CN115244190A - 用于识别套细胞淋巴瘤(mcl)受试者的铁评分和体外方法以及治疗用途和方法 - Google Patents
用于识别套细胞淋巴瘤(mcl)受试者的铁评分和体外方法以及治疗用途和方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及铁评分作为预后标记物在患有MCL的受试者中的用途，特别是用于识别具有不良结果(例如，复发和/或死亡)的受试者中的用途，所述铁评分基于选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少1个基因，特别是至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因的表达水平。
Description
技术领域
本发明涉及用于预后受MCL影响的受试者的结果的体外方法领域，以及相关的治疗用途和治疗方法。
背景技术
淋巴瘤可影响身体的任何器官，出现多种症状。淋巴瘤通常分为霍奇金淋巴瘤(约占所有淋巴瘤的10％)和非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤代表广泛的疾病，从进展最缓慢的到最具侵袭性的恶性肿瘤。淋巴瘤产生于处于不同进展阶段的淋巴细胞，特定的淋巴瘤亚型的特征反映了其起源的细胞的特征。人成熟的B细胞恶性肿瘤代表着医学上的挑战，目前的治疗方法只能满足其部分要求，因此有理由对其分子回路(circuitry)和发病机制进行协同调查。根据免疫球蛋白(Ig)可变(V)区突变的存在与否以及基因表达谱判断，每种淋巴瘤亚型都与处于特定分化阶段的B细胞具有表型上的相似性。
最常见的B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤，尤其是：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)或粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小淋巴细胞淋巴瘤(又称为慢性淋巴细胞白血病，CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。
本发明将着重以MCL为示例。
套细胞淋巴瘤(MCL)约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的6％。诊断时的中位年龄为60多岁(mid-60s)，男女比率为3：1，经常有结节外的受累(特别是骨髓、血液和胃肠道)。总生存期(OS)的中位数已经提高，但就整体人群而言，OS的中位数仍然是<3年。MCL细胞主要来自抗原初始(antigen-naive cells)的细胞，在生发中心周围的套区增殖(2)，具有形态学(弥漫性、结节性、套区)和细胞学变异(小细胞、多形性、母细胞样)。如果根据免疫表型诊断怀疑为MCL，则需要通过t(11；14)易位引起的细胞周期蛋白D1过表达来确认。罕见的细胞周期蛋白D1阴性MCL病例显示细胞周期蛋白D2或D3过表达，与细胞周期蛋白D1阳性病例有类似的临床表现和结果。
发明人为MCL受试者开发了铁评分(Iron score)，这是基于8个预后基因的基于基因表达谱(GEP)的风险评分。铁在许多细胞必需的功能中发挥着核心作用，包括氧传感、能量代谢、呼吸和叶酸代谢，而且也是细胞增殖所必需的，是参与DNA合成和DNA修复的几种酶的辅因子。本发明的铁评分允许识别具有不良(poor)结果但可以受益于靶向治疗的MCL患者。此外，发明人证明，与常规治疗相比，铁霉素(铁螯合剂)显著减少患者的活的原代MCL细胞的中位数，并且对来自微环境的非肿瘤细胞没有重大毒性，以及对造血祖细胞的毒性低。有趣的是，当铁霉素与多柔比星或与依鲁替尼(BTK抑制剂)或与维奈托克(Bcl2抑制剂)联合使用时，发明人还发现了明显的协同效应。
总而言之，这些数据表明，MCL患者亚组可以通过铁评分识别出来，并且可以受益于包含铁代谢抑制剂的治疗，特别是铁霉素或AM23单独、或者其与常规MCL治疗联合的治疗。
发明内容
本发明第一个目标是铁评分作为预后标记物在患有MCL的受试者中的用途，特别是用于识别具有不良结果(例如，复发和/或死亡)的受试者中的用途，所述铁评分基于选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14的至少1个基因，特别是至少5个，优选至少7个和甚至优选8个基因的表达水平。
