CN102949368A - 渗透泵控释片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有崩解剂的膨胀性片芯的单室渗透泵控释片，所述崩解剂的种类和用量应当能够将包裹半透膜后的片芯的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到原始体积的130％，优选至少膨胀到原始体积的140％。所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉等。本发明可以克服普通半透膜长期储存后的老化现象，保持释放性能长期稳定。另一方面，本发明提供了一种改善单室型渗透泵控释片长期贮存后释放性能的方法，其特征是采用含有崩解剂的膨胀性片芯。此外，本发明还提供了崩解剂用于改善单室型渗透泵控释片长期贮存后释放性能的用途。

Description

渗透泵控释片

技术领域

本发明涉及一种渗透泵控释片，具体来说，涉及一种含有崩解剂的膨胀性片芯的单室渗透泵控释片，属于药物制剂领域。

背景技术

渗透泵型控释制剂系用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵控释片以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是目前应用最为广泛的渗透泵制剂，是迄今口服控释制剂中最为理想的。常见的有单室渗透泵控释片和双室或多室(推挽式)渗透泵控释片，其主要区别在于单室渗透泵由单层片芯组成，药物及辅料均匀分布在片芯内部，其释药动力主要来源于半透膜内外的渗透压差；而双室或多室渗透泵的片芯一般由含药层和助推层组成，助推层不含药物，其释药动力除了渗透压差外，更主要的驱动力来源于水分渗入片芯后使助推层中的膨胀性物质吸水膨胀产生的推力。

单室渗透泵控释片的片芯包含药物和促渗透剂，外包一层控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或多个释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，加之高渗透压辅料溶解，使膜内外存在大的渗透压差，将药液以恒定速率压出释药孔，直到片芯药物溶尽。

单室渗透泵控释片中如果采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素(CA)/聚乙二醇(PEG)，制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期(一般两年左右)的后半期，释放性能明显下降，甚至可能在出厂两年后根本就无法释放出药物来。分析原因，是因为成膜材料中含有增塑剂聚乙二醇(PEG)，同时兼具增塑剂及致孔剂这两种作用，一方面由于具有增塑作用，在放置的过程中导致纤维素类半透膜发生紧致，另一方面，会不断与纤维素类膜骨架分子发生结合，从而减少在释放过程中的溶解比例，使致孔作用降低，造成膜通透性进一步下降，使释放变慢。分子量较低的PEG由于熔点较低，热稳定性更差，老化更快。

由于单室渗透泵控释片不具有双室渗透泵控释片的助推层，药物的释放完全靠水分渗入半透膜后产生渗透压来把药物从小孔中挤出，半透膜的老化对其释放性能的影响非常大。为了克服半透膜老化带来的释放下降，往往需要过量投料，才能保证有效期内的释放达标。另外由于片芯主要由可溶性成分组成，随着内容物的不断溶解，片芯内部也缺乏有效的支撑，在胃肠道蠕动的作用下，容易受挤压产生突释。

崩解剂系指加入片剂中能促使片剂在胃肠液中迅速崩解成小粒子的辅料，包括传统崩解剂如干淀粉、微晶纤维素、海藻酸及钠盐、泡腾酸-碱系统，以及较新的崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素等。一般认为，崩解剂应有良好的吸水性能，吸水后能膨胀。崩解剂是常用的片剂辅料，除缓控释片以及某些特殊用途的片剂如口含片、舌下片和植入片外，一般均需加入崩解剂。

发明内容

为了克服现有技术由于半透膜老化而导致药物释放下降、末点释放残留增加的缺陷，本发明提供了一种能够在药品有效期内不受储存时间限制而始终保持稳定的释放性能的单室渗透泵型控释片，发明思路和特点在于利用崩解剂良好的吸水性能以及吸水后能膨胀的特性，使用了含有崩解剂的片芯，片芯遇水具有膨胀性，使得半透膜发生适当的形变，抵消了半透膜的老化。

本发明的技术原理：目前常用的半透膜材料，例如采用醋酸纤维素+聚乙二醇为成膜材料的膜，由于聚乙二醇在放置过程中会不断与醋酸纤维素结合促进膜老化，造成膜通透性降低。本发明人通过研究意外地发现：含有崩解剂的片芯，吸水后会明显膨胀，体积变大，使半透膜得到片芯的支撑，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小。尤其是对于单层(单室)渗透泵片而言，由于没有助推层的推动力，药物释放完全靠扩散，因而对膜老化导致的通透性下降非常敏感。

不含崩解剂的普通单室型渗透泵控释片在水中浸泡后，由于渗透压活性物质(例如乳糖、蔗糖、氯化钠等)吸水产生的渗透压对半透膜起到支撑作用，整个渗透泵控释片的体积会有一定程度的膨胀。然而我们研究后发现，由于相对来说渗透压产生的膨胀力不够大，因而这种膨胀作用比较弱。一方面控释片的体积膨胀程度较小，一般只能膨胀到初始体积的110～125％，也就是增大10％～25％，无法把半透膜撑到足够薄，也就无法充分补偿膜老化产生的通透性下降；另一方面，随着放置时间的增加，半透膜不断老化，膜的紧致程度不断增加，仅靠渗透压支撑的体积膨胀的程度随之进一步明显减小，根本无法补偿膜老化产生的通透性下降，因此尽管普通单室型渗透泵控释片在水中浸泡后有一定的膨胀，但是依然不能克服半透膜老化产生的通透性下降，必须采用能够产生强烈而持久的膨胀作用的膨胀材料才能保证药品在有效期内不受储存时间限制而始终保持稳定的释放性能。

崩解剂在片剂中应用最多，是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓(控)释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都加入崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。

常用的崩解剂主要有以下几种：

(1)淀粉，是一种最为经典的崩解剂，吸水膨胀率为186％左右。

(2)羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，吸水后可膨胀至原体积的300倍(有时出现轻微的胶粘作用)，是一种性能优良的崩解剂，其在普通制剂中用量一般为1％～6％。

(3)低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，吸水膨胀率在500％～700％(取代基占10％～15％时)，其在普通制剂中一般用量为2％～5％。

(4)交联聚乙烯吡咯烷酮(又称交联聚维酮，C-PVP)，在水中迅速溶胀但不会出现高黏度的凝胶层，因而其崩解性能十分优越。进口C-PVP溶胀后的体积可达原体积的180％以上，国产的稍差，溶胀后的体积只能达到原体积的120％左右。

(5)交联羧甲基纤维素钠，不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用，例如旭化成的Kiccolate ND-2HS，吸水后膨胀度为16.5cm³/g；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。

(6)预胶化淀粉，是新型多功能药用辅料，英、美、日以及我国的《药典》中均已收载，一般指的是部分预胶化的淀粉，严格控制了预胶化率，保留了部分的直链淀粉，具有崩解性，同时有流动性和可压性，具有粘合和崩解两种功能，例如卡乐康的善达(Starch 1500)就是部分预胶化淀粉的代表产品，膨胀度为7.0cm³/g。

上述崩解剂均可以产生强烈而持久的膨胀作用，适合作为膨胀材料来实现本发明的目的，保证药品在有效期内不受储存时间限制而始终保持稳定的释放性能。其中，羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素的膨胀能力最强，尤其适合本发明的要求。

本发明所述的单室型渗透泵控释片，包括片芯和包裹在片芯上的半透膜，其特征是片芯为含有崩解剂的膨胀性的片芯。由于不同崩解剂吸水后膨胀的能力不同，崩解剂在片芯中的重量百分比越大时片芯膨胀的倍数也越大，不同的半透膜变形性也不同，因此本发明在选择崩解剂的种类和用量时，需要综合考虑崩解剂种类和用量以及半透膜的种类才能获得最好的效果，一般而言，崩解剂的种类和用量应当能够将包裹半透膜后的片芯的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的130％，优选至少膨胀到初始体积的140％，换算成膨胀率，就是膨胀率至少为30％，优选膨胀率至少为40％。所述膨胀率的计算公式为：膨胀率(％)＝(膨胀后的体积-初始体积)/初始体积×100％。

上述崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉等，均匀分布在片芯中，片芯中崩解剂占片芯重量的百分比为5～55％。由于淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉吸水膨胀倍数小，需要较大的用量才能达到较好的效果，因此优选吸水膨胀倍数较大的羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠，其中羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素占片芯重量的百分比为10％～40％，交联羧甲基纤维素钠占片芯重量的百分比为5～40％。

同时，本发明提供了一种改善单室型渗透泵控释片长期贮存后释放性能的方法，其特征是采用含有崩解剂的膨胀性的片芯，崩解剂的种类和用量应当能够将包裹半透膜后的片芯的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的130％，优选至少膨胀到初始体积的140％，换算成膨胀率，就是膨胀率至少为30％，优选膨胀率至少为40％，膨胀率的计算公式同前所述。所述崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉等，均匀分布在片芯中，片芯中崩解剂占片芯重量的百分比为5～55％。优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠，其中羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素占片芯重量的百分比为10％～40％，交联羧甲基纤维素钠占片芯重量的百分比为5～40％。

另外，本发明提供了崩解剂用于改善单室型渗透泵控释片长期贮存后释放性能的用途，所述崩解剂存在于片芯中，崩解剂的种类和用量应当能够将包裹半透膜后的片芯的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的130％，优选至少膨胀到初始体积的140％，换算成膨胀率，就是膨胀率至少为30％，优选膨胀率至少为40％，膨胀率的计算公式同前所述。所述崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉等，均匀分布在片芯中，片芯中崩解剂占片芯重量的百分比为5～55％。优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠，其中羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素占片芯重量的百分比为10％～40％，交联羧甲基纤维素钠占片芯重量的百分比为5～40％。

本发明所述的单室型渗透泵控释片适合的半透膜为可适当发生形变的半透膜，包括但不限于采用下列成膜材料的半透膜：

1、醋酸纤维素

2、乙基纤维素

3、丙烯酸树脂，例如EudragitRS、RL、RS+RL、NE30D、FS30D等。

4、聚醋酸乙烯酯，例如Kollicoat SR30D。

5、乙基纤维素水分散体，例如Surelease 12.5D。

本发明所述的单室型渗透泵控释片的制备方法，可以按照单室型渗透泵控释片的常规工艺来制备，包括混合、制粒、压片、包半透膜、激光打孔等。

本发明所述的单室型渗透泵控释片具有如下的优点：

1)对抗半透膜的老化：以醋酸纤维素+聚乙二醇为代表的常规半透膜会老化，原因是聚乙二醇在放置过程中会不断与醋酸纤维素结合促进膜老化，造成膜通透性降低，而含有崩解剂的片芯，吸水后会明显膨胀，导致半透膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小。尤其是对于单室(单层)渗透泵片(包括微孔渗透泵片)而言，由于没有助推层的推动力，药物释放完全靠扩散，因而对膜老化导致的通透性下降非常敏感，本发明的效果也最明显。

2)支撑作用：含有崩解剂的片芯，吸水后会明显膨胀起到支撑作用，可以在体内胃肠道运转过程中，保持片子的形状基本不变化，从而避免受胃肠道的挤压而导致的药物突释。

3)控制渗透压活性物质的溶解速度：含有崩解剂的片芯在释放过程中，可在控制药物释放速度的同时还可以控制其他用于产生渗透压的活性物质(例如盐类或糖类)的溶解速度，从而使二者的速度达到匹配和平衡，保持渗透压和释药速度稳定，避免发生过早溶解释放完而导致渗透压下降，药物释放速率下降及释放不完全的情况。

4)与现有技术的教导不同：通常认为，普通片剂中添加崩解剂目的是为了加快药物的释放，而缓控释片剂中是不加崩解剂的，然而本发明人则意外地发现，单室渗透泵控释片中不仅可以加入崩解剂，并且获得了可以对抗半透膜的老化从而保持释放速度恒定的优异效果。

5)虽然片芯添加高分子亲水凝胶材料也可以具有膨胀性，但是由于高分子亲水凝胶材料的粘度较大，会影响药物释放末期的释放速度，造成末期释放残留，尤其是为了获得较大膨胀率而使用大量高分子亲水凝胶材料时，影响尤其严重。而本发明采用粘度很小的崩解剂来做为膨胀材料，对药物释放速度的影响非常小，与采用高分子亲水凝胶材料作为膨胀材料相比，具有释放残留小的优点。

具体实施方式：

实施例1 硫酸沙丁胺醇无崩解剂实施例

一、处方：

1、片芯处方(1000片)

*以沙丁胺醇计为8g。

2、半透膜包衣液处方

二、制备工艺：

1、片芯的制备：

(1)称取处方量的硫酸沙丁胺醇、乳糖，置湿法制粒机中混合均匀；

(2)用8％PVPK30的70％乙醇溶液制软材；

(3)过24目筛制粒，40℃干燥，过24目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁，二氧化硅混合均匀；

(5)将颗粒用8mm圆冲压片。

2、半透膜包衣液制备工艺：

称取处方量的聚乙二醇4000溶于水，醋酸纤维素加入到聚乙二醇4000的水溶液中分散，加入处方量的丙酮搅拌至溶解，即得。

3、半透膜包衣：

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，增重至10.2％、11.4％。

4、热处理：

40℃干燥12小时。

5、打孔：

使用激光打孔机打孔，孔径0.3～0.7mm。

三、释放度及含量测定方法及结果

释放度取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)装置，以水200ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经3小时、6小时和8小时分别取样10ml，滤过，并即时补充同温等体积的水，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取硫酸沙丁胺醇对照品适量，用水制成每1ml中约含沙丁胺醇40μg的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，采用2cm吸收池于276nm的波长处分别测定吸收度，计算每片在不同时间的释放量。本品每片在第3小时、6小时和8小时的释放量应分别为标示量的25％～50％，45％～85％与80％以上，均应符合规定。

含量测定照高效液相色谱法测定(中国药典2005年版二部附录V D)。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠9.77g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至3.10±0.05)(15∶85)为流动相，检测波长为276nm。理论塔板数按硫酸沙丁胺醇峰计算应不低于2000。

测定法取本品20片，小心除去包衣，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约含沙丁胺醇4mg)，置50ml量瓶中，加水适量，振摇使硫酸沙丁胺醇溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硫酸沙丁胺醇对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中含沙丁胺醇80μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

结果如表1：

表1 实施例1室温长期放置后的释放结果

结果表明，实施例1不含膨胀性材料的片芯的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片，初始释放好，随着放置时间增加，膜不断老化，释放速度变慢，残留明显增加。

四、膨胀率测定

测定方法：向100ml量瓶中加入预热至37℃的蒸馏水适量，浸于37℃水浴中并用蒸馏水定容到刻度后备用；向500ml烧杯加入300ml预热至37℃的蒸馏水，浸泡在37℃水浴中备用；取待测样品10片置上述100ml量瓶中，迅速用最小刻度值为0.01ml的移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度，然后准确读取移液管内水的体积，计算每片平均体积，记为V₀。取30片待测样品，置上述500ml烧杯中浸泡，分别在3h、6h、8h各取出10片样品，用滤纸吸干样品表面的水，将其置已重新定容过的上述100ml的量瓶中，迅速用上述移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度，然后准确读取移液管内水的体积，计算每片平均体积，记为V_T。按下式计算每个取样时间点的膨胀率，结果见表2。

计算公式：膨胀率(％)＝(V_T-V₀)/V₀×100％

表2 室温长期放置后的片芯膨胀率结果

实验结果表明，在没有崩解剂的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片，膨胀率很小，且随着室温长期放置，膨胀率随之减小，没有抵消半透膜老化的作用。

实施例2 硫酸沙丁胺醇羧甲基淀粉钠的实施例

一、处方

1、片芯处方(1000片)

2、半透膜包衣液处方：同实施例1

二、制备工艺

1、片芯制备：

(1)称取处方量的硫酸沙丁胺醇、乳糖、羧甲基淀粉钠，置湿法制粒机中混合均匀；

(2)用8％PVPK30的70％乙醇溶液制软材；

(3)过24目筛制粒，40℃干燥，过24目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁，二氧化硅混合均匀；

(5)将颗粒用8mm圆冲压片。

2、半透膜制备工艺：同实施例1。

3、半透膜包衣：

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，羧甲基淀粉钠的含量为10.3％增重至12.6％，羧甲基淀粉钠的含量为20.5％增重至13.8％。

4、处理：同实施例1

5、激光打孔：同实施例1

三、释放度及含量测试方法及结果：

测试方法同实施例1，结果见表3：

表3 实施例2室温长期放置后的释放结果

结果表明，实施例2的含羧甲基淀粉钠10％～20％的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点(8h)释放残留均很小。

四、膨胀率测定

测定方法：同实施例1，实验结果见下表4

表4 室温长期放置后的片芯膨胀率结果

实验结果表明，在含有崩解剂羧甲基淀粉钠10％～20％的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片，膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了半透膜的老化。

实施例3 硫酸沙丁胺醇高分子亲水凝胶材料的对照实施例

一、处方

1、片芯处方(1000片)

2、半透膜包衣液处方：同实施例1

二、制备工艺

1、片芯制备：

(1)称取处方量的硫酸沙丁胺醇、乳糖、羟丙基甲基纤维素K4M，置湿法制粒机中混合均匀；

(2)用8％PVPK30的70％乙醇溶液制软材；

(3)过24目筛制粒，40℃干燥，过24目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀；

(5)将颗粒用8mm圆冲压片。

2、半透膜制备工艺：同实施例1。

3、半透膜包衣：

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，增重至12.1％。

4、热处理：同实施例1。

5、激光打孔：同实施例1。

三、释放度及含量测试方法及结果：

测试方法：同实施例1，结果见表5：

表5 实施例3室温长期放置后的释放结果

结果表明，实施例3中片芯含高分子亲水凝胶材料羟丙基甲基纤维素K4M为20.5％的硫酸沙丁胺醇控释片，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放性能不下降，但是与片芯含有崩解剂作为膨胀材料的硫酸沙丁胺醇控释片相比，由于凝胶对药物释放的阻碍作用，末点(8h)残留明显偏大。

四、膨胀率测定

测定方法：同实施例1，实验结果见下表6

表6 室温长期放置后的片芯膨胀率结果

实验结果表明，含有高分子亲水凝胶羟丙基甲基纤维素K4M重量百分比20.5％的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片，膨胀率较大，室温长期放置保持不变，但由于凝胶作用，影响了末点释放。

实施例4 盐酸文拉法辛无崩解剂的实施例

一、处方

1、片芯处方(1000片)

*以文拉法辛计为75g。

2、半透膜包衣液处方

二、制备工艺

1、片芯的制备：

(1)称取处方量的盐酸文拉法辛、乳糖，置湿法制粒机中混合均匀；

(2)用10％PVPK30的85％乙醇溶液制备软材；

(3)过24目筛制粒，在40℃下干燥，过24目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。

(5)将颗粒用8mm浅圆冲压制成片。

2、半透膜包衣液的配制：同实施例1。

3、半透膜包衣：

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，增重至11.4％。

4、热处理：同实施例1

5、激光打孔：同实施例1

三、释放度及含量测定方法及结果：

释放度测定取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第一法装置，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2、4、8、12与24小时时，分别取溶液8ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的水；取续滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在274nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取盐酸文拉法辛对照品适量，加释放介质适量使溶解并定量稀释制成每1ml中约含文拉法辛70μg的溶液，同法测定。分别计算出每片在不同时间的溶出量。本品每片在2、4、8、12和24小时时的溶出量应分别相应为标示量的30％以下、30％～55％、55％～80％、65％～90％和80％以上，均应符合规定。

含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-三乙胺缓冲液(取三乙胺10ml，加水稀释至1000ml，用磷酸调节pH至3.0)(20∶80)为流动相，检测波长为226nm。理论板数按文拉法辛峰计算应不低于1000，拖尾因子应不大于2.0。

测定法取本品7片置研钵中研磨后全部转移至250ml量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，加流动相定量稀释制成每1ml中含文拉法辛约100μg的溶液，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸文拉法辛对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含文拉法辛100μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

结果见表7：

表7 实施例4室温长期放置后的释放结果

结果表明，实施例4的普通不含崩解剂的盐酸文拉法辛控释片初始释放性能良好，随着放置时间增加，由于膜的不断老化，释放速度变慢，末点释放残留明显增加。

四、膨胀率测定

测定方法：向100ml量瓶中加入预热至37℃的蒸馏水适量，浸于37℃水浴中并用蒸馏水定容到刻度后备用；向500ml烧杯加入300ml预热至37℃的蒸馏水，浸泡在37℃水浴中备用；取待测样品10片置上述100ml量瓶中，迅速用最小刻度值为0.01ml的移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度，然后准确读取移液管内水的体积，计算每片平均体积，记为V₀。取50片待测样品，置上述500ml烧杯中浸泡，分别在2h、4h、8h、12h、24h各取出10片样品，用滤纸吸干样品表面的水，将其置已重新定容过的上述100ml的量瓶中，迅速用上述移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度，然后准确读取移液管内水的体积，计算每片平均体积，记为V_T。按下式计算每个取样时间点的膨胀率，结果见表8。

计算公式：膨胀率(％)＝(V_T-V₀)/V₀×100％

表8 室温长期放置后的片芯膨胀率结果

结果表明，普通不含崩解剂的盐酸文拉法辛控释片的膨胀率较小，而且室温长期放置后膨胀率明显减小，因此不能抵消半透膜老化的影响。

实施例5 盐酸文拉法辛羧甲基淀粉钠实施例

一、处方

1、片芯处方(1000片)

2、半透膜包衣液处方：同实施例4

二、制备工艺

1、片芯的制备：

(1)称取处方量的盐酸文拉法辛、乳糖、羧甲基淀粉钠，置湿法制粒机中混合均匀。

(2)用10％PVPK30的85％乙醇溶液制备软材；

(3)过24目筛制粒，在40℃下干燥，过24目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。

(5)将颗粒用8mm浅圆冲压制成片。

2、半透膜包衣液的配制：同实施例1。

3、半透膜包衣：

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，羧甲基淀粉钠的含量为10.7％的片芯增重至10.5％，羧甲基淀粉钠的含量为19.3％的片芯增重至11.9％，羧甲基淀粉钠的含量为30.0％的片芯增重至13.1％，羧甲基淀粉钠的含量为40.0％的片芯增重至14.4％。

4、热处理：同实施例1

5、激光打孔：同实施例1

三、释放度及含量测试方法及结果：

测试方法同实施例4，结果见表9

表9 实施例5室温长期放置后的释放结果

结果表明，实施例5的含崩解剂羧甲基淀粉钠10～40％的盐酸文拉法辛控释片初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留量小。

四、膨胀率测定

测定方法：同实施例4结果见表10

表10 室温长期放置后的片芯膨胀率结果

结果表明，含崩解剂羧甲基淀粉钠10～40％的盐酸文拉法辛控释片膨胀率较大，室温长期放置后膨胀率保持不变，抵消了半透膜的老化。

实施例6 盐酸文拉法辛交联羧甲基纤维素钠实施例

一、处方

1、片芯处方(1000片)

2、半透膜包衣液处方：同实施例4

1、片芯的制备：

(1)称取处方量的盐酸文拉法辛、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机中混合均匀。

(2)用10％PVPK30的85％乙醇溶液制备软材；

(3)过24目筛制粒，在40℃下干燥，过24目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。

(5)将颗粒用8mm浅圆冲压制成片。

2、半透膜包衣液的配制：同实施例1。

3、半透膜包衣：

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，交联羧甲基纤维素钠的含量为5.2％的片芯增重至10.6％，交联羧甲基纤维素钠的含量为15.0％的片芯增重至12.2％，交联羧甲基纤维素钠的含量为30.0％的片芯增重至14.3％，交联羧甲基纤维素钠的含量为40.0％的片芯增重至15.2％。

4、热处理：同实施例1

5、激光打孔：同实施例1

三、释放度及含量测试方法及结果：

测试方法同实施例4，结果见表11：

表11 实施例6室温长期放置后的释放结果

结果表明，实施例6的含交联羧甲基纤维素钠5％～40％的盐酸文拉法辛控释片初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留量小。

四、膨胀率测定

测定方法：同实施例4，结果见表12

表12 室温长期放置后的片芯膨胀率结果

实验结果表明，含崩解剂交联羧甲基纤维素纳5～40％的盐酸文拉法辛控释片的膨胀率较大，室温长期放置后膨胀率基本保持不变，抵消了半透膜的老化。

实施例7 盐酸文拉法辛低取代羟丙基纤维素实施例

一、处方

1、片芯处方(1000片)

2、半透膜包衣液处方：同实施例4

二、制备工艺

1、片芯的制备：

(1)称取处方量的盐酸文拉法辛、乳糖、低取代羟丙基纤维素，置湿法制粒机中混合均匀。

(2)用10％PVPK30的85％乙醇溶液制备软材；

(3)过24目筛制粒，在40℃下干燥，过24目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。

(5)将颗粒用8mm浅圆冲压制成片。

2、半透膜包衣液的配制：同实施例1。

3、半透膜包衣：

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，低取代羟丙基纤维素的含量为10.7％的片芯增重至11.5％，低取代羟丙基纤维素的含量为19.8％的片芯增重至12.6％，低取代羟丙基纤维素的含量为27.9％的片芯增重至13.9％，低取代羟丙基纤维素的含量为40.0％的片芯增重至15.0％。

4、热处理：同实施例1

5、激光打孔：同实施例1

三、释放度及含量测试方法及结果：

测试方法实施例4，结果见表13

表13 实施例7室温长期放置后的释放结果

结果表明，实施例7的含低取代羟丙基纤维素10％～40％的盐酸文拉法辛控释片初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留量小。

四、膨胀率测定

测定方法：同实施例4，结果见表14

表14 室温长期放置后的芯膨胀率结果

实验结果表明，含崩解剂低取代羟丙基纤维素10～40％的盐酸文拉法辛控释片的膨胀率较大，室温长期放置后膨胀率基本保持不变，抵消了半透膜的老化。

实施例8 盐酸文拉法辛预胶化淀粉实施例

一、处方

1、片芯处方(1000片)

2、半透膜包衣液处方：同实施例4

二、制备工艺

1、片芯的制备：

(1)称取处方量的盐酸文拉法辛、乳糖、预胶化淀粉，置湿法制粒机中混合均匀。

(2)用10％PVPK30的85％乙醇溶液制备软材；

(3)过24目筛制粒，在40℃下干燥，过24目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。

(5)将颗粒用8mm浅圆冲压制成片。

2、半透膜包衣液的配制：同实施例1

3、半透膜包衣：

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，预胶化淀粉的含量为10.7％的片芯增重至11.0％，预胶化淀粉的含量为21.5％的片芯增重至12.2％，预胶化淀粉的含量为30.0％的片芯增重至13.5％，预胶化淀粉的含量为40.0％的片芯增重至14.6％。

4、热处理：同实施例1

5、激光打孔：同实施例1

三、释放度及含量测试方法及结果

测试方法同实施例4，结果见表15

表15 实施例8室温长期放置后的释放结果

结果表明，实施例8的含预胶化淀粉10％～40％的盐酸文拉法辛控释片初始释放性能均良好，随着放置时间增加，末点释放有少许下降，但依然明显好于不加崩解剂的实施例。

四、膨胀率测定

测定方法：同实施例4，结果见表16

表16 室温长期放置后的片芯膨胀率结果

实验结果表明，含崩解剂预胶化淀粉10～40％的盐酸文拉法辛控释片，室温长期放置后膨胀率有所减小，因此抵消半透膜老化的作用有所减弱，但依然明显好于不加崩解剂的实施例。

实施例9 盐酸文拉法辛淀粉实施例

一、处方

1、片芯处方(1000片)

2、半透膜包衣液处方：同实施例4

二、制备工艺

1、片芯的制备：

(1)称取处方量的盐酸文拉法辛、乳糖、淀粉，置湿法制粒机中混合均匀.

(2)用10％PVPK30的85％乙醇溶液制备软材；

(3)过24目筛制粒，在40℃下干燥，过24目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。

(5)将颗粒用8mm浅圆冲压制成片。

2、半透膜包衣液的配制：同实施例1。

3、半透膜包衣：

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，淀粉的含量为9.9％的片芯增重至10.3％，淀粉的含量为21.5％的片芯增重至11.8％，淀粉的含量为32.2％的片芯增重至13.9％，淀粉的含量为40.0％的片芯增重至14.6％，淀粉的含量为55.0％的片芯增重至16.0％。

4、热处理：同实施例1

5、激光打孔：同实施例1

三、释放度及含量测试方法及结果

测试方法同实施例4，结果如表17

表17 实施例9室温长期放置后的释放结果

结果表明，实施例8的含淀粉10％～55％的盐酸文拉法辛控释片初始释放性能均良好，随着放置时间增加，淀粉含量为10％～40％的末点释放残留稍有增大，但依然明显好于不加崩解剂的实施例；而淀粉含量为55％的盐酸文拉法辛控释片随着放置时间增加，末点释放下降很少，仅有少量残留。

四、膨胀率测定

测定方法：同实施例4，结果见表18

表18 室温长期放置后的片芯膨胀率结果

实验结果表明，含崩解剂淀粉10～40％的盐酸文拉法辛控释片，室温长期放置后膨胀率有所减小，抵消半透膜老化的作用有所降低，但依然明显好于不加崩解剂。而含崩解剂淀粉55％的盐酸文拉法辛控释片，与含崩解剂淀粉10～40％的盐酸文拉法辛控释片相比，由于含有较大量的崩解剂，膨胀率明显增大，室温长期放置后膨胀率也保持基本不变，抵消了半透膜的老化。

