BRPI0916936B1 - Composições farmacêuticas, uso de clevidipina e método de reduzir impurezas - Google Patents
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Abstract
composições farmacêuticas, uso de clevidipina e método de reduzir impurezas a presente invenção refere-se a uma composição tendo clevidipina como um ingrediente ativo é descrita. a composição inclui clevidipina como um ingrediente ativo e uma quantidade da impureza h168/79 que não é maior do que cerca de 1,5%, ou onde a relação entre clevidipina e h168/79 é igual ou acima de 60 para 1.
Description
[001] A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas, e em particular às composições de clevidipina tendo um nível reduzido de impurezas, e um método de manter a estabilidade de tais composições farmacêuticas.
[002] Clevidipina, que é também conhecida como Cleviprex®, é um antagonista de cálcio vascular seletiva, de curta ação que mostrou reduzir a pressão sanguínea arterial com uma rápida terminação de efeito devido ao metabolismo por esterases sanguíneas e de tecido. Como um vasodilatador seletivo arterial, clevidipina reduz resistência vascular periférica diretamente, sem dilatar o leito de capacitância venosa.
[003] O nome químico de clevipidina é 4-(2',3'-diclorofenil)-1,4-di- hidrod-hiidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxilato de butiroximetil metila (C21H23CI2NO6). Sua estrutura é como segue:
[004] Clevidipina é tipicamente formulada como uma emulsão líquida adequada para administração intravenosa. Emulsões de lipídio são amplamente usadas em uso de nutrição parenteral durante aproximadamente 30 anos e no passado recente foram usadas como veículos de fármacos para fármacos insolúveis tal como propofol (Diprivan®), e diazepam. Além de sua capacidade de liberar fármacos insolúveis, emulsões são também formas de dosagem adequadas para fármacos como clevidipina que são suscetíveis à decomposição hidrolítica. Emulsões foram também reportadas impedir a aderência dos fármacos a aparelhos plásticos de administração usados durante a injeção intravenosa, e reduzir a toxicidade local na infusão.
[005] Como uma composição farmacêutica, é essencial que a clevidipina mantenha sua estabilidade. Ao longo dos últimos anos, várias impurezas foram identificadas em composições que contêm clevidipina como um ingrediente ativo. Por exemplo, algumas impurezas originaram-se do processo usado na preparação de clevidipina, ao mesmo tempo que outras são devido à degradação gradual do ingrediente ativo. Como uma composição farmacêutica, é essencial manter estabilidade e minimizar a quantidade de impurezas independente de sua fonte ou do mecanismo de degradação.
[006] Portanto, existe uma necessidade de composições de clevidipina tendo perfis de estabilidade aceitáveis com respeito a sua potência final e níveis de impureza. Existe também uma necessidade de métodos para manter a estabilidade de composições tendo clevidipina como um ingrediente ativo.
[007] O primeiro aspecto da presente invenção descreve diversas impurezas que podem ser derivados de clevidipina através de uma reação de hidrólise, decarboxilação e condensação. Ele descreve a estrutura destas impurezas e métodos de detector e analisar estas impurezas.
[008] O segundo aspecto da presente invenção descreve métodos de reduzir a quantidade de tais impurezas em composições farmacêuticas tendo clevidipina como um ingrediente ativo.
[009] O terceiro aspecto da presente invenção descreve composições farmacêuticas preparadas ou armazenadas usando os métodos descritos aqui em que o nível de certas impurezas é minimizado ou reduzido.
[0010] Em particular, a presente invenção descreve a composição farmacêutica tendo clevidipina como um ingrediente ativo, e tendo um nível reduzido de uma ou mais impurezas selecionadas de um grupo que consiste na substância 23, substância 24, substância 25 e H 168/79.
[0011] Mais especificamente, a presente invenção descreve uma composição farmacêutica tendo clevidipina como um ingrediente ativo, em que as composições contêm igual ou não mais do que 0,2% de uma impureza de uma relação de peso para peso de impureza para clevidipina e a impureza é selecionada de um grupo que consiste na substância 23, 24 e 25.
