EA021336B1

EA021336B1 - Фармацевтические композиции и способы их получения при низкой концентрации примесей

Info

Publication number: EA021336B1
Application number: EA201170289A
Authority: EA
Inventors: Раджешвар Мозерам; Гопал Кришна; Минь Дин; Кейт Флад; Корнепати Рамакришна
Original assignee: Дзе Медсинз Компани; Хоспира, Инк.
Priority date: 2008-08-01
Filing date: 2009-07-29
Publication date: 2015-05-29
Also published as: WO2010014727A1; US11058672B2; EA201170289A1; BRPI0916936A8; EP2320740A1; CN102170786B; US20190091212A1; CY1116490T1; CA2732760A1; DK2320740T3; BRPI0916936B8; CA3108961A1; BRPI0916936B1; AU2009276560A1; SMT201400081B; US20140005233A1; HRP20140434T1; EP2320740B1; PL2320740T3; SI2320740T1

Abstract

Описывается композиция, имеющая клевидипин в качестве активного ингредиента. Композиция содержит клевидипин в качестве активного ингредиента и содержание примеси Н168/79, которое не больше примерно чем 1,5%, или где отношение клевидипина к H168/79 равно или выше чем 60 к 1.

Description

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям и, в частности, к композициям клевидипина, имеющим пониженный уровень примесей, и к способу поддержания стабильности таких фармацевтических композиций.

Уровень техники

Клевидипин, также известный как С1еу1ртех™, представляет собой короткодействующий сосудистый селективный антагонист кальция, который, как показано, понижает артериальное кровяное давление при быстром завершении воздействия из-за метаболизма посредством эстераз крови и тканей. В качестве артериально-селективного вазодилатора клевидипин уменьшает сопротивление периферических сосудов непосредственно без дилатации венозного емкостного русла.

Химическим наименованием клевидипина является бутироксиметил 4-(2',3'-дихлорфенил)-1,4дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (С₂₁Н₂₃С1₂ЫО₆).

Структура его является следующей:

Клевидипин, как правило, приготавливается в виде жидкой эмульсии, пригодной для внутривенного введения. Эмульсии липидов широко используют в применениях для парентерального питания в течение приблизительно 30 лет, а недавно они начали использоваться как носители лекарственных средств для нерастворимых лекарственных средств, таких как пропофол (Όίρπναη®) и диазепам. Кроме их способности доставлять нерастворимые лекарственные средства, эмульсии также являются пригодными для использования формами дозировки для лекарственных средств, подобных клевидипину, которые чувствительны к гидролитическому разрушению. Эмульсии также, как сообщается, предотвращают адгезию лекарственных средств на пластиковых наборах для введения, используемых во время внутривенной инъекции, и уменьшают локальную токсичность при вливании.

Для фармацевтической композиции главным является, чтобы клевидипин поддерживал свою стабильность. В течение последних нескольких лет идентифицированы различные примеси в композициях, содержащих клевидипин в качестве активного ингредиента. Например, некоторые примеси возникают в способе, используемом для получения клевидипина, в то время как другие связаны с постепенной деградацией активного ингредиента. Для фармацевтической композиции главным является поддержание стабильности и сведение к минимуму количества примесей, независимо от их источника или механизма деградации.

По этой причине существует необходимость в композициях клевидипина, имеющих приемлемые профили стабильности по отношению к их конечным профилям сильнодействия и уровням примесей. Имеется также необходимость в способах поддержания стабильности композиций, имеющих клевидипин в качестве активного ингредиента.

Сущность изобретения

Первый аспект настоящего изобретения описывает ряд примесей, которые могут быть получены из клевидипина во время реакции гидролиза, декарбоксилирования и конденсации. Он описывает структуру этих примесей и способы детектирования и анализа этих примесей.

Второй аспект настоящего изобретения описывает способы уменьшения количества таких примесей в фармацевтических композициях, имеющих клевидипин в качестве активного ингредиента.

Третий аспект настоящего изобретения описывает фармацевтические композиции, получаемые или хранимые с использованием способов, описанных в настоящем документе, где уровень определенных примесей сводится к минимуму или уменьшается.

В частности, данное изобретение описывает фармацевтическую композицию, имеющую клевидипин в качестве активного ингредиента и имеющую пониженный уровень одной или нескольких примесей, выбранных из группы, состоящей из вещества 23, вещества 24, вещества 25 и Н168/79.

Более конкретно, данное изобретение описывает фармацевтическую композицию, имеющую клевидипин в качестве активного ингредиента, где композиции содержат содержание примеси, которое равно или не превышает 0,2% примеси, мас./мас., примеси по отношению к клевидипину, и примесь выбирают из группы, состоящей из вещества 23, 24 и 25.

Еще более конкретно данное изобретение описывает фармацевтическую композицию, имеющую клевидипин или любую из его фармацевтически приемлемых солевых форм в качестве активного ингредиент, где композиция содержит содержание примеси, которое равно или не превышает 0,2% примеси, мас./мас., примеси по отношению к клевидипину для каждой из примесей, вещества 23, 24 и 25.

