CN115802888A - Irak降解剂和其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于识别或选择具有升高含量的发炎生物标记的患者的方法；和用于治疗患者的疾病或病症的方法，其包括选择具有升高含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与IRAK降解剂。

Description

IRAK降解剂和其用途

技术领域

本发明涉及用于通过泛素化和/或降解调节一或多种白介素-1受体相关激酶(IRAK)的化合物，以及其用于治疗疾病或病症的用途。

背景技术

泛素-蛋白酶体路径(UPP)为调节关键调节因子蛋白质且使错误折叠或异常蛋白质降解的关键路径。UPP在多个细胞过程中占有中心地位，并且如果有缺陷或不平衡，那么其引起多种疾病的发病机理。泛素与特定蛋白质底物的共价连接通过E3泛素连接酶的作用实现。

存在超过600种促进不同蛋白质的体内泛素化的E3泛素连接酶，其可以分成四个家族：HECT-结构域E3、U-盒E3(U-box E3)、单体RING E3和多亚单元E3。一般参见李(Li)等人(公共科学图书馆·综合(PLOS One)，2008，3，1487)标题《人类E3泛素连接酶识别MULAN(一种调节细胞器动力学和信号传导的线粒体E3)的全基因组和功能性注解(Genome-wideand functional annotation of human E3ubiquitin ligases identifies MULAN，amitochondrial E3that regulates the organelle's dynamics and signaling)》；伯德森(Berndsen)等人(《自然结构与分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.)》，2014，21，301-307)标题《泛素E3连接酶机制的新发现(New insights into ubiquitin E3ligasemechanism)》；德沙(Deshaies)等人(《生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)》，2009，78，399-434)标题《RING结构域E3泛素连接酶(RING domain E3ubiquitin ligases)》；斯帕特(Spratt)等人(《生物化学(Biochem.)》2014，458，421-437)标题《RBR E3泛素连接酶：新结构、新发现、新问题(RBR E3ubiquitin ligases:new structures，new insights，newquestions.)》；和王(Wang)等人(《自然综述癌症(Nat.Rev.Cancer.)》，2014，14，233-347)标题《F-盒蛋白质在癌症中的作用(Roles of F-box proteins in cancer)》。

UPP在多种基础细胞过程中重要的短时间存活和调节性蛋白质的降解中起关键作用，包含调节细胞周期、调节细胞表面受体和离子通道以及抗原呈递。路径已牵涉若干种形式的恶性疾病、若干遗传性疾病(包含囊肿性纤维化、天使综合征(Angelman's syndrome)和利德尔综合征(Liddle syndrome))的发病机理、免疫监测/病毒发病机理和肌肉萎缩的病理学。许多疾病与异常UPP相关并且不利地影响细胞周期和分裂、对应激和细胞外调节剂的细胞反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体、离子通道、分泌路径的调节、DNA修复和细胞器的生物合成。

过程中的畸变最近已牵涉若干疾病(先天性和后天性的)的发病机理。这些疾病属于两个主要群组：(a)由伴随某些蛋白质的所得稳定化的功能丢失引起的那些疾病，和(b)由功能增加，即蛋白质标靶的异常或加速降解引起的那些疾病。

UPP用于诱导选择性蛋白质降解，包含使用融合蛋白以人工地使靶蛋白和合成小分子探针泛素化来诱导蛋白酶体依赖性降解。由靶蛋白结合配体和E3泛素连接酶配体构成的双官能化合物，通过其募集到E3泛素连接酶和后续泛素化诱导所选蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些药物样分子提供对蛋白质表达的暂时控制的可能性。所述化合物能够在添加到细胞或向动物或人类投与时诱导相关蛋白质的失活，并且可用作生物化学试剂并且产生通过去除病原性或致癌蛋白质来治疗疾病的新颖范例(C·克鲁斯(Crews C)，《化学与生物学(Chemistry&Biology)》，2010，17(6):551-555；JS·申可洛斯二世(Schnnekloth JSJr.)，《化学生物化学(Chembiochem)》，2005，6(l):40-46)。

在所属领域中仍存在对疾病，尤其增生和癌症，如多发性骨髓瘤的有效治疗的需求。然而，非特异性作用和完全不能靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍然是开发有效抗癌剂的障碍。因此，利用E3连接酶介导的蛋白质降解以靶向癌症相关蛋白质(如白介素-1受体相关激酶(“IRAK”))的小分子治疗剂具有作为治疗剂的前景。因此，仍需要发现为可用作治疗剂的IRAK降解剂的化合物。

发明内容

如本文中所描述，本发明人已发现化脓性汗腺炎(HS)和特应性皮炎(AD)患者中的某些发炎生物标记含量指示患者对IRAK降解剂，包含例如如本文中所描述的那些降解剂的治疗的反应性。发炎生物标记可以是皮肤和循环发炎生物标记。如本文中所展示，可使用某些发炎生物标记含量，例如，以选择使用IRAK降解剂治疗的患者。

因此，在一个方面，本发明提供一种识别或选择具有升高含量的发炎生物标记的患者的方法，其包括测量患者的样品中的发炎生物标记的含量，和选择所述样品中具有升高含量的发炎生物标记的患者。在一些实施例中，患者为化脓性汗腺炎患者。在一些实施例中，患者为特应性皮炎患者。

在另一方面，本发明提供一种识别或选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者的方法，其包括测量在用IRAK降解剂治疗之后患者的样品中的发炎生物标记的含量，以及选择样品中具有降低含量的发炎生物标记的患者。在一些实施例中，患者为化脓性汗腺炎患者。在一些实施例中，患者为特应性皮炎患者。

在另一方面，本发明提供一种治疗具有升高含量的发炎生物标记的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。在一些实施例中，疾病或病症为化脓性汗腺炎。在一些实施例中，疾病或病症为特应性皮炎。

在另一方面，本发明提供一种治疗在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。在一些实施例中，疾病或病症为化脓性汗腺炎。在一些实施例中，疾病或病症为特应性皮炎。

在另一方面，本发明提供一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括选择具有升高含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。在一些实施例中，疾病或病症为化脓性汗腺炎。在一些实施例中，疾病或病症为特应性皮炎。

在另一方面，本发明提供一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。在一些实施例中，疾病或病症为化脓性汗腺炎。在一些实施例中，疾病或病症为特应性皮炎。