在一个具体实施方案中，本发明涉及铁评分作为预后标记物在MCL受试者中的用途，特别是用于识别具有不良结果(例如，复发和/或死亡)的MCL受试者中的用途，所述铁评分是基于选自参与铁代谢APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平。
本发明还涉及一种用于识别具有不良结果但可以受益于靶向铁代谢的治疗性治疗的MCL受试者的体外方法，其包括步骤：
a)在获自所述受试者的生物样本中测量选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中至少1个，特别是至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平；
b)从在步骤a)中获得的所述表达水平计算评分值
c)根据评分值与预定参考值的比较，对所述具有不良结果的受试者进行分类和识别。
在一个具体实施方案中，本发明涉及用于识别具有不良结果但可以受益于靶向铁代谢的治疗性治疗的MCL受试者的体外方法，包括步骤：
a)在获自所述受试者的生物样本中测量选自参与铁代谢的的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14基因中至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平；
b)从在步骤a)中获得的所述表达水平计算评分值
c)根据评分值与预定参考值的比较，对所述具有不良结果的受试者进行分类和识别。
本发明的另一个主题是用于监测患有MCL并正在接受所述治疗的受试者中进行靶向铁代谢的治疗性治疗的疗效的体外方法，所述方法包括步骤：
a)在受试者已经接受所述靶向铁代谢的治疗性治疗施用之前或期间或之后的时间T1，在获自所述受试者的生物样本中测量选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少1个，特别是至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平；
b)从在步骤a)中获得的所述表达水平，计算在时间T1时的评分值，
c)在受试者已经接受所述靶向铁代谢的治疗性治疗施用之前、或期间或之后的时间T2(其中所述时间T2在所述时间T1之后)，在获自所述受试者的生物样本中测量选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中至少1个，特别是至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平；
d)从在步骤c)中获得的所述表达水平，计算在时间T2时的评分值，
e)基于在步骤d)中获得的在T2时的评分值与在步骤b)中获得的在T1时的评分值相比较，评估治疗性治疗的疗效。
在一个具体实施方案中，本发明涉及一种用于在患有MCL并正在接受所述治疗的受试者中监测靶向铁代谢的治疗性治疗的疗效的体外方法，包括步骤：
a)在受试者已经接受所述靶向铁代谢的治疗性治疗施用之前、或期间或之后的时间T1，在获自所述受试者的生物样本中测量选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平；
b)从在步骤a)中获得的所述表达水平，计算在时间T1时的评分值，
c)在受试者已经接受施用所述靶向铁代谢的治疗性治疗之前、或期间、或之后的时间T2(其中所述时间T2在所述时间T1之后)，在获自所述受试者的生物样本中测量选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平；
d)从在步骤c)中获得的所述表达水平，计算在时间T2时的评分值，
e)基于在步骤d)中获得的在T2时的评分值与在步骤b)中获得的在T1时的评分值相比较，评估治疗性治疗的疗效。
本发明的体外方法任选地包含一个或多个管家基因，用于归一化数据。
“管家基因”是指在许多或所有的已知条件下以相对恒定的水平组成型表达的基因，因为其编码细胞恒定需要的蛋白质，所以管家基因对细胞至关重要并且在任何条件下始终存在。推测管家基因的表达不受实验条件的影响。其编码的蛋白质通常参与细胞生存(sustenance)或维持(maintenance)所需的基本功能。可用于本发明方法的管家基因的非限制性示例包括：
-HPRT1(次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1)，
-UBC(泛素C)，
-YWHAZ(酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白，ζ多肽)，
-B2M(β-2-微球蛋白)，
-GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)，
-FPGS(叶酰聚谷氨酸合酶)，
-DECR1(2,4-二烯酰CoA还原酶1，线粒体)，
-PPIB(肽基脯氨酰异构酶B(亲环蛋白B))，
-ACTB(肌动蛋白β)，
-PSMB2(蛋白酶体(prosome，macropain)亚基，β型，2)，
-GPS1(G蛋白通路抑制因子1)，
-CANX(钙联蛋白)，
-NACA(新生多肽相关复合物α亚基)，
-TAX1BP1(Tax1(人T细胞白血病病毒I型)结合蛋白1)，和
-PSMD2(蛋白酶体(prosome，macropain)26S亚基，非ATP酶，2)。
当这些管家基因添加到表达谱中时(并不总是必要的)，其用于归一化目的。在这种情况下，在根据本发明的方法中用于归一的管家基因的数量优选地包含在一至五之间，优选为三。
本发明的体外方法包括测量用于结果预后的至少1、2、3、4、5、6、7或8个基因(又称为根据本发明的“预后基因”或目的基因)的表达水平的步骤。
本发明还涉及专用于本发明的体外方法(特别是用于MCL受试者)的试剂盒，包括或由以下组成：用于确定在所述受试者样本中的选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少1个，优选至少3个，更优选至少5个和甚至优选至少8个基因和/或蛋白质的表达水平的试剂。
本发明还涉及一种药物组合物在用于治疗患有套细胞淋巴瘤(MCL)的受试者的方法中的用途，其包含在药学上可接受的载剂中的靶向铁代谢的分子，特别是铁螯合剂和螯合溶酶体铁的小分子，特别是选自地拉罗司、去铁胺、去铁酮、盐霉素、其类似物或衍生物，优选盐霉素和盐霉素的含氮类似物。
在一个具体实施方案中，该药物组合物用在治疗MCL受试者的方法中，所述受试者根据本发明的体外方法根据铁评分识别为具有不良结果，并因此可能显示出MCL的复发和/或死亡。
本发明的另一个主题是药物产品，所述药物产品包含：
(i)靶向铁代谢的分子，特别是铁螯合剂或螯合溶酶体铁的小分子，和
(ii)另一种抗癌剂，其选自化疗、靶向治疗、免疫疗法及其组合中使用的试剂；
作为组合产品在治疗MCL(特别是根据本发明的体外方法具有不良结果的MCL受试者)中作为药物同时、分开或交错使用。
本发明还涉及基于上述定义的基因和/或蛋白质的表达水平，执行本发明的体外方法的系统(和用于运行计算机系统的计算机可读介质)。
特别地，该系统包含机器可读存储器，例如计算机或/和计算器，以及配置成计算根据本发明的R Maxstat函数和Cox多变量函数的处理器。该系统专用于执行根据本发明的体外方法，特别是用于识别具有不良结果的B细胞淋巴瘤受试者。
具体地，用于分析受MCL影响的受试者的生物样本的系统1包括：
(a)确定模块2，其配置为接收生物样本并确定关于如本发明中公开的预后基因和任选地一个或多个管家基因的表达水平信息；
(b)存储装置3，其配置为存储来自确定模块的表达水平的信息；
(c)比较模块4，适于将存储在存储设备上的表达水平信息与参考数据进行比较，并提供比较结果，其中比较结果指示受试者的结果；和
(d)显示模块5，用于为用户显示部分基于比较结果的内容，其中该内容是指示受试者结果的信号。
定义
术语“受试者”或“患者”或“个体”是指人受试者，不分其年龄或性别。受试者患有B细胞淋巴瘤，特别是MCL。受试者可以已经接受过任意化疗剂的治疗，或者可以未接受治疗。
术语“MCL受试者”是指源自MCL受试者群体(从MCL的早期到晚期)的患有MCL的受试者，所述受试者正在接受或未接受治疗性治疗(therapeutic treatment)，特别是经历复发性MCL的MCL受试者。
根据本发明的“铁评分”是基于GEP(基因表达谱)的铁评分；其是由对每个预后基因的Cox模型的β系数加权±1(根据患者信号是高于还是低于探针组的Maxstat值)的总和所定义。
“预后标记物”是指与评估受试者的结果相关的标记物。特别地，在本发明中定义的1至8个基因和/或蛋白质的表达谱或表达水平在MCL受试者中差异表达，表示可以识别具有“良好预后”的受试者与具有“不好(bad)预后”的受试者的预后标记物。
被识别为对评估受试者的结果具有参考价值的8个MCL基因，在本公开中也被称为“目的基因”或“预后(prognosis)基因”或“预后的(prognostic)基因”。
根据本发明的“良好预后”或“良好结果”是指受试者存活下来。
根据本发明的“不良预后”或“不良结果”是指受试者“疾病复发”或“死亡”。
