JP6965217B2 - シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤 - Google Patents
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Description
薬物が苦味を有する場合、その苦味を抑制する方法としては、薬物自体の化学修飾や包接化といった化学的マスキング手法(例えば、特許文献4参照)、甘味剤、香料などを添加することによる官能的マスキング手法(例えば、特許文献5及び非特許文献1参照)、胃溶性高分子又は腸溶性高分子等のコーティング剤により薬物をコーティングする物理的マスキング手法(例えば、特許文献6〜9参照)等が知られている(例えば、非特許文献2参照)。
しかしながら、苦味の強い薬物の場合、官能的マスキング手法では苦味を十分抑制できない場合があり、物理的マスキング手法ではコーティング剤の被覆量を多くしなければならず、それにより、消化管内での薬物の溶出性が低下するという問題が生じるなど、苦味の抑制と種々の液性における溶出性との両立が困難であった。
特表2005-513008(特許文献7)には、フェキソフェナジン及び沈降シリカの混合物を、オイドラギット(登録商標)E100を用いて顆粒化した後、更に沈降シリカを含有するオイドラギット(登録商標)E100のポリマー分散物で被覆して得られる、フェキソフェナジンの被覆された顆粒が開示されている。
WO2008/018371(特許文献8)には、ミチグリニド及び結晶セルロースの混合物にアミノアルキルメタクリレートコポリマーEを噴霧して得られる造粒物が開示されている。
特開2007-63263(特許文献9)には、ベシル酸アムロジピンと軽質無水ケイ酸の混合物に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEを含有するコーティング液を噴霧して得られるアムロジピン含有粒子が開示されている。
しかしながら、いずれの文献にも、シロドシンの苦味抑制と、種々の液性における溶出性を両立した水なしでも服用できる製剤は記載されておらず、新たな製剤開発が望まれていた。
本発明者らは、これらの点を克服しつつ上記課題を解決すべく、鋭意検討を行った。例えば、ココアパウダーや乳酸カルシウムなどによる官能的マスキング手法、カラギーナンなどによる化学的マスキング手法では、シロドシンの強烈な苦味をマスキングすることができなかった。また、一般に物理的マスキング手法に用いられる腸溶性基剤(腸溶性高分子)は、シロドシンと配合変化を起こし、使用できないことが判明した。更に種々検討を行った結果、本発明のマスキング粒子を用いることにより、驚くべきことに、強い苦味を感じることなく水なしでも服用でき、所望の溶出特性によりヒトでの有効な血中濃度を実現し得ること等、極めて望ましい性能を発揮する経口投与製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
[1]シロドシンの微粉末を含有する薬物粒子を、非腸溶性高分子を含有するコーティング剤で造粒又は被覆して得られるマスキング粒子であって、非腸溶性高分子含量が、シロドシン100質量部に対して80質量部〜400質量部である、マスキング粒子;
[2]該マスキング粒子を含有する経口投与製剤のpH6.8における15分後の溶出率が、85%以上である、前記[1]記載のマスキング粒子;
[3]該マスキング粒子を含有する経口投与製剤のヒト苦味官能試験における苦味を感じ始める時間が、30秒以上である、前記[1]又は[2]記載のマスキング粒子;
[4]シロドシンの微粉末を含有する薬物粒子が、シロドシンと添加剤との混合物である、前記[1]〜[3]のいずれかに記載のマスキング粒子;
[5]シロドシンの微粉末を含有する薬物粒子が、シロドシンと添加剤との造粒物である、前記[4]記載のマスキング粒子;
[6]添加剤が、糖又は糖アルコール及びデンプン類から選択される少なくとも1つの添加剤である、前記[4]又は[5]記載のマスキング粒子;
[7]非腸溶性高分子が、胃溶性高分子である、前記[1]〜[6]のいずれかに記載のマスキング粒子;
[8]非腸溶性高分子が、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーEである、前記[1]〜[6]のいずれかに記載のマスキング粒子;
[10]該マスキング粒子中のシロドシン含量が、5〜25質量%である、前記[1]〜[9]のいずれかに記載のマスキング粒子;
[11]該マスキング粒子中の非腸溶性高分子含量が、15〜30質量%である、前記[1]〜[10]のいずれかに記載のマスキング粒子;
[12]非腸溶性高分子含量が、薬物粒子100質量部に対して20質量部〜40質量部である、前記[1]〜[10]のいずれかに記載のマスキング粒子;
[13]前記[1]〜[12]のいずれかに記載のマスキング粒子を含有する経口投与製剤;
[14]剤形が錠剤である、前記[13]記載のマスキング粒子を含有する経口投与製剤;及び
[15](a)シロドシンの微粉末と添加剤を混合又は造粒して薬物粒子を調製する工程、及び(b)工程(a)で得られた薬物粒子に非腸溶性高分子を含有するコーティング剤で造粒又は被覆して、非腸溶性高分子含量が、シロドシン100質量部に対して80質量部〜400質量部である、マスキング粒子を調製する工程を包含することを特徴とする、マスキング粒子を製造する方法;等に関するものである。