在一些实施例中，发炎生物标记选自如本文所述的那些。在一些实施例中，IRAK降解剂选自如本文所述的那些。

附图说明

图1描绘IRAK4的有效和选择性降解剂。

图2描绘口服活性IRAK4降解剂阻断MSU气囊模型中的IL-1驱动的嗜中性粒细胞浸润。

图3描绘高级物种的皮肤和淋巴组织中的IRAK4的完全降解。

图4描绘与激酶抑制相比，IRAK4降解对TIR活化具有更广泛且更有效的作用。

图5描绘IRAK4降解减少皮肤增厚并且抑制咪喹莫特(imiquimod)诱导的牛皮癣小鼠模型中的细胞因子信号传导。

图6描绘在PBMC子集中HS患者对降解剂2的离体反应。

图7描绘HS患者中在基线和在用降解剂2进行离体处理之后的IRAK信号。

图8描绘患者活检体的IRAK4免疫荧光(IF)(A)和按照每个活检位置的强度的细胞计数(B)。

图9描绘相对于PARK7归一化的患者活检体中通过质谱分析(MS)对IRAK4的绝对定量。

图10展示外周血液单核细胞(mononuclear cell)中的IRAK4表达在单核细胞(monocyte)中最高。

图11展示IRAK4降解剂与IRAK4抑制剂相比跨越所有PBMC子集将IRAK4表达下调。

图12展示用于测量HS皮肤活检体(A)和健康受试者皮肤/单核细胞(B)中的IRAK4蛋白质和促炎性基因转录物的方法。

图13展示相比于来自健康受试者的皮肤，HS皮肤中IRAK4蛋白质表达升高。

图14展示IRAK4在HS患者的真皮和表皮中相对于健康受试者的皮肤上调。

图15描绘展示HS皮肤活检部位之间的明确差异但不跨越疾病严重程度的转录谱分析。

图16展示发炎的多种介体的转录物在HS皮肤病变中上调。

图17展示多种促炎性转录物与HS皮肤病变中的IRAK4蛋白质含量相关。

图18展示IRAK4降解剂2抑制健康单核细胞中的HS过度表达的促炎性转录物的TLR介导的诱导。

具体实施方式

1.本发明的某些实施例的一般描述

如本文中所展示，已发现在化脓性汗腺炎和特应性皮炎患者中的某些发炎生物标记的含量与对用IRAK降解剂治疗有反应性的可能性之间存在相关性。不希望受任何特定理论所束缚，本发明人已发现具有升高含量的某些发炎生物标记，例如如本文所描述的那些发炎生物标记的化脓性汗腺炎和特应性皮炎患者更可能受益于IRAK降解剂治疗。

在一个方面，本发明提供一种识别或选择具有升高含量的发炎生物标记的患者的方法，其包括测量患者的样品中的发炎生物标记的含量，和选择所述样品中具有升高含量的发炎生物标记的患者。在一些实施例中，患者为化脓性汗腺炎患者。在一些实施例中，患者为特应性皮炎患者。

在另一方面，本发明提供一种识别或选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者的方法，其包括测量在用IRAK降解剂治疗之后患者的样品中的发炎生物标记的含量，以及选择样品中具有降低含量的发炎生物标记的患者。在一些实施例中，患者为化脓性汗腺炎患者。在一些实施例中，患者为特应性皮炎患者。

在另一方面，本发明提供一种治疗具有升高含量的发炎生物标记的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。在一些实施例中，疾病或病症为化脓性汗腺炎。在一些实施例中，疾病或病症为特应性皮炎。

在另一方面，本发明提供一种治疗在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。在一些实施例中，疾病或病症为化脓性汗腺炎。在一些实施例中，疾病或病症为特应性皮炎。

在另一方面，本发明提供一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括选择具有升高含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。在一些实施例中，疾病或病症为化脓性汗腺炎。在一些实施例中，疾病或病症为特应性皮炎。

在另一方面，本发明提供一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。在一些实施例中，疾病或病症为化脓性汗腺炎。在一些实施例中，疾病或病症为特应性皮炎。

在一些实施例中，使用如本文所述的方法测量样品中的发炎生物标记含量。在一些实施例中，发炎生物标记选自如本文所述的那些。在一些实施例中，IRAK降解剂选自如本文所述的那些。

2.定义

如本文所用，术语“IRAK降解剂”是指使IRAK，包含IRAK1、IRAK2、IRAK3和/或IRAK4降解的药剂。先前已例如在WO 2019/133531和WO 2020/010227中描述各种IRAK降解剂，所述文献的每一个的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，IRAK降解剂为以可测量亲和力结合到和/或抑制IRAK激酶和E3连接酶，引起IRAK的泛素化和后续降解的异双官能化合物。在某些实施例中，IRAK的DC₅₀小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。

如本文所用，术语“发炎生物标记”是指可以在身体部分，包含例如血液或组织中检测和测量到的特征性生物特性或分子。发炎生物标记可以指示身体中的正常或病态过程。发炎生物标记可以是特定细胞、分子、基因、基因产物、酶或激素。

如本文所用，降解剂1为以下结构的IRAK4降解剂：

降解剂2为以下结构的IRAK4降解剂：

如本文所用，“ELISA”或“酶联免疫吸附分析”为用于检测液体样品中分析物的存在的所属领域中已知的免疫分析。存在许多类型的ELISA方法，包含但不限于直接ELISA、间接ELISA、夹心ELISA、竞争性ELISA、多重ELISA、ELISPOT技术和所属领域中已知的其它类似技术。这些免疫分析方法的原理是所属领域中已知的，例如约翰·R·克劳瑟(JohnR.Crowther)，《ELISA指南(The ELISA Guidebook)第1版》，胡马纳出版社(Humana Press)2000，ISBN 0896037282，其内容以全文引用的方式并入本文中。典型地，ELISA用抗体进行，但其可以用特异性地结合于一或多种发炎生物标记的随后可以检测的任何捕获剂进行。

如本文所用，术语“抑制”、“降低”、“下降”或“减少”可互换地使用且涵盖生物功能和/或活性和/或浓度的任何可测量降低。举例来说，在一些实施例中，本文所描述的IRAK降解剂将给定系统或分析或受试者中的IRAK功能和/或活性，相对于所述功能和/或活性的对照或基线量，抑制或降低至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％。

如本文所用，样品中物质(例如发炎生物标记)的术语“升高含量”是指物质的量或浓度，相对于一或多个对照样品中的物质的量或浓度，增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约100％、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约100倍或更高。如果物质的量或浓度相对于样品的对照组或样品的基线组或患者样品的回顾性分析中的物质的均值(平均)或中值量或浓度增加一个标准差、两个标准差、三个标准差、四个标准差、五个标准差或更多，那么也可以确定受试者具有“升高含量”的物质。

如本文所用，样品中物质(例如发炎生物标记)的术语“降低含量”或“下降含量”是指物质的量或浓度，相对于一或多个对照样品中的物质的量或浓度，减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％。如果物质的量或浓度相对于一或多个对照样品中的物质的量或浓度降低约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约100倍或更多，那么也可以确定受试者具有“降低含量”或“下降含量”的物质。如果物质的量或浓度相对于样品的对照组或样品的基线组或患者样品的回顾性分析中的物质的均值(平均)或中值量或浓度减少一个标准差、两个标准差、三个标准差、四个标准差、五个标准差或更多，那么也可以确定受试者具有“降低含量”或“下降含量”的物质。

如本文所用，术语“对照样品(control sample)”或“对照样品(controlsamples)”是指分别不罹患疾病或病症(例如，化脓性汗腺炎和/或特应性皮炎)的一个体的样品或一组个体的样品，或如所属领域中已知的技术所确定的内部对照物。在一些实施例中，对照或基线含量先前确定，或在样品中的测量之前测量，或从所述对照样品的数据库获得。在一些实施例中，对照样品和受试者样品不同时测试。在一些实施例中，对照样品是指罹患疾病或病症(例如化脓性汗腺炎和/或特应性皮炎)的个体的未经处理的样品(或用阴性对照物，如溶剂处理)。

如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指预防、逆转、缓解、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状的严重程度、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可以在已产生一或多种症状之后投与。在其它实施例中，治疗可以在不存在症状的情况下投与。举例来说，治疗可以在症状发作之前(例如根据症状病史和/或根据遗传或其它易感性因素)向易感个体投与。治疗还可以在症状已经消退之后继续，例如以预防或延迟其复发。