通过根据本发明的“靶向铁代谢的治疗性治疗”，其包括铁螯合剂和螯合(sequester)溶酶体铁的小分子。此类分子的示例之后在本公开中进行说明。
术语“治疗(treating)”或“处理(treatment)”是指稳定、减轻、治愈或减缓MCL的进展。
根据本发明的“生物样本”是指从受试者获得的、分离的或收集的生物样本，特别是细胞培养物、细胞系、组织活检或液体，例如血液或骨髓。特别地，生物样本是包含淋巴结或脾的组织活检、或包含B淋巴细胞的液体，如血液或骨髓。
“参考样本”是指临床结果已知(即，无病生存期(DFS)、无事生存期(EFS)或总生存期(OS)或两者的持续时间)的患者的生物样本。优选地，参考样本池包含至少一个(优选若干个，更优选至少5个，更优选至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个“良好结果”的患者)和至少一个(优选若干个，更优选至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个)“不好结果”患者。参考样本的数量越多，根据本发明的预测受测受试者的结果的方法的可靠性就越好。
已评估预后基因的表达谱的所述参考样本(B细胞淋巴瘤受试者的收集样本)，允许测量预定参考值(如进一步公开的PREV和PREL)，用于比较目的。
附图说明
图1：铁评分在MCL患者中的预后值。
Staudt队列GSE 10793(n＝71)的患者根据增加的铁评分进行排序，当铁评分为-3.7798(也称为“割点”)时获得OS(总生存期)的最大差异，这将患者分为高风险和低风险组。铁评分与MCL患者的高风险显著相关。
图2：铁霉素以纳摩尔浓度杀伤MCL细胞
将6个MCL细胞系的组与浓度增加的铁霉素(A)、AM23(B)或载剂一起温育96小时。
图3：铁霉素诱导的凋亡不能被铁补充剂所逆转
Jeko-1和JVM2细胞系分别在有或没有80μM地拉罗司、或50nM和500nM铁霉素的情况下预温育4小时，然后在有或没有FeCl3(100μM)的情况下温育72小时。通过流式细胞术使用膜联蛋白V-PE染色评估细胞凋亡。铁补充剂显著抑制铁螯合剂对MCL细胞凋亡的影响(对于地拉罗司处理分别为P<0.05和P<0.01)。然而，铁补充剂不影响铁霉素诱导的对MCL细胞的细胞毒性。
图4：铁霉素诱导MCL细胞周期缺陷。
细胞与载剂或与IC50的铁霉素一起温育24小时。使用流式细胞术分析细胞周期，在BrdU掺入后用抗BrdU抗体将S相的细胞染色，对于Jeko-1和JVM-2细胞系用4',6-二脒基-2-苯吲哚(DAPI)染色(strained)计算DNA含量。直方图表示三个独立实验的每个细胞周期相的平均百分比和SD。*和**表示使用配对的学生t检验分别为P<0.05和P<0.01的显著差异。
图5：铁霉素诱导DNA损伤反应：由组蛋白变体H2A.X.的丝氨酸139的磷酸化证明双链断裂。
使用铁霉素(对于Jeko-1是100nM，对于JVM-2是500nM)处理细胞24小时。通过蛋白质印迹分析Phospho-H2A.X(S139)的蛋白质水平，并通过β-肌动蛋白水平进行归一化。
图6：铁霉素诱导MCL细胞系中细胞周期蛋白D1的显著下调。
Jeko-1和JVM2细胞使用铁霉素处理(分别是100nM和500nM)24小时。通过蛋白质印迹分析细胞周期蛋白D1、phospho-Rb、Rb和CDK4的蛋白质水平，并通过β-肌动蛋白表达水平进行归一化。细胞周期蛋白D1下调与Rb磷酸化和CDK4蛋白质水平的下调相关。
图7：在患者的原代MCL细胞上测定
在第一个实验中，用铁霉素处理原代MCL细胞，并与CD40L温育96小时。用流式细胞术分析对MCL细胞(A)和非MCL细胞(B)的毒性，并以与对照的％表示。N＝5，中值+/-IQR，成对的t检验。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001。
这些最初的结果通过额外的实验得到进一步完善：原代MCL细胞用铁霉素(C)或AM-23(D)处理，并与重组CD40L温育96小时。通过流式细胞术分析肿瘤细胞(在材料和方法中描述)并以与对照的％表示。
结果分别表示为九个患者(C)和六个患者(D)的每个群体细胞的中位数±IQR。对于统计显著性，使用成对的t检验进行测试：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001和NS：非显著性。
图8：铁霉素与依鲁替尼(BTK抑制剂)的协同效应。
Jeko-1和JVM-2细胞用增加浓度的铁霉素与依鲁替尼(BTK抑制剂)联合处理96小时，并通过ATP定量测试细胞活力以获得活力矩阵。如材料和方法中所述计算协同矩阵。
图9：铁霉素与维奈托克(Bcl2抑制剂)的协同效应。
Jeko-1和JVM-2细胞用增加浓度的铁霉素与维奈托克(BCL2抑制剂)联合处理96小时，并通过ATP定量测试细胞活力以获得活力矩阵。如材料和方法中所述计算协同矩阵。
图10：铁霉素与多柔比星的协同效应。
Jeko-1和JVM-2细胞用增加浓度的铁霉素与多柔比星联合处理96小时，并通过ATP定量测试细胞活力以获得活力矩阵。如材料和方法中所述计算协同矩阵。
具体实施方式
发明人已经鉴定了一组参与铁代谢的8个基因和/或蛋白质，其在患有MCL的个体(MCL细胞)中，与在健康受试者(正常B细胞)中相比，差异性地表达。这种基于基因表达谱(GEP)的风险评分可以有利地用于识别出具有不良结果但可以受益于包含铁抑制剂的靶向治疗(又称为个性化药物)的受试者。基于Cox统计模型，考虑到每个基因或蛋白质的β系数，计算出评分值。
如实施例所示，发明人从参与铁生物学调节的63个基因的列表中，通过使用Maxstat R函数和Benjamini Hochberg多重检验校正，识别出在MCL患者队列(n＝71)中显示出预后值的8个基因。
具体地，发明人证明：
-四个基因的高表达与良好预后(“良好结果”)相关，包括ABCG2(ATP-结合盒转运蛋白G2)、SCARA3(清道夫受体A类，成员3)、IREB2(铁反应元件结合蛋白2)和SFXN4(sideroflexin 4)；和
4个基因的高表达与不良预后(“不良结果”)相关：APEX1(DNA-(无嘌呤或无嘧啶位点)裂解酶)、TFRC(转铁蛋白受体蛋白1)、SLC39A14(溶质载体家族39成员14)和HIF1A(缺氧诱导因子A1)。因此，本发明涉及铁评分作为预后标记物在患有MCL的受试者中，特别是用于识别具有不良结果(例如，复发和/或死亡)的受试者中的用途，所述铁评分基于选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少1个基因，特别是至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平。
这种根据本发明的通过其铁评分值识别为具有不良结果(例如，复发和/或死亡)的MCL受试者，可以有利地通过包含铁代谢抑制剂的靶向治疗性治疗得到治疗。
在一个具体实施方案中，所述靶向的治疗性治疗包含靶向铁代谢的分子，特别是铁螯合剂或螯合溶酶体铁的小分子，特别选自地拉罗司、去铁胺、去铁酮、盐霉素、其类似物或衍生物，优选盐霉素和盐霉素的含氮衍生物。
根据本发明的“靶向铁代谢的分子”，其特别指铁螯合剂和螯合溶酶体铁的小分子。铁螯合剂是容易与铁发生可逆地相互作用的小分子。以及螯合溶酶体铁的小分子是松散的铁结合剂，其积累在核内体/溶酶体区室中能够阻断该细胞器中的金属。此类化合物的示例在说明书下文中公开。
根据本发明的“其衍生物”，是指化学衍生自盐霉素的合成的小分子，其显示出更强的活性以及对健康细胞可能更低的毒性。
“至少1个，特别是至少3个”基因和/或蛋白质，其是指1、2、3、4，特别是5、6、7、8个基因，或1、2、3、4，特别是5、6、7、8个蛋白质。
在一个实施方案中，评估选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的2个基因和/或所述基因编码的蛋白质的组合。
在一个实施方案中，评估选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14的3个基因和/或所述基因编码的蛋白质的组合。
在一个实施方案中，评估选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14的4个基因和/或所述基因编码的蛋白质的组合。
在一个实施方案中，评估选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的5个基因和/或所述基因编码的蛋白质的组合。
在另一个实施方案中，评估选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的6个基因和/或所述基因编码的蛋白质的组合。
在另一个实施方案中，评估选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的7个基因和/或所述基因编码的蛋白质的组合。
在另一个实施方案中，评估选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的8个基因和/或所述基因编码的蛋白质的组合。
每个基因的NCBI参考见下表1：
表1.