实施例10 盐酸文拉法辛交联聚乙烯吡咯烷酮实施例

一、处方

1、片芯处方(1000片)

2、半透膜包衣液处方：同实施例4

二、制备工艺

1、片芯的制备：

(1)称取处方量的盐酸文拉法辛、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮，置湿法制粒机中混合均匀。

(2)用10％PVPK30的85％乙醇溶液制备软材；

(3)过24目筛制粒，在40℃下干燥，过24目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。

(5)将颗粒用8mm浅圆冲压制成片。

2、半透膜包衣液的配制：同实施例1

3、半透膜包衣：

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，交联聚乙烯吡咯烷酮的含量为10.7％的片芯增重至11.2％，交联聚乙烯吡咯烷酮的含量为24.9％的片芯增重至12.7％，交联聚乙烯吡咯烷酮的含量为40.0％的片芯增重至14.4％。

4、热处理：同实施例1

5、激光打孔：同实施例1

三、释放度及含量测试方法及结果

测试方法同实施例4，结果见表19

表19 实施例10室温长期放置后的释放结果

结果表明，实施例10的含交联聚乙烯吡咯烷酮10％～40％的盐酸文拉法辛控释片初始释放性能均良好，随着放置时间增加，末点释放有少许下降，但依然明显好于不加崩解剂的实施例。

五、膨胀率测定

测定方法：同实施例4，结果见表20

表20 室温长期放置后的片芯膨胀率结果

实验结果表明，含崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮10～40％的盐酸文拉法辛控释片，室温长期放置后膨胀率有所减小，因此抵消半透膜老化的作用有所减弱，但依然明显好于不加崩解剂的实施例。

Claims (18)

1.一种单室型渗透泵控释片，包括片芯和包裹在片芯上的半透膜，其特征是片芯为含有崩解剂的遇水膨胀性片芯。

2.如权利要求1所述渗透泵控释片，其特征是所述崩解剂的种类和用量能够将包裹半透膜后的片芯的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的130％。

3.如权利要求1所述渗透泵控释片，其特征是所述崩解剂的种类和用量能够将包裹半透膜后的片芯的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的140％。

4.如权利要求1、2或3所述渗透泵控释片，其特征是所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉。

5.如权利要求4所述渗透泵控释片，其特征是片芯中崩解剂占片芯重量的百分比为5～55％。

6.如权利要求4所述的片剂，其特征是崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠。

7.如权利要求6所述渗透泵控释片，其特征是片芯中崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素时占片芯重量的百分比为10％～40％，片芯中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠时占片芯重量的百分比为5～40％。

8.一种改善单室型渗透泵控释片长期贮存后释放性能的方法，其特征是采用含有崩解剂的膨胀性片芯。

9.如权利要求8所述方法，其特征是所述崩解剂的种类和用量能够将包裹半透膜后的片芯的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的130％。

10.如权利要求8所述方法，其特征是所述崩解剂的种类和用量能够将包裹半透膜后的片芯的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的140％。

11.如权利要求8-10任一项所述方法，其特征是所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉。

12.如权利要求11所述方法，其特征是所述崩解剂占片芯重量的百分比为5～55％。

13.如权利要求11所述方法，其特征是所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，且当片芯中崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素时占片芯重量的百分比为10％～40％，片芯中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠时占片芯重量的百分比为5～40％。

14.崩解剂用于改善单室型渗透泵控释片长期贮存后释放性能的用途，所述崩解剂存在于片芯中。

15.如权利要求14所述用途，其特征是所述崩解剂的种类和用量能够将包裹半透膜后的片芯的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的130％。

16.如权利要求14所述用途，其特征是所述崩解剂的种类和用量能够将包裹半透膜后的片芯的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的140％。

17.如权利要求14-16任一项所述用途，其特征是所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉，占片芯重量的百分比为5～55％。

18.如权利要求17所述用途，其特征是所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，且当片芯中崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素时占片芯重量的百分比为10％～40％，片芯中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠时占片芯重量的百分比为5～40％。