[0012] Ainda mais especificamente, a presente invenção descreve uma composição farmacêutica tendo clevidipina ou qualquer uma de suas formas de sais farmaceuticamente aceitáveis, como o ingrediente ativo, em que a composição contém igual ou não mais do que 0,2% em uma relação de peso para peso de impureza para clevidipina para cada uma das purezas, substância 23, 24 e 25.
[0013] A presente invenção inclui composições tendo clevidipina, como um ingrediente ativo, em que a composição contém um nível reduzido de uma quantidade da impureza H168/79 que não é maior do que cerca de 1,5% de peso para peso de base de impureza para clevidipina, ou onde a relação da área sob a curva cromatográfica entre clevidipina e H168/79 é igual ou maior do que 60 para 0,9.
[0014] A presente invenção também inclui composições tendo clevidipina ou qualquer uma de suas formas de sal farmaceuticamente aceitáveis, como um ingrediente ativo, em que as composições contêm um nível reduzido de uma quantidade das impurezas H168/79, substância 23, substância 24, e substância 25, cujo o nível de H168/79 não é maior do que cerca de 1,5% sobre um peso para peso de impureza para clevidipina ou onde a relação da área sob a curva cromatográfica entre clevidipina e cada uma dentre a substância 23, substância 24, e/ou substância 25 é igual ou maior do que 500 para 1, e a relação da área sob a curva cromatográfica entre clevidipina e H168/79 é igual ou maior do que 60 para 0,9.
[0015] A presente invenção também descreve um método de fabricação de composições tendo clevidipina como um ingrediente ativo, e uma quantidade da impureza H168/79 que não é maior do que cerca de 1,0% de peso para peso de impureza para clevidipina, ou onde a relação entre clevidipina e H168/79 é igual ou maior do que 100 para 1.
[0016] O quarto aspecto da presente invenção é um método de tratamento ou alívio de uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade da mesma, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica tendo clevipidina ou qualquer uma de suas formas de sal farmaceuticamente aceitáveis como o ingrediente ativo, em que o nível de impurezas é reduzido ou minimizado para não mais do que 0,2% em peso para peso de impureza para clevidipina para qualquer dentre substância 23, substância 24, e substância 25, e não mais do que 1,5% para H168/79 com base em uma relação de peso-para-peso de impureza para clevidipina. Como usado aqui, doença ou condição refere-se a qualquer doença ou condição que pode ser tratada usando um bloqueio de canal de cálcio, tal como clevidipina. Exemplos de tal doença ou condição incluem, sem limitação, hipertensão, tal como hipertensão primária, hipertensão secundária, hipertensão aguda, hipertensão crônica, pressão sanguínea elevada, dor no peito (angina), enxaqueca, complicações de aneurisma cerebral, batidas cardíacas irregulares (arritmia) e doença de Raynaud.
[0017] O entendimento da presente invenção será facilitado levando em consideração a seguinte descrição detalhada das modalidades da presente invenção empregadas em conjunção com o desenho acompanhante, em que como numerais referem-se a partes iguais e em que:
[0018] A figura 1 ilustra uma série de reação de degradação proposta de clevidipina.
[0019] Deve-se entender que as figuras e descrições da presente invenção foram simplificadas para ilustrar elementos que são relevantes para um entendimento claro da presente invenção, ao mesmo tempo que eliminando, para o propósito de clareza, muitos outros elementos encontrados em composições farmacêuticas típicas e métodos de estabilização. Aqueles versados na técnica reconhecerão que outros elementos e/ou etapas são desejados e/ou requeridos na implementação da presente invenção. Entretanto, por que tais elementos e etapas são bem conhecidos na técnica, e por que eles não facilitam um melhor entendimento da presente invenção, uma descrição de tais elementos e etapas não é fornecida aqui. A descrição aqui está direcionada a todas tais variações e modificações a tais elementos e métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Além disso, as modalidades identificadas e ilustradas aqui são para propósitos exemplares apenas, e não se destinam a ser exclusivas ou limitadas em sua descrição da presente invenção.