Данное изобретение включает композиции, имеющие клевидипин в качестве активного ингредиента, где композиция содержит пониженный уровень примеси Н168/79, который не больше примерно чем

- 1 021336

1,5% мас./мас. примеси по отношению к клевидипину, или где отношение площадей под хроматографической кривой для клевидипина и Н168/79 равно или больше чем 60 к 0,9.

Данное изобретение также включает композиции, имеющие клевидипин или любую из его фармацевтически приемлемых солевых форм в качестве активного ингредиента, где композиции содержат пониженный уровень количества примесей Н168/79, вещества 23, вещества 24 и вещества 25, так что уровень Н168/79 не больше примерно чем 1,5% мас./мас. примеси по отношению к клевидипину, или где отношение площади под хроматографической кривой для клевидипина и для каждого из вещества 23, вещества 24 и/или вещества 25 равно или больше чем 500 к 1, и отношение площади под хроматографической кривой для клевидипина и Н168/79 равно или больше чем 60 к 0,9.

Данное изобретение также описывает способ получения композиций, имеющих клевидипин в качестве активного ингредиента и содержание примеси Н168/79, которое не больше примерно чем 1,0% мас./мас. примеси по отношению к клевидипину, или где отношение для клевидипина и Н168/79 равно или больше чем 100 к 1.

Четвертый аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения или облегчения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, имеющей клевидипин или любую из его фармацевтически приемлемых солевых форм в качестве активного ингредиента, где уровень примесей уменьшается или сводится к минимуму не более чем 0,2% мас./мас. примеси по отношению к клевидипину для любого из вещества 23, вещества 24 и вещества 25 и до не более чем 1,5% мас./мас. примеси по отношению к клевидипину для Н168/79. Как используется в настоящем документе заболевание или состояние относится к любому заболеванию или состоянию, которое может лечиться с использованием селективного блокатора кальциевых каналов, такого как клевидипин. Примеры такого заболевания или состояния включают, без ограничения, гипертензию, такую как первичная гипертензия, вторичная гипертензия, острая гипертензия, хроническая гипертензия, высокое кровяное давление, боль в груди (стенокардию), мигрень, осложнения аневризмы мозга, нерегулярное сердцебиение (аритмию) и болезнь Рейно.

Описание фигур

Понимание настоящего изобретения будет облегчено с помощью рассмотрения следующего далее подробного описания вариантов осуществления настоящего изобретения, взятых в сочетании с прилагаемым чертежом, на котором сходные номера относятся к сходным деталям и на которых фиг. 1 иллюстрирует предлагаемый путь деградации клевидипина.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Необходимо понимать, что фигуры и описания настоящего изобретения упрощаются для иллюстрации элементов, которые являются важными для понимания настоящего изобретения, в то же время опуская, для целей ясности, многие другие элементы, находящиеся в типичных фармацевтических композициях и способах стабилизации. Специалисты в данной области увидят, что другие элементы и/или стадии являются желательными и/или необходимыми для осуществления настоящего изобретения. Однако, поскольку такие элементы и стадии хорошо известны в данной области и поскольку они не облегчают лучшего понимания настоящего изобретения, обсуждение таких элементов и стадий в настоящем документе не приводится. Описание в настоящем документе направлено на все такие изменения и модификации таких элементов и способов, которые известны специалистам в данной области. Кроме того, варианты осуществления, идентифицируемые и иллюстрируемые в настоящем документе, предназначаются только для иллюстративных целей и, как предполагается, не являются эксклюзивными или ограничивающими при их описании для настоящего изобретения.

Как рассматривалось ранее, клевидипин представляет собой быстродействующий дигидропиридиновый агент, блокирующий кальциевые каналы, разработанный для лечения различных состояний, таких как гипертензия, включая первичную гипертензию, вторичную гипертензию, острую гипертензию, хроническую гипертензию и предоперационную гипертензию при операциях на сердце, высокое кровяное давление, боль в груди (стенокардию), мигрени, осложнения аневризмы мозга, нерегулярное сердцебиение (аритмию) и болезнь Рейно.

В качестве артериально-селективного вазодилатора клевидипин уменьшает сопротивление периферийных сосудов непосредственно без дилатации венозного емкостного русла. Конечное воздействие может представлять собой понижение систолического кровяного давления. Более подробную информацию по короткодействующим дигидропиридинам и по их клиническим показаниям можно найти в патенте США № 5856346, полное описание которого включается в настоящий документ в качестве ссылки, во всей его полноте.

Как используется в настоящем документе, термин клевидипин должен означать и включать все разновидности форм клевидипина. Если не указано иного, примеры таких форм включают все фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры, стереоизомеры, кристаллические и аморфные формы.

Как используется в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемая соль должен относиться к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты.

- 2 021336

Примеры солей, полученных из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (II), железа (III), лития, магния, марганца (II), марганца (III), калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая существующие в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиамин смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.

