CN101933907A - 新型骨架缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型长效缓释制剂及其制备方法，提供了一种具有可控阻滞层的骨架缓释片及其制备方法。通过在传统骨架缓释片结构加入可控阻滞层，使其由传统的单层片芯结构变成含药层和阻滞层的双层结构，并可以通过预先设计，控制阻滞层溶解或溶蚀的时间来控制阻滞层发挥阻滞作用的时间，可以非常有效地控制药物释放，减少突释和末期残留，得到优异的释放效果。

Description

新型骨架缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种新型骨架缓释片，具体地说涉及一种具有可控阻滞层的骨架缓释片。

背景技术

口服药物缓释及控释药物制剂经过近50年的发展，已成为是国内外医药产品发展的重要方向。目前，国外上市的该类制剂品种已达200余种，500多个规格。2008年，全球口服缓控释制剂的市场规模超过300亿美元。

缓释药物制剂的首选剂型是片剂。目前，在世界范围内应用最广泛的是使用亲水凝胶骨架压片技术制成亲水凝胶骨架片。生产这种缓释片剂时，常将活性成分与纤维素酯，如羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素等亲水凝胶材料及一些不溶性材料混合在一起，还可以加入赋形剂，并将所得混合物压制成片，当片剂口服给药时，片剂中的纤维素酯会与消化系统中的水份发生水合作用而膨胀。从而使活性成分有限地暴露于水分中。当纤维素酯逐渐被水分溶解后，水更深入地渗入凝胶基质中，活性成分慢慢溶解并扩散进凝胶中，使其能够被机体吸收。

上述亲水凝胶型骨架缓释技术，由于出现的时间较长，在目前已上市的缓释、控释制剂多为此类型。与其它缓释、控制制剂技术相比，其特点有：

·工艺简单，生产效率高；

·放置稳定性好，不易出现膜控制剂老化现象；

·辅料种类多，控制药物释放的手段多；

·载药量大，目前上市的大剂量药物缓释制剂多为此类制剂。

亲水凝胶骨架片的药物释放速率受到很多因素影响，如骨架材料的理化性质，用量，片剂大小，工艺过程等。传统亲水凝胶骨架片的缺点：

1.突释：骨架材料用量须在一定含量以上才能达到控制药物释放的目的，当骨架材料含量较低时或药物量较大时，片剂表面形成的凝胶层为非连续性，同时水溶性药物的释放在骨架的内部留下“空洞”反而导致片剂局部膨胀，甚至起到崩解剂的作用，使药物迅速释放，达不到药物释放的目的，体系不稳定，容易有突释问题。

造成突释的另一个原因，是由于亲水凝胶材料形成凝胶需要一定的时间，对于一些水溶性好的药物，其溶解速度远远快于骨架片表面形成凝胶的时间，因此在片芯浅表的药物的释放速率并不受亲水凝胶骨架的限制，往往在水溶性较好的药物在释药初期(前1～2小时)，释放就会大于30％，甚至更大。例如盐酸文拉法辛，由于其异常优异的水溶性(溶解度实测可达1.5g/ml)，即使在缓释材料已经占整个片剂重量的60％的情况下，2小时释放依旧接近40％，对于一个需要24h缓释的制剂显然是偏快的。

2.释放机制单一，缺乏释放过程控制手段：一般水溶性药物亲水凝胶骨架的释放特性均为扩散+溶蚀型，在整个释药过程中均为此种类型，因此药物呈一级或假一级速率释放，即释药速率随时间显著下降，在释药的终末期，释放速率相当缓慢。由于其主要的药物均在整个释放时限的前半段释放(＞70％)，而绝大多数药物都是以一级速率消除的，药物从峰浓度消除的速率远远快于骨架缓释片释药后期的释放速率，进而无法维持服药后期的有效血药浓度。如市售盐酸文拉法辛缓释片，在后半期的12～24小时内释药只有不到10％，对于这种需要长时间维持有效血药浓度的药物来讲，12～24小时释放的药量难以维持有效的血药浓度，难以保证药效持续稳定。

3.压力对骨架片释放影响较大：当片剂受压力较小时，骨架的孔隙率增大，这使得骨架的吸水速率和溶蚀速率都增大，释药会加快；而压力过大时，骨架孔隙率过分压缩，骨架片密度增大，片剂表面吸水速率减慢，导致药物释放减慢，因而需要不断试验，寻找一个合适的压力来保证释放效果，这在工业化生产中导致浪费和效率低下。

由于上述原因，尽管骨架型缓释片经过近50年的发展，技术已相当成熟，但由于其自身的局限性，其对溶解度适中的药物(溶解、略溶、微溶)具有较好的控制释放能力，对于水溶性较好的药物及难溶性药物释放的控制能力较差，分别表现为突释和末期释放不完全，尤其是用来制备长效缓释制剂时问题尤为突出。

对于易溶于水的药物，现有骨架缓释片在体内往往会造成药物的突释和整体释药偏快(达峰时间在1～2小时内)。由于缓释、控释药物制剂含药量较普通制剂大1～2倍，突释造成的体内达峰浓度往往会超过普通制剂，引起药物不良反应发生率的上升，降低药物的安全性。另外，达峰时间过早，使药物的缓释效果明显降低，体现不出缓释制剂的特点。

