CN105142633A - 西洛多辛苦味被掩蔽的口服给药制剂 - Google Patents

西洛多辛苦味被掩蔽的口服给药制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105142633A
CN105142633A CN201480023635.1A CN201480023635A CN105142633A CN 105142633 A CN105142633 A CN 105142633A CN 201480023635 A CN201480023635 A CN 201480023635A CN 105142633 A CN105142633 A CN 105142633A
Authority
CN
China
Prior art keywords
particle
silodosin
shelter
mass parts
manufacture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480023635.1A
Other languages
English (en)
Inventor
柴田雄亮
一色信行
木村晋一郎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51624108&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105142633(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN105142633A publication Critical patent/CN105142633A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种新型口服给药制剂，其使得受试者即使不用水也容易服用具有高度苦味的药物西洛多辛而且觉不出异物感，并且具有这样的溶出性质，其使得再达到有效治疗由前列腺肥大引起的排尿困难等的有效西洛多辛血浓度。本发明涉及掩蔽粒子，所述掩蔽粒子是通过利用含有非肠溶性聚合物的包衣剂将包含西洛多辛微粉的药物粒子粒化或用所述包衣剂包被所述药物粒子而制备的，其中所述非肠溶性聚合物的含量是每100质量份西洛多辛80质量份～400质量份，包含所述掩蔽粒子的新型口服给药制剂，等等。

Description

西洛多辛苦味被掩蔽的口服给药制剂
技术领域
本发明涉及新型口服给药制剂，其使得能够施用具有极强苦味的药物——西洛多辛，即使不用水也没有异物感，并且具有能够再现用于治疗与良性前列腺肥大等有关的排尿困难的有效血浓度的溶出性质。
背景技术
西洛多辛是用于排尿困难的药物，具有选择性的尿道平滑肌收缩抑制活性，并且不引起强降压活性(例如，参见专利文献1)，广泛地用作与良性前列腺肥大有关的排尿困难的治疗药。胶囊和片剂用作包含西洛多辛的药品制剂(例如，参见专利文献2和3)，并且这些制剂必须与水共服。近年来，一直需要开发一种制剂，其作为制剂可易于不用水服用，即使对于吞咽困难的患者例如老年人也容易施用。
当药物有苦味时，化学掩蔽法例如药物自身的化学修饰和包合(例如，参见专利文献4)、通过添加甜味剂、香料等的感觉掩蔽法(例如，参见专利文献5和非专利文献1)、通过用包衣剂例如胃溶性聚合物或肠溶性聚合物包被药物的物理掩蔽法(例如，参见专利文献6至9)等已知是抑制苦味的方法(例如，参见非专利文献2)。
然而，在苦味强的药物的情况下，感觉掩蔽法可能不能充分抑制苦味，而在物理掩蔽法中有必要增加包衣剂的包被量，并且这引起药物在胃肠道中溶出降低的问题。因此，将苦味抑制和在各种液体中的溶出性质相结合是困难的。
特开2008-231029(专利文献6)公开了瑞巴匹特的苦味掩蔽颗粒，其中用瑞巴匹特和甲基纤维素喷雾部分预胶凝淀粉并用胃溶性聚合物聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯包被所述颗粒来制造颗粒。
特开2005-513008(专利文献7)公开了非索非那定的包衣颗粒，其通过利用Eudragit(注册商标)E100对非索非那定和沉淀二氧化硅的混合物进行造粒并进一步用包含沉淀二氧化硅的Eudragit(注册商标)E100的聚合物分散体包被所述颗粒而得到。
WO2008/01871(专利文献8)公开了通过在米格列奈和微晶纤维素的混合物上喷雾甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E而得到的颗粒。
特开2007-63263(专利文献9)公开了包含氨氯地平的粒子，所述粒子通过在苯磺酸氨氯地平和轻质无水硅酸的混合物喷雾包含甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的包衣溶液而得到。
然而，在任何这些文献中，没有描述即使不用水也可服用的兼具西洛多辛苦味抑制和在各种液体中的溶出性质的任何制剂，一直希望开发新的制剂。
非专利文献1：PHARMTECHJAPAN，2007，Vol.23，1413-1417页
非专利文献2：PHARMTECHJAPAN，2012，Vol.28，No.2，临时增刊号，PLCM(耕药)研究会编辑“口腔内崩解片大全手册”
专利文献1：特开平H06-220015
专利文献2：国际公布WO2004/054574号小册子
专利文献3：特开2008-44960号公报
专利文献4：特开2008-44870号公报
专利文献5：特开2008-94837号公报
专利文献6：特开2008-231029号公报
专利文献7：特表2005-513008号公报
专利文献8：国际公布WO2008/01871号小册子
专利文献9：特开2007-63263号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的问题是提供新型口服给药制剂，其使得能够施用具有极强苦味的药物——西洛多辛，即使不用水也没有异物感，并且具有能够再现用于治疗与良性前列腺肥大等有关的排尿困难的有效血浓度的溶出性质。
解决问题的手段
在制造本发明的口服给药制剂方面，根据西洛多辛的特性，要克服种种问题。首先，西洛多辛具有容易被广泛用作药品添加剂的填充剂等分解的化学性质。还有，它需要许多包衣剂抑制苦味，因为它具有极强的苦味并且是针状晶体物质。因此，当不用水服用时，有溶出性质降低或保留异物感的问题。此外，所述制剂必须能够适当再现已经用作与良性前列腺肥大有关的排尿困难的药物的西洛多辛制剂发挥有效性的血浓度。
本发明人进行了认真研究以解决上述问题同时克服这些点。西洛多辛的强苦味不能通过例如感觉掩蔽法例如可可粉、乳酸钙等或化学掩蔽法例如角叉菜胶等掩蔽。发现通常用于物理掩蔽法中的肠溶性基质(肠溶性聚合物)引起与西洛多辛的不相容性并且不能用。作为其它种种研究的结果，意外发现，通过使用本发明的掩蔽粒子，可得到表现出高度合乎要求的性质的口服给药制剂，使得它即使不用水服用也感觉不出强苦味并且通过期望的溶出性质达到有效的人类血浓度。基于这些发现，完成了本发明。
亦即，本发明涉及：
[1]掩蔽粒子，其通过将包含西洛多辛微粉的药物粒子与包含非肠溶性聚合物的包衣剂一起粒化或用所述包衣剂包被所述药物粒子而得到，其中所述非肠溶性聚合物的含量是相对于100质量份西洛多辛为80质量份至400质量份；
[2]如以上[1]所述的掩蔽粒子，其中包含所述掩蔽粒子的口服给药制剂在pH6.8下15分钟后的溶出率为85％以上；
[3]如以上[1]或[2]所述的掩蔽粒子，其中在包含所述掩蔽粒子的口服给药制剂的人类苦味感官试验中，开始感觉苦味的时间是30秒以上；
[4]如以上[1]至[3]任一项所述的掩蔽粒子，其中所述包含西洛多辛微粉的药物粒子是西洛多辛和添加剂的混合物；
[5]如以上[4]所述的掩蔽粒子，其中所述包含西洛多辛微粉的药物粒子是西洛多辛和添加剂的颗粒；
[6]如以上[4]或[5]所述的掩蔽粒子，其中所述添加剂是选自由糖或糖醇以及淀粉组成的组的至少一种添加剂；
[7]如以上[1]至[6]任一项所述的掩蔽粒子，其中所述非肠溶性聚合物是胃溶性聚合物；
[8]如以上[1]至[6]任一项所述的掩蔽粒子，其中所述非肠溶性聚合物是乙基纤维素、聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E；
[9]如以上[1]至[8]任一项所述的掩蔽粒子，其中所述非肠溶性聚合物的含量是相对于100质量份西洛多辛为100质量份至200质量份；
[10]如以上[1]至[9]任一项所述的掩蔽粒子，其中所述掩蔽粒子中西洛多辛的含量是5至25质量％；
[11]如以上[1]至[10]任一项所述的掩蔽粒子，其中所述掩蔽粒子中所述非肠溶性聚合物的含量是15至30质量％；
[12]如以上[1]至[10]任一项所述的掩蔽粒子，其中所述非肠溶性聚合物的含量是相对于100质量份所述药物粒子为20质量份至40质量份；
[13]口服给药制剂，其包含如以上[1]至[12]任一项所述的掩蔽粒子；
[14]如以上[13]所述的包含所述掩蔽粒子的口服给药制剂，其中剂型是片剂；
[15]制备掩蔽粒子的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)通过将西洛多辛微粉和添加剂混合或粒化来制备药物粒子，和
(b)通过将由步骤(a)得到的药物粒子与包含非肠溶性聚合物的包衣剂一起粒化或用所述包衣剂包被来制备掩蔽粒子，其中所述非肠溶性聚合物的含量是相对于100质量份西洛多辛为80质量份至400质量份；等等。