Клевидипин получают посредством взаимодействия 4-(2',3'-дихлорфенил)-1,4-дигидро-5метоксикарбониил-2,6-диметил-3-пиридинкарбоновой кислоты с хлорметилбутиратом, с получением клевидипина. Эта реакция может необязательно осуществляться в присутствии соответствующего гидрокарбоната, такого как КНСО₃, при нагреве с обратным холодильником ацетонитрила. Неорганические соли могут удаляться посредством фильтрования, и продукт кристаллизуется посредством добавления изопропанола и воды, с последующим охлаждением. Он может также кристаллизоваться посредством замены растворителя ацетонитрила смесью спирта, такого как этанол или изопропанол, и воды при многократных выпариваниях. При дальнейшей очистке продукта кристаллы промывают смесью воды и этанола или изопропанола. Продукт может растворяться в изопропаноле при нагреве с обратным холодильником, кристаллизоваться посредством охлаждения, выделяться посредством фильтрования и, наконец, промываться смесью воды и изопропанола. Более подробное описание способа получения клевидипина можно найти в патенте США № 6350877, полное описание которого включается в качестве ссылки в настоящий документ во всей его полноте.

Клевидипин практически не растворим в воде, и таким образом его, как правило, приготавливают как жидкую эмульсию, пригодную для внутривенного введения. Как правило, каждый мл может содержать 0,5 мг клевидипина приблизительно в 20% эмульсии соевого масла для внутривенного введения. Другие ингредиенты могут включать глицерин, воду, очищенные фосфолипиды яичного желтка и гидроксид натрия для установления рН.

Эмульсии дают гораздо лучшую растворимость, меньшие побочные воздействия связующего вещества и лучшую стабильность, чем обычные растворы. Эмульсии типа масло-в-воде также предотвращают адгезию соединения в пластиковых наборах для вливания, которые должны использоваться при введении соединения. Эти эмульсии обеспечивают быстрое высвобождение и распад и дают гораздо лучшие свойства растворимости ίη νίνο, меньшие побочные воздействия связующего и лучшую стабильность, чем обычные растворы. Дополнительную информацию относительно получения клевидипина можно найти в патенте США № 5739152, полное описание которого включается в качестве ссылки в настоящий документ во всей его полноте.

Ранее было неизвестно, что композиции, имеющие клевидипин в качестве активного ингредиента, плохо переносят тепло и чувствительны к содержанию воды. Однако, основываясь на обнаружении того, что такие неблагоприятные условия могут привести к появлению неприемлемого уровня примесей от фармацевтических композиций, имеющих клевидипин в качестве активного ингредиента, данное изобретение предусматривает композиции, которые содержат клевидипин и минимальные уровни примесей, вместе со способами получения и хранения этих фармацевтических композиций.

Обнаружено, что клевидипин деградирует при неблагоприятных условиях на нескольких примесях, которые ослабляют чистоту и, в конечном счете, сильнодействие клевидипина. Например, при неблагоприятных условиях клевидипин метаболизируется до Н168/79, который также называется метил 4-(2',3'дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-5-пиридин-карбоксилатом, и он имеет следующую формулу:

На основе этого открытия предложен путь деградации клевидипина, и он показан на фиг. 1. Этот путь включает ряд продуктов деградации клевидипина, таких, например, как Н324/78, Н152/66, Н152/81, Н168/79, Н207/59 и Н207/36. Путь также иллюстрирует дальнейшую деградацию Н168/79 посредством гидролиза и конденсации до вещества 23, вещества 24 и/или вещества 25. Композиция вещества 23, вещества 24 и вещества 25 является следующей.

- 3 021336

Уровни примесей оценивают для определения стабильности эмульсий клевидипина и их способности сводить к минимуму деградацию клевидипина при экспонировании для света. В дополнение к этому Н152/81, Н168/79 и Н207/59 являются метаболитами клевидипина. Н324/78 представляет собой пиридиновый аналог активного ингредиента и образуется посредством окисления клевидипина. Продукт деградации Н152/81 представляет собой дигидропиридинкарбоновую кислоту и образуется при гидролизе клевидипина. Н152/81 может подвергаться последовательно декарбоксилированию и окислению с образованием Н168/79 и Н207/59 соответственно. Продукт деградации Н168/79 может подвергаться гидролизу с образованием сложного дикетоэфира Н207/36, который может дополнительно циклироваться с образованием примесей замещенных циклогексеноновых производных, таких как вещество 23 и вещество 25. вещество 24, диастереомер вещества 23, также может образовываться во время этой реакции.

Как и для любого из иллюстративных вариантов осуществления фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, является предпочтительным, чтобы уровень примесей в композиции был настолько низким, насколько это возможно. По этой причине, хотя различные иллюстративные варианты осуществления фармацевтических композиций содержат количества примесей в приемлемых и эффективных пределах для композиций в целом, чем чище композиция, то есть чем выше процент клевидипина или любой из его приемлемых солевых форм, тем лучше.

Вещество 23 представляет собой примесь, генерируемую во время деградации Н168/79. Деградация Н168/79 ускоряется при экспонировании для температур, превышающих 25°С, по сравнению с температурами ниже 5°С. По этой причине уровень вещества 23 увеличивается при более высоких температурах.

Подобным же образом вещество 25 представляет собой примесь, генерируемую посредством деградации Н168/79, и может увеличиться в количестве, когда деградирует Н168/79.

Не идентифицируемое ранее вещество 24 также является продуктом деградации Н168/79. При условии что вещество 24 является диастереомером вещества 23, разработан отдельный способ ВЭЖХ для обнаружения и количественного определения вещества 24.

Кроме того, данное изобретение включает способ идентификации и количественного определения уровней вещества 24 в фармацевтических образцах, имеющих клевидипин в качестве активного ингредиента. В одном из вариантов осуществления способ детектирования вещества 24 в фармацевтических образцах, имеющих клевидипин в качестве активного ингредиента, включает стадию выделения индивидуальных химических соединений, составляющих продукты деградации, или примесей, обнаруживаемых на пути деградации клевидипина. Это может осуществляться с помощью колоночной хроматографии, такой, например, как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

Фармацевтический образец, имеющий клевидипин в качестве активного ингредиента, может вводиться в малом объеме в колонку, и осуществляемый в результате анализ элюента может иллюстрировать выделение и идентификацию пиков, представляющих вещество 24. Как могут понять специалисты в данной области, может осуществляться любая оптимизация способа ВЭЖХ с получением наилучшего разделения пиков, в соответствии с различными примесями, обнаруживаемыми при деградации клевидипина. Типичные способы ВЭЖХ, пригодные для использования в настоящем изобретении, представлены в примерах 1 и 2. На основании этого способа детектирования вещества 24 нижний предел детектирования или минимальный детектируемый уровень вещества 24 может составлять приблизительно 0,01% площади пика фармацевтической композиции, содержащей клевидипин в качестве активного ингредиента. Альтернативно, может существовать нижний предел для вещества 24, где отношение клевидипина к веществу 24 может быть равным или приблизительно равным 9000 к 1, что равно или приблизительно равно 0,01%. Подобным же образом нижний предел детектирования вещества 25 или вещества 23 может быть представлен как отношение клевидипина к веществу 25 или веществу 23, где отношение клевидипина к веществу 25 или веществу 23 может быть равным или приблизительно равным 9000 к 1, что равно или приблизительно равно 0,01%.

Пример 1. Процедура ВЭЖХ

Анализ клевидипина и родственных веществ исследуют в каждый момент времени с помощью способа индикации стабильности. Этот способ представляет собой способ изократической ВЭЖХ в нормальной фазе с детектированием пика на длине волны 220 нм.

Температура колонки: 35-40°С

Объем инжекции: 20 мкл

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Время опыта примерно 25 мин

- 4 021336

Подвижную фазу гептан:этанол (90:10) применяют и используют для анализа клевидипина и продуктов деградации за исключением вещества 24.

Кондиционирование колонки с помощью подвижной фазы для клевидипина при 1,0 мл/мин в течение 4 ч.

Новая колонка должна кондиционироваться в течение ночи при 0,2 мл/мин.

Когда продукт деградации элюируется, колонка может промываться отфильтрованным этанолом в течение примерно 2 ч при 1,0 мл/мин, затем происходит уравновешивание.

Примеры колонки: колонка РУА с оксидом кремния, 4,6 ммх150 мм, 5 мкм, РУ12§051546^Т или ее эквивалент.

Пример 2. Процедура ВЭЖХ для вещества 24

Этот способ представляет собой способ изократической ВЭЖХ в нормальной фазе с детектированием пика на длине волны 220 нм.

Температура колонки: 35-40°С

Объем инжекции: 20-100 мкл

Время опыта примерно 60 мин

Подвижную фазу гептан:изопропиловый спирт (95:5) применяют и используют для анализа вещества 24.

Кондиционирование колонки с помощью подвижной фазы гептан:изопропиловый спирт 95:5 при 1,0 мл/мин до тех пор, пока фоновый уровень инжекции пустого растворителя не станет стабильным. Новая колонка должна кондиционироваться в течение ночи при 0,2 мл/мин.

Примеры колонки: две колонки РУА с оксидом кремния, 4,6 ммх150 мм, 5 мкм, РУ12§051546^Т или их эквивалент.

Скорость потока 1,0 мл/мин.

Вычисление процента примеси по отношению к общей площади пика: площади пика примеси (100) (общая площадь пиков продуктов деградации + площадь пика Н324/38 (площадь лика клевидипина))

Вычисление процента примеси по отношению к общей площади пика с использованием Н168/79 в качестве примера примеси:

площадь пика Н168/79 (100) (Общая площадь пиков продуктов деградации 1* площадь лика Κ324/3Θ (площадь пика клевидипина))

Когда доступен стандарт конкретного продукта разложения, количественное определение примесей может определяться с помощью стандартных процедур, известных в данной области, таких как построение стандартной кривой или посредством вычисления относительного коэффициента чувствительности (ККР). Когда стандарт недоступен, отношение площадей под кривой для примеси и клевидипина может использоваться в предположении ККР, вычисленного предварительно, или, если ККР неизвестен, для вычисления процента примесей используют ККР, равный 1,0.

Данное изобретение включает фармацевтические композиции, имеющие клевидипин в качестве активного ингредиента, где уровень примеси Н168/79 не более чем 1,5% мас./мас. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит клевидипин в качестве активного ингредиента и количество Н168/79, которое не больше примерно чем 1,2%. В других вариантах осуществления количество Н168/79 предпочтительно не больше примерно чем 1,0%, а наиболее предпочтительно не больше примерно чем 0,5%. Эти композиции могут дополнительно включать другие продукты деградации в разнообразных количествах, как описано в настоящем документе, при условии что необходимый уровень сильнодействия клевидипина остается удовлетворительным и эффективным для использования при лечении любого показания, как описано в настоящем документе или во включенных в него ссылках.