对于难溶性药物，药物的释放完全取决于骨架的溶蚀，而骨架的溶蚀速度在个体间存在很大差异，即使在同一个体，由于其胃肠功能表现的不同，其释药速率差异较大，造成给药的个体差异，此外，由于其溶解性差往往造成一部分药物残留于片芯，不能释放，药物的生物利用度相对于普通制剂低。

此外，由于溶解度的限制，使用现有骨架缓释技术，无法实现一天给药一次的长效缓释制剂的要求。对于需要缓释24h(h为小时，下同)的长效缓释制剂，通常情况下，在单一加入过量的亲水凝胶材料无法实现缓释效果时，采用不溶性材料加亲水凝胶材料的方式控制药物释放。即便如此，对于水溶性较大的药物，仍会造成药物前期释放较快而药物末期释放较低的现象。

为了减小药物残留，药剂学家们尝试了很多方法，例如，在亲水凝胶材料的选择上，使用同一类型不同粘度的材料，如HPMCK15M与HPMCK4M或HPMCK100，或使用不同类型的亲水凝胶骨架材料，如HPMC与HPC混合使用，但由于其单层骨架结构，高粘度的材料与低粘度的材料混合在一起，高粘度材料形成的凝胶层会阻滞水份进入片芯，影响低粘度材料的溶解速度，往往不能得到理想的药物释放效果。通常低粘度亲水凝胶骨架对药物的释放控制不及高粘度材料，当其在骨架片中占一定比例时(30％)，会增加骨架片中药物突释的风险，另外在体内也表现出显著的个体差异。例如，Nippon Soda Co.，Ltd申请的WO2007/123021专利中提供了一种利用不同亲水凝胶骨架材料粘度来控释初始释放而又减少尾释放残留的方法，研究发现该方法对于水溶性适中的药物来说有较好的控制作用，但对于水溶性较大的药物，低分子量的亲水凝胶材料由于溶解速度较快，形成的凝胶层粘度较低根本无法有效的控制药物长效释放(24h)。

发明内容

本发明提供了一种新型长效缓释制剂及其制备方法，具体地说提供了一种具有可控阻滞层的骨架缓释片。通过在传统骨架缓释片结构加入可控阻滞层，使其由传统的单层片芯结构变成含药层和阻滞层的双层结构，并可以通过预先设计，控制阻滞层溶解或溶蚀的时间来控制阻滞层发挥阻滞作用的时间，我们惊奇地发现，这样做可以非常有效地控制药物释放，并得到优异的释放效果。我们的研究表明，在药物的释放初期(例如对24h长效缓释制剂而言是0～8小时)，药物的释放是由含药层本身的骨架和阻滞层骨架双重控制的，因此药物释放速率得以有效的控制，当进入到释放中后期(例如对24h长效缓释制剂而言是8～24小时)，由于阻滞层的溶解，药物的释放仅由含药层本身的骨架控制，释放阻力大大减小，代偿了由于药物扩散浓度差的降低而带来的药物释药速率的降低，使药物能够匀速、完全地释放，避免了末期残留。

本发明所述的新型骨架缓释片为含有如下片芯结构的片剂：

1、含药层，由主药、骨架缓释材料以及其他辅料组成。

2、可控阻滞层，由骨架缓释材料以及其他辅料组成。

其中，当可控阻滞层为一个时，本发明所述的骨架缓释片优选为具有一个含药层和一个可控阻滞层的双层片剂。可选地，片芯外还可以有包衣层。

其中，骨架缓释材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、海藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、卡波姆、聚氧乙烯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、蜂蜡、石蜡、白蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、及其他硬脂酸的甘油类中的一种或几种，优选羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，进一步优选为高分子量和低分子量纤维素的组合。

其它辅料包括润滑剂、填充剂、黏合剂、致孔剂。

其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸、PEG、滑石粉、淀粉、石蜡中的一种或几种；

所述的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；

所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、淀粉乳糖混合物、甘露醇淀粉混合物；

所述的致孔剂选自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠之一种或多种。

上述结构中，含药层占整个片芯的重量百分数为50-90％，其余为可控阻滞层。

首先，含药层的设计，可以参照本领域已经很成熟的骨架缓释技术来进行，包括缓释材料和其他辅料的种类和用量。

然后，可控阻滞层的设计，除了参照本领域已经很成熟的骨架缓释技术外，可以通过控制在整个片芯中的重量比例，以及可控阻滞层中缓释材料的种类和用量，对含药层的释放进行控制和补偿，从而使得整个片剂的药物释放速度均匀无残留。一般分为如下几种情况：

1、含药层的释放无论初期还是末期都很快，那么可控阻滞层的设计，可以在整个片芯中的重量比例比较大，和/或可控阻滞层中缓释材料较多地采用扩散和溶蚀慢的缓释材料，使得在整个释放过程中阻滞层始终发挥减速作用，从而使得整个片剂的药物释放速度均匀。

2、含药层的释放初期快，中期开始减慢，末期很慢并有残留，那么可控阻滞层的设计，可以在整个片芯中的重量比例比较小，和/或可控阻滞层中缓释材料较少采用扩散和溶蚀慢的缓释材料，使得在整个释放过程中，初期阻滞层发挥减速作用，中期可控阻滞层逐渐溶蚀，逐步代偿含药层的释放速度，并逐渐溶蚀直至接近末期时阻滞层完全消失，含药层的释放阻力很小，药物得以完全释放，从而使得整个片剂的药物释放速度均匀，且无残留。

