TWI659752B - 經遮蔽西羅多辛（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）苦味之經口投與製劑 - Google Patents

經遮蔽西羅多辛（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）苦味之經口投與製劑 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種新穎之經口投與製劑，其可使屬於苦味極強烈之藥劑之西羅多辛無異物感，即便無水亦可服用，且具備可再現對攝護腺肥大症所伴隨之排尿障礙等之治療有效之血中濃度的溶出性。
本發明係關於遮蔽粒子及含有該遮蔽粒子之新穎之經口投與製劑等，該遮蔽粒子係利用含有非腸溶性高分子之包衣劑將含有西羅多辛之微粉末之藥物粒子造粒或被覆而獲得者，且非腸溶性高分子含量相對於西羅多辛100質量份為80質量份~400質量份。

Description

經遮蔽西羅多辛(Silodosin)苦味之經口投與製劑
本發明係關於一種新穎之經口投與製劑，其可使屬於苦味極強烈之藥劑之西羅多辛無異物感，即便無水亦可服用，且具備可再現對攝護腺肥大症所伴隨之排尿障礙等之治療有效之血中濃度的溶出性。
西羅多辛係具有選擇性抑制尿道平滑肌收縮之作用，屬於不引起強烈之降血壓作用的排尿障礙治療藥(例如參照專利文獻1)，作為攝護腺肥大症所伴隨之排尿障礙之治療劑而被廣泛使用。作為含有西羅多辛之醫藥品製劑，係使用膠囊劑及錠劑(例如參照專利文獻2及3)，但該等製劑必須與水一同服用。近年來，作為高齡者等吞咽困難之患者等亦容易服用之製劑，要求開發出即便無水亦可簡便地服用之製劑。於藥物具有苦味之情形時，作為抑制其苦味之方法，已知有藥物本身之化學修飾或包藏化之類的化學遮蔽方法(例如參照專利文獻4)，藉由添加甜味劑、香料等而進行之官能遮蔽方法(例如參照專利文獻5及非專利文獻1)，藉由胃溶性高分子或腸溶性高分子等包衣劑將藥物包衣之物理遮蔽方法(例如參照專利文獻6~9)等(例如參照非專利文獻2)。然而，於苦味強烈之藥物之情形時，有利用官能遮蔽方法而無法充分抑制苦味之情形，利用物理遮蔽方法時，必須增大包衣劑之被覆量，因此會產生消化道內之藥物之溶出性降低之問題等，難以 兼顧苦味之抑制及各種液體性質之溶出性。
日本專利特開2008-231029(專利文獻6)中揭示有對部分α化澱粉噴霧瑞巴派特(rebamipide)及甲基纖維素並製成造粒物，利用屬於胃溶性高分子之聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯進行包衣之瑞巴派特之苦味遮蔽顆粒。日本專利特表2005-513008(專利文獻7)中揭示有使用EUDRAGIT(註冊商標)E100使非索非那定(fexofenadine)與沈澱二氧化矽之混合物顆粒化後，進而利用含有沈澱二氧化矽之EUDRAGIT(註冊商標)E100之聚合物分散物進行被覆而獲得之被覆有非索非那定之顆粒。WO2008/01871(專利文獻8)中揭示有對米格列奈(mitiglinide)及結晶纖維素之混合物噴霧甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E而獲得之造粒物。日本專利特開2007-63263(專利文獻9)中揭示有對苯磺酸胺氯迪品與輕質無水矽酸之混合物噴霧含有甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E之包衣液而獲得之含胺氯迪品之粒子。然而，任一文獻中均未記載兼顧抑制西羅多辛之苦味、及於各種液體性質中之溶出性的即便無水亦可服用之製劑，而期待開發出新的製劑。
非專利文獻1：PHARM TECH JAPAN Vol.23，p1413-1417，2007年
非專利文獻2：PHARM TECH JAPAN Vol.28，No.2，2012年臨時增刊號「口腔內崩解錠全書」PLCM(耕藥)研究會編輯
專利文獻1：日本專利特開平6-220015號公報
專利文獻2：國際公開WO2004/054574號手冊
專利文獻3：日本專利特開2008-44960號公報
專利文獻4：日本專利特開2008-44870號公報
專利文獻5：日本專利特開2008-94837號公報
專利文獻6：日本專利特開2008-231029號公報
專利文獻7：日本專利特表2005-513008號公報
專利文獻8：國際公開WO2008/01871號手冊
專利文獻9：日本專利特開2007-63263號公報
本發明之課題在於提供一種新穎之經口投與製劑，其可使屬於苦味極強烈之藥劑之西羅多辛無異物感，即便無水亦可服用，且具備可再現對攝護腺肥大症所伴隨之排尿障礙等之治療有效之血中濃度的溶出性。
於製作本發明之經口投與製劑時，在西羅多辛之特性上，存在各種應克服之方面。首先，西羅多辛具有容易因作為醫藥品添加物而通用之賦形劑等而分解之化學性質。又，具有極強烈之苦味，並且為針狀結晶性之物質，故而為了抑制苦味，需要大量之包衣劑，而存在溶出性降低，或無水服用時留有異物感等問題。進而，作為攝護腺肥大症所伴隨之排尿障礙之治療劑，必須為可適當地再現已使用之西羅多辛製劑發揮有效性之血中濃度的製劑。本發明者等人為了克服該等方面並且解決上述問題而進行努力研究。例如，利用藉由可可粉或乳酸鈣等之官能遮蔽方法、藉由角叉菜膠等之化學遮蔽方法，無法遮蔽西羅多辛之強烈之苦味。又，已判明通常用於物理遮蔽方法之腸溶性基劑(腸溶性高分子)會引起與西羅多辛之配合禁忌，而無法使用。進而進行各種研究，結果發現藉由使用本發明之遮蔽粒子，令人 驚奇地可獲得不感到強烈苦味且無水亦可服用、藉由所需之溶出特性可實現於人體內之有效之血中濃度等發揮極受期待之性能之經口投與製劑，從而完成本發明。
即，本發明係關於：[1]一種遮蔽粒子，其係利用含有非腸溶性高分子之包衣劑將含有西羅多辛之微粉末之藥物粒子造粒或被覆而獲得者，且非腸溶性高分子含量相對於西羅多辛100質量份為80質量份~400質量份；[2]如上述[1]之遮蔽粒子，其中，含有該遮蔽粒子之經口投與製劑於pH值6.8下15分鐘後之溶出率為85%以上；[3]如上述[1]或[2]之遮蔽粒子，其中，含有該遮蔽粒子之經口投與製劑於人類苦味官能試驗中之開始感到苦味之時間為30秒以上；[4]如上述[1]至[3]中任一項之遮蔽粒子，其中，含有西羅多辛之微粉末之藥物粒子為西羅多辛與添加劑之混合物；[5]如上述[4]之遮蔽粒子，其中，含有西羅多辛之微粉末之藥物粒子為西羅多辛與添加劑之造粒物；[6]如上述[4]或[5]之遮蔽粒子，其中，添加劑為選自糖或糖醇及澱粉類中之至少1種添加劑；[7]如上述[1]至[6]中任一項之遮蔽粒子，其中，非腸溶性高分子為胃溶性高分子；[8]如上述[1]至[6]中任一項之遮蔽粒子，其中，非腸溶性高分子為乙基纖維素、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯或甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E；[9]如上述[1]至[8]中任一項之遮蔽粒子，其中，非腸溶性高分子含 量相對於西羅多辛100質量份為100質量份~200質量份；[10]如上述[1]至[9]中任一項之遮蔽粒子，其中，該遮蔽粒子中之西羅多辛含量為5~25質量%；[11]如上述[1]至[10]中任一項之遮蔽粒子，其中，該遮蔽粒子中之非腸溶性高分子含量為15~30質量%；[12]如上述[1]至[10]中任一項之遮蔽粒子，其中，非腸溶性高分子含量相對於藥物粒子100質量份為20質量份~40質量份；[13]一種經口投與製劑，其係含有上述[1]至[12]中任一項之遮蔽粒子；[14]如上述[13]之含有遮蔽粒子之經口投與製劑，其劑形為錠劑；及[15]一種製造遮蔽粒子之方法，其特徵在於包括：(a)將西羅多辛之微粉末及添加劑混合或造粒而製備藥物粒子之步驟，及(b)利用含有非腸溶性高分子之包衣劑將步驟(a)中所獲得之藥物粒子造粒或被覆，而製備非腸溶性高分子含量相對於西羅多辛100質量份為80質量份~400質量份之遮蔽粒子的步驟等。
本發明中，所謂「非腸溶性高分子」，意指腸溶性高分子以外之不溶於水之高分子，例如可列舉胃溶性高分子或水不溶性高分子。作為胃溶性高分子，例如可列舉：甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E(例如，EUDRAGIT(註冊商標)EPO、EUDRAGIT(註冊商標)E100)等甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚合體、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯共聚合體(例如，Kollicoat(註冊商標)Smartseal 30D)、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯(例如，AEA(註冊商標))等胃溶性聚乙烯衍生物等。作為水不溶性高分子， 例如可列舉：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(例如，EUDRAGIT(註冊商標)NE30D)等丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚合體，甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS(例如，EUDRAGIT(註冊商標)RS100、EUDRAGIT(註冊商標)RSPO、EUDRAGIT(註冊商標)RL、EUDRAGIT(註冊商標)RLPO)、及甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS水分散液(例如，EUDRAGIT(註冊商標)RS30D、EUDRAGIT(註冊商標)RL30D))等丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基銨甲酯共聚合體等水不溶性丙烯酸系共聚合體，乙基纖維素(例如，ETHOCEL(註冊商標))、乙基纖維素水分散液(例如，Aquacoat(註冊商標))等水不溶性纖維素醚，乙酸乙烯酯樹脂(例如，Kollicoat(註冊商標)SR、Kollicoat(註冊商標)SR30D)等。該非腸溶性高分子較佳為乙基纖維素或胃溶性高分子，更佳為乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯共聚合體、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E或聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯，更佳為乙基纖維素、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E或聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯，更佳為乙基纖維素或甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E，更佳為甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E。該等非腸溶性高分子亦可視需要將2種以上組合而使用。
本發明所使用之含有非腸溶性高分子之包衣劑除上述非腸溶性高分子以外，亦可視需要含有添加劑、水溶性高分子等。於使用水溶性高分子之情形時，水溶性高分子之質量相對於非腸溶性高分子及水溶性高分子之合計質量之比率較佳為20%以下。作為添加劑，例如可列舉可塑劑、潤滑劑、界面活性劑等。作為可塑劑，例如可列舉硬脂酸、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、聚乙烯二醇、甘油、甘油脂肪酸酯、蓖麻油、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯等。作為潤滑 劑，例如可列舉滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。作為界面活性劑，例如可列舉月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酯等。作為水溶性高分子，例如可列舉羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉等。該等添加劑及水溶性高分子亦可組合2種以上而使用。本發明中，非腸溶性高分子之含量例如相對於西羅多辛100質量份，例如可列舉80~400質量份、80~300質量份、80~200質量份、100~400質量份、100~300質量份、100~200質量份等，更佳為100~200質量份。本發明之遮蔽粒子中之非腸溶性高分子之含量較佳為15~30質量%，更佳為15~25質量%。本發明中，非腸溶性高分子之含量例如相對於藥物粒子100質量份，大致為20~50質量份，較佳為20~40質量份，更佳為30~40質量份。本發明中，所謂「平均粒徑」，意指50%粒徑(質量基準中值粒徑)。該50%粒徑可藉由篩分粒度分佈測定機(例如，Robot Shifter RPS-205型，SEISHIN企業製造)而測定。本發明之遮蔽粒子之平均粒徑例如大致為300μm以下，較佳為約100~250μm。
本發明所使用之西羅多辛亦可使用市售者，或者亦可藉由文獻記載之方法(例如參照專利文獻1)或依據其之方法而製造。本發明所使用之「西羅多辛之微粉末」只要為無凝聚成塊之程度的粒子即可，亦可視需要壓碎、粉碎等。西羅多辛之微粉末之平均粒徑較佳為約50μm以下，更佳為約1~30μm。本發明所使用之「含有西羅多辛之微粉末之藥物粒子」，除西羅多辛以外，較理想為使用適當之添加劑，可列舉西羅多辛與適當之添加劑之混合物、西羅多辛與適當之添加劑之造粒物及利用西羅多辛將適當之添加劑被覆而成者等。
作為藥物粒子所使用之添加劑，可使用不引起與西羅多 辛之配合禁忌之各種添加劑，例如可適當使用崩解劑、賦形劑、結合劑、潤滑劑、甜味劑、酸味劑、發泡劑、香料、著色劑等。作為崩解劑，例如可列舉低取代度羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、米澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素、部分α化澱粉、α化澱粉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、結晶纖維素等。作為賦形劑，例如可列舉米澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉、海藻糖、結晶纖維素、偏矽酸鋁酸鎂、無水磷酸鈣、沈澱碳酸鈣、矽酸鈣、乳酸鈣、乳糖、果糖、D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇等。作為結合劑，例如可列舉澱粉類、結晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、糊精、明膠、支鏈澱粉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇等。作為潤滑劑，例如可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、輕質無水矽酸、脂肪酸蔗糖酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉、聚乙二醇、甘油單硬脂酸酯等。作為甜味劑，例如可列舉阿斯巴甜、糖精、糖精鈉、甘草酸二鉀、甜菊、索馬甜、醋磺內酯鉀、蔗糖素等。作為酸味劑，例如可列舉檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等。作為發泡劑，例如可列舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣等。作為矯味劑，例如可列舉L-天冬胺酸、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸鈉、檸檬酸鈣、L-麩胺酸鈉、碳酸氫鈉等。作為香料，例如可列舉草莓、優格、香蕉、鳳梨、柳橙、檸檬、薄荷腦、桃子、蘋果、巧克力、可可、香草、紅茶、抹茶等。作為著色劑，例如可列舉食用黃色5號、食用紅色2號、食用藍色2號等食用色素，黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、焦糖色素、氧化鈦等。
作為本發明中藥物粒子所使用之添加劑，作為賦形劑或 崩解劑，例如較佳為糖或糖醇及澱粉類等，更佳為澱粉類。作為糖或糖醇，例如可列舉D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇等，更佳為D-甘露糖醇。作為澱粉類，例如可列舉玉米澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉等，更佳為部分α化澱粉、α化澱粉。作為潤滑劑，例如較佳為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等，更佳為滑石。作為結合劑，例如較佳為澱粉類、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、糊精、明膠、支鏈澱粉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇等，更佳為羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素。該等添加劑亦可視需要組合2種以上而使用。本發明之遮蔽粒子中之西羅多辛之含量較佳為30質量%以下，更佳為5~25質量%，進而較佳為5~16質量%。本發明所使用之藥物粒子中之西羅多辛之含量較佳為50質量%以下，例如為10~40質量%、10~30質量%、20~27質量%等。
(遮蔽粒子之製造方法)
本發明之遮蔽粒子可藉由核顆粒包衣法、造粒矩陣法、造粒包衣法等製造遮蔽粒子時一般使用之方法製造。例如亦可藉由利用含有非腸溶性高分子之包衣劑將西羅多辛與添加劑混合或造粒而獲得之藥物粒子進行造粒或被覆而製造。於該等一系列製造中，作為造粒或被覆之方法，可列舉高速混合攪拌造粒法、轉動流動層造粒法、流動層造粒法等，較佳為流動層造粒法。具體而言，例如於核顆粒包衣法中，亦可利用含有西羅多辛之分散液及含有非腸溶性高分子之包衣劑之溶液或分散液依次被覆市售或經造粒之結晶纖維素、D-甘露糖醇、玉米澱粉、氫氧化鎂、碳酸鎂、白糖等之核粒子，或利用該等之混合液進 行被覆，而製造遮蔽粒子。
又，例如於造粒矩陣法中，亦可一邊對西羅多辛與添加劑(例如，D-甘露糖醇、部分α化澱粉、α化澱粉、輕質無水矽酸等)之混合物噴霧含有非腸溶性高分子之包衣劑之溶液或分散液一邊進行造粒或被覆，藉此製造遮蔽粒子。又，例如於造粒包衣法中，亦可一邊對西羅多辛與添加劑(例如，D-甘露糖醇、部分α化澱粉、α化澱粉、輕質無水矽酸等)之混合物噴霧水溶性結合劑之溶液一邊進行造粒後，一邊對所獲得之造粒物噴霧含有非腸溶性高分子之包衣劑之溶液或分散液一邊進行被覆，藉此製造遮蔽粒子。作為水溶性結合劑，較佳為羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素。上述方法中，較佳為造粒矩陣法或造粒包衣法，更佳為造粒包衣法。
用於溶解或分散非腸溶性高分子之溶劑並無特別限定，可列舉甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，丙酮、甲苯、甲基乙基酮及水，或該等之混合溶劑等，較佳為乙醇及水，更佳為水。甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E不溶於水，但可以溶解於酸性(pH值5以下)之水中而成之水溶液之形式使用，或者亦可以將甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E以任意之比率混合選自月桂基硫酸鈉與硬脂酸、癸二酸二乙酯與癸二酸二丁酯中之至少1種可塑劑而成之水分散液之形式使用。
關於本發明之遮蔽粒子，為了防止製造時之凝聚，亦可進而利用適當之添加劑形成保護層後使用，本發明之遮蔽粒子亦包括形成有保護層者。但，本說明書中，遮蔽粒子之質量中，不包括保護層所使用之添加劑之質量。作為保護層所使用之添加劑，例如可列舉乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖等糖，D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇等糖醇，較佳為D-甘露糖醇。形成保 護層之方法並無特別限定，例如亦可藉由一邊對本發明之遮蔽粒子噴霧添加劑(例如，糖或糖醇)之水溶液，一邊進行被覆而製造。保護層所使用之添加劑之含量相對於遮蔽粒子100質量份，通常為1~20質量份，較佳為2~15質量份，進而較佳為5~10質量份。
(經口投與製劑)
可使用本發明之遮蔽粒子而製造各種劑形之經口投與製劑。作為本發明之經口投與製劑之劑形，例如可列舉顆粒劑、散劑、錠劑等。
本發明之經口投與製劑可使用本發明之遮蔽粒子及口腔內速崩製劑一般使用之醫藥品添加物，並藉由製劑領域中慣用之方法而製造。
例如於錠劑之情形時，亦可將本發明之遮蔽粒子與口腔內速崩製劑一般使用之醫藥品添加物一同利用直接粉末壓縮法(直壓法)、造粒法等公知之方法或依據其之方法而錠劑化，藉此製造經口投與製劑。具體而言，例如於直壓法中，亦可不將本發明之遮蔽粒子與含有賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑等醫藥品添加物之混合物進行造粒，而使用混合機加以混合後，進行壓錠而製造經口投與製劑。又，例如於造粒法中，亦可使用水、水與乙醇之混合液或結合劑或者崩解劑之溶液或者懸浮液等將賦形劑、崩解劑等之混合物造粒後，使用混合機將本發明之遮蔽粒子、潤滑劑等加以混合後，進行壓錠，亦可使用水、水與乙醇之混合液或結合劑或者崩解劑之溶液或者懸浮液等將本發明之遮蔽粒子與賦形劑、崩解劑等之混合物造粒後，進而添加潤滑劑，使用混合機加以混合後，進行壓錠而製造經口投與製劑。
又，關於顆粒劑，亦可依據錠劑之造粒方法進行流動層 造粒，或者亦可藉由進行攪拌造粒而製造。散劑等亦可藉由依據錠劑之直壓法，混合醫藥品添加物而製造。
作為口腔內速崩製劑一般使用之醫藥品添加物，可使用上述藥物粒子所使用之添加劑，作為崩解劑，較佳為部分α化澱粉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉等。作為賦形劑，較佳為D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇等糖醇，玉米澱粉，結晶纖維素等。作為潤滑劑，較佳為硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、滑石、輕質無水矽酸等。該等醫藥品添加物亦可視需要組合2種以上而使用。
(經口投與製劑之製造例)
以下，例示本發明之經口投與製劑之製造方法，但並不限定於此。
[製造例1]
例如亦可藉由使用混合機將本發明之遮蔽粒子與選自乳糖、果糖等糖，D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇等糖醇，米澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分α化澱粉等澱粉類，結晶纖維素及交聯聚乙烯吡咯啶酮中之至少一種醫藥品添加物加以混合，而製造散劑。於上述混合步驟中，亦可視需要進而添加賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、發泡劑、甜味劑、矯味劑、流動化劑、香料、著色劑等中之1種或組合2種以上而添加。
[製造例2]
例如亦可藉由使用混合機將本發明之遮蔽粒子與選自乳糖、果糖等糖，D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇等糖醇，米澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分α化澱粉等澱粉類，結晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、滑石及輕質無水矽酸中之至少1種醫藥品添加物加以混合後，將該混合物壓錠，而製造錠劑。於上述混合步驟中，亦可視需要進而添加賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、發泡劑、甜味劑、矯味劑、流動化劑、香料、著色劑等中之1種或組合2種以上而添加。
[製造例3]
例如亦可藉由將選自乳糖、果糖等糖，D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇等糖醇，玉米澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉等澱粉類及結晶纖維素中之至少1種醫藥品添加物加以混合，一邊噴霧部分α化澱粉或交聯聚乙烯吡咯啶酮之溶液或分散液一邊進行造粒，而製造顆粒(1)。上述混合、造粒步驟可使用高速混合攪拌造粒法、轉動流動層造粒法、流動層造粒法等，較適宜為流動層造粒法。繼而，亦可藉由使用混合機將本發明之遮蔽粒子、上述顆粒(1)、進而選自硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、滑石及輕質無水矽酸中之至少1種潤滑劑加以混合後，進行壓錠，而製造錠劑。於上述混合步驟中，亦可視需要進而添加賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、發泡劑、甜味劑、矯味劑、流動化劑、香料、著色劑等中之1種或組合2種以上而添加。
[製造例4]
例如亦可藉由將選自乳糖、果糖等糖，D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇等糖醇，玉米澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉等澱粉類及結晶纖維素之至少1種醫藥品添加物加以混合，一邊噴霧水或水與乙醇之混合液一邊進行造粒，而製造顆粒(2)。上述混合、造粒步驟可使用高速混合攪拌造粒法、轉動流動層造粒法、流動層造粒法等，較適宜為流動層造粒法。繼而，亦可藉由使用混合機將本發明之遮蔽粒子、上述顆粒(2)、進而選自硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、滑石及輕質無水矽酸中之至少1種潤滑劑加以混合後，進行壓錠，而製造錠劑。於上述混合步驟中，亦可視需要進而添加賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、發泡劑、甜味劑、矯味劑、流動化劑、香料、著色劑等之1種或組合2種以上而添加。
[製造例5]
例如亦可使用混合機將本發明之遮蔽粒子及上述顆粒(1)或上述顆粒(2)加以混合，而製造顆粒劑。於上述混合步驟中，亦可視需要進而添加賦形劑、潤滑劑、發泡劑、甜味劑、矯味劑、流動化劑、香料、著色劑等中之1種或組合2種以上而添加。
[製造例6]
例如亦可使用流動層造粒乾燥機將D-甘露糖醇及結晶纖維素之混合物加以混合，一邊對其噴霧交聯聚乙烯吡咯啶酮之水分散液一邊進行造粒後，使用整粒機進行整粒，而製造顆粒(3)。繼而，亦可藉由使用混合機將本發明之遮蔽粒子、上述顆粒(3)及硬脂醯反丁烯二酸鈉混 合後，進行壓錠，而製造錠劑。於上述混合步驟中，亦可視需要進而添加賦形劑、潤滑劑、發泡劑、甜味劑、矯味劑、流動化劑、香料、著色劑等中之1種或組合2種以上而添加。
[製造例7]
例如亦可藉由利用流動層造粒乾燥機將D-甘露糖醇、結晶纖維素及交聯聚乙烯吡咯啶酮加以混合，一邊對其噴霧水一邊進行造粒後，使用整粒機進行整粒，而製造顆粒(4)。繼而，亦可藉由使用混合機將本發明之遮蔽粒子、上述顆粒(4)及硬脂醯反丁烯二酸鈉加以混合後，進行壓錠，而製造錠劑。於上述混合步驟中，亦可視需要進而添加賦形劑、潤滑劑、發泡劑、甜味劑、矯味劑、流動化劑、香料、著色劑等中之1種或組合2種以上而添加。
[製造例8]
上述製造例6或7中，亦可使用玉米澱粉代替結晶纖維素，使用部分α化澱粉代替交聯聚乙烯吡咯啶酮，藉由與製造例6或7相同之方法而製造錠劑。
於製造本發明之遮蔽粒子或經口投與製劑之步驟中，「造粒」、「被覆」、「混合」、「壓錠」只要使用製劑技術領域中之慣用方法進行即可。關於「造粒」及「被覆」，例如亦可使用流動層造粒機、轉動流動層造粒法、高速混合攪拌造粒機等。關於「混合」，例如亦可使用V型混合機、Bohler容器等。「壓錠」例如亦可使用單銃壓錠機、旋轉壓錠機等。壓錠壓力例如為1~20kN，較適宜為2~15kN。
本發明之遮蔽粒子及含有其之經口投與製劑顯示出良 好之苦味遮蔽效果。苦味遮蔽效果可藉由下述苦味官能試驗而定量地進行評價。較佳為苦味得分之平均得分為2以下，更佳為1以下。又，至開始感到苦味為止之時間較佳為30秒以上，較佳為如40秒以上，或50秒以上之更長時間。
本發明之經口投與製劑不依存於消化道內之pH值而顯示出迅速之溶出性。即，本發明之經口投與製劑，於日本藥典溶出試驗第1液(pH值約1.2)及第2液(pH值約6.8)中，15分鐘後之溶出率顯示為80%以上，較佳為於日本藥典溶出試驗第1液(pH值約1.2)中，15分鐘後之溶出率為85%以上，更佳為即便於日本藥典溶出試驗第2液(pH值約6.8)中，15分鐘後之溶出率亦為85%以上。溶出性可藉由下述溶出試驗而定量地進行評價。
本發明之經口投與製劑，為了可無水服用，較佳為於口腔內以短時間崩解者。例如於下述口腔內崩解試驗中，平均口腔內崩解時間通常只要以成為60秒以內，較佳為40秒，進而較佳為30秒以內之方式進行調整即可。本發明之經口投與製劑就製造或輸送之方便性等方面而言，較佳為具有適當之硬度者。例如，下述硬度試驗中，通常只要以成為20N以上，較佳為30N以上，進而較佳為40N以上之方式調整即可。口腔內崩解時間或硬度亦可藉由適當選擇醫藥品添加物之種類或量、製造方法(例如，造粒方法等)、製造條件(例如，壓錠壓力等)等而調整。
於本發明之經口投與製劑中，每單位製劑之西羅多辛含量通常為2~8mg，較佳為2mg、4mg或8mg。本發明之經口投與製劑例如於錠劑之情形時，作為每1錠之質量，可列舉50~500mg、50~300mg、100~250mg、100~200mg等，作為此時之西羅多辛含量， 可列舉0.4~16%。於顆粒劑、散劑等之情形時，作為每1次投與量之質量，可列舉200~3000mg、500~2000mg、500~1000mg等，作為此時之西羅多辛含量，可列舉0.06~4%。
於將本發明之經口投與製劑用於實際治療之情形時，活性成分之投與量係根據患者之性別、年齡、體重、疾病之程度等而適當決定，大致為成人每1天可於1~16mg之範圍投藥。較佳為成人每1天以1天1次或分為2次之方式經口投與2~8mg。
本發明之遮蔽粒子由於在製劑學方面穩定，抑制西羅多辛極強烈之苦味，具有與市售之西羅多辛之錠劑(Urief(註冊商標)錠)同樣之迅速溶出性，故而可用於即便無水亦可無異物感地服用之經口投與製劑。又，本發明之經口投與製劑由於抑制西羅多辛特有之苦味，具有與市售之西羅多辛之錠劑(Urief(註冊商標)錠)同樣之迅速溶出性及生物學等效性，故而可用於作為即便無水亦可無異物感地服用之含西羅多辛製劑。
藉由以下試驗例、實施例及比較例更詳細地說明本發明之內容，但本發明之內容並不限定於該等。
[實施例] [試驗例1] 苦味官能試驗
令健康男性1~3名將實施例1~3及比較例1中所製備之遮蔽粒子約200mg或實施例4~9中所製備之錠劑1錠分別含於口腔內，根據表1對感到苦味時之苦味評分，求出平均值。又，針對錠劑，將錠劑含於口腔內，一邊用舌頭輕輕翻轉一邊使錠劑崩解，亦評價至開始感到苦味為止之時間。
[試驗例2] 口腔內崩解試驗
令健康男性1~3名將試驗製劑及實施例4~11中所製備之錠劑1錠分別含於口腔內，一邊用舌頭輕輕翻轉一邊使錠劑崩解，測定錠劑於口腔內崩解之時間，求出平均值。
[試驗例3] 硬度試驗
使用硬度計(PC-30，岡田精工公司製造)測定試驗製劑及實施例5~11中所製備之錠劑之硬度。
[試驗例4] 溶出試驗方法1
針對實施例1~3及比較例1中所製備之顆粒劑，依據日本藥典第 16修訂版所記載之溶出試驗法槳法，以槳旋轉數50rpm，使用日本藥典溶出試驗第2液作為試驗液進行溶出試驗，使用紫外線分光光度計求出15分鐘後之溶出率。再者，溶出率係針對各製劑進行2次試驗，並求出其平均值。檢測器：紫外線分光光度計(測定波長：270nm、350nm)
[試驗例5] 溶出試驗方法2
針對試驗製劑及實施例4~11中所製備之錠劑，依據日本藥典第16修訂版所記載之溶出試驗法槳法，以槳旋轉數50rpm，使用日本藥典溶出試驗第2液作為試驗液進行溶出試驗，利用高效液相層析法對取樣液中之西羅多辛進行定量，求出溶出率。再者，溶出率係針對各製劑隨機抽選2~3個進行試驗，並求出其平均值。檢測器：紫外線分光光度計(測定波長：270nm)
[試驗例6] 溶出試驗方法3
針對試驗製劑，使用日本藥典溶出試驗第1液作為試驗液，與試驗例5同樣地進行溶出試驗，並求出溶出率。其結果為，試驗製劑於15分鐘後之溶出率為102.1%。
[試驗例7] 粒度分佈測定
使用Robot Shifter(RPS-205型，SEISHIN企業公司製造)，藉由篩 分測定粒度分佈，求出50%粒徑(質量基準中值粒徑)。
[試驗例8] 配合禁忌試驗
將西羅多辛與各種高分子基材以1：1之質量比率混合，以溫度40℃、相對濕度75%保存4週後，對配合禁忌進行確認。再者，分解物係藉由液相層析法進行定量，關於變色，利用肉眼觀察確認變色之程度。
定量方法
稱取相當於西羅多辛20mg之試樣，製備試樣溶液，藉由液相層析法進行試驗，藉由自動積分法測定各自之峰面積，藉由面積百分率法求出分解物(KMD-3241)之含有率(%)。檢測器：紫外線分光光度計(測定波長：225nm)
如表2所示，羥丙基甲基纖維素乙酸酯/琥珀酸酯AS-MF，分解物之增加明顯，而不適合。又，甲基丙烯酸共聚物L及乾燥甲基丙烯酸共聚物LD，色調之變化及分解物之增加明顯，而不適合。
[試驗例9] 生物學等效性試驗 (1)試驗方法
以健康成年男性作為對象，測定空腹時使含有西羅多辛4mg之試驗製劑於口腔內崩解而無水單次經口投與之情形、及使含有西羅多辛4mg之市售錠(標準製劑)與水一同單次經口投與之情形時之血漿中西羅多辛濃度，研究兩製劑間之生物學等效性。
(2)被試驗藥
標準製劑，係使用市售之Urief(註冊商標)4mg錠。試驗製劑，係依據實施例10之方法而製作表3所記載之組成之錠劑。
(3)評價項目
作為生物學等效性評價項目，測定AUC0-48(投與被試驗藥後至48小時為止之血漿中濃度-時間曲線下面積)及Cmax(最高血漿中濃度)。依據學名藥品準則之判定基準等，可顯示兩製劑之生物學等效性。
(4)結果
將試驗製劑及標準製劑之AUC0-48及Cmax、試驗製劑相對於標準製劑之幾何平均值之比及90%信賴區間示於表4。其結果為，均於學名藥品之生物學等效性試驗準則(2012年2月29日藥食審查發0229第10號)(學名藥品準則)之生物學等效性之判斷基準(log(0.8)~log(1.25))之範圍內，確認與標準製劑生物學等效。再者，於將試驗製劑與水一同單次經口投與之情形時，亦同樣地確認到與標準製劑生物學等效。
[實施例1]
使用流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)將西羅多辛100g、D-甘露糖醇(三菱Foodtech公司製造)300g、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)75g及滑石(松村產業公司製造)25g混合，利用噴霧嘴對其噴霧將甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E(Evonik Degussa Japan公司製造)100g、月桂基硫酸鈉(花王公司製造)10g、硬脂酸(Mallinckrodt公司製造)15g及滑石(松村產業公司製造)35g添加至純化水中而成之包衣液，進行造粒。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸 0.55mm將所獲得之造粒物整粒，而獲得遮蔽粒子(a-1)。使用D-甘露糖醇(三菱Foodtech公司製造)948g、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)41g及部分α化澱粉(日本Colorcon公司製造)11g，依據常法而獲得造粒物(b-1)。將遮蔽粒子(a-1)528mg、造粒物(b-1)3101.8mg、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)280mg、硬脂酸鈣(日東化成工業公司製造)60mg及輕質無水矽酸(Freund產業公司製造)20mg混合，而獲得於每單位製劑之質量199.5mg中含有西羅多辛4mg之顆粒劑。
[實施例2]
使用流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)將西羅多辛33.3g、D-甘露糖醇(三菱Foodtech公司製造)366.7g、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)75g及滑石(松村產業公司製造)25g混合，利用噴霧嘴對其噴霧將甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E(Evonik Degussa Japan公司製造)100g、月桂基硫酸鈉(花王公司製造)10g、硬脂酸(Mallinckrodt公司製造)15g及滑石(松村產業公司製造)35g添加至純化水中而成之包衣液，進行造粒。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸0.55mm將所獲得之造粒物整粒，而獲得遮蔽粒子(a-2)。將遮蔽粒子(a-2)792mg、造粒物(b-1)1477mg、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)175mg、硬脂酸鈣(日東化成工業公司製造)37.5mg及輕質無水矽酸(Freund產業公司製造)12.5mg混合，而獲得於每單位製劑之質量249.4mg中含有西羅多辛4mg之顆粒劑。
[實施例3]
使用流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)將西羅多辛100 g、D-甘露糖醇(三菱Foodtech公司製造)300g、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)75g及滑石(松村產業公司製造)25g混合，利用噴霧嘴對其噴霧將固形份濃度30%之乙基纖維素水分散液(旭化成化學公司製造)333.3g及檸檬酸三乙酯(和光純藥工業公司製造)20g添加至純化水中而成之包衣液，進行造粒。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸0.55mm將所獲得之造粒物整粒，而獲得遮蔽粒子(a-3)。將遮蔽粒子(a-3)496mg、造粒物(b-1)3134.0mg、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)280mg、硬脂酸鈣(日東化成工業公司製造)60mg及輕質無水矽酸(Freund產業公司製造)20mg混合，而獲得於每單位製劑之質量199.5mg中含有西羅多辛4mg之顆粒劑。
[實施例4]
使用流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)將西羅多辛120g、D-甘露糖醇(三菱Foodtech公司製造)348g、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)90g及滑石(松村產業公司製造)30g混合，一邊利用噴霧嘴對其噴霧將羥丙基纖維素(日本曹達公司製造)12g添加至純化水中而成之溶液一邊進行造粒。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸1.0mm將所獲得之造粒物整粒，而獲得藥物粒子。另一方面，將甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E(Evonik Degussa Japan公司製造)180g、月桂基硫酸鈉(花王公司製造)18g、硬脂酸(Mallinckrodt公司製造)27g及滑石(松村產業公司製造)63g添加至純化水，而獲得包衣液。將所獲得之藥物粒子500g投入至流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)中，噴霧包衣液，相對於西羅多辛100質量份，以甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E計被覆150質量份。使用整粒機(P-02S， DALTON公司製造)以篩網尺寸0.55mm將包衣顆粒整粒，而獲得遮蔽粒子(a-4)。使用D-甘露糖醇(三菱Foodtech公司製造)948g及交聯聚乙烯吡咯啶酮(ISP公司製造)52g，依據常法而獲得造粒物(b-2)。將遮蔽粒子(a-4)592mg、造粒物(b-2)3038mg、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)280mg及硬脂酸鈣(日東化成工業公司製造)80mg混合，獲得壓錠用混合物。使用單銃壓錠機(N-30E，岡田精工公司製造)將該壓錠用混合物以杵臼8mm、壓錠壓力約5kN之條件壓錠，而獲得每1錠含有西羅多辛4mg之質量199.5mg之錠劑。
[實施例5]
使用流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)將西羅多辛100g、D-甘露糖醇(三菱Foodtech公司製造)300g、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)75g及滑石(松村產業公司製造)25g混合，利用噴霧嘴對其噴霧將甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E(Evonik Degussa Japan公司製造)75g、月桂基硫酸鈉(花王公司製造)7.5g、硬脂酸(Mallinckrodt公司製造)11.25g、滑石(松村產業公司製造)26.25g及固形份濃度30%之乙基纖維素水分散液(旭化成化學公司製造)250g添加至純化水中而成之包衣液，進行造粒。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸0.55mm將所獲得之造粒物整粒，而獲得遮蔽粒子(a-5)。將遮蔽粒子(a-5)556mg、造粒物(b-2)3074mg、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)280mg、硬脂酸鈣(日東化成工業公司製造)60mg及輕質無水矽酸(Freund產業公司製造)20mg混合，而獲得壓錠用混合物。使用單銃壓錠機(N-30E，岡田精工公司製造)將該壓錠用混合物以杵臼11×6mm、壓錠壓力約7kN之條件壓錠，獲得每1錠含有西羅多辛4mg之質量 199.5mg之錠劑。
[實施例6]
使用流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)將西羅多辛120g、D-甘露糖醇(三菱Foodtech公司製造)348g、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)90g及滑石(松村產業公司製造)30g混合，一邊利用噴霧嘴對其噴霧將羥丙基纖維素(日本曹達公司製造)12g添加至純化水中而成之溶液一邊進行造粒。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸1.0mm將所獲得之造粒物整粒，獲得藥物粒子。另一方面，將甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E(Evonik Degussa Japan公司製造)180g、月桂基硫酸鈉(花王公司製造)18g、硬脂酸(Mallinckrodt公司製造)27g及滑石(松村產業公司製造)63g添加至純化水中，而獲得包衣液(c-1)。又，將D-甘露糖醇(三菱Foodtech公司製造)50g添加至純化水中，而獲得包衣液(c-2)。將所獲得之藥物粒子500g投入至流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)中，噴霧包衣液(c-1)，相對於西羅多辛100質量份，以甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E計被覆150質量份。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸0.55mm將所獲得之包衣顆粒整粒，而獲得遮蔽粒子。其次，將所獲得之遮蔽粒子500g投入至流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)中，噴霧包衣液(c-2)，相對於遮蔽粒子100質量份，被覆10質量份。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸0.55mm將所獲得之包衣顆粒整粒，而獲得形成有保護層之遮蔽粒子(a-6)。將形成有保護層之遮蔽粒子(a-6)976.8mg、造粒物(b-1)4468.2mg、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)420mg及硬脂醯反丁烯二酸鈉(PHARMATRANS SANAQ AG公司 製造)120mg混合，而獲得壓錠用混合物。使用單銃壓錠機(N-30E，岡田精工公司製造)將該壓錠用混合物以杵臼8mm、壓錠壓力約5kN之條件壓錠，而獲得每1錠含有西羅多辛4mg之質量199.5mg之錠劑。
[實施例7]
使用流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)將西羅多辛120g、部分α化澱粉(日本Colorcon公司製造)438g及滑石(松村產業公司製造)30g混合，一邊利用噴霧嘴對其噴霧將羥丙基纖維素(日本曹達公司製造)12g添加至純化水中而成之溶液一邊進行造粒。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸1.0mm將所獲得之造粒物整粒，而獲得藥物粒子。另一方面，將甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E(Evonik Degussa Japan公司製造)240g、月桂基硫酸鈉(花王公司製造)24g、硬脂酸(Mallinckrodt公司製造)36g及滑石(松村產業公司製造)84g添加至純化水中，而獲得包衣液(c-3)。將所獲得之藥物粒子500g投入至流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)，噴霧包衣液(c-3)，相對於西羅多辛100質量份，以甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E計被覆200質量份。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸0.55mm將所獲得之包衣顆粒整粒，而獲得遮蔽粒子(a-7)。將遮蔽粒子(a-7)984mg、造粒物(b-1)4461mg、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)420mg及硬脂醯反丁烯二酸鈉(PHARMATRANS SANAQ AG公司製造)120mg混合，而獲得壓錠用混合物。使用單銃壓錠機(N-30E，岡田精工公司製造)將該壓錠用混合物以杵臼8mm、壓錠壓力約5kN之條件壓錠，而獲得每1錠含有西羅多辛4mg之質量199.5mg之錠劑。
[實施例8]
使用流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)將西羅多辛120g、α化澱粉(日澱化學公司製造)441.6g及滑石(松村產業公司製造)30g混合，一邊利用噴霧嘴對其噴霧將羥丙基纖維素(日本曹達公司製造)8.4g添加至純化水中而成之溶液一邊進行造粒。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸1.0mm將所獲得之造粒物整粒，而獲得藥物粒子。將所獲得之藥物粒子500g投入至流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)中，噴霧包衣液(c-3)，相對於西羅多辛100質量份，以甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E計被覆200質量份，而獲得遮蔽粒子。其次，將所獲得之遮蔽粒子500g投入至流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)中，噴霧包衣液(c-2)，相對於遮蔽粒子100質量份，被覆10質量份。使用30號篩網將所獲得之顆粒過篩，而獲得形成有保護層之遮蔽粒子(a-8)。將形成有保護層之遮蔽粒子(a-8)721.6mg、造粒物(b-1)2918.4mg、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)280mg及硬脂醯反丁烯二酸鈉(PHARMATRANS SANAQ AG公司製造)80mg混合，而獲得壓錠用混合物。使用單銃壓錠機(N-30E，岡田精工公司製造)將該壓錠用混合物以杵臼8mm、壓錠壓力約7kN之條件壓錠，而獲得每1錠含有西羅多辛4mg之質量200.0mg之錠劑。
[實施例9]
使用流動層造粒乾燥機(NFLO-30SJC，Freund產業公司製造)將西羅多辛4400g、部分α化澱粉(日本Colorcon公司製造)16192g及滑石(松村產業公司製造)1100g混合，一邊利用噴霧嘴對其噴霧將羥丙基纖維素(日本曹達公司製造)308g添加至純化水中而成之溶液一邊進行造 粒。使用整粒機(Millmeist，Freund產業公司製造)以篩網尺寸1.0mm將所獲得之造粒物整粒，而獲得藥物粒子。另一方面，將甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E(Evonik Degussa Japan公司製造)6825g、月桂基硫酸鈉(花王公司製造)682.5g、硬脂酸(Mallinckrodt公司製造)1023.8g及滑石(松村產業公司製造)2388.8g添加至純化水中，而獲得包衣液(c-4)。又，將D-甘露糖醇(三菱Foodtech公司製造)3000g添加至純化水中，而獲得包衣液(c-5)。將所獲得之藥物粒子16250g投入至流動層造粒乾燥機(NFLO-30SJC，Freund產業公司製造)中，噴霧包衣液(c-4)，相對於西羅多辛100質量份，以甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E計被覆175質量份，而獲得遮蔽粒子。其次，對所獲得之遮蔽粒子噴霧包衣液(c-5)，相對於遮蔽粒子100質量份，被覆10質量份。使用30號篩網將所獲得之顆粒過篩，而獲得形成有保護層之遮蔽粒子(a-9)。使用D-甘露糖醇(Freund產業公司製造)19399g、結晶纖維素(旭化成化學公司製造)4095g及交聯聚乙烯吡咯啶酮(ISP公司製造)1706g，依據常法而獲得造粒物(b-3)。將形成有保護層之遮蔽粒子(a-9)343mg、造粒物(b-3)1477mg、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)140mg及硬脂酸鈣(日東化成工業公司製造)40mg混合，獲得壓錠用混合物。使用單銃壓錠機(N-30E，岡田精工公司製造)將該壓錠用混合物以杵臼8mm、壓錠壓力約6kN之條件壓錠，而獲得每1錠含有西羅多辛4mg之質量200.0mg之錠劑。
[實施例10]
使用流動層造粒乾燥機(NFLO-30SJC，Freund產業公司製造)將西羅多辛4400g、部分α化澱粉(日本Colorcon公司製造)16192g及滑石 石(松村產業公司製造)1100g混合，一邊利用噴霧嘴對其噴霧將羥丙基纖維素(日本曹達公司製造)308g添加至純化水中而成之溶液一邊進行造粒。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸1.0mm將所獲得之造粒物整粒，而獲得藥物粒子。將所獲得之藥物粒子16250g投入至流動層造粒乾燥機(NFLO-30SJC，Freund產業公司製造)中，噴霧包衣液(c-4)，相對於西羅多辛100質量份，以甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E計被覆175質量份，而獲得遮蔽粒子。其次，對所獲得之遮蔽粒子噴霧包衣液(c-5)，相對於遮蔽粒子100質量份，被覆10質量份。使用30號篩網將所獲得之顆粒過篩，而獲得形成有保護層之遮蔽粒子(a-10)。使用D-甘露糖醇(Freund產業公司製造)19399g、結晶纖維素(旭化成化學公司製造)4095g及交聯聚乙烯吡咯啶酮(ISP公司製造)1706g，依據常法而獲得造粒物(b-4)。將形成有保護層之遮蔽粒子(a-10)171.5g、造粒物(b-4)738.5g、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)70g及硬脂醯反丁烯二酸鈉(PHARMATRANS SANAQ AG公司製造)20g混合，而獲得壓錠用混合物。使用單銃壓錠機(CLEANPRESS Correct 12HUK，菊水製作所公司製造)將該壓錠用混合物以杵臼8mm、壓錠壓力約7kN之條件壓錠，而獲得每1錠含有西羅多辛4mg之質量200.0mg之錠劑。
[實施例11]
使用流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)將西羅多辛120g、部分α化澱粉(National Starch & Chemical公司製造)441.6g及滑石(松村產業公司製造)30g混合，一邊利用噴霧嘴對其噴霧將羥丙基纖維素(日本曹達公司製造)8.4g添加至純化水中而成之溶液一邊進行造粒。 使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸1.0mm將所獲得之造粒物整粒，而獲得藥物粒子。將所獲得之藥物粒子500g投入至流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)中，噴霧包衣液(c-3)，相對於西羅多辛100質量份，以甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E計被覆200質量份，而獲得遮蔽粒子。其次，將所獲得之遮蔽粒子500g投入至流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)中，噴霧包衣液(c-2)，相對於遮蔽粒子100質量份，被覆10質量份。使用30號篩網將所獲得之顆粒過篩，而獲得形成有保護層之遮蔽粒子(a-11)。將形成有保護層之遮蔽粒子(a-11)721.6mg、造粒物(b-1)2918.4mg、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)280mg及硬脂醯反丁烯二酸鈉(PHARMATRANS SANAQ AG公司製造)80mg混合，而獲得壓錠用混合物。使用單銃壓錠機(N-30E，岡田精工公司製造)將該壓錠用混合物以杵臼8mm、壓錠壓力約7kN之條件壓錠，而獲得每1錠含有西羅多辛4mg之質量200.0mg之錠劑。
[比較例1]
使用流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex公司製造)將西羅多辛100g、D-甘露糖醇(三菱Foodtech公司製造)300g、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)75g及滑石(松村產業公司製造)25g混合，利用噴霧嘴對其噴霧將固形份濃度30%之乙酸乙烯酯樹脂水分散液(BASF公司製造)166.7g、檸檬酸三乙酯(和光純藥工業公司製造)2.5g、聚乙烯吡咯啶酮(ISP公司製造)37.5g及純化水混合，進而添加滑石(松村產業公司製造)25g並混合而成之包衣液，進行造粒。使用整粒機(P-02S，DALTON公司製造)以篩網尺寸0.55mm將所獲得之造粒物整粒，而 獲得遮蔽粒子(a-12)。將遮蔽粒子(a-12)492mg、造粒物(b-1)3138.0mg、玉米澱粉(日本食品化工公司製造)280mg、硬脂酸鈣(日東化成工業公司製造)60mg及輕質無水矽酸(Freund產業公司製造)20mg混合，而獲得每1錠含有西羅多辛4mg之質量199.5mg之顆粒劑。
將試驗例1~7中所測定之遮蔽粒子之平均粒徑及含有遮蔽粒子之顆粒劑及錠劑之苦味、至開始感到苦味為止之時間、口腔內崩解時間、硬度及溶出率之結果示於表5。
將單位製劑中所含有之西羅多辛、藥物粒子、非腸溶性高分子及遮蔽粒子之各質量及每單位製劑之總質量示於表6。
(產業上之可利用性)
根據本發明，可提供一種新穎之經口投與製劑，其可使屬於苦味極強烈之藥劑之西羅多辛無異物感，即便無水亦可服用，且具備可再現對攝護腺肥大症所伴隨之排尿障礙等之治療有效之血中濃度的溶出性。

Claims (15)

  1. 一種口腔內崩解製劑用之遮蔽粒子，其係利用含有非腸溶性高分子之包衣劑將含有西羅多辛之微粉末之藥物粒子造粒或被覆而獲得者，非腸溶性高分子係胃溶性高分子或水不溶性高分子，非腸溶性高分子含量相對於西羅多辛100質量份為80質量份~400質量份，且該遮蔽粒子中之非腸溶性高分子含量為15~30質量%。
  2. 如申請專利範圍第1項之遮蔽粒子，其中，含有該遮蔽粒子之經口投與製劑於pH值6.8下15分鐘後之溶出率為85%以上。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之遮蔽粒子，其中，含有該遮蔽粒子之經口投與製劑於人類苦味官能試驗中之開始感到苦味之時間為30秒以上。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之遮蔽粒子，其中，含有西羅多辛之微粉末之藥物粒子為西羅多辛與添加劑之混合物。
  5. 如申請專利範圍第4項之遮蔽粒子，其中，含有西羅多辛之微粉末之藥物粒子為西羅多辛與添加劑之造粒物。
  6. 如申請專利範圍第4項之遮蔽粒子，其中，添加劑為選自糖或糖醇及澱粉類中之至少1種添加劑。
  7. 如申請專利範圍第1項之遮蔽粒子，其中，非腸溶性高分子為胃溶性高分子。
  8. 如申請專利範圍第1項之遮蔽粒子，其中，非腸溶性高分子為乙基纖維素、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯或甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E。
  9. 如申請專利範圍第1項之遮蔽粒子，其中，非腸溶性高分子含量相對於西羅多辛100質量份為100質量份~200質量份。
  10. 如申請專利範圍第1項之遮蔽粒子，其中，該遮蔽粒子中之西羅多辛含量為5~25質量%。
  11. 如申請專利範圍第1項之遮蔽粒子，其中，非腸溶性高分子含量相對於藥物粒子100質量份為20質量份~40質量份。
  12. 一種經口投與製劑，其係含有申請專利範圍第1項之遮蔽粒子。
  13. 如申請專利範圍第12項之含有遮蔽粒子之經口投與製劑，其係口腔內崩解製劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之含有遮蔽粒子之經口投與製劑，其劑形為錠劑。
  15. 一種製造口腔內崩解製劑用之遮蔽粒子之方法，其特徵在於包括：(a)將西羅多辛之微粉末及添加劑混合或造粒而製備藥物粒子之步驟，及(b)利用含有非腸溶性高分子之包衣劑將步驟(a)中所獲得之藥物粒子造粒或被覆，而製備非腸溶性高分子含量相對於西羅多辛100質量份為80質量份~400質量份、且該遮蔽粒子中之非腸溶性高分子含量為15~30質量%、非腸溶性高分子係胃溶性高分子或水不溶性高分子之遮蔽粒子的步驟。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2016051782A1 (ja) * 2014-09-30 2017-07-13 キッセイ薬品工業株式会社 苦味を有する薬剤の苦味をマスキングした経口投与製剤
JP2016138073A (ja) * 2015-01-29 2016-08-04 大原薬品工業株式会社 安定性を改善した、シロドシンを含有する錠剤
JP6768309B2 (ja) * 2015-04-28 2020-10-14 大原薬品工業株式会社 光安定性を向上したシロドシン含有着色錠剤
JP2017048174A (ja) * 2015-09-01 2017-03-09 大原薬品工業株式会社 化学的に安定な原薬含有被覆粒子を含む口腔内崩壊錠剤
JP6366794B2 (ja) * 2016-07-28 2018-08-01 大原薬品工業株式会社 原薬の化学的安定性や服用感を向上した、口腔内崩壊錠
WO2018124282A1 (ja) * 2016-12-28 2018-07-05 富山化学工業株式会社 医薬組成物およびその製造方法
JP6427634B1 (ja) * 2017-06-30 2018-11-21 キッセイ薬品工業株式会社 光安定性に優れたシロドシン含有経口固形製剤
JP7316777B2 (ja) * 2017-06-30 2023-07-28 キッセイ薬品工業株式会社 光安定性に優れたシロドシン含有経口固形製剤
JP2019094283A (ja) * 2017-11-21 2019-06-20 共和薬品工業株式会社 シロドシンを含有する固形医薬組成物
JP2019070045A (ja) * 2019-02-06 2019-05-09 大原薬品工業株式会社 安定性を改善した、シロドシンを含有する錠剤
CN112933084A (zh) * 2019-12-10 2021-06-11 广东东阳光药业有限公司 一种赛洛多辛组合物
JP2023049010A (ja) 2021-09-28 2023-04-07 旭化成ファーマ株式会社 エアベント付き輸液フィルタを備える点滴静脈投与用輸液セット

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2201939A1 (en) * 2008-12-25 2010-06-30 Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Method for producing coated spiramycin and novel formulations containing the same
WO2012010669A2 (de) * 2010-07-23 2012-01-26 Ratiopharm Gmbh Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122010000031I1 (de) 1992-12-02 2010-10-21 Kissei Pharmaceutical Indolin Verbindungen zur Behandlung von Dysurien
ES2279519T3 (es) * 1995-05-02 2007-08-16 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Composicion para administracion por via oral.
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
UA78854C2 (en) * 2002-09-06 2007-04-25 Kissei Pharmaceutical Crystal for an oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same
JP4523265B2 (ja) * 2002-11-13 2010-08-11 旭化成ファーマ株式会社 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤
EP1574215B1 (en) 2002-12-16 2015-07-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Solid drug for oral use
JP4805234B2 (ja) 2002-12-16 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 経口固形医薬
JP5062871B2 (ja) * 2003-05-13 2012-10-31 東和薬品株式会社 苦味を低減した口腔内崩壊錠剤
EP1695699A4 (en) * 2003-12-09 2012-08-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co MEDICINAL GRAINS AND THE GRAINS CONTAINING SOLID PREPARATIONS
CN101115469A (zh) * 2004-12-28 2008-01-30 卫材R&D管理有限公司 速崩片及其制造方法
JP4439499B2 (ja) 2005-08-01 2010-03-24 大日本住友製薬株式会社 アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠
KR20090033170A (ko) 2006-06-30 2009-04-01 가부시키가이샤 니콘 메인터넌스 방법, 노광 방법 및 장치 및 디바이스 제조 방법
JP5237098B2 (ja) * 2006-08-08 2013-07-17 キッセイ薬品工業株式会社 苦味をマスキングした口腔内崩壊錠、およびその製造方法
JP2008044870A (ja) 2006-08-11 2008-02-28 Elmed Eisai Kk 医薬組成物及びその製造方法
JP5097488B2 (ja) 2006-09-13 2012-12-12 京都薬品工業株式会社 苦味マスキング
JP2008174511A (ja) * 2007-01-22 2008-07-31 Asakusa Jozai Kenkyusho:Kk 苦味マスク組成物
JP5405752B2 (ja) * 2007-01-31 2014-02-05 大日本住友製薬株式会社 被覆された薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
JP2008231029A (ja) 2007-03-20 2008-10-02 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 苦味遮蔽製剤
JP5566757B2 (ja) * 2010-04-16 2014-08-06 大塚製薬株式会社 固形製剤
US20110287096A1 (en) * 2010-05-18 2011-11-24 Abon Pharmaceuticals, Llc Modified gastroretentive drug delivery system for amine drugs
JP4803686B2 (ja) * 2010-08-31 2011-10-26 協和発酵キリン株式会社 苦味を呈する薬物を含有する顆粒および口腔内崩壊錠
JP5039871B2 (ja) * 2010-12-22 2012-10-03 大日本住友製薬株式会社 溶出制御した経口液剤
CN102283816B (zh) * 2011-08-05 2013-09-11 北京海步国际医药科技发展有限公司 西洛多辛缓释片剂及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2201939A1 (en) * 2008-12-25 2010-06-30 Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Method for producing coated spiramycin and novel formulations containing the same
WO2012010669A2 (de) * 2010-07-23 2012-01-26 Ratiopharm Gmbh Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer

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