水不溶性高分子としては、例えば、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー分散液(例えば、オイドラギット(登録商標)NE30D)等のアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS(例えば、オイドラギット(登録商標)RS100、オイドラギット(登録商標)RSPO、オイドラギット(登録商標)RL、オイドラギット(登録商標)RLPO)、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS水分散液(例えば、オイドラギット(登録商標)RS30D、オイドラギット(登録商標)RL30D))等のアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体等の水不溶性アクリル酸系共重合体、エチルセルロース(例えば、エトセル(登録商標))、エチルセルロース水分散液(例えば、アクアコート(登録商標))等の水不溶性セルロースエーテル、酢酸ビニル樹脂(例えば、コリコート(登録商標)SR、コリコート(登録商標)SR30D)等が挙げられる。該非腸溶性高分子は、好ましくはエチルセルロース又は胃溶性高分子であり、より好ましくはエチルセルロース、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートであり、より好ましくはエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートであり、より好ましくはエチルセルロース又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーEであり、より好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーEである。これらの非腸溶性高分子は、必要に応じて、2つ以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明において、非腸溶性高分子の含量は、例えば、シロドシン100質量部に対して、例えば、80〜400質量部、80〜300質量部、80〜200質量部、100〜400質量部、100〜300質量部、100〜200質量部等を挙げることができ、より好ましくは100〜200質量部である。
本発明のマスキング粒子中の非腸溶性高分子の含量は、好ましくは、15〜30質量%であり、より好ましくは15〜25質量%である。
本発明において、非腸溶性高分子の含量は、例えば、薬物粒子100質量部に対して、概ね20〜50質量部であり、好ましくは20〜40質量部であり、より好ましくは30〜40質量部である。
本発明において、「平均粒子径」とは、50%粒子径(質量基準メジアン径)を意味する。この50%粒子径は、ふるい分け粒度分布測定機(例えば、ロボットシフターRPS-205型、セイシン企業製)により測定することができる。
本発明のマスキング粒子の平均粒子径は、例えば、概ね300μm以下であり、好ましくは、約100〜250μmである。
本発明に用いられる「シロドシンの微粉末」は、凝集した塊がない程度の粒子であればよく、必要に応じて、解砕、粉砕等してもよい。シロドシンの微粉末の平均粒子径は、50μm程度以下のものが好ましく、1〜30μm程度のものがより好ましい。
本発明に用いられる「シロドシンの微粉末を含有する薬物粒子」は、シロドシンのほかに、適当な添加剤を使用するのが望ましく、シロドシンと適当な添加剤との混合物、シロドシンと適当な添加剤との造粒物及び適当な添加剤をシロドシンで被覆したもの等が挙げられる。
本発明のマスキング粒子中のシロドシンの含量は、30質量%以下が好ましく、5〜25質量%がより好ましく、5〜16質量%が更に好ましい。
本発明に用いられる薬物粒子中のシロドシンの含量は、50質量%以下が好ましく、例えば、10〜40質量%、10〜30質量%、20〜27質量%等である。
本発明のマスキング粒子は、核顆粒コーティング法、造粒マトリックス法、造粒コーティング法等のマスキング粒子を製造する際に一般的に用いられる方法により、製造することができる。例えば、シロドシンと添加剤を混合又は造粒して得られる薬物粒子を、非腸溶性高分子を含有するコーティング剤で造粒又は被覆することにより製造することもできる。これら一連の製造において、造粒又は被覆する方法として、高速混合撹拌造粒法、転動流動層造粒法、流動層造粒法等が挙げられ、流動層造粒法が好ましい。
具体的には、例えば、核顆粒コーティング法では、市販又は造粒した結晶セルロース、D−マンニトール、トウモロコシデンプン、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、白糖等の核粒子を、シロドシンを含有する分散液及び非腸溶性高分子を含有するコーティング剤の溶液又は分散液で順次被覆、又はこれらの混合液で被覆して、マスキング粒子を製造することもできる。
また、例えば、造粒コーティング法では、シロドシンと添加剤(例えば、D−マンニトール、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、軽質無水ケイ酸等)との混合物を、水溶性結合剤の溶液を噴霧しながら造粒した後、得られた造粒物を、非腸溶性高分子を含有するコーティング剤の溶液又は分散液を噴霧しながら被覆することにより、マスキング粒子を製造することもできる。水溶性結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースが好ましい。
上記の方法において、造粒マトリックス法又は造粒コーティング法が好ましく、造粒コーティング法がより好ましい。
オーバーコートする方法は、特に限定されないが、例えば、本発明のマスキング粒子に添加剤(例えば、糖又は糖アルコール)の水溶液を噴霧しながら被覆することにより製造することもできる。オーバーコートに用いられる添加剤の含量は、マスキング粒子100質量部に対して、通常1〜20質量部、好ましくは2〜15質量部であり、さらに好ましくは5〜10質量部である。
本発明のマスキング粒子を用いて種々の剤形の経口投与製剤を製造することができる。本発明の経口投与製剤の剤形としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤等が挙げられる。
具体的には、例えば、直打法では、本発明のマスキング粒子と、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を含有する混合物を造粒せずに、混合機を用いて混合した後、打錠して経口投与製剤を製造することもできる。
また、例えば、造粒法では、賦形剤、崩壊剤等の混合物を、水、水とエタノールの混合液又は結合剤もしくは崩壊剤の溶液もしくは懸濁液等を用いて造粒後、本発明のマスキング粒子、滑沢剤等と混合機を用いて混合した後、打錠してもよいし、本発明のマスキング粒子と賦形剤、崩壊剤等の混合物を、水、水とエタノールの混合液又は結合剤もしくは崩壊剤の溶液もしくは懸濁液等を用いて造粒後、さらに滑沢剤を添加して混合機を用いて混合した後、打錠して経口投与製剤を製造することもできる。
以下、本発明の経口投与製剤の製造方法を例示するが、これに限られるものではない。
例えば、本発明のマスキング粒子と乳糖、果糖等の糖、D−マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコール、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、結晶セルロース及びクロスポビドンから選択される少なくとも1つの医薬品添加物とを、混合機を用いて混合することにより、散剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を1つ又は2つ以上組み合せて添加してもよい。
例えば、本発明のマスキング粒子と乳糖、果糖等の糖、D−マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコール、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、結晶セルロース、クロスポビドン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される少なくとも1つの医薬品添加物とを、混合機を用いて混合した後、その混合物を打錠することにより、錠剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を1つ又は2つ以上組み合せて添加してもよい。
例えば、乳糖、果糖等の糖、D−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、D−ソルビトール、マルチトール等の糖アルコール、トウモロコシデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン等のデンプン類及び結晶セルロースから選択される少なくとも1つの医薬品添加物を混合し、部分アルファー化デンプン又はクロスポビドンの溶液又は分散液を噴霧しながら造粒することにより、顆粒(1)を製造することもできる。前記混合、造粒工程は、高速混合撹拌造粒法、転動流動層造粒法、流動層造粒法等を用いることができ、好適には流動層造粒法である。次いで、本発明のマスキング粒子、前記顆粒(1)、さらにフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される少なくとも1つの滑沢剤を、混合機を用いて混合した後、打錠することにより、錠剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を1つ又は2つ以上組み合せて添加してもよい。
例えば、乳糖、果糖等の糖、D−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、D−ソルビトール、マルチトール等の糖アルコール、トウモロコシデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン等のデンプン類及び結晶セルロースから選択される少なくとも1つの医薬品添加物を混合し、水又は水とエタノールの混合液を噴霧しながら造粒することにより、顆粒(2)を製造することもできる。前記混合、造粒工程は、高速混合撹拌造粒法、転動流動層造粒法、流動層造粒法等を用いることができ、好適には流動層造粒法である。次いで、本発明のマスキング粒子、前記顆粒(2)、さらにフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される少なくとも1つの滑沢剤を、混合機を用いて混合した後、打錠することにより錠剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を1つ又は2つ以上組み合せて添加してもよい。
例えば、本発明のマスキング粒子及び前記顆粒(1)又は前記顆粒(2)を、混合機を用いて混合し、顆粒剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を1つ又は2つ以上組み合せて添加してもよい。
例えば、D−マンニトール及び結晶セルロースの混合物を、流動層造粒乾燥機を用いて混合し、これにクロスポビドンの水分散液を噴霧しながら造粒を行った後に、整粒機を用いて整粒し、顆粒(3)を製造することもできる。次いで、本発明のマスキング粒子、前記顆粒(3)及びフマル酸ステアリルナトリウムを、混合機を用いて混合した後、打錠することにより錠剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を1つ又は2つ以上組み合せて添加してもよい。
例えば、D−マンニトール、結晶セルロース及びクロスポビドンの混合物を、流動層造粒乾燥機を用いて混合し、これに水を噴霧しながら造粒を行った後に、整粒機を用いて整粒し、顆粒(4)を製造することもできる。次いで、本発明のマスキング粒子、前記顆粒(4)及びフマル酸ステアリルナトリウムを、混合機を用いて混合した後、打錠することにより錠剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を1つ又は2つ以上組み合せて添加してもよい。
上記製造例6又は7において、結晶セルロースの代わりにトウモロコシデンプン、クロスポビドンの代わりに部分アルファー化デンプンを用いて、製造例6又は7と同様の方法により、錠剤を製造することもできる。
本発明の経口投与製剤は、製造や輸送の利便性等から、適度な硬度を有するものが好ましい。例えば、後述する硬度試験において、通常、20 N以上、好ましくは30 N以上、さらに好ましくは40 N以上となるように調整すればよい。
口腔内崩壊時間や硬度は、適宜、医薬品添加物の種類や量、製造方法(例えば、造粒方法等)、製造条件(例えば、打錠圧等)等を選択することにより調整することもできる。
