JP6725403B2 - 炎症関連状態を処置するための局所医薬製剤 - Google Patents
炎症関連状態を処置するための局所医薬製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6725403B2 JP6725403B2 JP2016229721A JP2016229721A JP6725403B2 JP 6725403 B2 JP6725403 B2 JP 6725403B2 JP 2016229721 A JP2016229721 A JP 2016229721A JP 2016229721 A JP2016229721 A JP 2016229721A JP 6725403 B2 JP6725403 B2 JP 6725403B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- exemplary embodiment
- topical pharmaceutical
- pharmaceutical formulation
- concentration
- active agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 161
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 158
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims description 25
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 203
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 202
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 124
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 53
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 45
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 43
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 43
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 41
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 37
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 29
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 29
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 29
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 claims description 29
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 29
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 25
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 25
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 25
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims description 21
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 18
- USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N crisaborole Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=C(C#N)C=C1 USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N (3S,4R)-3-ethyl-4-(1,5,7,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-2(6),3,7,9,11-pentaen-12-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CC[C@@H]1CN(C(=O)NCC(F)(F)F)C[C@@H]1C1=CN=C2N1C(C=CN1)=C1N=C2 WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N 0.000 claims description 2
- 229940125772 JTE-052 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 claims description 2
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 claims description 2
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N delgocitinib Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)CC#N)[C@@]11CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 claims description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 claims description 2
- 229950000088 upadacitinib Drugs 0.000 claims description 2
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 92
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 81
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 58
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 description 55
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 51
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 51
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 24
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- JHECKPXUCKQCSH-UHFFFAOYSA-J calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;hydrate Chemical group O.[Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O JHECKPXUCKQCSH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 23
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 16
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 12
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028703 Nail psoriasis Diseases 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 alclomethasone Chemical compound 0.000 description 8
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 6
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 4
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 4
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical group OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 2
- HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Di-tert-butyl-4-hydroxymethylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CO)=CC(C(C)(C)C)=C1O HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Thiobispropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSCCC(O)=O ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100407335 Dictyostelium discoideum pde7 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 2
- 101100351286 Dictyostelium discoideum pdeE gene Proteins 0.000 description 2
- 101100135859 Dictyostelium discoideum regA gene Proteins 0.000 description 2
- GHKOFFNLGXMVNJ-UHFFFAOYSA-N Didodecyl thiobispropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCC GHKOFFNLGXMVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003508 Dilauryl thiodipropionate Substances 0.000 description 2
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- 241000147041 Guaiacum officinale Species 0.000 description 2
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- 101100082606 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEbeta gene Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 101100135860 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PDE2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003490 Thiodipropionic acid Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 2
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 2
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 2
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 235000019304 dilauryl thiodipropionate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091561 guaiac Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 2
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 101150037969 pde-6 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 2
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical group C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 2
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 2
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 235000019303 thiodipropionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical group CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XUYMIRYNRKXKOR-JBWFSBJDSA-N (7R)-N-[(5-ethylsulfonylpyridin-2-yl)methyl]-7-propan-2-yl-6-[[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]methyl]-5,7-dihydropyrrolo[3,4-b]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCS(=O)(=O)c1ccc(CNC(=O)c2cnc3[C@@H](C(C)C)N(CC4CCC(CC4)C(F)(F)F)Cc3c2)nc1 XUYMIRYNRKXKOR-JBWFSBJDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRUQARLMFOLRDN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-Trihydroxyphenyl)-1-butanone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(O)=C(O)C=C1O SRUQARLMFOLRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ICMFYVOUDGRBLG-NJMNTPMDSA-N 2-[3-[(5R)-5-[(7-fluoro-1,1-dimethyl-2,3-dihydroinden-5-yl)carbamoyl]-2-methoxy-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine-6-carbonyl]cyclobutyl]acetic acid Chemical compound COc1ccc2[C@@H](N(CCc2n1)C(=O)C1CC(CC(O)=O)C1)C(=O)Nc1cc2CCC(C)(C)c2c(F)c1 ICMFYVOUDGRBLG-NJMNTPMDSA-N 0.000 description 1
