JP5680607B2 - 安定固形製剤及びその製造法 - Google Patents

Description

本発明は、カンデサルタンシレキセチル（医薬品一般的名称）を含有する安定固形製剤に関する。

アンジオテンシンII受容体拮抗薬であるカンデサルタンシレキセチルは、高血圧症の治療においてアンジオテンシンI変換酵素阻害薬よりも高い有効性を示す薬剤として注目を集めている。
後述の特許文献１によると、カンデサルタンシレキセチルを包含するベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその誘導体は、固体単独の静置状態では、温度、湿度等に対して安定であるが、製剤化工程における粉砕、混合、撹拌、乾燥、加熱、圧縮などによる衝撃、摩擦、加熱、加圧等により結晶に歪みが生じ、保存時には経時的に含量低下をきたすこと、しかし低融点油脂状物質を配合しておくと、製剤化後の保存時も経時的な分解を抑制できることが記載されている。
また、カンデサルタンシレキセチルは水に対して難溶性であるため、一定の粒子径以下（例えば、平均粒子径で約４μｍ以下）に粉砕し溶解性を改善することが必須であり、さらに二次凝集塊のない均一分散や微粉末化することにより体内での吸収を容易にすることが必要となる。しかし、カンデサルタンシレキセチルは、上述のとおり、製剤化時の圧力、衝撃、摩擦、加熱等の影響によって保存安定性が低下するため、結晶を微粉末化する際の粉砕によっても主薬の経時的な含量低下をきたす可能性がある。

特許第２６８２３５３号公報

本発明の課題は、カンデサルタンシレキセチル含有製剤の製剤化工程における摩擦、衝撃、加熱、加圧等に起因する結晶の歪みを抑制し、製剤化後も長期間安定に保持できるカンデサルタンシレキセチル含有固形製剤を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その結果、カンデサルタンシレキセチルを含む製剤化用の組成物中に２〜１０重量％の水分を含有させることにより製剤化工程、特に粉砕、圧縮成形後の主剤の経時的な安定性を飛躍的に改善できることを見出した。本発明者らは、その知見に基づいてさらに研究を重ね、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明によれば、下記の錠剤を提供することができる。
（１）カンデサルタンシレキセチルを含有する錠剤であって、錠剤全重量に対して水を２〜１０重量％、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン及びフタル酸ジエチルから選択された可塑剤を０．１〜１０重量％含有してなる錠剤。
（２）さらに結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリドンを、０．１〜１０重量％含有してなる（１）に記載の錠剤。
（３）錠剤が圧縮錠剤である（１）または（２）に記載の錠剤。
（４）錠剤が口腔内崩壊錠である（１）又は（２）に記載の錠剤。
（５）錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの含有率が０．３〜２０重量％であり、可塑剤がクエン酸トリエチルであ（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤。

製剤用組成物中の水分含量は、２〜１０重量％、好ましくは２．０〜８．４重量％、特に好ましくは２．０〜５．５重量％である。上記含量未満では保存中の総分解物の割合が増えて安定効果が不充分となり、上記含量を超える場合は、錠剤の強度が低下するため、市場における流通過程で錠剤の割れや欠け等の問題が生じる可能性がある。

本発明において使用される製剤上の添加物としては、賦形剤、結合剤、可塑剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、界面活性剤、安定剤、嬌味嬌臭剤などが挙げられる。
賦形剤としては乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられ、この賦形剤の使用量は製剤用組成物中、通常５〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％である。

本発明において使用される結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられ、その結合剤の使用量は、固形剤全重量に対して通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜６．０重量％である。

本発明において使用される可塑剤として好ましくは、アジピン酸ジオクチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン又はグリセリン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、プロピレングリコール等が挙げられ、なかでもクエン酸トリエチルが特に好ましい。可塑剤の使用量は、製剤の重量中、通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜６重量％である。

また、本発明において使用される崩壊剤、特に口腔内崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられ、この崩壊剤の使用量は、製剤の重量中、通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜６．０重量％である。
その他の添加物として、必要により、滑沢剤、着色剤、界面活性剤、安定剤、嬌味嬌臭剤などを適量配合することもできる。

