CN104644590A - 盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂，药片由三层骨架片构成，其中，中间层是由以下重量份的组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100～150份HPMC，0～75份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上阻滞层、下阻滞层均是由以下重量份的组分组成的：25～70份HPMC，0～60份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。本发明的盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂，采用直接压片技术，避免了有毒溶剂的使用，普通片剂设备即可满足制备要求，制备成本较低，生产工艺简易，能灵活控制药物的释药形式，达到缓慢释放药物的效果，服用方便，适合于工业化大生产，具有良好的市场前景。

Description

盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂及制备方法。

背景技术

盐酸文拉法辛，是三种生物源性胺类(5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺)的再摄取抑制剂，主要是通过阻断5-HT和NE的重摄取而发挥抗抑郁作用，低剂量时主要抑制5-HT的再摄取，其对5-HT重摄取的抑制作用弱于SSRI，高剂量时对NA的再摄取抑制占主导地位，对NE重摄取的抑制作用也弱于一些TCA或选择性NE重摄取抑制剂，对多巴胺(DA)的重摄取，也有抑制作用。对M胆碱受体，肾上腺素α1，α2，β受体，组胺H1受体几乎无亲和力。其活性代谢产物O-去甲基文拉法辛亦可抑制5-HT和NE的重摄取，活性比原形药低。

盐酸文拉法辛制剂由美国惠氏公司开发，其普通片剂于1993年获得美国FDA批准上市；缓释剂型(缓释微丸)于1997年获得批准，并已在加拿大、丹麦、英国、意大利、澳大利亚、中国等国上市。近年来盐酸文拉法辛已成为国内销售排名前三位的抗抑郁症药物之一。

在美国药典USP26版中是不区分缓释和控释的，在中国，缓释制剂主要是指药物的释放过程为缓慢的非恒速的释放，控释则是指缓慢的恒速或接近恒速的释放。缓控释制剂主要具有延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；降低胃肠道刺激；提高生物利用度和减少给药总剂量的特点。

盐酸文拉法辛有良好的水溶性及肠溶性吸收特性，这使本领域技术人员首选将该药物设计为缓控释制剂。目前关于盐酸文拉法辛的缓、控释制剂市售的主要有渗透泵控释片(成都康弘药业集团股份有限公司生产的盐酸文拉法辛缓释片(R))，缓释微丸胶囊(惠氏制药有限公司生产的盐酸文拉法辛缓释胶囊，商品名怡诺思)。这两种市售药都是每24小时供药一次。

申请号为CN201010246252.4的专利申请公开了一种盐酸文拉法辛控释片及其制备方法，其为基本型(初级型)渗透泵控释制剂，包含单层片芯，不溶性半透膜衣和释药小孔。该发明使用高分子量聚氧化乙烯、微晶纤维素以及氯化钠三种辅料的实施配比作为泵室内药物溶解以及渗透压生成的平衡体系，以糊精为填充剂进行片重调节，可获得高药物负载量渗透泵制剂，并保持稳定持续的释放。申请号为CN201010588764.9的专利申请公开了一种盐酸文拉法辛微丸缓释胶囊及其制备方法，包括胶囊壳和胶囊中的微丸，其特征在于微丸由含药丸芯和包衣组成，含药丸芯包括惰性核和包被于惰性核上的文拉法辛和辅料，包衣层为缓释包衣。

上述两种制剂——渗透泵控释制剂和微丸缓释胶囊制剂，其中，渗透泵型控释剂基本都采用包衣和激光打孔工艺，微丸缓释技术则主要采用包衣技术。在包衣技术中不可避免的要用到含有剧毒的二氯甲烷、丙酮和易燃易爆的无水乙醇等有机溶剂，从环保和人员安全的角度讲，这是不合适的。而渗透泵技术中用到的激光打孔工艺，需要用到专门的激光打孔机，这对人员的技术水平提出了很高的要求。

