CN102283816A

CN102283816A - 西洛多辛缓释片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102283816A
Application number: CN2011102232014A
Authority: CN
Inventors: 赵孝木; 刘艳玲; 刘长茹; 户玲玲
Original assignee: Haibu International Pharmaceutical Science And Technology Development Co Ltd
Current assignee: Beijing sea source medical science and Technology Co., Ltd.
Priority date: 2011-08-05
Filing date: 2011-08-05
Publication date: 2011-12-21
Anticipated expiration: 2031-08-05
Also published as: CN102283816B

Abstract

本发明提供了一种西洛多辛缓释片剂及其制备方法。本发明采用骨架型结构制备西洛多辛缓释片，该缓释片由片芯和包衣层组成。片芯以高粘度羟丙甲基纤维素和硬脂酸的混合材料作为骨架基质，以丙烯酸树脂E₁₀₀调节释放速率。本发明提供的片剂，患者每天服用一片即可。与每天需要服药两次或以上的常规片剂相比，能更好的控制血药浓度，增强了患者服药的顺应性。同时，本发明中提供的西洛多辛缓释片剂工艺精炼、操作简单、易于产业化生产，常规制药片剂设备即可大规模生产。

Description

西洛多辛缓释片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含西洛多辛的缓释制剂及其制备方法，更具体地说是一种西洛多辛缓释片剂及其制备方法，其包含西洛多辛或其盐及缓释片剂的制备方法。

背景技术

西洛多辛化学名称为2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2- (2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，结构式如下式（Ⅰ）所示：

Figure 2011102232014100002DEST_PATH_IMAGE002

式（Ⅰ）

西洛多辛属于二氢吲哚类化合物，是一种α1-肾上腺素受体选择性激动剂，用于治疗由良性前列腺增生所致的排尿困难。良性前列腺增生是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。前列腺的增大会压迫尿道，导致尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α_1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难等症状。因此，通过阻断与α_1A-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。

EP0600675报道了二氢吲哚类化合物及这类化合物用于排尿困难的医疗用途。

WO2008106536报道了以西洛多辛为活性成分，阐述了每日一次给药的口服固体制剂。该口服固体制剂为速释制剂。8mg胶囊包括甘露醇、预胶化淀粉（PCS PC-10）、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁。

PCT/JP2003/011345报道了西洛多辛的口服固体药物，包括胶囊剂和片剂。胶囊剂配方包括甘露醇、预胶化淀粉（PCS）、预胶化淀粉（1500）、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁。片剂处方包括甘露醇、玉米淀粉、L-HPC、HPC-SL、硬脂酸镁。

PCT/JP2003/015837报道了西洛多辛的口服胶囊剂，配方包括甘露醇、润滑剂、预胶化淀粉及十二烷基硫酸钠的组合。将西洛多辛与甘露醇湿法造粒，所得造粒物与选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石的润滑剂和十二烷基硫酸钠混合，填充入胶囊。该胶囊采用桨法，以水为试验介质，桨速50rpm的条件下，溶出试验中溶解85%的时间不超过60分钟。

在现有技术中，西洛多辛采用常规制药方法制备，PCT/JP2003/011345和PCT/JP2003/015837报道将西洛多辛与赋形剂甘露醇或乳糖混合制粒，所得颗粒与润滑剂如硬脂酸镁混合，填充胶囊。目前，西洛多辛已经上市的剂型有片剂和胶囊剂，通常成人用药量为4mg～8mg/天，分1～2次服用。普通常规制剂给药后，药物迅速溶解，导致给药后不久西洛多辛血药浓度迅速升高，几小时后活性成分西洛多辛被排泄或代谢，血药浓度随之下降。因此，需要增加用药次数，以维持有效的血药浓度。

西洛多辛的不良反应较多，其中出现比例最大、危害最严重的就是逆行性射精，占比17.2%，然后依次为口干5.7％、腹泻4.0％、软便3.9％、直立性眩晕3.6％、鼻塞3.3％、头晕2.6％、走路不稳2.5％、头痛2.2％等。