- HOKIHKLKOZWCRY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)acetyl]-2,3-dimethoxyphenoxy]-n-propylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=C(OC)C(OCC(=O)NCCC)=C1C(=O)CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl HOKIHKLKOZWCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 2-tert-Butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1O WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWXXFGWOWOJEEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trihydroxy-1-phenylbutan-1-one Chemical compound OC(CCC(=O)C1=CC=CC=C1)(O)O GWXXFGWOWOJEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBMGTTRDNUKZMT-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzene-1,2-dicarbonitrile Chemical group C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=C(C#N)C(C#N)=C1 UBMGTTRDNUKZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZISJNXNHJRQYJO-CMDGGOBGSA-N 5-[(e)-2-phenylethenyl]-2-propan-2-ylbenzene-1,3-diol Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=C(O)C=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 ZISJNXNHJRQYJO-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101100407340 Drosophila melanogaster Pde8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407341 Drosophila melanogaster Pde9 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- 229940126043 Galectin-3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101001066288 Gallus gallus GATA-binding factor 3 Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 1
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940127590 IRAK4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000428198 Lutrinae Species 0.000 description 1
- 241000721701 Lynx Species 0.000 description 1
- 101100407337 Mus musculus Pde8a gene Proteins 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 241000272458 Numididae Species 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000001530 Raman microscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAVRKWRKTNINFF-UHFFFAOYSA-N [2-[1-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-pyridin-4-yltriazol-4-yl]pyridin-3-yl]-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(CN2C(=C(N=N2)C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=2C=CN=CC=2)=C1 CAVRKWRKTNINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- ISBHYKVAFKTATD-SNVBAGLBSA-N adriforant Chemical compound C1[C@H](NC)CCN1C1=CC(NCC2CC2)=NC(N)=N1 ISBHYKVAFKTATD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 1
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003601 chymase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 206010018797 guttate psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229940115747 halobetasol Drugs 0.000 description 1
- 239000003396 histamine H4 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229950002183 lebrikizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000048 melt cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BBTFKAOFCSOZMB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-[6,7-dimethoxy-2-(methylamino)quinazolin-4-yl]phenyl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(NC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 BBTFKAOFCSOZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- LZLBRISQTJVZNP-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethylphenyl)-3-(hydroxymethyl)-n-(2-methylpropyl)-4-(oxan-4-ylmethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N(CC(C)C)S(=O)(=O)C(C=C1CO)=CC=C1OCC1CCOCC1 LZLBRISQTJVZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010503 protodeborylation reaction Methods 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N retinoic acid group Chemical class C\C(=C/C(=O)O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010845 search algorithm Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 229950011232 tradipitant Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEHFPXVYPMWYQD-XHIJKXOTSA-N ulobetasol Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O LEHFPXVYPMWYQD-XHIJKXOTSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
a)炎症関連状態を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);および
c)ワセリン
を含む局所医薬製剤を提供する。
a)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)乳化剤;および
f)剛化剤(stiffening agent)
を含み、活性薬剤クリサボロールを含む局所医薬製剤を提供する。
本明細書において使用する場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」には、文脈で明確に別段に規定されていない限り、複数形の言及が含まれる。例えば、「活性薬剤(an active agent)」という言及には、単一の活性薬剤、さらには、2種以上の異なる活性薬剤の組合せが含まれる。この教示は、本明細書において開示する特定の剤形、担体などに限定されず、したがって、様々であり得ることを理解されたい。
本発明は、局所医薬製剤に関する。これらの製剤は、炎症関連状態の処置において有用であり得る。一態様では、製剤は、活性薬剤を含有する。別の態様では、製剤は、活性薬剤を含有しない。これらの製剤は、アトピー性皮膚炎および/または乾癬の処置および/または予防において有用である。
第1の態様では、本発明は、a)活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;b)溶媒約5%(w/w)〜約15%(w/w);およびc)基剤を含む。例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、水最高約0.5%(w/w)を含む。例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、水最高約0.1%(w/w)を含む。例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、水最高約0.01%(w/w)を含む。
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、医薬品活性成分(「活性薬剤」)を含む。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、抗炎症剤である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、抗掻痒剤である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、アトピー性皮膚炎を処置する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、乾癬を処置する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、ベンゾオキサボロールである。
局所コルチコステロイド、例えば、フルオシノニド、デソキシメタゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、アルクロメタゾン、デソニド、ヒドロコルチゾン、およびマプラコラト;
局所カルシニューリン阻害薬、例えば、タクロリムス、ピメクロリムス、およびシクロスポリン;
PDE4阻害薬の局所製剤、例えば、アプレミラスト、E−6005、OPA−15406、LEO29102、DRM02、およびロフルミラスト;
JAKキナーゼ阻害薬の局所製剤、例えば、トファシチニブ、JTE−052、バリシチニブ、およびウパダシチニブ(Upadacitinib);
局所非ステロイド性抗炎症薬、例えば、WBI−1001、およびMRX−6;
局所ROR剤、例えば、GSK2981278;
注射用抗IL4、IL−31、IL−22、IL−33、IL−12、IL−23、IL−17、IgE、IL−4処置薬、例えば、デュピルマブ、レブリキズマブ、ネモリズマブ、トラロキヌマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、オマズミラブ(Omazumilab)、CIM−331;
ビタミンD類似体、例えば、カルシポトリエン;
経口レチノイン酸誘導体、例えば、アリトレチノイン;
経口肝臓X受容体(LXR)選択的アゴニスト、例えば、VTP−38543;
経口H4受容体アンタゴニスト、例えば、ZPL−389;
経口NK1受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタントおよびトラジピタント(Tradipitant);
経口CRTH2受容体アンタゴニスト、例えば、フェビピプラントおよびOC−459;
経口キマーゼ阻害薬、例えば、SUN13834;
経口GATA−3阻害薬、例えば、SB−011;
経口RORインバースアゴニスト、例えば、VTP−43742、ARN6039、TAK−828、およびJTE−451;
JAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2の阻害薬を含む経口JAK阻害薬、例えば、PF−04965842、PF−06651600、およびPF−06700841;
経口PDE剤、例えば、アプレミラスト、ロフルミラスト、およびイブジラスト;
経口IRAK4阻害薬、例えば、PF−06650833;
注射用aTNF阻害薬、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブペゴル;
注射用ガレクチン−3阻害薬、例えば、GR−MD−02
が含まれる。
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、溶媒を含む。例示的な一実施形態では、溶媒は、アルキレングリコールである。例示的な一実施形態では、溶媒は、プロピレングリコールである。例示的な一実施形態では、溶媒は、プロピレングリコールUSPである。例示的な一実施形態では、溶媒は、ブチレングリコールである。
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、軟膏基剤を含む。例示的な一実施形態では、基剤は、軟膏基剤である。例示的な一実施形態では、軟膏基剤は、白色ワセリンである。例示的な一実施形態では、軟膏基剤は、白色ワセリンUSPである。例示的な一実施形態では、軟膏基剤は、ミネラルゼリーまたはワセリンゼリーまたは黄色ワセリンまたは黄色軟質パラフィンまたは黄色のワセリンゼリーまたは白色ワセリンゼリーまたは白色軟質パラフィンである。例示的な一実施形態では、基剤は、鉱油または軽油またはパラフィンまたはラノリンアルコールである。
II.a.iv.抗酸化剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、抗酸化剤を含む。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、2,4,5−トリヒドロキシブチロフェノン、4−ヒドロキシメチル−2,6−ジ−tert−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤクゴム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、tert−ブチルヒドロキノン、およびトコフェロール、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくはエステル、またはそれらの組合せからなる群から選択される。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンNFである。
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、安定剤を含む。例示的な一実施形態では、安定剤は、エチレンジアミン四酢酸、または薬学的に許容できるその塩である。例示的な一実施形態では、安定剤は、エチレンジアミン四酢酸の薬学的に許容できる塩であり、この塩は、ナトリウム塩もしくはカリウム塩もしくはカルシウム塩、またはそれらの組合せである。例示的な一実施形態では、安定剤は、エチレンジアミン四酢酸の薬学的に許容できる塩であり、この塩は、ナトリウム塩もしくはカルシウム塩、またはそれらの組合せである。例示的な一実施形態では、安定剤は、エデト酸カルシウム二ナトリウムである。例示的な一実施形態では、安定剤は、エデト酸カルシウム二ナトリウムUSPである。
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、乳化剤を含む。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドである。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリドおよびジグリセリドを含む。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドを含む。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリドおよびジグリセリドを含み、グリセリドブレンドの約40%(w/w)〜約55%(w/w)は、モノグリセリドである。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドを含み、グリセリドブレンドの約40%(w/w)〜約55%(w/w)は、モノグリセリドである。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノおよびジグリセリドNFである。
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、剛化剤を含む。例示的な一実施形態では、剛化剤は、ろうである。例示的な一実施形態では、剛化剤は、ろうであり、そのろうは、蜜蝋、パラフィンろう、および鯨蝋からなる群から選択される。例示的な一実施形態では、剛化剤は、パラフィンろうである。例示的な一実施形態では、剛化剤は、パラフィンろうNFである。
II.a.viii.
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);および
c)ワセリン
を含み、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)乳化剤;および
g)剛化剤
を含み、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)乳化剤;および
g)剛化剤
を含み、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
f)乳化剤;および
g)剛化剤
からなる。
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0020%(w/w)〜約0.0040%(w/w);
f)乳化剤;および
g)剛化剤
からなる。
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンドであり、その1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約6%(w/w)〜約8%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0020%(w/w)〜約0.0040%(w/w);
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約6%(w/w)〜約8%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0020%(w/w)〜約0.0040%(w/w);
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約6%(w/w)〜約8%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
c)ワセリン;
d)ブチル化ヒドロキシトルエン;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
c)ワセリン;
d)ブチル化ヒドロキシトルエン;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物約2%(w/w);
b)プロピレングリコール約9%(w/w);
c)白色ワセリン;
d)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w);
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0035%(w/w);
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約7%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物2%(w/w);
b)プロピレングリコール9%(w/w);
c)白色ワセリン76.8965%(w/w);
d)ブチル化ヒドロキシトルエン0.1%(w/w);
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム0.0035%(w/w);
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド7%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)パラフィンろう5%(w/w)
からなる。
II.a.ix.
別の態様では、本発明は、炎症関連状態の処置において有用な活性薬剤を含まない局所医薬製剤を含む。活性薬剤を含有しないこれらの局所医薬製剤も、アトピー性皮膚炎および/または乾癬などの炎症性状態の処置において有用である。例示的な一実施形態では、これらの局所医薬製剤は、本明細書において列挙した1種または複数の活性薬剤を含有しない。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含まない局所医薬製剤はさらに、水最高約0.5%(w/w)を含む。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含まない局所医薬製剤はさらに、水最高約0.1%(w/w)を含む。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含まない局所医薬製剤はさらに、水最高約0.01%(w/w)水を含む。
II.a.x.
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)乳化剤;および
f)剛化剤
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)溶媒約5%(w/w);
b)ワセリン約89.8999%(w/w);
c)抗酸化剤約0.1%(w/w);
d)安定剤約0.0001%(w/w);
e)乳化剤約3%(w/w);および
f)剛化剤約2%(w/w)
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)溶媒約15%(w/w);
b)ワセリン約67.955%(w/w);
c)抗酸化剤約1%(w/w);
d)安定剤約0.0450%(w/w);
e)乳化剤約10%(w/w);および
f)剛化剤約6%(w/w)
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)溶媒約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン約67.955%(w/w)〜約89.8999%(w/w);
c)抗酸化剤約0.1%(w/w)〜約1%(w/w);
d)安定剤約0.0001%(w/w)〜約0.0450%(w/w);
e)乳化剤約3%(w/w)〜約10%(w/w);および
f)剛化剤約2%(w/w)〜約6%(w/w)
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン約67.955%(w/w)〜約89.8999%(w/w);
c)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w)〜約1%(w/w);
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0001%(w/w)〜約0.0450%(w/w);
e)グリセリドブレンド約3%(w/w)〜約10%(w/w);および
f)パラフィンろう約2%(w/w)〜約6%(w/w)
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン約67.955%(w/w)〜約89.8999%(w/w);
c)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w)〜約1%(w/w);
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0001%(w/w)〜約0.0450%(w/w);
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約3%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)パラフィンろう約2%(w/w)〜約6%(w/w)
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)乳化剤;および
f)剛化剤
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
e)乳化剤;および
f)剛化剤
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0020%(w/w)〜約0.0040%(w/w);
e)乳化剤;および
f)剛化剤
からなる。
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)グリセリドブレンド(1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含む);および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンドであり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約6%(w/w)〜約8%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約6%(w/w)〜約8%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0020%(w/w)〜約0.0040%(w/w);
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約6%(w/w)〜約8%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン;
c)ブチル化ヒドロキシトルエン;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン;
c)ブチル化ヒドロキシトルエン;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)パラフィンろう
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
a)プロピレングリコール約9%(w/w);
b)白色ワセリン;
c)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w);
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0035%(w/w);
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約7%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)パラフィンろう約5%(w/w)
から本質的になる。
a)プロピレングリコール9%(w/w);
b)白色ワセリン78.8965%(w/w);
c)ブチル化ヒドロキシトルエン0.1%(w/w);
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム0.0035%(w/w);
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド7%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)5%(w/w)パラフィンろう
からなり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。
本発明の別の態様では、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を、本明細書に記載の方法において利用することができる。本発明の別の態様では、本明細書に記載の局所医薬製剤を、本明細書に記載の方法において利用することができる。本発明の別の態様では、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を、本明細書に記載の方法において利用することができる。本発明の別の態様では、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を、本明細書に記載の方法において利用することができる。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の局所医薬製剤を投与される動物は、前記本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の局所医薬製剤での処置を他の点では必要としない。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の局所医薬製剤を投与される動物は、前記本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の局所医薬製剤での処置を必要とする。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を投与される動物は、活性薬剤を含まない局所医薬製剤での処置を他の点では必要としない。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を投与される動物は、活性薬剤を含まない局所医薬製剤での処置を必要とする。
別の態様では、本発明は、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含む局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含まない局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本明細書において提供する方法のいずれかについて、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、サイトカインおよび/またはケモカインを減少させる。
別の態様では、本発明は、ホスホジエステラーゼ(PDE)を阻害する方法であって、ホスホジエステラーゼを、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、化合物の量は、治療有効量である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式による化合物である。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、ホスホジエステラーゼを阻害する。
別の態様では、本発明は、動物において状態を処置および/または予防する方法であって、動物に、本明細書に記載の活性薬剤を含む治療有効量および/または予防有効量の局所医薬製剤を投与することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、状態を処置および/または予防する。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および/または予防を必要としている。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および/または予防を他の点では必要としていない。例示的な一実施形態では、状態は、皮膚の状態である。例示的な一実施形態では、状態は、心因性掻痒症である。
多形研究
同じ化合物の異なる結晶固体形態は多くの場合に、融点、溶解性、溶解速度、吸湿性、粉体流、機械的特性、化学的安定性、および物理的安定性など、異なる固体状態特性を持つ。これらの固体状態特性は、濾過、乾燥、および剤形製造ユニット操作において利点を示し得る。したがって、同じ化合物の異なる結晶固体形態が特定されたら、加工および製造条件の任意の所与の設定下で最適な結晶固体形態を、さらには、各結晶固体形態の異なる固体状態特性を、決定することができる。
Cu放射線源を備えたBruker AXS D8 ADVANCE回折計を使用して、粉末X線回折分析を行った(K−α平均)。システムは、一次側に2.5軸Sollerスリットを備えている。二次側は、2.5軸ソーラースリットおよび電動式スリットを利用する。回折した放射線を、Lynx Eye XE検出器によって検出した。X線管電圧およびアンペア数を、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。シータ−シータゴニオメーターにおいて、Cu波長で、3.0〜40.0度2シータで、0.037度のステップサイズおよび1920秒のステップ時間を使用して、データを収集した。サンプルを低バックグラウンドホルダーに入れて準備し、収集する間回転させた。Bruker DIFFRAC Plusソフトウェア(バージョン9.0.0.2)を使用してデータを収集し、EVA diffract plusソフトウェアによって分析を行った。
クリサボロールを酢酸(約3.5体積)に70℃で溶解し、続いて、水約0.75体積を添加した。混合物を約61℃(範囲:58℃および63℃の間)に冷却し、クリサボロール(1%接種±1%)を接種し、その温度で約15分間にわたって維持した。次いで、反応混合物を45〜60分間かけて50℃(±3℃)に冷却し、適切な終点に達するまで、ラマン分光法によってモニターした。次いで、反応混合物を3〜5時間(目標:4時間)かけて20℃(±5℃)にさらに冷却し、適切な終点に達するまで、ラマン分光法によってモニターした。固体を濾過し、水3×2体積で洗浄し、45℃(±10℃)で乾燥させた。表1および図2:形態1のPXRDスペクトル、および図4:形態1と重ねたクリサボロール医薬品プラセボロットのPXRDを参照されたい。
クリサボロールをアセトニトリルに70℃で溶解し、水約2体積を溶液に添加して、形態2の即時沈殿を得た。表2および図3:形態1、2、および3のPXRDスペクトルを参照されたい。
多形形態3は典型的には、酢酸エチル、メチルエチルケトン、およびメチルtert−ブチルエーテルなどの溶媒からの急速蒸発研究を利用する多形スクリーニング中にのみ見い出された。クリサボロール約1gをアセトニトリルに75℃で溶解し、続いて、濾過した。水を、貧溶媒として、濾液に75℃で添加した。その結果生じた混合物は、透明な溶液であり、これに、形態III種結晶約2mgを接種した。次いで、混合物を20℃/時で周囲温度に冷却し、終夜撹拌した。固体を濾過によって単離し、水約2mLで洗浄した。固体を真空下、周囲温度で20時間にわたって乾燥させ、次いで、XRPDによって分析して、形態IIIの形成を確認した。図2:形態1、2、および3のPXRDスペクトルを参照されたい。
クリサボロールを再製剤化する際に遭遇する重要な態様の1つは、活性薬剤が、その溶媒内で完全に溶解することであった。医薬品が溶媒10%を含有すると想定して、最終医薬品製剤中にクリサボロール少なくとも1%を担持することができる溶媒を選択するために、10%w/w超のクリサボロール溶解性の選択基準を使用した。10種の溶媒中でのクリサボロールの溶解性を評価して、視覚的評価によって10%w/w超のクリサボロール溶解性を有するものを特定した。続いて、最良の溶媒の平衡溶解性をHPLCによって確認した。表5を参照されたい。
ワセリン基剤内に分散しているプロピレングリコール相を含有する軟膏剤を形成するために、適正な親水性−親油性バランス(HLB)値、許容されるクリサボロール適合性、および実証乳化能を有する乳化剤を特定する研究を行った。4〜6のHLB値を有する乳化剤が、油中水型乳剤では望ましく、4種の有望な乳化剤:それぞれ3.8、3.7、4.3、および3.8のHLB値を有するモノおよびジグリセリド(MDG)、半オレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ならびにモノオレイン酸グリセリルを、クリサボロール適合性について評価した。
(a)軟膏活性相の溶液を調製し:クリサボロール2g、プロピレングリコール8.91g、水0.09g、およびホウ酸0.1g;
(b)活性相1グラムを乳化剤0.6グラムと混合し、
(c)サンプルを、50℃で7日間にわたって貯蔵した。
当初の試作製剤は、プロピレングリコール溶媒約1%を水に置き換えた場合、特にプロト脱ホウ素(protodeboronation)に関して、改善された安定性を実証した。低いパーセンテージのホウ酸を製剤に添加した場合、安定性のさらなる改善が見出された。したがって、クリサボロール軟膏Z6製剤は、水およびホウ酸の両方を少量含んだ。しかしながら、水およびホウ酸がプロト脱ホウ素の速度を低下させる機構は、十分には理解されなかった。
本発明の局所医薬製剤の製造
a)活性薬剤を含む局所医薬製剤
ステップ1:油相の調製
一次配合容器に、継続的なプロペラ混合下で、70〜80℃に加熱しながら白色ワセリン、パラフィンろう、ならびにモノおよびジグリセリドを添加した。この混合物の温度を、70〜80℃に維持し、その際、混合物は、視覚的には溶融し、均一に見えた。プロペラ撹拌下で、ブチル化ヒドロキシトルエンを添加し、70〜80℃に温度を維持しながら混合して溶解した。撹拌しながら、混合物を40〜46℃に冷却し、薬物溶液相を添加するまで維持した。
二次配合容器内で、継続的なプロペラ混合下で、40〜46℃に加熱しながらエデト酸カルシウム二ナトリウムをプロピレングリコールに添加した。この混合物の温度を40〜46℃で維持し、その際、混合物は、視覚的には溶融し、均一に見えた。継続的な混合物下で、温度を40〜46℃で維持しながら、クリサボロールを添加して溶解した。
薬物溶液相を、80メッシュフィルターを通して濾過し、油相に添加した。次いで、これを、温度を40〜46℃で維持しながら、10分間にわたって均質化した。均質な軟膏剤が得られるまで、最終組成物をプロペラ混合下で25℃に冷却した。
ステップ1:油相の調製
一次配合容器に、継続的なプロペラ混合下で、70〜80℃に加熱しながら白色ワセリン、パラフィンろう、ならびにモノおよびジグリセリドを添加した。この混合物の温度を、70〜80℃に維持し、その際、混合物は、視覚的には溶融し、均一に見えた。プロペラ撹拌下で、ブチル化ヒドロキシトルエンを添加し、70〜80℃に温度を維持しながら混合して溶解した。撹拌しながら、混合物を40〜46℃に冷却し、薬物溶液相を添加するまで維持した。
二次配合容器内で、継続的なプロペラ混合下で、40〜46℃に加熱しながらエデト酸カルシウム二ナトリウムをプロピレングリコールに添加した。この混合物の温度を40〜46℃で維持し、その際、混合物は、視覚的には溶融し、均一に見えた。
溶媒相を、80メッシュフィルターを通して濾過し、油相に添加した。次いで、これを、温度を40〜46℃で維持しながら、10分間にわたって均質化した。均質な軟膏剤が得られるまで、最終組成物をプロペラ混合下で25℃に冷却した。
2%および5%クリサボロールクリーム剤での流量試験
ヒトex vivo死体皮膚を通してのクリーム製剤中のクリサボロールのin vitro浸透を測定した。2%クリサボロールクリーム製剤Z1、および5%クリサボロールクリーム製剤Z2の組成を下記に提示する。Z1およびZ2は両方とも、米国特許第12/399,015号(米国特許出願公開第2009/0291917号)およびPCT特許出願PCT/US09/036250(PCT特許出願WO2009/111676)において開示されている。
in vitro死体皮膚有限用量技術を使用して、経皮浸透を測定した。この研究では、皮膚疾患の明白な徴候を有さない、収集から1年以内のヒトのex vivo胴部皮膚を使用した。これを採皮し、低温保存のために調製し、水不浸透性プラスチックバッグに密閉し、実験日まで、<−70℃で貯蔵した。使用前に、これを約37℃の水中で解凍し、次いで、水中ですすいで、付着した血液または他の物質をいずれも表面から除去した。
投与の直前に、投与前サンプルを採取し、リザーバー溶液を、0.1%Volpoを含む0.1倍PBSの新鮮な溶液に交換した。チムニーをFranz型セルから除去して、皮膚の表皮表面への完全なアクセスを可能にした。次いで、製剤5μL/cm2を送達するように設定されたポジティブディスプレイスメントピペットを使用して、すべての製剤を皮膚切片に施与した。ピペットのテフロン(登録商標)チップを用いて、用量を表面全体に展開した。施与から5〜10分後に、Franz型セルのチムニー部分を交換した。蒸発を最小限にするために、使用していないときには、投与溶液の容器を密閉したままにし、かつ投与中に、可能な限り少しだけ容器を開けたままにするように配慮した。
Z1およびZ2での、48時間にわたるヒト死体皮膚を通しての合計経皮浸透を下記に提示する:
2%クリサボロール軟膏剤Z3および5%クリサボロール軟膏剤Z4での流量試験
ヒトex vivo死体皮膚を通しての2種の軟膏製剤中のクリサボロールのin vitro浸透を測定した。2%クリサボロールクリーム軟膏製剤Z3、および5%クリサボロール軟膏製剤Z4の組成を下記に提示する。Z3およびZ4は両方とも、米国特許第12/399,015号(米国特許出願公開第2009/0291917号)およびPCT特許出願PCT/US09/036250(PCT特許出願WO2009/111676)において開示されている。
Z3およびZ4での、48時間にわたるヒト死体皮膚を通しての合計経皮浸透を下記に提示する:
2%クリサボロールクリーム剤Z1および2%クリサボロール軟膏剤Zでの流量試験
ヒトex vivo死体皮膚を通しての2%クリーム製剤Z1および軟膏製剤Z中のクリサボロールのin vitro浸透を測定した。
ヒトex vivo死体皮膚は、Allosource(6278 South Troy Circle、Centennial、CO)によって供給され、使用するまで−80℃で貯蔵した。採皮皮膚の厚さは、約500μmであった。3人のドナーからの、皮膚疾患の明白な徴候を伴わないヒト死体皮膚を研究中に使用した。
ヒトex vivo死体皮膚を、研究日の朝まで−80℃で貯蔵した。事前に温めておいたリン酸緩衝溶液(PBS)(37℃)に浸漬することによって、皮膚を解凍し、あらゆる可視の空孔または損傷について検査した。ナイフを使用して、皮膚を、垂直拡散セル上に置くために適したサイズに慎重に切片化した。
速度:7.45m/秒;サイクル時間:15秒;サイクル回数:2;滞留時間:1分。
拡散セルアセンブリから収集された受容媒体を96ウェルプレートに分取し、−20℃で凍結させた。表皮および真皮ホモジネート、ならびに実験の終了時に調製した角質層のテープストリップ抽出物も、−20℃で凍結させた。
拡散セルアセンブリから収集した受容媒体を96ウェルプレートに分取し、−20℃で凍結させた。
オレイルアルコールを含む2%クリサボロール軟膏剤Z3およびプロピレングリコールを含む2%クリサボロール軟膏剤Z6での流量試験
ヒトex vivo死体皮膚を通しての2種の軟膏製剤中のクリサボロールのin vitro浸透を測定した。オレイルアルコールを含む2%クリサボロール軟膏製剤の組成物Z3、およびプロピレングリコールを含む2%クリサボロール軟膏製剤Z6の組成を下記に提示する。
皮膚疾患の明白な徴候を伴わないヒトex vivo死体皮膚を研究において使用した。これを、使用するまで約−70℃で貯蔵した。これを採皮し、低温保存のために調製し、水不浸透性プラスチックバッグに密閉し、実験日まで<−70℃で貯蔵した。
研究日の朝まで、ヒトex vivo死体皮膚を約−70℃で貯蔵した。事前に温めておいた水(37℃)に浸漬することによって、皮膚を解凍し、あらゆる可視の空孔または損傷について検査した。単一ドナーからの皮膚を、公称1.0cm2静止Franz型拡散セルに適合させるために十分な大きさの多数のより小さな切片に切断した。
Z3およびZ6での、48時間にわたるヒト死体皮膚を通しての合計経皮浸透を下記に提示する:
物理的安定性遠心分離ストレス試験
医薬製剤Z5は、次の成分を含有し、
分解物低減試験:
クリサボロールの安定性プロト脱ホウ素生成物であると考えられる不純物1を含む、安定性バッチにおける不純物を観察およびモニターした。
不純物1:
Z6:安定剤:ホウ酸;水、量:0.1%w/w;0.09%w/w
Z7:安定剤:エデト酸カルシウム二ナトリウム、量:0.0024%w/w
Z8:安定剤:エデト酸カルシウム二ナトリウム、量:0.0090%w/w
Z9:安定剤:エデト酸カルシウム二ナトリウム、量:0.0450%w/w
Z10:安定剤:なし
Z:安定剤:エデト酸カルシウム二ナトリウム、量:0.0035%w/w
BDS Hypersil C18カラム(150×4.6mm、5ミクロン)および流速1.0mL/分、注入体積10μLを使用し、254nmでのUV検出を伴う逆相HPLC方法を使用して、クリサボロール含有軟膏剤をアッセイする。移動相(勾配)を下記に記載する:
移動相A:0.1%リン酸溶液/アセトニトリル95%/5%(v/v)
移動相B:0.1%リン酸溶液/アセトニトリル5%/95%(v/v)
軽度から中等度アトピー性皮膚炎(AD)の処置におけるZおよびYの安全性および有効性
この試験の目的は、小児、青年、および成人(2歳以上)における軽度から中等度アトピー性皮膚炎(AD)の処置における、1日2回(BID)施与されるZの安全性および有効性を、Yと比較して決定することであった。Zの組成は以下である:
Claims (12)
- a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
c)ブチル化ヒドロキシトルエン;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
e)モノおよびジグリセリド;
f)パラフィンろう;ならびに
g)白色ワセリン
を含む軟膏製剤である、局所医薬製剤。 - a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール約0.1%(w/w)〜約2%(w/w);
b)プロピレングリコールUSP約5%(w/w)〜約15%(w/w)USP;
c)ブチル化ヒドロキシトルエン0.1%(w/w);
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム0.0035%(w/w);
e)モノおよびジグリセリドNF7%(w/w);
f)パラフィンろう5%(w/w);および
g)白色ワセリン76.8965%(w/w)
を含む、請求項1に記載の局所医薬製剤。 - a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールまたは薬学的に許容できるその塩約2%(w/w);
b)プロピレングリコールUSP約9%(w/w);
c)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w);
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0035%(w/w);
e)モノおよびジグリセリドNF約7%(w/w)であり、40%〜55%が前記モノグリセリドである、モノおよびジグリセリドNF;
f)パラフィンろう約5%(w/w);および
g)白色ワセリン約76.8965%(w/w)
からなる、請求項2に記載の局所医薬製剤。 - サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させるための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の局所医薬製剤。
- 炎症関連状態を処置するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の局所医薬製剤。
- 炎症関連状態が乾癬である、請求項5に記載の局所医薬製剤。
- 炎症関連状態がアトピー性皮膚炎である、請求項5に記載の局所医薬製剤。
- ヒトにおいてアトピー性皮膚炎を処置するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の局所医薬製剤。
- 1日2回投与される、請求項8に記載の局所医薬製剤。
- 約28日間にわたって投与される、請求項9に記載の局所医薬製剤。
- 医薬製剤と組み合わせて投与される第2の活性薬剤をさらに含む、請求項8に記載の局所医薬製剤。
- 第2の活性薬剤が、トファシチニブ、JTE−052、バリシチニブ、またはウパダシチニブである、請求項11に記載の局所医薬製剤。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562260716P | 2015-11-30 | 2015-11-30 | |
US62/260716 | 2015-11-30 | ||
US201662420987P | 2016-11-11 | 2016-11-11 | |
US62/420987 | 2016-11-11 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017105763A JP2017105763A (ja) | 2017-06-15 |
JP2017105763A5 JP2017105763A5 (ja) | 2020-01-09 |
JP6725403B2 true JP6725403B2 (ja) | 2020-07-15 |
Family
ID=57471943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016229721A Active JP6725403B2 (ja) | 2015-11-30 | 2016-11-28 | 炎症関連状態を処置するための局所医薬製剤 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20170152273A1 (ja) |
EP (2) | EP3831389A1 (ja) |
JP (1) | JP6725403B2 (ja) |
KR (1) | KR102106230B1 (ja) |
CN (1) | CN108366958A (ja) |
AU (1) | AU2016362668C1 (ja) |
BR (1) | BR112018010464B1 (ja) |
CA (1) | CA2949614C (ja) |
CY (1) | CY1123845T1 (ja) |
DK (1) | DK3383363T3 (ja) |
ES (1) | ES2858311T3 (ja) |
HK (1) | HK1257818A1 (ja) |
HU (1) | HUE053115T2 (ja) |
IL (1) | IL259693B (ja) |
MX (1) | MX2018006578A (ja) |
NZ (1) | NZ742208A (ja) |
PL (1) | PL3383363T3 (ja) |
PT (1) | PT3383363T (ja) |
RU (1) | RU2724053C2 (ja) |
SG (2) | SG10202112628UA (ja) |
SI (1) | SI3383363T1 (ja) |
TW (1) | TWI627974B (ja) |
WO (1) | WO2017093857A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201802920B (ja) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10265265B2 (en) | 2007-03-15 | 2019-04-23 | Drug Delivery Solutions Limited | Topical composition |
US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11780848B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-10 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof |
SG11201802990RA (en) | 2015-10-16 | 2018-05-30 | Abbvie Inc | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF |
US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11447506B2 (en) | 2016-05-09 | 2022-09-20 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof |
MX2018013742A (es) * | 2016-05-09 | 2019-08-01 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas de crisaborol en forma libre, metodo de preparacion y uso de las mismas. |
WO2017203514A1 (en) * | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Perrigo Api Ltd | Polymorphs of crisaborole and production processes therefor |
GB201701583D0 (en) | 2017-01-31 | 2017-03-15 | Drug Delivery Solutions Ltd | Topical composition |
WO2018224923A1 (en) * | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of crisaborole |
US11129818B2 (en) | 2017-06-07 | 2021-09-28 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life |
US12042487B2 (en) | 2018-11-16 | 2024-07-23 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors |
US12011437B1 (en) | 2017-06-07 | 2024-06-18 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile |
US20200155524A1 (en) * | 2018-11-16 | 2020-05-21 | Arcutis, Inc. | Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors |
US9895359B1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-02-20 | Arcutis, Inc. | Inhibition of crystal growth of roflumilast |
US20210161870A1 (en) | 2017-06-07 | 2021-06-03 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile |
US11534493B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-12-27 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents |
US10329311B1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-25 | Olon S.P.A. | Process for the preparation of crisaborole |
CN109985000B (zh) * | 2017-12-29 | 2022-09-02 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | 克立硼罗微乳组合物 |
PL3737685T3 (pl) * | 2018-01-09 | 2023-10-02 | Halcyon Labs Private Limited | Sposób wytwarzania kryzaborolu i jego związków pośrednich |
US10597410B2 (en) | 2018-02-02 | 2020-03-24 | Dipharma Francis S.R.L. | Intermediates and process for the preparation of a crystalline form of a topical anti-inflammatory agent |
BR112020016144A2 (pt) * | 2018-02-09 | 2020-12-15 | Nestlé Skin Health Sa | Nemolizumabe no tratamento de dermatite atópica com escoriação moderada a grave |
EP3542788A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-25 | MC2 Therapeutics Limited | Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate |
CN108210462A (zh) * | 2018-03-29 | 2018-06-29 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种克立硼罗局部缓释脂质体的制法与应用 |
CN108324724A (zh) * | 2018-04-10 | 2018-07-27 | 苏州芝宇生物科技有限公司 | 一种克立硼罗可溶性膜制剂的制法及其应用 |
CN110464702A (zh) * | 2018-05-09 | 2019-11-19 | 上海键合医药科技有限公司 | 一种克立硼罗的软膏剂及其制备方法 |
KR20210044191A (ko) | 2018-06-04 | 2021-04-22 | 아큐티스, 인크. | 로플루밀라스트 피부 침투 지연 시간의 개선 방법 및 제형 |
CN108992454B (zh) | 2018-06-20 | 2020-06-02 | 合肥医工医药股份有限公司 | 一种治疗皮肤炎症性疾病的复方药物组合物 |
CN108785379A (zh) * | 2018-06-26 | 2018-11-13 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种克立硼罗清凉缓释膜及其制备方法 |
CN108524648A (zh) * | 2018-06-26 | 2018-09-14 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种克立硼罗复合保健缓释膜及其制备方法 |
CN108938603A (zh) * | 2018-06-27 | 2018-12-07 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种缓释效果好的克立硼罗缓释膜及其制备方法 |
CN108785372A (zh) * | 2018-06-27 | 2018-11-13 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种克立硼罗燥湿利尿缓释膜及其制备方法 |
CN108926547A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-12-04 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种粘贴效果好的克立硼罗缓释膜及其制备方法 |
CN108938602A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-12-07 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种吸收效果好的克立硼罗缓释膜及其制备方法 |
CN108853062A (zh) * | 2018-07-04 | 2018-11-23 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种肤感克立硼罗缓释膜的制备方法 |
CN108853063A (zh) * | 2018-07-04 | 2018-11-23 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种透气效果好的克立硼罗缓释膜的制备方法 |
CN108853064A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-11-23 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种防水透气克立硼罗缓释膜的制备方法 |
CN108653246A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-10-16 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种防水效果好的克立硼罗缓释膜的制备方法 |
CN112384201A (zh) * | 2018-07-31 | 2021-02-19 | Mc2疗法有限公司 | 局部组合物 |
WO2020051230A1 (en) * | 2018-09-04 | 2020-03-12 | X-Rx, Inc. | Amorphous pharmaceutical compositions and uses thereof |
CN112770756A (zh) * | 2018-09-29 | 2021-05-07 | 苏州科睿思制药有限公司 | 一种Upadacitinib的晶型及其制备方法和用途 |
CN111217819B (zh) * | 2018-11-27 | 2021-05-14 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 乌帕替尼的合成方法 |
MX2022003872A (es) * | 2019-09-30 | 2022-07-04 | Abbvie Inc | Tratamiento de afecciones espondiloartríticas y psoriásicas con upadacitinib. |
EP4140480A4 (en) * | 2020-04-23 | 2024-06-12 | Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. | DRUG COMBINATION AND USE |
KR20230025458A (ko) * | 2020-06-17 | 2023-02-21 | 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | Irak 분해제 및 이의 용도 |
EP4199902A1 (en) * | 2020-08-20 | 2023-06-28 | Pfizer Inc. | Stable topical formulations of 1(r)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol |
CN112168774A (zh) * | 2020-11-04 | 2021-01-05 | 南京康川济医药科技有限公司 | 一种巴瑞克替尼乳膏及其制备方法和应用 |
WO2023138804A1 (en) * | 2022-01-20 | 2023-07-27 | Renata Pharmaceutical (Ireland) Limited | Sustained release pharmaceutical composition of upadacitinib |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4282216A (en) * | 1977-04-20 | 1981-08-04 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
CA2597982C (en) | 2005-02-16 | 2014-07-08 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
SI2719388T1 (sl) * | 2006-02-16 | 2019-06-28 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Majhne molekule, polnjene z borom, kot učinkovine proti vnetjem |
WO2009111676A2 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
JP5745279B2 (ja) * | 2008-01-09 | 2015-07-08 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 抗炎症剤としてのホウ素含有小分子 |
MX2010009765A (es) | 2008-03-06 | 2013-07-12 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Moleculas pequeñas que contienen boro como agentes anti-inflamatorios. |
WO2011094450A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules |
GB201402070D0 (en) * | 2014-02-07 | 2014-03-26 | Galapagos Nv | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders |
-
2016
- 2016-11-23 KR KR1020187018210A patent/KR102106230B1/ko active IP Right Grant
- 2016-11-23 HU HUE16805522A patent/HUE053115T2/hu unknown
- 2016-11-23 BR BR112018010464-7A patent/BR112018010464B1/pt active IP Right Grant
- 2016-11-23 IL IL259693A patent/IL259693B/en unknown
- 2016-11-23 ES ES16805522T patent/ES2858311T3/es active Active
- 2016-11-23 SI SI201631089T patent/SI3383363T1/sl unknown
- 2016-11-23 SG SG10202112628UA patent/SG10202112628UA/en unknown
- 2016-11-23 AU AU2016362668A patent/AU2016362668C1/en active Active
- 2016-11-23 RU RU2018119295A patent/RU2724053C2/ru active
- 2016-11-23 PT PT168055226T patent/PT3383363T/pt unknown
- 2016-11-23 PL PL16805522T patent/PL3383363T3/pl unknown
- 2016-11-23 SG SG11201803728YA patent/SG11201803728YA/en unknown
- 2016-11-23 CN CN201680069997.3A patent/CN108366958A/zh active Pending
- 2016-11-23 WO PCT/IB2016/057073 patent/WO2017093857A1/en active Application Filing
- 2016-11-23 DK DK16805522.6T patent/DK3383363T3/da active
- 2016-11-23 EP EP20215322.7A patent/EP3831389A1/en active Pending
- 2016-11-23 EP EP16805522.6A patent/EP3383363B1/en active Active
- 2016-11-23 MX MX2018006578A patent/MX2018006578A/es unknown
- 2016-11-23 NZ NZ742208A patent/NZ742208A/en unknown
- 2016-11-25 CA CA2949614A patent/CA2949614C/en active Active
- 2016-11-28 JP JP2016229721A patent/JP6725403B2/ja active Active
- 2016-11-29 TW TW105139318A patent/TWI627974B/zh active
- 2016-11-30 US US15/364,347 patent/US20170152273A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-05-04 ZA ZA2018/02920A patent/ZA201802920B/en unknown
-
2019
- 2019-01-04 HK HK19100162.1A patent/HK1257818A1/zh unknown
- 2019-06-25 US US16/451,107 patent/US20190308994A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-25 CY CY20211100160T patent/CY1123845T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6725403B2 (ja) | 炎症関連状態を処置するための局所医薬製剤 | |
US20220211712A1 (en) | Topical formulation for a jak inhibitor | |
US10799473B2 (en) | Methods of inhibiting IGF-1R activation or downtream signalling thereof to reduce radiation-induced cellular senescence | |
BRPI0916936B1 (pt) | Composições farmacêuticas, uso de clevidipina e método de reduzir impurezas | |
CN105377260A (zh) | 用二氢吡嗪并-吡嗪类对癌症的治疗 | |
US20170071903A1 (en) | Use of eribulin and mtor inhibitors as combination therapy for the treatment of cancer | |
US20090012051A1 (en) | External preparation | |
CN103347498A (zh) | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂药物配方 | |
JP2020536089A (ja) | アセトアミノフェン−プレガバリン組み合わせ及び疼痛を処置する方法 | |
KR20190137904A (ko) | 연골형성의 유도 방법 | |
CA3175700A1 (en) | Lipid crystalline compositions with enhanced stability for topical delivery of active agent combinations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191120 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191120 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20191120 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20191204 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200106 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200311 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200409 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200616 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200625 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6725403 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |