KR20230025458A - Irak 분해제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230025458A
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베로니카 캠벨
앨리스 맥도날드
자레드 골롭
앤서니 슬라빈
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카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 식별하거나 선택하는 방법, 및 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계, 및 IRAK 분해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

IRAK 분해제 및 이의 용도
본 발명은 유비퀴틴화(ubiquitination) 및/또는 분해(degradation)를 통한 하나 이상의 인터류킨-1 수용체-관련 키나아제(interleukin-1 receptor-associated kinase)(IRAK)의 조정을 위한 화합물, 및 질환 또는 장애의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
유비퀴틴-프로테아좀 경로(Ubiquitin-Proteasome Pathway)(UPP)는 주요 조절제 단백질(key regulator protein)을 조절하고 미스폴딩된(misfolded) 또는 비정상적인 단백질을 분해(degradation)하는 중요한 경로이다. UPP는 다중 세포 공정의 중심이며, 결함이 있거나 불균형한 경우, 이는 각종 질환의 발병으로 이어진다. 특정 단백질 기질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착(covalent attachment)은 E3 유비퀴틴 리가아제(ubiquitin ligase)의 작용을 통해 이루어진다.
생체내에서 상이한 단백질들의 유비퀴틴화를 촉진하는 600개 이상의 E3 유비퀴틴 리가아제가 있으며, 이는 HECT-도메인 E3, U-box E3, 단량체성 환 E3 및 다중-서브유닛 E3의 4가지 계열로 나뉠 수 있다. 일반적으로 문헌[Li et al. (PLOS One, 2008, 3, 1487) titled "Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling."; Berndsen et al. (Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307) titled "New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism"; Deshaies et al. (Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434) titled "RING domain E3 ubiquitin ligases."; Spratt et al. (Biochem. 2014, 458, 421-437) titled "RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions."; and Wang et al. (Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347) titled "Roles of F-box proteins in cancer"]을 참조한다.
UPP는 세포 주기의 조절, 세포 표면 수용체와 이온 채널의 조정, 및 항원 제시(antigen presentation)를 포함하여 다양한 기본 세포 공정에서 중요한 단수명 및 조절 단백질(short-lived and regulatory proteins)의 분해에 중요한 역할을 한다. 이러한 경로는 여러 형태의 악성종양, 여러 유전병(낭포성 섬유증, 앤젤만 증후군 및 리들 증후군을 포함함)의 발병, 면역 감시/바이러스 발병, 및 근 소모 병리와 관련이 있다. 다수의 질환이 비정상적 UPP와 관련이 있으며, 이들은 세포 주기 및 분열, 스트레스 및 세포외 조정제(modulator)에 대한 세포 반응, 신경세포망의 형태형성(morphogenesis), 세포 표면 수용체의 조정, 이온 채널, 분비 경로, DNA 복구 및 세포기관의 개체발생(biogenesis)에 부정적인 영향을 끼친다.
상기 공정의 이상(aberration)은 최근 유전적 및 후천적 여러 질환의 발병과 관련이 있다. 이들 질환은 (a) 특정 단백질의 안정화에 따른 기능 상실로 인한 질환 및 (b) 기능 획득, 즉 단백질 표적의 비정상적 또는 가속화된 분해로 인한 질환인 2가지 주요 그룹으로 나뉜다.
UPP는, 표적 단백질을 인공적으로 유비퀴틴화하기 위한 융합 단백질(fusion protein)의 사용 및 프로테아좀-의존적 분해를 유도하기 위한 합성 소분자 프로브의 사용을 포함하여, 선택적 단백질 분해를 유도하는 데 사용된다. 표적 단백질-결합 리간드와 E3 유비퀴틴 리가아제 리간드로 구성된 이작용성 화합물은, E3 유비퀴틴 리가아제로의 동원(recruitment) 및 후속 유비퀴틴화를 통해, 선택된 단백질의 프로테아좀-매개된 분해를 유도하였다. 이러한 약물형 분자(drug-like molecule)는 단백질 발현에 대한 시간 제어(temporal control) 가능성을 제공한다. 이러한 화합물은 세포에 첨가하거나 동물이나 사람에게 투여할 때 관심 단백질의 비활성화(inactivation)를 유도할 수 있고, 생화학 시약으로서 유용할 수 있으며, 병원성 또는 발암성 단백질을 제거하여 질환을 치료하기 위한 신규한 패러다임을 초래할 수 있다 (Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555; Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46).
질환, 특히 다발성 골수종과 같은 증식증(hyperplasias) 및 암의 효과적인 치료에 대한 요구가 당업계에 지속적으로 있어 왔다. 그러나, 비특이적 효과, 및 전사 인자와 같은 특정 부류의 단백질을 모두 표적화하고 조정하지 못하는 것은, 효과적인 항암 제제의 개발에 있어서의 장애물로 남아 있다. 이와 같이, 인터류킨-1 수용체-관련 키나아제("IRAK")와 같은 암-관련 단백질을 표적으로 하기 위해 E3 리가아제 매개된 단백질 분해를 활용(leverage)하는 소분자 치료 제제(therapeutic agent)는, 치료 제제로서의 가능성을 갖고 있다. 따라서, 치료 제제로서 유용한 IRAK 분해제인 화합물을 찾아야 할 필요가 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명자들은, 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa)(HS) 및 아토피 피부염(atopic dermatitis)(AD) 환자의 특정 염증성 바이오마커(inflammatory biomarker)의 수준이 예를 들면 본원에 기술된 것을 포함하는 IRAK 분해제(IRAK degrader)를 사용한 치료에 대한 환자 반응성의 지표임을 발견하였다. 염증성 바이오마커는 피부 및 순환 염증성 바이오마커일 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 예를 들면, IRAK 분해제를 사용하는 치료를 위해 환자를 선택하기 위해 특정 염증성 바이오마커 수준이 사용될 수 있다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은, 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및 상기 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 식별 또는 선택하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 환자는 화농성 한선염 환자이다. 일부 양태에서, 환자는 아토피 피부염 환자이다.
다른 측면에서, 본 발명은, IRAK 분해제로 치료한 후 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및 샘플에서 감소된 수준의 염증성 바이오마커를 갖는 환자를 선택하는 단계를 포함하는, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 확인 또는 선택하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 환자는 화농성 한선염 환자이다. 일부 양태에서, 환자는 아토피 피부염 환자이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 화농성 한선염이다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 아토피 피부염이다.
다른 측면에서, 본 발명은, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 화농성 한선염이다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 아토피 피부염이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 화농성 한선염이다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 아토피 피부염이다.
다른 측면에서, 본 발명은, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 화농성 한선염이다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 아토피 피부염이다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 본원에 기술된 것들로부터 선택된다. 일부 양태에서, IRAK 분해제는 본원에 기술된 것들로부터 선택된다.
도 1은 IRAK4의 효능있고 선택적인 분해제를 보여준다.
도 2는 MSU 에어 파우치 모델에서 구강 활성 IRAK4 분해제 블럭 IL-1 유도 된 호중구 침투를 보여준다.
도 3은 더 높은 화학종의 피부 및 림프 조직에서의 IRAK4의 완전한 분해를 보여준다.
도 4는 IRAK4 분해는 키나아제 저해와 비교하여 TIR 활성화에 대해 더 광범위하고 더 효능있는 영향을 끼친다는 것을 보여준다.
도 5는 IRAK4 분해는 이미퀴모드 유도 건선 마우스 모델에서 피부 비후를 감소시키고 사이토카인 신호화를 저해한다는 것을 보여준다.
도 6은 PBMC 서브세트에서 생체외 분해제 2(Degrader 2)에 대한 HS 환자 반응을 보여준다.
도 7는 기준선에서의 IRAK 신호 및 이후의 HS 환자에서의 분해제 2를 사용한 생체외 치료를 보여준다.
도 8은 환자 생검의 IRAK4 면역형광법(immunofluorescence)(IF) (A) 및 생검 위치당 강도에 의한 세포 수(B)를 보여준다.
도 9는 PARK7로 표준화된 환자 생검에서 질량 분석법(MS)에 의한 IRAK4의 절대 정량화를 보여준다.
도 10은 말초 혈액 단핵 세포에서의 IRAK4 발현이 단핵구에서 가장 높다는 것을 보여준다.
도 11은 IRAK4 분해제가 IRAK4 저해제와 비교하여 모든 PBMC 서브세트에 걸쳐 IRAK4 발현을 하향조절한다는 것을 보여준다.
도 12는 HS 피부 생검 (A) 및 건강한 피험자 피부/단핵구 (B)에서의 IRAK4 단백질 및 전염증성 유전자 전사체를 측정하는 방법을 보여준다.
도 13은 IRAK4 단백질 발현이 건강한 피험자의 피부와 비교하여 HS 피부에서 상승됨을 보여준다.
도 14는 IRAK4가 건강한 피험자의 피부에 비해 HS 환자의 진피 및 표피에서 상향조절됨을 보여준다.
도 15는 HS 피부 생검 부위들 사이에 명확한 차이를 나타내지만 질환 중증도에 걸쳐 있지 않은 전사 프로파일링을 보여준다.
도 16은 염증의 다중 매개체에 대한 전사물이 HS 피부 병변에서 상향조절됨을 보여준다.
도 17은 다수의 전염증성 전사물이 HS 피부 병변에서 IRAK4 단백질 수준과 상관관계가 있음을 보여준다.
도 18은 IRAK4 분해제 2가 건강한 단핵구에서 HS-과발현된 전염증성 전사물의 TLR-매개된 유도를 저해함을 보여준다.
1. 본 발명의 특정 양태에 관한 일반적인 설명
본원에 나타낸 바와 같이, 화농성 한선염 및 아토피 피부염 환자의 특정 염증성 바이오마커 수준과 IRAK 분해제를 사용한 치료에 대한 반응 가능성 사이에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 특정 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 화농성 한선염 및 아토피 피부염 환자가 IRAK 분해제 치료로부터 이익을 얻을 가능성이 더 높다는 것을 밝혀내었다.
하나의 측면에서, 본 발명은, 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및 상기 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 식별 또는 선택하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 환자는 화농성 한선염 환자이다. 일부 양태에서, 환자는 아토피 피부염 환자이다.
다른 측면에서, 본 발명은, IRAK 분해제로 치료한 후 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및 샘플에서 감소된 수준의 염증성 바이오마커를 갖는 환자를 선택하는 단계를 포함하는, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 확인 또는 선택하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 환자는 화농성 한선염 환자이다. 일부 양태에서, 환자는 아토피 피부염 환자이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 화농성 한선염이다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 아토피 피부염이다.
다른 측면에서, 본 발명은, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 화농성 한선염이다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 아토피 피부염이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 화농성 한선염이다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 아토피 피부염이다.
다른 측면에서, 본 발명은, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 화농성 한선염이다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 아토피 피부염이다.
일부 양태에서, 샘플내 염증성 바이오마커 수준은 본원에 기술된 방법을 사용하여 측정된다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 본원에 기술된 것들로부터 선택된다. 일부 양태에서, IRAK 분해제는 본원에 기술된 것들로부터 선택된다.
2. 정의
본원에서 사용되는 용어 "IRAK 분해제"는 IRAK1, IRAK2, IRAK3, 및/또는 IRAK4를 포함하는 IRAK를 분해하는 제제를 의미한다. 다양한 IRAK 분해제가 이미, 예를 들면, WO 2019/133531 및 WO 2020/010227에 개시되어 있으며 이들 내용은 각각 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다. 일부 양태에서, IRAK 분해제는, 측정 가능한 친화도로 IRAK 키나아제 및 E3 리가아제 둘 다에 결합하고/하거나 이들을 저해하여 IRAK의 유비퀴틴화 및 후속적인 분해를 초래하는 이종이작용성(heterobifunctional) 화합물이다. 특정 양태에서, IRAK는 DC50가 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만 또는 약 1nM 미만이다.
본원에서 사용되는 용어 "염증성 바이오마커"는 예를 들면 혈액 또는 조직을 포함하는 신체의 일부에서 검출되고 측정될 수 있는 특징적인 생물학적 특성 또는 분자를 지칭한다. 염증성 바이오마커는 신체의 정상 또는 질환 과정을 나타낼 수 있다. 염증성 바이오마커는 특정 세포, 분자, 유전자, 유전자 산물, 효소 또는 호르몬일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 분해제 1은 구조
Figure pct00001
의 IRAK4 분해제이다. 분해제 2는 구조
Figure pct00002
의 IRAK4 분해제이다.
본원에서 사용되는 "ELISA" 또는 "효소-결합 면역흡착 검정"은 액체 샘플에서 분석물의 존재를 검출하기 위한 당업계에 공지된 면역검정이다. 직접 ELISA, 간접 ELISA, 샌드위치 ELISA, 경쟁 ELISA, 멀티플렉스 ELISA, ELISPOT 기술, 및 당업계에 공지된 기타 유사한 기술을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 유형의 ELISA 방법이 있다. 이러한 면역검정법의 원리는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌(John R. Crowther, The ELISA Guidebook, 1st ed., Humana Press 2000, ISBN 0896037282)에 개시되어 있고 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다. 통상, ELISA는 항체와 함께 수행되지만 검출될 수 있는 하나 이상의 염증성 바이오마커에 특이적으로 결합하는 모든 포획제(capture agent)와 함께 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 ""저해하다", "저감하다", "저하하다" 또는 "감소하다"는 상호교환적으로 사용되며 생물학적 기능 및/또는 활성 및/또는 농도의 측정 가능한 감소를 포함한다. 예를 들면, 일부 양태에서, 본원에 기술된 IRAK 분해제는 주어진 시스템 또는 검정 또는 피험자에서 IRAK 기능 및/또는 활성을, 그 기능 및/또는 활성의 대조군 또는 기준선 양에 비해, 적어도 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 100% 저하 또는 감소시킨다.
본원에서 사용되는, 샘플내의 물질(예를 들면, 염증성 바이오마커)의 "상승된 수준"이라는 용어는 상기 물질의 양 또는 농도가 대조군 샘플 또는 대조군 샘플들 내의 물질의 양 또는 농도에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 100%, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 25-배, 약 50-배, 약 100-배, 또는 그 이상 증가함을 지칭한다. 또한, 상기 물질의 양 또는 농도가 샘플의 대조군 또는 샘플의 기준선 군 또는 환자 샘플의 회고적 분석 내의 물질의 중위(mean) (평균) 또는 중간(median) 양 또는 농도에 비해 1 표준 편차, 2 표준 편차, 3 표준 편차, 4 표준 편차, 5 표준 편차, 또는 그 이상 증가하는 경우, 피험자는 "상승된 수준"의 물질을 갖는 것으로 판정될 수 있다.
본원에서 사용되는, 샘플내의 물질(예를 들면, 염증성 바이오마커)의 "감소된 수준" 또는 "저하된 수준"이라는 용어는 상기 물질의 양 또는 농도가 대조군 샘플 또는 대조군 샘플들 내의 물질의 양 또는 농도에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 100% 저하됨을 의미한다. 또한, 상기 물질의 양 또는 농도가 대조군 샘플 또는 대조군 샘플들 내의 물질의 양 또는 농도에 비해 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 25-배, 약 50-배, 약 100-배, 또는 그 이상 감소하는 경우, 피험자는 "감소된 수준" 또는 "저하된 수준"의 물질을 갖는 것으로 판정될 수 있다. 또한, 상기 물질의 양 또는 농도가 샘플의 대조군 또는 샘플의 기준선 군 또는 환자 샘플의 회고적 분석 내의 물질의 중위 (평균) 또는 중간 양 또는 농도에 비해 1 표준 편차, 2 표준 편차, 3 표준 편차, 4 표준 편차, 5 표준 편차, 또는 그 이상 감소하는 경우, 피험자는 "감소된 수준" 또는 "저하된 수준"의 물질을 갖는 것으로 판정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "대조군 샘플" 또는 "대조군 샘플들"은, 당해 분야에 공지된 기술로 판정된 바와 같이, 질환 또는 장애(예를 들면, 화농성 한선염 및/또는 아토피 피부염)가 없는 개인의 샘플 또는 개인들의 군의 샘플들 각각 또는 내부 대조군을 지칭한다. 일부 양태에서, 대조군 또는 기준선 수준은 미리 결정되거나, 샘플의 측정 이전에 측정되거나, 이러한 대조군 샘플의 데이터베이스로부터 얻어진다. 일부 양태에서, 대조군 샘플 및 피험자 샘플은 동시에 시험되지 않는다. 일부 양태에서, 대조군 샘플은, 질환 또는 장애(예를 들면, 화농성 한선염 및/또는 아토피 피부염)가 없는 개인의 처리되지 않은 (또는 용매와 같은 음성 대조군으로 처리된) 샘플을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같이 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 역전, 완화, 중증도 저하, 개시 지연 또는 진행 저해를 지칭한다. 일부 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 가해질 수 있다. 다른 양태에서, 치료는 증상의 부재시에 가해질 수 있다. 예를 들면, 치료는 (예를 들면, 증상의 이력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 다른 감수성(susceptibility) 인자를 고려하여) 증상이 개시되기 전에 감수성 개체에 가해질 수 있다. 예를 들면 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 IRAK의 양을 측정 가능하게 감소시키는 IRAK 분해제의 양을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "측정 가능하게 감소한다"는, 본원에 기술된 IRAK 분해제를 포함하는 샘플 또는 이의 염 또는 조성물, 및 상기 IRAK 분해제가 없는 등가량의 샘플 또는 이의 염 또는 조성물 사이에서 IRAK의 양 또는 농도가 측정 가능하게 변하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 범주에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 타당한 이익/위험 비를 갖는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 참조로 포함되는 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염이 상세하게 개시되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산, 유기 산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성되는 아미노 기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 구조는 또한 상기 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체 이성체, 및 기하 이성체(또는 형태 이성체)) 형태, 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 형태 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체 화학적 이성체, 및 에난티오머, 부분입체 이성체 및 기하(또는 형태) 혼합물도 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 기구로서, 생물학적 분석에서 탐침으로서, 또는 본 발명에 따른 치료 제제로서 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값이나 범위의 20% 이내를 의미한다. 일부 양태에서, 용어 "약"은 주어진 값의 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이내를 의미한다.
3. 예시적 방법 및 용도의 설명
하나의 측면에서, 본 발명은 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 환자의 염증성 바이오마커 수준을 측정하는 방법을 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은, 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 식별 또는 선택하는 방법을 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은, IRAK 분해제로 치료한 후 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및 샘플에서 감소된 수준의 염증성 바이오마커를 갖는 환자를 선택하는 단계를 포함하는, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 확인 또는 선택하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계, IRAK 분해제로 치료한 후 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및 IRAK 분해제의 치료 후에 샘플에서 감소된 수준의 염증성 바이오마커를 갖는 환자를 선택하는 단계를 포함하는, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 확인 또는 선택하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 환자는 화농성 한선염 환자이다. 일부 양태에서, 화농성 한선염 환자는 활성 경증(mild), 중등증(moderate), 또는 중증(severe)의 화농성 한선염을 갖는다. 일부 양태에서, 활성 경증, 중등증, 또는 중증의 화농성 한선염은 HS-PGA 평가에 의해 판정된다. 일부 양태에서, 환자는 아토피 피부염 환자이다. 일부 양태에서, 아토피 피부염 환자는 활성 중등증 또는 중증의 아토피 피부염을 갖는다. 일부 양태에서, 활성 중등증 또는 중증의 아토피 피부염은 PGA 평가에 의해 판정된다.
일부 양태에서, 환자는 HS 또는 AD에 대한 생물학적 또는 다른 면역억제 치료를 받지 않았거나 받지 않는다. 일부 양태에서, 환자는 3개월 또는 5-반감기 중 더 긴 기간 내에 HS 또는 AD에 대한 생물학적 치료를 받지 않았거나 받지 않는다. 일부 양태에서, 환자는 4주 내에 비-생물학적 면역억제 치료(예를 들면 사이클로스포린)를 받지 않았거나 받지 않는다.
일부 양태에서, 환자의 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 양태에서, 환자의 샘플은 피부 샘플이다. 일부 양태에서, 환자의 샘플은 혈청 샘플이다. 일부 양태에서, 환자의 샘플은 혈장 샘플이다. 일부 양태에서, 환자의 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 양태에서, 피부 샘플은 병변 피부 샘플이다. 일부 양태에서, 피부 샘플은 주변-병변 피부 샘플이다. 일부 양태에서, 피부 샘플은 비-병변 샘플이다.
염증성 바이오마커의 수준은 본원에 기재된 것들과 같은 다양한 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 양태에서, 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 것은 ELISA 방법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 것은 유세포 분석(flow cytometry)-기반 방법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 것은 웨스턴 블롯(Western blots)법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 것은 면역침강법(immunoprecipitation)을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 것은 도트 블롯팅(dot blotting)법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 것은 면역조직화학법(immunohistochemistry)을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 것은 면역형광법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 것은 방사면역검정법(radioimmunoassay)을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 것은 실시예에 기재된 것들로부터 선택된 방법을 사용하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 사이토카인이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 대식세포에 의해 생성되는 사이토카인이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 T 림프구 (T-세포)에 의해 생성되는 사이토카인이다. 일부 양태에서, 사이토카인은 IL1b, IL-6, IL-8, IL-12p70, IL22, IL-23, TNFa, IL-18, IL-17A, IL-17F, IL-19, INFy, IL-27, IL36a, IL-36b, IL-36y, M-CSF, GM-CSF, IL-10, sTNFRI, G-CSF, CXCL1, CCL3, IL-4, IL-5, IL-13, TSLP, IL-33, IL-25, IL-31, 및 IL-9로부터 선택된다. 일부 양태에서, 사이토카인은 예를 들면 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, Il-8, IL-12, TNF-α, dIFN-γ를 포함하는 전염증성 (염증-촉진) 사이토카인이다. 일부 양태에서, 사이토카인은 예를 들면 IL-4, IL-5, IL-10, TGF-β를 포함하는 항염증성 (염증-억제) 사이토카인이다. 일부 양태에서, 사이토카인은 IL-5이다. 일부 양태에서, 사이토카인은 IL-7이다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 사이토카인 수준을 측정하는 것은 배양된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 검정을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 사이토카인 수준을 측정하는 것은 ELISA 방법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 사이토카인 수준을 측정하는 것은 멀티플렉스 비드(multiplex bead) 검정을 사용하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 면역-관련 효과기다. 일부 양태에서, 면역-관련 효과기는 백혈구이다. 일부 양태에서, 백혈구는 과립구 (호중구, 호염구, 호산구) 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 및 림프구 (B&T 세포)로부터 선택된다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 글래스고 예후 점수(Glasgow Prognostic score)이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 호중구/림프구 비율이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 혈소판/림프구 비율 Th17 림프구이다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 면역-관련 효과기 수준을 측정하는 것은 표준 임상 루틴 (백혈구(white blood cell)[(WBC]) 카운트)을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 면역-관련 효과기 수준을 측정하는 것은 유세포 분석법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 면역-관련 효과기 수준을 측정하는 것은 면역조직화학법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 면역조직화학법은 헤마톡실린 및 에오신으로부터 선택되는 염색을 사용한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 면역-관련 효과기 수준을 측정하는 것은 다색 유세포 분석법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 면역-관련 효과기 수준을 측정하는 것은 조직 마이크로어레이 및 전체 조직 절편을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 면역-관련 효과기 수준을 측정하는 것은 FACS　방법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 면역-관련 효과기 수준을 측정하는 것은 조합된 C-RP 및 알부민 테스트를 사용하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 급성기 단백질이다. 일부 양태에서, 급성기 단백질은 C-반응성 단백질이다. 일부 양태에서, 급성기 단백질은 혈청 아밀로이드 A이다. 일부 양태에서, 급성기 단백질은 ESA이다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 C-반응성 단백질 수준을 측정하는 것은 면역검정법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 혈청 아밀로이드 A 수준을 측정하는 것은 고감도 비탁법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 혈청 아밀로이드 A 수준을 측정하는 것은 마이크로-라텍스 응집 테스트를 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 C-반응성 단백질 수준을 측정하는 것은 형광 편광-면역검정법을 사용하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 반응성 산소 화학종(reactive oxygen species)(ROS)이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 반응성 질소 화학종(reactive nitrogen species)(RNS)이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 산화적/질산화적으로 변형된 DNA, 또는 단백질로부터 선택된다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 3-니트로티로신이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 8-하이드록시-2'-데옥시구아노신(8-oxodg 또는 8-OHdG)이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 8-Iso-PGF2_α이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 말론디알데히드(Malondialdehyde)(MDA)이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 트랜스-4-하이드록시-2-노닐(HNE)이다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 반응성 산소 화학종 또는 반응성 질소 화학종 수준을 측정하는 것은 ROS/RNS 반응의 생성물을 간접 측정하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, ROS/RNS 반응의 생성물을 측정하는 것은 ELISA 방법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, ROS/RNS 반응의 생성물을 측정하는 것은 HPLC 방법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, ROS/RNS 반응의 생성물을 간접 측정하는 것은 기체 크로마토그래피-질량 분광분석법 (GC-MS), 전기화학적 검출과 결합된 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-ECD), HPLC-질량 분광분석법(MS), 면역검정법, 및 효소 검정법로부터 선택된 방법을 사용하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 프로스타글란딘 및 사이클로옥시게나아제-관련 인자이다. 일부 양태에서, 프로스타글란딘 및 사이클로옥시게나아제-관련 인자는 트롬복산, 프로스타사이클린 및 프로스타글란딘 D, E & F로부터 선택된다. 일부 양태에서, 프로스타글란딘 및 사이클로옥시게나아제-관련 인자는 COX-1 또는 COX-2이다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 프로스타글란딘 및 사이클로옥시게나아제-관련 인자 수준을 측정하는 것은 GC-MS 방법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 프로스타글란딘 및 사이클로옥시게나아제-관련 인자 수준을 측정하는 것은 항체기반 방법, 예를 들면 ELISA 및 RIA를 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 프로스타글란딘 및 사이클로옥시게나아제-관련 인자 수준을 측정하는 것은 LC-MS/MS 방법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 프로스타글란딘 및 사이클로옥시게나아제-관련 인자 수준을 측정하는 것은 면역조직화학법을 사용하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 전사 인자 또는 성장 인자이다. 일부 양태에서, 전사 인자는 NF-kb이다. 일부 양태에서, 전사 인자는 STAT3이다. 일부 양태에서, 전사 인자는 인터페론-조절 인자 IRF이다. 일부 양태에서, 인터페론-조절 인자　IRF는 IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, IRF8, IRF9, vIRF1, vIRF2, 및 vIRF3으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 전사 인자 또는 성장 인자 수준을 측정하는 것은 ELISA 방법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 전사 인자 또는 성장 인자 수준을 측정하는 것은 실시간 PCR 방법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 전사 인자 또는 성장 인자 수준을 측정하는 것은 공초점 현미경법을 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 환자의 샘플에서 전사 인자 또는 성장 인자 수준을 측정하는 것은 유세포 분석법을 사용하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 적혈구 침강 속도(erythrocyte sedimentation rate)(ESR)이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 프로칼시토닌(procalcitonin)(PCT)이다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 피부 염증성 바이오마커이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 순환 염증성 바이오마커이다. 일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 순환 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 예를 들면, B 세포, CD4-/CD8- (이중-음성(double-negative), DN) T 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 단핵구, 및 NK 세포의 IRAK4이다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 B 세포의 IRAK4이다. 일부 양태에서, 환자는 B 세포에서 상승된 수준의 IRAK4를 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 B 세포에서 IRAK4는, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 DN T 세포의 IRAK4이다. 일부 양태에서, 환자는 DN T 세포에서 상승된 수준의 IRAK4를 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 DN T 세포에서 IRAK4는, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 CD4+ T 세포의 IRAK4이다. 일부 양태에서, 환자는 CD4+ T 세포에서 상승된 수준의 IRAK4를 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 CD4+ T 세포에서 IRAK4는, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 CD8+ T 세포의 IRAK4이다. 일부 양태에서, 환자는 CD8+ T 세포에서 상승된 수준의 IRAK4를 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 CD8+ T 세포에서 IRAK4는, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 단핵구의 IRAK4이다. 일부 양태에서, 환자는 단핵구에서 상승된 수준의 IRAK4를 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 단핵구에서 IRAK4는, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 NK 세포의 IRAK4이다. 일부 양태에서, 환자는 NK 세포에서 상승된 수준의 IRAK4를 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 NK 세포에서 IRAK4는, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 CCL2, CCL20, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL6, CXCL8, CXCL11, 및 CXCL13으로부터 선택된 케모카인이다. 일부 양태에서, 환자는 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 CCL2, CCL20, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL6, CXCL8, CXCL11, 및 CXCL13으로부터 선택된 케모카인을 상승된 수준으로 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 CCL2, CCL20, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL6, CXCL8, CXCL11, 및 CXCL13으로부터 선택된 케모카인은, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 GZMB 및 PRF1로부터 선택된다. 일부 양태에서, 환자는 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 상승된 수준의 GZMB 및/또는 PRF1을 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 GZMB 및 PRF1로부터 선택된 염증성 바이오마커는, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 IFNG, IL10, IL1B, IL32, IL36G, IL6, IRF7, SOCS3, 및 TNF로부터 선택된 사이토카인이다. 일부 양태에서, 환자는 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 IFNG, IL10, IL1B, IL32, IL36G, IL6, IRF7, SOCS3, 및 TNF로부터 선택된 상승된 수준의 사이토카인을 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 IFNG, IL10, IL1B, IL32, IL36G, IL6, IRF7, SOCS3, 및 TNF로부터 선택된 사이토카인은, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 IL2RA, IL2RB, 및 IL18RAP로부터 선택된 사이토카인 수용체이다. 일부 양태에서, 환자는 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 IL2RA, IL2RB, 및 IL18RAP로부터 선택된 상승된 수준의 사이토카인 수용체를 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서2RA, IL2RB, 및 IL18RAP로부터 선택된 사이토카인 수용체는, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 MYD88, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR8, 및 TLR9로부터 선택된다. 일부 양태에서, 환자는 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 상승된 수준의 MYD88, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR8, 및/또는 TLR9를 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 MYD88, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR8, 및 TLR9로부터 선택된 염증성 바이오마커는, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 NLRP3 및 PTGS2로부터 선택된다. 일부 양태에서, 환자는 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 상승된 수준의 NLRP3 및/또는 PTGS2를 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 NLRP3 및 PTGS2로부터 선택된 염증성 바이오마커는, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 CXCL6, CXCL8, CXCL1, CGAS, SOCS3, CXCL13, 및 CTSL로부터 선택된다. 일부 양태에서, 환자는 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 상승된 수준의 CXCL6, CXCL8, CXCL1, CGAS, SOCS3, CXCL13, 및/또는 CTSL을 갖는다. 일부 양태에서, 환자의 피부, 예를 들면, HS 피부 병변에서 CXCL6, CXCL8, CXCL1, CGAS, SOCS3, CXCL13, 및 CTSL로부터 선택된 염증성 바이오마커는, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다.
일부 양태에서, 염증성 바이오마커는 실시예에 기재된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상승된 수준의 염증성 바이오마커는 샘플에서의 염증성 바이오마커의 농도 또는 양을 지칭하며, 이는, 당해 분야에 공지된 기술로 판정된 바와 같이, 대조군 샘플 또는 대조군 샘플들, 예를 들면 질환 또는 장애(예를 들면, 화농성 한선염 및/또는 아토피 피부염)가 없는 개인 또는 개인들의 군, 또는 회고적 환자 샘플 분석을 기반으로 하여 데이터베이스된 대조군 샘플, 또는 내부 대조군에서의 염증성 바이오마커의 농도 또는 양보다 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 5%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 100%, 약 1.5-배, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 25-배, 약 50-배, 약 100-배, 또는 그 이상 더 높다. 일부 양태에서, 상승된 수준의 염증성 바이오마커는 샘플에서의 염증성 바이오마커의 농도 또는 양을 지칭하며, 이는, 샘플의 대조군 또는 샘플의 기준선 군에서의 염증성 바이오마커의 중위 (평균) 또는 중간 양 또는 농도에 비해 1 표준 편차, 2 표준 편차, 3 표준 편차, 4 표준 편차, 5 표준 편차, 또는 그 이상 더 높다. 일부 양태에서, 샘플의 대조군 또는 샘플의 기준선 군에서 염증성 바이오마커의 중위 (평균) 또는 중간 양 또는 농도는 샘플의 측정 이전에 미리 결정 또는 측정되거나, 이러한 대조군 샘플의 데이터베이스로부터 수득된다.
일부 양태에서, 감소된 수준의 염증성 바이오마커는 샘플에서의 염증성 바이오마커의 농도 또는 양을 지칭하며, 이는, 당해 분야에 공지된 기술로 판정된 바와 같 이, 대조군 샘플 또는 대조군 샘플들, 예를 들면 질환 또는 장애(예를 들면, 화농성 한선염 및/또는 아토피 피부염)가 없는 개인 또는 개인들의 군, 또는 회고적 환자 샘플 분석을 기반으로 하여 데이터베이스된 대조군 샘플, 또는 내부 대조군에서의 염증성 바이오마커의 농도 또는 양보다 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 5%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 100%, 약 1.5-배, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 25-배, 약 50-배, 약 100-배, 또는 그 이상 더 낮다. 일부 양태에서, 감소된 수준의 염증성 바이오마커는 샘플에서의 염증성 바이오마커의 농도 또는 양을 지칭하며, 이는, 샘플의 대조군 또는 샘플의 기준선 군에서의 염증성 바이오마커의 중위 (평균) 또는 중간 양 또는 농도에 비해 1 표준 편차, 2 표준 편차, 3 표준 편차, 4 표준 편차, 5 표준 편차, 또는 그 이상 더 낮다. 일부 양태에서, 샘플의 대조군 또는 샘플의 기준선 군에서 염증성 바이오마커의 중위 (평균) 또는 중간 양 또는 농도는 샘플의 측정 이전에 미리 결정 또는 측정되거나, 이러한 대조군 샘플의 데이터베이스로부터 수득된다.
일부 양태에서, 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 것은, 당해 분야에 공지된 기술로 판정된 바와 같이, 샘플에서의 염증성 바이오마커의 농도 또는 양을 대조군 샘플 또는 대조군 샘플들, 예를 들면 질환 또는 장애(예를 들면, 화농성 한선염 및/또는 아토피 피부염)가 없는 개인 또는 개인들의 군, 또는 회고적 환자 샘플 분석을 기반으로 하여 데이터베이스된 대조군 샘플, 또는 내부 대조군에 대해 표준화시키는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 상승된 수준의 염증성 바이오마커는 대조군 샘플 또는 대조군 샘플들의 농도 또는 양에 대해 표준화된 염증성 바이오마커의 농도 또는 양을 지칭하며, 이는, 샘플에서의 염증성 바이오마커의 통상의 표준화된 농도 또는 양, 또는 샘플에서의 염증성 바이오마커의 선택되거나 미리 지정되거나 미리 정의된 표준화된 양 또는 농도보다 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 100%, 약 1.5-배, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 25-배, 약 50-배, 약 100-배, 또는 그 이상 더 높다. 일부 양태에서, 상승된 수준의 염증성 바이오마커는 대조군 샘플 또는 대조군 샘플들의 농도 또는 양에 대해 표준화된 샘플에서의 염증성 바이오마커의 농도 또는 양을 지칭하며, 이는, 샘플의 대조군 또는 샘플의 기준선 군에서의 염증성 바이오마커의 중위 (평균) 또는 중간 양 또는 농도에 비해 1 표준 편차, 2 표준 편차, 3 표준 편차, 4 표준 편차, 5 표준 편차, 또는 그 이상 더 높다. 일부 양태에서, 샘플의 대조군 또는 샘플의 기준선 군에서 염증성 바이오마커의 중위 (평균) 또는 중간 양 또는 농도는 샘플의 측정 이전에 미리 결정 또는 측정되거나, 이러한 대조군 샘플의 데이터베이스로부터 수득된다.
일부 양태에서, 감소된 수준의 염증성 바이오마커는 대조군 샘플 또는 대조군 샘플들의 농도 또는 양에 대해 표준화된 염증성 바이오마커의 농도 또는 양을 지칭하며, 이는 샘플에서의 염증성 바이오마커의 통상의 표준화된 농도 또는 양, 또는 샘플에서의 염증성 바이오마커의 선택되거나 미리 지정되거나 미리 정의된 표준화된 양 또는 농도보다 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 100%, 약 1.5-배, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 25-배, 약 50-배, 약 100-배, 또는 그 이상 더 낮다. 일부 양태에서, 감소된 수준의 염증성 바이오마커는 대조군 샘플 또는 대조군 샘플들의 농도 또는 양에 대해 표준화된 샘플에서의 염증성 바이오마커의 농도 또는 양을 지칭하며, 이는, 샘플의 대조군 또는 샘플의 기준선 군에서의 염증성 바이오마커의 중위 (평균) 또는 중간 양 또는 농도에 비해 1 표준 편차, 2 표준 편차, 3 표준 편차, 4 표준 편차, 5 표준 편차, 또는 그 이상 더 낮다. 일부 양태에서, 샘플의 대조군 또는 샘플의 기준선 군에서 염증성 바이오마커의 중위 (평균) 또는 중간 양 또는 농도는 샘플의 측정 이전에 미리 결정 또는 측정되거나, 이러한 대조군 샘플의 데이터베이스로부터 수득된다.
다른 측면에서, 본 발명은, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커 수준을 측정하는 단계, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, IRAK 분해제로 치료한 후 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계, IRAK 분해제로 치료한 후 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 질환 또는 장애는 화농성 한선염이다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 활성 경증, 중등증, 또는 중증의 화농성 한선염이다. 일부 양태에서, 활성 경증, 중등증, 또는 중증의 화농성 한선염은 HS-PGA 평가에 의해 판정된다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 아토피 피부염이다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 활성 중등증 또는 중증의 아토피 피부염이다. 일부 양태에서, 활성 중등증 또는 중증의 아토피 피부염은 PGA 평가에 의해 판정된다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 치료 방법은 HS 또는 AD에 대한 생물학적 또는 다른 면역억제 치료를 받지 않았거나 받지 않은 환자를 치료하는 것이다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 치료 방법은 3개월 또는 5-반감기 중 더 긴 기간 내에 HS 또는 AD에 대한 생물학적 치료를 받지 않았거나 받지 않은 환자를 치료하는 것이다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 치료 방법은 4주 내에 비-생물학적 면역억제 치료(예를 들면 사이클로스포린)를 받지 않았거나 받지 않은 환자를 치료하는 것이다.
일부 양태에서, IRAK 분해제는 IRAK1 분해제이다. 일부 양태에서, IRAK 분해제는 IRAK2 분해제이다. 일부 양태에서, IRAK 분해제는 IRAK3 분해제이다. 일부 양태에서, IRAK 분해제는 IRAK4 분해제다. 일부 양태에서, IRAK 분해제는 WO 2019/133531 및 WO 2020/010227에 개시된 바로부터 선택되며, 이들의 내용은 각각 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
4. 제형화 및 투여
일부 양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 바와 같은 IRAK 분해제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적으로 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 조성물 중의 IRAK 분해제의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 IRAK1, IRAK2, IRAK3 및/또는 IRAK4를 포함하는 IRAK의 활성을 측정 가능하게 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 양태에서, IRAK 분해제 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로서는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매체로서 통상 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 특히 폴리옥시에틸화된 형태에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 또한 이러한 오일 용액 또는 현탁액은, 장쇄 알코올 희석액 또는 분산제, 예를 들면 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 통상 사용되는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tween, Span 및 다른 에멀젼화제 또는 생체이용율 향상제가 또한 제형 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여시, 유용한 희석액은 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
그렇지 않으면, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이는, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 국소 투여될 수 있으며, 특히 치료 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 투여에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 도포는 직장 좌제 제형에서(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 수행될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 도포를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액상 페트롤레이텀, 백색 페트롤레이텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 그렇지 않으면, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도세카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은, pH 조절된 등장성 멸균 식염수에서 미분화된 현탁액으로 제형화되거나 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 pH 조절된 등장성 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 그렇지 않으면, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 페트롤레이텀과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 투여되거나 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
조성물을 단일 투여형으로 생성하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료 대상, 특정한 투여 방식에 따라 달라진다. 일부 양태에서, 제공된 조성물은, 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day인 IRAK 분해제의 용량이 이러한 조성물을 수령하는 환자에게 투여될 수 있도록, 제형화된다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 좌우될 것임을 이해해야 한다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 좌우된다.
예시적 양태
양태 1. 환자의 염증성 바이오마커 수준을 측정하는 방법으로서, 상기 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 2. 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 식별 또는 선택하는 방법으로서, 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 3. IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 확인 또는 선택하는 방법으로서, IRAK 분해제로 치료한 후 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및 샘플에서 감소된 수준의 염증성 바이오마커를 갖는 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 4. IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 확인 또는 선택하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계, IRAK 분해제로 치료한 후 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, 및 IRAK 분해제의 치료 후에 샘플에서 감소된 수준의 염증성 바이오마커를 갖는 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 5. 양태 1 내지 양태 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 화농성 한선염 환자, 및/또는 아토피 피부염 환자인, 방법.
양태 6. 양태 1 내지 양태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 샘플은 혈액 샘플 또는 피부 샘플인, 방법.
양태 7. 양태 1 내지 양태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 사이토카인인, 방법.
양태 8. 양태 1 내지 양태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 면역-관련 효과기인, 방법.
양태 9. 양태 1 내지 양태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 급성기 단백질인, 방법.
양태 10. 양태 1 내지 양태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 반응성 산소 화학종 (ROS) 또는 반응성 질소 화학종 (RNS)인, 방법.
양태 11. 양태 1 내지 양태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 프로스타글란딘 및 사이클로옥시게나아제-관련 인자인, 방법.
양태 12. 양태 1 내지 양태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 전사 인자 또는 성장 인자인, 방법.
양태 13. 양태 1 내지 양태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 적혈구 침강 속도 (ESR) 또는 프로칼시토닌 (PCT)인, 방법.
양태 14. 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 15. 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 16. 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커 수준을 측정하는 단계, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 17. IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 18. 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 19. 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, IRAK 분해제로 치료한 후 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 20. 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계, IRAK 분해제로 치료한 후 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커의 수준을 측정하는 단계, IRAK 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 IRAK 분해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 21. 양태 14 내지 양태 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 화농성 한선염 환자 및/또는 아토피 피부염인, 방법.
양태 22. 양태 16, 양태 19, 또는 양태 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 샘플은 혈액 샘플 또는 피부 샘플인, 방법.
양태 23. 양태 14 내지 양태 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 사이토카인인, 방법.
양태 24. 양태 14 내지 양태 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 면역-관련 효과기인, 방법.
양태 25. 양태 14 내지 양태 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 급성기 단백질인, 방법.
양태 26. 양태 14 내지 양태 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 반응성 산소 화학종 (ROS) 또는 반응성 질소 화학종 (RNS)인, 방법.
양태 27. 양태 14 내지 양태 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 프로스타글란딘 및 사이클로옥시게나아제-관련 인자인, 방법.
양태 28. 양태 14 내지 양태 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 전사 인자 또는 성장 인자인, 방법.
양태 29. 양태 14 내지 양태 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 적혈구 침강 속도 (ESR) 또는 프로칼시토닌 (PCT)인, 방법.
실시예
하기 실시예는 예시 목적으로만 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
약어 정의
AD 아토피 피부염 (Atopic Dermatitis)
BSA 체표면적 (Body Surface Area)
EASI 습진 부위 심각도 지수 (Eczema Area Severity Index)
GISS 글로벌 개별 표지판 점수 (Global Individual Signs Score)
HS 화농성 한선염 (Hidradenitis Suppurativa)
IHS4 국제 HS 심각도 점수 시스템 (International HS Severity Scoring System)
IRAK 인터류킨 1 수용체 관련 키나아제 4
IL 인터류킨 (Interleukin)
MYD88 골수 분화 일차 반응 88 (Myeloid Differentiation Primary Response 88)
PGA 의사 글로벌 평가 (Physician Global Assessment)
PI 원칙 조사관 (Principle Investigator)
RNA 리보핵산 (Ribonucleic Acid)
TCS 국소 코르티코스테로이드 (Topical Corticosteroid)
Th2 T 헬퍼 2형 세포 (T helper cell type 2)
TLR 톨형 수용체 (Toll-like receptor)
실시예 1. 화농성 한선염 및 아토피 피부염 환자 샘플에서 신규 IRAK4-표적 치료제에 대한 피부 및 순환 염증성 바이오마커를 평가하기 위한 비중재적 연구
연구 목표
치료 개입 동안 효능을 평가하는 개입 연구에서 가장 유용할 HS 및 AD의 바이오마커 프로파일을 (비교군으로서) 식별한다. 혈액 (세포 및 혈청) 및 조직의 세포/분자 변화를 임상/조직병리학적 표현형과 연관시킨다. 혈액내 IRAK4 수준 및 염증 마커에 대한 생체외 치료 효과를 평가한다.
피험자 수:
경증, 중등증 내지 중증의 상이한 단계에 있는 최대 30명의 HS 환자, 바람직하게는 각 하위군에서 적어도 10명이 연구에 등록한다. 상기 연구는 또한 중등증과 중증의 동등한 분포로 최대 10명의 AD 환자를 등록한다.
연구 설계
당해 제안된 파일럿 연구는 HS 또는 AD가 있는 피험자에 대한 탐색적 상관 연구이다. 모든 피험자는 다음 4가지 목표를 해결하기 위해 혈액 검사와 피부 생검을 받게 된다:
목표 1: 1차 샘플에서 피부 및 순환 염증 바이오마커 및 IRAK4 표적 수준을 평가한다.
목표 2: 피부 및 순환 염증 바이오마커 간의 상관관계 및 이들 바이오마커와 질환 중증도 간의 상관관계를 판정한다.
목표 3: 환자로부터 생체외-처리된 전혈에서 IRAK4 수준 및 다운스트림 염증성 바이오마커에 대한 IRAK4 분해제의 효과를 조사한다. 수집된 비식별화된 일상 임상 데이터는 이들 연구 결과와 연관된다.
ㆍ 환자 데이터
a. 연령, 성별, 인종 및 민족
ㆍ 환자 및 가족력
a. 병용 치료 (이전 및 현재), 동반질환.
b. 질환 기간 (HS 또는 AD 진단 이후 시간)
c. 신체 검사
ㆍ HS 환자의 임상 검사
a. 병발 부위와 측면, 관측되는 병변의 유형을 기록해야 한다. 가장 일반적인 병변은 결절, 농양, 터널 (관, 부비동, 누공이라고도 함), 및 흉터이다. 각 부위에서 헐리 병기(Hurley staging), HS-PGA 및 IHS4를 기록할 수 있다.
b. 결절, 농양 및 터널의 수는 관련된 각각의 해부학적 부위에 기록되어야 한다.
c. 궤양 및 흉터의 존재 (Y) 또는 부재 (N)를 기록해야 한다.
병변의 직경을 기록할 수 있다.
d. HS에서 흔히 보여지는 다른 유형의 병변이 언급될 수 있다.
e. 큰 플라크와 같은 병변 (종종 허벅지와 엉덩이 상의)의 경우 BSA의 백분율을 기록할 수 있다 (손바닥은 1% BSA를 나타냄).
ㆍ AD 환자에 대한 임상 검사
a. 질환의 정도는 EASI 및 BSA를 사용하여 측정된다.
b. 심각도는 PGA 및 GISS를 사용하여 등급이 매겨진다.
ㆍ 사진촬영
a. 환자가 동의하면 병발 부위와 생검 부위를 촬영한다.
4. 연구 모집단
4.1. 포함
1. 연령 18세 이상
2. PI에 의해, 진단된 활성 HS 또는 AD 질환
3. HS-PGA 또는 PGA 평가를 사용하는 경증, 중등증 또는 중증 질환이 있는 환자
4. 연구 목적 및 연구에 필요한 절차를 이해하고 있으며 연구에 참여할 의향이 있음이 명시된 피험자 동의서(informed consent form)(ICF)에 서명해야 한다.
4.2. 제외 기준
1. 환자는 현재 HS 또는 AD에 대한 생물학적 또는 기타 면역억제 치료를 받고 있다.
2. 3개월 또는 5-반감기 중 더 긴 기간 내에 HS 또는 AD에 대한 생물학적 치료를 사용함.
3. 지난 4주간 비-생물학적 면역억제 치료(예를 들면 사이클로스포린)를 사용함.
주의: 항생제 사용은 제외 기준이 아니다.
5. 평가 일정
다음 평가를 연구 방문시 수행한다:
Figure pct00003
6. 연구 절차
각각의 중증도 단계 (경증, 중등증 및 중증)에 대략 10명씩 최대 30명의 HS 환자가 포함된다. 당해 연구는 또한 각각의 단계에서 동일한 분포로 최대 10명의 AD 환자를 등록한다. 각각의 목표에 대해 환자는 단일 시점에서 혈액 및 피부에 대해 연구된다.
혈액은 4개의 (6mL) 나트륨 헤파린 튜브에 수집된다. 1개 튜브를 원심분리하고 혈장을 2개 튜브로 분주한다. 3개 튜브에는 혈액에 직접 추가된 IRAK4 분해제, IRAK4 키나아제 저해제 또는 DMSO 대조군이 있다.
혈액을 PAXgene RNA 튜브 1개 (2.5mL)에 수집한다.
병변, 주변병변, 및 비-병변 피부 생검을 수집한다. 각각의 샘플을 진피, 표피 및 피하 지방을 통해 양분한다. 절반을 10% 중성 완충 포르말린에 넣고 밤새 항온배양한 다음 표준 기관 프로토콜을 사용하여 FFPE 블럭으로 처리한다.
ㆍ 병변: HS 환자의 손으로 감지되는 염증성 병변 (결절 또는 배액 터널). AD 환자의 활동성 질환 부위.
ㆍ 주변병변: 병변 생검의 1 내지 2cm 이내.
ㆍ 비-병변: 임상적으로 영향을 받지 않은 피부가 동일한 해부학적 영역에서 환부로부터 최소 3cm 떨어져 있다. 동일 부위로부터 수집이 불가한 경우 반대편의 영향을 받지 않은 부위를 사용할 수 있다.
임상-병리학적 상관관계를 돕기 위해 생검 전 사진 문서화를 실시한다.
7. 예비 결과
7.1. 환자
ㆍ HS 30명: 경증 9명, 중등증 10명, 중증 11명
ㆍ AD 2명
7.2. 인구통계
ㆍ 연령: 19 내지 56세
ㆍ 남성 9명, 여성 23명
ㆍ 질환 기간 1 내지 38년
ㆍ 인종: 비-히스패닉 또는 라틴계 97%
ㆍ 선행 치료: 항생제 + 최대 7가지 기타 치료제
7.3. 수집 샘플
ㆍ 전혈, 혈장, 피부 (병변, 주변-병변, 비-병변)
7.4. 샘플 분석 (해독 검정)
ㆍ 생체외 처리된 전혈 내의 IRAK4 FLOW PD
ㆍ 피부 생검에서 IRAK4의 표적화된 MS
ㆍ 핵염색을 사용한 피부 생검에서의 IRAK4 면역형광법 (DAPI)
ㆍ 생체외 처리된 전혈로부터의 사이토카인
ㆍ 혈장 사이토카인 및 급성기 반응물
ㆍ 피부 생검의 사이토카인
도 6은 PBMC 서브세트에서 생체외 분해제 2에 대한 HS 환자 반응을 보여준다. 분해제 2는 다수의 면역 세포 유형에 걸쳐 IRAK 분해를 유도한다.
도 7은 기준선에서의 IRAK 신호 및 이후의 HS 환자에서의 분해제 2를 사용한 생체외 치료를 나타낸다 (n = 14). 기준선에서 유일하게 유의미한 차이는 단핵구 대 B 세포 또는 CD4+ T 세포 사이였다. 치료 후, DMSO에 비해 분해제 2에 대한 상당한 IRAK4 저하가 모든 면역 세포 서브세트에서 관찰되었다. 분해제 2 처리 후 IRAK4 수준에서 면역 세포 서브세트들 사이에는 유의한 차이가 없었다.
도 8은 환자 생검의 IRAK4 면역형광법(IF)(A) 및 생검 위치당 강도에 의한 세포 수(B)를 보여준다. 병변(L), 주변-병변(peri-lesional)(PL), 및 비-병변(non-lesional)(NL) IRAK4 양성 세포를 계수하고 도 8B에 수평 막대로 나타낸 바와 같이 세기 범위로 비닝하였다(binned). 세기 빈(intensity bin)당 세포 수는 3개 생검 위치에서 합산되었다. 절대 정량화에서 강한 일치성을 제공하는 2개의 펩타이드가 선택되었다. 도 9는 PARK7로 표준화된 환자 생검에서 질량 분석법(MS)에 의한 IRAK4의 절대 정량화를 보여준다. 플롯은 3개의 생검 위치에 걸쳐 fmol/㎍ 펩티드의 범위를 나타낸다. 요약하면, IF 및 MS에 의해 검출된 피부에서의 IRAK4 발현은 비-병변(NL) 피부에 비해 병변(L) 및 주변-병변(PL) 피부에서 더 높으며, 이는 HS에서 IRAK4 신호전달 경로의 관련성을 지지한다.
도 10은 말초 혈액 단핵 세포에서의 IRAK4 발현이 HS의 병인에 중심적인 세포 유형인 단핵구에서 가장 높다는 것을 보여준다.
도 11은 IRAK4 분해제가 IRAK4 저해제와 비교하여 모든 PBMC 서브세트에 걸쳐 IRAK4 발현을 하향조절한다는 것을 보여준다. 환자 혈액을 대조군 DMSO 또는 200nM 분해제 2 또는 200nM 또는 소분자 저해제(SMI; PF-06550833)로 처리하였다. 혈액을 37℃에서 밤새 (16 내지 24시간) 항온배양하였다. 혈액을 배송하고 IRAK4 및 유세포 분석법에 의한 계통 특이적 세포 표면 염색을 위해 가공하였다. 분해제 2로 처리하면, IRAK4가, 기준선 IRAK4 발현 세기와 무관하게 HS 환자 혈액의 모든 PBMC 서브세트에 걸쳐 항-IRAK4 차단 항체 (양성 대조군)에 의해 결정된 검출 하한에 근접한 유사한 수준으로 감소하였다. IRAK4 키나아제 저해제 PF-06550833으로 처리하면 IRAK4 수준이 T 및 NK 세포에서 최대 2.6배 증가하였다.
도 12는 HS 피부 생검 (A) 및 건강한 피험자 피부/단핵구 (B)에서의 IRAK4 단백질 및 전염증성 유전자 전사체를 측정하는 방법을 보여준다. 생체외 R848-자극 단핵구 방법: 1) TLR7/8 작용제 R848에 대한 건강한 단핵구의 반응에 대한 IRAK4 분해의 영향을 평가하기 위해 고안된 기계론적 연구; 2) 건강한 공여자 (N=3)의 혈액으로부터 분리되고 500nM의 IRAK4 분해제 2로 밤새 처리된 후 R848로 자극된 단핵구; 3) RNA-seq의 경우 자극 후 2시간에 세포를 수집; 및 4) IRAK4 단백질 수준과 상관관계가 있는 HS 피부 병변에서 과발현된 유전자 하위세트의 R848 상향조절에 대한 IRAK4 분해제 2 효과의 분석.
도 13은 IRAK4 단백질 발현이 건강한 피험자의 피부와 비교하여 HS 피부에서 상승됨을 보여준다. HS 환자에 대한 IF와 MS 사이의 일치가 관찰되었다. HS 환자에서 IRAK4 단백질 발현 수준은 병변 > 주변-병변 > 비-병변이다. IF는 HS 비-병변 피부와 건강한 피험자 피부 사이에 유의미한 차이를 보여준다.
도 14는 IRAK4가 건강한 피험자의 피부에 비해 HS 환자의 진피 및 표피에서 상향조절됨을 보여준다. IF는 HS 병변/주변-병변 > HS 비-병변 > 건강한 피험자에서 진피의 IRAK4+ 면역 세포 수가 증가함을 보여준다. 표피 IRAK4 양성은 HS 환자의 생검 부위에서 유사하지만 건강한 피험자에 비해 유의미하게 높다.
도 15는 HS 피부 생검 부위들 사이에 명확한 차이를 나타내지만 질환 중증도에 걸쳐 있지 않은 전사 프로파일링을 보여준다. 병변 샘플은 주변-병변 및 비-병변 샘플에 비해 많은 상향조절된 유전자를 보여준다.
도 16은 염증의 다중 매개체에 대한 전사물이 HS 피부 병변에서 상향조절됨을 보여준다.
도 17은 다수의 전염증성 전사물이 HS 피부 병변에서 IRAK4 단백질 수준과 상관관계가 있음을 보여준다.
도 18은 IRAK4 분해제 2가 건강한 단핵구에서 HS-과발현된 전염증성 전사물의 TLR-매개된 유도를 저해함을 보여준다.
결론
IRAK4는 IRAK4+ 진피 면역 세포 및 표피 케라티노사이트 수의 증가로 인해 건강한 피험자에 비해 HS 피부에서 과발현된다. 침윤성 IRAK4+ 진피 면역 세포의 증가와 관련된 주변-병변 및/또는 비-병변 피부와 비교하여 활성 HS 피부 병변에서 더 높은 발현. 건강한 피험자의 피부와 비교하여 비-병변 피부의 진피 및 표피에서의 더 높은 발현은 IRAK4 과발현이 HS에서 염증성 병변 형성에 소인이 될 가능성을 높인다.
유전자 발현 프로파일링은, TLR/미도솜(Myddosome) 신호전달, 인플라마좀 활성, 프로스타글란딘 생성, Th1 및 Th17 염증, 단핵구/호중구 이동 및 활성화에 관여하는 유전자를 포함하여 IRAK4 단백질 과발현과 관련이 있는 HS 피부 병변에서 염증의 다중 매개체의 상향조절을 보여주며, 이에 따라, IRAK4를 HS의 다발성 염증으로 연결한다. 전염증성 유전자 발현이나 IRAK4 단백질 발현은 질환 중증도와 상관 관계가 없었으며, 질환 단계에 관계없이 활성 병변에서 염증의 근본적인 병리 생리학을 제안한다.
IRAK4 분해제 2는 건강한 피험자로부터의 단핵구에서 HS-과발현 염증 유전자의 TLR-자극 상향조절을 저해한다. 이는 HS 피부 병변에서 이들 염증 매개체의 과발현에서 IRAK4의 역할에 대한 추가 증거, 및 HS 환자의 치료를 위해 IRAK4 분해제로 IRAK4를 표적화하는 근거를 제공한다.
실시예 2. 화농성 한선염의 치료를 위한 고도로 효능이 있고 선택적인 인터류킨-1 수용체 관련 키나아제 4 (IRAK4) 분해제의 식별
인터류킨-1 수용체 관련 키나아제 4(IRAK4)는 키나아제를 통한 미도솜 신호전달 및 스캐폴딩 기능에서 중심 역할을 하므로, 이는 TLR- 및 IL-1R-유발 염증성 질환의 치료를 위한 매력적인 표적이 된다. IL-1 계열 사이토카인 및 TLR은 Th1- 및 Th17-매개된 호중구성 만성 염증성 피부 질환인 화농성 한선염 (HS)의 병리생리학의 중심이다. 유비퀴틴 프로테아좀 경로에 의한 분해 및 제거를 위해 IRAK4를 선택적으로 표적화하는 경구 투여된 이종-이작용성 분자가 개발되었다. 이들 분해제는, IL-6, TNF-α 및 기타 전염증성 사이토카인, 및 TLR 작용제에 의해 유도된 케모카인, 및 IRAK4 키나아제 저해제보다 우수한 IL-1 계열 사이토카인에 대해 시험관내에서 광범위하고 효능있는 활성을 갖는다. 소분자 키나아제 저해제보다 염증 및 우월성을 강력하게 억제하는 능력은 TLR 작용제와 IL-1β의 조합 후에 더욱 두드러진다. 생체내에서, 경구 투여된 IRAK4 분해제는 설치류 및 개 종에서 잘 견디며, 이는 비장, PBMC 및 피부에서 >95% 단백질 녹다운에 이르는 노출을 달성한다.　IRAK4 분해제는 마우스 이미퀴모드 건선 모델에서 피부 비후화 및 Th1 및 Th17 사이토카인 둘 다의 감소를 동반하여 고도로 활성이다. 또한, IRAK4 분해제는 마우스 MSU 에어 파우치 모델에서 호중구 침윤 및 IL-1b 생산을 차단한다. TLR- 및 IL-1R-구동 Th1 및 Th17 염증에 대한 시험관내 및 생체내 입증된 활성은, 유리한 약물 유사 특성 및 순환 면역 세포 및 피부 둘 다에서 강력한 약력학적 효과와 함께, HS 및 기타 자가면역질환에서 IRAK4 분해제의 개발을 지지한다.
PBMC 세포를 지시된 시간(20시간 또는 8시간)에 분해제 1로 처리하였다. IRAK4 분해는 유세포 분석법에 의해 검출되었으며 50% 분해가 달성된 농도는 DC50으로 보고되었다. 선택성은 10,000개가 넘는 단백질의 깊이를 갖는 매스 텐덤 딥 프로테오믹스(Mass tandem deep proteomics)로 평가되었다. 결과는 도 1에 나타낸다.
분해제 2는 3일 동안 경구 투여되었으며, 에어 파우치 생성 후 BID로 투여되었다. 4일차에는, 최종 용량의 화합물을 투여하고 MSU 결정을 에어 파우치에 주입하였다. 12시간 후, 파우치로부터 관련 조직 및 삼출물을 수집하였다. 비장의 IRAK4 수준은 표적 질량 분광분석기로 측정하였다. 호중구 침윤물 수를 기록하고, 삼출물로부터 IL-1β 수준을 ELISA로 측정하였다. 결과는 도 2에 나타낸다.
분해제 2는 개에게 14일 동안 QD로 경구 투여되었다. 최종 투여한지 24시간이 지난 후 조직을 수집하고 IRAK4 수준을 표적 질량 분광분석기로 측정하였다. 결과는 도 3에 나타낸다.
PBMC를 20시간 동안 화합물로 전처리한 후 R848 (TLR7/8) 또는 LPS (TLR4) 자극을 수행하였다. 자극 5시간 후, 사이토카인을 MSD에 의해 측정하였다. 인단백질 프로파일링을 위해 샘플을 자극 후 15분에 수집하였다. 유동 방법을 사용하여 단핵구를 게이트하고 인단백질을 측정하였다. 결과는 도 4에 나타낸다.
PBMC를 20시간 동안 화합물로 전처리한 후 LPS 10ng/mL 및 IL-1b 20ng/mL로 이중 활성화하였다. 자극 24시간 후, 사이토카인을 MSD에 의해 측정하였다. 결과는 도 4에 나타낸다.
이미퀴모드를 0일차에 귀에 적용하고 귀 두께를 매일 측정하였다. 분해제 2는 3일 동안 경구 투여되었다 (BID). 연구 종료시 (5일차) 비장 및 피부를 수집하고 IRAK4 수준을 표적 질량 분광분석기로 측정하였다. 결과는 도 5에 나타낸다.
분해제 1은 3일 동안 복강내 투여되었다 (BID). 연구 종료시 (5일차) 혈장 샘플을 수집하고 전염증성 사이토카인을 Luminex 검정으로 측정하였다. 결과는 도 5에 나타낸다.
결론:
IRAK4 분해제는, 미도솜 신호전달을 저해하고 TLR 작용제 및 IL-1에 의한 사이토카인/케모카인 유도를 차단하는데 매우 효과적이며 SMI보다 우수하다.
IRAK4 분해제는 마우스 이미퀴모드 건선 모델에서 피부 비후화 및 Th1 및 Th17 사이토카인 둘 다의 감소와 함께 경구적으로 매우 활성이다. 또한, 마우스 MSU 에어 파우치 모델에서 Il-1에 의한 호중구 염증을 효과적으로 차단한다.
2주 동안 개의 IRAK4 분해제를 매일 경구 투여한 결과 내약성이 우수하며 피부와 면역 세포에서 IRAK4 단백질이 완전히 억제되었다.
총체적으로, 이들 데이터는, IRAK4 분해제가 TLR TLR/IL-1R에 의해 유발되는 호중구 염증 및 자가면역 질환, 예를 들면 화농성 한선염 (HS)을 치료하는 잠재력을 갖고 있음을 나타낸다.
본 발명의 다수의 양태가 기재되어 있지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 양태를 제공하기 위해 본 발명의 예들을 변경할 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범주는 예로서 나타낸 특정 양태가 아니라 명세서 및 청구범위에 의해 한정된다는 것이 이해될 것이다.

Claims (19)

  1. 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 화농성 한선염 환자 및/또는 환자의 아토피 피부염을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 IRAK4 분해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 화농성 한선염 환자 및/또는 환자의 아토피 피부염을 치료하는 방법으로서, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계, 및 치료 유효량의 IRAK4 분해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 화농성 한선염 환자 및/또는 환자의 아토피 피부염을 치료하는 방법으로서, 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커 수준을 측정하는 단계, 염증성 바이오마커의 수준이 상승된 환자를 선택하는 단계, 및 치료 유효량의 IRAK4 분해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. IRAK4 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 화농성 한선염 환자 및/또는 환자의 아토피 피부염을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 IRAK4 분해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 화농성 한선염 환자 및/또는 환자의 아토피 피부염을 치료하는 방법으로서, IRAK4 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 선택하는 단계, 및 치료 유효량의 IRAK4 분해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 화농성 한선염 환자 및/또는 환자의 아토피 피부염을 치료하는 방법으로서, IRAK4 분해제로 치료한 후 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커 수준을 측정하는 단계, IRAK4 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 선택하는 단계, 및 치료 유효량의 IRAK4 분해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 화농성 한선염 환자 및/또는 환자의 아토피 피부염을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 IRAK4 분해제를 환자에게 투여하는 단계, IRAK4 분해제로 치료한 후 환자의 샘플에서 염증성 바이오마커 수준을 측정하는 단계, IRAK4 분해제로 치료한 후 염증성 바이오마커의 수준이 감소된 환자를 선택하는 단계, 및 치료 유효량의 IRAK4 분해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 혈액 샘플 또는 피부 샘플인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 순환 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 내의 IRAK4인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 순환 PBMC는 B 세포, CD4-/CD8- (이중-음성, DN) T 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 단핵구, 및 NK 세포로부터 선택되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 CCL2, CCL20, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL6, CXCL8, CXCL11, 및 CXCL13으로부터 선택된 케모카인인, 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 GZMB 및 PRF1로부터 선택되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 IFNG, IL10, IL1B, IL32, IL36G, IL6, IRF7, SOCS3, 및 TNF로부터 선택된 사이토카인인, 방법.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 IL2RA, IL2RB, 및 IL18RAP로부터 선택된 사이토카인 수용체인, 방법.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 MYD88, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR8, 및 TLR9로부터 선택되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 NLRP3 및 PTGS2로부터 선택되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 바이오마커는 CXCL6, CXCL8, CXCL1, CGAS, SOCS3, CXCL13, 및 CTSL로부터 선택되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상승된 수준의 염증성 바이오마커는 상기 환자의 상기 염증성 바이오마커의 양 또는 농도가 건강한 사람의 염증성 바이오마커의 양 또는 농도에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 100%, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 25-배, 약 50-배, 약 100-배, 또는 그 이상임을 의미하는, 방법.
    [청구항 18]
    제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감소된 수준의 염증성 바이오마커는 상기 환자의 상기 염증성 바이오마커의 양 또는 농도가, IRAK4 분해제로 치료한 후, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소됨을 의미하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IRAK4 분해제는
    분해제 1:
    Figure pct00004
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이거나,
    분해제 2:
    Figure pct00005
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
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