纤维素外，处方、制备工艺同实施例3。

实施例5

(1)含药层(每片中用量)：

盐酸坦洛新                    0.2mg

共聚维酮(Plasdone S630)       100mg

黄氧化铁                      0.07mg

硬脂酸镁                      1mg

微粉硅胶                      0.5mg

(2)助推层(每片中用量)：

羧甲基淀粉钠                  32mg

羟丙基甲基纤维素              14mg

卡波姆                        5.7mg

氯化钠                        24mg

共聚维酮(Plasdone S630)       18mg

红氧化铁                      1mg

硬脂酸镁                      0.5mg

微粉硅胶                      0.4mg

(3)半透性薄膜衣(每片用量)：

醋酸纤维素                    20mg

(4)防潮薄膜衣(每片用量)：

色缤兰^TM(CM 0165)             17mg

制备工艺如下：

1.含药层颗粒的制备：

过60目筛后，将所述辅料混合均匀。加入到流化床中，将盐酸坦洛新的乙醇溶液喷入，制粒，干燥，测定水分、药物含量、含量均匀度和有关物质，加入硬脂酸镁，混合均匀。

2.助推层颗粒的制备：

过60目筛后，将羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、氯化钠、共聚维酮、红氧化铁和微粉硅胶混合均匀，加入到流化床中，喷入95％乙醇水溶液，制粒，干燥。测定水分，加入硬脂酸镁，混合均匀。

3.压片：

压片：采用双层压片机压制双层片，片径为8mm，压制好的片芯，测定硬度、含量和含量均匀度。

4.半透性薄膜包衣：

包半透膜衣：将上述检验合格的片芯，采用半透膜包衣液进行包衣。包衣后的产品应在45℃下干燥24小时后，测定丙酮残留。

5.将上述检验合格的包衣片用激光打孔机或者机械的方式在片剂的邻近含药层表面打成0.9mm的小孔；测定释放度。

6.防潮薄膜包衣：

包防潮薄膜衣，在45℃下干燥12小时后，全检。包装。

药物释放度的测定方法如下：

照释放度测定法(中国药典2005版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第二法)的装置，将片子放入小金属网篮内，以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在1，3，5，7，12与16小时分别取溶液10ml，并即时在操作容器中补充上述溶剂10ml，用0.45μm微孔滤膜滤过，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液80μl，照含量均匀度项下的色谱条件测定。另取经105℃干燥2小时的盐酸坦洛新对照品适量，精密称定，加水-乙腈(65∶35)溶液溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，摇匀，量取适量，加水稀释制成每1ml中约含0.4μg的溶液，作为对照品溶液，依法操作，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的释放量。色谱系统：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-高氯酸溶液(35∶65)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为225nm。

药物释放结果：在1，3，5，7，12与16小时时的平均累积药物释放百分数分别为10％、33％、53％、76％、93％和96％。参见图1。

实施例6

处方如下(每片中用量)：

(1)含药层：

盐酸坦洛新                        0.2mg

共聚维酮(Plasdone S630)           80mg

聚维酮(Plasdone K90)              34mg

黄氧化铁                          0.07mg

硬脂酸镁                          1mg

微粉硅胶                          0.5mg

(2)助推层：

羧甲基淀粉钠                      35mg

羟丙基甲基纤维素                  15mg

卡波姆                            6.3mg

氯化钠                            26mg

共聚维酮(Plasdone S630)           20mg

红氧化铁                          1mg

硬脂酸镁                          0.5mg

微粉硅胶                          0.4mg

(3)半透性薄膜衣：

醋酸纤维素                        19mg

(4)防潮薄膜衣：

色缤兰^TM(CM 0165)                 18mg

制备工艺和药物释放度测定方法同实施例5。

药物释放结果：在1，3，5，7，12与16小时时的平均累积药物释放百分数分别为12％、34％、50％、67％、90％和95％。

实施例7

照实施例1描述的制备方法制备(无需避光操作)，处方如下：

(1)含药层(每片)：

格列吡嗪                        5mg

聚维酮(Plasdone K90)            20mg

共聚维酮(Plasdone S630)         69mg

黄氧化铁                        0.05mg

硬脂酸镁                        0.75mg

微粉硅胶                        0.5mg

乙醇                            适量

(2)助推层(每片)：

羧甲淀粉钠                      30mg

羟丙甲纤维素(K15M)              14mg

卡波姆(971PNF)                  10mg

氯化钠                          30mg

共聚维酮(Plasdone S630)         15mg

红氧化铁                        0.95mg

硬脂酸镁                        0.48mg

微粉硅胶                        0.5mg

乙醇                            适量

(3)半透膜包衣液组成含有醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯；然后包以薄膜防潮包衣。

实施例8

在不同pH的溶出介质条件下，对实施例7制备的片剂和市售品分别进行释放度测试。结果见表2。

(1)0.5％十二烷基硫酸钠的盐酸溶液(pH＝1.2)；

(2)0.5％十二烷基硫酸钠的醋酸-醋酸钠缓冲液(pH＝4.5)；

(3)模拟的不含胰酶的人工肠液(pH6.8)。

表2格列吡嗪控释片释放度数据(n＝6)

试验结果表明，实施例7制备的样品和市售品(商品名：瑞易宁，美国辉瑞公司生产)的释放度都符合标准要求，与市售品相比，自制样品起效快，最终释放较完全。格列吡嗪与市售品对比的血药浓度曲线见图2和图3。

实施例9

照实施例1描述的制备方法制备(无需避光操作)，处方如下：

(1)含药层(每片)：

格列吡嗪                        5mg

聚维酮(Plasdone K90)            75mg

黄氧化铁                        0.05mg

硬脂酸镁                        0.75mg

微粉硅胶                        0.5mg

乙醇                            适量

(2)助推层(每片)：

交联羧甲基纤维素钠          150mg

羟丙甲纤维素(K15M)          5mg

卡波姆(971PNF)              20mg

氯化钠                      35mg

共聚维酮(Plasdone S630)     25mg

红氧化铁                    0.95mg

硬脂酸镁                    0.48mg

微粉硅胶                    0.5mg

乙醇                        适量

(3)半透膜包衣液组成含有醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯；然后包以薄膜防潮包衣。

实施例10

利用健康人体内药物动力学试验比较采用本发明提供的方法制备的制剂与市售制剂的体内药物释放情况。

方法如下：采用按照体重指数分层随机、两周期、交叉空腹给药的方法。将入选的24名男性健康受试者随机交叉给药，分别口服单剂量格列吡嗪控释片(试验制剂，自制品)及市售瑞易宁(参比制剂，市售品)5mg；采用LC-MS/MS法测定血药浓度，用3P97软件计算两者的药代动力学参数及相对生物利用度，重点考察服药后初始阶段血药浓度差异，即药物在体内释放的时滞差异。具体试验方法为：入选的24名健康受试者随机分为2组，分别交叉口服5mg格列吡嗪试验药和对照药。受试者于给药前一天晚饭后禁食至给药后2小时，试验当天午餐给予标准餐。受试期间饮水适量。分别于服药前，服药后0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h、16.0h、24h、36h、48h，在上肢肘窝静脉取血4ml，离心分离血清后，标本置-60度的冰箱待测血药浓度。

对所得到的每一个峰浓度数据经过判断确认后，录入电脑，采用加权回归的方法计算每一个点的药物浓度，并用EXCEL进行汇总；对汇总的数据用3P97程序进行药代动力学计算，计算过程按最佳拟合选择模型，Tmax、Cmax采用实测值，AUC采用梯形法计算。

24名健康受试者交叉给予试验制剂及参比制剂后的血药浓度均值-时间曲线可见两组曲线的变化趋势基本一致，自制制剂和市售制剂均具有良好的药物控释特征，但是自制制剂的初始血药浓度较市售制剂明显高，达峰时间也相应缩短，市售制剂的Tmax为10.67±5.13h，自制制剂的Tmax为9.08±2.76h，充分说明自制制剂的体内药物释放时滞较市售制剂明显缩短。

实施例11

照实施例1描述的制备方法制备(无需避光操作)，处方如下：

(1)含药层(每片)：

茶碱                        100mg

聚维酮(Plasdone K-90D)      5mg

共聚维酮(Plasdone S630)     23mg

硬脂酸镁                    1.5mg

微粉硅胶                    0.5mg

(2)助推层(每片)：

羧甲淀粉钠                  45mg

羟丙甲纤维素(K4M)           30mg

羟丙基纤维素                35mg

氯化钠                      12mg

共聚维酮(Plasdone S630)     20mg

红氧化铁                    1.1mg

硬脂酸镁                    0.6mg

微粉硅胶                    0.4mg

(3)半透膜包衣液组成含有醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯；然后包以薄膜防潮包衣。

实施例12

照实施例1描述的制备方法制备(无需避光操作)，处方如下：

(1)含药层(每片)：

盐酸酚苄明                        40mg

聚维酮(Plasdone K-30)             46mg

共聚维酮(Plasdone S630)           51mg

硬脂酸镁                          1.5mg

微粉硅胶                          0.5mg

(2)助推层(每片)：

羧甲淀粉钠                        35mg

羟丙甲纤维素(K100M)               20mg

羟丙基纤维素                      35mg

氯化钠                            24mg

卡波姆                            33mg

红氧化铁                          1.1mg

硬脂酸镁                          0.6mg

微粉硅胶                          0.4mg

(3)半透膜包衣液组成含有醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯。然后包以薄膜防潮包衣。

实施例13

照实施例1描述的制备方法制备(无需避光操作)，处方如下：

(1)含药层(每片)：

卡比马唑                         30mg

聚维酮(Plasdone K-60)            33mg

共聚维酮(Plasdone S630)        62mg

硬脂酸镁                       1.5mg

微粉硅胶                       0.5mg

(2)助推层(每片)：

羧甲淀粉钠                     35mg

羟丙甲纤维素(K100M)            24mg

羟丙基纤维素                   41mg

氯化钠                         18mg

卡波姆                         26mg

红氧化铁                       1.1mg

硬脂酸镁                       0.6mg

微粉硅胶                       0.4mg

(3)半透膜包衣液组成含有醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯。然后包以薄膜防潮包衣。

实施例14

照实施例1描述的制备方法制备(无需避光操作)，处方如下：

(1)含药层(每片)：

氯氮卓                        20mg

聚维酮(Plasdone K-60)         54mg

共聚维酮(Plasdone S630)       51mg

硬脂酸镁                      1.5mg

微粉硅胶                      0.5mg

(2)助推层(每片)：

羧甲淀粉钠                    25mg

羟丙甲纤维素(K15M)            30mg

羟丙基纤维素                  31mg

氯化钠            31mg

卡波姆            29mg

红氧化铁          1.1mg

硬脂酸镁          0.6mg

微粉硅胶          0.4mg

(3)半透膜包衣液组成含有醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯。然后包以薄膜防潮包衣。

测试：

在不同pH条件下对实施例1制备的样品和市售品释放度试验结果表明，实施例1制备的样品和市售品的释放度都符合标准要求，与市售品第4小时的平均释放度8.73％相比，自制样品为9.93％，说明自制片起效较快；与市售品第24小时的平均释放度95.8％相比，自制样品为99.0％，最终释放较完全。

实施例5制备的样品的药物释放结果：在1，3，5，7，12与16小时时的平均累积药物释放百分数分别为10％、33％、53％、76％、93％和96％。实施例6制备的样品的药物释放结果：在1，3，5，7，12与16小时时的平均累积药物释放百分数分别为12％、34％、50％、67％、90％和95％。可知由此制备的坦洛新控释片能够达到良好的控制释放的效果。

不同pH条件下实施例7制备的格列吡嗪控释样品和市售品释放度试验结果表明，实施例7制备的样品和市售品的释放度都符合标准要求，与市售品第2小时的平均释放度0.89％相比，自制样品为6.00％，说明自制片起效较快；与市售品第16小时的平均释放度101.54％相比，自制样品为102.55％，最终释放较完全。

Claims (12)

1、一种控释给药的药芯组合物，其中包含重量比为1∶0.5～3的含药层和助推层，所述含药层包括低溶解性活性药物和亲水性聚合物载体，该亲水性聚合物载体的重量占含药层重量的10～99％；所述的助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的水不溶性膨胀聚合物和余量的渗透压促进剂；该药芯组合物中，所述的亲水性聚合物载体为聚维酮和/或共聚维酮，所述共聚维酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以1∶10至10∶1比例聚合的共聚物；所述的促渗透聚合物是丙烯酸类聚合物、羟丙基甲基纤维素、乙烯吡咯烷酮聚合物，或这些成分的任意组合；所述低溶解性活性药物为在水中溶解度不超过10mg/ml的药物。

2、如权利要求1所述的控释给药的药芯组合物，其中，该药芯组合物中还含有助流剂、润滑剂和/或着色剂。

3、如权利要求1所述的控释给药的药芯组合物，其中，所述的丙烯酸类聚合物是卡波姆。

4、如权利要求1所述的控释给药的药芯组合物，其中，所述的水不溶性膨胀聚合物为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或其任意组合。

5、如权利要求1所述的控释给药的药芯组合物，其中，所述的渗透压促进剂包括盐类、酸类和/或糖类，所述盐类包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，酸类包括抗坏血酸和/或酒石酸，糖类是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。

6、一种含有权利要求1所述的药芯组合物的渗透泵制剂，其中还包括包于所述药芯外部的半透性材料的薄膜，该半透性材料包括纤维素聚合物，该纤维素聚合物为纤维素醚、纤维素酯和/或纤维素酯-醚。

7、如权利要求6所述的渗透泵制剂，其中，该半透性材料的薄膜上至少有一个通道孔连接含药层和外部使药物能够释放出，孔的直径为0.2～1.2mm。

8、一种权利要求1所述的控释给药的药芯组合物的制备方法，其中包括：

含药层制备：首先将辅料过60目筛，然后将活性药物和辅料混合均匀，喷入浓度不低于40％的乙醇溶液，制粒；

助推层的制备：首先将辅料过60目筛，然后将渗透活性聚合物、水不溶性膨胀聚合物和渗透促进剂混合均匀，喷入浓度不低于40％的乙醇溶液制粒；

将上述含药层压制成型，然后加入助推层压制成药芯，该药芯为至少包括一含药层和一助推层的双层结构。

9、如权利要求8所述的控释给药的药芯组合物的制备方法，其中所述的含药层中的辅料还包括硬酯酸镁、着色剂、聚维酮和/或共聚维酮载体、渗透促进剂和/或微粉硅胶；助推层中的辅料还包括粘合剂、着色剂和/或助流剂。

10、一种权利要求6所述的渗透泵制剂的制备方法，其中包括：在权利要求8或9的方法得到的所述药芯组合物的外表面包以半透性材料的薄膜，干燥。

11、如权利要求10所述的渗透泵制剂的制备方法，其中还包括在所述的薄膜上打至少一个通道孔，其连接含药层和外部使药物能够释放，孔的直径为0.2～1.2mm。

12、如权利要求10所述的渗透泵制剂的制备方法，其中还包括在所述的半透性材料的薄膜外再包以防潮薄膜衣。

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