如本文所用，术语“患者”是指动物，优选地哺乳动物，并且最优选地人类。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指IRAK降解剂的量，其可测量地减少IRAK的量。如本文所用，术语“可测量地减少”是指在包括本文所描述的IRAK降解剂或其盐或组合物的样品与在不存在所述IRAK降解剂或其盐或组合物的情况下的等效样品之间的IRAK的量或浓度的可测量变化。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐为所属领域中熟知的。举例来说，S·M·贝尔奇(S.M.Berge)等人在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引入的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包含衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、硫酸月桂盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。

衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐包含(适当时)使用反离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。

除非另行说明，否则本文中所描绘的结构还意图包含所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如，每一不对称中心的R与S构形、Z与E双键异构体，以及Z与E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都在本发明的范围内。除非另行说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另外说明，否则本文中所描绘的结构也意图包含仅在存在一或多个同位素增浓原子方面不同的化合物。举例来说，具有包含由氘或氚置换氢或由增浓¹³C或¹⁴C的碳置换碳的本发明结构的化合物在本发明的范围内。所述化合物可用作例如分析工具，用作生物分析中的探针，或用作根据本发明的治疗剂。

如本文所用，术语“约(about)”或“大约(approximately)”具有在给定值或范围的20％内的含义。在一些实施例中，术语“约”是指给定值的20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％内。

3.示例性方法和用途的描述

在一个方面，本发明提供一种测量患者的发炎生物标记含量的方法，其包括测量所述患者的样品中的发炎生物标记含量。

在一个方面，本发明提供一种识别或选择具有升高含量的发炎生物标记的患者的方法，其包括测量患者的样品中的发炎生物标记的含量，和选择样品中具有升高含量的发炎生物标记的患者。

在一个方面，本发明提供一种识别或选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者的方法，其包括测量在用IRAK降解剂治疗之后患者的样品中的发炎生物标记的含量，以及选择样品中具有降低含量的发炎生物标记的患者。在一些实施例中，本发明提供一种识别或选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者的方法，其包括向患者投与治疗有效量的IRAK降解剂，测量在用IRAK降解剂治疗之后患者的样品中的发炎生物标记的含量，以及选择在用IRAK降解剂治疗之后样品中具有降低含量的发炎生物标记的患者。

在一些实施例中，患者为化脓性汗腺炎患者。在一些实施例中，化脓性汗腺炎患者患有活动性轻度、中度或重度化脓性汗腺炎。在一些实施例中，活动性轻度、中度或重度化脓性汗腺炎是通过HS-PGA评估来确定。在一些实施例中，患者为特应性皮炎患者。在一些实施例中，特应性皮炎患者患有活动性中度或重度特应性皮炎。在一些实施例中，活动性中度或重度特应性皮炎是通过PGA评估来确定。

在一些实施例中，患者不在进行或尚未进行过针对HS或AD的生物或其它免疫抑制治疗。在一些实施例中，3个月内或5个半衰期内(以长者为准)患者不在进行或尚未进行过针对HS或AD的生物治疗。在一些实施例中，在4周内患者不在进行或尚未进行过非生物免疫抑制治疗(例如环孢素)。

在一些实施例中，患者的样品为血液样品。在一些实施例中，患者的样品为皮肤样品。在一些实施例中，患者的样品为血清样品。在一些实施例中，患者的样品为血浆样品。在一些实施例中，患者的样品为外周血样品。在一些实施例中，皮肤样品为病变性皮肤样品。在一些实施例中，皮肤样品为病变周围皮肤样品。在一些实施例中，皮肤样品为非病变性样品。

发炎生物标记的含量可以通过多种方法(如本文所描述的方法)来测量。在一些实施例中，测量样品中的发炎生物标记的含量包括使用ELISA方法。在一些实施例中，测量样品中的发炎生物标记的含量包括使用基于流式细胞测量术的方法。在一些实施例中，测量样品中的发炎生物标记的含量包括使用蛋白质印迹法(Western blots method)。在一些实施例中，测量样品中的发炎生物标记的含量包括使用免疫沉淀方法。在一些实施例中，测量样品中的发炎生物标记的含量包括使用斑点印迹法(dot blotting method)。在一些实施例中，测量样品中的发炎生物标记的含量包括使用免疫组织化学方法。在一些实施例中，测量样品中的发炎生物标记的含量包括使用免疫荧光法。在一些实施例中，测量样品中的发炎生物标记的含量包括使用放射免疫分析方法。在一些实施例中，测量样品中的发炎生物标记的含量包括使用选自实例中所描述的那些的方法。

在一些实施例中，发炎生物标记为细胞因子。在一些实施例中，发炎生物标记为巨噬细胞产生的细胞因子。在一些实施例中，发炎生物标记为由T淋巴细胞(T细胞)产生的细胞因子。在一些实施例中，细胞因子选自IL1b、IL-6、IL-8、IL-12p70、IL22、IL-23、TNFa、IL-18、IL-17A、IL-17F、IL-19、INFy、IL-27、IL36a、IL-36b、IL-36y、M-CSF、GM-CSF、IL-10、sTNFRI、G-CSF、CXCL1、CCL3、IL-4、IL-5、IL-13、TSLP、IL-33、IL-25、IL-31和IL-9。在一些实施例中，细胞因子为促炎性(促进发炎的)细胞因子，包含例如IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、Il-8、IL-12、TNF-α、dIFN-γ。在一些实施例中，细胞因子为消炎性(抑制发炎的)细胞因子，包含例如IL-4、IL-5、IL-10、TGF-β。在一些实施例中，细胞因子为IL-5。在一些实施例中，细胞因子为IL-7。在一些实施例中，测量患者样品中的细胞因子含量包括使用培养外周血液单核细胞(PBMC)分析。在一些实施例中，测量患者样品中的细胞因子含量包括使用ELISA方法。在一些实施例中，测量患者样品中的细胞因子含量包括使用多重珠粒分析。

在一些实施例中，发炎生物标记为免疫相关效应物。在一些实施例中，免疫相关效应物为白细胞。在一些实施例中，白细胞选自粒细胞(嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞)单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞(B&T细胞)。在一些实施例中，发炎生物标记为格拉斯哥预后评分(Glasgow Prognostic score)。在一些实施例中，发炎生物标记为嗜中性粒细胞/淋巴细胞比率。在一些实施例中，发炎生物标记为血小板/淋巴细胞比率Th17淋巴细胞。在一些实施例中，测量患者的样品中的免疫相关效应物含量包括使用标准临床例程(白细胞[(WBC])计数)。在一些实施例中，测量患者的样品中的免疫相关效应物含量包括使用流式细胞测量方法。在一些实施例中，测量患者的样品中的免疫相关效应物含量包括使用免疫组织化学方法。在一些实施例中，免疫组织化学方法使用选自苏木精和伊红的染剂。在一些实施例中，测量患者的样品中的免疫相关效应物含量包括使用多色流式细胞测量方法.在一些实施例中，测量患者的样品中的免疫相关效应物含量包括使用组织微阵列和全组织切片。在一些实施例中，测量患者的样品中的免疫相关效应物含量包括使用FACS方法。在一些实施例中，测量患者的样品中的免疫相关效应物含量包括使用组合C-RP和白蛋白测试。

在一些实施例中，发炎生物标记为急性期蛋白质。在一些实施例中，急性期蛋白质为C反应性蛋白质。在一些实施例中，急性期蛋白质为血清淀粉样蛋白A。在一些实施例中，急性期蛋白质为ESA。在一些实施例中，测量患者的样品中的C反应性蛋白质含量包括使用免疫分析方法。在一些实施例中，测量患者的样品中的血清淀粉样蛋白A含量包括使用高灵敏度浊度法。在一些实施例中，测量患者的样品中的血清淀粉样蛋白A含量包括使用微乳胶凝集测试。在一些实施例中，测量患者的样品中的C反应性蛋白质含量包括使用荧光偏振-免疫分析方法。

在一些实施例中，发炎生物标记为活性氧物种(ROS)。在一些实施例中，发炎生物标记为活性氮物种(RNS)。在一些实施例中，发炎生物标记选自经氧化/氮化(nitrosatively)修饰的DNA或蛋白质。在一些实施例中，发炎生物标记为3-硝基酪氨酸。在一些实施例中，发炎生物标记为8-羟基-2′-脱氧鸟苷(8-oxodg或8-OHdG)。在一些实施例中，发炎生物标记为8-异-PGF_{2_α}。在一些实施例中，发炎生物标记为丙二醛(MDA)。在一些实施例中，发炎生物标记为反-4-羟基-2-壬烯醛(HNE)。在一些实施例中，测量患者的样品中的活性氧物种或活性氮物种含量包括间接测量ROS/RNS反应的产物。在一些实施例中，测量ROS/RNS反应的产物包括使用ELISA方法。在一些实施例中，测量ROS/RNS反应的产物包括使用HPLC方法。在一些实施例中，间接测量ROS/RNS反应的产物包括使用选自以下的方法：气相色谱-质谱分析(GC-MS)、与电化学检测耦合的高效液相色谱(HPLC-ECD)、HPLC-质谱分析(MS)、免疫分析和酶分析。

在一些实施例中，发炎生物标记为前列腺素和环氧合酶相关因子。在一些实施例中，前列腺素和环氧合酶相关因子选自血栓素、前列环素和前列腺素D、E和F。在一些实施例中，前列腺素和环氧合酶相关因子为COX-1或COX-2。在一些实施例中，测量患者的样品中的前列腺素和环氧合酶相关因子含量包括使用GC-MS方法。在一些实施例中，测量患者的样品中的前列腺素和环氧合酶相关因子含量包括使用基于抗体的方法，如ELISA和RIA。在一些实施例中，测量患者的样品中的前列腺素和环氧合酶相关因子含量包括使用LC-MS/MS方法。在一些实施例中，测量患者的样品中的前列腺素和环氧合酶相关因子含量包括使用免疫组织化学方法。

在一些实施例中，发炎生物标记为转录因子或生长因子。在一些实施例中，转录因子为NF-kb。在一些实施例中，转录因子为STAT3。在一些实施例中，转录因子为干扰素调节因子IRF。在一些实施例中，干扰素调节因子IRF选自IRF1、IRF2、IRF3、IRF4、IRF5、IRF6、IRF7、IRF8、IRF9、vIRF1、vIRF2和vIRF3。在一些实施例中，测量患者的样品中的转录因子或生长因子含量包括使用ELISA方法。在一些实施例中，测量患者的样品中的转录因子或生长因子含量包括使用实时PCR方法。在一些实施例中，测量患者的样品中的转录因子或生长因子含量包括使用共焦显微法。在一些实施例中，测量患者的样品中的转录因子或生长因子含量包括使用流式细胞测量方法。

在一些实施例中，发炎生物标记为红细胞沉降率(ESR)。在一些实施例中，发炎生物标记为降钙素原(PCT)。

在一些实施例中，发炎生物标记为皮肤发炎生物标记。在一些实施例中，发炎生物标记为循环发炎生物标记。在一些实施例中，发炎生物标记为循环外周血液单核细胞(PBMC)，例如B细胞、CD4-/CD8-(双阴性，DN)T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、单核细胞和NK细胞中的IRAK4。

在一些实施例中，发炎生物标记为B细胞中的IRAK4。在一些实施例中，患者在B细胞中具有升高含量的IRAK4。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者的B细胞中的IRAK4减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记为DN T细胞中的IRAK4。在一些实施例中，患者在DN T细胞中具有升高含量的IRAK4。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者的DNT细胞中的IRAK4减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记为CD4+T细胞中的IRAK4。在一些实施例中，患者在CD4+T细胞中具有升高含量的IRAK4。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者的CD4+T细胞中的IRAK4减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记为CD8+T细胞中的IRAK4。在一些实施例中，患者在CD8+T细胞中具有升高含量的IRAK4。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者的CD8+T细胞中的IRAK4减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记为单核细胞中的IRAK4。在一些实施例中，患者在单核细胞中具有升高含量的IRAK4。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者的单核细胞中的IRAK4减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记为NK细胞中的IRAK4。在一些实施例中，患者在NK细胞中具有升高含量的IRAK4。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者的NK细胞中的IRAK4减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记为选自CCL2、CCL20、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL6、CXCL8、CXCL11和CXCL13的趋化因子。在一些实施例中，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中具有升高含量的选自CCL2、CCL20、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL6、CXCL8、CXCL11和CXCL13的趋化因子。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中的选自CCL2、CCL20、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL6、CXCL8、CXCL11和CXCL13的趋化因子减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记选自GZMB和PRF1。在一些实施例中，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中具有升高含量的GZMB和/或PRF1。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中的选自GZMB和PRF1的发炎生物标记减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记为选自IFNG、IL10、IL1B、IL32、IL36G、IL6、IRF7、SOCS3和TNF的细胞因子。在一些实施例中，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中具有升高含量的选自IFNG、IL10、IL1B、IL32、IL36G、IL6、IRF7、SOCS3和TNF的细胞因子。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中的选自IFNG、IL10、IL1B、IL32、IL36G、IL6、IRF7、SOCS3和TNF的细胞因子减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记为选自IL2RA、IL2RB和IL18RAP的细胞因子受体。在一些实施例中，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中具有升高含量的选自IL2RA、IL2RB和IL18RAP的细胞因子受体。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中的选自IL2RA、IL2RB和IL18RAP的细胞因子受体减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记选自MYD88、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR6、TLR8和TLR9。在一些实施例中，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中具有升高含量的MYD88、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR6、TLR8和/或TLR9。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中的选自MYD88、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR6、TLR8和TLR9的发炎生物标记减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记选自NLRP3和PTGS2。在一些实施例中，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中具有升高含量的NLRP3和/或PTGS2。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中的选自NLRP3和PTGS2的发炎生物标记减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记选自CXCL6、CXCL8、CXCL1、CGAS、SOCS3、CXCL13和CTSL。在一些实施例中，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中具有升高含量的CXCL6、CXCL8、CXCL1、CGAS、SOCS3、CXCL13和/或CTSL。在一些实施例中，在用IRAK4降解剂治疗之后，患者在皮肤中，例如在HS皮肤病变中的选自CXCL6、CXCL8、CXCL1、CGAS、SOCS3、CXCL13和CTSL的发炎生物标记减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施例中，发炎生物标记选自实例中所描述的那些。