3、含药层的释放初期正常、中期明显减慢，末期很慢并有残留，那么根据其单层缓释片的释放特点，适当降低含药层缓释材料的用量或增加含药层可溶性致孔剂用量，提高含药层释放速度，同时将可控阻滞层的溶解时间控制在释放过程的中后段。前期释放过程中，由于阻滞层的存在，可将加快后的含药层释放速度降低到合理的范围；中后期可控阻滞层溶解消失，释放阻力大减，结合已经加快后的含药层，进一步代偿含药层的释放速度，因而直到末期还能良好保持药物的释放速度，其结果大大减小了末期残留，同时初期释放变化很小，从而得到接近零级的释药速率的释放曲线，完美兼顾初期和末期的释放

4、对于含药层的其他释放情况，本领域技术人员可以在现有骨架缓释技术的基础上，参照上述几点的指导，结合本发明的实施例的具体操作，针对含药层的释放情况，灵活设计可控阻滞层，从而补偿含药层的释放变化，最终得到释放均匀、残留小的骨架缓释片。

作为本发明所述的一般情况，上述结构可以由下述处方组成：

(1)含药层：具有下述重量百分数：

主药                        1～30％

骨架缓释材料                10～50％

其它辅料                    20～80％

(2)可控阻滞层：具有下述重量百分数：

骨架缓释材料                15～60％

其它辅料                    40～85％

上述处方中所述骨架缓释材料和其他辅料的具体种类和用量，本领域技术人员可在现有骨架缓释技术的基础上，根据前述设计原则来确定。

本发明所述的新型骨架缓释片可以采用本领域公知的制备双层片的技术来制备，优选如下方法来制备：

(1)含药层：将药物与含药层的其它组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量的润滑剂，混合均匀，待阻滞层颗粒一起压片。

(2)可控阻滞层：将各组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

(3)将制备好的含药层颗粒与可控阻滞层颗粒按照制备双层片的技术压片，即得本发明所述的新型骨架缓释片。

任选地，如有必要，还可将上述已经制备好的片芯进行薄膜包衣。例如，采用普通胃溶型或肠溶型包衣材料，按照本领域常用包衣技术进行薄膜包衣，一般包衣增重2～3％即可。

传统骨架型缓释片多采用一种控制模式控释药物释放，即在药物的释放过程中，骨架凝胶层对药物的扩散阻力基本恒定或有限减小，在释放的过程大体分为两个阶段：

1、初始阶段(突释阶段)：由于亲水凝胶骨架材料遇水形成凝胶层需要一定的时间，因此处在片芯表面及浅层的药物在凝胶层未形成或未连续时已经释放出来，形成初始阶段的药物突释(1h＞25％)。

2、持续释药阶段(缓慢下降阶段)：当片芯表面形成连续均匀的凝胶层，内部的药物通过溶解扩散释放，由于浓度梯度下降及扩散路径延长，药物的释药速率缓慢下降，呈一级释药速率。虽然在释药过程中，骨架有溶蚀现象，可以降低扩散层厚度，对释药速率下降起到代偿作用，但这种代偿功能十分有限，如果骨架溶蚀太快，难以保证释药的均匀性，甚至会造成药物大量突释。如果骨架基本不溶蚀，往往会造成药物有较大的释放残留(＞15％)。

一般的传统的双层或多层缓释片多应用于复方制剂，即两种或多种药联合应用的复方制剂，形式上一般采用一种速释/一种缓释或两种均为缓释的方式。

WATSON Laboratories.INC申请的WO2008/011169 A2专利中提供了一种三层片的制备方法，应用于复方缓释制剂，其设计的目的在于有效分离相互作用的药物，提高复方制剂的稳定性。对于复方制剂的不同药物，需要使用不同的缓释层控制其释放，专利中使用不同组成的缓释层来控制药物释放。从工艺角度分析，该专利中所提到的三层片需使用三层压片机来实现，其填料的准确性，生产效率及片芯的质量稳定性远不如已经广泛应用的单层压片及双层压片技术。

ZINGRAFF和Marc申请的WO2009/059701 A2专利中提供了一种氢化吗啡酮复方缓释片的制备，其方法为预先制备的含氢化吗啡酮丸芯，包缓释衣，再在缓释层外包裹其它活性成份及缓释衣，将丸芯与空白辅料压片得到复方缓释片，其药物间的相互作用较小，更有利于制剂的稳定。但是采用此种技术，其制备方法繁琐，对于微丸在压片过程中的完整性有很高的要求，此外，微丸的密度和直径对于混合均匀性有较大的影响，生产工艺非常难于控制。

DAVIS ROBERT D，BLUME RALPH W，KEYSER DONALD JEFFREY等人申请的TW 282285(B)的专利中提供了一种利用亲水凝胶骨架材料及丙烯酸树脂材料制备愈创木酚甘油醚双释放制剂的方法，其缓释片分为两部分，第一部分为速释制剂，第二部分为缓释制剂，并且两部分均含有右美沙芬。此方法即为传统的双速缓释片的制备方法，与本发明中提到的新型缓释片有很大的不同，并且其释放曲线是速释部分和缓释部分二者释放曲线的叠加，很难做到释放均匀，尤其是在不同病人体内由于释放环境不同，个体差异对释放均匀性的影响更大。