迄今为止，尚没有将西洛多辛制备成缓释制剂的报道。

缓释制剂因其在体内可以平稳的释放药物，避免普通制剂的突释效应，因而能大大降低患者的不良反应发生率。能更好的控制血药浓度，并免除了患者一天多次服药的烦恼，增强了患者服药的顺应性。

缓控释制剂按照释药机理的不同有如下几类：

骨架型制剂、渗透泵型制剂、膜控型制剂。其中骨架型制剂按照骨架材料分为亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸。药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片剂。

本发明提供一种以西洛多辛为活性成分的缓释制剂，缓释制剂可以更好的控制血药浓度，减少用药次数，有利于降低药物的不良反应。由于西洛多辛在水中溶解性差，药物在体内消除速度较快。本发明人经过大量研究试验开发出西洛多辛缓释制剂。

发明内容

基于缓释制剂相比普通制剂的优点，并结合西洛多辛自身的药物特点，本发明的目的是提供一种以西洛多辛为活性成分的缓释制剂，具体讲提供一种以西洛多辛为活性成分的缓释片。该缓释片工艺精炼、操作简单、易于产业化。

本发明人发现，按照常规的缓释片剂制备方法，以亲水胶体骨架材料做为骨架成型基质，例如高粘度羟丙甲基纤维素来制备西洛多辛缓释片，存在诸多问题。由于高粘度羟丙甲基纤维素本身粘度较大，在水中吸水膨胀后，在片剂周围由于浓度较高，其膨胀速度受到了很大的影响，使制得的片剂释药速率减慢。如果依靠调节高粘度羟丙甲基纤维素的用量来改善缓释片的释放行为，用量少则药物释放加快，无法达到平稳缓释的效果，用量大则降低缓释片的释放速度。通过实验，发现单纯使用高粘度羟丙甲基纤维素制备西洛多辛缓释片，很难达到预期的平稳释放的结果，并且由于高粘度羟丙甲基纤维素本身粘度较大，在其用量较大时，缓释片的制备过程中易发生黏冲现象，压制片剂的模具表面沾上块状物，使得压片无法继续进行，用量较小时，使得片剂表面出现凹凸不平的颗粒状突起，影响片剂外观，并且达不到缓释目的，同时片面不平整，也给包衣带来困难。

为改善上述情况，本发明人采用亲水胶体骨架材料和蜡质类骨架材料的组合，例如硬脂酸和高粘度羟丙甲基纤维素组合，并采用不同的配比，但结果发现制成的片剂存在表面不光洁，前2小时释放速率快等缺点，无法达到缓释需要。

为解决上述问题，本发明人经过大量研究、考察，比较了多种缓释材料，考察了不同缓释材料的组合，并考察了缓释材料的不同配比情况。意外地发现，以丙烯酸树脂E₁₀₀作为释放调节剂，以亲水胶体骨架材料和蜡质类骨架材料作为混合材料骨架基质，实验结果表明，制成的缓释片在外观、含量、释放度等方面均达到企业制订标准。

丙烯酸树脂E₁₀₀在制药业通常作为包衣材料，在制备西洛多辛缓释片剂过程中，将其作为释放速率的调节剂，取得了意想不到的效果。丙烯酸树脂E₁₀₀用来调节西洛多辛的释放速率，进而达到西洛多辛缓释和平稳释放的效果。

在上述西洛多辛缓释片中，亲水胶体骨架材料选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、高粘度的羟丙甲基纤维素、海藻酸钠等等，优选高粘度的羟丙甲基纤维素。

蜡质类骨架材料可采用棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇、聚乙二醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等，优选硬脂酸或硬脂醇。

以高粘度的羟丙甲基纤维素和硬脂酸为药物载体，形成惰性的溶蚀性骨架结构，以丙烯酸树脂E₁₀₀作为释放调节剂，缓释片投放于水中，骨架材料遇水后膨胀形成凝胶屏障而控制药物的释放。片芯中还含有稀释剂，润滑剂等，药物与甘露醇均匀分散于骨架结构中。

高粘度羟丙甲基纤维素在西洛多辛缓释片中主要作为骨架型材料，它遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速率取决于药物通过凝胶层的扩散速率，由于西洛多辛水中溶解度小，因此释放速率由凝胶层的逐步溶蚀速度决定。

硬脂酸为疏水性物质，与高粘度羟丙甲基纤维素联合使用，可以降低片剂与水的亲和力，从而起到调节释放速率的目的。

本发明人深入仔细地考察了缓释材料不同配比对西洛多辛体外释药速率的影响，通过调整三者不同比例的配比达到理想的释放效果。由于西洛多辛本身具有一定的粘性，在水中溶解度差。本发明人发现羟丙甲基纤维素占混合材料骨架基质的比例高于50%时，西洛多辛释放速度很慢，前2个小时体外释放度低于20%。为改善主药释放度，通过调整高粘度羟丙甲基纤维素和硬脂酸的比例而得以改变，研究者发现，当硬脂酸占混合材料骨架基质的比例高于80%时，西洛多辛释放速度加快，前3小时释放度即大于50%。

本发明人又考察了丙烯酸树脂E₁₀₀占混合材料骨架基质的比例，作为西洛多辛缓释制剂释放速率的调节剂，当丙烯酸树脂E₁₀₀占混合材料骨架基质的比例高于40%时，片剂崩解速度快，成型性差；而此比例低于15%时，8小时累计释放度小于70%。

通过大量的比较研究试验，研究者确定以亲水胶体骨架材料和蜡质类骨架材料作为混合材料骨架基质，以丙烯酸树脂E₁₀₀作为释放调节剂。

其中亲水胶体骨架材料占混合材料骨架基质的比例在20～50%，优选30～40%；

蜡质类骨架材料占混合材料骨架基质的比例在50～80%，优选60～70%；

丙烯酸树脂E₁₀₀占混合材料骨架基质的比例在15～40%，优选20～30%。

本发明中西洛多辛及其可药用的盐，其自身对光照和湿度敏感，容易降解，因此用欧巴代胃溶型包衣粉给本发明的缓释片包上一层保护衣膜，避免光照和高湿对药物产生的降解，增强其稳定性，制成的西洛多辛缓释片在外观、含量、释放度等方面均达到控制标准。制备的缓释片每天服用一片即可，用于治疗排尿困难。

附图说明

图1 所示为实施例1制备的西洛多辛缓释片释放度曲线。

图2 所示为实施例2制备的西洛多辛缓释片释放度曲线。

图3 所示为实施例3制备的西洛多辛缓释片释放度曲线。

图4 所示为实施例4制备的西洛多辛缓释片释放度曲线。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行更详细的说明。以下各实施例仅用于说明发明的可行性，不应理解为对本发明的限制。以下列举的实施例是实际应用例子，对于本领域的专业人员很容易掌握并验证。如果在本发明的基础上做出某种改变，其实质并不超出本发明的范围。

本发明中的各种药用辅料如非特别言明，均为市售药用级别。

实施例1

以如下方式制备含有如下组分的缓释片剂：

西洛多辛 8g

甘露醇 200g

羟丙甲基纤维素K₁₀₀10g

聚乙烯吡咯烷酮K₃₀ 5g

硬脂酸 15g

丙烯酸树脂E₁₀₀ 7.5g

硬脂酸镁 2g

欧巴代胃溶型包衣粉 5g

将丙烯酸树脂E₁₀₀溶解在有机溶剂（乙醇：水=95：5）中作为粘合剂溶液，同时将西洛多辛、甘露醇、羟丙甲基纤维素K₁₀₀、硬脂酸和聚乙烯吡咯烷酮K₃₀相互混合均匀，向其中加入粘合剂溶液捏合制备成软材，将软材过筛制粒、干燥，并与作为润滑剂的硬脂酸镁混合均匀，随后用压片机压制成片剂作为片芯，对此片芯进行包衣后即得，每一片剂中含西洛多辛8mg。

测试实施例1

分别将实施例1中每片含西洛多辛8mg的缓释片剂用作本发明的测试样品，在释放介质为水的条件下，根据中国药典所述释放度测定第二法进行，转速为每分钟50转，对本发明的缓释片剂采用高效液相法（HPLC法）进行累计释放度的测定，共测试6片，各取样时间点平均释放度结果见表1，释放度曲线见图1。

对实施例1在各种不同环境中存放后的释放度进行测定，结果见表2.

表1 实施例1各取样时间点释放度数据

时间(小时)	0	0.5	1	2	3	4	6	8	12
										释放度(%)	0	10.54	22.72	40.46	56.87	67.78	80.54	87.17	94.37

表2 不同条件下的释放度

	1小时	4小时	8小时
				制备后7天	24.56	63.79	88.29
制备后6个月（在25℃和大气压条件下贮存）	26.67	66.35	89.28
				制备后6个月（在40℃和75%RH条件下贮存）	26.03	64.52	87.67

实施例2

西洛多辛 8g

微晶纤维素 200g

羟丙甲基纤维素K₁₀₀8g

聚乙烯吡咯烷酮K₃₀ 5g

硬脂酸 18g

丙烯酸树脂E₁₀₀ 6g

硬脂酸镁 2g

欧巴代胃溶型包衣粉 5g

将丙烯酸树脂E₁₀₀溶解在有机溶剂（乙醇：水=95：5）中作为粘合剂溶液，同时将西洛多辛、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素K₁₀₀、硬脂酸和聚乙烯吡咯烷酮K₃₀相互混合均匀，向其中加入粘合剂溶液捏合制备成软材，将软材过筛制粒、干燥，并与作为润滑剂的硬脂酸镁混合均匀，随后用压片机压制成片剂作为片芯，对此片芯进行包衣后即得，每一片剂中含西洛多辛8mg。

测试实施例2

方法同实施例1，各取样时间点平均释放度及不同条件下存放后的释放度数据分别见表3和表4，释放度曲线见图2。

表3 实施例2各取样时间点释放度数据

时间(小时)	0	0.5	1	2	3	4	6	8	12
										释放度(%)	0	14.86	29.67	45.72	54.89	66.54	78.63	85.21	93.16

表4 不同条件下的释放度

	1小时	4小时	8小时
				制备后7天	31.26	69.37	88.64
制备后6个月（在25℃和大气压条件下贮存）	28.67	67.58	84.38
				制备后6个月（在40℃和75%RH条件下贮存）	32.54	67.21	86.66

实施例3

西洛多辛 8g

甘露醇 200g

羟丙甲基纤维素K₁₀₀10g

聚乙烯吡咯烷酮K₃₀ 5g

硬脂酸 20g

丙烯酸树脂E₁₀₀ 6g

硬脂酸镁 2g

欧巴代胃溶型包衣粉 5g

将西洛多辛、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素K₁₀₀、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮K₃₀和丙烯酸树脂E₁₀₀相互混合均匀，向其中加入粘合剂溶液捏合制备成软材，将软材过筛制粒、干燥，并与作为润滑剂的硬脂酸镁混合均匀，随后用压片机压制成片剂作为片芯，对此片芯进行包衣后即得，每一片剂中含西洛多辛8mg。

测试实施例3

方法同实施例1，各取样时间点平均释放度结果见表5，释放度曲线见图3。

表5 实施例3各取样时间点释放度数据

时间(小时)	0	0.5	1	2	3	4	6	8	12
										释放度(%)	0	11.52	26.37	43.69	59.64	68.38	79.25	88.14	95.39

实施例4

西洛多辛 8g

甘露醇 200g

羟丙甲基纤维素K₁₀₀7g

羟丙基纤维素 13g

硬脂酸 28g

丙烯酸树脂E₁₀₀ 14g

硬脂酸镁 2g

欧巴代胃溶型包衣粉 5g

将丙烯酸树脂E₁₀₀溶解在有机溶剂（乙醇：水=95：5）中作为粘合剂溶液，同时将西洛多辛、甘露醇、羟丙甲基纤维素K₁₀₀、硬脂酸和羟丙基纤维素相互混合均匀，向其中加入粘合剂溶液捏合制备成软材，将软材过筛制粒、干燥，并与作为润滑剂的硬脂酸镁混合均匀，随后用压片机压制成片剂作为片芯，对此片芯进行包衣后即得，每一片剂中含西洛多辛8mg。

测试实施例4

方法同实施例1，各取样时间点平均释放度结果见表6，释放度曲线见图4。

表6 实施例4各取样时间点释放度数据

时间(小时)	0	0.5	1	2	3	4	6	8	12
										释放度(%)	0	12.34	28.25	44.11	57.34	68.21	77.89	88.22	94.10

实施例5

西洛多辛 8g

甘露醇 200g

羟丙甲基纤维素K₁₀₀12g

聚乙烯吡咯烷酮K₃₀ 5g

硬脂酸 12g

丙烯酸树脂E₁₀₀ 3.5g

硬脂酸镁 2g

欧巴代胃溶型包衣粉 5g

将丙烯酸树脂E₁₀₀溶解在有机溶剂中作为粘合剂溶液，同时将西洛多辛、甘露醇、羟丙甲基纤维素K₁₀₀、硬脂酸和聚乙烯吡咯烷酮K₃₀相互混合均匀，向其中加入粘合剂溶液捏合制备成软材，将软材过筛制粒、干燥，并与硬脂酸镁混合均匀，压片、包衣后即得，每一片剂中含西洛多辛8mg。

测试方法同实施例1，各取样时间点平均释放度结果见表7。

表7 实施例5各取样时间点释放度数据

时间(小时)	0	0.5	1	2	3	4	6	8	12
										释放度(%)	0	8.43	21.78	36.56	47.19	56.58	66.22	76.34	88.76

Claims

1.一种含西洛多辛的缓释片剂，该缓释片剂以亲水胶体骨架材料和蜡质类骨架材料作为混合材料骨架基质，以丙烯酸树脂E₁₀₀作为释放调节剂。

2.权力要求1所述的缓释片，其特征在于亲水胶体骨架材料选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、高粘度的羟丙甲基纤维素中的一种。

3.权力要求1所述的缓释片，其特征在于蜡质类骨架材料选自硬脂酸、硬脂醇、聚乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或多种。

4.权力要求1所述的缓释片，其特征在于丙烯酸树脂E₁₀₀占混合材料骨架基质的比例在15～40%。

5.权力要求4所述的缓释片，其特征在于丙烯酸树脂E₁₀₀占混合材料骨架基质的比例优选20～30%。

6.权力要求2所述的缓释片，其特征在于亲水胶体骨架材料占混合材料骨架基质的比例在20～50%。

7.权力要求3所述的缓释片，其特征在于蜡质类骨架材料占混合材料骨架基质的比例在50～80%。

8.权力要求1所述的缓释片，其特征在于该缓释片还含有其它药学上可接受的稀释剂。

9.权力要求1所述的缓释片，其特征在于西洛多辛的含量为8mg。

10.权力要求1至9任一项所述的西洛多辛缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(a) 将丙烯酸树脂E₁₀₀溶解在有机溶剂中作为粘合剂溶液

(b) 将西洛多辛、高粘度的羟丙甲基纤维素、硬脂酸等骨架基质和其它药学上可接受的稀释剂混合均匀

(c) 将(a)和（b）捏合，过筛、干燥，制得含西洛多辛的颗粒

(d) 将润滑剂分散于(c)所得到的颗粒中，压片制得片芯

(e) 包衣制成西洛多辛缓释片剂。