在本发明中，术语“非肠溶性聚合物”是指肠溶性聚合物以外的水不溶性聚合物，例如，可以举例说明的是胃溶性聚合物或水不溶性聚合物。作为胃溶性聚合物，例如，可以举例说明的是甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(例如，Eudragit(注册商标)EPO，Eudragit(注册商标)E100)等，甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物(例如，Kollicoat(注册商标)smartseal30D)，胃溶性聚乙烯衍生物例如聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯(例如，AEA(注册商标))等，等等。
作为水不溶性聚合物，例如，可以举例说明的是水不溶性丙烯酸共聚物例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(例如，Eudragit(注册商标)NE30D)等、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵共聚物例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(例如，Eudragit(注册商标)RS100，Eudragit(注册商标)RSPO，Eudragit(注册商标)RL，Eudragit(注册商标)RLPO)、和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS水分散体(例如，Eudragit(注册商标)RS30D，Eudragit(注册商标)RL30D))等，水不溶性纤维素醚例如乙基纤维素(例如，Ethocel(注册商标))、乙基纤维素水分散体(例如，Aquacoat(注册商标))等，乙酸乙烯树脂(例如，Kollicoat(注册商标)SR，Kollicoat(注册商标)SR30D)等。所述非肠溶性聚合物优选是乙基纤维素或胃溶性聚合物，更优选乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E或聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯，并更优选乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E或聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯，更优选乙基纤维素或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，更优选甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E。如有必要，这些非肠溶性聚合物可以以两种或更多种组合使用。
如有必要，包含本发明中使用的非肠溶性聚合物的包衣剂除了上述非肠溶性聚合物之外，还可以包含添加剂、水溶性聚合物等。当使用所述水溶性聚合物时，所述水溶性聚合物相对于所述非肠溶性聚合物和所述水溶性聚合物的总质量的比率优选20％以下。作为所述添加剂，例如，可以举例说明的是增塑剂、润滑剂、表面活性剂等。作为增塑剂，例如，可以举例说明的是硬脂酸、三醋精、柠檬酸三乙酯、硬聚乙二醇、甘油、甘油脂肪酸酯、蓖麻油、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯等。作为润滑剂，例如，可以举例说明的是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙等。作为表面活性剂，例如，可以举例说明的是月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯等。作为水溶性聚合物，例如，可以举例说明的是羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、羧甲基纤维素钠、藻酸钠等。这些添加剂和所述水溶性聚合物还可以以两种或更多种的组合使用。
在本发明中，作为所述非肠溶性聚合物的含量，例如，可以举例说明的是相对于100质量份西洛多辛为80至400质量份、80至300质量份、80至200质量份、100至400质量份、100至300质量份、100至200质量份等，并优选100至200质量份。
本发明的掩蔽粒子中非肠溶性聚合物的含量优选是15至30质量％，更优选15至25质量％。
在本发明中，所述非肠溶性聚合物的含量通常是，例如，相对于100质量份所述药物粒子为20至50质量份，优选20至40质量份，更优选30至40质量份。
在本发明中，“平均粒径”是指50％粒径(质量基准的中值尺寸)。这种50％粒径可用粒子分布测量筛分器(例如，RPS-205型自动筛分器，SeishinEnterpriseCo.，Ltd.制造)测量。
本发明的掩蔽粒子的平均粒径，例如，通常300μm以下，并优选约100至250μm。
本发明使用的西洛多辛也可以是可商购的，或者也可以通过文献记载的方法(例如，参见专利文献1)或与其类似的方法制备。
本发明使用的“西洛多辛微粉”可以是没有聚集团块的粒子，并且如有必要，可以被压碎或粉碎等等。所述西洛多辛微粉的平均粒径优选约50μm以下，并更优选约1至30μm。
作为本发明使用的“包含西洛多辛微粉的药物粒子”，希望在西洛多辛之外还使用适当的添加剂，例如，可以举例说明的是西洛多辛和适当的添加剂的混合物、西洛多辛和适当的添加剂的颗粒、西洛多辛包被的适当添加剂等。
作为所述药物粒子使用的添加剂，可适当使用不引起与西洛多辛之间的不相容性的各种添加剂，例如崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、酸味剂、发泡剂、香料、着色剂等。作为崩解剂，例如，可举例说明的是低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、部分预胶凝淀粉、预胶凝淀粉、交聚维酮、微晶纤维素等。作为填充剂，例如，可举例说明的是米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶凝淀粉、预胶凝淀粉、海藻糖、微晶纤维素、偏硅酸铝镁、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸钙、乳酸钙、乳糖、果糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖、D-山梨糖醇、麦芽糖醇等。作为粘合剂，例如，可举例说明的是淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、糊精、明胶、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇等。作为润滑剂，例如，可举例说明的是硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、轻质无水硅酸、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯等。作为甜味剂，例如，可举例说明的是阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甘草酸二钾、甜叶菊、索马甜、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖等。作为酸味剂，例如，可举例说明的是柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等。作为发泡剂，例如，可举例说明的是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙等。作为调味剂，例如，可举例说明的是L-天冬氨酸、氯化钠、氯化镁、柠檬酸钠、柠檬酸钙、L-谷氨酸钠、碳酸氢钠等。作为香料，例如，可举例说明的是草莓、酸奶、香蕉、菠萝、橙子、柠檬、薄荷醇、桃子、苹果、巧克力、可可、香草、茶、绿茶等。作为着色剂，例如，可举例说明的是食用染料例如食用黄色5号、食用红色2号、食用蓝色2号等、黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁、焦糖色染料、氧化钛等。
作为本发明中药物粒子使用的添加剂，作为填充剂或崩解剂，例如，优选糖或糖醇和淀粉等，更优选淀粉。作为糖或糖醇，例如，可举例说明的是D-甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖、D-山梨糖醇、麦芽糖醇等，更优选D-甘露糖醇。作为淀粉，例如，可举例说明的是玉米淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶凝淀粉、预胶凝淀粉等，更优选部分预胶凝淀粉和预胶凝淀粉。作为润滑剂，优选硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉等，更优选滑石粉。作为粘合剂，例如，优选淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、糊精、明胶、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇等，更优选羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素。如有必要，这些添加剂可以以两种或更多种的组合使用。
本发明的掩蔽粒子中西洛多辛的含量优选30质量％以下，更优选5至25质量％，并更优选5至16质量％。
本发明使用的药物粒子中西洛多辛的含量优选50质量％以下，例如，10至40质量％，10至30质量％，20至27质量％等。
(掩蔽粒子的制备方法)
本发明的掩蔽粒子可通过通常用于制造掩蔽粒子的方法例如核颗粒包衣法、造粒基质法、造粒包衣法等制备。例如，它也可以通过将添加剂和西洛多辛混合或粒化而得到的药物粒子与包含非肠溶性聚合物的包衣剂一起粒化或用其包被来制备。在这些的制造系列中，作为造粒或包被的方法，可举例说明的是高速混合搅拌造粒法、转动流化床造粒法、流化床造粒法等，优选流化床造粒法。
具体而言，例如，在核颗粒包衣法中，也可通过用包含西洛多辛的分散液和包含所述非肠溶性聚合物的包衣剂的溶液或分散液顺次包被核粒子例如市售或粒化的微晶纤维素、D-甘露糖醇、玉米淀粉、氢氧化镁、碳酸镁、蔗糖等，或通过用这些混合溶液包被核粒子，来制备所述掩蔽粒子。
还有，例如，在造粒基质法中，也可通过在喷雾所述包含非肠溶性聚合物的包衣剂的溶液或分散液的同时粒化或包被西洛多辛和添加剂(例如，D-甘露糖醇，部分预胶凝淀粉，预胶凝淀粉，轻质无水硅酸等)的混合物，来制备所述掩蔽粒子。
另外，例如，在造粒包衣法中，也可通过在喷雾水溶性粘合剂的同时将西洛多辛和添加剂(例如，D-甘露糖醇，部分预胶凝淀粉，预胶凝淀粉，轻质无水硅酸等)的混合物粒化，然后在喷雾所述包含非肠溶性聚合物的包衣剂的溶液或分散液的同时包被所得到的颗粒，来制备所述掩蔽粒子。作为水溶性粘合剂，优选羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素。
在上述方法中，优选造粒基质法或造粒包衣法，更优选造粒包衣法。
用于溶解或分散所述非肠溶性聚合物的溶剂没有特别的限制，例如，可举例说明的是醇例如甲醇、乙醇、异丙醇等、丙酮、甲苯、甲基乙基酮和水，或其混合溶剂等，优选乙醇和水，更优选水。虽然甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E不溶于水，但它也可作为溶解在酸性(pH5以下)水中的水溶液或作为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E与月桂基硫酸钠和选自硬脂酸、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯的至少一种增塑剂以任何比率混合的水分散体使用。
为了防止制造期间的凝聚，本发明的掩蔽粒子还可以通过用合适的添加剂外包被而使用，并且这些外包衣的掩蔽粒子也包括在内。条件是，在本说明书中，所述掩蔽粒子的质量不包括所述外包衣使用的添加剂的质量。作为所述外包衣使用的添加剂，例如，可举例说明的是糖例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖等、糖醇例如D-甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖、D-山梨糖醇、麦芽糖醇等，并优选D-甘露糖醇。
外包衣的方法没有特别的限制。例如，也可通过在喷雾所述添加剂(例如糖或糖醇)的水溶液的同时包被本发明的掩蔽粒子，来制备所述外包衣的掩蔽粒子。所述外包衣使用的添加剂的含量通常是，相对于100质量份所述掩蔽粒子为1至20质量份，优选2至15质量份，更优选5至10质量份。
(口服给药制剂)
利用本发明的掩蔽粒子，可制备各种剂型的口服给药制剂。作为本发明口服给药制剂的剂型，例如，可举例说明的是颗粒剂、粉末剂、片剂等。
本发明的口服给药制剂可利用本发明的掩蔽粒子和在口腔迅速崩解制剂中普遍使用的药品添加剂按照制药领域的常规方法制备。
例如，在片剂的情况下，可通过已知的方法例如直接粉末压缩法(直接制片法)、造粒法等或与其类似的方法，将本发明的掩蔽粒子与在口腔迅速崩解制剂中普遍使用的药品添加剂一起制片，来制备所述口服给药制剂。
具体而言，例如，在直接制片法中，也可通过利用混合器而没有进行造粒将包含本发明的掩蔽粒子和药品添加剂例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等的混合物混合、并制片，来制备所述口服给药制剂。还有，例如，在造粒法中，不仅还可通过利用水、水和乙醇的混合溶液或者粘合剂或崩解剂的溶液或悬浮液等将填充剂、崩解剂等的混合物粒化，将所述颗粒与本发明的掩蔽粒子、润滑剂等利用混合器进一步混合，和制片，来制备所述口服给药制剂，而且还可通过利用水、水和乙醇的混合溶液或者粘合剂或崩解剂的溶液或悬浮液等将本发明的掩蔽粒子、填充剂、崩解剂等的混合物粒化，将它与添加的润滑剂利用混合器进一步混合，和制片，来制备所述口服给药制剂。
此外，在颗粒剂中，也可通过按照片剂造粒法进行流化床造粒或进行搅拌造粒，来制备所述口服给药制剂。粉末剂等也可按照片剂的直接制片法，通过混合药品添加剂来制备。
作为在口腔迅速崩解制剂中普遍使用的药品添加剂，可使用上述药物粒子中使用的上述添加剂。作为崩解剂，优选部分预胶凝淀粉、交聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉等。作为填充剂，优选糖醇例如D-甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖、D-山梨糖醇、麦芽糖醇等、玉米淀粉、微晶纤维素等等。作为润滑剂，优选硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、滑石粉、轻质无水硅酸等。如有必要，这些药品添加剂可以以两种或更多种的组合使用。
(口服给药制剂的制造例)
以下描述本发明的口服给药制剂的制造方法。然而，它不限于此。
[制造例1]
例如，也可通过将本发明的掩蔽粒子与选自糖例如乳糖、果糖等、糖醇例如D-甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇等、淀粉例如米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶凝淀粉等、微晶纤维素和交聚维酮的至少一种药品添加剂利用混合器混合，来制备粉末剂。在上述混合步骤中，如有必要，还可以组合添加填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、发泡剂、甜味剂、调味剂、流化剂、香料、着色剂等中的一种或两种或更多种。
[制造例2]
例如，也可通过将本发明的掩蔽粒子与选自糖例如乳糖、果糖等、糖醇例如D-甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇等、淀粉例如米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶凝淀粉等、微晶纤维素、交聚维酮、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、滑石粉和轻质无水硅酸的至少一种药品添加剂利用混合器混合，并制片，来制备片剂。在上述混合步骤中，如有必要，还可以组合添加填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、发泡剂、甜味剂、调味剂、流化剂、香料、着色剂等中的一种或两种或更多种。
[制造例3]
例如，也可通过混合选自糖例如乳糖、果糖等、糖醇例如D-甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖、D-山梨糖醇、麦芽糖醇等、淀粉例如玉米淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶凝淀粉、预胶凝淀粉等、和微晶纤维素的至少一种药品添加剂，并在喷雾部分预胶凝淀粉或交聚维酮的溶液或分散液的同时将所述混合物粒化，来制备颗粒(1)。在上述混合和造粒步骤中，可使用高速混合搅拌造粒法、转动流化床造粒法、流化床造粒法等，并优选流化床造粒法。然后，也可通过将本发明的掩蔽粒子和上述颗粒(1)与选自硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、滑石粉和轻质无水硅酸的至少一种润滑剂利用混合器混合，并制片，来制备片剂。在上述混合步骤中，如有必要，还可以组合添加填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、发泡剂、甜味剂、调味剂、流化剂、香料、着色剂等中的一种或两种或更多种。
[制造例4]
例如，也可通过混合选自糖例如乳糖、果糖等、糖醇例如D-甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖、D-山梨糖醇、麦芽糖醇等、淀粉例如玉米淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶凝淀粉、预胶凝淀粉等、和微晶纤维素的至少一种药品添加剂，并在喷雾水或水和乙醇的混合溶液的同时将所述混合物粒化，来制备颗粒(2)。上述混合和造粒步骤可使用高速混合搅拌造粒法、转动流化床造粒法、流化床造粒法等，并优选流化床造粒法。然后，也可通过将本发明的掩蔽粒子和上述颗粒(2)与选自硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、滑石粉和轻质无水硅酸的至少一种润滑剂利用混合器混合，并制片，来制备片剂。在上述混合步骤中，如有必要，还可以组合添加填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、发泡剂、甜味剂、调味剂、流化剂、香料、着色剂等中的一种或两种或更多种。
[制造例5]
例如，也可通过将本发明的掩蔽粒子与上述颗粒(1)或上述颗粒(2)利用混合器混合，来制备颗粒剂。在上述混合步骤中，如有必要，还可以组合添加填充剂、润滑剂、发泡剂、甜味剂、调味剂、流化剂、香料、着色剂等中的一种或两种或更多种。
[制造例6]
例如，也可通过利用流化床造粒干燥器混合D-甘露糖醇和微晶纤维素的混合物，在喷雾交聚维酮的水分散体的同时将所述混合物粒化，然后利用整粒机整粒，来制备颗粒(3)。然后，也可通过将本发明的掩蔽粒子和上述颗粒(3)与硬脂酰富马酸钠利用混合器混合，并制片，来制备片剂。在上述混合步骤中，如有必要，还可以组合添加填充剂、润滑剂、发泡剂、甜味剂、调味剂、流化剂、香料、着色剂等中的一种或两种或更多种。
[制造例7]
例如，也可通过利用流化床造粒干燥器混合D-甘露糖醇、微晶纤维素和交聚维酮的混合物，在喷雾水的同时将所述混合物粒化，然后利用整粒机整粒，来制备颗粒(4)。然后，也可通过将本发明的掩蔽粒子和上述颗粒(4)与硬脂酰富马酸钠利用混合器混合，并制片，来制备片剂。在上述混合步骤中，如有必要，还可以组合添加填充剂、润滑剂、发泡剂、甜味剂、调味剂、流化剂、香料、着色剂等中的一种或两种或更多种。
[制造例8]
在上述制造例6或7中，也可通过如制造例6或7所述的类似的方法，利用玉米淀粉代替微晶纤维素和利用部分预胶凝淀粉代替交聚维酮来制备片剂。
在本发明的掩蔽粒子或口服给药制剂的制备步骤中，“造粒”、“包被”、“混合”、“制片”可以利用制药技术领域中常规方法进行。在“造粒”和“包被”中，例如，也可使用流化床造粒机、转动流化床造粒法、高速混合搅拌造粒机等。在“混合”中，例如，也可使用V型混合器、Bohle容器等。在“制片”中，例如，也可使用单冲式制片机、旋转制片机等。制片压力是，例如，1至20kN，优选2至15kN。
本发明的掩蔽粒子和包含它的口服给药制剂表现出良好的苦味掩蔽效应。所述苦味掩蔽效应可通过如下所述的苦味感官试验定量评价。苦味分数的平均分优选是2以下，更优选1以下。另外，开始感觉苦味的时间优选30秒以上，更优选更长的时间例如40秒以上或50秒以上。
本发明的口服给药制剂在胃肠道内的pH下表现出良好的溶出性质。亦即，本发明的口服给药制剂在日本药典的溶出试验的第一液(pH约1.2)和第二液(pH约6.8)中15分钟后显示出80％以上的药物溶出率。所述溶出率优选在日本药典的溶出试验的第一液(pH约1.2)中15分钟后为85％以上，并更优选在日本药典的溶出试验的第二液(pH约6.8)中15分钟后也为85％以上。溶出性质可通过如下所述的溶出试验定量评价。
为了不用水服用，本发明的口服给药制剂优选在口腔中短时间内崩解。例如，在如下所述的口腔崩解试验中，所述平均口腔崩解时间通常可以调节到60秒以内，优选40秒以内，并更优选30秒以内。
为了便于制造和运输等，本发明的口服给药制剂优选具有适当的硬度。例如，在如下所述的硬度试验中，所述硬度通常可以调节到20N以上，优选30N以上，更优选40N以上。
所述口腔崩解时间和硬度也可通过适当选择药品添加剂的类型和量、制造方法(例如造粒方法等)、制造条件(例如制片压力等)等等来调节。
在本发明的口服给药制剂中，每单位制剂的西洛多辛含量通常是2至8mg并优选2mg、4mg或8mg。
在本发明的口服给药制剂中，例如，在片剂的情况下，每个片剂的质量可举例说明的是50至500mg、50至300mg、100至250mg、100至200mg等，并且其中西洛多辛的含量比率可举例说明的是0.4至16％。在颗粒剂、粉末剂等的情况下，每一剂量的质量可举例说明的是200至3000mg、500至2000mg、500至1000mg等，西洛多辛在其中的含量比率可举例说明的是0.06至4％。
当本发明的口服给药制剂用于实际治疗时，活性成分的剂量根据每个患者的性别、年龄、体重、疾患程度等适当决定，例如，它可大致在成人每天1至16mg的范围内给药。优选地，成人一日内将2至8mg分一或两次口服给药。
发明的效果
本发明的掩蔽粒子是药用稳定的并且可抑制西洛多辛的极强苦味。它还具有类似于可商购的西洛多辛片剂(URIEF(注册商标)片剂)的迅速溶出性质。因此，它可用于口服给药制剂，所述制剂即使不用水也容易服用而没有异物感。本发明的口服给药制剂同样抑制西洛多辛的特有苦味，并且具有类似于可商购的西洛多辛片剂(URIEF(注册商标)片剂)的迅速溶出性质和生物等效性。因此，它可用作即使不用水也可服用而没有异物感的含西洛多辛的制剂。
本发明的最佳实施方式
本发明的内容通过以下试验例、实施例和比较例更详细地进一步描述。然而，本发明的内容不限于此。
实施例
试验例1
苦味感官试验
1到3名健康男性，将实施例1至3和比较例1中制备的约200mg掩蔽粒子或在实施例4至9中制备的1个片剂各放在口腔内。当他们开始感觉苦味时，根据表1对苦味评分，并计算平均值。对于片剂，所述片剂放入口腔，在被舌头轻轻转动的同时在口腔中崩解，同样评价开始感觉苦味的时间。
[表1]
0 全无苦味感
1 几乎没有苦味感
2 少许苦味感
3 苦味感
4 极强苦味感
试验例2
口腔崩解试验
1至3名健康男性，将试验制剂和实施例4至11中制备的各片剂放入口腔。所述片剂在被舌头轻轻转动的同时在口腔中崩解，测量所述片剂在口腔内崩解需要的时间，并计算平均值。
试验例3
硬度试验
利用硬度计(PC-30，冈田精工社制造)测量试验制剂和实施例5至11中制备的片剂的硬度。
试验例4
溶出试验方法1
根据第16版日本药典中描述的溶出试验方法中的叶片法，利用所述日本药典中溶出试验的第二液作为试验液，在50rpm的叶片转速下，对实施例1至3和比较例1中制备的颗粒剂进行溶出试验。利用紫外吸收光度计测量15分钟后的溶出率。另外，各制剂的试验进行两次，溶出率按平均分计算。
检测器：紫外吸收光度计(波长：270nm和350nm)
试验例5
溶出试验方法2
根据第16版日本药典中描述的溶出试验方法中的叶片法，利用所述日本药典中溶出试验的第二液作为试验液，在50rpm的叶片转速下，对试验制剂和实施例4至11中制备的片剂进行溶出试验。通过高效液相色谱法定量取样溶液中的西洛多辛，计算溶出率。另外，利用随机选择的2到3个样品进行各制剂的试验，溶出率按平均分计算。
检测器：紫外吸收光度计(波长：270nm)
试验例6
溶出试验方法3
利用日本药典中溶出试验的第一液作为试验液，以与试验例5中类似的方式进行溶出试验，并计算溶出率。相应地，所述试验制剂15分钟后的溶出率是102.1％。
试验例7
粒子分布测量
利用自动筛分器(RPS-205型，SeishinEnterpriseCo.，Ltd.)，通过筛分测量粒子分布以确定50％粒径(质量基准的中值尺寸)。
试验例8
相容性试验
西洛多辛和各种聚合物基材料以1:1的质量比混合。所述混合物在40℃和75％相对湿度下储存4周，并检查掺合变化，即不相容性。通过液相色谱法定量降解产物和通过肉眼观察检查变色程度。
定量方法
称出相当于20mg西洛多辛的样品，制备试验溶液并通过液相色谱法分析。每个峰面积通过自动积分法测量并通过面积百分率法计算降解产物(KMD-3241)的含量率(％)。
检测器：紫外吸收光度计(波长：225nm)
[表2]
-：无变化
+：轻度变化
++：变化
+++：显著变化
如表2中所示，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯AS-MF显著增加降解产物并且是不相容的。在甲基丙烯酸共聚物L和干燥甲基丙烯酸共聚物LD中，颜色变化并且降解产物显著增加。它们是不相容的。
试验例9
生物等效性试验
(1)试验方法
在健康成年男性中，在空腹状态下不用水以在口腔内崩解口服给药单剂包含4mg西洛多辛的试验制剂和用水口服给药单剂可商购的包含4mg西洛多辛的片剂(标准制剂)的情况下，通过测量血浆西洛多辛浓度，评价这两种制剂的生物等效性。
(2)试验药物
市售URIEF(注册商标)4mg片剂用作标准制剂。根据实施例10的方法制备表3中显示的配方的片剂作为试验制剂。
[表3]
(3)评价项目
作为生物等效性评价项目，测量AUC0-48(试验药物给药后48小时中血浆浓度-时间曲线下面积)和Cmax(最大血浆浓度)。这两种制剂之间的生物等效性可根据同类产品指南的判定标准等显示。
(4)结果
试验制剂和标准制剂的AUC0-48和Cmax、试验制剂相对于标准制剂的几何平均值的比率和90％置信区间显示在表4中。
结果，这些在同类产品生物等效性研究指南(2012年2月29日，药食审查部门通告0229第10号)(同类产品指南)的生物等效性判断标准(log(0.8)至log(1.25))内，并且证实了所述试验制剂与所述标准制剂生物等同。
此外，在用水口腔给药单剂试验制剂的情况下，证实它以同样的方式与所述标准制剂生物等同。
[表4]
(平均值±标准偏差，n＝25)
实施例1
西洛多辛(100g)、300gD-甘露糖醇(MitsubishiFoodtechCo.，Ltd.制造)、75g玉米淀粉(日本食品化工社制造)和25g滑石粉(松村产业社制造)利用流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)混合。通过向净化水添加100g甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(EvonikDegussaJapanCo.，Ltd.制造)、10g月桂基硫酸钠(花王社制造)、15g硬脂酸(MallinkrodtCo.，Ltd.制造)和35g滑石粉(松村产业社制造)制备的包衣液利用喷嘴喷雾在所述混合物上，并将所述混合物粒化。得到的颗粒利用筛孔尺寸φ0.55mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到掩蔽粒子(a-1)。
利用948gD-甘露糖醇(MitsubishiFoodtechCo.，Ltd制造)、41g玉米淀粉(日本食品化工社制造)和11g部分预胶凝淀粉(ColorconNipponLLC制造)，根据常用程序得到颗粒(b-1)。
掩蔽粒子(a-1)(528mg)、3101.8mg颗粒(b-1)、280mg玉米淀粉(日本食品化工社制造)、60mg硬脂酸钙(日东化成工业社制造)和20mg轻质无水硅酸(FreundCorporation)混合，得到在每单位制剂199.5mg的质量中包含4mg西洛多辛的颗粒剂。
实施例2
西洛多辛(33.3g)、366.7gD-甘露糖醇(MitsubishiFoodtechCo.，Ltd.制造)、75g玉米淀粉(日本食品化工社制造)和25g滑石粉(松村产业社制造)利用流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)混合。
通过向净化水添加100g甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(EvonikDegussaJapanCo.，Ltd.制造)、10g月桂基硫酸钠(花王社制造)、15g硬脂酸(MallinkrodtCo.，Ltd.制造)和35g滑石粉(松村产业社制造)制备的包衣液利用喷嘴喷雾在所述混合物上，并将所述混合物粒化。得到的颗粒利用筛孔尺寸φ0.55mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到掩蔽粒子(a-2)。
掩蔽粒子(a-2)(792mg)、1477mg颗粒(b-1)、175mg玉米淀粉(日本食品化工社制造)、37.5mg硬脂酸钙(日东化成工业社制造)和12.5mg轻质无水硅酸(FreundCorporation)混合，得到在每单位制剂249.4mg的质量中包含4mg西洛多辛的颗粒剂。
实施例3
西洛多辛(100g)、300gD-甘露糖醇(MitsubishiFoodtechCo.，Ltd.制造)、75g玉米淀粉(日本食品化工社制造)和25g滑石粉(松村产业社制造)利用流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)混合。通过向净化水添加333.3g具有30％固形物浓度的乙基纤维素水分散体(AsahiKaseiChemicalsCorporation制造)和20g柠檬酸三乙酯(和光纯药工业社制造)制备的包衣液利用喷嘴喷雾在所述混合物上，并将所述混合物粒化。得到的颗粒利用筛孔尺寸φ0.55mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到掩蔽粒子(a-3)。
掩蔽粒子(a-3)(496mg)、3134.0mg颗粒(b-1)、280mg玉米淀粉(日本食品化工社制造)、60mg硬脂酸钙(日东化成工业社制造)和20mg轻质无水硅酸(FreundCorporation)混合，得到在每单位制剂199.5mg的质量中包含4mg西洛多辛的颗粒剂。
实施例4
西洛多辛(120g)、348gD-甘露糖醇(MitsubishiFoodtechCo.，Ltd.制造)、90g玉米淀粉(日本食品化工社制造)和30g滑石粉(松村产业社制造)利用流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)混合。在利用喷嘴喷雾通过向净化水添加12g羟丙基纤维素(日本曹达社制造)制备的溶液的同时，将所述混合物粒化。得到的颗粒利用筛孔尺寸φ1.0mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到药物粒子。
另一方面，通过向净化水添加180g甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(EvonikDegussaJapanCo.，Ltd.制造)、18g月桂基硫酸钠(花王社制造)、27g硬脂酸(MallinkrodtCo.，Ltd.制造)和63g滑石粉(松村产业社制造)，得到包衣液。
得到的药物粒子(500g)装入流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)，并通过喷雾所述包衣液包被以得到包衣颗粒，其中甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的质量是相对于100质量份西洛多辛为150质量份。得到的包衣颗粒利用筛孔尺寸φ0.55mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到掩蔽粒子(a-4)。
利用948gD-甘露糖醇(MitsubishiFoodtechCo.，Ltd.制造)和52g交聚维酮(ISP社制造)根据常用程序得到颗粒(b-2)。
掩蔽粒子(a-4)(592mg)、3038mg颗粒(b-2)、280mg玉米淀粉(日本食品化工社制造)和80mg硬脂酸钙(日东化成社制造)混合，得到制片用混合物。这种制片用混合物利用单冲式制片机(N-30E，冈田精工社制造)在冲头8mm和制片压约5kN的条件下制片，得到质量为199.5mg的片剂，每个片剂包含4mg西洛多辛。
实施例5
西洛多辛(100g)、300gD-甘露糖醇(MitsubishiFoodtechCo.，Ltd.制造)、75g玉米淀粉(日本食品化工社制造)和25g滑石粉(松村产业社制造)利用流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)混合。利用喷嘴在所述混合物上喷雾包衣液，所述包衣液通过向净化水添加75g甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(EvonikDegussaJapanCo.，Ltd.制造)、7.5g月桂基硫酸钠(花王社制造)、11.25g硬脂酸(MallinkrodtCo.，Ltd.制造)、26.25g滑石粉(松村产业社制造)和250g具有30％固体物浓度的乙基纤维素水分散体(AsahiKaseiChemicalsCorporation制造)而制备，并将所述混合物粒化。得到的颗粒利用筛孔尺寸φ0.55mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到掩蔽粒子(a-5)。
掩蔽粒子(a-5)(556mg)、3074mg颗粒(b-2)、280mg玉米淀粉(日本食品化工社制造)、60mg硬脂酸钙(日东化成社制造)和20mg轻质无水硅酸(FreundCorporation制造)混合，得到制片用混合物。这种制片用混合物利用单冲式制片机(N-30E，冈田精工社制造)在冲头11×6mm和制片压约7kN的条件下制片，得到质量为199.5mg的片剂，每个片剂包含4mg西洛多辛。
实施例6
西洛多辛(120g)、348gD-甘露糖醇(MitsubishiFoodtechCo.，Ltd.制造)、90g玉米淀粉(日本食品化工社制造)和30g滑石粉(松村产业社制造)利用流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)混合。在利用喷嘴喷雾通过向净化水添加12g羟丙基纤维素(日本曹达社制造)制备的溶液的同时，将所述混合物粒化。得到的颗粒利用筛孔尺寸φ1.0mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到药物粒子。
另一方面，通过向净化水添加180g甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(EvonikDegussaJapanCo.，Ltd.制造)、18g月桂基硫酸钠(花王社制造)、27g硬脂酸(MallinkrodtCo.，Ltd.制造)、63g滑石粉(松村产业社制造)，得到包衣液(c-1)。
另外，通过向净化水添加50gD-甘露糖醇(MitsubishiFoodtechCo.，Ltd.制造)，得到包衣液(c-2)。
得到的药物粒子(500g)装入流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)，并通过喷雾包衣液(c-1)包被以得到包衣颗粒，其中甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的质量是相对于100质量份西洛多辛为150质量份。得到的包衣颗粒利用筛孔尺寸φ0.55mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到掩蔽粒子。
接下来，将500g得到的掩蔽粒子装入流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)，并通过喷雾包衣液(c-2)包被以得到包衣颗粒，其中D-甘露糖醇的质量是相对于100质量份掩蔽粒子为10质量份。得到的包衣颗粒利用筛孔尺寸φ0.55mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到外包衣的掩蔽粒子(a-6)。
外包衣的掩蔽粒子(a-6)(976.8mg)、4468.2mg颗粒(b-1)、420mg玉米淀粉(日本食品化工社制造)和120mg硬脂酰富马酸钠(PHARMATRANSSANAQAG社制造)混合，得到制片用混合物。这种制片用混合物利用单冲式制片机(N-30E，冈田精工社制造)在冲头8mm和制片压约5kN的条件下制片，得到质量为199.5mg的片剂，每个片剂包含4mg西洛多辛。
实施例7
西洛多辛(120g)、438g部分预胶凝淀粉(ColorconNipponLLC制造)和30g滑石粉(松村产业社制造)利用流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)混合。在利用喷嘴喷雾通过向净化水添加12g羟丙基纤维素(日本曹达社制造)制备的溶液的同时，将所述混合物粒化。得到的颗粒利用筛孔尺寸φ1.0mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到药物粒子。
另一方面，通过向净化水添加240g甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(EvonikDegussaJapanCo.，Ltd.制造)、24g月桂基硫酸钠(花王社制造)、36g硬脂酸(MallinkrodtCo.，Ltd.制造)、84g滑石粉(松村产业社制造)，得到包衣液(c-3)。
得到的药物粒子(500g)装入流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)，并通过喷雾包衣液(c-3)包被以得到包衣颗粒，其中甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的质量是相对于100质量份西洛多辛为200质量份。得到的包衣颗粒利用筛孔尺寸φ0.55mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到掩蔽粒子(a-7)。
掩蔽粒子(a-7)(984mg)、4461mg颗粒(b-1)、420mg玉米淀粉(日本食品化工社制造)和120mg硬脂酰富马酸钠(PHARMATRANSSANAQAG社制造)混合，得到制片用混合物。这种制片用混合物利用单冲式制片机(N-30E，冈田精工社制造)在冲头8mm和制片压约5kN的条件下制片，得到质量为199.5mg的片剂，每个片剂包含4mg西洛多辛。
实施例8
西洛多辛(120g)、441.6g预胶凝淀粉(日淀化学社制造)和30g滑石粉(松村产业社制造)利用流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)混合。在利用喷嘴喷雾通过向净化水添加8.4g羟丙基纤维素(日本曹达社制造)制备的溶液的同时，将所述混合物粒化。得到的颗粒利用筛孔尺寸φ1.0mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到药物粒子。
得到的药物粒子(500g)装入流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)，并通过喷雾包衣液(c-3)包被以得到掩蔽粒子，其中甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的质量是相对于100质量份西洛多辛为200质量份。
接下来，将500g得到的掩蔽粒子装入流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation)，并通过喷雾包衣液(c-2)包被以得到包衣颗粒，其中D-甘露糖醇的质量是相对于100质量份掩蔽粒子为10质量份。得到的包衣颗粒利用30号筛过筛，以得到外包衣的掩蔽粒子(a-8)。
外包衣的掩蔽粒子(a-8)(721.6mg)、2918.4mg颗粒(b-1)、280mg玉米淀粉(日本食品化工社制造)和80mg硬脂酰富马酸钠(PHARMATRANSSANAQAG社制造)混合，得到制片用混合物。这种制片用混合物利用单冲式制片机(N-30E，冈田精工社制造)在冲头8mm和制片压约7kN的条件下制片，得到质量为200.0mg的片剂，每个片剂包含4mg西洛多辛。
实施例9
西洛多辛(4400g)、16192g部分预胶凝淀粉(ColorconNipponLLC制造)和1100g滑石粉(松村产业社制造)利用流化床造粒干燥器(NFLO-30SJC，FreundCorporation制造)混合。在利用喷嘴喷雾通过向净化水添加308g羟丙基纤维素(日本曹达社制造)制备的溶液的同时，将所述混合物粒化。得到的颗粒利用筛孔尺寸φ1.0mm的整粒机(Millmeist，FreundCorporation制造)整粒以得到药物粒子。
另一方面，通过向净化水添加6825g甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(EvonikDegussaJapanCo.，Ltd.制造)、682.5g月桂基硫酸钠(花王社制造)、1023.8g硬脂酸(MallinkrodtCo.，Ltd.制造)和2388.8g滑石粉(松村产业社制造)，得到包衣液(c-4)。
另外，通过向净化水添加3000gD-甘露糖醇(MitsubishiFoodtechCo.，Ltd.制造)，得到包衣液(c-5)。
得到的药物粒子(16250g)装入流化床造粒干燥器(NFLO-30SJC，FreundCorporation制造)，并通过喷雾包衣液(c-4)包被以得到掩蔽粒子，其中甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的质量是相对于100质量份西洛多辛为175质量份。接下来，将得到的掩蔽粒子通过喷雾包衣液(c-5)包被以得到包衣颗粒，其中D-甘露糖醇的质量是相对于100质量份掩蔽粒子为10质量份。得到的包衣颗粒利用30号筛过筛，以得到外包衣的掩蔽粒子(a-9)。
利用19399gD-甘露糖醇(FreundCorporation制造)、4095g微晶纤维素(AsahiKaseiChemicalsCorporation制造)和1706g交聚维酮(ISP社制造)，根据常用程序得到颗粒(b-3)。
外包衣的掩蔽粒子(a-9)(343mg)、1477mg颗粒(b-3)、140mg玉米淀粉(日本食品化工社制造)和40mg硬脂酸钙(日东化成社制造)混合，得到制片用混合物。这种制片用混合物利用单冲式制片机(N-30E，冈田精工社制造)在冲头8mm和制片压约6kN的条件下制片，得到质量为200.0mg的片剂，每个片剂包含4mg西洛多辛。
实施例10
西洛多辛(4400g)、16192g部分预胶凝淀粉(ColorconNipponLLC制造)和1100g滑石粉(松村产业社制造)利用流化床造粒干燥器(NFLO-30SJC，FreundCorporation制造)混合。在利用喷嘴喷雾通过向净化水添加308g羟丙基纤维素(日本曹达社制造)制备的溶液的同时，将所述混合物粒化。得到的颗粒利用筛孔尺寸φ1.0mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到药物粒子。
得到的药物粒子(16250g)装入流化床造粒干燥器(NFLO-30SJC，FreundCorporation制造)，并通过喷雾包衣液(c-4)包被以得到掩蔽粒子，其中甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的质量是相对于100质量份西洛多辛为175质量份。
接下来，将得到的掩蔽粒子通过喷雾包衣液(c-5)包被以得到包衣颗粒，其中D-甘露糖醇的质量是相对于100质量份掩蔽粒子为10质量份。得到的包衣颗粒利用30号筛过筛，以得到外包衣的掩蔽粒子(a-10)。
利用19399gD-甘露糖醇(FreundCorporation制造)、4095g微晶纤维素(AsahiKaseiChemicalsCorporation制造)和1706g交聚维酮(ISP社制造)，根据常用程序得到颗粒(b-4)。
外包衣的掩蔽粒子(a-10)(171.5g)、738.5g颗粒(b-4)、70g玉米淀粉(日本食品化工社制造)和20g硬脂酰富马酸钠(PHARMATRANSSANAQAG社制造)混合，得到制片用混合物。这种制片用混合物利用旋转制片机(CLEANPRESSCorrect12HUK，菊水制作所社制造)在冲头8mm和制片压约7kN的条件下制片，得到质量为200.0mg的片剂，每个片剂包含4mg西洛多辛。
实施例11
西洛多辛(120g)、441.6g部分预胶凝淀粉(NationalStarch&ChemicalLtd制造)和30g滑石粉(松村产业社制造)利用流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)混合。在利用喷嘴喷雾通过向净化水添加8.4g羟丙基纤维素(日本曹达社制造)制备的溶液的同时，将所述混合物粒化。得到的颗粒利用筛孔尺寸φ1.0mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到药物粒子。
得到的药物粒子(500g)装入流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)，并通过喷雾包衣液(c-3)包被以得到掩蔽粒子，其中甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的质量是相对于100质量份西洛多辛为200质量份。
接下来，将得到的掩蔽粒子装入流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation)，并通过喷雾包衣液(c-2)包被以得到包衣颗粒，其中D-甘露糖醇的质量是相对于100质量份掩蔽粒子为10质量份。得到的包衣颗粒利用30号筛过筛，以得到外包衣的掩蔽粒子(a-11)。
外包衣的掩蔽粒子(a-11)(721.6mg)、2918.4mg颗粒(b-1)、280mg玉米淀粉(日本食品化工社制造)和80mg硬脂酰富马酸钠(PHARMATRANSSANAQAG社制造)混合，得到制片用混合物。这种制片用混合物利用单冲式制片机(N-30E，冈田精工社制造)在冲头8mm和制片压约7kN的条件下制片，得到质量为200.0mg的片剂，每个片剂包含4mg西洛多辛。
比较例1
西洛多辛(100g)、300gD-甘露糖醇(MitsubishiFoodtechCo.，Ltd.制造)、75g玉米淀粉(日本食品化工社制造)和25g滑石粉(松村产业社制造)利用流化床造粒干燥器(MP-01，PowrexCorporation制造)混合。利用喷嘴在所述混合物上喷雾包衣液，所述包衣液通过166.7g具有30％w/w固形物浓度的乙酸乙烯树脂水分散体(BASF社制造)、2.5g柠檬酸三乙酯(和光纯药工业社制造)和37.5g聚乙烯吡咯烷酮(ISP社制造)与净化水混合并进一步添加25g滑石粉(松村产业社制造)而制备，并将所述混合物粒化。得到的颗粒利用筛孔尺寸φ0.55mm的整粒机(P-02S，DaltonCo.，Ltd.制造)整粒以得到掩蔽粒子(a-12)。
掩蔽粒子(a-12)(492mg)、3138.0mg颗粒(b-1)、280mg玉米淀粉(日本食品化工社制造)、60mg硬脂酸钙(日东化成工业社制造)和20mg轻质无水硅酸(FreundCorporation)混合，得到在每个片剂199.5mg的质量中包含4mg西洛多辛的颗粒剂。
通过试验例1-7测量的掩蔽粒子的平均粒径、以及包含掩蔽粒子的颗粒剂和片剂的苦味、开始感觉苦味的时间、口腔崩解时间、硬度和溶出率的结果在表5中显示。
[表5]
单位制剂中包含的西洛多辛、药物粒子、非肠溶性聚合物和掩蔽粒子的各质量和单位制剂的总质量在表6中显示。
[表6]
工业实用性
本发明可提供新型口服给药制剂，其使得能够施用具有极强苦味的药物——西洛多辛，即使不用水也没有异物感，并且具有能够再现用于治疗与良性前列腺肥大等有关的排尿困难的有效血浓度的溶出性质。

Claims (15)

1.掩蔽粒子，其通过将包含西洛多辛微粉的药物粒子与包含非肠溶性聚合物的包衣剂一起粒化或用所述包衣剂包被所述药物粒子而得到，其中所述非肠溶性聚合物的含量是相对于100质量份西洛多辛为80质量份至400质量份。
2.权利要求1所述的掩蔽粒子，其中包含所述掩蔽粒子的口服给药制剂在pH6.8下15分钟后的溶出率为85％以上。
3.权利要求1或2所述的掩蔽粒子，其中在包含所述掩蔽粒子的口服给药制剂的人类苦味感官试验中，开始感觉苦味的时间是30秒以上。
4.权利要求1至3任一项所述的掩蔽粒子，其中所述包含西洛多辛微粉的药物粒子是西洛多辛和添加剂的混合物。
5.权利要求4所述的掩蔽粒子，其中所述包含西洛多辛微粉的药物粒子是西洛多辛和添加剂的颗粒。
6.权利要求4或5所述的掩蔽粒子，其中所述添加剂是选自由糖或糖醇以及淀粉组成的组的至少一种添加剂。
7.权利要求1至6任一项所述的掩蔽粒子，其中所述非肠溶性聚合物是胃溶性聚合物。
8.权利要求1至6任一项所述的掩蔽粒子，其中所述非肠溶性聚合物是乙基纤维素、聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E。
9.权利要求1至8任一项所述的掩蔽粒子，其中所述非肠溶性聚合物的含量是相对于100质量份西洛多辛为100质量份至200质量份。
10.权利要求1至9任一项所述的掩蔽粒子，其中所述掩蔽粒子中西洛多辛的含量是5质量％至25质量％。
11.权利要求1至10任一项所述的掩蔽粒子，其中所述掩蔽粒子中所述非肠溶性聚合物的含量是15质量％至30质量％。
12.权利要求1至10任一项所述的掩蔽粒子，其中所述非肠溶性聚合物的含量是相对于100质量份所述药物粒子为20质量份至40质量份。
13.口服给药制剂，其包含权利要求1至12任一项所述的掩蔽粒子。
14.权利要求13所述的包含所述掩蔽粒子的口服给药制剂，其中剂型是片剂。
15.制备掩蔽粒子的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)通过将西洛多辛微粉和添加剂混合或粒化来制备药物粒子，和
(b)通过将由步骤(a)得到的药物粒子与包含非肠溶性聚合物的包衣剂一起粒化或用所述包衣剂包被所述药物粒子来制备掩蔽粒子，其中所述非肠溶性聚合物的含量是相对于100质量份西洛多辛为80质量份至400质量份。
CN201480023635.1A 2013-03-26 2014-03-25 西洛多辛苦味被掩蔽的口服给药制剂 Pending CN105142633A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013065262 2013-03-26
JP2013-065262 2013-03-26
JP2013180442 2013-08-30
JP2013-180442 2013-08-30
PCT/JP2014/058183 WO2014157137A1 (ja) 2013-03-26 2014-03-25 シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105142633A true CN105142633A (zh) 2015-12-09

Family

ID=51624108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480023635.1A Pending CN105142633A (zh) 2013-03-26 2014-03-25 西洛多辛苦味被掩蔽的口服给药制剂

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20160045446A1 (zh)
EP (1) EP2979697A4 (zh)
JP (4) JP6392207B2 (zh)
CN (1) CN105142633A (zh)
HK (1) HK1216862A1 (zh)
TW (1) TWI659752B (zh)
WO (1) WO2014157137A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2016051782A1 (ja) * 2014-09-30 2017-07-13 キッセイ薬品工業株式会社 苦味を有する薬剤の苦味をマスキングした経口投与製剤
JP2016138073A (ja) * 2015-01-29 2016-08-04 大原薬品工業株式会社 安定性を改善した、シロドシンを含有する錠剤
JP6768309B2 (ja) * 2015-04-28 2020-10-14 大原薬品工業株式会社 光安定性を向上したシロドシン含有着色錠剤
JP2017048174A (ja) * 2015-09-01 2017-03-09 大原薬品工業株式会社 化学的に安定な原薬含有被覆粒子を含む口腔内崩壊錠剤
JP6366794B2 (ja) * 2016-07-28 2018-08-01 大原薬品工業株式会社 原薬の化学的安定性や服用感を向上した、口腔内崩壊錠
CN110167552B (zh) * 2016-12-28 2023-05-02 富士胶片富山化学株式会社 医药组合物及其制造方法
JP7316777B2 (ja) * 2017-06-30 2023-07-28 キッセイ薬品工業株式会社 光安定性に優れたシロドシン含有経口固形製剤
JP6427634B1 (ja) * 2017-06-30 2018-11-21 キッセイ薬品工業株式会社 光安定性に優れたシロドシン含有経口固形製剤
JP2019094283A (ja) * 2017-11-21 2019-06-20 共和薬品工業株式会社 シロドシンを含有する固形医薬組成物
JP2019070045A (ja) * 2019-02-06 2019-05-09 大原薬品工業株式会社 安定性を改善した、シロドシンを含有する錠剤
CN112933084A (zh) * 2019-12-10 2021-06-11 广东东阳光药业有限公司 一种赛洛多辛组合物
CA3216359A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Battelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers
JP2023049010A (ja) 2021-09-28 2023-04-07 旭化成ファーマ株式会社 エアベント付き輸液フィルタを備える点滴静脈投与用輸液セット

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1183050A (zh) * 1995-05-02 1998-05-27 大正制药株式会社 口服用组合物
US20090311321A1 (en) * 2006-08-08 2009-12-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Oral disintegrating tablet having masked bitter taste and method for production thereof
CN102283816A (zh) * 2011-08-05 2011-12-21 北京海步国际医药科技发展有限公司 西洛多辛缓释片剂及其制备方法
WO2012010669A2 (de) * 2010-07-23 2012-01-26 Ratiopharm Gmbh Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600675B1 (en) 1992-12-02 1998-07-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indoline compounds for the treatment of dysuria
US6723348B2 (en) * 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
UA78854C2 (en) * 2002-09-06 2007-04-25 Kissei Pharmaceutical Crystal for an oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same
JP4523265B2 (ja) * 2002-11-13 2010-08-11 旭化成ファーマ株式会社 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤
JP4805234B2 (ja) 2002-12-16 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 経口固形医薬
NZ540664A (en) 2002-12-16 2007-09-28 Kissei Pharmaceutical Solid drug for oral use
JP5062871B2 (ja) * 2003-05-13 2012-10-31 東和薬品株式会社 苦味を低減した口腔内崩壊錠剤
WO2005055989A1 (ja) * 2003-12-09 2005-06-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
EP1839650A1 (en) * 2004-12-28 2007-10-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quick disintegration tablet and method of producing the same
JP4439499B2 (ja) 2005-08-01 2010-03-24 大日本住友製薬株式会社 アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠
JP5245825B2 (ja) 2006-06-30 2013-07-24 株式会社ニコン メンテナンス方法、露光方法及び装置、並びにデバイス製造方法
JP2008044870A (ja) 2006-08-11 2008-02-28 Elmed Eisai Kk 医薬組成物及びその製造方法
JP5097488B2 (ja) 2006-09-13 2012-12-12 京都薬品工業株式会社 苦味マスキング
JP2008174511A (ja) * 2007-01-22 2008-07-31 Asakusa Jozai Kenkyusho:Kk 苦味マスク組成物
JP5405752B2 (ja) * 2007-01-31 2014-02-05 大日本住友製薬株式会社 被覆された薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
JP2008231029A (ja) 2007-03-20 2008-10-02 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 苦味遮蔽製剤
EP2201939A1 (en) * 2008-12-25 2010-06-30 Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Method for producing coated spiramycin and novel formulations containing the same
JP5566757B2 (ja) * 2010-04-16 2014-08-06 大塚製薬株式会社 固形製剤
WO2011146611A1 (en) * 2010-05-18 2011-11-24 Abon Pharmaceuticals, Llc Modified gastroretentive drug delivery system for amine drugs
JP4803686B2 (ja) * 2010-08-31 2011-10-26 協和発酵キリン株式会社 苦味を呈する薬物を含有する顆粒および口腔内崩壊錠
JP5039871B2 (ja) * 2010-12-22 2012-10-03 大日本住友製薬株式会社 溶出制御した経口液剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1183050A (zh) * 1995-05-02 1998-05-27 大正制药株式会社 口服用组合物
US20090311321A1 (en) * 2006-08-08 2009-12-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Oral disintegrating tablet having masked bitter taste and method for production thereof
WO2012010669A2 (de) * 2010-07-23 2012-01-26 Ratiopharm Gmbh Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer
CN102283816A (zh) * 2011-08-05 2011-12-21 北京海步国际医药科技发展有限公司 西洛多辛缓释片剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014157137A1 (ja) 2014-10-02
US20160045446A1 (en) 2016-02-18
JP2023063386A (ja) 2023-05-09
TWI659752B (zh) 2019-05-21
TW201442741A (zh) 2014-11-16
EP2979697A4 (en) 2016-11-30
HK1216862A1 (zh) 2016-12-09
JPWO2014157137A1 (ja) 2017-02-16
JP2018199699A (ja) 2018-12-20
JP6965217B2 (ja) 2021-11-10
JP6392207B2 (ja) 2018-09-19
EP2979697A1 (en) 2016-02-03
JP2022003098A (ja) 2022-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105142633A (zh) 西洛多辛苦味被掩蔽的口服给药制剂
JP5237098B2 (ja) 苦味をマスキングした口腔内崩壊錠、およびその製造方法
CN102348458B (zh) 含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的片剂和粒状粉剂
JP4439499B2 (ja) アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠
JP2017501201A (ja) Ａｚｄ９２９１を含む医薬組成物
CN102917697A (zh) 用于高剂量的水溶性和吸湿性药物的控释剂型
US20230240999A1 (en) Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same)
CN105832687A (zh) 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物
JPWO2016051782A1 (ja) 苦味を有する薬剤の苦味をマスキングした経口投与製剤
WO2010106936A1 (ja) 口腔内崩壊錠
CA2616012A1 (en) Drug-containing coated fine particle for intrabuccally disintegrating preparation and method of producing the same
JP5201837B2 (ja) 口腔内速崩壊錠
US7815939B2 (en) Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
KR20120084296A (ko) 불쾌미 마스킹 입자 및 이것을 함유하는 경구제제
JP2008156258A (ja) 苦味を隠蔽した経口固形組成物
WO2014184663A2 (en) Orally dispersible drug formulations
JP2020105173A (ja) ２種以上の薬物を含有する口腔内崩壊錠及びその製造方法
JP5241681B2 (ja) アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠
CN118159274A (zh) 糖浆剂
KR20080071286A (ko) 암로디핀 함유 입자 및 그것을 포함하는 구강 내 붕괴정
CN105943581A (zh) 一种清热散结缓释胶囊及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1216862

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20151209

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1216862

Country of ref document: HK