在一些实施例中，升高含量的发炎生物标记是指样品中发炎生物标记的浓度或量，相较于在一或多个对照样品，如未罹患疾病或病症(例如化脓性汗腺炎和/或特应性皮炎)的一个体或一组个体，或基于回顾性患者样品分析的对照样品数据库，或如所属领域中已知的技术所确定的内部对照物中的发炎生物标记的浓度或量，高约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约5％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约100％、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约100倍或更高。在一些实施例中，升高含量的发炎生物标记是指样品中发炎生物标记的浓度或量，相对于样品的对照组或样品的基线组中的发炎生物标记的均值(平均)或中值量或浓度，高一个标准差、两个标准差、三个标准差、四个标准差、五个标准差或更多。在一些实施例中，先前确定样品的对照组或样品的基线组中的发炎生物标记的均值(平均)或中值量或浓度，或在样品中的测量之前测量，或从所述对照样品的数据库获得。

在一些实施例中，降低含量的发炎生物标记是指样品中发炎生物标记的浓度或量，相较于在一或多个对照样品，如未罹患疾病或病症(例如化脓性汗腺炎和/或特应性皮炎)的一个体或一组个体，或基于回顾性患者样品分析的对照样品数据库，或如所属领域中已知的技术所确定的内部对照物中的发炎生物标记的浓度或量，低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约5％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约100％、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约100倍或更多。在一些实施例中，降低含量的发炎生物标记是指样品中发炎生物标记的浓度或量，相对于样品的对照组或样品的基线组中的发炎生物标记的均值(平均)或中值量或浓度，低一个标准差、两个标准差、三个标准差、四个标准差、五个标准差或更多。在一些实施例中，先前确定样品的对照组或样品的基线组中的发炎生物标记的均值(平均)或中值量或浓度，或在样品中的测量之前测量，或从所述对照样品的数据库获得。

在一些实施例中，测量样品中的发炎生物标记的含量包括使样品中的发炎生物标记的浓度或量相对于一或多个对照样品，如未罹患疾病或病症(例如化脓性汗腺炎和/或特应性皮炎)的一个体或一组个体，或基于回顾性患者样品分析的对照样品数据库，或如所属领域中已知的技术所确定的内部对照物归一化。在一些实施例中，升高含量的发炎生物标记是指相对于一或多个对照样品的浓度或量归一化的发炎生物标记的浓度或量，相比于样品中的发炎生物标记的正常归一化浓度或量，或样品中的发炎生物标记的所选择或预先指定或预定义归一化量或浓度，高约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约100％、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约100倍或更高。在一些实施例中，升高含量的发炎生物标记是指相对于一或多个对照样品的浓度或量归一化的样品中的发炎生物标记的浓度或量，相对于样品的对照组或样品的基线组中的发炎生物标记的均值(平均)或中值量或浓度，高一个标准差、两个标准差、三个标准差、四个标准差、五个标准差或更多。在一些实施例中，先前确定样品的对照组或样品的基线组中的发炎生物标记的均值(平均)或中值量或浓度，或在样品中的测量之前测量，或从所述对照样品的数据库获得。

在一些实施例中，降低含量的发炎生物标记是指相对于一或多个对照样品的浓度或量归一化的发炎生物标记的浓度或量，相比于样品中的发炎生物标记的正常归一化浓度或量，或样品中的发炎生物标记的所选择或预先指定或预定义归一化量或浓度，低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约100％、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约100倍或更多。在一些实施例中，降低含量的发炎生物标记是指相对于一或多个对照样品的浓度或量归一化的样品中的发炎生物标记的浓度或量，相对于样品的对照组或样品的基线组中的发炎生物标记的均值(平均)或中值量或浓度，低一个标准差、两个标准差、三个标准差、四个标准差、五个标准差或更多。在一些实施例中，先前确定样品的对照组或样品的基线组中的发炎生物标记的均值(平均)或中值量或浓度，或在样品中的测量之前测量，或从所述对照样品的数据库获得。

在另一方面，本发明提供一种治疗具有升高含量的发炎生物标记的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括选择具有升高含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括测量患者的样品中的发炎生物标记含量，选择具有升高含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

在另一方面，本发明提供一种治疗在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括测量在用IRAK降解剂治疗之后患者的样品中的发炎生物标记含量，选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括向患者投与治疗有效量的IRAK降解剂，测量在用IRAK降解剂治疗之后患者的样品中的发炎生物标记含量，选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

在一些实施例中，疾病或病症为化脓性汗腺炎。在一些实施例中，疾病或病症为活动性轻度、中度或重度化脓性汗腺炎。在一些实施例中，活动性轻度、中度或重度化脓性汗腺炎通过HS-PGA评估确定。在一些实施例中，疾病或病症为特应性皮炎。在一些实施例中，疾病或病症为活动性中度或重度特应性皮炎。在一些实施例中，活动性中度或重度特应性皮炎通过PGA评估确定。

在一些实施例中，本文所提供的治疗方法是用于治疗不在进行或尚未进行过针对HS或AD的生物或其它免疫抑制治疗的患者。在一些实施例中，本文所提供的治疗方法是用于治疗3个月内或5个半衰期内(以长者为准)不在进行或尚未进行过针对HS或AD的生物治疗的患者。在一些实施例中，本文所提供的治疗方法是用于治疗在4周内不在进行或尚未进行过非生物免疫抑制治疗(例如环孢素)的患者。

在一些实施例中，IRAK降解剂为IRAK1降解剂。在一些实施例中，IRAK降解剂为IRAK2降解剂。在一些实施例中，IRAK降解剂为IRAK3降解剂。在一些实施例中，IRAK降解剂为IRAK4降解剂。在一些实施例中，IRAK降解剂选自如WO 2019/133531和WO 2020/010227中所描述的那些，所述文献的每一个的内容以全文引用的方式并入本文中。

4.配制和投与

在一些实施例中，本文所描述的方法包括投与包括如本文所描述的IRAK降解剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的药物组合物。在一些实施例中，组合物中IRAK降解剂的量使得可有效地可测量地降低生物样品或患者中IRAK，包含IRAK1、IRAK2、IRAK3和/或IRAK4的活性。在一些实施例中，IRAK降解剂组合物经配制以用于向患者经口投与。

术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

本发明的组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入式贮存器投与。如本文所用，术语“肠胃外”包含皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内以及颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据所属领域中已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒剂和溶剂当中，可以采用的是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。

出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包含合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物，如天然的药学上可接受的油，如尤其呈其聚氧乙基化形式的橄榄油或蓖麻油般，可用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受的剂型(包含乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(如吐温类(Tweens)、斯潘类(Spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。

本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型经口投与，所述剂型包含但不限于：胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包含乳糖和玉米淀粉。典型地还添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投与，有用的稀释剂包含乳糖和干燥玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于经直肠投与的栓剂形式投与。这些栓剂可以通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。所述材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药学上可接受的组合物也可以局部投与，尤其在治疗标靶包含局部施用容易达到的区域或器官(包含眼、皮肤或下肠道的疾病)时。适用于这些区域或器官中的每一个的局部配制物容易制备。

对下肠道的局部施用可以直肠栓剂配制物(参见上文)或以适合的灌肠剂配制物实现。也可以使用局部经皮贴片。

对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合软膏形式配制。用于本发明化合物的局部投与的载剂包含但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的适合乳剂或乳膏形式配制。适合的载剂包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。

对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以在存在或不存在如苯扎氯铵的防腐剂的情况下配制为于pH经调节的等渗无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液，或优选地配制为于pH经调节的等渗无菌生理食盐水中的溶液。或者对于眼科使用，药学上可接受的组合物可在如矿脂的软膏中配制。

本发明的药学上可接受的组合物还可以通过经鼻雾剂或吸入投与。所述组合物根据药物配制领域中熟知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、氟碳和/或其它常规增溶剂或分散剂以在生理食盐水中的溶液形式制备。

最优选地，本发明的药学上可接受的组合物经配制以用于经口投与。所述配制物可以与或不与食物一起投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物是在无食物的情况下投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食品一起投与。

可以与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将视所治疗的宿主、特定投与模式而变化。在一些实施例中，配制所提供的组合物使得可以向接受这些组合物的患者投与0.01到100mg/kg体重/天IRAK降解剂之间的剂量。

还应理解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包含所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投与时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量也将视组合物中的特定化合物而定。

示例性实施例

实施例1.一种测量患者的发炎生物标记含量的方法，其包括测量所述患者的样品中的发炎生物标记含量。

实施例2.一种识别或选择具有升高含量的发炎生物标记的患者的方法，其包括测量患者的样品中的发炎生物标记的含量，和选择样品中具有升高含量的发炎生物标记的患者。

实施例3.一种识别或选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者的方法，其包括测量在用IRAK降解剂治疗之后患者的样品中的发炎生物标记的含量，以及选择样品中具有降低含量的发炎生物标记的患者。

实施例4.一种识别或选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者的方法，其包括向患者投与治疗有效量的IRAK降解剂，测量在用IRAK降解剂治疗之后患者的样品中的发炎生物标记的含量，以及选择在用IRAK降解剂治疗之后样品中具有降低含量的发炎生物标记的患者。

实施例5.根据实施例1至4中任一个所述的方法，其中所述患者为化脓性汗腺炎患者和/或特应性皮炎患者。

实施例6.根据实施例1至5中任一个所述的方法，其中所述样品为血液样品或皮肤样品。

实施例7.根据实施例1至6中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为细胞因子。

实施例8.根据实施例1至6中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为免疫相关效应物。

实施例9.根据实施例1至6中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为急性期蛋白质。

实施例10.根据实施例1至6中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为活性氧物种(ROS)或活性氮物种(RNS)。

实施例11.根据实施例1至6中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为前列腺素和环氧合酶相关因子。

实施例12.根据实施例1至6中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为转录因子或生长因子。

实施例13.根据实施例1至6中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为红细胞沉降率(ESR)或降钙素原(PCT)。

实施例14.一种治疗具有升高含量的发炎生物标记的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

实施例15.一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括选择具有升高含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

实施例16.一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括测量患者的样品中的发炎生物标记含量，选择具有升高含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

实施例17.一种治疗在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

实施例18.一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

实施例19.一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括测量在用IRAK降解剂治疗之后患者的样品中的发炎生物标记含量，选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

实施例20.一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括向患者投与治疗有效量的IRAK降解剂，测量在用IRAK降解剂治疗之后患者的样品中的发炎生物标记含量，选择在用IRAK降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK降解剂。

实施例21.根据实施例14至20中任一个所述的方法，其中所述疾病或病症为化脓性汗腺炎患者和/或特应性皮炎。

实施例22.根据实施例16、19或20中任一个所述的方法，其中所述样品为血液样品或皮肤样品。

实施例23.根据实施例14至22中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为细胞因子。

实施例24.根据实施例14至22中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为免疫相关效应物。

实施例25.根据实施例14至22中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为急性期蛋白质。

实施例26.根据实施例14至22中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为活性氧物种(ROS)或活性氮物种(RNS)。

实施例27.根据实施例14至22中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为前列腺素和环氧合酶相关因子。

实施例28.根据实施例14至22中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为转录因子或生长因子。

实施例29.根据实施例14至22中任一个所述的方法，其中发炎生物标记为红细胞沉降率(ESR)或降钙素原(PCT)。

范例

以下实例仅出于说明性目的提供，并且不应理解为以任何方式限制本发明。

缩写 定义

AD 特应性皮炎

BSA 体表面积

EASI 湿疹面积严重程度指数

GISS 整体个别病征评分

HS 化脓性汗腺炎

IHS4 国际HS严重程度评分系统

IRAK 白介素1受体相关激酶4

IL 白介素

MYD88 骨髓分化初级反应88

PGA 医生整体评估

PI 首席研究人员

RNA 核糖核酸

TCS 局部皮质类固醇

Th2 T辅助细胞2型

TLR Toll样受体

实例1.评价化脓性汗腺炎和特应性皮炎患者样品中的用于新颖IRAK4靶向治疗剂的皮肤和循环发炎生物标记的非干预研究

1.研究目标

识别HS和AD中的将在干预研究中具有评价治疗干预期间功效的最大效用的生物标记概况(作为比较物)。将血液(细胞和血清)和组织的细胞/分子变化与临床/组织病理表型关联起来。关于血液中的IRAK4含量和发炎标记物进行离体处理作用评估。

2.受试者的数目：

将在研究中招收至多30名患有处于轻度、中度到重度的不同阶段的HS的患者，优选地每个子组中至少10名。研究还将招收患有相同分布的中度和重度AD的至多10名患者。

3.研究设计

此提出的预备研究为患有HS或AD的受试者中的探索性相关性研究。所有受试者将进行血液操作以及皮肤活检以解决以下4个目标：

目标1：评估初级样品中皮肤和循环发炎生物标记和IRAK4靶含量

目标2：确定皮肤与循环发炎生物标记之间以及这些生物标记与疾病严重程度之间的相关性

目标3：检查IRAK4降解剂对来自患者的离体处理全血中的IRAK4含量和下游发炎生物标记的作用。所收集的未识别的常规临床数据将与研究发现相关联。

·患者数据

a.年龄、性别、人种和民族

·患者和家族病史

a.伴随治疗(先前和当前)，并存病。

b.疾病持续时间(自从HS或AD诊断的时间)

c.体检

·HS患者的临床检查

a.记录应该由涉及部位和侧以及发现的病变类型构成。最常见的病变为结节、脓肿、隧道(也被称为道、窦、瘘)和疤痕。可记录每一部位处的贺利(Hurley)阶段、HS-PGA和IHS4。

b.在涉及的每个解剖学部位中应注意结节、脓肿和隧道的数目。

c.应注意溃疡和疤痕的存在(Y)或不存在(N)。

可以记录病变直径。

d.可注意在HS中通常可见的其它类型的病变。

e.对于较大斑块样病变(通常在大腿和臀部上)，可记录BSA百分比(手掌表示1％BSA)。

·AD患者的临床检查

a.将使用EASI和BSA测量疾病的程度。

b.将使用PGA和GISS来分级严重程度

·照相

a.如果患者同意，那么将拍摄涉及区域和活检部位的相片。

4.研究群体

4.1纳入

1.18岁或更大

2.由PI诊断的活动性HS或AD疾病

3.使用HS-PGA或PGA评估患有轻度、中度或重度疾病的患者。

4.必须签署知情同意书(ICF)，表明他或她了解研究的目的和所需的程序，并愿意参加研究。

4.2排除准则

1.患者目前在进行针对HS或AD的生物或其它免疫抑制治疗。

2.3个月内或5个半衰期内(以长者为准)使用针对HS或AD的生物治疗

3.在前4周使用非生物免疫抑制治疗(例如环孢素)。

注意：抗生素使用并非排除准则

5.评估排程

以下评估将在研究问诊时进行：

知情同意书
	纳入/排除准则
患者人口统计信息
	医疗史
病变计数
	贺利阶段(仅HS患者)
IHS4(仅HS患者)
	HS-PGA或PGA评估
GISS(仅AD患者)
	照相(任选)
血浆生物标记
	PAXgene RNA收集
活检体收集
	用于离体化合物处理的血液收集

6.研究程序

将包含至多30名HS患者，每一严重程度阶段(轻度、中度和重度)大约10名。研究还将招收相同分布的每一阶段的至多10名AD患者。对于每一目标，将在单一时间点研究患者的血液和皮肤。

将血液收集到四个(6mL)肝素钠管中。将离心一个管并且将血浆等分到2个管中。三个管将具有直接添加到血液中的IRAK4降解剂、IRAK4激酶抑制剂或DMSO对照物。

血液将收集到一个(2.5mL)PAXgene RNA管中。

将收集病变性、病变周围和非病变性皮肤活检体。每一样品将穿过真皮、表皮和皮下脂肪等分。一半将置于10％中性缓冲福尔马林中，培育过夜且随后使用标准机构方案加工为FFPE块。

·病变性：HS患者的可触知发炎病变(结节或引流隧道)。为AD患者的活动性疾病部位。

·病变周围：距病变性活检1到2cm内

·非病变性：在同一解剖学区域中距受影响区域至少3cm，临床上不受影响的皮肤。如果不可能从同一区域收集，那么可使用对侧不受影响的区域。

活检前将进行照相记录以辅助临床-病理相关联。

7.初步结果

7.1患者

·30名HS：9名轻度、10名中度、11名重度

·2名AD

7.2人口统计信息

·年龄19-56岁

·9名男性，23名女性

·疾病持续时间1到38年

·人种：97％是非美籍西班牙人或拉丁美洲人

·先前治疗：抗生素+至多7种其它治疗剂

7.3收集的样品

·全血、血浆、皮肤(病变性、病变周围、非病变性)

7.4样品分析(转染分析)

·离体处理的全血中的IRAK4流式(FLOW)PD

·皮肤活检体中IRAK4的靶向MS

·利用细胞核染色(DAPI)的皮肤活检体中的IRAK4免疫荧光

·来自离体处理的全血的细胞因子

·血浆细胞因子和急性期反应物

·皮肤活检体中的细胞因子

图6展示在PBMC子集中HS患者对降解剂2的离体反应。降解剂2引起跨越多个免疫细胞类型的IRAK降解。

图7展示HS患者(n＝14)中在基线和在用降解剂2进行离体处理之后的IRAK信号。基线的唯一显著差异是单核细胞相对于B细胞之间或相对于CD4+T细胞之间。在处理之后，降解剂2相对于DMSO在所有免疫细胞子集中观察到显著IRAK4减少。降解剂2处理后免疫细胞子集之间IRAK4含量没有显著差异。

图8展示患者活检体的IRAK4免疫荧光(IF)(A)和按照每个活检位置的强度的细胞计数(B)。对病变性(L)、病变周围(PL)和非病变性(NL)IRAK4阳性细胞计数并且分到如通过图8B中的水平条所描绘的强度范围中。从3个活检位置对每个强度仓的细胞计数进行求和。选择两种肽，提供绝对定量的强一致性。图9展示相对于PARK7归一化的患者活检体中通过质谱分析(MS)对IRAK4的绝对定量。图表示跨越3个活检位置的fmol/μg肽的范围。综上所述，由IF和MS检测到的皮肤中的IRAK4表达相较于非病变性(NL)皮肤在病变性(L)和病变周围(PL)皮肤中较高，支持HS中的IRAK4信号传导路径的相关性。

图10展示外周血液单核细胞中的IRAK4表达在单核细胞中最高，单核细胞是一种对HS发病机理至关重要的细胞类型。

图11展示IRAK4降解剂与IRAK4抑制剂相比跨越所有PBMC子集将IRAK4表达下调。患者血液用对照DMSO或200nM降解剂2或200nM或小分子抑制剂(SMI；PF-06550833)处理。血液在37℃下培育过夜(16到24小时)。运输并且加工血液以用于通过流式细胞测量术的IRAK4和谱系特异性细胞表面染色。HS患者血液中跨越所有PBMC子集，无关于基线IRAK4表达强度，用降解剂2处理使得IRAK4减少到接近检测下限的类似含量，如通过抗IRAK4阻断抗体(阳性对照物)所确定。用IRAK4激酶抑制剂PF-06550833处理使得T和NK细胞中IRAK4含量增加至多2.6倍。

图12展示用于测量HS皮肤活检体(A)和健康受试者皮肤/单核细胞(B)中的IRAK4蛋白质和促炎性基因转录物的方法。离体R848刺激的单核细胞方法：1)经设计以评价IRAK4降解对健康单核细胞对TLR7/8激动剂R848的反应的影响的机制研究；2)从健康供体(N＝3)的血液中分离单核细胞，用500nM IRAK4降解剂2处理过夜，且随后用R848刺激；3)对于RNA测序，在刺激后2小时收集细胞；以及4)分析IRAK4降解剂2对与IRAK4蛋白质含量相关的HS皮肤病变中过度表达的基因的子集的R848上调的作用。

图13展示相比于来自健康受试者的皮肤，HS皮肤中IRAK4蛋白质表达升高。观察到HS患者的IF与MS之间的一致性。HS患者中IRAK4蛋白质表达量为病变>病变周围>非病变。IF展示HS非病变皮肤与健康受试者皮肤之间的显著差异。

图14展示IRAK4在HS患者的真皮和表皮中相对于健康受试者的皮肤上调。IF展示具有HS病变>病变周围>HS非病变>健康受试者的真皮中IRAK4+免疫细胞的数目增加。表皮IRAK4阳性跨越HS患者中的活检部位类似，但与健康受试者相比显著更高。

图15描绘展示HS皮肤活检部位之间的明确差异但不跨越疾病严重程度的转录谱分析。病变样品展示许多相对于病变周围和非病变样品上调的基因。

图16展示发炎的多种介体的转录物在HS皮肤病变中上调。

图17展示多种促炎性转录物与HS皮肤病变中的IRAK4蛋白质含量相关。

图18展示IRAK4降解剂2抑制健康单核细胞中的HS过度表达的促炎性转录物的TLR介导的诱导。

结论

由于IRAK4+真皮免疫细胞和表皮角质细胞的数目增加，IRAK4相对于健康受试者在HS皮肤中过度表达。与浸润IRAK4+真皮免疫细胞的增加相关，相比于病变周围和/或非病变皮肤，活动性HS皮肤病变中的表达较高。非病变皮肤的真皮和表皮相较于健康受试者的皮肤的较高表达提高IRAK4过度表达可易于使HS中发炎病变形成的可能性。

基因表达谱分析展示HS皮肤病变中与IRAK4蛋白质过度表达相关的发炎的多种介体，包含涉及TLR/麦多体(myddosome)信号传导、炎性体活性、前列腺素产生、Th1和Th17发炎以及单核细胞/嗜中性粒细胞迁移和活化的基因的上调，从而将IRAK4与HS中的多效性发炎相联系。促炎基因表达和IRAK4蛋白表达均与疾病严重程度无关，表明活动性病变中的发炎的基础一般病理生理学无关于疾病阶段。

IRAK4降解剂2抑制来自健康受试者的单核细胞中的HS过度表达的发炎基因的TLR刺激的上调。这提供IRAK4在HS皮肤病变发炎的这些介体的过度表达中起作用，和用IRAK4降解剂靶向IRAK4以用于治疗HS患者的基本原理的进一步证据。

实例2.识别高度有效和选择性白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)降解剂以治疗化脓性汗腺炎

白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)在通过激酶和骨架(scaffolding)功能的麦多体信号传导中起重要作用，使得其是对于治疗TLR和IL-1R驱动的发炎疾病具有吸引力的标靶。IL-1家族细胞因子和TLR对于化脓性汗腺炎(HS)，一种Th1和Th17介导的嗜中性粒细胞慢性发炎皮肤疾病的病理生理学至关重要。已开发了经口投与的异双官能分子，其选择性靶向IRAK4来通过泛素蛋白酶体路径降解和消除。这些降解剂对IL-6、TNF-a和由TLR激动剂和IL-1家族细胞因子诱导的其它促炎性细胞因子和趋化因子具有优于IRAK4激酶抑制剂的广泛且有效的体外活性。在组合TLR激动剂和IL-1β之后，强力抑制发炎的能力和相比于小分子激酶抑制剂的优越性甚至更显著。在体内，经口给药的IRAK4降解剂在啮齿动物和犬物种中耐受良好并且实现引起在脾脏、PBMC和皮肤中>95％的蛋白质敲减的暴露。IRAK4降解剂在小鼠咪喹莫特牛皮癣模型中具有高度活性，减少皮肤增厚以及Th1和Th17细胞因子。另外，IRAK4降解剂阻断小鼠MSU气囊模型中的嗜中性粒细胞浸润和IL-1b产生。体外和体内针对TLR和IL-1R驱动的Th1和Th17发炎展示的活性，结合有利的药物样特性和循环免疫细胞和皮肤中的强药效学作用，支持HS和其它自身免疫疾病中IRAK4降解剂的开发。

在指定时间(20小时或8小时)用降解剂1处理PBMC细胞。通过流式细胞测量方法检测IRAK4降解并且实现50％降解的浓度报告为DC₅₀。以超过10,000种蛋白质的深度通过质量串联深度蛋白质组学(Mass tandem deep proteomics)评估选择性。结果展示于图1中。

在气囊产生之后降解剂2经口BID给药3天。在第4天，投与最后一剂量的化合物，且将MSU晶体注射到气囊中。12小时后，自囊收集相关组织和渗出物。通过靶向质谱分析测量脾脏中的IRAK4含量。记录嗜中性粒细胞浸润计数，并且通过ELISA从渗出物测量IL-1β含量。结果展示于图2中。

降解剂2在犬中经口QD给药14天。最后一次给药后24小时，收集组织并且通过靶向质谱分析测量IRAK4含量。结果展示于图3中。

用化合物预处理PBMC 20小时，随后用R848(TLR7/8)或LPS(TLR4)刺激。刺激后5小时，通过MSD测量细胞因子。对于磷蛋白分析，在刺激后15分钟收集样品。使用流式法来门控单核细胞并且测量磷蛋白。结果展示于图4中。

用化合物预处理PBMC 20小时，随后用10ng/mL的LPS和20ng/mL的IL-1b双活化。刺激后24小时，通过MSD测量细胞因子。结果展示于图4中。

在第0天，将咪喹莫特施加到耳，并且每日测量耳厚度。降解剂2经口BID给药3天。在研究结束时(第5天)，收集脾脏和皮肤并且通过靶向质谱分析测量IRAK4含量。结果展示于图5中。

降解剂1腹膜内BID给药3天。在研究结束时(第5天)，收集血浆样品并且通过Luminex分析测量促炎性细胞因子。结果展示于图5中。

结论：

IRAK4降解剂在抑制麦多体信号传导和阻断TLR激动剂和IL-1的细胞因子/趋化因子诱导中高度有效且优于SMI。

IRAK4降解剂在小鼠咪喹莫特牛皮癣模型中具有高度经口活性，减少皮肤增厚以及Th1和Th17细胞因子。另外，其在小鼠MSU气囊模型中有效地阻断Il-1驱动的嗜中性粒细胞发炎。

犬中IRAK4降解剂的每日经口2周给药耐受良好，且引起皮肤和免疫细胞中IRAK4蛋白质的完全抑制。

共同地，这些数据展示IRAK4降解剂有可能治疗TLR/IL-1R驱动的嗜中性粒细胞发炎和自身免疫疾病，例如化脓性汗腺炎(HS)。

尽管描述了本发明的多个实施例，但显而易见的是，可以更改所述实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明的范围应由申请和权利要求书而非由已通过实例代表的特定实施例定义。

Claims (20)

1.一种治疗具有升高含量的发炎生物标记的化脓性汗腺炎患者和/或患者的特应性皮炎的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的IRAK4降解剂。

2.一种治疗化脓性汗腺炎患者和/或患者的特应性皮炎的方法，其包括选择具有升高含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK4降解剂。

3.一种治疗化脓性汗腺炎患者和/或患者的特应性皮炎的方法，其包括测量患者的样品中的发炎生物标记含量，选择具有升高含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK4降解剂。

4.一种治疗在用IRAK4降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的化脓性汗腺炎患者和/或患者的特应性皮炎的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的IRAK4降解剂。

5.一种治疗化脓性汗腺炎患者和/或患者的特应性皮炎的方法，其包括选择在用IRAK4降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK4降解剂。

6.一种治疗化脓性汗腺炎患者和/或患者的特应性皮炎的方法，其包括测量在用IRAK4降解剂治疗之后患者的样品中的发炎生物标记含量，选择在用IRAK4降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK4降解剂。

7.一种治疗化脓性汗腺炎患者和/或患者的特应性皮炎的方法，其包括向患者投与治疗有效量的IRAK4降解剂，测量在用IRAK4降解剂治疗之后患者的样品中的发炎生物标记含量，选择在用IRAK4降解剂治疗之后具有降低含量的发炎生物标记的患者，以及向所述患者投与治疗有效量的IRAK4降解剂。

8.根据权利要求3、6和7中任一权利要求所述的方法，其中所述样品为血液样品或皮肤样品。

9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述发炎生物标记为循环外周血液单核细胞(PBMC)中的IRAK4。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述循环PBMC选自B细胞、CD4-/CD8-(双阴性，DN)T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、单核细胞和NK细胞。

11.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述发炎生物标记为选自CCL2、CCL20、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL6、CXCL8、CXCL11和CXCL13的趋化因子。

12.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述发炎生物标记选自GZMB和PRF1。

13.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述发炎生物标记为选自IFNG、IL10、IL1B、IL32、IL36G、IL6、IRF7、SOCS3和TNF的细胞因子。

14.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述发炎生物标记为选自IL2RA、IL2RB和IL18RAP的细胞因子受体。

15.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述发炎生物标记选自MYD88、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR6、TLR8和TLR9。

16.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述发炎生物标记选自NLRP3和PTGS2。

17.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述发炎生物标记选自CXCL6、CXCL8、CXCL1、CGAS、SOCS3、CXCL13和CTSL。

18.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述升高含量的所述发炎生物标记是指，所述患者中的所述发炎生物标记的量或浓度相对于健康个人中的所述发炎生物标记的量或浓度为约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约100％、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约100倍或更高。

19.根据权利要求4至7中任一权利要求所述的方法，其中所述降低含量的所述发炎生物标记是指，所述患者中的所述发炎生物标记的量或浓度在用IRAK4降解剂治疗之后降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

20.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中所述IRAK4降解剂为降解剂1：

或其药学上可接受的盐或降解剂2：

或其药学上可接受的盐。

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