WO2006118210A1 - ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 - Google Patents

ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 Download PDF

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Toshio Suzuki
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to a method for stabilizing a dihydropyridine compound, and more specifically, a method for preventing the formation of a hydrate of a dihydropyridine compound when a dihydropyridine compound is wet-treated, and a dihydropyridine compound.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition obtained by wet processing.
  • Tablets are frequently used as pharmaceutical dosage forms because of their convenience and dosage.
  • Patent Document 2 discloses a pharmaceutical composition as a corresponding method. A tablet obtained by a direct tableting method, in which crystalline cellulose is blended at a high concentration of 87-94%, is disclosed.
  • Patent Document 1 a tablet containing a dihydropyridine compound is obtained by a direct tableting method, but this direct tableting method is excellent in that the process is simple. Since it is mixed in a powdered state, when a dihydropyridine compound component having poor fluidity such as amlodipine besylate is used, there is a problem that it is difficult to mix uniformly.
  • Patent Document 1 JP-A-10-298062
  • Patent Document 2 International Publication No. 03Z051364
  • the object of the present invention is to ensure the stability of the dihydropyridine compound in the pharmaceutical composition obtained in the step of adding water (wet treatment step) such as wet kneading, wet granulation, fluidized bed granulation and the like. And a pharmaceutical composition with improved stability of the dihydropyridine compound obtained by the method, and a pharmaceutical composition containing the dihydropyridine compound that is superior in dosage and convenience using the composition. It is to be.
  • the inventors of the present invention have conducted extensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, obtained by wet-treating a dihydric pyridine-based compound with a cellulose-based polymer substituted with a methyl group. It was found that the stability of the dihydropyridine compound in the pharmaceutical composition obtained by the treatment was significantly improved. In addition, the inventors have found that the above method suppresses the formation of hydrate crystals and amorphous forms of dihydropyridine compounds and the subsequent decomposition into pyridine compounds, leading to the present invention.
  • the present invention is a method for stabilizing a dihydric pyridine compound, characterized in that the dihydropyridine compound is wet-treated with a cellulose polymer substituted with a methyl group, and the dihydropyridine compound is substituted with a methyl group.
  • a method of preventing formation of a hydrate of a dihydropyridine compound and decomposition of Z or a dihydropyridine compound, characterized by wet-treating a cellulosic polymer, and cellulose in which a dihydropyridine compound is substituted with a methyl group The present invention relates to a pharmaceutical composition and the like obtained by wet treatment with a polymer and having improved stability of a dihydropyridine compound. The invention's effect
  • the formation of unstable hydrates can be prevented in a pharmaceutical composition containing a dihydropyridine compound
  • water is used as in the direct tableting method and the dry granulation method. Kneading with water is possible only with a manufacturing method that is not used, and furthermore, it is possible to manufacture by a wet granulation method, which is a general manufacturing method. Furthermore, using these methods, it is possible to provide a pharmaceutical composition that can ensure the stability of the dihydropyridine compound.
  • the dihydropyridine-based compound that can be used in the present invention refers to a compound having a dihydropyridine skeleton. Power that can mention I prefer to use lopipine.
  • amlodipine can be used in the form of various salts in addition to the free form.
  • amlodipine when “amlodipine” is simply described, it means any of a free form and various salts formed, except where the salt is clearly indicated.
  • amlodipine it is preferable to use ambuchi dipine besylate, which is a compound represented by the following chemical formula. Amlodipine besylate can be obtained from Dr. Reddy, s.
  • Examples of the cellulosic polymer substituted with a methyl group that can be used in the present invention include methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
  • the methyl cellulose that can be used in the present invention can be classified into various grades depending on the difference in viscosity.
  • any grade may be used.
  • Metrols manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Methocel A manufactured by Dow Chemical Co., Ltd.
  • Marporose manufactured by Matsumoto Yushi Seiyaku Co., Ltd.
  • hydroxypropyl methylcellulose that can be used in the present invention is different in the degree of substitution of methyl groups, the degree of substitution of hydroxypropyl groups, and the viscosity.
  • hydroxypropylmethylcellulose for example, Metroze 65SH (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Methocel K (manufactured by Dow Chemical Co., Ltd.) and the like are commercially available, and these can be used.
  • the method for adding a cellulose polymer substituted with a methyl group in wet kneading and wet granulation is not particularly limited, and for example, a solution containing water Cellulosic polymers substituted with methyl groups may be dissolved or suspended in the solution, and then the solution or suspension may be added. Cellulose polymers substituted with methyl groups Although it may be added as a powder, it is preferable to add after dissolving the cellulose polymer substituted with methyl groups in water.
  • the amount of the cellulose-based polymer substituted with a methyl group used in the present invention varies depending on the process used, dosage form, etc., but is usually a dihydropyridine compound (when a salt is formed). Is based on the weight including salt). For example, 0.0005 05 parts by weight or more of 1 part by weight is sufficient. Of these, 0.0005 part by weight or more is preferable, and 0.0005 part by weight or more is more preferable.
  • wet treatment means that a dihydropyridine compound is treated in a water-containing state, and is not limited to a specific treatment.
  • wet treatment include, for example, wet kneading in which a solution containing a cellulose compound substituted with a methyl group is added to a powder containing a dihydropyridine compound, kneading the mixture, and then wet granulation.
  • wet granulation and fluidized bed granulation in which a solution containing a cellulose compound substituted with a methyl group is sprayed on a powder containing a dihydropyridine compound and sprayed with a spray.
  • the wet granulation method a mixing and stirring granulation method using a planetary mixer or a screw type mixer, a high speed mixing and stirring granulation method using a Henschel mixer or a super mixer, a cylindrical granulator, a rotary type granulation method Machine, screw extrusion granulator
  • the present invention can be subdivided into methods such as extrusion granulation using a pellet mill type granulator, rolling granulation, fluidized bed granulation, spray granulation, etc. You can use it in any way.
  • the water used in the wet treatment in the present invention is not particularly limited, but it is preferable to use purified water which is usually used in the production of pharmaceutical products and the like.
  • purified water which is usually used in the production of pharmaceutical products and the like.
  • it may be added as a mixed solvent in which an organic solvent such as alcohol is mixed with water.
  • water hydrophilic solvent
  • water hydrophilic solvent
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not limited to the form as long as it is a pharmaceutical composition obtained as a result of wet processing.
  • a pharmaceutical composition obtained as a result of wet processing for example,
  • Amlodipine besylate (manufactured by Dr. Redds) 3.5 g of mantol (manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 60 g was mixed and mixed with Mechanomyl (manufactured by Okada Seiko). 2. 9% methyl Kneading was performed using 8.95 g of an aqueous solution of roulose (trade name Metrows 25, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). After kneading, fluidized bed drying was performed with a Flow Coater (FreundZOkawara) at an intake air temperature of 90 ° C. Sieving with a sieve gave granules.
  • amlodipine besylate and mannitol (yellow ferric trioxide (genuine chemistry)) were mixed with mechanomyl, and an aqueous solution containing methylcellulose or polypyrrolidone (ISP) , Hereinafter referred to as “PVP”), or kneaded with an aqueous ethanol solution containing polybulualcohol (Japanese fat and oil, hereinafter referred to as “PVA”).
  • PVP methylcellulose or polypyrrolidone
  • PVA aqueous ethanol solution containing polybulualcohol
  • the obtained wet powder was tableted and dried using an EMP quick-disintegrating tableting system (apparatus disclosed in Japanese Patent No. 3179658) to obtain fast-disintegrating tablets. Diameter 8mn! ⁇ 8.5mm, thickness 3. 2mn! ⁇ 3.4mm, molding pressure was 15kgf, drying temperature was 90 ° C.
  • Example 4 Example 5
  • Example 6 Example 7
  • Example 9 Amlodipine besinoleate 10.4g 10.4g 10.4g 10.4g Mannol 28L lg 281.lg 281 lg 281. lg 281. lg 281. lg 281. lg methinorescenellose 0.072g 0. 36g 0. 72g 0. 96g 1. 2g 1. 44g yellow ferric oxide 8.5g 8. 5g 8. 5g 8.5g 8 .5g 8.5g
  • Example 2 and Example 3 To the granules obtained in Example 1, Example 2 and Example 3, Avicel PH101 or Avicel 1 3 111017 Mann-toll 1 3 (weight ratio 4: 6 mixture) was mixed with the composition shown in Table 4. After weighing into a bag and mixing well in a plastic bag, it was molded with Shimadzu Autograph AGS-1000D at a tableting pressure of 300 kgf to obtain about 180 mg of a tablet containing 5 mg or 2.5 mg as an active ingredient. The mortar and pestle were 8mm, and the mortar and pestle were coated with magnesium stearate and tableted.
  • Methylcellulose (Shin-Etsu Chemical Metrose SM-25)
  • Methylcellulose (Shin-Etsu Chemical Metrose SM-4)
  • a stability test (acceleration test) of amlodipine besylate was carried out using the granules, tablets and the like obtained in the above-mentioned Examples and Comparative Examples. Abuse conditions, and in these trials, The purity and crystal form were measured according to the following procedure.
  • a transparent glass bottle (sealed or opened) or a petri dish was used as the storage container. In the petri dish, the specimens were spread evenly.
  • a constant temperature and humidity chamber under the following conditions was used. 40 ° C 75% relative humidity (hereinafter referred to as R.H.): Trade name FX230p (ETAC), 60 ° C: Trade name DN94 (YAMATO).
  • the measurement of the impurity content in the pharmaceutical composition containing amlodipine besylate was evaluated by concentration gradient control (gradient method) of liquid chromatography described in JP. The numerical value was calculated by the area percentage method (relative area method).
  • the liquid chromatograph (hereinafter referred to as HPLC) was Hitachi D-7000, and the measurement was performed under the following conditions.
  • Detector UV absorptiometer (measurement wavelength: 241 nm), column: Inerts il ODS— 2 4.6 mmX 15 cm, particle size 5 m, column temperature: 40 ° C, flow rate: 0.9 mL / min, Injection volume: 10 L, analysis time: 45 minutes, HPLC mobile phase A: Acetonitrile Z water ZHC1 04 (100: 90 0: 1), HPLC mobile phase B: acetonitrile / water / HC104 (900: 100: 1) ), The gradient program followed Table 9.
  • ⁇ Preparation of sample solution> The sample was weighed and dissolved by adding a 30% acetonitrile solution to prepare a drug substance mass of 0.7 mg / mL. If necessary, centrifugation (3000 rpm, lOmin.) And filter filtration (excluding the initial fraction of 4 mL) were used as the sample solution.
  • the crystal form of the pharmaceutical composition containing amlodipine besylate was evaluated by differential scanning calorimetry (DSC) of the thermal analysis method described in JP.
  • the instrument was DSC3100S (Mac Science), and the temperature was measured from room temperature to 210 ° C at a heating rate of 5 ° CZmin. Or 10 ° CZmin.
  • the sample was weighed in an aluminum container and sealed.
  • the reference material used as a control was an empty sealed aluminum container.
  • Anhydrous crystals of amlodipine besylate do not undergo crystal transition until the decomposition point near 200 ° C.
  • the monohydrate crystal and dihydrate crystal have an endothermic peak accompanying water desorption at room temperature to 100 ° C, and an exothermic peak accompanying crystal transition to an anhydrous crystal at 120 ° C or higher. Each is observed.
  • Example 13 were more stable than the granules obtained in Comparative Example 1 under any conditions. Further, the crystal form after production of the granules obtained in Example 1 and Comparative Example 1 was measured. As a result, in Example 1 granulated with methylcellulose, amlodipine besylate was an anhydrous crystal, and in Example 1 granulated without using methylcellulose, amlodipine besylate was amorphous. .
  • Example 49 The tablets obtained in Example 49 and Comparative Examples 3 and 4 were subjected to the same stability test as in Test Example 1 above. The results are shown in Table 11.
  • Example 49 The crystal form of amlodipine contained in the tablets obtained in Example 49 and Comparative Example 3 was measured.
  • the amlodipine besylate in the tablet coexisting with methylcellulose during wet kneading (Example 49) is an anhydrous crystal
  • the tablet coexisting with PVP during wet kneading (Comparative Example 3) The amlodipine besylate was found to be a hydrate crystal.
  • Crystal form Comparative example 8 (control) Hydrate crystal Example 12-1 Anhydrous crystal Example 12 _ 2 Anhydrous crystal Example 13-1 Anhydrous crystal Example 13-2 Anhydrous crystal Example 13-3 Anhydrous Example 14— 1 Anhydrous crystal Example 14 _ 2 Anhydrous crystal [0051] From the above results, it can be understood that when the crystal form is an anhydride, no decomposition product is generated.
  • the present invention can be used for the production of a pharmaceutical composition containing a dihydropyridine compound.

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Abstract

　アムロジピン等のジヒドロピリジン系化合物は水を添加することで、直接、或いは不安定な水和物を形成した後、ピリジン体への分解が促進されるため、ジヒドロピリジン系化合物を含有する医薬組成物の製造方法としては、ジヒドロピリジン系化合物を粉末添加する方法などの水を添加しない方法に限られており、造粒条件を変えることによって、錠剤の成形性や硬度、崩懐性などを容易に調整することができ、かつ、成分の均一性を確保することが容易な湿式造粒法には適さなかった。本発明においては、ジヒドロピリジン系化合物を湿式処理する際に、メチル基で置換されたセルロース系高分子を共存させることにより、ジヒドロピリジン系化合物の水和物の形成及び／又はジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する。                                                                         

Description

明 細 書
ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法
技術分野
[0001] 本発明は、ジヒドロピリジン系化合物の安定ィ匕方法に関し、より詳細には、ジヒドロピ リジン系化合物を湿式処理する際におけるジヒドロピリジン系化合物の水和物の形成 を防止する方法、ジヒドロピリジン系化合物を湿式処理して得られた医薬組成物等に 関する。
背景技術
[0002] 我が国を中心に主な先進国では国民の高齢ィ匕が急速に進行し、高血圧症の患者 の半数以上が 70歳以上の高齢者であると言われている。高齢者にとっては、高血圧 症治療剤の投与による過度の血圧降下は特に好ましくないため、効果発現が穏やか であり、かつ効果の持続性を有して 、るジヒドロピリジン系骨格を有するカルシウム拮 抗薬が高齢者の高血圧症に対する第一選択薬となっている。カルシウム拮抗作用を 有するジヒドロピリジン系化合物としては、現在はべシル酸アムロジピン、塩酸マ-ジ ピン、塩酸-カルジピン等が販売されている。これらのうち、ベシル酸アムロジピンは 現在、国内ではトップシェアを有する化合物であり、フィルムコート錠として販売され ている。
[0003] 錠剤は、その利便性や服用性などから、医薬品の剤形としての利用頻度が高い。
特に近年、小児ゃ嚥下能力の低下している高齢者でも水なしで簡便に服用できる剤 形として開発された、口腔内で簡単に崩壊する速崩壊性の錠剤の利用価値は高まつ てきている。ジヒドロピリジン系化合物を含有する速崩壊性の錠剤としては、マン-ト ール、結晶セルロース、崩壊剤のカルボキシメチル澱粉ナトリウムなどを造粒した後 に、ベシル酸アムロジピン、崩壊剤のクロスカルメロースナトリウムなどを粉末添加し混 合して、直接打錠法により成型したものがある (特許文献 1)。
[0004] また、ベシル酸アムロジピンの安定性に関する報告として、賦形剤として一般的に 使用される乳糖がベシル酸アムロジピンを分解するため、配合禁忌であるなどの報 告もある (非特許文献 1)。また、特許文献 2には、その対応方法として、医薬組成物 中に結晶セルロースを 87— 94%と高濃度に配合した、直接打錠法により得られた錠 剤が開示されている。
[0005] 特許文献 1、特許文献 2のいずれも直接打錠法によりジヒドロピリジン系化合物を含 有する錠剤を得ているが、この直接打錠法は、工程が簡便であるという点においては 優れている力 粉末状態で混合するため、ベシル酸アムロジピン等のように流動性の 良くないジヒドロピリジン系化合物成分を用いる場合には、均一に混ざり難いという課 題がある。
[0006] 一方、湿式造粒法の場合、造粒条件を変えることによって、錠剤の成形性や硬度、 崩懐性などを容易に調整することができ、また、成分の均一性を確保することも容易 であり、特に速崩壊性の錠剤のような高品質の錠剤の場合には、湿式造粒法を用い て製造するのが好ましい。特に、ベシル酸アムロジピン等のジヒドロピリジン系化合物 を含有する医薬組成物は高血圧症の高齢者が服用する機会が多いため、患者が嚥 下能力の低下している場合でも投与しやすい剤形、または、高齢者への慎重な投与 に対応可能で、容易に用量調節ができる剤形が望まれる。
特許文献 1：特開平 10— 298062
特許文献 2：国際公開 03Z051364号
特干文献 1 : M.Abdoh et al、「Amlodipine Besylate― Excipients Interaction in solid Dosage Form」 , Pharmaceutical Development and Technology、(米国)、 2004 年、第 9卷、第 1号、 15-24
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] しかし、ジヒドロピリジン系化合物は水を添加することで、直接、或 、は不安定な水 和物を形成した後、ピリジン体への分解が促進されるため、医薬組成物の製造方法 としては、特許文献 1や特許文献 2に記載された方法等のような、ジヒドロピリジン系 化合物を粉末添加する方法などの水を添加しな 、方法に限られて 、た。そのため、 速崩壊性の錠剤等といった高品質の錠剤を得ることが困難であった。本発明の目的 は、湿式練合、湿式造粒、流動層造粒等のような水を添加する工程 (湿式処理する 工程）において得られる医薬組成物中のジヒドロピリジン系化合物の安定性を確保す る方法、及び同方法により得られるジヒドロピリジン系化合物の安定性の向上した医 薬組成物、並びに同組成物を用いた服用性または利便性に優れたジヒドロピリジン 系化合物を含有する医薬組成物等を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明の発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ジヒド 口ピリジン系化合物をメチル基で置換されたセルロース系高分子と湿式処理すること により、湿式処理によって得られた医薬組成物中のジヒドロピリジン系化合物の安定 性が著しく向上することを見出した。また、上記方法により、ジヒドロピリジン系化合物 の水和物結晶および非晶質型の生成ならびにその後のピリジン体への分解を抑制 することを見出し、本発明に至った。すなわち本発明は、ジヒドロピリジン系化合物を メチル基で置換されたセルロース系高分子で湿式処理することを特徴とする、ジヒド 口ピリジン系化合物の安定ィ匕方法、ジヒドロピリジン系化合物をメチル基で置換された セルロース系高分子を湿式処理することを特徴とする、ジヒドロピリジン系化合物の水 和物の形成及び Z又はジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法、及びジヒド 口ピリジン系化合物をメチル基で置換されたセルロース系高分子と共に湿式処理して 得られた、ジヒドロピリジン系化合物の安定性が向上した医薬組成物等に関する。 発明の効果
[0009] 本発明によれば、ジヒドロピリジン系化合物を含有する医薬組成物にぉ 、て、不安 定な水和物の形成を防止できるため、直接打錠法、乾式造粒法のように水を用いな い製法のみではなぐ水を用いた練合を可能とし、さらには一般的な製造方法である 湿式造粒法での製造を可能とした。さら〖こ、これらの方法を用いてジヒドロピリジン系 化合物の安定性を確保できる医薬組成物を提供できる。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 以下に、本発明についてその好ましい実施形態に基づき説明する。
ジヒドロピリジン系化合物アムロジピン
本発明にお 、て用いることのできるジヒドロピリジン系化合物とは、ジヒドロピリジン 骨格を有する化合物をいい、例えば、アムロジピン、ァゼル-ジピン、バル-ジピン、 ベ-ジピン、エホ-ジピン、マ-ジピン、二カルジピン等を挙げることができる力 アム ロジピンを用いるのが好まし 、。
アムロジピン
本発明において、アムロジピンとしては、フリー体の他、種々の塩を形成したものを 用いることができる。本明細書において、単に「アムロジピン」と記した場合には、特に その塩を明示したものを除き、フリー体や種々の塩を形成したもののいずれをも意味 する。アムロジピンとしては、下記の化学式で表される化合物であるべシル酸アム口 ジピンを用いるのが好まし 、。ベシル酸アムロジピンとしては、 Dr. Reddy， s社製の ものを入手して用いることができる。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[0012] メチル基で置換されたセルロース系高分子
本発明にお 、て用いることができるメチル基で置換されたセルロース系高分子とし ては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることがで きる。
[0013] メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
本発明にお 、て用いることができるメチルセルロースは、粘度の違いにより様々な グレードのものに分類される力 本発明においては、いずれのグレードのものを用い てもよい。メチルセルロースは、例えばメトローズ (信越ィ匕学工業製）、メトセル A (ダウ ケミカル社製)、マーポローズ (松本油脂製薬製)等が市販されており、これらを用い ることができる。また、本発明において用いることができるヒドロキシプロピルメチルセ ルロースは、メチル基の置換度、ヒドロキシプロピル基の置換度および粘度の違いに より様々なグレードのものに分類される力 本発明にお 、ては 、ずれのグレードのも のを用いてもよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えばメトローズ 65SH ( 信越ィ匕学工業製)、メトセル K (ダウケミカル社製)等が市販されており、これらを用い ることがでさる。
[0014] 本発明にお 、て、湿式練合、湿式造粒の際のメチル基で置換されたセルロース系 高分子を添加する方法としては、特には限定されず、例えば、水を含んだ溶液中にメ チル基で置換されたセルロース系高分子を溶解または懸濁させた後、その溶解液ま たは懸濁液を添加してもよぐまた、メチル基で置換されたセルロース系高分子を粉 末で添加してもよ ヽが、水にメチル基で置換されたセルロース系高分子を溶解して添 加するのが好ましい。
[0015] メチルセルロースの添カロ量
本発明にお 、て使用されるメチル基で置換されたセルロース系高分子の添加量は 、使用する工程、剤形等によって異なるが、通常はジヒドロピリジン系化合物 (塩を形 成している場合には塩を含んだ重量を基準とする） 1重量部に対して例えば 0. 0000 05重量部以上存在していればよい。このうち好ましくは、 0. 00005重量部以上がよ く、更に好ましくは 0. 0005重量部以上がよい。本発明においては、ジヒドロピリジン 系化合物及びメチル基で置換されたセルロース系化合物の他に、通常用いられる結 合剤、崩壊剤、安定化剤、賦形剤、可塑剤、香料、甘味剤等の任意の添加剤を共存 させて用いることができる。
[0016] 本発明に 、う「湿式処理」とは、ジヒドロピリジン系化合物を含水状態で処理すること を意味し、特定の処理に限定されることはない。湿式処理の一例としては、例えばジ ヒドロピリジン系化合物を含む粉末にメチル基で置換されたセルロース系化合物を含 む溶液を加えて練合する湿式練合、混合物を練合した後、湿式の顆粒を製造する湿 式造粒、熱風で流動して 、るジヒドロピリジン系化合物を含む粉体にメチル基で置換 されたセルロース系化合物を含む溶液をスプレーで噴霧する流動層造粒等を挙げる ことができる。また、湿式造粒法としては、プラネタリーミキサーやスクリュー型混合機 などを用いる混合撹拌造粒法、ヘンシェルミキサーやスーパーミキサーなどを用いる 高速混合撹拌造粒法、円筒造粒機、ロータリー型造粒機、スクリュー押し出し造粒機 、ペレットミル型造粒機などを用いる押し出し造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、 噴霧造粒法などの方法等に細分ィ匕することができるが、本発明は、いずれの方法に ぉ 、ても用 、ることができる。
[0017] 本発明において湿式処理する際に用いる水は、特に限定されることはないが、医薬 品等の製造に通常用いられる精製水を用いるのがよい。また、湿式処理のために水 を添加する際には、水のみを添加する場合の他、水にアルコール等の有機溶媒を混 合させた混合溶媒として添加する場合であってもよい。これらの場合においては、水（ 含水溶媒)を単独で添加してもよぐ可溶成分を溶解させた状態ゃ不溶成分を懸濁さ せた状態で添加してもよ 、。
[0018] 医薬組成物
本発明の医薬組成物としては、湿式処理した結果得られる医薬組成物であれば、 その形態には限定されない。例えば、
(1)湿式造粒や流動層造粒により得られた造粒物、
(2)ジヒドロピリジン系化合物およびメチル基で置換されたセルロース系高分子を含 んだ水溶液乃至懸濁液を凍結乾燥させたドライシロップ、
(3) (1)の造粒物を乾燥させた顆粒、細粒、
(4) (1)の造粒物を直接或いは他の添加剤を加えて打錠した錠剤、口腔内崩壊型の 錠剤、
(5) (3)の顆粒、細粒を直接或いは他の添加剤を加えて打錠した錠剤、口腔内崩壊 型の錠剤、
(6) (3)の顆粒、細粒を充填したカプセル剤、
等を挙げることができる力 これらに限定されるものではない。
実施例
[0019] 以下に、具体例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限 定されるものではない。
(実施例 1)
ベシル酸アムロジピン（Dr. Redd s社製） 3. 5gにマン-トール（東和化成工業 株式会社製) 60gをカ卩え、メカノミル (Okada Seiko製)で混合した。 2. 9%メチルセ ルロース（商品名メトローズ 25、信越化学工業製)水溶液を 8. 95g用いて、練合を行 なった。練合後に Flow Coater (FreundZOkawara製）で吸気温度 90°Cにて流 動層乾燥を行なった。篩で篩化し、顆粒を得た。
(実施例 2) :攪拌造粒
ベシル酸アムロジピン 20gに結晶セルロース（商品名アビセル PH301、旭化成） 20 gをカ卩え、メカノミルで混合した。 2. 9%メチルセルロース水溶液を 18. 2g用いて、練 合を行なった。練合後に Flow Coaterで吸気温度 90°Cにて流動層乾燥を行なった 。篩で篩化し、顆粒を得た。
(実施例 3) :流動層造粒
ベシル酸アムロジピン 250gに結晶セルロース 250gを加え、ポリ袋にて混合した。 2 . 9%メチルセルロース水溶液を 352g用いて、 Flow Coaterで吸気温度 90°Cにて 流動層造粒を行い、顆粒を得た。
(比較例 1)
ベシル酸アムロジピン 3. 5gにマンニトール 60gを加え、メカノミルで混合した。その 後、精製水 8gを用いて、練合を行なった。練合後に Flow Coaterで吸気温度 90°C にて流動層乾燥を行なった。篩で篩化し、顆粒を得た。
[0020] (実施例 4〜9、比較例 3, 4)速崩壊性錠剤
表 1及び表 2の配合比に従い、ベシル酸アムロジピンとマン-トール、（黄色三二酸 化鉄 (純正化学)）をメカノミルで混合し、メチルセルロースを含んだ水溶液、またはポ リビュルピロリドン (ISP社、以下「PVP」とする）若しくはポリビュルアルコール（日本 油脂、以下「PVA」とする）を含んだエタノール水溶液で練合した。得られた湿潤粉 体を EMP速崩錠打錠システム（特許第 3179658号公報で開示される装置）を用い て製錠、乾燥し、速崩性錠剤を得た。径 8mn！〜 8. 5mm,厚さ 3. 2mn！〜 3. 4mm, 成型圧力は 15kgf、乾燥温度は 90°Cで実施した。
[0021] [表 1] 実施例 4 実施例 5 実施例 6 実施例 7 実施例 8 実施例 9 ベシノレ酸ァムロジピン 10. 4g 10. 4g 10. 4g 10. 4g 10. 4g 10. 4g マン-卜ール 28L lg 281. lg 281. lg 281. lg 281. lg 281. lg メチノレセノレロース 0. 072g 0. 36g 0. 72g 0. 96g 1. 2g 1. 44g 黄色三二酸化鉄 8. 5g 8. 5g 8. 5g 8. 5g 8. 5g 8. 5g
[0022] [表 2]
Figure imgf000009_0001
[0023] (実施例 10、 11、比較例 5— 7)
(1)ベシル酸アムロジピン 5gと、 (2)以下の表 3に示した添加剤であるメチルセル口 ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名 TC— 5RW、信越化学）、 PVP,ヒ ドロキシプロピルセルロース（HPC— L、 日本曹達）又はポリエチレングリコール（PE G6000、 日本油脂） 5gとを乳鉢にて乳棒を用いて均一に混合した。ここに 25%エタ ノール水溶液を加え、練合を行い練合物を得た。この練合物を棚式乾燥機 (DAE— 20型 熱風乾燥機、三和化機工業)にて 40°Cで 10時間乾燥し、顆粒剤を得た。
[0024] [表 3] 添加剤
実施例 1 o メチノレセノレ口—ス
実施例 1 1 ヒ ドロキシプロピルメチノレセルロース
比較例 5 ポリビニルピロリ ドン
比較例 6 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース
比較例 7 ポリエチレンダリコール
[0025] 実施例 1、実施例 2および実施例 3で得られた顆粒に、アビセル PH101またはアビ セル13111017マン-トール13 (重量比4 : 6混合物）を、表 4の組成でポリ袋に計りとり 、ポリ袋中で十分に混合した後、島津オートグラフ AGS— 1000Dにて打錠圧 300kg fで成型し、有効成分として 5mg又は 2. 5mg含有する約 180mgの錠剤を得た。臼、 杵は 8mmのものを使用し、臼、杵にはステアリン酸マグネシウムを塗付して打錠した
[0026] [表 4]
Figure imgf000010_0001
[0027] (実施例 12、 13、 14、比較例 8)
ベシル酸アムロジピン 0. 5gに、水または以下の表 5〜8に示した種類'濃度のメチ ル基で置換されたセルロース系高分子の水溶液 (MC水溶液) 0. lgをカ卩え、乳鉢で 、練合を行なった。練合後に室温で乾燥を行ない、顆粒を得た。
[0028] [表 5] 対照
Figure imgf000011_0001
[0029] [表 6]
メチルセルロース （信越化学工業 メ トローズ SM— 25)
Figure imgf000011_0002
[0030] [表 7]
メチルセルロース （信越化学工業 メ トローズ SM— 4)
Figure imgf000011_0003
[0031] [表 8]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース （信越化学工業 メ トローズ 60 SH— 50)
Figure imgf000011_0004
(試験例）
前述の実施例及び比較例にて得られた顆粒、錠剤等を用いて、ベシル酸アムロジ ピンの安定性試験 (加速試験）を行った。虐待の条件、及びこれらの試験における、 純度の測定及び結晶形の測定は、以下の手順に従った。
[0033] (虐待試験条件）
保存容器は透明ガラス瓶 (密閉または開放）、またはシャーレを用いた。シャーレに おいては検体を均一に広げた。また、安定性試験には、以下の条件の恒温恒湿槽を 用いた。 40°C75%相対湿度（以下 R. H.とする）：商品名 FX230p (ETAC社）、 60 °C :商品名 DN94 (YAMATO社)。
[0034] (純度の測定方法）
ベシル酸アムロジピンを含有する医薬組成物における不純物含量の測定は、 日局 に記載の液体クロマトグラフ法の濃度勾配制御（グラジェント方式）により評価した。 数値の算出は、面積百分率法 (相対面積法)とした。液体クロマトグラフの装置 (以下 、 HPLC)は日立製作所 D— 7000を用い、以下の条件で測定した。
<HPLC Conditions >
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長： 241 nm)、カラム: Inerts il ODS— 2 4 . 6 mmX 15 cm、粒子径 5 m、カラム温度： 40°C、流量： 0. 9 mL/min、注 入量： 10 L、分析時間： 45 分、 HPLC用移動相 A ：ァセトニトリル Z水 ZHC1 04 (100 : 90 0 : 1)、 HPLC用移動相 B:ァセトニトリル/水/ HC104 (900 : 100 ： 1)、グラジェントプログラムは表 9に従った。
[0035] [表 9]
Figure imgf000012_0001
[0036] <試料溶液の調製 > 試料を秤量し、 30%ァセトニトリル溶液を加えて溶かし、原薬質量で 0. 7mg/mL となるように調製した。必要に応じて、遠心分離（3000rpm、 lOmin. )やフィルター 濾過 (初期留分 4mLは除く）を行 ヽ試料溶液とした。
[0037] (結晶形の測定）
ベシル酸アムロジピンを含有する医薬組成物における結晶形の測定は、 日局に記 載の熱分析法の示差走査熱量測定 (DSC)にて評価した。装置は DSC3100S (マツ クサイエンス）で、室温から 210°Cまで昇温速度 5°CZmin.又は 10°CZmin.で測 定した。サンプルはアルミ容器に秤量後、密閉した。対照となる基準物質は空の密閉 アルミ容器とした。
[0038] (結晶形の判定）
上記の条件では、以下の知見が得られており、これらの知見を元に結晶形の判定 を行った。
1.ベシル酸アムロジピンの無水物結晶は 200°C付近の分解点まで結晶転移を起こ さない。
2. 1水和物結晶及び 2水和物結晶は室温〜 100°Cで水の脱離に伴う吸熱ピークが 、 120°C以上で、無水物結晶へ結晶転移することに伴う発熱ピークが、それぞれ観 測される。
[0039] (試験例 1)
実施例 1— 3及び比較例 1にて得られた顆粒を用いて、 40°C75%R. H.開放系、 60°C密閉系の各条件で 1力月間、保存安定性試験を行い、不純物含量及び顆粒中 のべシル酸アムロジピンの結晶形を測定した。保存安定性試験の結果を表 10に示 す。
[0040] [表 10] 保存条件 1ヶ月の分解物量
40¾75%RH開放 <0. 05%
実施例 1
60°C密閉 0. 05%
40°C75%RH開放 <0. 05%
実施例 2
60°C密閉 <0. 05%
40°C75%RH開放 <0. 05%
実施例 3
60°C密閉 <0. 05%
40°C75 RH開放 0. 15%
比較例 1
60°C密閉 10. 21%
[0041] 安定性に関しては、実施例 1 3で得られた顆粒は比較例 1で得られた顆粒に比べ て、どの条件でも安定であることが確認された。また、実施例 1及び比較例 1にて得ら れた顆粒の製造後の結晶形を測定した。その結果、メチルセルロースを用いて造粒 した実施例 1ではべシル酸アムロジピンは無水物結晶であり、メチルセルロースを用 V、ずに造粒した比較例 1ではべシル酸アムロジピンは非晶質であった。本試験結果 から、ベシル酸アムロジピンに対して、メチルセルロースを用いて練合、造粒、乾燥す ることにより、温度、湿度の保存環境下の影響を受けない安定なベシル酸アムロジピ ン無水物結晶を有する顆粒を提供できることが明らかとなった。
[0042] (試験例 2)
実施例 4 9及び比較例 3, 4で得られた錠剤につ 、て、上記試験例 1と同様の安 定性試験を行った。結果を表 11に示す。
[0043] [表 11] 保存条件 1 ケ月の分解物量
40で 75%RH開放 <0. 05%
実施例 4
60°C密閉 〈0. 05%
40°C75%RH開放 <0. 05%
実施例 5
60で密閉 <0. 05%
40t 75%RH開放 <0. 05%
実施例 6
60°C密閉 <0. 05%
401C75%RH開放 く 0. 05%
実施例 7
60°C密閉 <0. 05%
40°C75%RH開放 <0. 05%
実施例 8
60°C密閉 <0. 05%
40で 75%RH開放 く 0. 05%
実施例 9
60°C密閉 く 0. 05%
40で 75飾開放 0. 47%
比較例 3
60°C開放 4. 38%
40°C75%RH開放 0. 06%
比較例 4
60で開放 12. 88%
[0044] また、実施例 4 9と比較例 3で得られた錠剤に含まれるアムロジピンの結晶形を測 定した。その結果、湿式練合の際にメチルセルロースを共存させた錠剤（実施例 4 9)中のベシル酸アムロジピンは無水物結晶であり、湿式練合の際に PVPを共存させ た錠剤（比較例 3)中のベシル酸アムロジピンは水和物結晶であることがわ力つた。
[0045] (試験例 3)
実施例 10、 11、比較例 5— 7で得られた顆粒について安定性試験を行った。結果 を表 12に示す。
[0046] [表 12] 保存条件 1ヶ月の分解物量
40¾75%RH開放 <0. 05%
実施例 1 0
60T:密閉 <0. 05%
40 75%RH開放 <0. 05%
実施例 1 1
60°C密閉 <0. 05%
40°C75%RH開放 0. 06%
比較例 5
60°C密閉 0. 25%
40°C75%RH開放 0. 24%
比較例 6
60°C密閉 0. 44%
40°C75%RH開放 <0. 05%
比較例 7
60t密閉 11. 06%
[0047] この結果より、ベシル酸アムロジピンとメチルセルロースとを湿式処理して得られた 顆粒におけるべシル酸アムロジピンの安定性は、他の添加剤とともに湿式処理して 得られた顆粒における安定性に比べて優れていることがわかる。
[0048] (試験例 4)
実施例 12、 13、比較例 8で得られた顆粒について上記試験例 1と同様の安定性試 験を行った。また、実施例 12— 14、比較例 8で得られた顆粒について結晶形の測定 を行った。結果を表 13、 14に示す。
[0049] [表 13]
保存条件 1ヶ月の分解物量
40°C75%RH開放 く 0.05% 比較例 8 (対照）
60°C密閉 1.02%
40°C75%RH開放 〈0.05% 実施例 1 2— 1
60°C密閉 く 0.05%
40 75卿開放 <0.05% 実施例 1 2 - 2
60で密閉 <0.05%
40で 75%RH開放 く 0.05% 実施例 1 3— 1
60 密閉 <0.05%
40°C75%RH開放 <0.05% 実施例 1 3—2
60Ό密閉 <0.05%
40°C75%RH開放 <0.05% 実施例 1 3— 2
60°C密閉 く 0.05% ]
結晶形 比較例 8 (対照） 水和物結晶 実施例 12— 1 無水物結晶 実施例 12 _ 2 無水物結晶 実施例 13— 1 無水物結晶 実施例 13— 2 無水物結晶 実施例 13— 3 無水物結晶 実施例 14— 1 無水物結晶 実施例 14 _ 2 無水物結晶 [0051] 上記結果より、結晶形が無水物であると、分解物が生成しないことがわ力る。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース練合品につ 、てもメチルセルロースでの安定性 結果と同様に、結晶形が無水物であれば安定であると推測される。
産業上の利用可能性
[0052] 本発明は、ジヒドロピリジン系化合物を含有する医薬組成物の製造に利用できる。

Claims

請求の範囲
[I] ジヒドロピリジン系化合物をメチル基で置換されたセルロース系高分子を用いて湿 式処理することを特徴とする、湿式処理されたジヒドロピリジン系化合物の安定化方 法。
[2] ジヒドロピリジン系化合物力 アムロジピンである、請求項 1に記載した方法。
[3] ジヒドロピリジン系化合物力 ベシル酸アムロジピンである、請求項 1に記載した方 法。
[4] メチル基で置換されたセルロース系高分子力 メチルセルロース又はヒドロキシプロ ピルメチルセルロースの!/、ずれかである、請求項 1乃至請求項 3の!、ずれかに記載し た方法。
[5] ジヒドロピリジン系化合物をメチル基で置換されたセルロース系高分子を用いて湿 式処理することを特徴とする、湿式処理されたジヒドロピリジン系化合物の水和物結 晶の形成を防止する方法。
[6] ジヒドロピリジン系化合物をメチル基で置換されたセルロース系高分子を用いて湿 式処理することを特徴とする、湿式処理されたジヒドロピリジン系化合物の分解を防 止する方法。
[7] ジヒドロピリジン系化合物力 アムロジピンである、請求項 5又は請求項 6に記載した 方法。
[8] ジヒドロピリジン系化合物力 ベシル酸アムロジピンである、請求項 5又は請求項 6 に記載した方法。
[9] 湿式処理が、湿式練合又は湿式造粒の!/、ずれかである、請求項 1乃至請求項 8の いずれかに記載した方法。
[10] ジヒドロピリジン系化合物をメチル基で置換されたセルロース系高分子と共に湿式 処理して得られた、ジヒドロピリジン系化合物の安定性が向上した医薬組成物。
[II] ジヒドロピリジン系化合物力 アムロジピンである、請求項 10に記載した医薬組成物
[12] ジヒドロピリジン系化合物力 ベシル酸アムロジピンである、請求項 10に記載した医 薬組成物。
[13] メチル基で置換されたセルロース系高分子力 メチルセルロース又はヒドロキシプロ ピルメチルセルロースのいずれかである、請求項 10乃至請求項 12のいずれかに記 載した組成物。
[14] 湿式処理が、湿式練合又は湿式造粒の!/、ずれかである、請求項 10乃至請求項 13 のいずれかに記載の医薬組成物。
[15] 請求項 10乃至 14に記載した医薬組成物を打錠して得られた錠剤。
[16] ベシル酸アムロジピンとメチル基で置換されたセルロース系高分子とを含む混合物 を湿式造粒して得られた、ベシル酸アムロジピンの安定性が向上した造粒物。
[17] ベシル酸アムロジピンまたはべシル酸アムロジピンを含む混合物に、メチルセル口 ースを含んだ水を含む溶液をカ卩えて得られた、ベシル酸アムロジピンの安定性が向 上した練合物または造粒物。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008062435A3 (en) * 2006-08-15 2008-07-31 Alkem Lab Ltd Stabilised dosage forms of amlodipine besylate
WO2010014727A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 The Medicines Company Pharmaceutical compositions and methods for producing low impurity concentrations of the same
WO2010107081A1 (ja) * 2009-03-19 2010-09-23 第一三共株式会社 包装により安定保存された固形製剤
JP2011207873A (ja) * 2010-03-10 2011-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物
JP2013075893A (ja) * 2011-09-13 2013-04-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定化された医薬組成物
JP2013525455A (ja) * 2010-04-30 2013-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを含有する医薬組成物
JP2017082006A (ja) * 2007-03-13 2017-05-18 大日本住友製薬株式会社 口腔内崩壊錠
WO2021230308A1 (ja) 2020-05-15 2021-11-18 塩野義製薬株式会社 不純物の生成を抑制した医薬組成物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
JP7145121B2 (ja) * 2019-05-31 2022-09-30 信越化学工業株式会社 錠剤の製造方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62123117A (ja) * 1985-11-22 1987-06-04 Nippon Chemiphar Co Ltd 塩酸ニカルジピン経口用組成物
JPS62283926A (ja) * 1986-06-02 1987-12-09 Nippon Chemiphar Co Ltd 塩酸ニカルジピン持続性組成物
JPS63112519A (ja) * 1986-10-28 1988-05-17 Shin Etsu Chem Co Ltd ニフエジピン製剤の製造方法
JPH03169814A (ja) * 1989-11-29 1991-07-23 Nippon Yakuhin Kogyo Kk ニフェジピン持続性製剤の製造法
WO1997006781A1 (fr) * 1995-08-11 1997-02-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Procedes permettant de rendre amorphes des medicaments peu solubles
JPH09309834A (ja) * 1996-03-18 1997-12-02 Nissan Chem Ind Ltd 塩酸エホニジピン製剤の製造法
JPH10298062A (ja) * 1997-04-24 1998-11-10 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 口腔内速溶型錠剤
JP2003104888A (ja) * 2001-09-28 2003-04-09 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk ジヒドロピリジン誘導体の錠剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0078430B2 (de) * 1981-10-29 1993-02-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen
US5672364A (en) * 1994-07-07 1997-09-30 Sankyo Seisakusho Co. & Eisai Co., Ltd. Apparatus for manufacturing tablets
US6171599B1 (en) * 1996-03-18 2001-01-09 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for producing efonidipine hydrochloride preparations