随着控制释药技术的不断提高，及至90年代，多层片释药系统(multipe layer a drugdelivery syetem)越来越受到重视，该系统是在骨架片的基础上发展的一种多相释药系统，它由含药片芯及一层或多层屏障层组成，屏障层作为释药调节层，通过减少药物的释放表面积及限制溶剂的渗透速度，延缓溶出介质对片芯的作用，达到控制释放的目的。多层骨架片与传统扩散型骨架片相比，可以避免出现的药物突释现象，呈零级释放，在多层骨架片中，药物的释放速度由释放表面积和药物扩散途径的长短两种因素决定：初期组织层辅料的溶胀或溶蚀速度慢，在初始的一段时间内阻止了水的渗入，使片芯中药物扩散途径短，使药物释放近似恒速。此后，虽然药物扩散途径增长，但随着溶出介质完全渗透溶胀层或溶蚀层，药物可向四周扩散释放增加了释放面，药物释放速度仍保持恒定。药物的释放曲线在整个过程中都呈线性。

1995年，Conte等人申请一种专利技术”tables with controlled rate release ofactive substances”，是将阻滞层(含HPMC、EC等聚合物)以不同方式对含药片心进行覆盖，使单面、上下两面、周围环绕等形式控制药物的释放达零级。AL-Saidan等以瓜尔胶为亲水辅料，研制了美托洛尔三层骨架片，并对健康受试者进行了实验，体内药动学数据表明血药浓度保持恒定。

目前尚未见到有关于盐酸文拉法辛多层骨架结构缓释、控释制剂的报道。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂，能灵活控制药物的释药形式，服用方便，能达到较好的控释效果，该制剂对抑郁或广泛性焦虑症的症状提供24小时的控制。本发明还提供了该制剂的制备方法，该方法生产工艺简单，对设备人员要求低，避免了有机溶剂的使用，可更好的实现绿色化学，成本较低，适合于工业化大生产，具有良好的市场前景。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂，药片选用HPMC(羟丙基甲基纤维素)为骨架材料，乳糖为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂、微粉硅胶为助流剂。药片由三层骨架片构成，其中，中间层是由以下重量份的组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100～150份HPMC，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上阻滞层、下阻滞层均是由以下重量份的组分组成的：25～70份HPMC，0～60份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。

优选的，所述中间层是由以下重量份的组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。

优选的，所述上阻滞层、下阻滞层均是由以下重量份的组分组成的：25～50份HPMC，20～40份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。进一步优选的，所述上阻滞层、下阻滞层均是由以下重量份的组分组成的：35份HPMC，35份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。

优选的，所述HPMC的型号为HPMC K100M。

所述盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取中间层所用组分：称取处方量的主药盐酸文拉法辛，中间片芯层处方量的HPMC，中间片芯层处方量的微粉硅胶和中间片芯层处方量的硬脂酸镁，混合后过80目筛，混合均匀，得预混料1，备用；

(2)称取上阻滞层、下阻滞层所用组分：称取上阻滞层、下阻滞层处方量的HPMC，上阻滞层、下阻滞层处方量的乳糖，上阻滞层、下阻滞层处方量的微粉硅胶，以及上阻滞层、下阻滞层处方量的硬脂酸镁，混合后过80目筛，混合均匀，得预混料2，备用；

(3)粉末直接压片：在压片机里面填料下阻滞层处方量的预混料2，采用平面冲模预压，再填料中间片芯层处方量的预混料1，采用平面冲模预压，然后填料上阻滞层处方量的预混料2，采用平面冲模预压，最后采用平面冲模压片(片剂硬度控制在8kg～10kg)，即得。

优选的，所述步骤(1)中，混合均匀的具体方式为：过5遍80目筛，然后用自封袋上下摇动混合15分钟。

本发明的盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂，采用了三层骨架结构，将药物与不溶性高分子材料通过压制或融合技术制成片状制剂。药物释放是液体穿透骨架，将药物溶解后从骨架的沟槽中扩散出来，达到缓慢释放药物的效果。与市售药的技术方案相比，有以下优势：

