WO2021230308A1

WO2021230308A1 - 不純物の生成を抑制した医薬組成物

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Publication number: WO2021230308A1
Application number: PCT/JP2021/018157
Authority: WO
Inventors: 裕也落井; 千賀西田; 豪木村; 真一尾田; 翔平馬島; 崇宏大島
Original assignee: 塩野義製薬株式会社
Priority date: 2020-05-15
Filing date: 2021-05-13
Publication date: 2021-11-18
Also published as: JP7029875B1; EP4151219A1; JP7285615B2; EP4151219A4; JP2022033932A; US20230183205A1; JPWO2021230308A1

Abstract

式（Ｉ）で示される化合物、これらの製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物（以下、式（Ｉ）で示される化合物等という。）を湿式粉砕することによって、安定性に優れた、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶及びそれらを含有する医薬組成物を提供することができる。　また、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式練合及び／又は湿式造粒することによって、安定性に優れた、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を提供することができる。

Description

不純物の生成を抑制した医薬組成物

　本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物（以下、式（Ｉ）で示される化合物等という）の結晶の製造方法に関する。さらに詳しくは、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶の製造方法に関する。
また、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物の製造方法に関する。さらに詳しくは、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕する工程、又は式（Ｉ）で示される化合物等を湿式練合及び／又は湿式造粒する工程を含む、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物の製造方法に関する。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物に関する。

　式（Ｉ）で示される化合物等は、Ｐ２Ｘ₃及び／又はＰ２Ｘ_2/3受容体拮抗作用を有する化合物として、特許文献１及び９に記載されている。しかしながら、特許文献１及び９には、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する具体的な医薬組成物について、開示や示唆はされていない。

　医薬品有効成分の結晶化、粉砕方法の検討が行われている。
　特許文献１０及び１１には、ジェットミルで微粉砕すると、部分的な非晶質化及び／又は格子構造の大きな破壊もしくは摂動により、表面積の膨大化及び表面の熱力学的活性化が生じることが従来技術として記載されている。特許文献１０には、１１β‐ベンズアルドキシム‐エストラ‐４，９‐ジエン誘導体を含有する過飽和溶液を結晶化させながら湿式粉砕機を用いて湿式粉砕にかけるステップを含む製造方法が記載されている。特許文献１１には、ステロイドを含有する過飽和溶液を用いた例が記載されている。これらの製造方法により、従来技術の不利な点を有さず、かつ低用量製剤の要件を満たす結晶を製造することができることが記載されている。
　また、過飽和溶液を湿式粉砕することによって、所定粒径範囲内の粒度を有する結晶を製造する方法については、例えば、特許文献１２にＣｏｘ－ＩＩ阻害剤、ＢＫ１拮抗剤、ビスホスホネート、ＤＰ－ＩＶ阻害剤及び脂質低下化合物の結晶を製造する方法が記載されている。

　しかし、これらの文献には、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶及びその製造方法については、開示も示唆もされていない。

　また、固形製剤を安定化する方法が幅広く研究されている。例えば、特許文献２には、アムロジピンをメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれかを溶解または懸濁させた水または含水溶媒を用いて湿式練合又は湿式造粒することを特徴とする、湿式処理されたアムロジピンの安定化方法が記載されている。また、固形製剤を安定化する添加剤も幅広く研究されている。例えば、特許文献３から８には、カンデサルタンシレキセチル、バロキサビルマルボキシルやシアノ基及びアミノ基を有する化合物に、クエン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド　ミグリオール８１２又はトリアセチンを添加することによって、保存安定性が改善することが報告されている。

国際公開第２０１４／２０００７８号公報国際公開第２００６／１１８２１０号公報特開２０１３－１４５４７号公報特開２０１３－１２１９５１号公報特開２０１５－１８０６８４号公報国際公開第２０１６／１３６８４９号公報国際公開第２０１７／１７５８５５号公報国際公開第２０１９／２０８５４０号公報国際公開第２０２０／０７１５３０号公報特開２００５―５２３３３３号公報特開２００５―５２４６９８号公報特開２００９―５２９９８２号公報

　本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を製造するにあたり、式（Ｉ）で示される化合物等の安定性を調べるために、式（Ｉ）で示される化合物等を乾式粉砕した原料を用いて経時安定性試験を行ったところ、式（ＩＩＩ）：

で示される化合物（以下、式（ＩＩＩ）で示される化合物という。）の量が増加するということを見出した。すなわち、本発明の課題は、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する安定性に優れた医薬組成物を提供することにある。

　本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕し、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶を得て、当該結晶を含有する医薬組成物を製造することによって、経時安定性試験において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の生成を抑制することができることを見出し、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を安定化できることを見出した。
　すなわち、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕することにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍ、好ましくは０．０００１～１０ｐｐｍである、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶を製造することができることを見出した。
　さらにこれらの結晶が、経時安定性試験を行った場合においても、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍ、好ましくは０．０００１～１０ｐｐｍである、ことを見出した。
　さらに、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶においては、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、検出限界以下であることも見出した。

　また、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式練合及び／又は湿式造粒し、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を製造することによって、経時安定性試験において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の生成を抑制することができることを見出し、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を安定化できることを見出した。
さらに、本発明者らは、湿式練合及び／又は湿式造粒する工程において、多価アルコールエステルを用いることによって、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物をさらに安定化できることも見出した。

　すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕する工程、及び／又は
式（Ｉ）で示される化合物等を湿式練合及び／又は湿式造粒する工程を含む、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物の製造方法。
（２）式（Ｉ）で示される化合物等を湿式練合及び／又は湿式造粒する工程を含む、上記（１）記載の医薬組成物の製造方法。
（３）式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、上記（２）記載の医薬組成物の製造方法。
なお、湿式練合及び／又は湿式造粒する工程において、ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルを用いることを特徴とする、上記（２）又は（３）記載の医薬組成物の製造方法、
クエン酸トリエチル、ミグリオール、トリアセチン、マクロゴール６０００、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油及びダイズ油からなる群から選択される１以上を用いることを特徴とする、上記（２）又は（３）記載の医薬組成物の製造方法、
クエン酸トリエチル、ミグリオール及びトリアセチンからなる群から選択される１以上を用いることを特徴とする、上記（２）又は（３）記載の医薬組成物の製造方法、
クエン酸トリエチルを用いることを特徴とする、上記（２）又は（３）記載の医薬組成物の製造方法、
湿式練合及び／又は湿式造粒する工程において、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１以上を用いることを特徴とする、上記（２）又は（３）記載の医薬組成物の製造方法も、本発明に含まれる。
（４）４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）１ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、上記（３）記載の製造方法。
（５）湿式練合及び／又は湿式造粒に用いる式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又は該当溶媒和物が、乾式粉砕することにより得られたものである、上記（２）～（４）のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法。
（６）式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕する工程を含む、上記（１）記載の医薬組成物の製造方法。

（７）上記（１）～（６）のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法で得られる、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物。
　なお、湿式練合及び／又は湿式造粒した式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物も、本発明に含まれる。
（８）式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、上記（７）記載の医薬組成物。
（９）４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）１ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、上記（８）記載の医薬組成物。

（１０）錠剤又は顆粒剤であり、ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルを素錠中又は素顆粒中に含有する、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物。
（１１）クエン酸トリエチル、ミグリオール、トリアセチン、マクロゴール６０００、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油及びダイズ油からなる群から選択される１以上を素錠中又は素顆粒中に含有する、上記（１０）記載の医薬組成物。
（１２）クエン酸トリエチル、ミグリオール及びトリアセチンからなる群から選択される１以上を素錠中又は素顆粒中に含有する、上記（１１）記載の医薬組成物。
（１３）クエン酸トリエチルを素錠中又は素顆粒中に含有する、上記（１２）記載の医薬組成物。
（１４）ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルの量が、錠剤又は顆粒剤全量に対し、０．０１～１０重量％である、上記（１０）～（１３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１５）ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルの量が、式（Ｉ）で示される化合物等１重量部に対し、０．０００１～０．５重量部である、上記（１０）～（１３）のいずれかに記載の医薬組成物。
　なお、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物、これらの製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、上記（１０）～（１５）のいずれかに記載の医薬組成物、
４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）１か月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物、これらの製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、上記（１０）～（１５）のいずれかに記載の医薬組成物、
式（Ｉ）で示される化合物等を１０～４５０ｍｇ含有する、上記（１０）～（１５）のいずれかに記載の医薬組成物、
賦形剤、結合剤及び崩壊剤からなる群から選択される、１又はそれ以上の添加剤を含有する、上記（１０）～（１５）のいずれかに記載の医薬組成物も、本発明に含まれる。
（１６）乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１又はそれ以上を含有する、上記（１０）～（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
なお、素錠である、上記（１０）～（１６）のいずれかに記載の医薬組成物、
コーティング錠である、上記（１０）～（１６）のいずれかに記載の医薬組成物も、本発明に含まれる。

（１７）式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶の製造方法。
（１８）得られた結晶が、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、上記（１７）記載の製造方法。
（１９）得られた結晶が、４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）１ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、上記（１８）記載の製造方法。
（２０）得られた結晶の９０％粒子径が１００μｍ以下である、上記（１７）～（１９）のいずれかに記載の製造方法。
（２１）得られた結晶が式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶である、上記（１７）～（２０）のいずれかに記載の製造方法。
なお、得られた結晶が式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶である、上記（１７）～（２０）のいずれかに記載の製造方法、
式（Ｉ）で示される化合物等の結晶を湿式粉砕することを特徴とする、上記（１７）～（２０）のいずれかに記載の製造方法、
式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を湿式粉砕することを特徴とする、上記（１７）～（２０）のいずれかに記載の製造方法、
式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶を湿式粉砕することを特徴とする、上記（１７）～（２０）のいずれかに記載の製造方法も、本発明に含まれる。
（２２）式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶及び／又は非晶質を湿式粉砕することを特徴とする、上記（１７）～（２１）のいずれかに記載の製造方法。
（２３）過飽和溶液を湿式粉砕することを特徴とする、上記（１７）～（２１）のいずれかに記載の製造方法。
　なお、過飽和溶液から式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を製造する工程及び前記工程で得られる結晶の９０％粒子径を１００μｍ以下にする工程を含む、上記（２３）記載の製造方法も、本発明に含まれる。
（２４）過飽和溶液から結晶の核を形成する工程、前記工程で得られた核を結晶成長させる工程、
核形成及び結晶成長を制御する工程並びに結晶を微細化する工程を含む、上記（２３）記載の製造方法。
（２５）過飽和溶液から式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶を製造する工程、前記工程で得られる結晶から式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を製造する工程及び前記工程で得られる結晶の９０％粒子径を１００μｍ以下にする工程を含む、上記（２４）記載の製造方法。
（２６）過飽和溶液から式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶を製造する工程を２５±５℃で行う、上記（２５）記載の製造方法。
（２７）式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶から式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を製造する工程が、加熱及び冷却する工程を含む、上記（２５）又は（２６）記載の製造方法。
（２８）湿式粉砕工程の溶媒が、水、メタノール及び２ープロパノールからなる群から選択される１以上の溶媒を含む、上記（１７）～（２７）のいずれかに記載の製造方法。
　なお、湿式粉砕工程の溶媒が、水、有機溶媒又はこれらの混合溶媒を含む、上記（１７）～（２７）のいずれかに記載の製造方法、
湿式粉砕工程が、ローター・ステーター、圧力式ホモジナイザー、ボールミル、媒体ミル及び超音波破砕からなる群から選択される１以上によって行われる、上記（１７）～（２８）のいずれかに記載の製造方法、
湿式粉砕工程が、バッチ式、半連続式及び連続式からなる群から選択される１以上である、上記（１７）～（２８）のいずれかに記載の製造方法、
湿式粉砕工程が、再循環ループを用いる工程である、上記（１７）～（２８）のいずれかに記載の製造方法、
湿式粉砕工程がワンポットで行われる、上記（１７）～（２８）のいずれかに記載の製造方法も、本発明に含まれる。

（２９）上記（１７）～（２８）のいずれかに記載の製造方法で得られる、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶。
なお、上記（２１）記載の方法により得られた式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶、
湿式粉砕した式（Ｉ）で示される化合物の結晶、
湿式粉砕した式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶も、本発明に含まれる。
（３０）式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、上記（２９）記載の結晶。
（３１）４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）１ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、上記（３０）記載の結晶。
　なお、９０％粒子径が１００μｍ以下である、上記（２９）～（３１）のいずれかに記載の結晶も、本発明に含まれる。
（３２）式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶である、上記（２９）～（３１）のいずれかに記載の結晶。
（３３）回折角度（２θ）：１５．８±０．２°、１９．４±０．２°、２１．７±０．２°、２３．９±０．２°及び２５．４±０．２°、又は回折角度（２θ）：７．９±０．２°、９．３±０．２°、１２．９±０．２°、１５．８±０．２°及び１９．４±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す、上記（３２）記載の結晶。
　なお、回折角度（２θ）：１５．８±０．２°、１９．４±０．２°、２１．７±０．２°、２３．９±０．２°及び２５．４±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す、上記（３２）記載の結晶、
回折角度（２θ）：７．９±０．２°、９．３±０．２°、１２．９±０．２°、１５．８±０．２°及び１９．４±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す、上記（３２）記載の結晶、
回折角度（２θ）：１２．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．８±０．２°、１９．４±０．２°、２１．７±０．２°、２３．９±０．２°、２５．４±０．２°、２６．６±０．２°、２７．８±０．２°及び３２．８±０．２°、又は回折角度（２θ）：７．９±０．２°、９．３±０．２°、１２．９±０．２°、１５．８±０．２°、１７．２±０．２°、１９．４±０．２°、２１．７±０．２°、２３．９±０．２°、２５．４±０．２°及び２７．８±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す、上記（３２）記載の結晶、
回折角度（２θ）：１２．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．８±０．２°、１９．４±０．２°、２１．７±０．２°、２３．９±０．２°、２５．４±０．２°、２６．６±０．２°、２７．８±０．２°及び３２．８±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す、上記（３２）記載の結晶、
回折角度（２θ）：７．９±０．２°、９．３±０．２°、１２．９±０．２°、１５．８±０．２°、１７．２±０．２°、１９．４±０．２°、２１．７±０．２°、２３．９±０．２°、２５．４±０．２°及び２７．８±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す、上記（３２）記載の結晶、
図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、上記（３２）記載の結晶、
図２に実質的に一致するラマンスペクトルにより特徴付けられる、上記（３２）記載の結晶、
ラマンスペクトルにおいて、８２９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、９８９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１０１３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１１２８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１および１３７０ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１に吸収ピークを有する、上記（３２）記載の結晶も、本発明に含まれる。

（３４）ａ）式（Ｉ）で示される化合物等の結晶、又は式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を試料とし、当該試料においてクロマトグラフィー分析を行う工程；及び
ｂ）上記工程で得られたクロマトグラフィー分析において、式（ＩIＩ）で示される化合物の含有量又は含有割合を得る工程、
を含む、試料中の類縁物質を分析する方法。
（３５）式（Ｉ）で示される化合物等の結晶、又は式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物中の式（ＩIＩ）で示される化合物の含有量又は含有割合を分析する方法であって、式（ＩIＩ）で示される化合物を標準試料として使用する方法。
　なお、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶、
回折角度（２θ）：５．７±０．２°、７．７±０．２°、１１．８±０．２°、１５．２±０．２°及び１７．７±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶、
回折角度（２θ）：５．７±０．２°、７．７±０．２°、１１．８±０．２°、１５．２±０．２°、１７．７±０．２°、２０．６±０．２°、２０．８±０．２°、２６．５±０．２°、２７．１±０．２°及び２９．１±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶、
図３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶も、本発明に含まれる。

　式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕することによって、安定性に優れた結晶を製造することができた。また、当該結晶を用いることにより、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物の安定性を向上させることができた。また、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式練合及び／又は湿式造粒することによって、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物の安定性を向上させることができた。

式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶のラマンスペクトルを示す。横軸はラマンシフト（ｃｍ^－１）を表し、縦軸はピーク強度を表す。式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。縦軸は熱量（μＶ）又は重量変化（％）を示し、横軸は温度（℃）を示す。図中のＣｅｌは、セルシウス度（℃）を意味する。実施例９の検体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を示す。横軸は温度（℃）を、縦軸は熱量を表す。参考例４の検体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を示す。横軸は温度（℃）を、縦軸は熱量を表す。クエン酸トリエチルを配合した１０ｍｇ錠の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。クエン酸トリエチルを配合した１０ｍｇ錠について、６０℃密栓で２週間、４０℃密栓で1ヵ月、及び４０℃／７５％ＲＨ開栓で1ヵ月保管後の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。クエン酸トリエチルを配合した１０ｍｇ錠の錠剤物性を示す。横軸は打圧（ｋＮ）を、縦軸は硬度（Ｎ）を表す。ミグリオール８１２を配合した１０ｍｇ錠の錠剤物性を示す。横軸は打圧（ｋＮ）を、縦軸は硬度（Ｎ）を表す。クエン酸トリエチルを配合した５０ｍｇ錠の錠剤物性を示す。横軸は打圧（ｋＮ）を、縦軸は硬度（Ｎ）を表す。造粒時の造粒水分を変化させて、撹拌造粒機で顆粒を製造し、当該顆粒を打錠して製造した１０ｍｇ錠（素錠）の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。造粒時の造粒水分を変化させて、撹拌造粒機で顆粒を製造し、当該顆粒を打錠して製造した５０ｍｇ錠（素錠）の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。撹拌造粒機で顆粒を製造し、当該顆粒を打錠して製造した１０ｍｇ錠（素錠及びコーティング錠）の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。撹拌造粒機で顆粒を製造し、当該顆粒を打錠して製造した５０ｍｇ錠（素錠及びコーティング錠）の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。

　以下、本発明について、詳細に説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で示される化学構造式も、それぞれの式において統一して用いられる。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。「含む」又は「含有する」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　また、本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
　また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

　本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物等を湿式粉砕することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶の製造方法である。

　式（Ｉ）で示される化合物等は、式（Ｉ）：

で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物を意味する。

　式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物のみならず、その互変異性体又はこれらの混合物も包含する。
　式（Ｉ）で示される化合物は、Ｐ２Ｘ₃及び／又はＰ２Ｘ_2/3受容体拮抗作用を有する化合物として、特許文献１及び９に記載されている。
　式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体は、式（ＩＩ）：

で示される化合物であり、式（Ｉ）で示される化合物と同様に、Ｐ２Ｘ₃及び／又はＰ２Ｘ_2/3受容体拮抗作用を有する。
　式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される化合物の混合物も包含し、任意の割合で混合されていてもよい。

　さらに、式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体若しくはこれらの混合物の一つ以上の水素、炭素又は他の原子は、水素、炭素又は他の原子の同位体で置換されていてもよい。例えば、式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体若しくはこれらの混合物は同位元素（例、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、¹²³Ｉ及び^３６Ｃｌ等）で標識されていてもよい。

　本明細書中で用いる「製薬上許容される塩」とは、例えば「式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体若しくはこれらの混合物」とカウンター分子又はカウンターイオンからなり、任意の数のカウンター分子又はカウンターイオンを含んでいてもよい。

　本発明の一態様において、本化合物は塩基付加塩の形である。塩基付加塩は、無機及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から製造される塩を含む。無機塩基由来の塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、亜鉛及び他の金属塩を含み、これに限定されない。薬学的に許容される非毒性塩基由来の塩は、一級、二級又は三級アミン類、天然に存在する置換アミン類、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、ベンザチン、カフェイン、コリン、クロロプロカイン、シクロプロカイン、Ｎ’Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－ジエチル－アミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチル－モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メグルミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、三級ブチルアミン(２－メチルプロパン－２－アミン)、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む置換アミン類、ならびに非毒性アンモニウム及び四級アンモニウム、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムを含み、これらに限定されないカチオンの塩を含む。

　本発明の一態様において、本化合物は酸付加塩の形である。酸付加塩としては、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から製造される塩を含む。無機酸としては、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、ホウ酸もしくは硫酸などを含み、これに限定されない。有機酸としては、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、メトキシベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、酒石酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸もしくはアセチルサリチル酸などを含み、これに限定されない。また該酸付加塩として、これらの酸から選択される２つ以上の組み合わせの混合酸塩であってもよい。

　本発明の一態様において、その遊離（又は両性イオン若しくは双性イオン）形態を所望の酸もしくは塩基と反応させることによって、薬学的に許容される塩、または塩の溶媒和物に変換してよい。

　本明細書中で用いる「製薬上許容される溶媒和物」とは、例えば、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩に対し、任意の数の溶媒分子が配列しているものをいう。
　溶媒分子としては、例えば、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、水（すなわち水和物）、エタノール、アセトン、１，１－ジエトキシプロパン、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。
　好ましくは、酢酸、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、水（すなわち水和物）、エタノール、アセトン、１，１－ジエトキシプロパン、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。
　より好ましくは、水（すなわち水和物）、エタノール、アセトン、１，１－ジエトキシプロパン、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などが挙げられる。

　また、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。
　製薬上許容される塩や製薬上許容される溶媒和物は、式（Ｉ）で示される化合物から製造することができる。

　本明細書中で用いる「無水和物」は、「無溶媒和物」、「非溶媒和物」、「無水物」及び「非水和物」と同義である。

　本明細書中で用いる「湿式粉砕」とは、式（Ｉ）で示される化合物等を溶媒の懸濁液で湿式粉砕機により湿式粉砕処理することを意味する。湿式粉砕には、粉砕媒体によるせん断力やずり応力、摩擦力などで粉砕する方法、砕料同士のずり応力や摩擦力で粉砕する方法、高圧流体を衝突させて粉砕する方法、狭い隙間を通過させて粉砕する方法などがあり、本発明において、特に限定されるものではない。
　湿式粉砕においては、水、有機溶媒又はこれらの混合溶媒を用いることができる。湿式粉砕する際に用いる水は、特に限定されることはないが、医薬品等の製造に通常用いられる精製水を用いるのがよい。有機溶媒としては、アルコール、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、ホルムアミド、ヘキサン、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アニソール、酢酸ｎ－ブチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ペンタン、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、アセトン、１，１－ジエトキシプロパン、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、３－メチル－１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール等を用いることができる。
アルコールとしては、メタノール、２ープロパノール、エタノール、ｔ－ブタノール、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２－メトキシエタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、１－ペンタノール、１－プロパノール、３－メチル－１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール等を用いることができる。好ましくは、メタノール及び／又は２ープロパノールである。
混合溶媒としては、水とアルコールの混合溶媒が望ましい。水とアルコールの混合割合は、水：アルコール＝０.０１～９９．９：９９．９～０．０１、好ましくは１５～６０：８５～４０、より好ましくは、２０～５０：８０～５０である。

　式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕することには、たとえば、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶を湿式粉砕すること、式（Ｉ）で示される化合物等の非晶質を湿式粉砕すること、式（Ｉ）で示される化合物等の溶液を湿式粉砕することが含まれる。
　式（Ｉ）で示される化合物等の結晶を湿式粉砕することには、たとえば、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を湿式粉砕することや、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶を湿式粉砕することが含まれる。
　式（Ｉ）で示される化合物の結晶を湿式粉砕することには、結晶を微細化する工程、好ましくは、９０％粒子径が１００μｍ以下となるように制御する工程が含まれる。
　結晶を微細化する工程においては、圧力式ホモジナイザーを用いて、圧力を１０メガパスカル～１００メガパスカル（好ましくは、６０メガパスカル～９０メガパスカル、特に好ましくは、７０メガパスカル）として、温度０℃～６０℃（好ましくは１０℃～５５℃、特に好ましくは２５±５℃）で、２パス～８０パス（好ましくは３パス～１０パス、特に好ましくは５パス～７パス）で、２時間～８０時間（好ましくは３時間～１０時間、特に好ましくは５時間～７時間）処理することが含まれる。
　なお、パスとは理論処理回数を示す単位であり、理論処理回数は以下の計算式より求められる。
（計算式）
（数１）
１パスに必要な処理時間（ｈ）＝スラリー液量（Ｌ）÷湿式粉砕機の処理速度（Ｌ／ｈ）
（数２）
理論処理回数（パス）＝処理時間（ｈ）÷１パスに必要な処理時間（ｈ）

　本明細書中で用いる「結晶」とは、構成する原子、イオン、分子などが三次元的に規則正しく配列した固体を意味し、そのような規則正しい内部構造を持たない非晶質固体とは区別される。本発明の結晶は、単結晶、双晶、多結晶などであってもよい。
　さらに、「結晶」には、組成が同一でありながら結晶中の配列が異なる「結晶多形」が存在することがあり、これらを含めて「結晶形態」という。
　本明細書中で用いる結晶は、これら、塩、水和物、溶媒和物、結晶多形のいずれであってもよく、二つ以上の混合物であっても、発明の範囲内に包含されることが意図される。
　結晶形態及び結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折測定、ラマン分光法、赤外吸収スペクトル測定法、水分吸脱着測定、示差走査熱量測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。

（粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ））
　粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶形態及び結晶性を測定するための最も感度の良い分析法の１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、構造の周期に対応した秩序だった回折線を示す。一方、非晶質固体については、通常、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象は起こらず、特徴のないブロードなＸＲＰＤパターン（ハローパターンとも呼ばれる）を示す。

　式（Ｉ）で示される化合物等の結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターン及び特徴的な回折ピークにより識別可能である。
　本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観測された回折パターンから選択されるピークである。特徴的な回折ピークは、好ましくは回折パターンにおける約１０本、より好ましくは約５本から選択される。
　複数の結晶を区別する上では、ピークの強度よりも、当該結晶で確認され、他の結晶では確認されないピークが、その結晶を特定する上で好ましい特徴的なピークとなる。そういった特徴的なピークであれば、一つまたは二つのピークでも、当該結晶を特徴付けることができる。測定して得られたチャートを比較し、これらの特徴的なピークが一致すれば、粉末Ｘ線回折スペクトルが実質的に一致するといえる。

　一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るため、粉末Ｘ線回折の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

　以下の表及び図において表示されるピークの強度は、一般に、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶の選択配向の効果、粗大粒子の影響、分析される物質の純度またはサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ＝２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明の範囲に含まれる。

（単結晶構造解析）
　結晶を特定する方法の一つで、当該結晶における結晶学的パラメーター、さらに、原子座標（各原子の空間的な位置関係を示す値）及び３次元構造モデルを得ることができる。桜井敏雄著「Ｘ線構造解析の手引き」裳華房発行（１９８３年）、Ｓｔｏｕｔ　＆　Ｊｅｎｓｅｎ著Ｘ―ＲａｙＳｔｒｕｃｔｕｒｅＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ：ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＧｕｉｄｅ, ＭａｃｍｉｌｌａｎＣｏ., ＮｅｗＹｏｒｋ（１９６８）などを参照。本発明のような互変異性を有する化合物の結晶の構造を同定する際には、単結晶構造解析が有用である。

（ラマン分光法）
　ラマンスペクトルは分子または複合体系の振動の特徴を示す。その起源は分子と光線を含む光の粒子である光子との間の非弾性的な衝突にある。分子と光子の衝突はエネルギーの交換をもたらし、その結果エネルギーが変化し、これにより光子の波長が変化する。即ち、ラマンスペクトルは、対象分子に光子が入射されたときに発せられる、極めて波長の狭いスペクトル線であるため、光源としてはレーザー等が用いられる。各ラマン線の波長は入射光からの波数シフトにより表示され、これはラマン線と入射光の波長の逆数の間の差である。ラマンスペクトルは分子の振動状態を測定するものであり、これはその分子構造により決定される。
　一般に、ラマンスペクトルにおける吸収帯（ｃｍ^－１）は±２ｃｍ^－１の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の吸収ピークの値は±２ｃｍ^－１程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、ラマンスペクトルにおける吸収帯のピークが完全に一致する結晶だけでなく、吸収帯のピークが±２ｃｍ^－１程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

（示差熱熱重量同時測定法（ＴＧ／ＤＴＡ））
　ＴＧ／ＤＴＡは、熱分析の主要な測定方法のひとつで、原子・分子の集合体としての物質の重量及び熱的性質を測定する方法である。
　ＴＧ／ＤＴＡは医薬活性成分の温度又は時間に係る重量及び熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度又は時間に対してプロットすることにより、ＴＧ（熱重量）及びＤＴＡ（示差熱）曲線が得られる。ＴＧ／ＤＴＡ曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量及び熱量変化の情報を得ることができる。
　ＴＧ／ＤＴＡについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法及び特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＴＧ／ＤＴＡにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。

（示差走査熱量測定法（ＤＳＣ））
　ＤＳＣは、熱分析の主要な測定方法の一つで、原子・分子の集合体としての物質の熱的性質を測定する方法である。
　ＤＳＣにより、医薬活性成分の温度又は時間に係る熱量の変化を測定し、得られたデータを温度又は時間に対してプロットすることにより示差走査熱量曲線が得られる。示差走査熱量曲線より、医薬活性成分が融解する際のオンセット温度、融解に伴う吸熱ピーク曲線の最大値及びエンタルピーに関する情報を得ることができる。
　ＤＳＣについて、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法及び特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＤＳＣにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。示差走査熱量曲線から得られるオンセット温度における誤差範囲はおよそ±２℃である。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。

（水分吸脱着等温線測定法（ＤＶＳ））
　水分吸脱着等温線測定は、測定対象の固体について各相対湿度条件下での重量変化を測定する事で、水分の吸着、脱着挙動を計測する測定法である。
　基本的な測定法として、０％ＲＨ（相対湿度０％）での乾燥重量を基準とし、５％又は１０％ごとに相対湿度を上げ、それぞれの相対湿度での重量安定化後、基準値からの重量増加から、吸着水の量を求める事が出来る。同様に、１００％ＲＨ（相対湿度１００％）から５％又は１０％ごとに相対湿度を下げる事で、水の脱着量を測定する事が可能である。
　各相対湿度での重量変化値をプロットする事で、吸脱着等温線を得る事ができる。この結果から、各湿度における付着水分の吸着、脱着現象の考察が可能である。また、無水和物結晶が湿度により水和物結晶と相互に結晶転移する場合には、結晶転移が起こる湿度、及び結晶水の量を計算する事が可能である。
　付着水、及び結晶水の吸脱着は粒子径、結晶化度、晶癖等の影響を受けるため、測定結果は多少変化し得る。

　式（Ｉ）で示される化合物等の非晶質を湿式粉砕することも本発明には包含される。

　本明細書中で用いる「非晶質」とは、構成する原子、イオン、分子などが三次元的に一定の規則正しく配列性を持たないものを意味し、例えば、粉末Ｘ線回折測定、ラマン分光法、赤外吸収スペクトル測定法、水分吸脱着測定、示差走査熱量測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。粉砕、凍結乾燥、噴霧乾燥などで非晶質となることがある。

　式（Ｉ）で示される化合物等の溶液を湿式粉砕することには、式（Ｉ）で示される化合物等の過飽和溶液を湿式粉砕することが含まれる。式（Ｉ）で示される化合物等の溶液は、式（Ｉ）で示される化合物等を溶媒に溶解することによって得てもよく、化合物（９）を加水分解し、式（Ｉ）で示される化合物等を生成させることによって得てもよい。

　式（Ｉ）で示される化合物等の過飽和溶液を湿式粉砕することには、過飽和溶液から結晶の核を形成する工程、前記工程で得られた核を結晶成長させる工程並びに結晶成長を制御する工程及び得られた結晶を微細化する工程を含んでいてもよい。
　過飽和溶液から結晶の核を形成する工程には、湿式粉砕機の物理刺激等により結晶の核を形成する場合、種晶を用いて結晶の核を形成する場合、温度制御することにより結晶の核を形成する場合が含まれる。
　得られた核を結晶成長させる工程においては、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶及び／又は二水和物結晶を製造する場合、圧力式ホモジナイザーを用いて圧力を１メガパスカル～１００メガパスカル（好ましくは、５メガパスカル～２０メガパスカル、特に好ましくは１０メガパスカル）として、温度０℃～６０℃（好ましくは１０℃～５５℃、特に好ましくは２５±５℃）で、５分～１０時間（好ましくは１５分～８時間、特に好ましくは３０分～３時間）処理することが含まれる。

　別の態様としては、式（Ｉ）で示される化合物等の過飽和溶液を湿式粉砕することには、過飽和溶液から式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶を製造する工程、前記工程で得られる結晶から式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を製造する工程及び前記工程で得られる結晶の９０％粒子径を１００μｍ以下にする工程を含んでいてもよい。
　過飽和溶液から式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶を製造する工程には、圧力式ホモジナイザーを用いて、圧力を１メガパスカル～１００メガパスカル（好ましくは、５メガパスカル～２０メガパスカル、特に好ましくは１０メガパスカル）として、温度０℃～６０℃（好ましくは１０℃～５５℃、特に好ましくは２５±５℃）で、５分～１０時間（好ましくは１５分～５時間、特に好ましくは３０分～１時間）処理することが含まれる。
　前記工程で得られる結晶から式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を製造する工程には、加熱及び冷却する工程が含まれる。加熱する工程には、温度３０℃～８０℃（好ましくは４０℃～６５℃、特に好ましくは５０℃）に加熱する工程が含まれる。冷却する工程には、温度０℃～５０℃（好ましくは１０℃～４０℃、特に好ましくは２５℃）に加熱する工程が含まれる。本工程においては、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶の種晶を用いることが望ましい。
　前記工程で得られる結晶の９０％粒子径を１００μｍ以下にする工程においては、圧力式ホモジナイザーを用いて、圧力を１０メガパスカル～１００メガパスカル（好ましくは、６０メガパスカル～９０メガパスカル、特に好ましくは７０メガパスカル）として、温度０℃～６０℃（好ましくは１０℃～５５℃、特に好ましくは２５℃±５℃）で、２時間～８０時間（好ましくは３時間～１０時間、特に好ましくは５時間～７時間）処理することが含まれる。なお、パスとは理論処理回数を示す単位であり、理論処理回数は計算式（数１）により求められる。

　湿式粉砕機としては、ローター・ステーター、圧力式ホモジナイザー、ボールミル、媒体ミル、超音波破砕等を用いることができる。好ましくは、ローター・ステーター、圧力式ホモジナイザー、ボールミルであり、特に好ましくは、圧力式ホモジナイザーである。
　ローター・ステーターは、ローターを高速回転させることで生じる剪断力、推進力を生じさせ、加えてローターとステーターの剪断溝に生じる高渦流により混合、乳化、分散、破砕する湿式粉砕機である。
　ボールミルは、円筒型胴内に粉砕媒体（鋼球、シルペップ、ペブルなど）を入れ、胴体を回転させながら粉砕する湿式粉砕機である。ボールミルには、ビーズミルも含まれる。
　圧力式ホモジナイザーは、加圧されたサンプルを間隙より噴出させることによって生じる粒子間の衝突、圧力差による剪断力、インパクトリングへの衝突の破壊力等のエネルギーを利用して、サンプルを乳化・分散・破砕する湿式粉砕機である。
　また、湿式粉砕は、バッチ式、半連続式、連続式のいずれの方法でも行うことができる。望ましくは、連続式である。当該連続式は、再循環ループにより、行うことができる。

　湿式粉砕工程は、ワンポットで行うことができる。ワンポットとは、一つの反応容器または装置で、複数の工程を行うことを言う。

　本発明の式（Ｉ）で示される化合物等の結晶の製造方法により得られた式（Ｉ）で示される化合物等の結晶又は湿式粉砕した式（Ｉ）で示される化合物等の結晶としては、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍである結晶が好ましい。さらに、本発明の式（Ｉ）で示される化合物等の結晶の製造方法により得られた式（Ｉ）で示される化合物等の結晶又は湿式粉砕した式（Ｉ）で示される化合物等の結晶としては、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである結晶がより好ましい。
　式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないとは、式（ＩＩＩ）で示される化合物が含まれないか、含んでいたとしても、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量が検出限界以下で、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出できないことを意味する。
　式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕し、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶を製造することにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合を、０．０００１～３０ｐｐｍ、好ましくは０．０００１～１０ｐｐｍとすることができる。
　また、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しない式（Ｉ）で示される化合物等の結晶としては、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶が挙げられる。

　式（ＩＩＩ）で示される化合物は、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９５９），９２，７２４―３２に記載されている。また、式（Ｉ）で示される化合物等の合成原料として使用されている。

　特に、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕することにより得られる式（Ｉ）で示される化合物等の結晶としては、４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）６ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍである結晶が好ましい。さらに、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕することにより得られる式（Ｉ）で示される化合物等の結晶としては、４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）１ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである結晶がよりに好ましい。
　また、本発明の結晶には、２５±２℃相対湿度６０±５％（ガラス瓶開栓）１２ヵ月又は３０±２℃相対湿度６５±５％（ガラス瓶開栓）１２ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍである、結晶も含まれる。
　上記の温度及び相対湿度には幅があるが、上記の範囲に含まれるいずれかの温度及び相対湿度おいて、条件となる期間安定性試験した場合に、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍである、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶も本発明に含まれる。ガラス瓶開栓又は低密度ポリエチレン袋のいずれかの条件で、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍであればよい。
　好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～２０ｐｐｍであり、さらに好ましくは、０．０００１～１０ｐｐｍである、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶である。

　本発明の結晶は、経時安定性試験において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の生成を抑制することができる。
　式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物等が分解されることにより生じると考えられる。式（Ｉ）で示される化合物等を用いて経時安定性試験を行うと、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量が増加する。しかし、本発明の製造方法により、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶を製造することによって、経時安定性試験において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量の増加を抑制できる。また、本発明の医薬組成物の製造方法により、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を製造することによって、経時安定性試験において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量の増加を抑制できる。

　式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量を式（Ｉ）で示される化合物等の量で除することで求めることができる。式（Ｉ）で示される化合物等の結晶中に含まれる各化合物の量及び医薬組成物中に含まれる各化合物の量は、クロマトグラフィー分析を行うことにより得られるピーク面積から求めることができる。例えば、式（ＩＩＩ）で示される化合物の標準溶液をクロマトグラフィー分析することで得られる式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積と、測定試料をクロマトグラフィー分析することで得られる式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積の比較を行うことで、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有量を求め、その値を用いて、式（Ｉ）で示される化合物等に対する重量比を求め、含有割合を計算することができる。なお、式（Ｉ）で示される化合物等の量としては、分解する式（Ｉ）で示される化合物等の量が非常に少ないことから、測定検体作成時点での式（Ｉ）で示される化合物等の理論含量を用いることができる。

　式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶及び医薬組成物としては、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量が検出可能であり、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が算出可能であり、当該含有割合が１０ｐｐｍ以下である結晶及び医薬組成物を意味する。
　

　本発明により得られる結晶としては、９０％粒子径が１００μｍ以下である結晶が好ましい。特に、０．５μｍ以上５０μｍ以下が好ましく、さらに好ましくは、０．５μｍ以上１０μｍ以下が好ましい。
　縦軸に相対粒子量、横軸に粒子径をプロットしたグラフにおいて、積算％の分布曲線が９０％の横軸と交差するポイントの粒子径を９０％粒子径という。
　本発明により得られる結晶としては、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶が好ましい。特に、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶が好ましい。

　本発明の結晶としては、本発明の製造方法により得られた式（Ｉ）で示される化合物等の結晶が好ましい。特に、本発明の製造方法により得られた式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶が好ましい。
　すなわち、本発明の結晶としては、湿式粉砕した式（Ｉ）で示される化合物等の結晶が好ましい。特に、湿式粉砕した式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶が好ましい。
　なお、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶は、単結晶構造解析の結果、以下の分子構造を取ることを確認した。

　式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークは、粉末Ｘ線回折角度（２θ）：７．９°、９．３°、１２．６°、１２．９°、１５．８°、１７．２°、１９．４°、２１．７°、２３．９°、２５．４°、２６．６°、２７．８°又は３２．８°であり、それぞれ、±０．２°程度の範囲内の数値も含む。たとえば、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶は、回折角度（２θ）：１５．８°±０．２°、１９．４°±０．２°、２１．７°±０．２°、２３．９°±０．２°及び２５．４°±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す結晶、又は回折角度（２θ）：７．９°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．９°±０．２°、１５．８°±０．２°及び１９．４°±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す結晶として、特定することができる。

　本発明には、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕することにより、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶を製造する工程を含む、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物の製造方法も含まれる。
　また、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物の製造方法としては、本発明の結晶の製造方法により得られる式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶、または本発明の式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を用いる製造方法が好ましい。
　上記の医薬組成物の製造方法は、さらに他の工程を含んでいてもよい。例えば、乾式混合、乾式造粒、湿式練合及び／又は湿式造粒のいずれの方法を含んでいてもよい。

　また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物等を、湿式練合及び／又は湿式造粒する工程を含む、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物の製造方法に関する。

　上記の医薬組成物の製造方法においては、湿式練合及び／又は湿式造粒に用いる式（Ｉ）で示される化合物等として、乾式粉砕することにより得られたもの、湿式粉砕することにより得られたもの、いずれも用いることができる。特に、本発明の医薬組成物の製造方法は、乾式粉砕することにより得られた式（Ｉ）で示される化合物等を用いる場合に有用である。乾式粉砕することにより得られた式（Ｉ）で示される化合物等には、非晶質の式（Ｉ）で示される化合物等が多く含まれている。この非晶質の式（Ｉ）で示される化合物等が、式（ＩＩＩ）で示される化合物の生成に寄与していると考えられる。本発明の医薬組成物の製造方法を使用することにより、非晶質の式（Ｉ）で示される化合物等を湿式練合及び／又は湿式造粒下で結晶化させることができ、医薬組成物中の非晶質の式（Ｉ）で示される化合物等の量を少なくすることができ、経時安定性試験において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の生成を抑制することができる。

　本明細書中で用いる「湿式練合及び／又は湿式造粒」とは、式（Ｉ）で示される化合物等を含水状態で処理することを意味し、特定の処理に限定されることはない。「湿式練合及び／又は湿式造粒」の一例としては、例えば式（Ｉ）で示される化合物等を含む粉末に、ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルを含む溶液を加えて練合する湿式練合、混合物を練合した後、湿式の顆粒を製造する湿式造粒等を挙げることができる。また、湿式造粒法としては、プラネタリーミキサーやスクリュー型混合機などを用いる混合撹拌造粒法、ヘンシェルミキサーやスーパーミキサーなどを用いる高速混合撹拌造粒法、円筒造粒機、ロータリー型造粒機、スクリュー押し出し造粒機、ペレットミル型造粒機などを用いる押し出し造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、噴霧造粒法などの方法等に細分化することができるが、本発明は、いずれの方法でもおこなうことができる。

　本発明において「湿式練合及び／又は湿式造粒」する際に用いる水は、特に限定されることはないが、医薬品等の製造に通常用いられる精製水を用いるのがよい。また、「湿式練合及び／又は湿式造粒」のために水を添加する際には、水のみを添加する場合の他、水にアルコール等の有機溶媒を混合させた混合溶媒として添加する場合であってもよい。これらの場合においては、水（含水溶媒）を単独で添加してもよく、可溶成分を溶解させた状態や不溶成分を懸濁させた状態で添加してもよい。混合末に対する造粒時の水分は、１～７０％、好ましくは５～５０％、より好ましくは、１５～３０％である。

　また、湿式練合及び／又は湿式造粒する工程に、ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルを用いることが好ましい。ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルは、湿式練合及び／又は湿式造粒に用いる水に溶解もしくは懸濁させて使用することがより好ましい。ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルは、結合剤を水に溶解した結合液に溶解もしくは懸濁させて使用することが更に好ましい。
　ヒドロキシカルボン酸エステル類とは、ヒドロキシカルボン酸エステル又はそのヒドロキシ保護体を意味する。ヒドロキシカルボン酸エステルとは、ヒドロキシ基を有するカルボン酸のエステル体をいう。ヒドロキシ保護体とは、ヒドロキシ基が保護基により保護されているヒドロキシカルボン酸エステルを意味する。保護基としては、ホルミル基、アシル基が挙げられる。具体的には、クエン酸トリメチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリプロピル、クエン酸トリブチル、О－アセチルクエン酸トリメチル、О－アセチルクエン酸トリエチル、О－アセチルクエン酸トリプロピル、О－アセチルクエン酸トリブチル、О－アセチルリシノール酸メチル、О－ブチルクエン酸トリヘキシルが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸トリエチルである。
　多価アルコールエステルとは、分子内に水酸基を２個以上有するアルコールのエステル体をいい、多価アルコールにおいて水酸基はそれぞれ別の炭素原子についている。具体的には、ミグリオール（中鎖脂肪酸トリグリセリドをいい、例えばミグリオール８１２、ミグリオール８１０、ミグリオール８２９等が挙げられる）、トリアセチン、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０及び油脂（グリセリンと飽和又は不飽和高級脂肪酸のエステル体をいい、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ダイズ油等が挙げられる）が、好ましくはミグリオール及びトリアセチン、より好ましくはミグリオールである。
　ポリエーテルとは、―ＣＲ_２―Ｏ－ＣＲ_２―の連続構造を持つ化合物である。具体的には、マクロゴール６０００、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０及びポリソルベート８０等が挙げられる。
　ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルとしては、好ましくは、クエン酸トリエチル、ミグリオール（ミグリオール８１２、ミグリオール８１０並びにミグリオール８２９）、トリアセチン、マクロゴール６０００、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０及び油脂（ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油並びにダイズ油等）からなる群から選択される１以上を用いることができる。

　本発明において、湿式練合及び／又は湿式造粒する工程に、賦形剤、結合剤及び崩壊剤からなる群から選択される、１以上の添加剤を用いてもよい。

　本発明においては、賦形剤（充填剤ということもある。）を用いてもよい。また、賦形剤によっては、不純物や類縁物質が増加する可能性があるので、不純物や類縁物質が増加しないような賦形剤を選択する必要がある。賦形剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格又は食品添加物公定書等に収載されている賦形剤を使用することができる。例えば、賦形剤としては、糖誘導体、デンプン誘導体、セルロース誘導体、無機系賦形剤、βーシクロデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、クロスポビドン、大豆レシチン、トラガント末、アラビアゴム、デキストラン、プルラン等が挙げられる。
　糖誘導体としては、糖類、糖アルコールがあり、糖類としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖等が挙げられ、また、糖アルコールとしては、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、粉末麦芽糖水あめ、マルチトール等が挙げられる。
　デンプン誘導体としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン、カルボキシスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチ等が挙げられる。
　セルロース誘導体としては、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　無機系賦形剤としては、ケイ酸塩誘導体、リン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリン、乾燥水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、ベントナイト等が挙げられる。
　ケイ酸塩誘導体としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等の二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
　リン酸塩としては、無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
　炭酸塩としては、沈降炭酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等が挙げられる。
　これら賦形剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本発明製剤における賦形剤は、好ましくは乳糖である。糖アルコール糖類及び糖アルコールを混合して使用してもよい。この場合、糖アルコール及び糖類を組み合わせてもよいし、糖アルコール及び他の糖アルコールを組み合わせてもよいし、糖類及び他の糖類を組み合わせてもよい。

　本発明においては、結合剤を用いてもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格又は食品添加物公定書等に収載されている結合剤を使用することができる。例えば、結合剤としては、セルロース系結合剤、デンプン系結合剤、ビニル系結合剤、ポリエーテル、アラビアゴム、アラビアゴム粉末、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ショ糖、ゼラチン、デキストリン、プルラン、トラガント、トラガント末、キサンタンガム、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、寒天、オウバク末、グァーガム、軽質無水ケイ酸、硬化油等が挙げられる。

　セルロース系結合剤としては、カルボキシメチルセルロース（カルメロース、ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、結晶セルロース、微結晶セルロース、エチルセルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

　デンプン系結合剤としては、澱粉、α化デンプン、部分α化デンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、有孔デンプン、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム(カルボキシメチルスターチナトリウム) 等が挙げられる。

　ビニル系結合剤としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー、コポリビドン等が挙げられる。

　ポリエーテルとしては、マクロゴール（ポリエチレングリコール）２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、グリセリン、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール、プロピレングリコール等が挙げられる。

　これら結合剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本発明製剤における結合剤は、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。

　本発明においては、崩壊剤を用いてもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格又は食品添加物公定書等に収載されている崩壊剤を使用することができる。例えば、崩壊剤としては、セルロース系崩壊剤、デンプン系崩壊剤、ビニル系崩壊剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。

　セルロース系崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ―Ｄｉ―Ｓｏｌ）、結晶セルロース、粉末セルロース等が挙げられる。

　デンプン系崩壊剤としては、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、デンプン等が挙げられる。

　ビニル系崩壊剤としては、クロスポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。

　これら崩壊剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本発明製剤における崩壊剤は、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。

　すなわち、湿式練合及び／又は湿式造粒する工程に、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１以上を用いることができる。

　本発明には、本発明の医薬組成物の製造方法により得られる式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物も含まれる。
　本発明の医薬組成物としては、本発明の結晶の製造方法により得られる式（Ｉ）で示される化合物等の結晶を含有する医薬組成物も含まれる。特に、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を含有する医薬組成物が好ましい。

　本発明には、本発明の製造方法により得られる、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物も含まれる。なお、本発明の製造方法は、他の工程を含んでいても良い。また、本発明には、湿式練合及び／又は湿式造粒した式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物も含まれる。
　本発明の医薬組成物としては、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである医薬組成物が好ましい。式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないとは、式（ＩＩＩ）で示される化合物が含まれないか、含んでいたとしても、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量が検出限界以下で、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出できないことを意味する。
　特に、４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）６ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍである医薬組成物が好ましい。
　さらに、４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）１ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである医薬組成物がより好ましい。
　また、本発明の医薬組成物には、２５±２℃相対湿度６０±５％（ガラス瓶開栓若しくは低密度ポリエチレン袋）１２ヵ月又は３０±２℃相対湿度６５±５％（ガラス瓶開栓若しくは低密度ポリエチレン袋）１２ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍである、医薬組成物も含まれる。
　上記の温度及び相対湿度には幅があるが、上記の範囲に含まれるいずれかの温度及び相対湿度おいて、条件となる期間安定性試験した場合に、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍである、医薬組成物も本発明に含まれる。ガラス瓶開栓又は低密度ポリエチレン袋のいずれかの条件で、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍであればよい。
　好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～２０ｐｐｍであり、さらに好ましくは、０．０００１～１０ｐｐｍである、医薬組成物である。

本発明の医薬組成物においては、医薬組成物中の非晶質の式（Ｉ）で示される化合物等の量が少なく、経時安定性試験において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の生成を抑制することができる。

　経時安定性試験は、加速試験として４０±２℃相対湿度７５％±５％（４０±２℃／７５±５％ＲＨとも表記できる）６ヵ月の条件で行ってもよく、長期試験として２５±２℃相対湿度６０±５％（２５±２℃／６０±５％ＲＨとも表記できる）１２ヵ月の条件で行ってもよい。これらの試験は、ガラス瓶密栓又は開栓、低密度ポリエチレン袋の条件下で行うことができる。好ましくは、上記相対湿度下でガラス瓶開栓の条件で行うことが好ましい。これらの安定性試験の実施方法については、日本薬局方に記載されているので、それに従って実施することができる。

　本発明の医薬組成物は、固形製剤であればよい。具体的には、顆粒剤、細粒剤、錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤等であればよいが、好ましくは顆粒剤又は錠剤である。本明細書において、素製剤又は素顆粒とは、例えばコーティングされることが可能な製剤又は顆粒剤のことである。散剤、細粒剤又は顆粒剤の素製剤を素顆粒といい、錠剤の素製剤を素錠という。

　錠剤の形状としては、どのような形状も採用することができ、具体的には、丸形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状の錠剤とすることができる。また、積層錠、有核錠などであってもよいが、好ましくは製造法が簡便な単層錠が好ましい。さらには、識別性向上のためのマーク、文字などの刻印さらには分割用の割線を付けてもよい。

　錠剤又は顆粒剤の形態の本発明の医薬組成物において、ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルを素錠中又は素顆粒中に含有する医薬組成物も含まれる。当該ヒドロキシカルボン酸エステル類、当該多価アルコールエステル、当該ポリエーテルとしては、本発明の医薬組成物の製造方法において用いられるものが挙げられる。
　例えば、錠剤又は顆粒剤であり、クエン酸トリエチル、ミグリオール（例えば、ミグリオール８１２、ミグリオール８１０、ミグリオール８２９）、トリアセチン、マクロゴール６０００、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０及び油脂（ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油及びダイズ油等）からなる群から選択される１以上を素錠中又は素顆粒中に含有する、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物が好ましい。

　別の態様としては、錠剤又は顆粒剤であり、クエン酸トリエチルを素錠中又は素顆粒中に含有する、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物が好ましい。

　本発明の医薬組成物である顆粒剤の製造方法は、特に制限されないが、具体的には、有効成分、ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコール及び／又はポリエーテル、賦形剤等の添加剤を混合して、混合末を製造後、当該混合末を造粒する方法であり、好ましくは水や結合剤を含有する水や溶媒を添加して造粒する湿式造粒法である。

　本発明の医薬組成物である錠剤の製造方法は、特に制限されないが、具体的には、上記方法によって顆粒を製造し、さらに、この顆粒に対して、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を混合し、当該混合顆粒を打錠機で打錠する打錠法である。有効成分や添加剤等を混合する機械として、Ｖ型混合機やコンテナブレンダーを使用することができる。また、打錠機としては、単発打錠機、ロータリー式打錠機等を使用することができる。

　ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコール及び／又はポリエーテルエステルの量は、医薬組成物全量に対し、０．００１～１５重量％用いることができ、好ましくは０．０１～１０重量％、より好ましくは０．１～５重量％、さらに好ましくは０．１～２重量％である。
　また、ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルの量は、化合物１重量部に対して、０．０００１～０．５重量部用いることができ、好ましくは０．００１～０．３重量部である。

　ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルを素錠中又は素顆粒中に含有する、錠剤又は顆粒剤の形態の医薬組成物においても、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍであることが好ましい。さらに、４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓又は低密度ポリエチレン袋）６ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍであることが好ましい。

　本発明の医薬組成物において、式（Ｉ）で示される化合物等は、１～１０００ｍｇ、好ましくは１０～４５０ｍｇ、さらに好ましくは５０～３００ｍｇ含まれる。
　本発明の医薬組成物において、式（Ｉ）で示される化合物等の配合量としては、医薬組成物全量に対し、０．１～９０重量％、好ましくは、２０～５０重量％、より好ましくは２５～４０重量％である。
　本発明の医薬組成物において、式（Ｉ）で示される化合物等の配合量としては、素錠又は素顆粒全量に対し、０．１～９０重量％、好ましくは、２０～５０重量％、より好ましくは２５～４０重量％である。

　本発明の医薬組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選択される、１又はそれ以上の添加剤を含んでいてもよい。賦形剤、結合剤、崩壊剤としては、上述した本発明の医薬組成物の製造方法において用いられるものが挙げられる。

　滑沢剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格又は食品添加物公定書等に収載されている滑沢剤を使用することができる。例えば、滑沢剤としては、ステアリン酸及びステアリン酸金属塩、無機系滑沢剤、疎水性滑沢剤、親水性滑沢剤、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。

　ステアリン酸及びステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。

　無機系滑沢剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。

　疎水性滑沢剤としては、カカオ脂、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、サラシミツロウ、ダイズ硬化油、ミツロウ、セタノール、ラウリル酸ナトリウム等が挙げられる。

　親水性滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（マクロゴール）等が挙げられる。

　これら滑沢剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本発明製剤における滑沢剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。

　例えば、本発明の医薬組成物としては、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１又はそれ以上を含有する医薬組成物が好ましい。

　本発明の医薬組成物中の賦形剤の含有量は、特に限定はされないが、医薬組成物全量に対して、１０～９０重量％、好ましくは２５～７５重量％、より好ましくは４５～６５重量％である。賦形剤を２種以上使用する場合、賦形剤の全量が、上記含有量の範囲であればよい。

　本発明の医薬組成物中の結合剤の含有量は、特に限定はされないが、医薬組成物全量に対して、０．１～２０重量％、好ましくは０．５～１０重量％、より好ましく１～５重量％である。結合剤を２種以上使用する場合、結合剤の全量が、上記含有量の範囲であればよい。

　本発明の医薬組成物中の崩壊剤の含有量は、特に限定はされないが、医薬組成物全量に対して、０．１～２０重量％、好ましくは０．５～１０重量％、より好ましく２～７重量％である。結合剤を２種以上使用する場合、結合剤の全量が、上記含有量の範囲であればよい。

　本発明の医薬組成物中の滑沢剤の含有量は、特に限定はされないが、医薬組成物全量に対して、０．０５～１０重量％、好ましくは０.１～７重量％、より好ましくは０．２～３重量％である。

　本発明の医薬組成物は素錠や素顆粒であってもよく、コーティング錠やコーティング顆粒であってもよい。
　コーティング錠やコーティング顆粒は、本発明の医薬組成物の製造方法に従い錠剤や顆粒剤を製造した後、当該錠剤や当該顆粒剤を光安定化物質及び高分子で被覆し、被覆層を形成することにより、製造することができる。顆粒剤に被覆層を形成する際、流動層造粒コーティング機、流動層転動コーティング機等を用いることができる。錠剤に被覆層を形成する際、パンコーティング機、通気式コーティング機等を用いることができる。

　本医薬組成物において使用するコーティング剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格又は食品添加物公定書等に収載されているコーティング剤を使用することができる。例えば、コーティング剤としては、水溶性コーティング剤、徐放性コーティング剤、腸溶性コーティング剤、糖衣基材等が挙げられる。これらのコーティング剤を、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の表面に被覆する。

　水溶性コーティング剤としては、セルロース系高分子、アクリル酸系高分子、ビニル系高分子、多糖類があり、セルロース系高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等が挙げられ、アクリル酸系高分子としては、アミノアルキルアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられ、ビニル系高分子としてはポリビニルピロリドン等が挙げられ、また、多糖類としてはプルラン等が挙げられる。

　日本薬局方記載の徐放性製剤を製造する際に、製剤に徐放性コーティング剤を被覆することがある。徐放性コーティング剤としては、セルロース系高分子、アクリル酸系高分子があり、セルロース系高分子としては、エチルセルロース等が挙げられ、また、アクリル酸系高分子としては、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等が挙げられる。

　日本薬局方記載の腸溶性製剤を製造する際に、製剤に腸溶性コーティング剤を被覆することがある。腸溶性コーティング剤としては、セルロース系高分子、アクリル酸系高分子、天然物があり、セルロース系高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられ、アクリル酸系高分子としては、メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕などのアクリル酸系高分等が挙げられ、また、天然物としては、セラックが挙げられる。

　糖衣基剤としては、精製白糖が挙げられ、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる。

　これらのコーティング剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本発明の医薬組成物におけるコーティング剤は、好ましくはヒプロメロース（ＨＰＭＣ）である。

　本発明の医薬組成物中のコーティング剤の含有量は、特に限定はされないが、製剤全量に対して、０，１～１０重量％、好ましくは０．５～７重量％、より好ましくは１～５重量％である。コーティング剤を２種以上使用する場合、コーティング剤の全量が、上記含有量の範囲であればよい。

　被覆されていない錠剤をフィルムコーティングする場合、フィルムコーティング層は、コーティングされていない錠剤１００重量部当たり、通常１～１０重量部、好ましくは２～６重量部である。

　本発明の医薬組成物中には、コーティング剤とともに可塑剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格又は食品添加物公定書等に収載されている可塑剤を使用することができる。例えば、可塑剤としては、クエン酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、界面活性剤、モノステアリン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル等が挙げられる。

　クエン酸エステル類としては、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化クエン酸トリエチル等が挙げられる。
　グリセリン脂肪酸エステル類としては、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、モノアセチルグリセリン等が挙げられる。
　界面活性剤としては、ソルビタンモノラウレート、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等が挙げられる。

　これらの可塑剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本発明製剤における可塑剤は、好ましくはクエン酸トリエチルである。

　本発明の医薬組成物中の可塑剤の含有量は、特に限定はされないが、製剤全量に対して、０．０１～５重量％、好ましくは０．０５～１重量％である。可塑剤を２種以上使用する場合、可塑剤の全量が、上記含有量の範囲であればよい。

　本発明の医薬組成物中には、着色剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格又は食品添加物公定書等に収載されている着色剤を使用することができる。例えば、着色剤としては、天然色素（天然着色料）、合成色素（合成着色料）、酸化鉄、酸化チタン、タルク、リボフラビン、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　天然色素（天然着色料）としては、カラメル色素、ウコン抽出液、βーカロテン、カロチン、カンゾウエキス、クマザサエキス等が挙げられる。
　合成色素（合成着色料）としては、食用青色１号、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色等が挙げられる。
　酸化鉄としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄酸化鉄、褐色酸化鉄等が挙げられる。
　これらの着色剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　好ましくは、タルク、黄色三二酸化鉄及び／又は三二酸化鉄である。

　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する。式（Ｉ）で示される化合物等は、Ｐ２Ｘ₃及び／又はＰ２Ｘ_2/3受容体に対する拮抗作用を有する。従って、本発明の医薬組成物は、Ｐ２Ｘ₃及び／又はＰ２Ｘ_2/3が関与する疾患の治療剤として有用である。
　Ｐ２Ｘ₃及び／又はＰ２Ｘ_2/3受容体は疼痛、泌尿器系疾患及び呼吸器疾患に関与すると考えられており、本発明の医薬組成物は、鎮痛作用、尿路障害改善作用、排尿障害改善作用又は呼吸器障害改善作用を有する医薬組成物として有用である。本発明の医薬組成物は、これらの疾患の治療、症状の緩和又は予防に有効である。

　本発明の医薬組成物中、特に、錠剤又は顆粒中に含有する式（Ｉ）で示される化合物等の重量は、患者が服用しやすく、錠剤又は顆粒を製造することができる含量であれば、特に制限されないが、１錠又は１包あたり、１～４５０ｍｇ、好ましくは５～３５０ｍｇ、より好ましくは１０～３００ｍｇである。
　具体的には、１錠又は１包あたりに含有する、式（Ｉ）で示される化合物等含量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｇｍ、１５０ｇｍ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ又は３００ｍｇである。この場合、１０ｍｇとは、９．０～１１．０ｍｇ、好ましくは９．５～１０．５ｍｇの範囲の範囲を示し、２０ｍｇとは、１８．０～２２．０ｍｇ、好ましくは１９．０～２１．０ｍｇの範囲を示し、３０ｍｇとは、２６．０～３４．０ｍｇの範囲を示し、好ましくは２８．０～３２．０ｍｇの範囲を示し、５０ｍｇとは、４６．０～５４．０ｍｇの範囲を示し、好ましくは４８．０～５２．０ｍｇの範囲を示し、７０ｍｇとは、６６．０～７４．０ｍｇの範囲を示し、好ましくは６８．０～７２．０ｍｇの範囲を示し、１００ｍｇとは、９６．０～１０４．０ｍｇの範囲を示し、好ましくは９８．０～１０２．０ｍｇの範囲を示し、１５０ｍｇとは、１４６．０～１５４．０ｍｇの範囲を示し、好ましくは１４８．０～１５２．０ｍｇの範囲を示し、２００ｍｇとは、１９６．０～２０４．０ｍｇの範囲を示し、好ましくは１９８．０～２０２．０ｍｇの範囲を示し、２５０ｍｇとは、２４６．０～２５４．０ｍｇの範囲を示し、好ましくは２４８．０～２５２．０ｍｇの範囲を示し、３００ｍｇとは、２９６．０～３０４．０ｍｇの範囲を示し、好ましくは２９８．０～３０２．０ｍｇの範囲を示す。

　本発明には、
ａ）式（Ｉ）で示される化合物等の結晶、又は式（Ｉ）で示される化合物等を含む医薬組成物を試料とし、当該試料においてクロマトグラフィー分析を行う工程；及び
ｂ）上記工程で得られたクロマトグラフィー分析において、式（ＩIＩ）で示される化合物の含有量又は含有割合を得る工程、
を含む、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶、又は式（Ｉ）で示される化合物等を含む医薬組成物中の類縁物質を分析する方法も含まれる。
　また、本発明には、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶、又は式（Ｉ）で示される化合物等を含む医薬組成物中の式（ＩIＩ）で示される化合物の含有量又は含有割合を分析する方法であって、
式（ＩIＩ）で示される化合物を標準試料として使用する方法も含まれる。

　クロマトグラフィー分析は、ＵＶ検出を組み合わせた手法 (ＨＰＬＣ/ＵＶ)、又は質量分析と組み合わせた手法（ＬＣ/ＭＳ、ＬＣ/ＭＳ/ＭＳ）であってもよい。
　例えば、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含む類縁物質の量（含有量又は含有割合）を高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。その際、式（ＩＩＩ）で示される化合物を類縁物質測定の際の標準試料（リファレンス・スタンダード）として用いることができる。式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有量又は含有割合は、クロマトグラフィーデータのピーク面積から算出することができる。含有割合とは、製剤全体に対する割合、式（Ｉ）で示される化合物等に対する割合、式（Ｉ）で示される化合物等と式（ＩＩＩ）で示される化合物の合計に対する割合などを用いることができる。
　本発明には、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶も含まれる。
　式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークは、粉末Ｘ線回折角度（２θ）：５．７°、７．７°、１１．８°、１５．２°、１７．７°、２０．６°、２０．８°、２６．５°、２７．１°又は２９．１°であり、それぞれ、±０．２°程度の範囲内の数値も含む。
　たとえば、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶は、回折角度（２θ）：５．７±０．２°、７．７±０．２°、１１．８±０．２°、１５．２±０．２°、１７．７±０．２°、２０．６±０．２°、２０．８±０．２°、２６．５±０．２°、２７．１±０．２°及び２９．１±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す結晶として、特定することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶としては、回折角度（２θ）：５．７±０．２°、７．７±０．２°、１１．８±０．２°、１５．２±０．２°及び１７．７±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す結晶として、特定することができる。
　本発明の二水和物結晶の水分含量は、例えば、４．７～９．７重量％が挙げられる。好ましくは、約５．６～７．６重量％が挙げられる（式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶の水分含量の理論値は６．６％であるが、結晶に付着した水の影響で水分含有量が高くなる場合、測定前に結晶中の水の一部が脱離し水分含有量が低くなる場合もある）。

　以下に実施例及び参考例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。数値（例えば、量、温度等）に関しては、いくらかの誤差及び偏差は考慮されるべきである。
　特筆しない限り、％は成分の重量％及び組成物の全重量の重量％であり、圧力は大気圧か又はそれに近い圧力である。

（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
　日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。
（装置）
リガク社製ＳｍａｒｔＬａｂ
（操作方法）
測定法：反射法
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：２００ｍＡ
管電圧：４５ｋＶ
試料プレート：ガラス
Ｘ線の入射角：２．５°
サンプリング幅：０．０２°
検出器：ＨｙＰｉｘ－３０００（2次元検出モード）

（ラマンスペクトルの測定）
　各実施例で得られた結晶のラマンスペクトルの測定を行った。測定条件を以下に示す。
測定機器：ＬａｂＲＡＭ　ＡＲＡＭＩＳ　（ＨＯＲＩＢＡ　ＪＯＢＩＮ　ＹＶＯＮ社製）
測定方法：顕微レーザラマン分光法
レーザ波長：６３３ｎｍ（Ｈｅ－Ｎｅレーザ）
回折格子：６００ｇｒｏｏｖｅｓ／ｍｍ
検出器：ＣＣＤ検出器
対物レンズ：２０×（ＮＡ　０．２５）
積算回数：５回
露光時間：５秒

（ＴＧ／ＤＴＡの測定）
　参考例Ｋで得られた結晶約４．４ｍｇを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
装置：日立ハイテクノロジーズ　ＴＧ/ＤＴＡＳＴＡ７２００ＲＶ　
測定温度範囲：室温－３００℃
昇温速度：１０℃／分

　式（Ｉ）で示される化合物等は、特許文献１に開示されている方法を参考に製造することができる。

（参考例Ａ）化合物（３）の合成

　（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミン（化合物（１））（２０．０１ｇ、１６５．１ｍｍｏｌ）にメタノール（２０ｍＬ）、メタクリル酸メチル（化合物（２））（４９．６４ｇ、４９５．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。－１０℃に冷却後、塩化リチウム（７．０７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に昇温し、６時間攪拌した。反応液を２５℃に冷却し、９．１％塩化ナトリウム水溶液（７７．０３ｇ）を加えて、分液により有機層及び水層を得た。得られた水層にトルエン（６１．０４ｇ）を室温で加え、分液により水層を除去した。得られた２つの有機層を合併し、トルエン（１６．９９ｇ）を加えて５０℃で減圧留去した。
　ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２８．９１ｇ、１５２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１６．００ｇ）に溶解してｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液（４４．９１ｇ）を調製した。
　上記で調製した濃縮液にトルエン（１５５．９１ｇ）を加え、上記で調製したｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液（５．８８ｇ）及び化合物（３）の種晶（１９．９５ｍｇ、０．０５０７０ｍｍｏｌ）にトルエン（６３μＬ）を加えて懸濁させたスラリーを室温で加えた。得られたスラリーに上記で調製したｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液（３９．９３ｇ）を加え、エタノール（１０ｍＬ）を加えて２時間攪拌し、終夜放置した。０℃に冷却して２時間攪拌し、固体をろ取し化合物（３）（２０．７５ｇ、３１．９％）を粗生成物として得た。
　化合物（３）の粗生成物の一部（５．００ｇ）にトルエン（１．９２ｇ）、酢酸エチル（２１．７０ｇ）及びメタノール（２．９０ｇ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。０℃に冷却し、固体をろ取して化合物（３）（４．６５ｇ）を得た。
元素分析：C 61.22%, H 7.09%, N 3.56%, S 8.12%
^１Ｈ－ＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ６)δｐｐｍ： 1.12(d, J=7.0 Hz，3H), 1.55(br d, J=6.7 Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 2.50(s, 2H), 2.83(br dd, J=13.2 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.90(m, 2H), 3.62(s, 3H), 7.13(m, 2H), 7.47(m, 7H)

（参考例Ｂ）化合物（３）の種晶の合成
　（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミン（化合物（１））（２．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、メタノール（１．５９ｇ）、メタクリル酸メチル（化合物（２））（４．９７ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．７０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を室温で混合し、８０℃に昇温して４時間攪拌した。反応液を２５℃に冷却し、９．１％塩化ナトリウム水溶液（７．７０ｇ）を加えて、分液により水層を除去した。得られた有機層にトルエン（５．２１ｇ）を加えた後、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．８８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５８ｇ）に溶解して調整したｐ－トルエンスルホン酸のメタノール溶液（４．４６ｇ）を加えた。この反応液を０℃に冷却したトルエン（６．９４ｇ）に加え、０℃で３０分攪拌した。析出した固体をろ取することで化合物（３）の種晶（１．６０ｇ，２４．６％）を得た。

（参考例Ｃ）化合物（４）の合成

　化合物（３）（２２．００ｇ、５５．９１ｍｍｏｌ）にトルエン（９５．２６ｇ）と水（４４．００ｇ）を加えて懸濁し、８％水酸化ナトリウム水溶液（２７．５４ｇ）と水（４．４０ｇ）を加えて分液により水層を除去した。得られた有機層に水（１１．００ｇ）を加え、分液により水層を除去した。得られた有機層を５０℃で減圧留去し、メタノールを加える操作を繰り返し行い、メタノールへ溶媒置換した。得られた濃縮液に濃硫酸（２．０４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２．２０ｇ、約４０％湿潤品）及びメタノール（１７．４１ｇ）を加えた。反応液を４０℃に昇温し、水素雰囲気下で９０分攪拌した。ろ過によりパラジウム炭素を除去し、得られたろ液にメタノール（５２．２４ｇ）及び濃硫酸（０．６７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液にアセトニトリルを加え、減圧留去する操作を繰り返し行い、アセトニトリルへ溶媒置換して０℃に冷却した。析出した固体をろ取することで化合物（４）（８．５８ｇ、９２．３％）を得た。
元素分析：C 35.72%, H 7.18%, N 8.55%, S 9.63%
^１Ｈ－ＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ６)δｐｐｍ： 1.10(d, J=7.1 Hz, 3H), 2.62(m, 1H), 2.75(dd, J=12.7H, 5.9 Hz, 1H), 2.89(dd, J=12.7 Hz, 7.3 Hz, 1H), 3.63(s, 3H)

（参考例Ｄ）化合物（５）の合成

　化合物（４）（１９．００ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５．００ｇ）に懸濁した。２℃で１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（１９．１０ｇ、１２５．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３．００ｇ）を加え、２℃で３０分攪拌した。反応液をＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（２１．３０ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５．００ｇ）に懸濁したスラリーに２℃で加えた。反応液にアセトニトリル（１５．００ｇ）を加え、２℃で１時間２２分攪拌した。反応液に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（１７．４０ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３．００ｇ）を２℃で加え、１℃に冷却した。反応液に１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシアミジン塩酸塩（１６．８０ｇ、１１４．６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３．００ｇ）を加えた。反応液を６０℃に昇温し、２時間１０分攪拌した。反応液を２０℃に冷却した。反応液に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（２７．８０ｇ、１８２．６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３．００ｇ）を２℃で加え、－１０℃に冷却した。反応液にＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（２９．７０ｇ、１８３．２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３．００ｇ）を加えた。反応液を２℃で１時間２０分攪拌した。反応液にメタノール（７．５０ｇ）、酢酸（４．８０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３．００ｇ）を２℃で加えた。反応液を５０℃で減圧留去した。得られた濃縮液にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２７．００ｇ）を加え、１０℃に冷却して１７％硫酸水（２０４．１ｇ）及び水（１９．００ｇ）を加えた。反応液に１７％硫酸水（３１．３０ｇ）及び水（２．５０ｇ）を２５℃で加え、１時間４８分攪拌した。反応液を５０℃で減圧留去した。得られた濃縮液に水（１９０ｍＬ）を加え、２℃に冷却した後、１７％硫酸水（３．３０ｇ）及び水（１．３０ｇ）を加えた。反応液を２℃で１時間１５分攪拌し、析出した固体をろ取して化合物（５）（２７．１３ｇ、８５．０％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δｐｐｍ：1.24(d, J=7.1 Hz, 3H), 3.02(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.02(dd, J=13.4 Hz, 6.3 Hz, 1H), 4.24(dd, J=13.3 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.60(dd, J=2.8Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85(d, J=1.6Hz, 1H), 8.48(dd, J=2.9 Hz, 0.6 Hz, 1H), 9.70(brs, 1H)

（参考例Ｅ）化合物（８）の合成

　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２．５０ｇ、１３０．１ｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリドン（６４．００ｇ）に懸濁し、４－アミノフェノール（化合物（７））（１４．１０ｇ、１２９．２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－２－ピロリドン（１６．００ｇ）を加えた。反応液を１００℃に昇温し、２－ブロモピリジン（化合物（６））（１９．５０ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－２－ピロリドン（４．００ｇ）を加えた。反応液を１１５℃で８時間２０分攪拌し、５０℃に冷却した。反応液に水（２９．００ｇ）を５０℃で加え、２５℃に冷却して水（１０７．００ｇ）を加えた。反応液に化合物（８）の種晶（８、２０ｍｇ）及び水（１９５ｍｇ）を加えて２０℃で５０分攪拌した。反応液に水（１５６．００ｇ）を２５℃で加え、５℃に冷却して１時間３０分攪拌した。析出した固体をろ取することで化合物（８）（１７．８１ｇ、７７．５％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δｐｐｍ：3.60(s，2H), 6.69-6.73(m, 2H), 6.83(ddd, J=8.4Hz, 0.8Hz, 0.8Hz, 1H), 6.92-6.96(m, 3H), 7.63(ddd, J=8.0Hz, 7.2Hz, 2.0Hz, 1H), 8.18(ddd, J=5.2Hz, 2.0Hz, 0.8Hz, 1H)

（参考例Ｆ）化合物（８）の種晶合成
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．２０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリドン（１６．４２ｇ）に懸濁し、４－アミノフェノール（化合物（７））（３．６４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－２－ピロリドン（４．１２ｇ）を加えた。反応液を１００℃に昇温し、２－ブロモピリジン（化合物（６））（５．０１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－２－ピロリドン（１．１０ｇ）を加えた。反応液を１１５℃で６時間攪拌し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えて１１５℃で２時間３５分攪拌した後に５０℃に冷却した。反応液に水（７．５０ｇ）を５０℃で加えた後に２５℃に冷却して水（６７．５４ｇ）を加え、１℃に冷却して結晶化させた。得られたスラリーを５℃で３０分攪拌した後に、析出した固体をろ取することで、化合物（８）の種晶（３．８４ｇ、６５．２％）を得た。

（参考例Ｇ）化合物（９）の合成

　化合物（５）（１０．１３ｇ、３６．２７ｍｍｏｌ）に臭化ナトリウム（４．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２７．７０ｇ）を加えた。反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．１６ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．９６ｇ）を加え、７５℃に昇温した。反応液に４－クロロベンジルクロリド（６．４３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９．５６ｇ）に溶解して調製した４－クロロベンジルクロリドのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液を７５℃で加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９．５６ｇ）を加えた。反応液を７５℃で５時間１５分攪拌した。反応液を２５℃に冷却し、酢酸（０．６５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えて４０℃に昇温した。反応液に化合物（８）（７．４３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９．５５ｇ）に溶解して調製した化合物（８）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液を加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９．５５ｇ）を加えた。反応液を４０℃で３時間攪拌し、室温に冷却した。反応液にアセトン（２７．９４ｇ）及び水（３５．４６ｇ）を加えた。反応液に化合物（９）の種晶（１０．１３ｍｇ）、水（０．４０ｇ）及びアセトン（０．０８ｇ）を加え、室温で３時間２５分攪拌後、終夜放置した。反応液を室温で１時間攪拌後、水（３０．３９ｇ）を加えて３時間２５分攪拌した。析出した固体をろ取して、化合物（９）（１６．７２ｇ、８８．３％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δｐｐｍ：1.19(d, J=7.1 Hz, 3H), 2.91(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.90(dd, J=13.6 Hz, 6.2 Hz, 1H), 4.12(dd, J=13.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.18(d, J=14.2 Hz, 1H), 5.22(d, J=14.2 Hz, 1H), 6.85(m, 2H), 6.96(m, 1H), 7.00(m, 1H), 7.14(m, 2H), 7.31(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.89(brs, 1H), 8.14(m, 1H)

（参考例Ｈ）化合物（９）の種晶合成
　化合物（５）（５．０１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）に臭化ナトリウム（２．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１３．６７ｇ）を加えた。反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．４７ｇ）を加え、７５℃に昇温した。反応液に４－クロロベンジルクロリド（３．１６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４．７１ｇ）に溶解して調製した４－クロロベンジルクロリドのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液を７５℃で加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４．７１ｇ）を加えた。反応液を７５℃で４時間３０分攪拌した。反応液を２５℃に冷却して酢酸（０．３２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に昇温した。反応液に化合物（８）（３．６６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４．７１ｇ）に溶解して調製した化合物（８）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液を加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４．７１ｇ）を加えた。反応液を４０℃で３時間２５分攪拌し、室温に冷却した。反応液にアセトン（１３．７９ｇ）及び水（１７．５４ｇ）を加え、室温で終夜放置した。反応液を２５℃に昇温して５時間攪拌し、水（１５．００ｇ）を加えて２５℃で２時間攪拌した。析出した固体をろ取して、化合物（９）の種晶（８．１７ｇ、８７．２％）を得た。

（参考例Ｉ）式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶の合成

　化合物（９）（７０．００ｇ、１３４．１ｍｍｏｌ）に２－プロパノール（１０９．９１ｇ）、水（６３．００ｇ）及び４８％水酸化ナトリウム水溶液（２７．９４ｇ、３３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３５℃に昇温し、４時間１０分攪拌した。反応液に２－プロパノール（３２．９７ｇ）、メタノール（１７７．３０ｇ）及び水（６３．００ｇ）を加えて５０℃に昇温した。反応液にギ酸（１８．５２ｇ、４０２．３ｍｍｏｌ）及び式（Ｉ）で示される化合物の無水和物の種晶（７０．００ｍｇ）を加え、５０℃で１時間１０分攪拌した後に水（２８０．００ｇ）を加えて２５℃に冷却した。析出した固体をろ取して、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（６２．８６ｇ、９２．３％）を得た。
　無水和物結晶であることは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、示差熱・熱重量同時測測定（ＴＧ／ＤＴＡ）、水分吸脱着測定（ＤＶＳ）及び粉末Ｘ線回折測定で確認した。
^１Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δｐｐｍ：1.13(d, J=7.0 Hz, 3H), 2.76(m, 1H), 3.83(dd, J=13.5 Hz, 6.1 Hz, 1H), 4.03(dd, J=13.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 5.14(m, 1H), 5.25(d, J=14.4 Hz, 1H), 6.82(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.00(m, 2H), 7.08(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.43(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.72(m, 1H), 8.06(dd, J=5.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.67(brs, 1H)

　式（Ｉ）で示される化合物の無水和物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを、図１に示す。
　回折角度（２θ）：７．９°、９．３°、１２．６°、１２．９°、１５．８°、１７．２°、１９．４°、２１．７°、２３．９°、２５．４°、２６．６°、２７．８°、３２．８°

　式（Ｉ）で示される化合物の無水和物の結晶のラマンスペクトルを図２に示す。
　８２９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、９８９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１０１３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１０９３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１１２８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１２４３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１３７０ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１５９９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１６５９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１７３５ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、２９３８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、３０６７ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１に主な吸収ピークが認められた。

　融点（オンセット温度）：約１９６℃

（参考例Ｊ）式（Ｉ）で示される化合物の無水和物の種晶の合成
　化合物（９）（１．５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）にメタノール（５．９５ｇ）、水（３．００ｇ）及び４８％水酸化ナトリウム水溶液（０．６０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃に昇温し、１時間３０分攪拌した。反応液を室温に冷却し、ギ酸（０．４０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１０．５ｍＬ）、水（９ｍＬ）を室温で加えて分液により水層を除去した。得られた有機層に水（３ｍＬ）を加え、分液により水層を除去し、有機層に２－プロパノール（９０ｍＬ）を加え、４０℃で減圧留去した。得られた濃縮残渣に水（７．５ｍＬ）、２－プロパノール（７．５ｍＬ）を加えて２５℃で１時間３０分攪拌した。水（７．５ｍＬ）、メタノール（７．５ｍＬ）を加えた後、６０℃に昇温して２時間攪拌し、２５℃に冷却して析出した固体をろ取して、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物の種晶（１．２５ｇ，８５．６％）を得た。

（参考例Ｋ）式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶の合成
　式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（５０．００ｇ、９８．４３ｍｍｏｌ）に、２－プロパノール（３１４．０２ｇ）、水（１５０．００ｇ）、４８％水酸化ナトリウム（２０．５１ｇ、２４６．１ｍｍｏｌ）を加えて溶解した。得られた溶液に、３５％塩酸（２５．６４ｇ、２４６．１ｍｍｏｌ）と式（Ｉ）で示される化合物の二水和物の種晶（５０．００ｍｇ）を加えた後、室温で１時間攪拌し、水（２５０．００ｇ）を加えて２時間撹拌した。得られたスラリーを５℃に冷却し、ろ過することで、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶（４９．２３ｇ）を得た。
　二水和物結晶であることは、示差熱・熱重量同時測測定（ＴＧ／ＤＴＡ）、水分吸脱着測定（ＤＶＳ）及び粉末Ｘ線回折測定で確認した。

　式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを、図３に示す。
　回折角度（２θ）：５．７°、７．７°、１１．８°、１５．２°、１７．７°、２０．６°、２０．８°、２６．５°、２７．１°、２９．１°

　式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶の示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）の結果を、図４に示す。この結果、約５５℃から約８５℃に、吸熱ピークを伴う、６．４％の重量減少を確認した。式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶の、水分含量の理論値は６．６％であることから、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶であることを確認した。

（実施例Ｌ）式（Ｉ）で示される化合物の二水和物の種晶の合成
　化合物（９）（７０．００ｇ、１３４．１ｍｍｏｌ）に、２－プロパノール（１０９．９１ｇ）、水（６３．０２ｇ）、４８％水酸化ナトリウム（２７．９５ｇ、３３５．４ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で４時間撹拌した。得られた反応溶液に、２－プロパノール（１６．４９ｇ）、メタノール（１２７．４３ｇ）、水（２１７．００ｇ）を加えた後、２５℃でギ酸（９．８８ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で３５分間攪拌した。得られたスラリーに、ギ酸（８．６４ｇ、１８８ｍｍｏｌ）と水（７０．００ｇ）を混合して調整したギ酸水溶液を２５℃で滴下した後、水（７．００ｇ）及びメタノール（２７．７０ｇ）を加えた。スラリーをろ過することで、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物（６４．０４ｇ、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合：未検出）を得た。

　実施例Ｌで製造した、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶中の、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合は、以下の方法で求めた。
　実施例１～４及び６並びに参考例１～２においても、同様の方法で求めた。

（試験例１）結晶中に含まれる式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の測定
（標準溶液の調製）
　以下の方法で、式（ＩＩＩ）で示される化合物の標準試料を作成した。
　工程１：式（ＩＩＩ）で示される化合物を約２５ｍｇ精密に量り、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド/水混液（９：１）に溶かし、正確に２０ｍＬとした。
　工程２：工程１の液１ｍＬを正確にとり、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド/水混液（９：１）を加えて正確に５０ｍＬとした。
　工程３：工程２の液２ｍＬを正確にとり、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド/水混液（９：１）を加えて正確に２０ｍＬとし、標準溶液とした。

（試料溶液の調製）
　以下の方法で、試料溶液の調製を行った。
　試料約１２５～６００ｍｇを精密に量り、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド/水混液（９：１）を加えて溶かし、正確に５ｍＬとした。

（式（ＩＩＩ）で示される化合物の量測定法）
　以下の方法、条件によって、液体クロマトグラフで、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量を測定した。
・測定機器：ＵＨＰＬＣ（ＮｅｘｅｒａＸ２、ＳＨＩＭＡＤＺＵ）
・検出器：ＵＶ
・測定波長：２７１ｎｍ
・カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　ＳＨＩＥＬＤ　ＰＲ１８、１．７μｍ（２．１×１００ｍｍ）
・カラム温度：４０℃付近の一定温度
・移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ/Ｌリン酸二水素カリウム水溶液
・移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御した。

・流量：０．３ｍＬ／ｍｉｎ
・注入量：２μＬ
・サンプルクーラー温度：５℃
・面積測定範囲：注入後１１分間
・ニードル洗浄液：Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド/水混液（９：１）

（計算式）
（数４）
式（ＩＩＩ）で示される化合物の含量(ｐｐｍ) ＝Ｍ_Ｓ／Ｍ_Ｔ × Ａ_Ｔ／Ａ_Ｓ× １／２０００ × １００００００
Ｍ_Ｓ：式（ＩＩＩ）で示される化合物の秤取量（ｍｇ）
Ｍ_Ｔ：試料の秤取量（ｍｇ）
Ａ_Ｓ：標準溶液から得られる、式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積
Ａ_Ｔ：試料溶液から得られる、式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積
１/２０００：希釈倍率

　上記試験を行った結果、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶は、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有しないか、検出限界以下であることがわかった。

　式（Ｉ）で示される化合物等の乾式粉砕品の製造方法を以下に示す。
（参考例１）式（Ｉ）で示される化合物の乾式粉砕品の製造
　上記参考例Ｉに従って得られた式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を、カウンタージェットミル（１００ＡＦＧ、ホソカワミクロン）にて乾式粉砕し、検体（１４．５３μｍ）を得た。

　参考例１の製造方法における、９０％粒子径は以下の方法で求めた。
　実施例１～６及び参考例３においても、同様の方法で求めた。

（試験例２）９０％粒子径の測定法
　以下の方法、条件によって、９０％粒子径を測定した。
・測定機器：レーザー回折式粒度分布測定装置（ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ）
・分散圧：４ｂａｒ
・送り：５０％
・回転：２０％
・焦点距離：５０ｍｍ
・トリガー条件：リファレンス持続時間　２秒
　　　　　　　　タイムベース　１００ミリ秒
　　　　　　　　スタート　Ｏｐｔｉｃａｌｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ≧１．０％
　　　　　　　　ストップ　Ｏｐｔｉｃａｌｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ≦１．０％
・測定レンジ：Ｒ２

　式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合等の結晶の製造方法を以下に示す。
　実施例１～４に、圧力式ホモジナイザーを用いた湿式粉砕工程を含む、式（Ｉ）で示される化合等の結晶の製造方法を示す。

（実施例１）式（Ｉ）で示される化合物の湿式粉砕品の製造（１）
　化合物（９）（７０．００ｇ、１３４．１２ｍｍｏｌ）に２－プロパノール（１０９．９１ｇ）、水（６３．００ｇ）、４８％水酸化ナトリウム（２７．９４ｇ、３３５．３ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で２時間攪拌した。反応液（式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合：５４．３ｐｐｍ）に、２－プロパノール（３２．９７ｇ）、水（６３．００ｇ）、メタノール（１７７．３０ｇ）を加えて５０℃に昇温し、圧力式ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００、ＳＭＴ）処理を行いながらギ酸（１８．５２ｇ、４０２．３５ｍｍｏｌ）、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物の種晶（７０．０２ｍｇ）を加えた後、圧力式ホモジナイザー処理下で1時間攪拌することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を析出させ、スラリーを得た。
　得られたスラリーに圧力式ホモジナイザー処理下で水（２８０．００ｇ）を加え２５℃に冷却した。得られたスラリーを圧力式ホモジナイザーで湿式粉砕した後、ろ過することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（６２．８６ｇ、９０％粒子径：５．５１μｍ、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合：１．１０ｐｐｍ）を得た。
　ろ過後のろ液及び得られた結晶に含まれる式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の合計量は１１９．６ｐｐｍであり、晶析操作中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の増加量は１１９．６－５４．３＝６５．３ｐｐｍであった。

　実施例１の製造方法における、溶液中の、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合は以下の方法で求めた。
　実施例４、及び参考例２～３においても、同様の方法で求めた。

（試験例３）溶液中に含まれる式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の測定
（標準溶液の調製）
　以下の方法で、式（ＩＩＩ）で示される化合物の標準試料を作成した。
　工程１：式（ＩＩＩ）で示される化合物を約２５ｍｇ精密に量り、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド/水混液（９：１）に溶かし、正確に２０ｍＬとした。
　工程２：工程１の液１ｍＬを正確にとり、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド/水混液（９：１）を加えて正確に５０ｍＬとした。
　工程３：工程２の液２ｍＬを正確にとり、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド/水混液（９：１）を加えて正確に２０ｍＬとし、標準溶液とした。

（試料溶液の調製）
　以下の方法で、試料溶液の調製を行った。
　試料約６０～１３００ｍｇを精密に量り、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド/水混液（９：１）を加えて溶かし、正確に５ｍＬとした。

（式（ＩＩＩ）で示される化合物の量測定法）
　以下の方法、条件によって、液体クロマトグラフで、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量を測定した。
・測定機器：ＵＨＰＬＣ（ＮｅｘｅｒａＸ２、ＳＨＩＭＡＤＺＵ）
・検出器：ＵＶ
・測定波長：２７１ｎｍ
・カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　ＳＨＩＥＬＤＰＲ１８、１．７μｍ　(２．１×１００ｍｍ)
・カラム温度：４０℃付近の一定温度
・移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ/Ｌリン酸二水素カリウム水溶液
・移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表２のように変えて濃度勾配制御した。

（計算式）
（数３）
式（ＩＩＩ）で示される化合物の含量(ｐｐｍ) ＝Ｍ_Ｓ／Ｍ_Ｔ × Ａ_Ｔ／Ａ_Ｓ ×１／２０００ × Ｙ_Ｔ／Ｙ_Ｓ ×１００００００
Ｍ_Ｓ：式（ＩＩＩ）で示される化合物の秤取量（ｍｇ）
Ｍ_Ｔ：試料の秤取量（ｍｇ）
Ａ_Ｓ：標準溶液から得られる、式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積
Ａ_Ｔ：試料溶液から得られる、式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積
Ｙ_Ｓ：式（Ｉ）で示される化合物の収量（ｇ）
Ｙ_Ｔ：試料の総重量（ｇ）
１/２０００：希釈倍率

（試験例４）安定性試験
　実施例１及び参考例１で得られた検体について、保存安定性試験を行い、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有量を評価した。
　実施例１の保存条件及び包装形態を表３に、参考例１の保存条件及び包装形態を表４に示す。
　表中、包装形態の詳細は下記を示し、他の表においても同様である。
・二重ポリエチレン袋・コンベックス・金属缶：
　検体をポリエチレン袋（サンテック―ＬＤ　Ｍ２２０６（無添加品）１００×２１０×０．１ｍｍ、東和化工）に入れて、コンベックス（ＣＶ１００Ｎ、芝軽粗材）で締めた。この袋を更にポリエチレン（サンテック―ＬＤ　Ｍ２２０６（無添加品）１００×２１０×０．１ｍｍ、東和化工）袋に入れ、同様にコンベックス（ＣＶ１００Ｎ、芝軽粗材）で締めた。同じ保存条件の上記検体をまとめて、金属缶（サンダイア、内径１６ｃｍ、深さ１８ｃｍのステンレス缶）に入れた。
・二重ポリエチレン袋・コンベックス（乾燥剤入り）・金属缶：
　検体をポリエチレン袋（サンテック―ＬＤ　Ｍ２２０６（無添加品）１００×２１０×０．１ｍｍ、東和化工）に入れて、コンベックス（ＣＶ１００Ｎ、芝軽粗材）で締めた。この袋を更にポリエチレン袋（サンテック―ＬＤ　Ｍ２２０６（無添加品）１００×２１０×０．１ｍｍ、東和化工）に入れ、同様にコンベックス（ＣＶ１００Ｎ、芝軽粗材）で締めた。同じ保存条件の上記検体をまとめて、シリカゲル（富士シリシア化学株式会社の原料使用、１ｇ袋入り）入りの金属缶（サンダイア、内径１６ｃｍ、深さ１８ｃｍのステンレス缶）に入れた。

　式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有量は、試験例１と同様の方法で確認した。

（結果）
　実施例１及び参考例１について、経時保存品中の、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量を表５に示す。表中、Ｍは月を表す。他の表においても同様である。
　４０±２℃相対湿度７５±５％（表５では、４０±２℃／７５±５％ＲＨと表記）の条件における、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合は、参考例１の検体は、１ヵ月が１５ｐｐｍ（試験開始時からの増加量が１２ｐｐｍ）、３ヵ月が１８ｐｐｍ（試験開始時からの増加量が１５ｐｐｍ）であった。一方、実施例１の検体においては、１ヵ月が２ｐｐｍ（試験開始時からの増加量が１ｐｐｍ）、３ヵ月が３ｐｐｍ（試験開始時からの増加量が２ｐｐｍ）、６ヵ月が４ｐｐｍ（試験開始時からの増加量が３ｐｐｍ）であった。湿式粉砕した実施例１の検体は、参考例１検体と比較して、式（ＩＩＩ）で示される化合物量の増加が抑制されていた。このことから、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式粉砕することにより、安定性が向上することを見出した。
　また、上記の結果より、本発明の結晶が、４０±２℃相対湿度７５±５％、１ヵ月の条件下で安定性試験において、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍとなることが確認された。さらに、本発明の結晶が、４０±２℃相対湿度７５±５％、６ヵ月の条件下で安定性試験において、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍとなることが確認された。

（実施例２）式（Ｉ）で示される化合物の湿式粉砕品の製造（２）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（１１２９ｇ、２．３００ｍｏｌ）に２－プロパノール（２３６６ｇ）、水（１００４ｇ）、メタノール（３０１１ｇ）、４８％水酸化ナトリウム（４６３ｇ、５．５６ｍｏｌ）を加えて溶解させ、５０℃に昇温し、圧力式ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００、ＳＭＴ）処理を行いながら、ギ酸（３０７ｇ、６．６７ｍｏｌ）、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（１．１６ｇ）を加えた後、圧力式ホモジナイザー処理下で２時間攪拌することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を析出させスラリーを得た。
　得られたスラリーに、圧力式ホモジナイザー処理下で、水（４．６４ｋｇ）を加え、２５℃に冷却した。得られたスラリーを、圧力式ホモジナイザーで湿式粉砕した後、ろ過することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（１０６７ｇ、９０％粒子径：７．１７μｍ、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合：１．０ｐｐｍ）を得た。

（実施例３）式（Ｉ）で示される化合物の湿式粉砕品の製造（３）
　化合物（９）（７０．００ｇ、１３４．１２ｍｍｏｌ）に２－プロパノール（１０９．９１ｇ）、水（６３．００ｇ）、４８％水酸化ナトリウム（２７．９５ｇ、３３５．４ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で５時間攪拌し、溶解した。反応液に、２－プロパノール（１６．４９ｇ）、水（２１７．００ｇ）、メタノール（１２７．４４ｇ）を加え、圧力式ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００、ＳＭＴ）処理を行いながら、２５℃でギ酸（９．８８ｇ）を加えて３５分攪拌し、ギ酸（８．６４ｇ）及び水（７０．００ｇ）を２時間かけて滴下した。水（７．００ｇ）、メタノール（２７．７０ｇ）を加えることで、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶を析出させ、スラリーを得た。
　得られたスラリーに、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物の種晶（７０ｍｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した後、２５℃に冷却した。得られたスラリーを圧力式ホモジナイザーで湿式粉砕した後、ろ過することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（６０．４４ｇ、９０％粒子径：６．４８μｍ、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合：１．５ｐｐｍ）を得た。

（実施例４）式（Ｉ）で示される化合物の湿式粉砕品の製造（４）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（１１６８ｇ、２．３００ｍｏｌ）に２－プロパノール（２１６６ｇ）、水（４６４２ｇ）、メタノール（２２６０ｇ）、４８％水酸化ナトリウム（４７９ｇ、５．７５ｍｏｌ）を加えて溶解させた（式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合：５８．４ｐｐｍ）。その後、ギ酸（１６９ｇ、３．６７ｍｏｌ）を２５℃で加え、圧力式ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００、ＳＭＴ）処理を行いながら、２５℃で３０分攪拌した。得られたスラリーに対し、ギ酸（１４８ｇ、３．２２ｍｏｌ）及び水（１２０２ｇ）を混合した水溶液を２５℃で加えた後、さらに水（２４０ｇ）を加えることで、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶を析出させ、スラリーを得た。
　得られたスラリーに、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物の種晶（１．２０ｇ）、メタノール（４７５ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した後、２５℃に冷却した。得られたスラリーを圧力式ホモジナイザーで湿式粉砕した後、ろ過することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（１６５９ｇ、９０％粒子径：８．８２μｍ、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合：１．３ｐｐｍ）を得た。
　ろ過後のろ液及び得られた結晶に含まれる、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の合計量は６７．１ｐｐｍであり、晶析操作中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の増加量は６７．１－５８．４＝８．７ｐｐｍであった。

　以下、ローター・ステーター型ホモジナイザーを用いた湿式粉砕工程を含む、式（Ｉ）で示される化合等の結晶の製造方法を示す。
（実施例５）式（Ｉ）で示される化合物の湿式粉砕品の製造（５）
　化合物（９）（２２０．００ｇ、４２１．４９ｍｍｏｌ）に２－プロパノール（３４５．４２ｇ）、水（１９８．２２ｇ）、４８％水酸化ナトリウム（８７．８２ｇ、１０５４ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で３時間攪拌した。得られた反応液を１５４．８１ｇ取り、２－プロパノール（１８．８５ｇ）、水（３６．０１ｇ）、メタノール（１０１．３５ｇ）を加えて、５０℃に昇温し、ローター・ステーター型ホモジナイザー（ｍａｇｉｃＬＡＢ、ＩＫＡ）処理を行いながら、ギ酸（１０．５８ｇ、２２９．９ｍｍｏｌ）、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物の種晶（４０．０７ｍｇ）を加えた後、ローター・ステーター型ホモジナイザー処理下で1時間攪拌することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を析出させ、スラリーを得た。
　得られたスラリーに、ローター・ステーター型ホモジナイザー処理下で、水（１６０．３２ｇ）を加え、２５℃に冷却した。得られたスラリーを、ローター・ステーター型ホモジナイザーで湿式粉砕した後、ろ過することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（３３．６７ｇ、９０％粒子径：２７．５７μｍ）を得た。

（実施例６）式（Ｉ）で示される化合物の湿式粉砕品の製造（６）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（２３．３６ｇ、４４．７５ｍｍｏｌ）に２－プロパノール（４９．００ｇ）、水（４３．２０ｇ）、メタノール（６０．８１ｇ）、４８％水酸化ナトリウム（９．５８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃に昇温し、ローター・ステーター型ホモジナイザー（ＨＧ９２、ＳＭＴ）処理を行いながら、ギ酸（６．５０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物の種晶（２４．７５ｍｇ）を加えた後、ローター・ステーター型ホモジナイザー処理下で２時間攪拌することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を析出させ、スラリーを得た。
得られたスラリーに、ローター・ステーター型ホモジナイザー処理下で、水（９６．３２ｇ）を加え、２５℃に冷却した。得られたスラリーを、ローター・ステーター型ホモジナイザーで湿式粉砕した後、ろ過することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（２２．５８ｇ、９０％粒子径：６１．２２μｍ、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合：１．０ｐｐｍ）を得た。

　以下、ビーズミルを用いた湿式粉砕工程を含む、式（Ｉ）で示される化合等の製造方法を示す。
（実施例７）式（Ｉ）で示される化合物の湿式粉砕品の製造（７）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶に、メタノール/２―プロパノール/水（１．１/０．９/２ｖｏｌ）の溶液を加えて、スラリー化した。
　得られたスラリーをビーズミル（ＤＹＮＯ―ＭＩＬＬ　ナノ分散機　リサーチラボ型、ウィリー・エ・バッコ―フェン社）で湿式粉砕した後、ろ過することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（９０％粒子径：２．７９４μｍ）を得た。９０％粒子径は、試験例５に記載の方法で測定した。

（試験例５）ビーズミルを用いた湿式粉砕品の９０％粒子径の測定法
　以下の方法、条件によって、９０％粒子径を測定した。
・測定機器：粒度分布測定装置（マスターサイザー２０００、Ｍａｌｖｅｒｎ）
・分散溶媒：０．１ｇのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を１Ｌの水に溶解
・回転数：２５００ｒｐｍ
・超音波：５０％
・スラリー濃度：１０～２０％の間で調整

　以下の参考例２及び３に、湿式粉砕処理工程を含まない、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶の製造方法を示す。
（参考例２）
　化合物（９）（２２０．００ｇ、４２１．４９ｍｍｏｌ）に、２－プロパノール（３４５．４２ｇ）、水（１９８．２２ｇ）、４８％水酸化ナトリウム（８７．８２ｇ、１０５４ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で３時間攪拌して反応液（８５１．３１ｇ）を得た。
　得られた反応液（３０．５３ｇ、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合：１７８．９ｐｐｍ）に、２－プロパノール（３．７７ｇ）、水（７．２０ｇ）、メタノール（２０．２６ｇ）を加えて５０℃に昇温し、ギ酸（２．１２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物の種晶（４８．５３ｍｇ）を加えた後、５時間攪拌することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を析出させ、スラリーを得た。得られたスラリーに水（３２．０６ｇ）を加え２５℃に冷却し、ろ過することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（７．３５ｇ、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合：１．３ｐｐｍ）を得た。
　ろ過後のろ液及び得られた結晶に含まれる式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の合計量は、３１６．７ｐｐｍであり、晶析操作中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の増加量は３１６．７－１７８．９＝１３７．８ｐｐｍであった。

（参考例３）
　化合物（９）（４１．００ｇ、７８．５５ｍｍｏｌ）に、２－プロパノール（６４．３８ｇ）、水（３６．９３ｇ）、４８％水酸化ナトリウム（１６．３６ｇ、１９６．３ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で４時間攪拌して反応液（１５８．２９ｇ、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合：８２．０ｐｐｍ）を得た。
　得られた反応液（３０．８９ｇ）に２－プロパノール（３．７７ｇ）、水（５．６０ｇ）、メタノール（２０．２７ｇ）を加えて５０℃に昇温し、ギ酸（２．１２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物の種晶（８．２１ｍｇ）を加えた後、８時間攪拌することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を析出させスラリーを得た。得られたスラリーに水（７．１８ｇ）を加え２５℃に冷却し、ろ過することで、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶（７．１８ｇ、９０％粒子径：１６９．８４μｍ）を得た。
　ろ過後のろ液及び得られた結晶に含まれる式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の合計量は２５２．５ｐｐｍであり、晶析操作中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の増加量は、２５２．５－８２．０＝１７０．５ｐｐｍであった。

　参考例２及び３並びに実施例１及び４における、晶析操作中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の増加量を表６に示す。

　湿式粉砕機による湿式粉砕処理工程を含む実施例１は、湿式粉砕機による湿式粉砕処理工程を含まない参考例２及び３に比べ、晶析操作中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の増加量が少なかった。このことから、湿式粉砕機による湿式粉砕処理工程によって、晶析操作中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の増加量を抑制できることが分かった。
　これは、湿式粉砕機による湿式粉砕処理工程によって、結晶の核形成を促進し、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶の晶析時間を短縮できたためと推測される。

　さらに、実施例４は、湿式粉砕機による湿式粉砕処理工程を含み、湿式粉砕処理工程を２５℃で実施することで、晶析操作中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の増加量を大幅に減少することができた。実施例４は、湿式粉砕処理工程を２５℃で実施することにより、式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶を晶析し、その後、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶へ溶媒媒介転移を行った。
　湿式粉砕処理工程を５０℃から２５℃に変更することで、式（Ｉ）で示される化合物の結晶の晶析時間を短縮することができた。実施例４と実施例１を比べると、短縮時間は半分であるが、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の増加量の抑制効果は非常に高かった。このことから、晶析操作中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合の増加量を抑制には、低温晶析及び/又は二水和物結晶の経由による効果もあったと推測される。

　参考例２及び３並びに実施例１及び４の、式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶の９０％粒子径、及び無水和物結晶中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合を表７に示す。

　湿式粉砕機による湿式粉砕処理工程を含む実施例１及び４においては、式（Ｉ）で示される化合物の結晶の９０％粒子径が、１００μｍ以下であることが確認された。

　以下、湿式粉砕することにより得られた式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物を製造した。
（実施例８）式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物の製造
　実施例４と同様の方法で製造した式（Ｉ）で示される化合物を、表８に示した処方で、湿式造粒することによって、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を製造した。

　実施例４と同様の方法で製造した式（Ｉ）で示される化合物、無水乳糖　２４ＡＮ（ＤＦＥＰｈａｒｍａ社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　ＬＨ２１（信越化学工業）及びヒドロキシプロピルセルロースＳＳＬ（日本曹達）を調合し、３０メッシュの金網で篩過し、袋混合を行った。クエン酸トリエチル（ＭＥＲＣＫ）を精製水に溶解し、混合物と連続湿式造粒機（ＣＴＳ―ＭＧ１００、パウレック）にて造粒水分２０％（ｗ/ｗ）で湿式造粒した。造粒物を流動層造粒機（ＣＴＳ―ＦＤ―０１Ｗ、パウレック）にて通気温度７５℃で乾燥を行った。乾燥後、スクリーンミル（ＱＣ―１９７Ｓ、パウレック）にて調粒した。整粒した造粒物とステアリン酸マグネシウム植物性（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ）を袋混合にて滑沢剤混合し、静的圧縮機（ＡＢＭ１００Ｓ型、ＪＴトーシ製）にて打錠を行った。
　素錠に、ＯＰＡＤＲＹ　ＯＲＡＮＧＥ　０３Ａ４３０００７（日本カラコン合同会社）、クエン酸トリエチル（ＭＥＲＣＫ）を被覆し、コーティング錠を製造した。１錠当たりのコーティング被膜量は素錠質量に対して２％（ｗ/ｗ）（１９．８ｍｇ/錠）とした。

　各条件は、以下の通りである。
（混合条件）
・袋混合
・左右１０回ずつ
（造粒条件）
・連続湿式造粒機：ＣＴＳ―ＭＧ１００
・センターブレード回転数：５０００ｍｉｎ^―１
・スクレーパー回転数：５０ｍｉｎ^―１
・造粒水分：２０％
・処理速度：２０ｋｇ/ｈ（調合末として）

（乾燥条件）
・乾燥機：ＣＴＳ―ＦＤ―０１Ｗ
・給気温度：７５℃（設定温度）
・給気風量：１．２ｍ３/ｍｉｎ
・乾燥減量：１．０％以下

（調粒条件）
・整粒機：ＱＣ―１９７Ｓ
・スクリーン：目開き１．１４３ｍｍ，丸穴
・インペラ回転数：２０００ｍｉｎ^―１
・インペラ形状：丸型
（滑沢剤混合の条件１）
・袋混合
・左右１０回ずつ

（打錠条件）
・打錠機：ＡＢＭ１００Ｓ型静的圧縮機
・杵：直径１７．６×９．２ｍｍオーバル型　ＣｒＮコーティング
・ＬＯＡＤＳＰＥＥＤ：２．０Ｆ.Ｓ./ｍｉｎ　(Ｆ.Ｓ.＝１０ｋＮ)
・ＨＯＬＤＴＩＭＥ：１秒
・ＨＯＬＤＰＯＩＮＴ：１１．０ｋＮ～１４．０ｋＮ

（被覆条件）
・ハイコーターラボ（フロイント産業株式会社）
・仕込み量約２５０～３００ｇ
・送風温度：５０～６０℃ (設定温度)
・給気風量：０．８ｍ^３/ｍｉｎ
・パン内静圧：－５０Ｐａ以下
・スプレー圧：０．３ＭＰａ
・流量計表示：３０ＮＬ/ｍｉｎ
・スプレーガン：ＮＡＴ-２型、１本 (ノズルキャップ径：２ｍｍ、ノズル径：１．０ｍｍ)
・パン回転数：２０ｍｉｎ^-１
・液速度：１．５～３．０ｇ/ｍｉｎ
・スプレー距離：錠剤表面まで約１０～１５ｃｍ
・コーティング終点：錠剤平均質量増加１８．２ｍｇ以上

　実施例８の検体について、表９に示したＰＴＰ包装を施した。

（実施例８－４）式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物の製造
　乾式粉砕した式（Ｉ）で示される化合物を、表１０に示した処方で、湿式練合及び／又は湿式造粒することによって、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を製造した。

　参考例１の方法で製造した式（Ｉ）で示される化合物、無水乳糖　２４ＡＮ（ＤＦＥＰｈａｒｍａ社）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　ＬＨ２１（信越化学工業）を調合、３０メッシュの金網で篩過し、ハイスピードミキサー（１０型、深江工業）で混合し、混合物を得た。ヒドロキシプロピルセルロースＳＳＬ（日本曹達）及びクエン酸トリエチル（ＭＥＲＣＫ）を精製水に溶解し、混合物とハイスピードミキサー（１０型、深江工業）にて造粒水分２３％（ｗ/ｗ）で湿式造粒した。造粒物をパワーミル（昭和化学機械工作所、Ｐ－３Ｓ型）にて整粒し、流動層造粒機（５型）（GPCG５型、パウレック）にて通気温度６５℃で乾燥を行った。乾燥後、パワーミル（Ｐ―３型、昭和化学機械工作所）にて調粒した。整粒した造粒物とステアリン酸マグネシウム植物性（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ）を混合機（２２ＬＶ型）にて滑沢剤混合し、打錠機（ＬＩＢＲＡ８３６ＢＫ－ＡＷＣＺ型、菊水製作所）にて打錠を行った。
　素錠に、ＯＰＡＤＲＹ　ＯＲＡＮＧＥ　０３Ａ４３０００７（日本カラコン合同会社）、クエン酸トリエチル（ＭＥＲＣＫ）を被覆し、コーティング錠を製造した。１錠当たりのコーティング被膜量は素錠質量に対して４％（ｗ/ｗ）（６．０ｍｇ/錠）とした。

　コーティング錠について、表１１に示したＰＴＰ包装を施した。

　各条件は、以下の通りである。
（混合条件）
・混合機：１０型ハイスピードミキサー
・アジテーター回転数：２５０±２０ｍｉｎ^―１
・混合時間：３０～３５秒
（造粒条件）
・造粒機：１０型ハイスピードミキサー
・アジテーター回転数：２５０±２０ｍｉｎ^―１
・チョッパー回転数：２５００±１００ｍｉｎ^―１
・造粒水分：２３％
・液注加速度：９０～９４ｇ/ｍｉｎ
・液注加後攪拌時間：０．５～１．５分

（整粒条件）
・整粒機：Ｐ―３型パワーミル
・バスケット：へリンボン２．５ｍｍ
・回転数：２，０００±５０ｍｉｎ^―１
・羽：スポイラー羽
（乾燥条件）
・乾燥機：GPCG５型　流動層造粒機
・給気温度：６５℃（設定温度）
・給気風量：０．５～５．０ｍ３/ｍｉｎ
・乾燥減量：１．０％以下

（調粒条件）
・乾燥機：Ｐ―３型パワーミル
・バスケット：金網１８ｍｅｓｈ
・回転数：３０００±５０ｍｉｎ^―１
・羽根：スポイラー羽根
（滑沢剤混合）
・混合機：２２ＬＶ型混合器
・回転数：３５±１．０ｍｉｎ^―１
・混合時間：１～３分

（打錠条件）
・打錠機：ＬＩＢＲＡ８３６ＢＫ－ＡＷＣＺ型打錠機
・杵：直径７．０ｍｍ^２段Ｒ（１３×２．３）　ＣｒＮコーティング
・杵立数：１２本
・回転数：３０±２．０ｍｉｎ^―１
・フィードシュー：オープン

（被覆条件）
・ＡＱＣ-４８型アクアコーター
・仕込み量約３．７～５．１ｋｇ
・送風温度：５０～７０℃（設定温度）
・給気風量：３．５±０．５ｍ^３/ｍｉｎ
・パン内静圧：０Ｐａ以下
・スプレー圧：０．５±０．１ＭＰａ
・流量計表示（アトマイジング）：６０ ± ２０ＮＬ/ｍｉｎ
・流量計表示（パターン）：４０ ± ２０ＮＬ/ｍｉｎ
・スプレーガン：ＮＡＴ-２型、１本（ノズルキャップ型番：０１５、ノズル径：１．０ｍｍ）
・パン回転数：６～１５ｍｉｎ^-１
・液速度：８～１４ｇ/ｍｉｎ
・スプレー距離：錠剤表面まで約１５～２０ｃｍ
・コーティング終点：錠剤平均質量増加５．５ｍｇ以上

　実施例８－１～８－４の検体について、４０±２℃相対湿度７５±５％（４０±２℃／７５±５％ＲＨともいう）、遮光の条件下で保存安定性試験を行い、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有量を評価した。
（試験例６）医薬組成物の安定性試験
　標準溶液の調製、試料溶液の調製、総類縁物質量測定法及び計算式は、以下の方法で実施した。
（標準溶液の調製）
　以下の方法で、式（ＩＩＩ）で示される化合物の標準試料を作成した。
　工程１：式（ＩＩＩ）で示される化合物を約２０ｍｇ精密に量り、アセトニトリル／水混液（４：１）を加えて溶かし、正確に１００ｍＬとした。
　工程２：工程１の液１ｍＬを正確にとり、アセトニトリル／水混液（４：１）を加えて正確に１００mLとした。
　工程３：工程２の液１ｍＬを正確にとり、アセトニトリル／水混液（４：１）を加えて正確に１００ｍＬとした。
　工程４：工程３の液５mLを正確にとり、アセトニトリル／水混液（４：１）を加えて正確に２０mLとし、標準溶液とした。

（実施例８－１～８－３の試料溶液の調製）
　工程１：３００ｍｇ錠１錠を３００ｍＬメスフラスコに加えた。
　工程２：工程１に、水６０ｍＬを加え、１０分間激しく振とうし、錠剤を完全に崩壊させた。必要に応じて振とう時間を延長した。
　工程３：工程２にアセトニトリル１５０ｍＬを加え、３０分間激しく振とうした。
　工程４：冷後、アセトニトリルを加えて正確に３００ｍLとし、液の一部を１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄みを試料溶液とした。

（実施例８－１～８－４の試料溶液の調製）
　工程１：５０ｍｇ錠１錠を５０ｍＬメスフラスコに加えた。
　工程２：工程１に、水１０ｍＬを加え、１０分間超音波照射して完全に崩壊させた。必要に応じて超音波照射時間を延長した。
　工程３：工程２にアセトニトリル２５ｍＬを加え、３０分間超音波照射した。
　工程４：冷後、アセトニトリルを加えて正確に５０ｍLとし、液の一部を１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄みを試料溶液とした。

（総類縁物質量測定法）
　以下の方法、条件によって、液体クロマトグラフで、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量を測定した。
・測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ製ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ　(ＰＭ　Ｎｏ.ＡＥＳ６７６)
・カラム：Ｌ-Ｃｏｌｕｍｎ２４．６×１５０ｍｍ、３μｍ
・カラム温度：３５℃付近の一定温度
・移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム
・移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１２のように変えて濃度勾配制御した。

・ポストランタイム：５分
・流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ (式（ＩＩＩ）で示される化合物の保持時間約９分)
・注入量：５μＬ
・サンプルクーラー温度：１０℃付近の一定温度
・ニードル洗浄液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル

・イオン化法：ＥＳＩ
・スキャンタイプ：ＭＲＭ
・極性：ポジティブ
・プレカーサーイオン：ｍ／ｚ=１８７．２
・プロダクトイオン：ｍ／ｚ=６４．９
・フラグメンター：１２０
・コリジョンエネルギー：３３
・キャピラリー：４０００Ｖ
・ガス温度：３５０℃
・ガス流量：１２Ｌ／ｍｉｎ
・ネブライザー：４０ｐｓｉ
・MS取込み時間：０～１２分

（計算式）
（数５）
式（ＩＩＩ）で示される化合物の含量(ｐｐｍ) ＝Ｍ_Ｓ × Ｐ／１００ × (１００-Ｗ_Ｓ)／１００ × Ａ_Ｔ／Ａ_Ｓ × １／Ｃ × Ｄ × １００００００
Ｍ_Ｓ：式（ＩＩＩ）で示される化合物の秤取量（ｍｇ）
Ｐ：式（ＩＩＩ）で示される化合物の純度（％）
Ｗ_Ｓ：式（ＩＩＩ）で示される化合物の水分（％）
Ａ_Ｓ：標準溶液から得られる式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積
Ａ_Ｔ：試料溶液から得られる式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積
Ｃ：式（Ｉ）で示される化合物等の理論含量（５０ｍｇ錠：５０、３００ｍｇ錠：３００)
Ｄ：希釈倍率（５０ｍｇ錠：１／８００００、３００ｍｇ錠：１／４８００００)

（結果）
　実施例８－１～８－４の検体について、経時保存品中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の量を表１３に示す。表中、Ｍは月を表す。
　湿式粉砕した式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物中における、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合は、実施例８－１～８－３の試験開始時が１．６ｐｐｍであった。４０±２℃相対湿度７５±５％、遮光の条件下で１ヵ月保存後は、実施例８－１が１．６ｐｐｍ、実施例８－２が１．７ｐｐｍ、実施例８－３が１．６ｐｐｍであった。この結果より、本発明の医薬組成物が、４０±２℃相対湿度７５±５％、１ヵ月の条件下で安定性試験において、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍとなることが確認された。
　４０±２℃相対湿度７５±５％、遮光の条件下で６ヵ月保存後は、実施例８－１が２．４ｐｐｍ、実施例８－２が２．１ｐｐｍ、実施例８－３が２．０ｐｐｍであった。この結果より、本発明の医薬組成物が、４０±２℃相対湿度７５±５％、６ヵ月の条件下で安定性試験において、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍとなることが確認された。

　なお、乾式粉砕した式（Ｉ）で示される化合物等を湿式造粒することにより得られた医薬組成物である、実施例８－４の検体についても、試験開始時が１．８ｐｐｍ、経時安定性試験３ヵ月後が２．４ｐｐｍ、経時安定性試験６ヵ月後が３．２ｐｐｍであり、式（ＩＩＩ）で示される化合物量の増加が抑制されていた。この結果より、本発明の医薬組成物が、４０±２℃相対湿度７５±５％、１ヵ月の条件下で安定性試験において、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍとなることが確認された。さらに、本発明の医薬組成物が、４０±２℃相対湿度７５±５％、６ヵ月の条件下で安定性試験において、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍとなることが確認された。これは、湿式造粒による効果である。

　式（Ｉ）で示される化合物等の製剤処方検討を以下に示す。

（参考例４）
　上記参考例Ｉに従って得られた式（Ｉ）で示される化合物の無水物の結晶を、カウンタージェットミル（１００ＡＦＧ、ホソカワミクロン）にて乾式粉砕し、検体を得た。

（実施例９）
　参考例４の検体を乳鉢に測りとり、適量の精製水を加えて、乳棒で湿式練合を行った。得られた造粒物を２０メッシュの金網で篩過し、通気式乾燥機（ＴＨ-８０、佐竹化学機械）にて通気温度６０℃で３０分間乾燥を行った。その後、２０メッシュの金網で篩過し、検体を得た。

（試験例７）安定性試験
実施例９及び参考例４で得られた検体について、経時保存品中の安定性を評価した。
　６０℃ガラス瓶密栓、４０℃ガラス瓶密栓及び４０℃／７５％ＲＨガラス瓶開栓の条件下で保存安定性試験を行い、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有量を評価した。
（標準溶液の調製）
　以下の方法で、式（ＩＩＩ）で示される化合物５ｎｇ／ｍＬ（試料溶液に対して５ｐｐｍに相当）の標準試料を作成した。
　工程１：式（ＩＩＩ）で示される化合物を約２０ｍｇ精密に量り、アセトニトリル／水混液（４：１）を加えて溶かし、正確に１００ｍＬとした。
　工程２：工程１の液１ｍＬを正確にとり、アセトニトリル／水混液（４：１）を加えて正確に１００mLとした。
　工程３：工程２の液１ｍＬを正確にとり、アセトニトリル／水混液（４：１）を加えて正確に１００ｍＬとした。
　工程４：工程３の液５mLを正確にとり、アセトニトリル／水混液（４：１）を加えて正確に２０mLとし、標準溶液とした。

（試料溶液の調製）
　以下の方法で、試料溶液の調製を行った。
　工程１：式（Ｉ）で示される化合物等が５０ｍｇに相当する量の試料を５０ｍＬメスフラスコに加えた。
　工程２：工程１に、水１０ｍＬを加え、１０分間超音波照射して完全に崩壊させた。必要に応じて超音波照射時間を延長した。
　工程３：工程２にアセトニトリル２５ｍＬを加え、３０分間超音波照射した。
　工程４：冷後、アセトニトリルを加えて正確に５０ｍLとし、液の一部を１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄みを試料溶液とした。
（総類縁物質量測定法）
　以下の方法、条件によって、液体クロマトグラフで、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量を測定した。
・測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ製ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ　(ＰＭＮｏ.ＡＥＳ676)
・カラム：Ｌ-Ｃｏｌｕｍｎ２４．６×１５０ｍｍ、３μｍ
・カラム温度：３５℃付近の一定温度
・移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム
・移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１４のように変えて濃度勾配制御した。

・ポストランタイム：５分
・流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ (S202AAの保持時間約9分)
・注入量：５μＬ
・サンプルクーラー温度：１０℃付近の一定温度
・ニードル洗浄液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル

・イオン化法：ＥＳＩ
・スキャンタイプ：ＭＲＭ
・極性：ポジティブ
・プレカーサーイオン：ｍ／ｚ=１８７．２
・プロダクトイオン：ｍ／ｚ=６４．９
・フラグメンター：１２０
・コリジョンエネルギー：３３
・キャピラリー：４０００Ｖ
・ガス温度：３５０℃
・ガス流量：１２Ｌ／ｍｉｎ
・ネブライザー：４０ｐｓｉ
・MS取込み時間：０～１２分

（計算式）
（数６）
式（ＩＩＩ）で示される化合物の含量(ｐｐｍ) ＝Ｍ_Ｓ × Ｐ／１００ × (１００-Ｗ_Ｓ)／１００ × Ａ_Ｔ／Ａ_Ｓ × １／５０ × １／８００００ × １００００００

Ｍ_Ｓ：式（ＩＩＩ）で示される化合物の秤取量（ｍｇ）
Ｐ：式（ＩＩＩ）で示される化合物の純度（％）
Ｗ_Ｓ：式（ＩＩＩ）で示される化合物の水分（％）
Ａ_Ｓ：標準溶液から得られる式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積
Ａ_Ｔ：試料溶液から得られる式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積

（結果）
　実施例９及び参考例４の、経時保存品中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の量を表１５に示す。その結果、湿式練合した実施例９の検体は、参考例４の検体と比較して、式（ＩＩＩ）で示される化合物量の増加が抑制されていた。このことから、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式練合及び／又は湿式造粒を行うことにより、安定性が向上することを見出した。表中、Ｗは週を表し、Ｍは月を表す。他の表においても同様である。
　参考例４の検体においては、４０℃／７５％ＲＨガラス瓶開栓の条件において、１ヵ月保存で、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が１３．１ｐｐｍであった。一方、実施例９の検体においては、６．４ｐｐｍであった。この結果より、本発明の医薬組成物が、４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）１ヵ月の条件下で安定性試験において、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍとなることが確認された。
　参考例４の検体においては、４０℃／７５％ＲＨガラス瓶開栓の条件において、３ヵ月の保存で、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が１９．７ｐｐｍであった。一方、実施例９の検体においては、７．１ｐｐｍであった。上記の結果より、この結果より、本発明の医薬組成物が、４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）６ヵ月の条件下で安定性試験においても、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍとなることが強く示唆された。

（試験例８）示差走査熱量測定
　実施例９及び参考例４の検体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施した。
（示差走査熱量測定（ＤＳＣ））
　アルミニウムパンに試料約１０ｍｇを量り、簡易密封して測定した。測定条件を以下に示す。なお、示差走査熱量（ＤＳＣ）による測定は±２℃の範囲内で誤差が生じうる。
装置：ＴＡ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
測定温度範囲：２５℃―２５０℃
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：Ｎ_２　５０ｍＬ／分

（結果）
　実施例９及び参考例４の検体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）測定の結果を、図５及び６に示す。図６に示すように、参考例４の検体においては、約７５℃付近から発熱ピーク（ピークトップ値は１１４℃）が確認され、結晶化による発熱が起きたと考えられる。つまり、参考例４の検体において、式（Ｉ）で示される化合物等に、非晶質が僅かに含まれていたと考えられる。
　一方で、図５に示すように、参考例４の検体を湿式練合した実施例９では、発熱ピークは確認されず、非晶質は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の検出限界以下であった。すなわち、実施例９の検体において非晶質の量が減少していた。従って、実施例９の検体においては、式（Ｉ）で示される化合物等に含まれていた非晶質が、湿式練合工程で結晶化したものと考えられる。
　一般的に、非晶質は結晶に比べて安定性が低いため、湿式練合工程で非晶質の量が減少したことにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含量の増加が抑制されたと考えられる。

（実施例１０～１４）安定化剤の検討
　式（Ｉ）で示される化合物等と添加剤について配合性試験を実施し、経時保存品中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の量を評価した。参考例４で用いられた検体及び添加剤を測りとり、乳鉢、乳棒で均一に混合した。混合物に適量の精製水を加えて、乳棒で湿式練合を行った。得られた造粒物を２０メッシュの金網で篩過し、通気式乾燥機（ＴＨ-８０、佐竹化学機械）にて通気温度６０℃で３０分間乾燥を行った。その後、さらに２０メッシュの金網で篩過し、実施例１０～１４の検体を得た。各検体の添加剤と式（Ｉ）で示される化合物の配合比は、表１６の通りである。
（添加剤）
　添加剤としては、クエン酸トリエチル（Ｍｅｒｃｋ）、中鎖脂肪酸トリグリセリド　ミグリオール８１２（ＣＲＥＭＥＲＯＬＥＯ）（以下、ミグリオールという。）、マクロゴール６０００（日油）、無水乳糖　２４ＡＮ（ＤＦＥＰｈａｒｍａ）、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（日本曹達）を使用した。

（試験例９）安定性試験
　実施例１０～１４の検体について、６０℃ガラス瓶密栓（表１７では、６０℃密栓という。）及び４０℃ガラス瓶密栓（表１７では、４０℃密栓という。）の条件下で保存安定性試験を行い、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有量を評価した。
　式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有量は、試験例７と同様の方法で確認した。

（結果）
　実施例９及び参考例４と共に、実施例１０～１４の検体の経時保存品中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の量を表１７に示す。その結果、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含量は、添加剤の種類によって、添加剤を加えていない実施例９の検体よりも、増減した。クエン酸トリエチル、ミグリオール及びマクロゴール６０００は、添加剤を加えていない実施例９よりも、経時保存品中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の量の増加を抑制していた。クエン酸トリエチル、ミグリオール及びマクロゴール６０００は、安定化剤として有用である可能性が示唆された。無水乳糖、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬを加えた実施例１３及び１４においても、参考例４の検体よりも、経時保存品中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の量の増加を抑制していた。

　以下、乳鉢スケールでの製剤処方検討を行った。
　試験例９の結果から、式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が低かった、クエン酸トリエチル及びミグリオールを選択し、乳鉢スケールで、１０ｍｇ錠及び５０ｍｇ錠の製剤処方検討及び製造方法の検討を行った。なお、賦形剤として無水乳糖　２４ＡＮ（ＤＦＥＰｈａｒｍａ社）を用い、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（日本曹達）を用い、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　ＬＨ２１（信越化学工業）を用い、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム植物性（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ）を用いた。

（実施例１５～２５）１０ｍｇ錠の製造
　参考例４の検体１０ｍｇ、及びクエン酸トリエチル若しくはミグリオールを含有する錠剤を乳鉢スケールで製造した。
（素錠の製造方法）
　表１８及び表１９に、１錠剤あたりの処方を示す。式（Ｉ）で示される化合物、無水乳糖　２４ＡＮ（ＤＦＥＰｈａｒｍａ社）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　ＬＨ２１（信越化学工業）を測りとり、乳鉢、乳棒で均一に混合した。ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（日本曹達）及びクエン酸トリエチル（ＭＥＲＣＫ）若しくはミグリオール（ＣＲＥＭＥＲＯＬＥＯ）を精製水に溶解し、当該造粒液を乳鉢の混合物に加えて乳棒で練合した。さらに、精製水を少量ずつ加えて練合し、造粒物を得た。なお、造粒時の水分は、約２０％に調整した。造粒物を２０メッシュの金網で篩過し、通気式乾燥機（ＴＨ-８０、佐竹化学機械）にて通気温度６０℃で乾燥を行った。乾燥後、さらに２０メッシュの金網で篩過し、調粒した。整粒物とステアリン酸マグネシウム植物性（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ）を瓶混合し、静的圧縮機（ＡＢＭ１００Ｓ型、JTトーシ製）にて錠剤を製造した。

（試験例１０）錠剤の安定性試験
　実施例１５～２５の検体について、６０℃ガラス瓶密栓（表２０では、６０℃密栓という。）、４０℃ガラス瓶密栓（表２０では、４０℃密栓という。）及び４０℃／７５％ＲＨガラス瓶開栓（表２０では、４０℃／７５％ＲＨ開栓という。）の条件下で保存安定性試験を行い、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有量を評価した。
　試料溶液の調製及び計算式は以下方法で行い、標準溶液の調製及び総類縁物質量測定法は試験例７と同様の方法で実施した。
（試料溶液の調製）
　以下の方法で、試料溶液の調製を行った。
　工程１：１０ｍｇ錠1錠を１０ｍＬメスフラスコに加えた。
　工程２：工程１に、水２ｍＬを加え、１０分間超音波照射して完全に崩壊させた。必要に応じて超音波照射時間を延長した。
　工程３：工程２にアセトニトリル５ｍＬを加え、３０分間超音波照射した。
　工程４：冷後、アセトニトリルを加えて正確に１０mLとし、液の一部を１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄みを試料溶液とした。

（計算式）
（数７）
式（ＩＩＩ）で示される化合物の含量(ｐｐｍ) ＝Ｍ_Ｓ × Ｐ／１００ × (１００-Ｗ_Ｓ)／１００ × Ａ_Ｔ／Ａ_Ｓ × １／Ｃ × Ｄ × １００００００

Ｍ_Ｓ：式（ＩＩＩ）で示される化合物の秤取量（ｍｇ）
Ｐ：式（ＩＩＩ）で示される化合物の純度（％）
Ｗ_Ｓ：式（ＩＩＩ）で示される化合物の水分（％）
Ａ_Ｓ：標準溶液から得られる式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積
Ａ_Ｔ：試料溶液から得られる式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積
Ｃ：式（Ｉ）で示される化合物等の理論含量（１０ｍｇ錠：１０、５０ｍｇ錠：５０)
Ｄ：希釈倍率（１０ｍｇ錠：１／４０００００、５０ｍｇ錠：１／８００００)

（結果）
　実施例１５～２５の検体について、経時保存品中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の量を測定した結果を表２０及び表２１に示す。クエン酸トリエチル及びミグリオールを配合していない実施例１５は経時的に式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加を認めたが、クエン酸トリエチル及びミグリオールを配合した錠剤はいずれも式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加を抑制していた。

（試験例１１）錠剤の溶出試験
　実施例１５、１８及び１９の検体、並びに実施例１８の検体を６０℃ガラス瓶密栓、４０℃ガラス瓶密栓及び４０℃／７５％ＲＨガラス瓶開栓の条件下で保管した検体について、溶出試験を実施した。
（製剤の溶出試験法）
　日本薬局方の溶出試験法（第２法、パドル法）にて、式（Ｉ）で示される化合物の溶出率を測定した。溶出試験法で使用した液は、溶出第２液を使用し、パドルの回転数は、５０ｒｐｍとした。

（結果）
　図７に、実施例１５、１８及び１９の検体について、安定性試験開始時の溶出プロファイルを示す。クエン酸トリエチルを配合した実施１８及び１９の溶出プロファイルは、クエン酸トリエチルを配合していない実施例１５と同等であり、クエン酸トリエチルの配合による溶出低下は確認されなかった。
　また、実施例１８の検体を、６０℃ガラス瓶密栓で２週間（図８では、６０℃／密栓／２週間という。）、４０℃ガラス瓶密栓で1ヵ月（図８では、４０℃／密栓／１ヵ月という。）、及び４０℃／７５％ＲＨガラス瓶開栓で1ヵ月（図８では、４０℃７５％ＲＨ／開栓／1ヵ月という。）保管後に、溶出試験を実施した。この溶出プロファイルを図８に示すが、いずれの保管品も、安定性試験開始時の溶出プロファイルと変化を同等であった。

（試験例１２）錠剤硬度の評価
　実施例１５～２０、２１及び２２の検体について、錠剤硬度を評価した。
（錠剤硬度）
　錠剤硬度計（ＴＢＨ２００型、ＥＲＷＥＫＡ）を用いて測定し、２～１０錠の平均値を算出した。

（結果）
　実施例１５～２０の圧縮圧と錠剤硬度の関係を図９に、実施例１５、２１及び２２の圧縮圧と錠剤硬度の関係を図１０に示す。クエン酸トリエチル配合錠は、クエン酸トリエチルの配合量によらず，錠剤硬度はほぼ一定であった。

（実施例２６、２７－１～２７－５）５０ｍｇ錠の製造
　参考例４の検体５０ｍｇ及びクエン酸トリエチルを含有する錠剤を乳鉢スケールで製造し、経時保存品中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の量、溶出試験及び錠剤物性を評価した。
（素錠の製造方法）
　表２２に示した１錠剤あたりの処方で、１０ｍｇ錠を製造した時と同様の方法で錠剤を製造した。

（試験例１３）安定性試験
　実施例２６、２７－１～２７－５の検体について、６０℃ガラス瓶密栓（表２３では、６０℃密栓という。）、４０℃ガラス瓶密栓（表２３では、４０℃密栓という。）及び４０℃／７５％ＲＨガラス瓶開栓（表２３では、４０℃／７５％ＲＨ開栓という。）の条件下で保存安定性試験を行い、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有量を評価した。
　試料溶液の調製は以下方法で行い、標準溶液の調製、総類縁物質量測定法及び計算式は試験例１０と同様の方法で確認した。
（試料溶液の調製）
　以下の方法で、試料溶液の調製を行った。
　工程１：５０ｍｇ錠1錠を５０ｍＬメスフラスコに加えた。
　工程２：工程１に、水１０ｍＬを加え、１０分間激しく振とうし，錠剤を完全に崩壊させた。必要に応じて振とう時間を延長した。
　工程３：工程２にアセトニトリル２５ｍＬを加え、３０分間激しく振とうした。
　工程４：冷後、アセトニトリルを加えて正確に５０mLとし、液の一部を１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄みを試料溶液とした。

（結果）
　実施例２６、２７－１～２７－５の検体を６０℃ガラス瓶密栓２週間保管、４０℃ガラス瓶密栓1ヵ月保管又は４０℃／７５％ＲＨガラス瓶開栓保管し、保管後の式（ＩＩＩ）で示される化合物の量を測定した結果について、表２３に示す。その結果、クエン酸トリエチルを配合していない実施例２６の検体においては、式（ＩＩＩ）で示される化合物が増加したが、クエン酸トリエチルを配合した実施例２７－１～２７－５の錠剤においては、いずれも式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加が抑制されていた。

（試験例１４）錠剤硬度の評価
　クエン酸トリエチルを配合した実施例２７－１～２７－３について、試験例１２と同様の方法で錠剤硬度を評価した。
（結果）
　実施例２７－１～２７－３の圧縮圧と錠剤硬度の関係を図２０に示す。

以下に、撹拌造粒機での製造法検討を行った。
（実施例２８－１～３５－２）撹拌造粒機での錠剤の製造
　乳鉢スケールでの検討結果から候補とした処方をもとに、撹拌造粒機へのスケールアップ及び造粒水分の検討を行った。
（製造方法）
　式（Ｉ）で示される化合物等として参考例４の検体を用いて、１０ｍｇ及び５０ｍｇ含有する錠剤（素錠及びコーティング錠）を、表２４に示した処方で製造した。

　式（Ｉ）で示される化合物等、無水乳糖　２４ＡＮ（ＤＦＥＰｈａｒｍａ社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　ＬＨ２１（信越化学工業）を調合、２０メッシュの金網で篩過し、ハイスピードミキサー（１０型、深江工業）で混合し、混合物を得た。ヒドロキシプロピルセルロースＳＳＬ（日本曹達）及びクエン酸トリエチル（ＭＥＲＣＫ）を精製水に溶解し、混合物とハイスピードミキサー（１０型、深江工業）にて湿式造粒した。造粒物をパワーミル（昭和化学機械工作所、Ｐ－３Ｓ型）にて整粒し、流動層造粒機（２型）（ＷＳＧ２型＆５型、フロイント）にて通気温度６０℃で乾燥を行った。乾燥後、パワーミル（Ｐ―３型、昭和化学機械工作所）にて調粒した。整粒した造粒物とステアリン酸マグネシウム植物性（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ）を袋混合若しくは瓶混合、又は混合機（８ＬＶ型）にて滑沢剤混合し、静的圧縮機（ＡＢＭ１００Ｓ型、ＪＴトーシ製）又は打錠機（ＬＩＢＲＡ８３６ＢＫ－ＡＷＣＺ型、菊水製作所）にて打錠を行った。
　なお、造粒時の造粒水分は、表２５に示す通り、１７、２０、２２及び２５％（ｗ／ｗ）と変化させ，各造粒水分で造粒物をサンプリングし、得られた顆粒を静的圧縮により素錠（実施例２８－１、２９－１、３０－１、３１－１、３２－１、３３－１、３４－１及び３５－１）を製造した。
　素錠に、ＯＰＡＤＲＹ　ＯＲＡＮＧＥ　０３Ａ４３０００７（日本カラコン合同会社）、クエン酸トリエチル（ＭＥＲＣＫ）を被覆し、コーティング錠（実施例２８－２、２９－２、３０－２、３１－２、３２－２、３３－２、３４－２及び３５－２）を製造した。１錠当たりのコーティング被膜量は素錠質量に対して４％（ｗ/ｗ）（６．０ｍｇ/錠）とした。

　各条件は、以下の通りである。
（混合条件）
・混合機：１０型ハイスピードミキサー
・アジテーター回転数：２５０±２０ｍｉｎ^―１
・混合時間：０．５～１分
（造粒条件）
・造粒機：１０型ハイスピードミキサー
・アジテーター回転数：２５０±２０ｍｉｎ^―１
・チョッパー回転数：２５００±１００ｍｉｎ^―１
・造粒水分：１７～２５％
・液注加速度：８３～９４ｇ/ｍｉｎ
・液注加後攪拌時間：０．５～２分
・マッシング時間：１～２分±５秒

（整粒条件）
・整粒機：Ｐ―３型パワーミル
・バスケット：へリンボン２．５ｍｍ
・回転数：２，０００±５０ｍｉｎ^―１
・羽：スポイラー羽
（乾燥条件）
・乾燥機：ＷＳＧ２型＆５型　流動層造粒機（２型）
・給気温度：６０℃（設定温度）
・給気動圧：５～８Ｐａ
・バグフィルター：Ｔ６１１Ｅ
・乾燥減量：１．０％以下

（調粒条件）
・乾燥機：Ｐ―３型パワーミル
・バスケット：金網１６ｍｅｓｈ
・回転数：２０００±５０、３０００±５０ｍｉｎ^―１
・羽根：スポイラー羽根
（滑沢剤混合の条件１）
・袋混合／瓶混合
・左右１０回ずつ/瓶内上下１０回ずつ
（滑沢剤混合の条件２）
・混合機：８ＬＶ型混合器
・回転数：４０±１．０ｍｉｎ^―１
・混合時間：１．１～３．２分

（打錠条件１）
・打錠機：ＡＢＭ１００Ｓ型静的圧縮機
・杵：直径７．０ｍｍ２段Ｒ（１３×２．３）　ＣｒＮコーティング
・ＬＯＡＤＳＰＥＥＤ：２．０Ｆ.Ｓ./ｍｉｎ　(Ｆ.Ｓ.＝１０ｋＮ)
・ＨＯＬＤＴＩＭＥ：１秒
・ＨＯＬＤＰＯＩＮＴ：３．５ｋＮ～９．０ｋＮ
（打錠条件２）
・打錠機：ＬＩＢＲＡ８３６ＢＫ－ＡＷＣＺ型打錠機
・杵：直径７．０ｍｍ２段Ｒ（１３×２．３）　ＣｒＮコーティング
・杵立数：６本
・回転数：３０±２．０ｍｉｎ^―１
・フィードシュー：オープン

（被覆条件１）
・乾燥機：ＨＣＴ４８型ハイコーター
・仕込み量：約２．５ｋｇ
・送風温度：60℃ (設定温度)
・給気風量 (差圧) ：３００Ｐａ
・排気風量 (差圧) ：１５０Ｐａ
・噴霧空気量：約８０ＮＬ/ｍｉｎ
・スプレー圧：０．８ＭＰａ
・キャップ：１２０ＳＳ、ノズル：２８５０
・パン回転数：２０ｍｉｎ^-１
・液速度：１０～１４ｇ/ｍｉｎ
・スプレー距離：錠剤表面まで約１３～１６ｃｍ
・コーティング終点：錠剤平均質量増加５．５ｍｇ以上

（被覆条件２）
・ＡＱＣ-４８型アクアコーター
・仕込み量約２．５～４．６ｋｇ
・送風温度：４７～６５℃ (設定温度)
・給気風量：３．５±０．５ｍ^３/ｍｉｎ
・パン内静圧：０Ｐａ以下
・スプレー圧：０．５±０．１ＭＰａ
・流量計表示：１０８ ± ４０ＮＬ/ｍｉｎ
・スプレーガン：ＮＡＴ-２型、１本 (ノズルキャップ型番：０１５、ノズル径：１．０ｍｍ)
・パン回転数：６～１５ｍｉｎ^-１
・液速度：８～１６ｇ/ｍｉｎ
・スプレー距離：錠剤表面まで約１６ｃｍ
・コーティング終点：錠剤平均質量増加５．５ｍｇ以上

（試験例１５）錠剤の安定性試験
　錠剤を、ガラス瓶、ＤＵＭＡボトル（プラスチック容器、ＧＥＲＲＥＳＨＥＩＭＥＲ）及びシリカゲルを入れたＤＵＭＡボトルに包装し、６０℃及び４０℃／７５％ＲＨで保存安定性試験を行った。
　式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有量は、試験例１０又は試験例１３と同様の方法で確認した。

（結果）
　実施例２９－１、２９－２、３１－１、３１－２、３３－１、３３－２、３５－１及び３５－２について、６０℃密栓２週間保管及び４０℃２ヵ月保管品の、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量（ｐｐｍ）を表２６及び２７に示す。その結果、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量は、試験開始時から最大で４ｐｐｍ増加であり、スケールアップにおいても、安定化効果を確認した。造粒水分は、造粒水分が２０％（ｗ／ｗ）よりも２５％（ｗ／ｗ）の方が、式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加が抑えられていたが、いずれの造粒水分でも安定化効果を確認した。包装形態の比較では、明確な効果はみられたかった。また、素錠とコーティング錠では、式（ＩＩＩ）で示される化合物の量は同等であった。

　試験例７、９、１０、１３及び１５の結果より、本発明の医薬組成物は、４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶密栓、ガラス瓶開栓、ＤＵＭＡボトル、及びシリカゲルを入れたＤＵＭＡボトル）、１ヵ月及び2ヵ月の条件下で安定性試験において、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍとなることが確認された。さらに、本発明の医薬組成物は、４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶密栓、ガラス瓶開栓、ＤＵＭＡボトル、及びシリカゲルを入れたＤＵＭＡボトル）６ヵ月の条件下で安定性試験においても、式（Ｉ）で示される化合物等の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～３０ｐｐｍとなると考えられる。

（試験例１６）溶出試験（造粒水分の影響）さ
　造粒水分を変えた、実施例２８－１、２９－１、３０－１並びに３１－１（１０ｍｇ錠）及び実施例３２－１、３３－１、３４－１並びに３５－１（５０ｍｇ錠）の検体について、試験例１１の製剤の溶出試験法と同様の方法で溶出試験を実施した。

（結果）
　実施例２８－１、２９－１、３０－１及び３１－１（１０ｍｇ錠）の溶出プロファイルを図１２に、実施例３２－１、３３－１、３４－１及び３５－１（５０ｍｇ錠）の溶出プロファイルを図１３に示す。いずれの造粒水分でも１５分で９０％以上の速やかな溶出性を示し、造粒水分の違いによる溶出性への影響は小さかった。

（試験例１７）溶出試験（コーティングによる影響）
　造粒水分が２０％（ｗ/ｗ）である実施例２９－１、２９－２、３３－１及び３３－２、並びに造粒水分２５％（ｗ/ｗ）である実施例３１－１、３１－２、３５－１及び３５－２について、試験例１１の製剤の溶出試験法と同様の方法で溶出試験を実施した。

（結果）
　実施例２９－１、２９－２、３１－１及び３１－２の溶出プロファイルを図１４に、実施例３３－１、３３－２、３５－１及び３５－２の溶出プロファイルを図１５に示す。１０ｍｇ錠、５０ｍｇ錠ともに、コーティングによる溶出への影響は小さかった。

　湿式粉砕することにより得られる式（Ｉ）で示される化合物等の結晶においては、経時安定性試験における式（ＩＩＩ）で示される化合物の生成が抑制されており、その安定性が向上している。湿式粉砕することにより得られる式（Ｉ）で示される化合物等の結晶を用いることで、安定性に優れた本発明の医薬組成物を供給することができる。また、式（Ｉ）で示される化合物等を湿式練合及び／又は湿式造粒するにより調整した本発明の医薬組成物は、経時安定性試験において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の生成を抑制することができ、安定性が向上している。それらの点で、本発明は産業上の利用可能性を有する。

Claims

式（Ｉ）：

で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物を湿式粉砕する工程、及び／又は
式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物を湿式練合及び／又は湿式造粒する工程を含む、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物を含有する医薬組成物の製造方法。
式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物を湿式練合及び／又は湿式造粒する工程を含む、請求項１記載の医薬組成物の製造方法。
式（ＩＩＩ）：

で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、請求項２記載の医薬組成物の製造方法。
４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）１ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、請求項３記載の製造方法。
湿式練合及び／又は湿式造粒に用いる式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又は該当溶媒和物が、乾式粉砕することにより得られたものである、請求項２～４のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法。
式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物を湿式粉砕する工程を含む、請求項１記載の医薬組成物の製造方法。
請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法で得られる、式（Ｉ）：

で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
式（ＩＩＩ）：

で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、請求項７記載の医薬組成物。
４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）１ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、請求項８記載の医薬組成物。
錠剤又は顆粒剤であり、ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルを素錠中又は素顆粒中に含有する、式（Ｉ）：

で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
クエン酸トリエチル、ミグリオール、トリアセチン、マクロゴール６０００、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油及びダイズ油からなる群から選択される１以上を素錠中又は素顆粒中に含有する、請求項１０記載の医薬組成物。
クエン酸トリエチル、ミグリオール及びトリアセチンからなる群から選択される１以上を素錠中又は素顆粒中に含有する、請求項１１記載の医薬組成物。
クエン酸トリエチルを素錠中又は素顆粒中に含有する、請求項１２記載の医薬組成物。
ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルの量が、錠剤又は顆粒剤全量に対し、０．０１～１０重量％である、請求項１０～１３のいずれかに記載の医薬組成物。
ヒドロキシカルボン酸エステル類、多価アルコールエステル及び／又はポリエーテルの量が、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物１重量部に対し、０．０００１～０．５重量部である、請求項１０～１３のいずれかに記載の医薬組成物。
乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１又はそれ以上を含有する、請求項１０～１５のいずれかに記載の医薬組成物。
式（Ｉ）：

で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物を湿式粉砕することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物の結晶の製造方法。
得られた結晶が、式（ＩＩＩ）：

で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、請求項１７記載の製造方法。
得られた結晶が、４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）１ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、請求項１８記載の製造方法。
得られた結晶の９０％粒子径が１００μｍ以下である、請求項１７～１９のいずれかに記載の製造方法。
得られた結晶が式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶である、請求項１７～２０のいずれかに記載の製造方法。
式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶及び／又は非晶質を湿式粉砕することを特徴とする、請求項１７～２１のいずれかに記載の製造方法。
過飽和溶液を湿式粉砕することを特徴とする、請求項１７～２１のいずれかに記載の製造方法。
過飽和溶液から結晶の核を形成する工程、前記工程で得られた核を結晶成長させる工程、
核形成及び結晶成長を制御する工程並びに結晶を微細化する工程を含む、請求項２３記載の製造方法。
過飽和溶液から式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶を製造する工程、前記工程で得られる結晶から式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を製造する工程及び前記工程で得られる結晶の９０％粒子径を１００μｍ以下にする工程を含む、請求項２４記載の製造方法。
過飽和溶液から式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶を製造する工程を２５±５℃で行う、請求項２５記載の製造方法。
式（Ｉ）で示される化合物の二水和物結晶から式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶を製造する工程が、加熱及び冷却する工程を含む、請求項２５又は２６記載の製造方法。
湿式粉砕工程の溶媒が、水、メタノール及び２ープロパノールからなる群から選択される１以上の溶媒を含む、請求項１７～２７のいずれかに記載の製造方法。
請求項１７～２８のいずれかに記載の製造方法で得られる、式（Ｉ）：

で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物の結晶。
式（ＩＩＩ）：

で示される化合物を含有しないか、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、請求項２９記載の結晶。
４０±２℃相対湿度７５±５％（ガラス瓶開栓）１ヵ月の条件下で安定性試験した場合に、式（ＩＩＩ）で示される化合物が検出されないか、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はこれらの溶媒和物の量に対する、式（ＩＩＩ）で示される化合物の含有割合が、０．０００１～１０ｐｐｍである、請求項３０記載の結晶。
式（Ｉ）で示される化合物の無水和物結晶である、請求項２９～３１のいずれかに記載の結晶。
回折角度（２θ）：１５．８±０．２°、１９．４±０．２°、２１．７±０．２°、２３．９±０．２°及び２５．４±０．２°、又は回折角度（２θ）：７．９±０．２°、９．３±０．２°、１２．９±０．２°、１５．８±０．２°及び１９．４±０．２°に特徴的な粉末Ｘ線回析ピークを示す、請求項３２記載の結晶。
ａ）式（Ｉ）：

で示される化合物、その製薬上許容される塩若しくはこれらの溶媒和物の結晶、又は式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩若しくはこれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を試料とし、当該試料においてクロマトグラフィー分析を行う工程；及び
ｂ）上記工程で得られたクロマトグラフィー分析において、式（ＩIＩ）：

で示される化合物の含有量又は含有割合を得る工程、
を含む、試料中の類縁物質を分析する方法。
式（Ｉ）：

で示される化合物、その製薬上許容される塩若しくはこれらの溶媒和物の結晶、又は式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩若しくはこれらの溶媒和物を含有する医薬組成物中の式（ＩIＩ）：

で示される化合物の含有量又は含有割合を分析する方法であって、
式（ＩIＩ）で示される化合物を標準試料として使用する方法。