DE19813668C2 (de) * 1998-03-27 2003-04-30 Ossberger Gmbh & Co Herstellvorrichtung mit Kontrolleinrichtungen für einen Kunststoff-Hohlkörper
DK1561458T3 (da) * 1998-07-28 2010-10-25 Takeda Pharmaceutical Hurtigt henfaldende fast middel
US20030102246A1 (en) * 1999-03-20 2003-06-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method for improving the stability of stored and/or used light-sensitive therapeutic systems or components thereof
JP4107842B2 (ja) * 2000-03-01 2008-06-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤
JP4997683B2 (ja) * 2000-09-25 2012-08-08 日本新薬株式会社 医薬固体分散体の製法
US6872405B2 (en) * 2001-05-10 2005-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
AR037565A1 (es) * 2001-11-21 2004-11-17 Synthon Bv Formas de sales de amlodipina y procedimientos para prepararlas.
MXPA05004578A (es) * 2002-10-31 2005-07-26 Umd Inc Composicion terapeutica para el suministro de drogas a y a traves de epitelios de proteccion.

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62123117A (ja) * 1985-11-22 1987-06-04 Nippon Chemiphar Co Ltd 塩酸ニカルジピン経口用組成物
JPS62283926A (ja) * 1986-06-02 1987-12-09 Nippon Chemiphar Co Ltd 塩酸ニカルジピン持続性組成物
JPS63112519A (ja) * 1986-10-28 1988-05-17 Shin Etsu Chem Co Ltd ニフエジピン製剤の製造方法
JPH03169814A (ja) * 1989-11-29 1991-07-23 Nippon Yakuhin Kogyo Kk ニフェジピン持続性製剤の製造法
WO1997006781A1 (fr) * 1995-08-11 1997-02-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Procedes permettant de rendre amorphes des medicaments peu solubles
JPH09309834A (ja) * 1996-03-18 1997-12-02 Nissan Chem Ind Ltd 塩酸エホニジピン製剤の製造法
JPH10298062A (ja) * 1997-04-24 1998-11-10 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 口腔内速溶型錠剤
JP2003104888A (ja) * 2001-09-28 2003-04-09 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk ジヒドロピリジン誘導体の錠剤

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008062435A3 (en) * 2006-08-15 2008-07-31 Alkem Lab Ltd Stabilised dosage forms of amlodipine besylate
JP2017082006A (ja) * 2007-03-13 2017-05-18 大日本住友製薬株式会社 口腔内崩壊錠
US9980915B2 (en) 2007-03-13 2018-05-29 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Oral disintegrating tablet
WO2010014727A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 The Medicines Company Pharmaceutical compositions and methods for producing low impurity concentrations of the same
US11058672B2 (en) 2008-08-01 2021-07-13 Chiesi Farmaceutica S.P.A. Pharmaceutical compositions and methods for producing low impurity concentrations of the same
EA021336B1 (ru) * 2008-08-01 2015-05-29 Дзе Медсинз Компани Фармацевтические композиции и способы их получения при низкой концентрации примесей
WO2010107081A1 (ja) * 2009-03-19 2010-09-23 第一三共株式会社 包装により安定保存された固形製剤
JPWO2010107081A1 (ja) * 2009-03-19 2012-09-20 第一三共株式会社 包装により安定保存された固形製剤
JP2014139256A (ja) * 2009-03-19 2014-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd 包装により安定保存された固形製剤
JP6081058B2 (ja) * 2009-03-19 2017-02-15 第一三共株式会社 包装により安定保存された固形製剤
JP2011207873A (ja) * 2010-03-10 2011-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物
JP2013525455A (ja) * 2010-04-30 2013-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを含有する医薬組成物
JP2013075893A (ja) * 2011-09-13 2013-04-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定化された医薬組成物
WO2021230308A1 (ja) 2020-05-15 2021-11-18 塩野義製薬株式会社 不純物の生成を抑制した医薬組成物

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