(1)配方、生产工艺简单，仅有混合和压片操作，便于质量控制。

(2)对仪器设备及人员要求低。

(3)生产过程不使用有机溶剂，对操作人员及环境保护均有益。

(4)简单的生产工艺可降低生产成本，为将来的市场化竞争提供有力支持。

(5)每天只需服药一次，患者用药顺应性大大提高，局部刺激性更小，不良反应更低；释药稳定，可获得较好的控释效果。

本发明的盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂，采用了三层骨架结构，采用羟丙甲基纤维素(HPMC)作为骨架材料(经实验前期考察，羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、微晶纤维素、乙基纤维素(EC)作为骨架材料时，均无法解决药片的咬合力问题，药片压制以后、常态下就会出现自身断裂分层等问题，只有羟丙甲基纤维素(HPMC)作为骨架材料时，不会出现断裂分层的问题)，采用直接压片技术，避免了有毒溶剂的使用，普通片剂设备即可满足制备要求，制备成本较低，生产工艺简易，能灵活控制药物的释药形式，服用方便，适合于工业化大生产，具有良好的市场前景。

附图说明

图1：盐酸文拉法辛多层骨架型控释片(A药)与市售盐酸文拉法辛缓释片(R药)比格犬口服给药75mg/只后平均药-时曲线均数对比图(75mg/只，n＝6，雌雄各半)。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1  制备盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂

配方如下：中间层组分：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC K100M，25份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。上阻滞层组分：35份HPMC K100M，35份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。下阻滞层组分：35份HPMC K100M，35份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。所述份数为重量份。

步骤如下：

(1)称取中间层所用组分：称取处方量的主药盐酸文拉法辛，中间片芯层处方量的HPMCK100M，中间片芯层处方量的乳糖，中间片芯层处方量的微粉硅胶和中间片芯层处方量的硬脂酸镁，混合后过80目筛，混合均匀(过5遍80目筛，然后用自封袋上下摇动混合15分钟)，得预混料1，备用；

(2)称取上阻滞层、下阻滞层所用组分：称取上阻滞层、下阻滞层处方量的HPMC K100M，上阻滞层、下阻滞层处方量的乳糖，上阻滞层、下阻滞层处方量的微粉硅胶，以及上阻滞层、下阻滞层处方量的硬脂酸镁，混合后过80目筛，混合均匀，得预混料2，备用；

(3)粉末直接压片：在压片机里面填料下阻滞层处方量的预混料2，采用平面冲模预压，再填料中间片芯层处方量的预混料1，采用平面冲模预压，然后填料上阻滞层处方量的预混料2，采用平面冲模预压，最后采用平面冲模压片(片剂硬度控制在8kg～10kg)，即得。

对上述实施例所得3批盐酸文拉法辛多层骨架型控释片制剂采用中国药典2010年版第二部附录XC第一法(溶出度测定第二法装置测定)，以900mL0.1M HCl、纯水、pH 6.8和pH7.2的缓冲盐溶液为溶剂，转速为每分钟100转，试验温度为37.2℃,测定波长274nm，依法操作。考察1、2、4、6、8、10、12小时的溶出结果，结果见表1～表4。

表1：0.1M HCl体系溶出度结果

表2：pH 6.8缓冲盐体系溶出度结果

表3：纯水体系溶出度结果

表4：pH 7.2缓冲盐体系溶出度结果

结论：由表1～表4可知，本发明的药物制剂在0.1M HCl、纯水、pH 6.8和pH 7.2的缓冲盐体系的溶出结果在12小时均大于80％，线性相关系数据接近或大于0.993，其释放基本符合零级释放过程，使血药浓度能长时间比较恒定地维持在有效浓度范围内，有效持续时间长。

对上述实施例所得的盐酸文拉法辛多层骨架型控释片制剂片的主药含量、硬度、脆碎度、稳定性等进行考察，结果符合相关规定，观察其缓控释效果以及对光、热、湿等条件的稳定性情况，结果表明：片剂在高湿条件下极不稳定，出现片层分崩的现象，因此在保存过程中需要考虑到湿度问题，采取有力措施隔湿。

为了评价盐酸文拉法辛多层骨架型控释片与市售盐酸文拉法辛缓释片相对生物利用度，为非临床前评价提供必要的实验数据，根据《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则(第二稿)》动物选择的要求，选用犬进行药代动力学研究。采用LC-MS/MS法测定盐酸文拉法辛多层骨架型控释片与市售盐酸文拉法辛缓释片在比格犬血浆中的浓度，计算药代动力学参数。方法及结果如下：

6只比格犬随机分成2组，1～3号比格犬为雌性；4～6号比格犬为雄性。实验前一天禁食16h，给药6h后统一进食。两组自身对照1次，随机交叉口服盐酸文拉法辛多层骨架型控释片(实施例1制备)与市售盐酸文拉法辛缓释片(成都康弘药业集团股份有限公司生产)各75mg/片，第1次样品采集结束2周后，两组自身交叉给药。根据人体给药剂量、单片药物含量(75mg/片)及实验可操作性，设给药剂量为75mg/只。

灌胃盐酸文拉法辛多层骨架型控释片与市售盐酸文拉法辛缓释片比格犬设定给药前(0h)及给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、18h、24h共17个时间点，静脉采血约1.0ml，置抗凝(肝素)采血管中，立即3000r/min离心(30min内)取血浆，-20℃冷冻保存。

结果见表5～表11、图1。

表5.盐酸文拉法辛多层骨架型控释片与市售盐酸文拉法辛缓释片比格犬口服给药(75mg/只，Ⅰ周期)血药浓度(ng·mL^-1)

注：—表示未检出

表6.盐酸文拉法辛多层骨架型控释片与市售盐酸文拉法辛缓释片比格犬口服给药(75mg/只，Ⅱ周期)血药浓度(ng·mL^-1)

注：—表示未检出

表7.盐酸文拉法辛多层骨架型控释片与市售盐酸文拉法辛缓释片比格犬口服给药75mg/只后的平均血药浓度(ng·mL^-1)

注：n＝6

表8.盐酸文拉法辛多层骨架型控释片比格犬口服给药75mg/只的药代动力学参数

表9.市售盐酸文拉法辛缓释片比格犬口服给药75mg/只的药代动力学参数

表10盐酸文拉法辛多层骨架型控释片与市售盐酸文拉法辛缓释片比格犬口服给药75mg/只后平均药代动力学参数

注：n＝6，经SPSS软件T检验，盐酸文拉法辛多层骨架型控释片与市售盐酸文拉法辛缓释片各参数p＞0.05；雌性与雄性相比p＞0.05。

表11.盐酸文拉法辛多层骨架型控释片与市售盐酸文拉法辛缓释片比格犬口服给药(75mg/只)相对生物利用度

用上述经确证后的方法，测定的犬血浆样本中文拉法辛的含量数据，根据每批中随行测定的足够量的质控样本，测定结果表明数据准确、可靠。本发明的盐酸文拉法辛多层骨架型控释片比格犬口服给药75mg/只的AUC(0-t)为3131.57±1044.01ng/ml*h，t1/2z为3.28±0.83h，Tmax为6.67±3.08h，Cmax为287.37±85.48ng/ml，Clz/F为26.22±10.86L/h，Vz/F为118.52±33.76。市售盐酸文拉法辛缓释片比格犬口服给药75mg/只的AUC(0-t)为3159.57±1148.75ng/ml*h，t1/2z为3.81±0.85h，Tmax为7.0±2.37h，Cmax为273.94±96.06ng/ml，Clz/F为25.37±8.57L/h，Vz/F为139.79±52.27。经t检验，盐酸文拉法辛多层骨架型控释片与市售盐酸文拉法辛缓释片比格犬口服给药的主要药代动力学参数无明显差异(p>0.05)。

盐酸文拉法辛多层骨架型控释片与市售盐酸文拉法辛缓释片比格犬口服给药75mg/只的相对生物利用度为99.79±11.63％，生物等效。结合盐酸文拉法辛多层骨架型控释片溶出度实验结果表明，盐酸文拉法辛多层骨架型控释片具有控释效果，达峰后血药浓度较为平稳，可以很好的保证本发明药物的持续有效性和安全性。

实施例2  制备盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂

配方如下：中间层组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC K100M，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上、下阻滞层组分组成的：50份HPMC K100M，50份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。所述份数为重量份。

实施例3  制备盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂

配方如下：中间层组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC K100M，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上、下阻滞层组分组成的：40份HPMC K100M，60份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。所述份数为重量份。

实施例4  制备盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂

配方如下：中间层组分组成的：75份盐酸文拉法辛，150份HPMC K100M，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上、下阻滞层组分组成的：50份HPMC K100M，50份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。所述份数为重量份。

实施例5  制备盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂

配方如下：中间层组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC K100M，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上、下阻滞层组分组成的：25份HPMC K100M，50份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。所述份数为重量份。

实施例6  制备盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂

配方如下：中间层组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC K100M，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上、下阻滞层组分组成的：25份HPMC K100M，25份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。所述份数为重量份。

实施例7  制备盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂

配方如下：中间层组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC K100M，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上、下阻滞层组分组成的：40份HPMC K100M，40份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。所述份数为重量份。

实施例8  制备盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂

配方如下：中间层组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC K100M，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上、下阻滞层组分组成的：40份HPMC K100M，20份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。所述份数为重量份。

实施例9  制备盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂

配方如下：中间层组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC K100M，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上、下阻滞层组分组成的：40份HPMC K100M，0份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。所述份数为重量份。

实施例10  制备盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂

配方如下：中间层组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC K100M，25份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上、下阻滞层组分组成的：40份HPMC K100M，40份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。所述份数为重量份。

实施例11  制备盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂

配方如下：中间层组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC K100M，50份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上、下阻滞层组分组成的：40份HPMC K100M，40份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。所述份数为重量份。

实施例12  制备盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂

配方如下：中间层组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC K100M，75份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上、下阻滞层组分组成的：40份HPMC K100M，40份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。所述份数为重量份。

制备方法同实施例1。

表12：0.1M HCl体系溶出度结果

分析表中数据，所述配方均能满足控释片的线性释放，其中处方1的溶出及线性数据更加满足控释片剂的要求，处方2～9的溶出及线性数据也较佳。

Claims (8)

1.盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂，其特征在于：药片由三层骨架片构成，其中，中间层是由以下重量份的组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100～150份HPMC，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；上阻滞层、下阻滞层均是由以下重量份的组分组成的：25～70份HPMC，0～60份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。

2.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂，其特征在于：所述中间层是由以下重量份的组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。

3.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂，其特征在于：所述上阻滞层、下阻滞层均是由以下重量份的组分组成的：25～50份HPMC，20～40份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。

4.根据权利要求1或3所述的盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂，其特征在于：所述上阻滞层、下阻滞层均是由以下重量份的组分组成的：35份HPMC，35份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶。

5.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂，其特征在于：所述HPMC的型号为HPMC K100M。

6.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂，其特征在于：所述中间层是由以下重量份的组分组成的：75份盐酸文拉法辛，100份HPMC，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；所述上阻滞层、下阻滞层均是由以下重量份的组分组成的：35份HPMC，35份乳糖，1份硬脂酸镁和1份微粉硅胶；所述HPMC的型号为HPMC K100M。

7.权利要求1～6中任一项所述的盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)称取中间层所用组分：称取处方量的主药盐酸文拉法辛，中间片芯层处方量的HPMC，中间片芯层处方量的微粉硅胶和中间片芯层处方量的硬脂酸镁，混合后过80目筛，混合均匀，得预混料1，备用；

(2)称取上阻滞层、下阻滞层所用组分：称取上阻滞层、下阻滞层处方量的HPMC，上阻滞层、下阻滞层处方量的乳糖，上阻滞层、下阻滞层处方量的微粉硅胶，以及上阻滞层、下阻滞层处方量的硬脂酸镁，混合后过80目筛，混合均匀，得预混料2，备用；

(3)粉末直接压片：在压片机里面填料下阻滞层处方量的预混料2，采用平面冲模预压，再填料中间片芯层处方量的预混料1，采用平面冲模预压，然后填料上阻滞层处方量的预混料2，采用平面冲模预压，最后采用平面冲模压片，即得。

8.根据权利要求7所述的盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，混合均匀的具体方式为：过5遍80目筛，然后用自封袋上下摇动混合15分钟。