Фармацевтические композиции, иллюстрируемые в табл. 1-3, представляют собой эмульсии. Эмульсии содержат клевидипин 0,5 мг/мл, фосфолипид яичного желтка 1,2%, соевое масло 20%, глицерол 2,25%. Остаток представляет собой воду, где рН доводится до 6-8,8. Продукты упаковывают в 100мл стеклянные бутылки типа II с черной 28-мм составной пробкой ^Усз1 1821 и с герметизацией алюминиевым колпачком.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит клевидипин в качестве активного ингредиента и Н168/79, где отношение площадей под пиками из хроматограммы ВЭЖХ для клевидипина и Н168/79 равно или выше чем 60 к 0,9. Альтернативно, отношение клевидипина и Н168/79 может быть равно или выше чем 100 к 1, 200 к 1 или 1000 к 1.

В других вариантах осуществления отношение клевидипина и Н168/79 может находиться в пределах между 2000 к 1 и 1000 к 1. Эти композиции могут дополнительно включать другие продукты деградации в различных количествах, как описано в настоящем документе, при условии что необходимый уровень сильнодействия клевидипина остается удовлетворительным и эффективным для использования при лечении любого показания, как описывается в настоящем документе или включается в него в качест- 5 021336 ве ссылки.

Процент Н168/79 увеличивается и стабилизируется при более низких температурах, приближающихся примерно к 5°С, в то же время он уменьшается при температурах, достигающих, например, примерно 25-40°С. Этот тренд показывает, что при более высоких температурах Н168/79 подвергается дальнейшей деградации до вещества 23, вещества 24 и/или вещества 25 посредством промежуточного продукта Н207/36, как иллюстрируется на фиг. 1.

Таким образом, как иллюстрируется в табл. 1-3 ниже, понижение температуры также обеспечивает стабильность Н168/79 и, как следствие, понижает количество получаемых примесей второго порядка и замедляет их появление.

Таблица 1. Процент Н168/79

Время	κν 1322	κν 1328	κν 1329	ТМС 001	ТМС 002
0 месяцев	0,4	0,3	0,3	0, 2	0,3
5°С вертикально
3 месяца	0,1	<0,1	<0, 1	0, 1	0,1
6 месяцев	0,2	0,1	0,1	0, 2	0,2
9 месяцев	0,3	0,1	0,3	1	0,3
12 месяцев	0,3	1	0,5	0,3	0,5
18 месяцев	0, 6	0,3	0,3	0,5	0, 6
24 месяца	0,6	0, 3	0,3	0, 5	0,7
30 месяцев	0,6	0, 4	0,3	0, 6	0,7
25°С вертикально
3 месяца	0,8	0,5	0,4	0,7	1,0
б месяцев	0,7	0, 4	0,4	0, 5	0, 9
9 месяцев	0, 5	0,4	0,4	0,5
12 месяцев	0,4	Ι	0, 4	0,4	0, 5
18 месяцев	0,4	0,3	0,2	0,4	0,5
24 месяца	0,3	0,3	0,2	0, 3	0,4
40°С вертикально
1 месяц	0,9	0, 6	0, 4	0, 9	1,2
2 месяца	0, 8		0,3	0,6	1,1
3 месяца	0,4	0,3	0,3	0, 5	0,8
6 месяцев	0, 3	0,2	0, 2	0, 6	0,4
5°С вверх ногами
3 месяца	0,2	<0,1	<0, 1	<0,1	0,2
б месяцев	0,2	0,1	0,1	0,2	0,2
9 месяцев	0,3	0,1	0,3	0,2	0,3
12 месяцев	о, 3	----	0, 4	0,3	0,5
18 месяцев	0,6	0,3	0,3	0, 4	0,6
24 месяца	0,7	0,3	0,4	0,5	0, 6
30 месяцев	0, 6	0,4	0,4	0, 5	0,7
28°С вверх ногами
I 3 месяца	0, 8	0, 5	0,4	0, 7	1,0

6	месяцев	0, 6	0,4	0, 3	0,3	0, 9
9	месяцев	0, 5	0,4	0,4		0, 8
12	месяцев	0,4	1	0,4	0,4	0,5
18	месяцев	0,4	0,3	0, 2	0,5	0, 5
24	месяца	0, 3	0, 3	0, 2	0,3	0, 4
			40°С вверх	ногами
1	месяц	0, 9	0, 6	0,4	0,9	1,3
2	месяца	0,7	1	0,3	0,7	1,0
3	месяца	0,4	0,3	0,3	0,5	0,7
6	месяцев	0, 3	0, з	0,2	0, 3	0,4

- 6 021336

Таблица 2. Процент вещества 23

Время	Κν 1322	κν 1328	κν 1329	ТМС 001	ТМС 002
0 месяцев	N0	Νβ	N0	N0	N0
5°С вертикально
3 месяца	N0	Νβ	Νϋ	Νβ	ΝΟ
6 месяцев	0,1	ΝΟ	ΝΟ	ΝΒ	Νβ
9 месяцев	ΝΒ	ΝΒ	N0	--ΣΤ-	ΝΟ
12 месяцев	N0	1	N0	ΝΏ	N0
13 месяцев	Νβ	Νβ	<0, 1	ΝΏ	Νβ
24 месяца	<0,1	Νβ	Νβ	<0,1	<0, 1
30 месяцев	<0,1	<0, 1	Νϋ	ΝΩ	Νβ
25°С вертикально
3 месяца	N0	Νβ	Νβ	<0, 1	0,1
6 месяцев	0,2	<0, 1	ΝΟ	0,2	0,3
9 месяцев	0,3	0,1	Νβ	0, 3	ΐ
12 месяцев	0, 4	1	0,1	0,4	0, 6
18 месяцев	0,4	0,2	0,5	0, 6	0, 6
24 месяца	0,3	0, 6	0,3	0,7	0, 6
40°С вертикально
1 месяц	N0	ΝΟ	0,1	0,1	0,1
2 месяца	0,2	Ι	0,2	0, 3	0,4
3 месяца	0,4	0,3	0,2	0,4	0, 6

6	месяцев	0,8	0, 6	ΝΒ	1,1	1,1
			5°С вверх	ногами
3	месяца	Νβ	N0	N0	Νβ	Νβ
6	месяцев	<0,1	Νβ	Νβ	ΝΟ	Νβ
9	месяцев	Νβ	Νϋ	Νβ	Νβ	Νβ
12	месяцев	Νβ	--	Νβ	Νϋ	ΝΟ
18	месяцев	Νβ	Νβ	Νβ	Νβ	ΝΒ
24	месяца	<0,1	ΝΒ	<0,1	<0, 1	<0,1
30	месяцев	N0	<0, 1	Νβ	ΝΒ	Νβ
			25°С вверх	ногами
3	месяца	<0,1	ΝΒ	Νϋ	<0,1	0,1
6	месяцев	0,2	Νβ	Νβ	0,3	0,3
9	месяцев	0,4	0,1	Νβ	1	0,4
12	месяцев	0,4	1	0,1	0,4	0, 6
18	месяцев	0,4	0,2	0,4	0,5	0,6
24	месяца	0,3	0,5	0, 6	0, 8	0,9
			40°С вверх	ногами
1	месяц	Νβ	N0	0,1	0,1	0,1
2	месяца	0,3	1	0,1	0,3	0,4
3	месяца	0,3	0,2	0,2	0,4	0, 5
6	месяцев	0,8	0, 6	Νβ	0, 9	1,0

- 7 021336

Таблица 3. Процент вещества 23

Время	κν 1322	κν 1328	κν 1329	ТИС 001	ТМС 002
0 месяцев	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ
5°С вертикально
3 месяца	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ
6 месяцев	<0,1	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ	0,3
9 месяцев	N0	<0,1	0,1	--Д-	0,1
12 месяцев	ΝΡ		<0, 1	0,1	ΝΡ
18 месяцев	ΝΟ	ΝΟ	0,1	ΝΌ	ΝΡ
24 месяца	ΝΏ	ΝΡ	<0,1	ΝΡ	<0, 1
30 месяцев	ΝΡ	<0, 1	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ

25°С вертикально
3	месяца	Νϋ	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ
6	месяцев	<0,1	ΝΡ	ΝΡ	<0,1	0,2
9	месяцев	0,1	<0, 1	0,1	0,1	ι
12	месяцев	0,2	1	0,1	0,1	0, 3
18	месяцев	0,3	0,2	0,1	0, 3	0,3
24	месяца	0,4	0,3	0,3	0,4	0,5
40°С вертикально
1	месяц	ΝΡ	ΝΡ	<0,1	ΝΡ	ΝΡ
2	месяца	0,1	1	<0,1	0,1	<0,1
3	месяца	0,2	0,2	0, 2	0,1	0,2
6	месяцев	ΝΡ	0,3	0,3	0, 6	0,7
			5°С вверх	ногами
3	месяца	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ
6	месяцев	<0,1	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ	0,2
9	месяцев	ΝΡ	<0,1	<0,1	0, 1	0,1
12	месяцев	ΝΡ	1	<0,1	0,1	ΝΡ
18	месяцев	Νϋ	ΝΡ	<0,1	ΝΡ	ΝΡ
24	месяца	ΝΡ	ΝΡ	<0,1	ΝΡ	<0, 1
ЗС	месяцев	ΝΡ	<0, 1	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ
25°С вверх ногами
3	месяца	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ
6	месяцев	<0,1	ΝΡ	ΝΡ	ΝΡ	0,2
9	месяцев	0,2	<0,1	<0, 1	1	0,2
12	месяцев	0, 2	1	0,1	0, 1	0,3
18 месяцев	0,2	0,2	<0,1	0,3	0,4
24	месяца	0,3	0,3	0, 3	0, 4	0, 5
40°С вверх ногами
1	месяц	ΝΡ	ΝΡ	<0, 1	ΝΡ	ΝΡ
2	месяца	0,1	ИСНОбЗЗЗ	<0, 1	0,1	0,2
3	месяца	0,2	0,2	0,2	0,1	0,2
6	месяцев	<0,1	0,3	0, 3	ΝΡ	0, 6

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения упоминаемые выше способы стабилизации фармацевтических соединений, имеющих клевидипин в качестве активного ингредиента, обеспечивают для композиций время хранения в упаковке по меньшей мере 36 месяцев, когда они хранятся

- 8 021336 примерно при 2-8°С. Когда они удаляются из этих условий охлаждения и помещаются приблизительно при комнатной температуре (15-30°С), композиции остаются стабильными в течение по меньшей мере 2 дополнительных месяцев.

Данное изобретение также включает способ поддержания стабильности фармацевтической композиции, имеющей клевидипин в качестве активного ингредиента, включающий замедление или иное ингибирование пути гидролиза клевидипина посредством уменьшения или ингибирования количества воды в способе получения композиции, а также в способе эмульсификации в конечном препарате.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения клевидипин получают посредством взаимодействия 4-(2',3'-дихлорфенил)-1,4-дигидро-5-метоксикарбониил-2,6-диметил-3-пиридинкарбоновой кислоты с хлорметилбутиратом, с получением клевидипина. Эта реакция может необязательно осуществляться в присутствии соответствующего гидрокарбоната, например, при нагреве с обратным холодильником ацетонитрила. Неорганические соли могут удаляться посредством фильтрования, и продукт кристаллизуют посредством добавления изопропанола, с последующим охлаждением. Он также может кристаллизоваться с помощью замены растворителя ацетонитрила на смесь спирта, такого как этанол или изопропанол, и воды при многократных выпариваниях. При дальнейшей очистке продукта кристаллы промывают смесью этанола или изопропанола и воды. Продукт может растворяться при нагреве с обратным холодильником изопропанола, кристаллизоваться посредством охлаждения, выделяться посредством фильтрования и, наконец, промываться смесью воды с изопропанолом. Более подробное описание способа получения клевидипина можно найти в патенте США № 6350877, полное описание которого включается в качестве ссылки в настоящий документ во всей его полноте.

Клевидипин, как правило, приготавливают в виде жидкой эмульсии, пригодной для внутривенного введения. Эмульсии липидов широко используют в применениях для парентерального питания в течение приблизительно 30 лет, а в недавнем прошлом они стали использоваться как носители лекарственных средств для нерастворимых лекарственных средств, таких как пропофол (Οίρηναη®) и диазепам. Кроме их способности доставлять нерастворимые лекарственные средства, эмульсии также представляют собой пригодные для использования формы дозировки для лекарственных средств, подобных клевидипину, которые чувствительны к гидролитическому разрушению. Эмульсии также, как сообщается, предотвращают адгезию лекарственных средств на пластиковых наборах для введения, используемых во время внутривенной инъекции, и уменьшают локальную токсичность при вливании.

Как правило, каждый мл может содержать 0,5 мг клевидипина приблизительно в 20% эмульсии соевого масла для внутривенного введения. Другие ингредиенты могут содержать глицерин, очищенные фосфолипиды яичного желтка и гидроксид натрия для установления рН. Как правило, воду для инъекции распределяют в танк с мешалкой примерно при 74-78°С. Добавляют глицерин и водную фазу охлаждают примерно до 60-70°С перед добавлением масляной фазы. Для получения масляной фазы соевое масло распределяют в танк для растворения, смешивают и нагревают примерно до 70-82°С. Затем клевидипин добавляют в смесь с соевым маслом и нагревают примерно до 78-82°С. Затем к смеси добавляют фосфолипиды яичного желтка. Водную и масляную фазы смешивают вместе с образованием эмульсии и рН доводят с помощью 1н гидроксида натрия до рН примерно 6-8,8. Затем эмульсию гомогенизируют при давлении примерно от 500 до 8000 фунт/кв.дюйм (31-496 кг/см²) и при температуре примерно 50-55°С с получением мелкодисперсных размеров частиц. Предпочтительно эмульсию гомогенизируют примерно при 25°С, более предпочтительно, примерно при 15°С, еще более предпочтительно примерно при 10°С, а наиболее предпочтительно, примерно при 5°С. Образцы фильтруют и распределяют в 50- или 100-мл бутылки и закрывают пробками из силиконового каучука, и герметизируют с помощью обжимной алюминиевой крышки. Дополнительную информацию относительно препарата клевидипина можно найти в патенте США № 5739152, полное описание которого включается в качестве ссылки в настоящий документ во всей его полноте.

Эмульсии по настоящему изобретению содержат эмульсию типа масло в воде, содержащую: а) клевидипин, Ь) липидную фазу, с) эмульсификатор и Д) воду или буфер. Эмульсия может также содержать сорастворители или другие усилители растворимости, антиоксиданты, стабилизаторы, агенты для установления рН или агенты, модифицирующие тоничность, такие как глицерол.

В эмульсии по настоящему изобретению клевидипин присутствует примерно в количестве от 0,4 примерно до 0,8 мг/мл. Предпочтительно клевидипин присутствует в количестве примерно от 0,45 до 0,55 мг/мл. Липидная фаза присутствует при содержании примерно от 1 до 35%, предпочтительно примерно от 18 до 22%. Эмульсификатор присутствует при содержании примерно от 0,01 до 2 мас.% липидной фазы, предпочтительно при содержании примерно от 0,5 до 4%, а более предпочтительно примерно от 1 до 1,32%. Остальная часть эмульсии представляет собой воду или буфер. Предпочтительный диапазон содержания воды или буфера составляет примерно от 75 до 90%. рН эмульсии доводят примерно от 6 до 8,8, предпочтительно примерно до 7,5-8,8. Когда он присутствует, глицерол присутствует при содержании примерно от 2 примерно до 2,5%. Проценты композиции эмульсии выражены как мас./мас.

Липидные фазы в эмульсии представляют собой любое фармацевтически приемлемое масло, предпочтительно триглицериды, такие как соевое масло, сафлоровое масло, оливковое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, арахисовое масло, кукурузное масло, среднецепочечные

- 9 021336 триглицериды (такие как Мтд1уо1.КТМ. 812 или 810) или триацетин. Липидная фаза может также представлять собой сложные диэфиры пропиленгликоля или моноглицериды (такие как ацетилареаль моноглицериды). Липидная фаза может также представлять собой смесь указанных ингредиентов. Наиболее предпочтительная липидная фаза представляет собой соевое масло.

Эмульсификаторы представляют собой любой фармацевтически приемлемый эмульсификатор, предпочтительно фосфолипиды, экстрагированные из яичного желтка или соевых бобов, синтетические фосфатидилхолины или очищенные фосфатидилхолины растительного происхождения. Также могут использоваться гидрированные производные, такие как гидрированный фосфатидилхолин (яйца) и гидрированный фосфатидилхолин (соя). Эмульсификаторы могут также представлять собой неионные поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры (например, Ро1охатег 188 и 407), полоксамины, полиоксиэтиленстеараты, сложные полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот или сложные сорбитановые эфиры жирных кислот. Также могут использоваться ионные поверхностно-активные вещества, такие как холевая кислота и деоксихолевая кислота или их поверхностно-активные производные или соли. Эмульсификатор также может представлять собой смесь указанных ингредиентов. Наиболее предпочтительный эмульсификатор представляет собой фосфолипид яичного желтка.

Специалисты в данной области заметят, что множество модификаций и вариантов настоящего изобретения могут быть осуществлены без отклонения от духа или рамок настоящего изобретения. Таким образом, предполагается, что данное изобретение перекрывает модификации и варианты настоящего изобретения при том условии, что они попадают в рамки прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая клевидипин или любую из его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента, и продукт его деградации, имеющий следующую формулу:

МеОгС

Н

Н168/79 где содержание продукта деградации приблизительно равно или меньше чем примерно 1,5% мас./мас., при этом фармацевтическая композиция приготовлена в виде эмульсии, содержащей масло и воду и имеющей рН от примерно 6 до примерно 8,8.
2. Композиция по п.1, в которой уровень продукта деградации Н168/79 в композиции приблизительно равен или меньше чем примерно 1,5%.
3. Композиция по любому из пп.1, 2, в которой содержание продукта деградации Н168/79 приблизительно равно или меньше чем примерно 1,0%.
4. Композиция по п.3, где содержание продукта деградации Н168/79 приблизительно равно или меньше примерно чем 0,5%.
5. Композиция по любому из пп.1-4, где композиция дополнительно содержит один или несколько продуктов деградации, выбранных из группы, состоящей из

МеОг

С

Вещество 25 (1,6 транс)

- 10 021336

Вещество 23 (1,6 цис) Вещество 24 (1,6 транс)

С1 где композиция содержит каждую из примесей в количестве, равном или не большем чем 0,2% мас./мас., на основе массового отношения примеси к клевидипину.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов для применения в лечении или предотвращении гипертензии.
7. Способ получения композиции по п.1, содержащей клевидипин или любую из его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента, где способ включает нагрев масла до температуры от примерно 70 до примерно 82°С;

добавление к нагретому маслу клевидипина и нагрев смеси примерно от 78 до 82°С;

добавление к смеси фосфолипидов яичного желтка и добавление водной фазы;

где водная фаза состоит в основном из глицерина и рН доводят до значения от примерно 6 до примерно 8,8; и где содержание продукта деградации формулы приблизительно равно или меньше чем примерно 1,5%.
8. Способ уменьшения количества примесей в композиции по любому из пп.1-6, включающий нагрев масла до температуры от примерно 70 до примерно 82°С;

добавление к нагретому маслу клевидипина и нагрев смеси от примерно 78 до 82°С;

добавление к смеси фосфолипидов яичного желтка и добавление водной фазы;

где рН доводят до значения от примерно 6 до примерно 8,8;

гомогенизацию эмульсии и где содержание продукта деградации формулы приблизительно равно или меньше чем примерно 1,5%, где композиция хранится при эффективной температуре.
9. Способ по п.8, в котором содержание продукта деградации Н168/79 приблизительно равно или меньше чем примерно 1,0%.
10. Способ по п.9, где содержание продукта деградации Н168/79 приблизительно равно или меньше чем примерно 0,5%.
11. Способ по любому из пп.8-10, где водная фаза состоит в основном из глицерина.
12. Способ по любому из пп.8-10, в котором смесь гомогенизируют примерно при 25°С, предпочтительно примерно при 15°С, более предпочтительно примерно при 10°С и еще более предпочтительно примерно при 5°С.