[0020] Como anteriormente mencionado, clevidipina é um agente de bloqueio de canal de cálcio de di-hidropiridina de rápida ação desenvolvido para o tratamento de várias condições, tal como hipertensão, incluindo hipertensão primária, hipertensão secundária, hipertensão aguda, hipertensão crônica e hipertensão perioperativa em cirurgia cardíaca, pressão sanguínea elevada, dor no peito (angina), enxaquecas, complicações de aneurisma cerebral, batidas cardíacas irregulares (arritmia) e doença de Raynaud. Como um vasodilatador seletivo arterial, clevidipina reduz a resistência vascular periférica diretamente, sem dilatar o leito de capacitância venosa. O efeito final pode ser uma redução na pressão sanguínea sistólica. Informação mais detalhada sobre as di-hidropiridinas de curta ação e suas indicações clínicas pode ser encontrada na Patente dos Estados Unidos n° 5.856.346, a descrição completa da qual é incorporada por referência aqui como se mencionado em sua totalidade.
[0021] Como usado aqui, o termo "clevidipina" significará e incluirá todas as variáveis de formas de clevidipina. A menos que de outro modo especificado, exemplos de tais formas incluem todos os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, estereoisômeros, formas amorfas e cristalinas.
[0022] Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se referirá aos sais preparados a partir de bases ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicas incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amónio, cobre, férricos, ferrosos, lítio, magnésio, mangânicos, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Particularmente preferidos são os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de permuta de íon básicas, tais como, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'~ dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e similares.
[0023] Clevidipina é fabricada por reação de ácido 4-(2',3')- diclorofenil)-1,4-dissdro-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-3-piridinacrboxílico com butirato de clorometila para obter a clevidipina. Esta reação pode ser feita opcionalmente na presença de um carbonato de hidrogênio correspondente, tal como KHCO3, em acetonitrila refluxante. Sais inorgânicos podem ser removidos por filtragem e 0 produto é cristalizado pela adição de isopropanol e água com resfriamento subsequente. Eles podem também ser cristalizados permutando 0 solvente a partir de acetonitrila por uma mistura de álcool, tal como etanol ou isopropanol, e água com evaporações repetidas. Na outra purificação do produto os cristais são lavados com uma mistura de água e etanol ou isopropanol. O produto pode ser dissolvido em isopropanol refluxante, cristalizado por resfriamento, isolado por filtragem e finalmente lavado com uma mistura de água e isopropanol. Uma descrição mais detalhada do processo de fabricação de clevidipina pode ser encontrada na Patente dos Estados Unidos n° 6.350.877, a descrição completa da qual é incorporada por referência aqui como se mencionado em sua totalidade.
[0024] Clevidipina é praticamente insolúvel em água, e desse modo é tipicamente formulada como uma solução líquida adequada para administração intravenosa. Tipicamente, cada mL pode conter 0,5 mg de clevidipina em aproximadamente 20% de emulsão de óleo de soja para administração intravenosa. Outros ingredientes podem incluir glicerina, água, fosfolipídios de gema de ovo purificados, e hidróxido de sódio para ajustar 0 pH.
[0025] As emulsões oferecem solubilidade muito melhor, menos efeitos colaterais dos veículos e estabilidade melhor do que soluções convencionais. Emulsões óleo em água também impedem aderência do composto a aparelhos plásticos de infusão que devem ser usados quando administrar o composto. Estas emulsões fornecem uma rápida liberação e deterioração, e oferecem propriedades de solubilidade in vivo muito melhores, poucos efeitos colaterais do veículo e melhor estabilidade do que soluções convencionais. Outra informação com respeito à formulação de clevidipina pode ser encontrada na Patente dos Estados Unidos n° 5.739.152, a descrição completa da qual é incorporada por referência aqui como se mencionado em sua totalidade.
[0026] Foi previamente desconhecido que composições tendo clevidipina como um ingrediente ativo são intolerantes ao calor e sensíveis ao teor de água. Entretanto, com base nesta descoberta de que tais condições adversas podem originar-se de um nível inaceitável de impurezas de composições farmacêuticas tendo clevidipina como um ingrediente ativo, a presente invenção fornece composições que incluem clevidipina e níveis de impureza minimizados, junto com métodos de fabricação e preservação destas composições farmacêuticas.