本発明の経口投与製剤は、例えば、錠剤の場合、1錠当たりの質量として50〜500 mg、50〜300 mg、100〜250 mg、100〜200 mg等を挙げることができ、その際のシロドシン含量としては、0.4〜16%を挙げることができる。顆粒剤、散剤等の場合、1回投与量当たりの質量として、200〜3000 mg、500〜2000 mg、500〜1000 mg等を挙げることができ、その際のシロドシン含量としては、0.06〜4%を挙げることができる。
苦味官能試験
健常人男性1〜3名において、実施例1〜3及び比較例1で調製したマスキング粒子約200 mg又は実施例4〜9で調製した錠剤 1 錠をそれぞれ口腔内に含み、苦味を感じた時の苦味を表1に従い点数を付け、平均を求めた。また、錠剤については、錠剤を口腔内に含み、舌で軽く転がしながら錠剤を崩壊させ、苦味を感じ始めるまでの時間も評価した。
口腔内崩壊試験
健常人男性1〜3名において、試験製剤及び実施例4〜11で調製した錠剤 1 錠をそれぞれ口腔内に含み、舌で軽く転がしながら錠剤を崩壊させ、口腔内で錠剤が崩壊した時間を測定し、平均を求めた。
硬度試験
試験製剤及び実施例5〜11で調製した錠剤の硬度を、硬度計(PC-30、岡田精工社製)を用いて測定した。
溶出試験方法1
実施例1〜3及び比較例1で調製した顆粒剤について、第16改正日本薬局方記載の溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数50 rpm、試験液として日本薬局方溶出試験第2液を用いて溶出試験を行い、紫外吸光光度計を用いて15分後における溶出率を求めた。なお、溶出率は、各製剤について試験を2回行い、その平均値を求めた。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:270 nm、350 nm)
溶出試験方法2
試験製剤及び実施例4〜11で調製した錠剤について、第16改正日本薬局方記載の溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数50 rpm、試験液として日本薬局方溶出試験第2液を用いて溶出試験を行い、サンプリング液中のシロドシンを高速液体クロマトグラフ法で定量して溶出率を求めた。なお、溶出率は、各製剤について、無作為に2〜3個抽出して試験を行い、その平均値を求めた。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:270 nm)
溶出試験方法3
試験製剤について、試験液として日本薬局方溶出試験第1液を用いて、試験例5と同様に溶出試験を行い、溶出率を求めた。その結果、試験製剤の15分後の溶出率は102.1%であった。
粒度分布測定
ロボットシフター(RPS−205型、セイシン企業社製)を用いて、ふるい分けにより粒度分布を測定し、50%粒子径(質量基準メジアン径)を求めた。
配合変化試験
シロドシンと各種高分子基材を、1:1の質量比率で混合し、温度40℃、相対湿度75%で、4週間保存した後、配合変化を確認した。なお、分解物は液体クロマトグラフ法により定量し、変色については、肉眼観察で変色の程度を確認した。
定量方法
シロドシン20 mgに相当する試料を秤取して試料溶液を調製し、液体クロマトグラフ法により試験を行い、各々のピーク面積を自動積分法により測定して、面積百分率法により分解物(KMD-3241)の含有率(%)を求めた。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:225 nm)
生物学的同等性試験
(1)試験方法
健康成人男性を対象として、空腹時に、シロドシン4mgを含有する試験製剤を口腔内で崩壊させて水なしで単回経口投与した場合と、シロドシン4mgを含有する市販錠(標準製剤)を水とともに単回経口投与した場合の血漿中シロドシン濃度を測定し、両製剤間の生物学的同等性を検討した。
(2)被験薬
標準製剤は、市販のユリーフ(登録商標)4mg錠を使用した。
試験製剤は、実施例10の方法に準じて表3記載の組成の錠剤を作製した。
生物学的同等性評価項目として、AUC0-48(被験薬投与後48時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積)及びCmax(最高血漿中濃度)を測定する。後発医薬品ガイドラインの判定基準等に従い、両製剤の生物学的同等性を示すことができる。
(4)結果
試験製剤及び標準製剤のAUC0-48及びCmax、試験製剤の標準製剤に対する幾何平均値の比及び90%信頼区間を表4に示す。その結果、いずれも後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン(平成24年2月29日薬食審査発0229第10号)(後発医薬品ガイドライン)の生物学的同等性の判断基準(log(0.8)〜log(1.25))の範囲内であり、標準製剤と生物学的に同等であることが確認された。
なお、試験製剤を水とともに単回経口投与した場合についても、同様に標準製剤と生物学的に同等であることが確認された。
シロドシン100 g、D−マンニトール(三菱フードテック社製)300 g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)75 g及びタルク(松村産業社製)25 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)を用いて混合し、ここへアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(エボニックデグサジャパン社製)100 g、ラウリル硫酸ナトリウム(花王社製)10 g、ステアリン酸(マリンクロット社製)15 g及びタルク(松村産業社製)35 gを精製水に添加したコーティング液をスプレーノズルで噴霧し、造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ0.55 mmにて整粒し、マスキング粒子(a-1)を得た。
D−マンニトール(三菱フードテック社製)948 g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)41 g及び部分アルファー化デンプン(日本カラコン社製)11 gを用いて、常法に従い、造粒物(b-1)を得た。
マスキング粒子(a-1)528 mg、造粒物(b-1)3101.8 mg、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)280 mg、ステアリン酸カルシウム(日東化成工業社製)60 mg及び軽質無水ケイ酸(フロイント産業社製)20 mgを混合し、単位製剤当たりの質量199.5 mg中にシロドシン4 mgを含有する顆粒剤を得た。
シロドシン33.3 g、D−マンニトール(三菱フードテック社製)366.7 g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)75 g及びタルク(松村産業社製)25 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)を用いて混合し、ここへアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(エボニックデグサジャパン社製)100 g、ラウリル硫酸ナトリウム(花王社製)10 g、ステアリン酸(マリンクロット社製)15 g及びタルク(松村産業社製)35 gを精製水に添加したコーティング液をスプレーノズルで噴霧し、造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ0.55 mmにて整粒し、マスキング粒子(a-2)を得た。
マスキング粒子(a-2)792 mg、造粒物(b-1)1477 mg、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)175 mg、ステアリン酸カルシウム(日東化成工業社製)37.5 mg及び軽質無水ケイ酸(フロイント産業社製)12.5 mgを混合し、単位製剤当たりの質量249.4 mg中にシロドシン4 mgを含有する顆粒剤を得た。
シロドシン100 g、D−マンニトール(三菱フードテック社製)300 g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)75 g及びタルク(松村産業社製)25 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)を用いて混合し、ここへ固形分濃度30%のエチルセルロース水分散液(旭化成ケミカルズ社製)333.3 g及びクエン酸トリエチル(和光純薬工業社製)20 gを精製水に添加したコーティング液をスプレーノズルで噴霧し、造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ0.55 mmにて整粒し、マスキング粒子(a-3)を得た。
マスキング粒子(a-3)496 mg、造粒物(b-1)3134.0 mg、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)280 mg、ステアリン酸カルシウム(日東化成工業社製)60 mg及び軽質無水ケイ酸(フロイント産業社製)20 mgを混合し、単位製剤当たりの質量199.5 mg中にシロドシン4 mgを含有する顆粒剤を得た。
シロドシン120 g、D−マンニトール(三菱フードテック社製)348 g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)90 g及びタルク(松村産業社製)30 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達社製)12 gを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ1.0 mmにて整粒し、薬物粒子を得た。
一方、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(エボニックデグサジャパン社製)180 g、ラウリル硫酸ナトリウム(花王社製)18 g、ステアリン酸(マリンクロット社製)27 g及びタルク(松村産業社製)63 gを精製水に添加し、コーティング液を得た。
得られた薬物粒子500 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)に入れ、コーティング液をスプレーし、シロドシン100質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEとして150質量部を被覆した。得られたコーティング顆粒を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ0.55 mmにて整粒し、マスキング粒子(a-4)を得た。
D−マンニトール(三菱フードテック社製)948 g及びクロスポビドン(ISP社製)52 gを用いて、常法に従い造粒物(b-2)を得た。
マスキング粒子(a-4)592 mg、造粒物(b-2)3038 mg、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)280 mg及びステアリン酸カルシウム(日東化成工業社製)80 mgを混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、単発打錠機(N-30E,岡田精工社製)を用い、杵臼8 mm、打錠圧約5 kNの条件で打錠し、1錠当たりシロドシン4 mgを含有する質量199.5 mgの錠剤を得た。
シロドシン100 g、D−マンニトール(三菱フードテック社製)300 g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)75 g及びタルク(松村産業社製)25 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)を用いて混合し、ここへアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(エボニックデグサジャパン社製)75 g、ラウリル硫酸ナトリウム(花王社製)7.5 g、ステアリン酸(マリンクロット社製)11.25 g、タルク(松村産業社製)26.25 g及び固形分濃度30%のエチルセルロース水分散液(旭化成ケミカルズ社製)250 gを精製水に添加したコーティング液をスプレーノズルで噴霧し、造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ0.55 mmにて整粒し、マスキング粒子(a-5)を得た。
マスキング粒子(a-5)556 mg、造粒物(b-2)3074 mg、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)280 mg、ステアリン酸カルシウム(日東化成工業社製)60 mg及び軽質無水ケイ酸(フロイント産業社製)20 mgを混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、単発打錠機(N-30E、岡田精工社製)を用い、杵臼11×6 mm、打錠圧約7 kNの条件で打錠し、1錠当たりシロドシン4 mgを含有する質量199.5 mgの錠剤を得た。
シロドシン120 g、D−マンニトール(三菱フードテック社製)348 g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)90 g及びタルク(松村産業社製)30 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達社製)12 gを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ1.0 mmにて整粒し、薬物粒子を得た。
一方、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(エボニックデグサジャパン社製)180 g、ラウリル硫酸ナトリウム(花王社製)18 g、ステアリン酸(マリンクロット社製)27 g及びタルク(松村産業社製)63 gを精製水に添加し、コーティング液(c-1)を得た。
また、D−マンニトール(三菱フードテック社製)50 gを精製水に添加し、コーティング液(c-2)を得た。
得られた薬物粒子500 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)に入れ、コーティング液(c-1)をスプレーし、シロドシン100質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEとして150質量部を被覆した。得られたコーティング顆粒を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ0.55 mmにて整粒し、マスキング粒子を得た。
次に得られたマスキング粒子500 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)に入れ、コーティング液(c-2)をスプレーし、マスキング粒子100質量部に対して、10質量部を被覆した。得られたコーティング顆粒を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ0.55 mmにて整粒し、オーバーコートしたマスキング粒子(a-6)を得た。
オーバーコートしたマスキング粒子(a-6)976.8 mg、造粒物(b-1)4468.2 mg、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)420 mg及びフマル酸ステアリルナトリウム(PHARMATRANS SANAQ AG社製)120 mgを、混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、単発打錠機(N-30E、岡田精工社製)を用い、杵臼8 mm、打錠圧約5 kNの条件で打錠し、1錠当たりシロドシン4 mgを含有する質量199.5 mgの錠剤を得た。
シロドシン120 g、部分アルファー化デンプン(日本カラコン社製)438 g及びタルク(松村産業社製)30 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達社製)12 gを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ1.0mmにて整粒し、薬物粒子を得た。
一方、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(エボニックデグサジャパン社製)240 g、ラウリル硫酸ナトリウム(花王社製)24 g、ステアリン酸(マリンクロット社製)36 g及びタルク(松村産業社製)84 gを精製水に添加し、コーティング液(c-3)を得た。
得られた薬物粒子500 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)に入れ、コーティング液(c-3)をスプレーし、シロドシン100質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEとして200質量部を被覆した。得られたコーティング顆粒を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ0.55 mmにて整粒し、マスキング粒子(a-7)を得た。
マスキング粒子(a-7)984 mg、造粒物(b-1)4461 mg、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)420 mg及びフマル酸ステアリルナトリウム(PHARMATRANS SANAQ AG社製)120 mgを混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、単発打錠機(N-30E、岡田精工社製)を用い、杵臼8 mm、打錠圧約5 kNの条件で打錠し、1錠当たりシロドシン4 mgを含有する質量199.5 mgの錠剤を得た。
シロドシン120 g、アルファー化デンプン(日澱化学社製)441.6 g及びタルク(松村産業社製)30 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達社製)8.4gを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ1.0 mmにて整粒し、薬物粒子を得た。
得られた薬物粒子500 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)に入れ、コーティング液(c-3)をスプレーし、シロドシン100質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEとして200質量部を被覆し、マスキング粒子を得た。
次に得られたマスキング粒子500 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)に入れ、コーティング液(c-2)をスプレーし、マスキング粒子100質量部に対して、10質量部を被覆した。得られた顆粒を30号の篩を用いて篩過し、オーバーコートしたマスキング粒子(a-8)を得た。
オーバーコートしたマスキング粒子(a-8)721.6 mg、造粒物(b-1)2918.4 mg、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)280 mg及びフマル酸ステアリルナトリウム(PHARMATRANS SANAQ AG社製)80 mgを混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、単発打錠機(N-30E、岡田精工社製)を用い、杵臼8 mm、打錠圧約7 kNの条件で打錠し、1錠当たりシロドシン4 mgを含有する質量200.0 mgの錠剤を得た。
シロドシン4400 g、部分アルファー化デンプン(日本カラコン社製)16192 g及びタルク(松村産業社製)1100 gを、流動層造粒乾燥機(NFLO-30SJC、フロイント産業社製)を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達社製)308 gを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(ミルマイスト、フロイント産業社製)を用いて、スクリーンサイズφ1.0 mmにて整粒し、薬物粒子を得た。
一方、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(エボニックデグサジャパン社製)6825 g、ラウリル硫酸ナトリウム(花王社製)682.5 g、ステアリン酸(マリンクロット社製)1023.8 g及びタルク(松村産業社製)2388.8 gを精製水に添加し、コーティング液(c-4)を得た。
また、D−マンニトール(三菱フードテック社製)3000 gを精製水に添加し、コーティング液(c-5)を得た。
得られた薬物粒子16250 gを、流動層造粒乾燥機(NFLO-30SJC、フロイント産業社製)に入れ、コーティング液(c-4)をスプレーし、シロドシン100質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEとして175質量部を被覆し、マスキング粒子を得た。
次に得られたマスキング粒子にコーティング液(c-5)をスプレーし、マスキング粒子100質量部に対して、10質量部を被覆した。得られた顆粒を30号の篩を用いて篩過し、オーバーコートしたマスキング粒子(a-9)を得た。
D−マンニトール(フロイント産業社製)19399 g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ社製)4095 g及びクロスポビドン(ISP社製)1706 gを用いて、常法に従い造粒物(b-3)を得た。
オーバーコートしたマスキング粒子(a-9)343mg、造粒物(b-3)1477mg、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)140 mg及びステアリン酸カルシウム(日東化成工業社製)40 mgを、混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、単発打錠機(N-30E、岡田精工社製)を用い、杵臼8 mm、打錠圧約6 kNの条件で打錠し、1錠当たりシロドシン4 mgを含有する質量200.0 mgの錠剤を得た。
シロドシン4400 g、部分アルファー化デンプン(日本カラコン社製)16192 g及びタルク(松村産業社製)1100 gを、流動層造粒乾燥機(NFLO-30SJC、フロイント産業社製)を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達社製)308gを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ1.0 mmにて整粒し、薬物粒子を得た。
得られた薬物粒子16250 gを、流動層造粒乾燥機(NFLO-30SJC、フロイント産業社製)に入れ、コーティング液(c-4)をスプレーし、シロドシン100質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEとして175質量部を被覆し、マスキング粒子を得た。
次に得られたマスキング粒子にコーティング液(c-5)をスプレーし、マスキング粒子100質量部に対して、10質量部を被覆した。得られた顆粒を30号の篩を用いて篩過し、オーバーコートしたマスキング粒子(a-10)を得た。
D−マンニトール(フロイント産業社製)19399 g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ社製)4095 g及びクロスポビドン(ISP社製)1706 gを用いて、常法に従い造粒物(b-4)を得た。
オーバーコートしたマスキング粒子(a-10)171.5 g、造粒物(b-4)738.5 g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)70 g及びフマル酸ステアリルナトリウム(PHARMATRANS SANAQ AG社製)20 gを混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機(CLEANPRESS Correct 12HUK、菊水製作所社製)を用い、杵臼8 mm、打錠圧約7 kNの条件で打錠し、1錠当たりシロドシン4 mgを含有する質量200.0 mgの錠剤を得た。
シロドシン120 g、部分アルファー化デンプン(National Starch&Chemical社製)441.6 g及びタルク(松村産業社製)30 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達社製)8.4 gを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ1.0 mmにて整粒し、薬物粒子を得た。
得られた薬物粒子500 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)に入れ、コーティング液(c-3)をスプレーし、シロドシン100質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEとして200質量部を被覆し、マスキング粒子を得た。
次に得られたマスキング粒子500 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)に入れ、コーティング液(c-2)をスプレーし、マスキング粒子100質量部に対して、10質量部を被覆した。得られた顆粒を30号の篩を用いて篩過し、オーバーコートしたマスキング粒子(a-11)を得た。
オーバーコートしたマスキング粒子(a-11)721.6 mg、造粒物(b-1)2918.4 mg、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)280 mg及びフマル酸ステアリルナトリウム(PHARMATRANS SANAQ AG社製)80 mgを混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、単発打錠機(N-30E、岡田精工社製)を用い、杵臼8 mm、打錠圧約7 kNの条件で打錠し、1錠当たりシロドシン4 mgを含有する質量200.0 mgの錠剤を得た。
シロドシン100 g、D−マンニトール(三菱フードテック社製)300 g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)75 g及びタルク(松村産業社製)25 gを、流動層造粒乾燥機(MP-01、パウレック社製)を用いて混合し、ここへ固形分濃度30%の酢酸ビニル樹脂水分散液(BASF社製)166.7 g、クエン酸トリエチル(和光純薬工業社製)2.5 g、ポリビニルピロリドン(ISP社製)37.5 g及び精製水を混合し、さらにタルク(松村産業社製)25 gを添加、混合したコーティング液をスプレーノズルで噴霧し、造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(P-02S、ダルトン社製)を用いて、スクリーンサイズφ0.55 mmにて整粒し、マスキング粒子(a-12)を得た。
マスキング粒子(a-12)492 mg、造粒物(b-1)3138.0 mg、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)280 mg、ステアリン酸カルシウム(日東化成工業社製)60 mg及び軽質無水ケイ酸(フロイント産業社製)20 mgを混合し、1錠当りシロドシン4 mgを含有する質量199.5 mgの顆粒剤を得た。
Claims (10)
- シロドシンの微粉末を含有する薬物粒子を、非腸溶性高分子を含有するコーティング剤で造粒又は被覆して得られるマスキング粒子であって、シロドシンの微粉末を含有する薬物粒子が、ヒドロキシプロピルセルロースで造粒された造粒物であり、非腸溶性高分子が、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーEであり、非腸溶性高分子含量が、薬物粒子100質量部に対して40質量部以下である、口腔内崩壊製剤用のマスキング粒子。
- 非腸溶性高分子含量が、薬物粒子100質量部に対して20質量部〜40質量部であり、該マスキング粒子を含有する口腔内崩壊製剤のpH6.8における15分後の溶出率が、85%以上である、請求項1に記載のマスキング粒子。
- 該マスキング粒子を含有する口腔内崩壊製剤のヒト苦味官能試験における苦味を感じ始める時間が、40秒以上である、請求項1又は2に記載のマスキング粒子。
- シロドシンの微粉末を含有する薬物粒子が、シロドシンと添加剤とヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒物である、請求項1〜3のいずれかに記載のマスキング粒子。
- 添加剤が、糖又は糖アルコール及びデンプン類から選択される少なくとも1つの添加剤である、請求項4に記載のマスキング粒子。
- 非腸溶性高分子含量が、シロドシン100質量部に対して100質量部〜200質量部である、請求項1〜5のいずれかに記載のマスキング粒子。
- 該マスキング粒子中のシロドシン含量が、5〜25質量%である、請求項1〜6のいずれかに記載のマスキング粒子。
- 該マスキング粒子中の非腸溶性高分子含量が、15〜30質量%である、請求項1〜7のいずれかに記載のマスキング粒子。
- 請求項1〜8のいずれかに記載のマスキング粒子を含有する口腔内崩壊製剤。
- (a)ヒドロキシプロピルセルロースで造粒してシロドシンを含有する薬物粒子を調製する工程、及び
(b)工程(a)で得られた薬物粒子にアミノアルキルメタアクリレートコポリマーEを含有するコーティング剤で造粒又は被覆して、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE含量が、薬物粒子100質量部に対して40質量部以下である、マスキング粒子を調製する工程を包含することを特徴とする、マスキング粒子を製造する方法。
Priority Applications (2)
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