JP6895779B2 - アジルサルタン含有固形医薬組成物 - Google Patents
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Description
2.前記安定化剤がクエン酸トリエチル,融点が20℃未満のマクロゴール,ラウロマクロゴール,及びステアリン酸からなる群より選ばれる,上記1の固形医薬組成物。
3.錠剤の形態である,上記1又は2の固形医薬組成物。
4.該組成物の重量に対し,0.1〜10重量%のクエン酸トリエチル,0.5〜10重量%の融点が20℃未満のマクロゴール,0.5〜10重量%のラウロマクロゴール,及び0.5〜10重量%のステアリン酸からなる群より選ばれる少なくとも1種の安定化剤を含むものである,上記1〜3の何れかの組成物。
5.賦形剤が,乳糖,白糖,果糖,ブドウ糖,マンニトール,キシリトール,エリスリトール,軽質無水ケイ酸,リン酸カルシウム,無水リン酸カルシウム,無水リン酸水素カルシウム,リン酸水素カルシウム,硫酸カルシウム,炭酸カルシウム,沈降炭酸カルシウム,ケイ酸カルシウム,結晶セルロース及びデンプン類からなる群より選ばれるものである,上記1〜4の何れかの組成物。
6.結合剤及び/又は崩壊剤を含有するものである,上記1〜4の何れかの組成物。
7.結合剤が,ヒドロキシプロピルセルロース,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,メチルセルロース,結晶セルロース,ポリビニルピロリドン,ゼラチン,デンプン類,アラビアゴム末,トラガント,プルラン及びグリセリンよりなる群より選ばれる少なくとも1種である,上記6の組成物。
8.崩壊剤が,デンプン類,ヒドロキシプロピルスターチ,低置換度ヒドロキシプロピルセルロース,カルボキシメチルセルロースカルシウム,カルボキシメチルセルロース,クロスカルメロースナトリウム,カルボキシメチルスターチナトリウム,クロスポビドン,カルメロースカルシウム,部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも1種である,上記6又は7の組成物。
9.該組成物の重量に対し,アジルサルタン10〜35重量%を含むものである,上記1〜8の何れかの組成物。
10.錠剤密度が1.1〜1.5mg/mm3である,上記1〜9の何れかの組成物。
本発明の固形医薬組成物に安定化剤として配合する場合,クエン酸トリエチルの含有量は,組成物の重量の0.1〜10重量%であることが好ましく,0.3〜10重量%であることがより好ましく,0.5〜10重量%であることが更に好ましく,1〜10重量%であることが特に好ましい。安定化剤として融点が20℃未満のマクロゴールを用いる場合には,その含有量は,組成物の重量の0.5〜10重量%であることが好ましく,1〜10重量%であることが特に好ましい。ラウロマクロゴールを用いる場合,その含有量は,組成物の重量の0.5〜10重量%であることが好ましく,1〜10重量%であることがより好ましく,3〜10重量%であることが特に好ましい。またステアリン酸を用いる場合には,その含有量は,組成物の重量の0.5〜10重量%であることが好ましく,1〜10重量%であることがより好ましく,3〜10重量%であることが更に好ましい。なお,上記「組成物の重量」の語は,組成物が錠剤の形態であり且つアジルサルタンを含有する層とこれを含有しない層(例えば,他の薬効成分を含有する層)との異なる複数の層を含んでなる場合には,アジルサルタンを含有する層を構成する組成物の重量をいう。同様に,本発明の固形医薬組成物がコーティング錠の形態である場合には,コーティング層の重量は含まない。
1.錠剤の製造
〔材料〕
表1−1及び1−2に示した1錠当たりの組成に従い,錠剤を製造した。なお,表中に用いた化合物の略号は次のものを示す。
・HPC:ヒドロキシプロピルセルロース
L−HPC:低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
上記で得られたそれぞれのアジルサルタン錠につき,打錠直前の組成物(打錠末)及び得られた各錠剤のそれぞれに含まれるアジルサルタンの脱エチル体及び総類縁物質の含有量をHPLCで測定し,打錠工程でのアジルサルタンの安定性を評価した。測定方法は次の通りである。
アジルサルタン80mg相当のサンプル(錠剤又は打錠末)を採取し,水8mLを加えて超音波処理及び振盪により崩壊させた後,メタノール32mLを加えて超音波処理及び振盪の後,メンブランフィルター(0.22μm)で濾過してサンプル溶液を調製した。HPLCには,オクタデシルシリカゲル(1.7μm)カラム(2.1×100mm)を用い,下記移動相A及びBの比率をA/B=95/5から20/80まで段階的に変化させて流す(流速:0.5mL/分)ことにより脱エチル体を含む総類縁物質を溶出させ,UV検出器で各ピークを検出した。
移動相A:リン酸水素二アンモニウム2.64g及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム5.1gを水1000に溶解させ,トリエチルアミン7.1mLを加え,10倍稀釈リン酸でpHを9.0とし,その900mLにアセトニトリル100mLを加えて調製
移動相B:アセトニトリル
抑制率(%)=〔1−(安定化剤含有錠剤中の総類縁物質量−安定化剤含有処方の打錠末中の総類縁物質量)/(基準処方錠剤中の総類縁物質量−基準処方打錠末中の総類縁物質量)〕×100
結果を次の表に示す。表中「kN」は打錠圧を示す。なお,脱エチル体及び類縁物質の量を示す数値は,HPLCチャート上における,全てのピーク面積の和に対するそれらのピーク面積の割合を示す。
1.錠剤の製造
安定化剤としてのクエン酸トリエチル,マクロゴール400又はステアリン酸の配合割合を次の表の通りに変え,流動層造粒法を用いてアジルサルタン錠を製造した。また,安定化剤としてラウロマクロゴールの配合割合を表の通りに変えて,撹拌造粒法を用いてアジルサルタン錠を製造した。
アジルサルタン,乳糖水和物の該当量,低置換度ヒドロキシプロピルセルロース,ヒドロキシプロピルセルロース,ケイ酸カルシウム,及び各量のラウロマクロゴールを混合し,精製水を添加して撹拌造粒し,乾燥,整粒して造粒末を得た。この造粒末と乳糖水和物,及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合し,これにステアリン酸マグネシウムを添加,混合後,打錠圧10kNで打錠してアジルサルタン錠を得た。
上記で得られたそれぞれのアジルサルタン錠につき,実施例1と同じ方法で,打錠直前の組成物(打錠末)及び得られた各錠剤のそれぞれに含まれるアジルサルタンの脱エチル体及び総類縁物質の含有量をHPLCで測定し,打錠工程でのアジルサルタンの安定性を評価した。結果を次の表に示す。
Claims (10)
- 経口固形医薬組成物であって,薬効成分アジルサルタンと,可塑剤,界面活性剤,滑沢剤より選ばれる少なくとも1種の安定化剤と,それら以外の経口固形医薬品用添加剤の一種以上を含んでなり,前記安定化剤が融点が20℃未満のマクロゴールより選ばれるものである,組成物。
- 融点が20℃未満のマクロゴールが,マクロゴール400,マクロゴール300及びマクロゴール200よりなる群より選ばれるものである,請求項1の固形医薬組成物。
- 錠剤の形態である,請求項1又は2の固形医薬組成物。
- 該組成物の重量に対し,0.5〜10重量%の融点が20℃未満のマクロゴールより選ばれる少なくとも1種の安定化剤を含むものである,請求項1〜3の何れかの組成物。
- 該それら以外の経口固形医薬品用添加剤が賦形剤を含み,該賦形剤が,乳糖,白糖,果糖,ブドウ糖,マンニトール,キシリトール,エリスリトール,軽質無水ケイ酸,リン酸カルシウム,無水リン酸カルシウム,無水リン酸水素カルシウム,リン酸水素カルシウム,硫酸カルシウム,炭酸カルシウム,沈降炭酸カルシウム,ケイ酸カルシウム,結晶セルロース及びデンプン類からなる群より選ばれるものである,請求項1〜4の何れかの組成物。
- 該それら以外の経口固形医薬品用添加剤が結合剤及び/又は崩壊剤を含有するものである,請求項1〜5の何れかの組成物。
- 結合剤が,ヒドロキシプロピルセルロース,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,メチルセルロース,結晶セルロース,ポリビニルピロリドン,ゼラチン,デンプン類,アラビアゴム末,トラガント,プルラン及びグリセリンよりなる群より選ばれる少なくとも1種である,請求項6の組成物。
- 崩壊剤が,デンプン類,ヒドロキシプロピルスターチ,低置換度ヒドロキシプロピルセルロース,カルボキシメチルセルロースカルシウム,カルボキシメチルセルロース,クロスカルメロースナトリウム,カルボキシメチルスターチナトリウム,クロスポビドン,カルメロースカルシウム,部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも1種である,請求項6又は7の組成物。
- 該組成物の重量に対し,アジルサルタン10〜35重量%を含むものである,請求項1〜8の何れかの組成物。
- 錠剤の形態であり,錠剤密度が1.1〜1.5mg/mm3である,請求項1〜9の何れかの組成物。
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