[0027] Descobriu-se que a clevidipina degradam-se sob condições adversas em diversas impurezas que comprometem a pureza e finalmente a potência de clevidipina. Por exemplo, sob condições adversas, clevidipina metaboliza-se em H168/79, que é também chamado 4-(2',3'-diclorofenil)-1 ,4-di-hidro -2,6,-dimetil-5-piridina- carboxilato de metila, e é mostrado na seguinte fórmula:
[0028] Com base nesta descoberta, uma série de reação de degradação de clevidipina é proposta, e é mostrada na figura 1. Esta série de reação inclui diversos de produtos de degradação de clevidipina, tais como H324/78, H 152/66, H152/81, H168/79, H207/59, e H207/36, por exemplo. A série de reação também ilustra a outra degradação de H 68/79, por meio de hidrólise e condensação, na substância 23, substância 24, e/ou substância 25. A composição de substância 23, substância 24, e substância 25 é como segue:
[0029] Os níveis de pureza foram avaliados para determinar a estabilidade de emulsões de clevidipina e sua capacidade de minimizar a degradação de clevidipina sob exposição à luz. Além de H152/81, H168/79 e H207/59 são metabólitos de clevidipina. H324/78 é um análogo de piridina do ingrediente ativo e é formado pela oxidação de clevidipina. O produto de degradação H152/81 é um ácido carboxílico de di-hidropiridina e é formado a partir da hidrólise de clevidipina. H152/81 pode sofrer descarboxilação e oxidação sequencialmente para formar H168/79 e H207/59 respectivamente. O produto de degradação H168/79 pode sofrer hidrólise para formar o diceto éster H207/36 que pode também ciclizar para formar impurezas derivadas de ciclo-hexanona substituída tal com substância 23 e substância 25. A substância 24, um diastereômero de substância 23, pode também formar-se durante esta reação.
[0030] Como com qualquer uma das modalidades exemplares de composições farmacêuticas descritas aqui, é preferido que o nível de impurezas na composição seja tanto quanto. Portanto, ao mesmo tempo que várias modalidades exemplares de composições farmacêuticas incluem quantidades de impurezas dentro das faixas aceitáveis e eficazes para as composições como um total, a composição mais pura, significando o percentual mais elevado de clevidipina ou qualquer de suas formas de sal aceitáveis, a melhor.
[0031] A substância 23 é uma impureza gerada através da degradação de H168/79. A degradação de H168/79 é acelerada quando exposto às temperadas em excesso de 25°C em comparação com temperaturas abaixo de 5°C, Portanto, o nível de substância 23 aumenta em temperaturas elevadas.
[0032] Similarmente, a substância 25 é uma impureza gerada através da degradação de H168/79 e pode aumentar em quantidade quando H168/79 degrada-se.
[0033] A substância 24 previamente não identificada é também um produto de degradação de H168/79. Supondo que a substância 24 é um diastereômero de substância 23, um método separado de HPLC foi desenvolvido para validar e quantificar a substância 24.
[0034] A presente invenção também inclui um método de identificação e quantificação de níveis de substância 24 em amostras farmacêuticas tendo clevidipina como um ingrediente ativo. Em outra modalidade, o método de detectar a substância 24 em amostras farmacêuticas tendo clevipidina como um ingrediente ativo inclui a etapa de isolamento dos compostos químicos individuais preparando os degradantes ou impurezas encontrados na série de reação de degradação de clevidipina. Isto pode ser realizado por cromatografia de coluna, tal como cromatografia de pressão elevada ("HPLC"), por exemplo. A amostra farmacêutica tendo clevidipina como um ingrediente ativo pode ser introduzida em pequeno volume à coluna e a análise resultante do eluente pode ilustrar o isolamento e identificação de picos representativos de substância 24. Como pode ser entendido por aqueles versados na técnica, qualquer otimização do método de HPLC pode ser realizado para fornecer a melhor separação de pico entre as várias impurezas encontradas na degradação de clevidipina. Métodos de HPLC típicos úteis na presente invenção são representados nos exemplos 1 e 2. Com base neste método método de detecção da substância 24, O limite inferior de detecção, ou o nível detectável mínimo de substância 24, pode ser aproximadamente de 0,01 % da área da composição farmacêutica que contém clevidipina como um ingrediente ativo. Alternativamente, pode existir um limite inferior de substância 24, onde a relação de clevidipina para substância 24 pode ser igual ou similar a 9,000 para 1 que é igual a ou similar a 0,01 %. Similarmente, o limite inferior de detecção de substância 25 ou substância 23 pode ser estabelecido como uma relação de clevidipina para substância 25 ou substância 23, onde a relação de clevidipina para substância 25 ou substância 23 pode ser igual ou similar a 9000 para 1 que é igual ou similar a 0,01 %.
[0035] Ensaio de clevidipina e substâncias relacionadas foram testados em cada ponto de tempo por uma estabilidade indicando o método. Este método é um método de HPLC de fase normal, isocrático com detecção de pico em comprimento de onda de 220 nm.
[0036] Temperatura de coluna: 35 a 40 graus C.
[0037] Volume de injeção: 20 pl.
[0038] Taxa de fluxo: 1,0 ml/minuto
[0039] Tempo de realização de cerca de 25 minutos.
[0040] Fase móvel de heptane: etanol (90:10) é empregada e usada para o ensaio de clevidipina e os produtos de degradação com a exceção de substância 24.
[0041] Condição de coluna com clevidipina de fase móvel a 1,0 mL/minutos durante 4 horas.
[0042] A nova coluna deve ser condicionada durante a noite a 0,2mL/minuto. Quando um produto de degradação é eluído, a coluna pode ser lavada com etanol filtrado durante cerca de 2 horas a 1,0 mL/minuto, em seguida prosseguido com equilíbrio.
[0043] Exemplos de Coluna: coluna de sílica de PVA de 4.6 mm x 150 mm, 5 micron PV12sO51546WT ou equivalente.
[0044] Este método é método de HPLC de fase normal, isocrático com detecção de pico em comprimento de onda de 220 nm.
[0045] Temperatura de coluna: 35 a 40 graus C.
[0046] Volume de injeção: 20 pl a 100 pl.
[0047] Tempo de realização de cerca de 60 minutos.
[0048] Fase móvel de heptano: Álcool isopropílico (95:5) é empregado e é usado para o ensaio de substância 24.
[0049] Condição de coluna com heptano:álcool isopropílico 95:5 fase móvel a 1,0 ml/minuto até a injeção absoluta de referência ser estável. A nova coluna deve ser condicionada durante a noite a 0,2 mL/minuto.
[0050] Exemplos de Coluna: duas colunas de sílica de PVA 4,6 mm x 150 mm, 5 micron PV12sO51546WT ou equivalente.
[0051] Taxa defluxo 1,0 ml/minuto
[0052] Cálculo de percentual de impureza com base na área de pico total:
[0053] Impureza de área de pico (100)
[0054] (área de pico total de produtos de degradação + área de pico de H324/38 (área de pico de clevidipina))
[0055] Cálculo de porcentual de impureza com base na área de pico total usando H168/79 como um exemplo de impureza:
[0056] área de pico de H168/79 (100)
[0057] (área de pico de produtos de degradação + área de pico de H324/38 (área de pico de clevidipina))
[0058] Quando um padrão de um produto de decomposição é disponível, a quantificação da impureza pode ser realizada por procedimentos padrões conhecidos na técnica tal como construindo uma curva padrão ou calculando um fator de resposta relativa (RRF). Quando um padrão não é disponível uma relação da área sob a curva quanto à impureza para clevidipina pode ser usada assumindo um RRF previamente calculado ou se o RRF não for conhecido um RRF de 1,0 será usado para calcular o percentual de impureza.
[0059] A presente invenção inclui composições farmacêuticas tendo clevidipina como um ingrediente ativo, em que o nível de impureza de H168/79 é não mais do que 1,5% em uma base de peso por peso. Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica inclui clevidipina como um ingrediente ativo e uma quantidade de H168/79 que não é maior do que cerca de 1,2%. Em outras modalidades, a quantidade de H168/79 é preferivelmente não mais do que cerca de 1,0%, e mais preferivelmente não mais do que cerca de 0,5%. Estas composições podem também incluir outros degradantes em quantidades variáveis como descrito aqui, contanto que o nível requerido de potência clevidipina permaneça satisfatório e eficaz para o para uso para tratar qualquer indicação como descrito ou incorporado por referência aqui.
[0060] A composição farmacêutica exemplificada nas tabelas 1 , 2 e 3 são emulsões. As emulsões compreendem: clevidipina 0,5 mg/ml., fosfolipídio de gema de ovo 1,2%, óleo de soja 20%, glicerol 2,25%. O restante sendo água ajustada para um pH entre 6 e 8,8. Os produtos foram empacotados em garrafas de vidro tipo II de 100 ml com 28 mm de tampão preto do composto 1821 do Oeste e lacre de alumínio.
[0061] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica inclui clevidipina como um ingrediente ativo e H168/79, onde a relação de áreas sob o pico de um cromatograma de HPLC entre clevidipina e H168/79 é igual ou acima de 60 para 0,9. Alternativamente, a relação entre clevidipina e H168/79 pode ser igual ou acima de 100 a 1, 200 para 1, ou 1,000 para 1. Em outras modalidades, a relação entre clevidipina e H 168/79 pode ser entre 2000 para 1 e 1000 para 1. Estas composições podem também incluir outros degradantes em quantidade variáveis como descrito aqui, contanto que o nível requerido de potência de clevidipina permaneça satisfatório e eficaz para o uso para tratar qualquer indicação como descrito ou incorporado por referência aqui.
[0062] A porcentagem de H168/79 aumenta e estabiliza-se em temperaturas inferiores aproximando-se de cerca de 5 °C, ao mesmo tempo que diminui em temperaturas aproximando-se de cerca de 25°C a cerca de 40°C, por exemplo. Esta tendência mostra que em temperaturas maiores, H168/79 sofre outra degradação em substância 23, substância 24, e/ou substância 25, por meio de H207/36 intermediário, como ilustrado na figura 1.
[0063] Desse modo, como ilustrado na tabela 1, tabela 2 e tabela 3 abaixo, a diminuição de temperatura também fornece estabilidade para H168/79 e, como uma consequência, diminui e inibe a quantidade de impurezas de segunda ordem resultantes. Tabela 1 - Porcentagem de H168/79
Tabela 2 - Porcentagem de substância 23. 
Tabela 2 - Porcentagem de substância 25. 
[0064] De acordo com um aspecto da presente invenção, os métodos de estabilização de compostos farmacêuticos mencionados acima tendo clevidipina como um ingrediente ativo fornecem uma meia vida de pelo menos 36 meses para composições, quando armazenadas a cerca de 2 °C a 8°C. Após serem removidas desta condição refrigerada e colocadas em uma temperatura ambiente, aproximadamente (15°C a 30°C), as composições permanecem estáveis durante até pelo menos 2 meses adicionais.
[0065] A presente invenção também inclui um método de manter a estabilidade de uma composição farmacêutica tendo clevidipina como o ingrediente ativo, incluindo a diminuição ou de outro modo inibição da série de reação de hidrólise de clevidipina reduzindo ou inibindo a quantidade de água no processo de fabricação da composição, bem como o processo de emulsificação na formulação final.
[0066] Em uma modalidade da presente invenção, clevidipina é fabricada por reação de ácido 4-(2',3'-diclorofenil)-1,4-di-hidrod-hiidro- 5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-3-piridinacarboxílico com butirato de clorometila para obter clevidipina. Esta reação pode ser feita opcionalmente na presença de um carbonato de hidrogênio correspondente, tal como KHCO3 em acetonitrila refluxante. Sais inorgânicos podem ser removidos por filtragem e 0 produto é cristalizado pela adição de isopropanol com resfriamento subsequente. Ele pode também ser cristalizado permutando 0 solvente de acetonitrila por uma mistura de álcool, tal como etanol ou isopropanol, com repetidas evaporações. Na outra purificação do produto, os cristais são lavados com uma mistura de etanol ou isopropanol. O produto pode ser dissolvido em isopropanol refluxante, cristalizado por resfriamento, isolado por filtragem, e finalmente lavado com uma mistura de isopropanol. Uma descrição mais detalhada do processo de fabricação de clevidipina pode ser encontrada na Patente dos Estados Unidos n° 6.350.877, a descrição completa da qual é incorporada por referência aqui como se mencionado em sua totalidade.
[0067] Clevidipina é tipicamente formulada como uma emulsão líquida adequada para administração intravenosa. Emulsões líquidas são amplamente usadas no uso de nutrição parenteral durante aproximadamente 30 anos e no passado recente foram usadas como veículos de fármacos tais como propofol (Diprivan®), e diazepam. Além de sua capacidade de liberar fármacos insolúveis, as emulsões são também formas de dosagem adequadas para fármacos como clevidipina que são suscetíveis à decomposição hidrolítica. Emulsões foram também reportadas impedir a aderência dos fármacos a aparelhos plásticos de administração usados durante a injeção intravenosa, e reduzir a toxicidade local na infusão.
[0068] Tipicamente, cada mL pode conter 0,5 mg de clevidipina em aproximadamente 20% de emulsão de óleo de soja para administração intravenosa. Outros ingredientes podem incluir glicerina. Geralmente, água para injeção é distribuída para um tanque de mistura a cerca de 74°C a cerca de 78°C. Glicerina é adicionada, e a fase aquosa é resfriada para cerca de 60 <0 a cerca de 70 'C antes da adição da fase sólida. Para a oleosa, óleo de soja é distribuído em um tanque de dissolução, misturado e aquecido para cerca de 70 O a cerca de 82 °C. Clevidipina é em seguida adicionada à mistura de óleo de soja e aquecida para cerca de 78 °C a cerca de 82 °C. Fosfolipídios de gema de ovo são em seguida adicionados à mistura. As fases aquosas e oleosas são misturadas entre si para formar uma emulsão, e o pH é ajustado com hidróxido de sódio a 1 N para um pH de cerca de 6 a cerca de 8,8. A emulsão é em seguida homogeneizada em uma pressão de cerca de 35,15 a 562,45 kg/cm2 (500 a 800 psi) e uma temperatura de cerca de 50G a cerca de 55°C para u m tamanho de partícula final. Preferivelmente, a emulsão é homogeneizada a cerca de 25CC, Mais preferivelmente a cerca de IS'C, aind a mais preferivelmente a cerca de 10 'C e mais preferivelm ente a cerca de 5° C. As amostras são filtradas e distribuídas em garrafas de 50 mL ou 100 mL tampadas com tampões de borracha siliconizada, seladas por franzimento com um lacre de alumínio. Outra informação com respeito à formulação de clevidipina pode ser encontrada na Patente dos Estados Unidos n° 5.739.152, a descrição completa da qual é incorporada por referência aqui como se mencionado em sua totalidade.
[0069] As emulsões da presente invenção compreendem uma emulsão óleo em água que compreende: a) clevidipina, b) uma fase de lipídio, c) um emulsificante, e d) água ou um tampão. A emulsão pode também conter cossolventes ou outros realçadores de solubilidade, antioxidantes, estabilizantes, agentes de ajuste de pH ou agentes modificadores de tonicidade, tal como glicerol.
[0070] Em uma emulsão da presente invenção, clevidipina está presente de cerca de 0,4 mg/ml a cerca de 0,8 mg/ml. Preferivelmente clevidipina está presente de cerca de 0.45 mg/ml a cerca de 0,55 mg/ml. A fase de lipídio está presente de cerca de 1 % a cerca de 35%, preferivelmente from cerca de 18% a cerca de 22%. O emulsificante está presente de cerca de 0,01 a cerca de 2 vezes o peso da fase de lipídio, preferivelmente de cerca de 0,5% a cerca de 4% e mais preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 1,32%. O restante da emulsão é água ou tampão. A faixa preferida de água ou tampão é de cerca de 75% a cerca de 90%. O pH da emulsão é ajustado para cerca de 6 a cerca de 8,8, preferivelmente de cerca de 7,5 a cerca de 8,8. Quando presente, glicerol está presente de cerca de 2% a cerca de 2,5%. Porcentagens da composição de emulsão são expressas como peso/peso.
[0071] As fases de lipídio na emulsão são qualquer óleo farmaceuticamente aceitável, preferivelmente triglicerídeos tais como óleo de soja, óleo de semente de açafroa, azeite de oliva, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de amendoim, óleo de milho, triglicerídeos de cadeia média (tal como Migliol.RTM. 812 ou 810) ou triacetina. A fase de lipídio pode também ser diésteres de propileno glicol ou monoglicerídeos (tal como monoglicerídeos de acetilareal). A fase de lipídio pode também ser uma mistura dos referidos ingredientes. A fase de lipídio mais preferida é óleo de soja.
[0072] Emulsificantes são qualquer emulsificante farmaceuticamente aceitável, preferivelmente fosfolipídios extraídos de gema de ovo ou soja, colinas de fosfatidila sintéticas ou colinas de fosfatidila purificadas de origem vegetal. Derivados hidrogenados podem também ser usados, tal como hidrogenado de colina de fosfatidila (ovo) e hidrogenado de colina de fosfatidila (soja). Emulsificantes podem também ser tensoativos não iônicos tais como poloxâmeros (por exemplo, Poloxamer 188 e 407), poloxaminas, estearatos de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano ou ésteres de ácido graxo de sorbitano. Tensoativos iônicos podem também ser usados tais como ácido cólico e ácido deoxicólico ou derivados tensoativos ou sais dos mesmos. O emulsificante pode também ser uma mistura dos referidos ingredientes. O emulsificante mais preferido é o fosfolipídio de gema de ovo.
[0073] Aqueles versados na técnica reconhecerão que muitas modificações e variações da presente invenção podem ser implementadas sem afastar-se do espírito ou escopo da invenção. Desse modo, pretende-se que a presente invenção abranja as modificações e variações desta invenção contanto que elas se incluam o escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes.
Claims (12)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende clevidipina ou qualquer de seus sais farmaceuticamente aceitáveis como um ingrediente ativo, e um degradante tendo a seguinte formula :
em que a quantidade de degradante é de aproximadamente igual ou inferior a cerca de 1,5% em uma base peso por peso e em que a composição farmacêutica é preparada como uma emulsão oleo em água tendo um pH de cerca de 6 a cerca de 8,8.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o nível de degradante H168/79 na composição é de aproximadamente igual ou inferior a cerca de 1,5% quando a composição é armazenada a uma temperatura eficaz.
3. Composição farmacêutica compreendendo clevidipina ou qualquer de seus sais farmaceuticamente aceitáveis como um ingrediente ativo, caracterizada pelo fato de que é preparada por um processo compreendendo: aquecer um óleo para cerca de 70°C a cerca de 82°C; adicionar ao óleo aquecido clevidipina e aquecer a mistura a cerca de 78°C a cerca de 82°C; adicionar à mistura fosfolipídeos de gema de ovo; e adicionar uma fase aquosa; em que a fase aquosa consiste essencialmente em glicerina e o pH é ajustado para cerca de 6 a cerca de 8,8; e em que a quantidade de degradante com a fórmula de:
é aproximadamente igual ou menor do que cerca de 1,5%.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a quantidade de degradante H168/79 é aproximadamente igual ou menor do que cerca de 1,0%.
5. Composição de acordo a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade de degradante H168/79 é aproximadamente igual ou menor do que cerca de 0,5%.
6. Composições de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a composição adicionalmente compreende um nível reduzido de um ou mais degradantes selecionado de um grupo consistindo de:
em que as composições contêm igual a ou não mais que 0,2% de cada impureza em peso por peso da impureza para clevidipina.
7. Uso de clevidipina ou qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para tratar ou prevenir a hipertensão.
8. Método de reduzir as impurezas em uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: aquecer um óleo para cerca de 70°C a cerca de 82°C; adicionar ao óleo aquecido clevidipina e aquecer a mistura a cerca de 78°C a cerca de 82°C; adicionar à mistura fosfolipídeos de gema de ovo; e adicionar uma fase aquosa; em que o pH é ajustado para cerca de 6 a cerca de 8,8; homogeneizar a emulsão; e em que a quantidade de degradante com a fórmula de:
seja aproximadamente igual ou menor do que cerca de 1,5%.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a quantidade de degradante H168/79 é aproximadamente igual ou menor do que cerca de 1,0%.
10. Método de acordo a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a quantidade de degradante H168/79 é aproximadamente igual ou menor do que cerca de 0,5%.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que a fase aquosa consiste essencialmente em glicerina.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que a mistura é homogeneizada a cerca de 25°C, de preferência a cerca de 15°C, mais preferencialmente a cerca de 10°C e ainda mais preferencialmente a cerca de 5°C.
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