本发明中提到的新型骨架缓释片与传统意义上的双层或多层缓释片有本质区别。本研究创新地将传统骨架缓释片一面加入不含药物的可控阻滞层，其特点在于可控阻滞层可根据需要设定溶解时限，而对于传统复方双层缓释片，任何一个含药层只能根据每层所含药物本身的释放要求来设计，无法按需要设计成任意时间溶解消失。通过可控阻滞层的加入改变片芯结构，使其由传统的单层片芯变为由含药层及可控阻滞层的双层结构，我们惊喜地发现，阻滞层的加入有效地减小了药物的释药表面积，使直接释药表面积由单层片芯的双面直接释放，改变为一面直接释放，一面透过阻滞层释放，从而将初始药物释放量控制在非常理想的范围内，末期由于阻滞层的溶蚀消失，相对增大了释放速度，保证了释放速度的均匀性，药物残留较少。

具有该结构的亲水凝胶型缓释骨架片在释放行为中体现了三个优势：

1、无突释：通过增加阻滞层的方式，减小了初始释药表面积，有效的减小的突释现象，其中含一个可控阻滞层的双层结构可以减小一半的初始释药表面积；并且通过不同阻滞层处方的设计，可以将初始药物释放量控制在非常理想的范围内，其效果对水溶性大的药物尤其显著。我们研究发现，水溶性大的药物的亲水凝胶骨架片在释放初期形成突释的主要原因在于亲水凝胶骨架材料遇水形成连续的凝胶层需要一定的时间(20min)，分布在表层的药物(片面以下0.5mm内)在释放初期1h内即可以通过未连续的凝胶层快速的释放出来，其药量占整个片芯药量的30～40％。因此本发明中的加入阻滞层的方法可以直接将片芯的直接释药表面积减小一半，从而将药物释放初期的释放速度明显减缓。

2、释药速率恒定：传统骨架缓释片由于释放过程中，扩散浓度差下降导致释放速率呈下降趋势，整个释放曲线呈一级速率释放；本发明的新型缓释骨架片的阻滞层在释放初期有效的防止突释，而在释放中期，通过阻滞层的定时溶蚀，对药物释放的阻力不断降低，代偿了因扩散浓度下降导致得释放速率降低，整个释放可以接近零级，释药速率相对恒定。

3、残留量少：在释放末期，由于可控阻滞层的溶解脱离，药物的释药表面积大大增加，极大降低了药物的释放阻力，从而使残留量显著降低。以氢溴酸右美沙芬缓释片为例，普通单层缓释片释放8h后，还有约20％的释药残留；而采用含药层+可控阻滞层缓释技术，在2h、4h符合释放限度的同时，8h释放可以达到90％以上，残留量远远小于单层骨架缓释片。其机理在于，阻滞层在释药的前段起到阻滞药物释放的作用，但随着阻滞层的溶蚀，药物释药表面积增大，扩散路径缩短，促进了后期药物的释放，使释放残留大大降低。

综上所述，本发明的主要特点在于，增加的阻滞层在整个释药过程中起到了双向调节作用。此外，通过设计阻滞层处方，可以非常有效的控制缓释骨架片的释放行为。

本发明所述的新型骨架缓释片技术，对于无论是水溶性好的药物还是水溶性一般的药物，均可适用。

对于水溶性好的药物，例如盐酸文拉法辛，在水中极易溶(溶解度实测达到1.5g/ml水，原料药生产厂家：华北制药集团海翔医药有限公司，批号：081002)，使用传统亲水凝胶骨架片制备长效缓释制剂(24h)一直是制剂技术的难点，原因主要在于药物水溶性大带来的释放速度过快，而为了抑制初期的过快释放，过多的加入疏水性材料会增大末期药物残留。与之类似的还有硫酸沙丁胺醇，在水中易溶，实测可达到1g溶于3-5ml水中，即溶解度为0.2-0.33g/ml，作为8h缓释的制剂，普通骨架缓释片在2h和4h的释放度明显偏大。

Viena D.Dias等人在其发表的名为Investigation of a Venlafaxine HCl(37.5mg)Extended Release Formulation using Hypromellose(HPMC)Matrices的文章中详细研究文拉法辛凝胶骨架缓释片的释放行为。文章表明，单独使用凝胶骨架材料(HPMC)制备的缓释片在1小时即释放60％的药物，最终其采用了在凝胶骨架缓释片表面包裹乙基纤维素水分散体(Surelease)作为延缓药物释放的阻滞层，控制药物24h释放。研究表明(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms，Third Edition)，乙基纤维素水分散体的包衣工艺难于控制，其成膜性受到诸如包衣温度，喷液速度，老化温度及时间的影响，其放置稳定差，Viena D.Dias在研究中也发现其制备的样品在40℃/75％RH条件下放置3个月，释放明显降低(10％)，充分说明乙基纤维素水分散体成膜的不稳定性。

梁炜在其发表的名为“盐酸文拉法辛缓释片的初步研究”的文章中，详细研究了单层骨架缓释片中凝胶骨架材料用量对药物释放的影响，但文章有多处明显的错误，例如其释放度测量操作部分记载的是在第2、4、6、8和12小时取样，但在其对应的释放曲线(该文章图1)中却得到了1h和24h的释放数据；再者，图1中X轴1、2、4、6、8、10、12、24h均为等距，显然，如果严格按照时间画图，其效果最好的处方3的真实释放曲线在12h后基本为水平线了，而且在该文章的2.3节“盐酸文拉法辛缓释片的处方筛选”中，是以10h作为第三点来评价释放残留的，可见其缓释片为10h缓释片，而不是真正的24h给药的缓释片。

由以上公开发表的文献中我们遗憾地发现，对于盐酸文拉法辛的缓释片，使用传统的亲水凝胶骨架缓释技术无法有效地达到24h长效释药，目前效果最好的盐酸文拉法辛24h长效制剂是美国惠氏公司的盐酸文拉法辛胶囊，采用的是缓释微丸技术，技术复杂，成本较高。

我们在研究工作中也发现，使用传统的单层骨架缓释技术始终无法有效的减缓水溶性大的药物的释放速度，在本发明中，我们将带有可控阻滞层的新型骨架缓释技术应用在盐酸文拉法辛缓释片中，同时与使用传统凝胶骨架缓释片进行对比，我们惊喜的发现，在缓释材料使用量少于单层缓释片的情况下，仍然能有效的控制药物的释放速率，并且在释放末期，药物残留较少；不仅能够有效地控释药物的初始释放速度，防止突释的产生，而且由于可控阻滞层的加入，其中释放的终末期仍然能够表现出良好的线性。

对于水溶性一般的药物，传统的骨架缓释技术对初始释放控制一般较好，但由于其扩散速度的下降，最终往往有一定的释放残留。如氢溴酸右美沙芬(溶解度为水中略溶，来源：国家药品标准WS₁-(X-045)-2005Z，实测为0.1g溶于4-5ml水中，即溶解度为20-25mg/ml)，传统单层骨架缓释片当2h和5h释放数据尚可，但是在释放限度的终点8h时，仅释放80％左右，仍有20％的释放残留。范振亭在其发表的名为“氢溴酸右美沙芬缓释片的制备及释放度研究”文章中使用了HPMC、乙基纤维素、乳糖制备了传统亲水凝胶骨架缓释片，其50％的释放时间点为2.8h，90％的释放时间点为8.02h，可见为了达到8h释放达到90％，其50％的释放点提前到了2.8h，释放整体偏快。充分体现了传统亲水凝胶骨架缓释片在控制水溶性一般药物时体系的要么整体释放偏快，要么末期释放残留较大的特点。

使用本发明所述的新型缓释骨架技术，在原有的氢溴酸右美沙芬单层骨架片的基础上增加可控阻滞层，根据其单层缓释片的释放特点，将可控阻滞的溶解时间控制在4-5h左右，同时适当降低含药层缓释材料的用量或增加含药层可溶性致孔剂用量，提高含药层释放速度，较好地控制了药物的释放速度，得到接近零级的释药速率曲线。

本发明所述的氢溴酸右美沙芬新型缓释骨架片，较传统单层骨架缓释片的明显优势在于：在初始释放及中期释放速率接近的同时，末期释药完全，这为药物的体内吸收完全大有帮助。对于长久的维持有效血药浓度稳定，减小用药次数，提高疗效(提高生物利用度)均有重要的作用。

硫酸沙丁胺醇的溶解度为易溶，实测1g可溶到3-5ml水中。江亦川在其发表的名为“正交试验法优选硫酸沙丁胺醇缓释片处方”的文章中使用HPMC制成亲水凝胶骨架型硫酸沙丁胺醇缓释片，释放度测定方法为2005版中国药典释放度和溶出度测定法第三法，以盐酸溶液为(9→1000)250ml为溶剂，转速100rpm，依法操作，在2、4、8h分别取溶液5ml过滤，并即时在操作容器中补充溶剂5ml，2h后以磷酸盐缓冲液代替盐酸溶液，取续滤液在276nm波长处测吸收度。另精密称取硫酸沙丁胺醇对照品适量，加相应溶剂并定量稀释制成32μg/ml的溶液，同法测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的溶出量。每片在2、4、8h的溶出量应分别相应为35％～55％、55％～75％、75％以上。其优选的缓释片最终释放结果为2h(43.6％)、4h(64.4％)、8h(86.7％)。从释放结果可以看出，在控制2h、4h释放速度尚可，但是8h释放仅为86.7％，仍有接近15％的释放残留。我们自己的研究也表明(见实施例8)，使用传统亲水凝胶骨架缓释片技术来提高8h的释放，虽然可以减少残留，但是导致2h、4h明显偏快。这些都说明传统亲水凝胶骨架缓释片在控释硫酸沙丁胺醇释放时存在明显缺陷。

本发明将带有阻滞层的凝胶骨架缓释技术应用于硫酸沙丁胺醇缓释片，采用带有阻滞层的凝胶骨架缓释技术，可以轻松地控制2h、4h释放，同时8h释放达到并超过90％，有效的减小药物释放残留，维持药物释放速率基本恒定。

作为本发明的优选，本发明所述的新型骨架缓释片技术，对于水溶性好的药物尤其适用。特别地，在制备水溶性药物的长效缓释制剂方面，相对于目前已有的缓释技术，本发明的新型骨架缓释片有以下优势：

(1)药物的释放采用分时段控制，完全克服了普通缓释骨架片释药初期释放较好，而释药后期释放较慢，残留较大的缺点。

(2)采用双重控制释放的方法，可完全满足24小时缓释的释放要求，为水溶性药物长效缓释制剂提供了一种新的可能。

(3)与渗透泵控释技术及缓释微丸技术相比，其生产效率高，成本低，生产工艺稳定，重现性高，可操作性强，样品的放置稳定性好，无老化现象。

附图说明

附图1、含可控阻滞层骨架缓释片的结构图

具体实施方式

本发明所述的含有可控阻滞层的新型骨架缓释片，可以参照下述具体实施例来进行。

实施例1盐酸文拉法辛普通骨架缓释片

1)处方组成

组成                            用量(1000片)

盐酸文拉法辛                    84.9g

羟丙甲基纤维素K4M               70g

羟丙甲基纤维素K15M              50g

微粉硅胶                        50g

硬脂酸                          30g

10％PVPK3085％乙醇              适量

硬脂酸镁                        3g

2)制备工艺：

(1)取处方量的盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M、微粉硅胶和硬脂酸混合均匀；

(2)10％PVP K3085％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(3)40℃烘干，过20目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

将上述制备好的颗粒旋转压片机中，压片，即得盐酸文拉法辛缓释片。

3)释放度测定。按照进口药品标准YBH04802007(美国惠氏公司的盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊的标准)测定，条件如下：

释放介质：0.9L水；转速：100rpm；检测波长：274nm，取样时间2、4、8、12、24h，释放结果见下表1：

表1释放限度测定结果

时间(h)	释放限度(％)	结果(％)
			2	＜30	39.7
4	30-55	59.6
			8	55-80	82.8
12	65-90	89.9
			24	＞80	95.7

结果表明，单层结构的盐酸文拉法辛普通骨架缓释片，其释放效果初始阶段(0-8h)明显偏快，不符合标准要求。

实施例2含阻滞层的盐酸文拉法辛双层缓释片：

1)处方组成

含药层：

组成                        用量(1000片)

盐酸文拉法辛                84.9g

羟丙甲基纤维素K4M           70g

羟丙甲基纤维素K15M          50g

微粉硅胶                    50g

硬脂酸                      30g

10％PVPK3085％乙醇          适量

硬脂酸镁                    3g

阻滞层：

组成                        用量(1000片)

羟丙甲基纤维素K4M           10g

羟丙甲基纤维素K100          20g

微粉硅胶                    15g

乳糖                        35g

10％PVPK3085％乙醇          适量

硬脂酸镁                    3g

2)制备工艺：

含药层：

(1)取处方量的盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M、微粉硅胶和硬脂酸混合均匀；

(2)10％PVPK3085％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(3)40℃烘干，过20目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

阻滞层：

(1)取处方量的羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K100、微粉硅胶、乳糖混合均匀；

(2)10％PVP K3085％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(3)40℃烘干，过20目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

压片：

将上述制备好的含药层颗粒和阻滞层颗粒置于双层旋转压片机中，压片。

薄膜包衣：

采用含10％欧巴代(普通胃溶型)全水包衣液对制备好的双层缓释片包衣，包衣增重2～3％，即得含阻滞层的盐酸文拉法辛双层缓释片。

包衣参数：进风温度：60℃，喷速：10ml/min。

3)释放度测定。测定方法同实施例1，结果见下表2：

表2释放限度测定结果

时间(h)	释放限度(％)	结果(％)
			2	＜30	29.4
4	30-55	49.1
			8	55-80	75.7
12	65-90	89.6
			24	＞80	96.6

结果表明，含阻滞层的盐酸文拉法辛双层缓释片其初始阶段(0-8h)的释放效果更合理。

实施例3含阻滞层的盐酸文拉法辛双层缓释片：

1)处方组成

含药层：

组成                        用量(1000片)

盐酸文拉法辛                84.9g

羟丙甲基纤维素K4M           70g

羟丙甲基纤维素K15M          50g

微粉硅胶                    50g

硬脂酸                      30g

10％PVPK3085％乙醇          适量

硬脂酸镁                    3g

阻滞层：

组成                        用量(1000片)

羟丙甲基纤维素K4M           30g

微粉硅胶                    10g

硬脂酸                      10g

10％PVPK3085％乙醇          适量

硬脂酸镁                    3g

2)制备工艺：

含药层：

(1)取处方量的盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M、微粉硅胶和硬脂酸混合均匀；

(2)10％PVP K3085％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(3)40℃烘干，过20目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

阻滞层：

(1)取处方量的羟丙甲基纤维素K4M、微粉硅胶和硬脂酸混合均匀；

(2)10％PVP K3085％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(3)40℃烘干，过20目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

压片：

将上述制备好的含药层颗粒和阻滞层颗粒置于双层旋转压片机中，压片。

薄膜包衣：

采用含10％欧巴代(普通胃溶型)全水包衣液对制备好的双层缓释片包衣，包衣增重2～3％，即得含阻滞层的盐酸文拉法辛双层缓释片。

包衣参数：进风温度：60℃，喷速：10ml/min。

3)释放度测定。方法同实施例1，结果见下表3：

表3释放限度测定结果

时间(h)	释放限度(％)	结果(％)
			2	＜30	27.4
4	30-55	45.2
			8	55-80	67.7
12	65-90	82.6
			24	＞80	98.7

结果表明，含阻滞层的盐酸文拉法辛双层缓释片其初始阶段(0-8h)的释放效果更合理。

实施例4含阻滞层的盐酸文拉法辛双层缓释片：

1)处方组成

含药层：

组成                    用量(1000片)

盐酸文拉法辛            84.9g

羟丙甲基纤维素K4M       70g

羟丙甲基纤维素K15M      50g

微粉硅胶                50g

硬脂酸                  30g

10％PVPK3085％乙醇      适量

硬脂酸镁                3g

阻滞层：

组成                    用量(1000片)

羟丙甲基纤维素K4M       30g

微粉硅胶                20g

硬脂酸                  20g

10％PVPK3085％乙醇      适量

硬脂酸镁                3g

2)制备工艺：

含药层：

(1)取处方量的盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M、微粉硅胶和硬脂酸混合均匀；

(2)2、10％PVP K30 85％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(3)3、40℃烘干，过20目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

阻滞层：

(1)取处方量的羟丙甲基纤维素K4M、微粉硅胶和硬脂酸混合均匀；

(2)10％PVP K3085％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(3)40℃烘干，过20目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

压片：

将上述制备好的含药层颗粒和阻滞层颗粒置于双层旋转压片机中，压片。

薄膜包衣：

采用含10％欧巴代(普通胃溶型)全水包衣液对制备好的双层缓释片包衣，包衣增重2～3％，即得含阻滞层的盐酸文拉法辛双层缓释片。

包衣参数：进风温度：60℃，喷速：10ml/min。

3)释放度测定。

方法同实施例1，结果见下表4：

表4释放限度测定结果

时间(h)	释放限度(％)	结果(％)
			2	＜30	27.0
4	30-55	45.8
			8	55-80	71.3
12	65-90	81.8
			24	＞80	94.9

结果表明，含阻滞层的盐酸文拉法辛双层缓释片其初始阶段(0-8h)的释放效果更合理。

综合实施例2-4，含阻滞层的盐酸文拉法辛双层缓释片的初始阶段(0-8h)的释放效果更合理，不仅符合目前效果最好的美国惠氏公司的盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊的标准，而且生产效率高，成本低，生产工艺稳定，重现性高，可操作性强，样品稳定性好，无老化现象。

实施例5氢溴酸右美沙芬普通骨架缓释片

1)处方组成

组成	用量(1000片)
		氢溴酸右美沙芬	30g
微晶纤维素	30g

微粉硅胶	30g
		羟丙甲基纤维素K4M	40g
乳糖	30g
		淀粉	30g
10％PVP K3080乙醇	适量
		硬脂酸镁	2g

2)制备工艺：

(1)称取处方量的氢溴酸右美沙芬、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素K4M，乳糖、淀粉混合均匀；

(2)用10％PVP K3080％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(3)40℃烘干，过20目筛整粒；加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得氢溴酸右美沙芬普通骨架缓释片。

3)释放度测定。按照国家药品标准WS₁-(X-365)-2003Z测定释放度，具体方法如下：

照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C)第三法装置，以水250ml为溶剂，转速为每分钟50转，于每一操作容器内投入1片，依法操作，在2、4、8小时分别取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充水10mL；取续滤液照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在278nm波长处分别测定吸收度；另精密称取氢溴酸右美沙芬对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含80μg的溶液，同法测定吸收度，分别计算每片在不同时间的释放量。本品每片在2、4和8小时的释放量应分别相应为标示量的30％～60％、45％～70％和70％以上，均应符合规定。

结果如下表5：

表5释放限度测定结果

时间(h)	释放限度(％)	释放度(％)
			2	30％～60％	37.2
4	45％～70％	54.8
			8	70％以上	76.5

氢溴酸右美沙芬普通骨架缓释片的释放结果表明，当使用普通骨架缓释片技术时，尽管符合国家标准，但是末期(8h)残留23.5％，明显偏大。

实施例6氢溴酸右美沙芬普通骨架缓释片

1)处方组成，见下表6(按1000片计)：(单位：g)

2)制备工艺：

(1)称取处方量的氢溴酸右美沙芬、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素K4M，乳糖混合均匀；

(2)用10％PVP K3080％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(3)40℃烘干，过20目筛整粒；加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得氢溴酸右美沙芬普通骨架缓释片。

3)释放度测定。测定方法同实施例5，结果如下表7：

表7释放限度测定结果

上述结果表明，在现有单层骨架缓释片的架构下，通过调整骨架缓释材料的用量来提高释放能力从而减小末期残留，效果并不理想，同时初期释放却变得过快，无法兼顾初期和末期的释放。

实施例7含阻滞层的氢溴酸右美沙芬双层缓释片

1)处方，见下表8(按1000片计)：

表8含阻滞层的氢溴酸右美沙芬双层缓释片的处方(单位：g)

2)制备工艺

含药层：

(1)称取处方量的氢溴酸右美沙芬、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素K4M，乳糖混合均匀；

(2)用10％PVP K3080％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(3)40℃烘干，过20目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

阻滞层：

(1)称取处方量的微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素K4M，乳糖混合均匀；

(2)用10％PVP K3080％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(3)40℃烘干，过20目筛整粒；

(4)加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

压片：

将上述制备好的含药层颗粒和阻滞层颗粒置于双层旋转压片机中，压片，即得含阻滞层的氢溴酸右美沙芬双层缓释片。

3)释放度测定，方法同实施例5，结果如下表9：

表9释放度测定结果

上述结果表明，含可控阻滞层的氢溴酸右美沙芬双层缓释片，在原有的单层骨架片的基础上增加可控阻滞层，并根据其单层缓释片的释放特点，将可控阻滞层的溶解时间控制在释放过程的中后段(实际观测可控阻滞层在4-5h溶解消失)，同时适当降低含药层缓释材料的用量或增加含药层可溶性致孔剂用量，提高含药层释放速度，较好地控制了药物的释放速度，大大减小了末期残留，同时初期释放变化很小，得到接近零级的释药速率的释放曲线，完美兼顾初期和末期的释放。

实施例8硫酸沙丁胺醇普通骨架缓释片

1)处方组成

组成                    用量(1000片)

硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺   4.0g

醇计)

微晶纤维素              30g

微粉硅胶                        30g

羟丙甲基纤维素K4M               60g

羟丙甲基纤维素K15M              40g

乳糖                            30g

10％PVPK3080％乙醇              适量

硬脂酸镁                        2g

2)制备工艺：

(1)称取处方量的硫酸沙丁胺醇、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素K4M，K15M，乳糖混合均匀；

(2)用10％PVP K3080％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(3)40℃烘干，过20目筛整粒；加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得硫酸沙丁胺醇普通骨架缓释片。

3)释放度测定。按照中国药典2005版硫酸沙丁胺醇缓释片的标准测定，具体方法如下：

取本品，照释放度测定法(中国药典2005版附录X D)，采用溶出度测定第三法的装置，以盐酸溶液(9→1000)250ml为溶剂，2小时后以磷酸盐缓冲液(pH6.8)250ml代替盐酸溶液(9→1000)为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在2小时、4小时与8小时时分别取溶液5ml，滤过。4小时取样后即时在操作容器中补充磷酸盐缓冲液(pH6.8)5ml。照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取的硫酸沙丁胺醇对照品适量，加盐酸溶液(9→1000)与磷酸盐缓冲液(pH6.8)分别制成每1ml中含32μg的溶液，同法测定，分别计算出每片在不同时间的释放量并将结果与0.8299相乘。本品每片在2小时、4小时和8小时的释放量应分别为标示量的35％～55％、55％～75％和75％以上，均应符合规定。结果如下表10：

表10释放度测定结果

时间(h)	释放限度(％)	释放度(％)
			2	35％～55％	51.2

4	55％～75％	83.5
			8	75％以上	99.6

结果表明，使用普通骨架缓释片技术来减少硫酸沙丁胺醇的释放残留，结果导致2h和4h释放明显偏大，不符合药典标准。

实施例9含阻滞层的硫酸沙丁胺醇双层缓释片

1)处方，见下表11(按1000片计)：

表11含阻滞层的硫酸沙丁胺醇双层缓释片的处方(单位：g)

2)制备工艺

含药层：

(5)称取处方量的硫酸沙丁胺醇、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素K4M，K15M，乳糖混合均匀；

(6)用10％PVP k3080％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(7)40℃烘干，过20目筛整粒；

(8)加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

阻滞层：

(5)称取处方量的微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素K4M，乳糖混合均匀；

(6)用10％PVP k3080％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

(7)40℃烘干，过20目筛整粒；

(8)加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

压片：

将上述制备好的含药层颗粒和阻滞层颗粒置于双层旋转压片机中，压片，即得含阻滞层的硫酸沙丁胺醇双层缓释片。

3)释放度测定，方法同实施例5，结果如下表12：

表12释放限度测定结果

上述结果表明，含可控阻滞层的硫酸沙丁胺醇双层缓释片，在原有的单层骨架片的基础上增加可控阻滞层，并根据其单层缓释片的释放特点，将可控阻滞层的溶解时间控制在释放过程的中后段(5-6h)，有效的降低了释放初始阶段的突释效应，同时由于阻滞层的适时溶解，其释放非常完全。

Claims (8)

1.一种骨架缓释片，其特征是片芯中具有含药层和可控阻滞层。

2.如权利要求1所述含有可控阻滞层的骨架缓释片，其特征是含药层占整个片芯的重量百分数为50～90％，可控阻滞层占10～50％。

3.如权利要求1、2所述含有可控阻滞层的骨架缓释片，其特征是含药层由主药、骨架缓释材料和其他辅料组成，可控阻滞层由骨架缓释材料和其他辅料组成。

4.如权利要求3所述含有可控阻滞层的骨架缓释片，其特征是所述结构由下述处方组成：

(1)含药层：具有下述重量百分数：

主药                        1～30％

骨架缓释材料                10～50％

其它辅料                    20～80％

(2)可控阻滞层：具有下述重量百分数：

骨架缓释材料                15～60％

其它辅料                    40～85％

5.如权利要求3所述含有可控阻滞层的骨架缓释片，其特征是所述骨架缓释材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、海藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、卡波姆、聚氧乙烯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、蜂蜡、石蜡、白蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、及其他硬脂酸的甘油类中的一种或几种。

6.如权利要求3所述含有可控阻滞层的骨架缓释片，其特征是所述其他辅料包括润湿剂、润滑剂、填充剂、致孔剂。

7.如权利要求1、2所述含有可控阻滞层的骨架缓释片的制备方法，包括如下步骤：

(1)含药层：将药物与含药层的其它组分除润滑剂外放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量的润滑剂，混合均匀，待阻滞层颗粒一起压片；

(2)可控阻滞层：将除润滑剂外各组分放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

(3)将制备好的含药层颗粒与可控阻滞层颗粒按照制备双层片的技术压片。

8.如权利要求7所述含有可控阻滞层的骨架缓释片的制备方法，其特征是还包括薄膜包衣步骤。