製剤化とは、薬理効果を有する主剤を人体に投与するに適した剤形にすることを意味しているが、本発明の固形製剤には錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤などが含まれ、製剤化の工程には、各成分や組成物の粉砕、混練、噴霧、撹拌、整粒、篩過、乾燥、圧縮打錠等が含まれる。それらの工程自体は、従来公知の方法に従って行うことができる。
また、口腔内崩壊剤を製造する方法としては、例えば、糖類の水分散液を型に流し込んで乾燥して製造する方法、糖類、結合剤等を水やアルコールで湿潤させた粉末を成形した後乾燥して製造する方法、糖類、結合剤等を用いて造粒、乾燥したものを低圧力で成形した後、加湿乾燥処理して製造する方法、打錠用臼杵表面に微量の滑沢剤を塗布しながら打錠して製造する方法、成形性の高い賦形剤と崩壊性の強い崩壊剤を配合し打錠して製造する方法等が挙げられる。

本発明によれば、長期間品質を保証し、かつ、体内での吸収を担保し得るカンデサルタンシレキセチルを含有する固形製剤、特に錠剤を提供することができる。

（１）ヒドロキシプロピルセルロース３０．０ｇおよびクエン酸トリエチル６ｇを精製水５７０．０ｇに溶解し、さらに、平均粒子径１１．９６μｍのカンデサルタンシレキセチル１２．０ｇを加えて均一に分散した液を、高圧剪断式ホモジナイザー（パウレック社製：ＭＩＣＲＯＦＬＵＩＤＩＺＥＲ Ｍ−１１０Ｐ型）を用い、圧力２０７Ｍｐａにて、均一分散、湿式粉砕した。
（２）乳糖５５２．０ｇ、トウモロコシデンプン１２０．０ｇ及びカルメロースカルシウム２４．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、流動化させ、（１）で得た湿式粉砕薬液を噴霧して造粒した。薬液噴霧終了後、引き続き流動層乾燥機にて造粒物中の水の含有率が２．０重量％になるまで乾燥した後、２４メッシュ篩で整粒した。得られた整粒品の一部である１２９．０ｇにステアリン酸マグネシウム１．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用いて打錠圧力８ｋＮで直径７ｍｍに圧縮成型し下記組成の錠剤を得た。なお、造粒物中の水の含有率は、赤外水分計を用いて測定した。

［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
カンデサルタンシレキセチル ２．０
乳糖 ９２．０
トウモロコシデンプン ２０．０
カルメロースカルシウム ４．０
ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
クエン酸トリエチル １．０
（上記添加剤の全体で水２．５ｍｇ分を保水）
ステアリン酸マグネシウム １．０

実施例１と同様の操作を行い、造粒物中の水の含有率が２．４重量％の整粒品を得た。得られた整粒品を用いて、以下実施例１と同様に操作し錠剤を得た。

実施例１と同様の操作を行い、造粒物中の水の含有率が２．９重量％の整粒品を得た。得られた整粒品を用いて、以下実施例１と同様に操作し錠剤を得た。

実施例１と同様の操作を行い、造粒物中の水の含有率が３．３重量％の整粒品を得た。得られた整粒品を用いて、以下実施例１と同様に操作し錠剤を得た。

実施例１と同様の操作を行い、造粒物中の水の含有率が５．１重量％の整粒品を得た。得られた整粒品を用いて、以下実施例１と同様に操作し錠剤を得た。

実施例１と同様の操作を行い、造粒物中の水の含有率が８．４重量％の整粒品を得た。得られた整粒品を用いて、以下実施例１と同様に操作し錠剤を得た。

〔比較例〕
実施例１と同様の操作を行い、造粒物中の水の含有率が１．６重量％の整粒品を得た。得られた整粒品を用いて、以下実施例１と同様に操作し錠剤を得た。

〔試験例〕錠剤の苛酷試験による分解物量の測定
実施例及び比較例の錠剤をそれぞれ硝子瓶に入れ、密栓後、温度６０℃の条件下に保存した。保存開始から７日および１４日経過後、各錠剤中の分解物を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果から、それぞれ総分解物量（面積百分率）を算出し、結果を表１に示した。
表１から、本発明に係る実施例の錠剤は、水分含量の少ない比較例と比べ、カンデサルタンシレキセチルを安定に保持し得ることが判った。

本発明によれば、主剤の長期間品質を保証することができるカンデサルタンシレキセチル含有錠剤を医療現場に提供することができる。

Claims (5)

1. カンデサルタンシレキセチルを含有する錠剤であって、錠剤全重量に対して水を２〜１０重量％、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン及びフタル酸ジエチルから選択された可塑剤を０．１〜１０重量％含有してなる錠剤。
2. さらに結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリドンを、０．１〜１０重量％含有してなる請求項１に記載の錠剤。
3. 錠剤が圧縮錠剤である請求項１または２に記載の錠剤。
4. 錠剤が口腔内崩壊錠である請求項１又は２に記載の錠剤。
5. 錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの含有率が０．３〜２０重量％であり、可塑剤がクエン酸トリエチルである請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤。