JP2019070045A - 安定性を改善した、シロドシンを含有する錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】シロドシンを含有する錠剤について、其の製造工程中におけるシロドシンの安定性を改善し、シロドシン由来の類縁体の発生量を抑制する。【解決手段】ヒドロキシプロピルセルロースではない結合剤（ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等）を用いて、シロドシンを含有する造粒物を含む錠剤を製造することで、其の製造工程中におけるシロドシンの安定性を改善し、シロドシン由来の類縁体の発生量を抑制した。尚、前記の錠剤の製造方法として直打法は不適であり、湿式造粒物圧縮法が好ましい。【選択図】図２

Description

本発明は、原薬として１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−（｛２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン−７−カルボキサミド、すなわちシロドシン（日本医薬品一般名称）を含有する錠剤に関する。

シロドシンは、下部尿路組織である前立腺、尿道、膀胱三角部のα_１Ａ受容体サブタイプに選択的に結合し、尿道内圧の上昇を抑制する作用機構をもち、前立腺肥大に伴う排尿障害の治療薬に用いられる化合物である（非特許文献１参照）。シロドシンと薬理学的に関連するα_１遮断薬としては、プラゾシン塩酸塩、テラゾシン塩酸塩水和物、ウラジピルなどが挙げられる。

シロドシンは錠剤に含有された形態で医療現場に上記の治療薬として提供されている。シロドシンを含有する錠剤に関しては、シロドシンが光に対する安定性が不十分であり、分解物（類縁体）を生じやすいことが特許文献１で報告されている。そのため、シロドシンを含有する錠剤については今までに、その安定性を改善する錠剤の製造方法が、幾つかの先行技術文献で報告されてきた。特許文献１では、シロドシンを含有する錠剤が酸化チタンを含有するフィルムコーティング層で覆われた技術が報告され、その技術によって光に対する安定性が向上している。また、特許文献２では、光及び温度に対する保存条件下での安定性の向上を目的とした、シロドシンを含有する錠剤に塩基性コポリマーを含有させる技術が報告されている。

しかし、先行技術文献に記載された技術だけで錠剤中のシロドシンの安定性を十分問題がないレベルまで改善できるかどうかは不明であり、本発明者はシロドシンの安定性を更に改善する新たな技術の開発が必要であると考えた。そこで本発明者は、前記の課題を解決するため、シロドシンを含有する錠剤の製造方法に関する検討を開始した。

特許４８０５２３４号公報 特表２０１３−５３２６５１号公報

医薬品インタビューフォーム「ユリーフ（登録商標）錠２ｍｇ、ユリーフ（登録商標）錠４ｍｇ」、２０１３年１１月（改訂第４版）

本発明の課題は、シロドシンを含有する錠剤について、其の製造工程中におけるシロドシンの安定性を改善し、シロドシン由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制することである。

本発明者は、シロドシンの安定性を改善するため、シロドシンを含有する錠剤の処方や製造方法に関して鋭意検討を重ねた。その結果、特定の結合剤以外の結合剤を用いて製造されたシロドシン含有錠剤は、製造工程中でのシロドシン由来の類縁体の発生量が有意に低いことを発見した。その発見に基づいて、本発明者は更なる検討を重ね、安定性か改善された、シロドシンを含有する錠剤を完成させるに至った。また、本発明の錠剤は防湿性も備えていることが本発明者によって確認されている。

本発明の具体的な構成は、下記（１）〜（４）によって記述されているものである。
（１）シロドシンを含有する造粒物を含む錠剤であって、ヒドロキシプロピルセルロースを含まない結合剤を用いた造粒工程を介して製造された錠剤。
（２）結合剤がヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールから選ばれる、（１）記載の錠剤。
（３）結合剤がポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である、（１）記載の錠剤。
（４）Ｄ−マンニトールを含む、（３）記載の錠剤。

本発明によれば、シロドシンを含有する錠剤について、其の製造工程中におけるシロドシンの安定性が改善されてシロドシン由来の分解産物（類縁体）の発生量が抑制され、更に防湿性が保障された錠剤を製造することができる。

図１は、実施例１の錠剤及び比較例１〜３の錠剤について、それぞれが含有する類縁体（デヒドロ体）の量（面積百分率）をＨＰＬＣ法で測定した結果を示したものである。 図２は、実施例１の錠剤及び比較例１〜３の錠剤について、それぞれが含有する各種の類縁体の総量（面積百分率）をＨＰＬＣ法で測定した結果を示したものである。

本発明において使用されているシロドシンの平均粒子径（光散乱法による測定値）は２０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは５〜２０μｍである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。本発明の錠剤において、シロドシンは錠剤全重量に対して０．５〜１０％（以下質量％）の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは１〜５％である。シロドシンの結晶形はα、β、γ型、非晶質形態が挙げられるが、好ましくはγ型である。

製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、遮光剤等が使用できる。

例えば賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、D-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等を挙げる事ができ、好ましくはD-マンニトールである。賦形剤は、錠剤全重量に対して５０〜９５％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは７０〜９０％である。

結合剤としては、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である。結合剤は、錠剤全重量に対して１〜１０％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは２〜７％である。尚、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースではない）を使用することは好ましくない。

崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末、Ｄ−マンニトール、部分α化デンプン等を挙げる事ができ、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又は部分α化デンプンである。崩壊剤は、錠剤全重量に対して１〜２０％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは３〜１０％である。

滑択剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑択剤は、錠剤全重量に対して０．１〜３％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは０．５〜１．５％である。

遮光剤としては、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等を挙げる事ができ、好ましくは酸化チタン及びタルクである。遮光剤は、錠剤全重量に対して０．１〜５％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは０．５〜２％である。

本発明の錠剤は、必要に応じてフィルムコーティング錠剤とすることが可能である。その際のフィルムコーティング層に用いることが出来る添加剤として、好ましくはヒプロメロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができ、より好ましくはヒプロメロースである。

本発明の錠剤の製造方法として具体的には、湿製法、セミ直打法、造粒物圧縮法が挙げられるが、好ましくは造粒物圧縮法であり、より好ましくは湿式造粒物圧縮法である造粒物圧縮法である。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の錠剤を製造することができる。例えば湿式造粒物圧縮法では、原薬と添加剤の混合物を流動層造粒機中で結合剤を含有する液を添加して造粒した造粒物を打錠する、一般的な方法で行われる。尚、シロドシンを含有する錠剤は、原薬（シロドシン）の特性上の問題で直接打錠法（直打法）による製造が打錠障害が生じやすいために極めて困難であり、製造工程中に高温高湿条件にさらされうる工程（造粒工程など）を含む製造方法（湿製法、セミ直打法、造粒物圧縮法）によって製造される必要がある。

シロドシン含有ヒドロキシプロピルセルロース非含有錠剤の調製
シロドシン４．０ｇ、Ｄ−マンニトール１６４．０ｇ及び部分α化デンプン１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標））８．０ｇを精製水１５２ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。得られた整粒品１９６．０ｇにタルク２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：VELA5型）を用いて長径１１ｍｍ、短径６ｍｍに打錠圧８００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の素錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
シロドシン ４．０
Ｄ−マンニトール １６４．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ８．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０

〔比較例１〕ヒドロキシプロピルセルロース含有錠剤の調製
シロドシン４．０ｇ、Ｄ−マンニトール１６４．０ｇ及び部分α化デンプン１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース８．０ｇを精製水１５２ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。得られた整粒品１９６．０ｇにタルク２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：VELA5型）を用いて長径１１ｍｍ、短径６ｍｍに打錠圧８００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の素錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
シロドシン ４．０
Ｄ−マンニトール １６４．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０

〔比較例２〕ヒドロキシプロピルセルロース含有フィルムコーティング錠剤の調製
比較例１で得られた錠剤（素錠）を、コーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース６．０ｇ、酸化チタン１．６ｇ、タルク０．４ｇを精製水１３２ｇに加え、均一分散させた液を噴霧して乾燥し、１錠質量２０８．０ｍｇになるまでフィルムコーティング層を形成してフィルムコーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
シロドシン ４．０
Ｄ−マンニトール １６４．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
・フィルムコーティング層
ヒプロメロース ６．０
酸化チタン １．６
タルク ０．４

〔比較例３〕造粒液中にシロドシンを溶解した、ヒドロキシプロピルセルロース含有錠剤の調製
Ｄ−マンニトール１６４．０ｇ及び部分α化デンプン１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、シロドシン４．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８．０ｇを精製水１５２ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。得られた整粒品１９６．０ｇにタルク２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：VELA5型）を用いて長径１１ｍｍ、短径６ｍｍに打錠圧８００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の素錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
シロドシン ４．０
Ｄ−マンニトール １６４．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０

〔比較例４〕直打法によるヒドロキシプロピルセルロース含有錠剤の調製
シロドシン４．０ｇ、Ｄ−マンニトール１６４．０ｇ及び部分α化デンプン１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８．０ｇを３０メッシュの篩にて篩過後、ポリエチレン製の袋にて混合した。得られた混合物１９６．０ｇにタルク２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、さらに混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：VELA5型）を用いて長径１１ｍｍ、短径６ｍｍに打錠圧８００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の素錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
シロドシン ４．０
Ｄ−マンニトール １６４．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
しかし、上記の製剤処方で直打法によって製造されたシロドシン含有錠剤は、其の製造工程中で打錠障害が発生する頻度が高いことが本発明者によって確認され、産業上の利用可能性は低いと考えられる。

〔試験例１〕製造直後の類縁物質測定試験
実施例１及び比較例１〜３で得た錠剤について、製造直後のシロドシンの類縁体の含量をそれぞれＨＰＬＣ法（定量方法は面積百分率法を使用した）で測定し、その結果を図１、２に示した。図１では類縁体としてデヒドロ体の含有量を測定し、図２ではデヒドロ体を含む全ての類縁体の含有量を測定している。

図１、２に共通して、本発明に係る実施例１の錠剤（ヒドロキシプロピルセルロース非含有）では製造直後のシロドシンの類縁体の量が有意に低いのに対し、比較例１〜３の錠剤（ヒドロキシプロピルセルロース含有）では製造直後のシロドシンの類縁体の量が有意に大きいことが判る。すなわち、本発明により得られる錠剤は、高温高湿条件にさらされうる造粒工程を経ても類縁体の増加が抑制されており、シロドシンの安定性が極めて優れていることが判った。

本発明によれば、シロドシン含有錠剤を製剤操作上簡便な方法で製造しながら、シロドシン由来の類縁体の発生量が抑制され、また防湿性も兼ね備えている高品質なシロドシン含有錠剤を医療現場に提供することができる。

Claims (4)

1. シロドシンを含有する造粒物を含む錠剤であって、ヒドロキシプロピルセルロースを含まない結合剤を用いた造粒工程を介して製造された錠剤。
2. 結合剤がヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールから選ばれる、請求項１に記載の錠剤。
3. 結合剤がポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である、請求項１に記載の錠剤。
4. Ｄ−マンニトールを含む、請求項３に記載の錠剤。
   
   
   

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