一组所述目的基因或蛋白质(“预后基因”)的表达水平
这些测量是在体外进行的，从受试者的样本开始以及必要涉及样本的转化。实际上，如果不对样本进行某种类型的转化，就无法对特定基因的表达水平进行测量。大多数技术依赖于使用特异性结合目的RNA的试剂，从而产生还包含检测试剂的修饰样本。此外，大多数技术还涉及，在受试者样本与特定试剂结合之前，从受试者样本中对RNA的某些初步提取。因此，要求保护的方法还可以包括从受试者样本中提取RNA的初步步骤。
根据本发明，可以通过任何常用的技术测量该组基因和/或蛋白质的表达水平，特别是选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14。
通过本领域技术人员已知的常用方法确定所述基因的存在或水平。特别地，可以在基因组和/或核酸和/或蛋白质水平测量每个基因的表达水平。在一个优选的实施方案中，表达谱通过测量每个基因的核酸转录物的量确定，例如PCR、定量PCR(qPCR)、NGS(下一代测序(NGS))和RNA测序。在另一个实施方案中，通过测量每个基因产生的蛋白质的量来确定表达谱。
可以通过本领域技术人员已知的任何技术测量核酸转录物的量。特别地，可以直接对提取的信使RNA(mRNA)样本进行测量，或通过本领域公知的技术从提取的mRNA制备的逆转录互补DNA(cDNA)进行测量。可以使用本领域技术人员已知的任何技术从mRNA或cDNA样本中测量核酸转录物的量，包括核酸微阵列、定量PCR、下一代测序和与标记探针的杂交。
使用从NCBI获得的基因组序列来设计包含以上公开的目的基因的DNA扩增子的PCR引物。
特别地，该组中每个基因的mRNA表达水平可以通过本领域技术人员公知的技术(例如，杂交技术和/或扩增技术(PCR))，使用特异于每个基因mRNA的合适的引物或探针进行。
举例来说，mRNA可以例如使用裂解酶或化学溶液提取，或按照制造商的说明通过可商购的核酸结合树脂进行提取。随后，可以通过杂交(例如，Northern印迹)和/或扩增(例如，定量或半定量RT-PCR)检测提取的mRNA。其他扩增方法包括连接酶链式反应(LCR)、转录介导的扩增(TMA)、链置换扩增(SDA)和基于核酸序列的扩增(NASBA)。在一些实施方案中，可以使用以所述mRNA作为模板通过一种逆转录酶合成的cDNA的定量的方式测量每个目的基因的mRNA表达水平。
可以通过本领域技术人员已知的任何技术测量mRNA的量，包括mRNA微阵列、定量PCR、下一代测序和与标记探针的杂交。特别地，实时定量RT-PCR(qRT-PCR)可能是有用的。在一些实施方案中，qRT-PCR可用于RNA靶标的检测和定量。例如，可以采用基于商购的qRT-PCR的方法(例如，
阵列)，引物和/或探针容易基于上文公开的“预后基因”序列进行设计。
mRNA测定或阵列也可用于评估样本中mRNA的水平。
在一些实施方案中，mRNA寡核苷酸阵列可以制备或购买到。阵列通常包含固体支持物和至少一种与支持物接触的寡核苷酸，其中寡核苷酸对应于mRNA的至少部分。
任何合适的测定平台都可以用来确定样本中mRNA的存在。例如，测定可以是膜、芯片、圆盘、测试条(test strip)、过滤器、微球、多孔板等的形式。测定系统可以具有固体支持物，其上附着与mRNA对应的寡核苷酸。固体支持物可以包含，例如塑料、硅、金属、树脂或玻璃。可以制备测定组分，将其包装在一起作为检测mRNA的试剂盒。为了确定靶核酸样本的表达谱，所述样本被标记，然后在杂交条件下与微阵列接触，导致在靶核酸和探针序列(探针附着在微阵列表面并与靶核酸互补)之间形成复合物。然后，检测标记的杂交复合物的存在。本领域技术人员可获得许多微阵列杂交技术的变体。
也可以使用通过微阵列或通过RNA测序确定mRNA量的方法。在某些实施方案中，可以获得由扩增产生的双链核酸和荧光
分子之间的复合物，然后可以测量与所述扩增的核酸复合的
分子产生的荧光信号。识别特异于每个基因mRNA的合适引物，对于本领域的技术人员来说是常规工作。
在一个具体的实施方案中，如MCL受试者的示例所示，通过微阵列确定mRNA量的方法使用特异于上述公开的特定8个预后基因的探针组。可以提及与所述特定的8个预后基因相关的淋巴芯片(Lymphochip)cDNA微阵列和探针组ID。在一个具体的实施方案中，如其他示例所示，通过微阵列确定mRNA量的方法使用8个探针组用于特定的8个预后基因。
在一些实施方案中，杂交检测可以用可检测标记进行，例如荧光探针、酶促反应或其他配体(例如，亲和素/生物素)。
所述蛋白质的存在或水平可以通过公知的技术测量，包括通过特异性结合至所述蛋白质的任何类型的配体分子(包括核酸(例如，选择用于通过公知的SELEX方法结合的核酸)、抗体和抗体片段)的方式检测和定量目的蛋白质。针对所述给定目的蛋白质的抗体可以通过常规技术(包括生成产生抗体的杂交瘤)轻松获得。
因此，在优选的实施方案中，使用例如以下方法评估标记物的表达：
-放射性标记的抗体，特别地对于本发明适用的是放射活性部分，例如可以选自3H、121I、123I、14C或32P；
-发色团标记的或荧光团标记的抗体，其中适用于本发明的发光标记物，特别是荧光标记物，可以是本领域常用的任何标记物，例如荧光素、荧光探针、香豆素及其衍生物、藻红蛋白及其衍生物，或荧光蛋白，如GFP或DsRed；
-聚合物骨架抗体；
-酶标记的抗体，适用于本发明的所述标记酶可以是碱性磷酸酶、酪氨酸酶、过氧化物酶或葡萄糖苷酶；例如，合适的亲和素标记的酶可以是亲和素-辣根过氧化物酶(HRP)，合适的底物可以是AEC、5-溴-4-氯-3-吲哚磷酸酯(BCIP)、硝基蓝四唑氯化物(NBT)；
-抗体衍生物，例如，与底物偶联的抗体、或与蛋白质-配体对中的蛋白质或配体偶联的抗体，特别是生物素、链霉亲和素或结合多组氨酸标签的抗体；
-抗体片段，例如，单链抗体、分离的抗体高变结构域等，其特异性结合标记物蛋白质或其片段(包括已经经历了全部或部分正常翻译后修饰的标记物蛋白质)。
在一个具体优选的实施方案中，使用GFP荧光蛋白评估标记物的表达。
用于检测生物标记物蛋白质的体外技术，包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白质印迹、免疫沉淀和免疫荧光。
在一个具体优选的实施方案中，用于检测和定量根据本发明的所述目的基因的表达水平的优选的体外方法，包括微阵列、NGS、RNA测序和PCR技术。
从所述目的基因或蛋白质的表达水平计算评分值(“铁评分”)
根据如上定义的“预后基因”的表达水平，根据本发明的评分值或“预后评分”或“铁评分”将有助于将B细胞淋巴瘤受试者分类为具有“良好结果”或具有“不好结果”。
与“不好结果”相关的基因表达越低，受试者的生存就越好。因此，铁评分水平越高，受试者就越有可能对靶向铁代谢的治疗产生反应。因此，在一个优选的实施方案中，基于患者样本中所述预后基因的表达水平与一个或多个阈值(预定参考值，PREV)的比较，可以预测受试者虽然具有“不良结果”但因此可能对靶向铁代谢的治疗作出反应。
在一个具体实施方案中，当铁评分高于阈值时，患者视为具有不良结果。如上文定义，可以基于参考样本池来确定这种阈值。在该实施方案中，基于所述预后基因的表达水平(取决于该表达水平是低于还是高于所述阈值)，将患者分为两组。铁评分高于阈值的患者视为结果不良，并可能对靶向铁代谢的治疗有反应。
在另一实施方案中，该方法还包括基于所述预后基因的表达水平确定预后评分，其中该预后评分指示患者是否具有不良结果。特别地，如果预后评分高于或低于预定阈值(PREV或PREL)，则所述预后评分可以指示患者可能具有不良结果或不好结果(一分为二的结果)。
结果，如上文定义的，基于对本发明的所述预后基因的表达水平与参考样本池的无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)之间的相关性的分析，可以确定预后评分。PFS和/或OS评分是使PFS或OS与本发明的所述预后基因的表达水平相关的函数，因此可以用作预测受试者结果的预后评分。
根据本发明的如上文公开的11个目的基因和/或蛋白质的每种组合的表达水平可以与评分值(在本发明中又称为“铁评分”)相关。
在测量选自从MCL受试者获得的生物样本中的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少1个，特别是至少3个或更多个基因和/或由所述3个或更多个基因编码的蛋白质的表达水平(方法的步骤a)之后，可以通过包括以下步骤的方法计算评分值：
i)将在步骤a)中确定的表达水平与预定参考表达水平(PREL)进行比较；
ii)使用以下式计算评分值(“铁评分”)：
其中，
-n表示被测量表达水平的基因和/或蛋白质的数量，即n包括从1至8，特别是从3至8，
-βí表示给定基因或蛋白质的回归β系数参考值，以及
-如果所述基因或蛋白质的表达水平高于预定参考水平(PREL)，则Ci表示“1”，或如果基因或蛋白质的表达水平低于或等于预定参考水平(PREL)，则Ci表示“-1”。
预定参考水平(PREL)通常称为“maxstat值”或“maxstat割点(cutpoint)”。
在一些实施方案中，良好的预后状态或“良好结果”是指个体具有低于或等于预定参考值(PRV)的评分值。
在一些实施方案中，不好的预后状态或“不好结果”是指个体具有高于预定参考值(PRV)的评分值。
“回归β系数参考值”可以由本领域技术人员针对每个基因或蛋白质使用公知的统计Cox模型容易地确定出，该Cox模型是基于分析生存期数据的建模方法。该模型的目的是同时探索几个变量对生存期的影响。当用于分析临床试验中患者的生存期时，该模型可以将治疗效果从其他变量的影响中分离开来。Cox模型也可称为比例风险回归分析。特别是，该模型是关于定义的变量的生存时间的回归分析(或更特别地，所谓的“风险函数”)。“风险函数”是指个体在一个小的时间间隔内经历事件(例如，死亡)的概率，考虑到个体已经存活至间隔的开始。因此，风险函数可以解释为在时间t死亡的风险。量h0(t)是基线或基本风险函数，对应于所有定义的变量为零时死亡(或发生事件)的概率。基线风险函数类似于普通回归中的截距(因为exp0＝1)。“回归系数β”给出了与定义的变量的变化相关的，在风险中可以预期的比例变化。系数β通过称为最大似然的统计方法估计。在生存分析中，风险比(HR)(风险比＝exp(β))是对两组定义变量所描述的条件相对应的风险比的比率。
用于比较目的的预定参考值(例如，PREL或PRV)可以包含“截止”值。
例如，每个基因或蛋白质的每个参考(“截止”)值PREL可以通过执行包括以下步骤的方法来确定：
a)提供来自患有MCL的受试者(患者)的样本集合(“参考样本”)；
b)确定步骤a)提供的集合中包含的每个样本的相关基因或蛋白质的表达水平；
c)根据所述表达水平对样本排序；
d)将所述样本分类为成对的子集，这些子集的成员数量根据其表达水平分别增加或减少而排序(classifying said samples in pairs of subsets of increasing,respectively decreasing,number of members ranked according to theirexpression level)；
e)对于在步骤a)中提供的每个样本，提供与相应的MCL患者的实际临床结果相关的信息(即无病生存期(DFS)、或无事件生存期(EFS)或总生存期(OS)或两者的持续时间)；
f)对于每对肿瘤组织样本的子集，获得生存曲线的Kaplan Meier百分比；
g)对于每对肿瘤组织样本的子集，计算两个子集之间的统计显著性(p值)；
h)选择p值最小的表达水平值作为表达水平的参考值PREL。
例如，可以对100个受试者(患者)的100个样本(“参考样本”)评估目的基因或蛋白质的表达水平。根据所述给定基因或蛋白质的表达水平对这100个样本进行排序。样本1可以具有最高表达水平，而样本100可以具有最低表达水平。第一个分组提供了两个子集：一侧是样本Nr 1，另一侧是其他99个样本。下一个分组在一侧提供样本1和2，在另一侧提供其余98个样本等，直到最后一个分组：一侧是样本1到99，另一侧是样本Nr 100。根据与相应MCL患者的实际临床结果相关的信息，可以为99组的两个子集中的每一个制备KaplanMeier曲线。同样对于99组中的每一组，计算两个子集之间的p值。然后，选择参考值PREL，使基于最小p值的标准的区分度最强。换句话说，p值最小的两个子集之间的边界所对应的表达水平视为是参考值。需要说明的是，根据发明人的实验，参考值PREL不一定是表达水平的中值。
本领域技术人员还理解，相同的PRV评估技术可用于获得参考值，然后用于评估对本发明的包含铁代谢抑制剂的靶向治疗的反应。然而，在一个实施方案中，参考值PRV是PRV的中值。
如本发明的示例中进一步说明的，之后这8个目的基因(“预后基因”)的预后信息被组合在基于GEP(基因表达谱)的铁评分中。如之前所述(Herviou等人，2018)，“铁评分”由对每个预后基因的Cox模型的β系数加权±1(根据患者信号是高于还是低于探针组Maxstat值)的总和所定义。
对于给定的评分值(-3.7798)根据增加的预后评分对患者进行排序，使用Maxstat分析法计算预后评分≤-3.7798或>-3.7798的患者的生存期差异(Moreaux等人MCT 2012；BJC 2013)。
在具体实施方案中，对于8种目的基因或蛋白质中的每一种测量回归β系数参考值、风险比和参考值PREP。这些值是在MCL受试者的参考样本(>200个样本)上测量的，但可能会根据参考样本的数量在5％至15％之间浮动。参考样本的数量越高，根据本发明的预测受测受试者的结果的方法的可靠性就越好。
下表2说明8个目的基因中的每一个的Maxstat_割点和β系数相关参数范围。
表2：
评分可以由计算机程序生成并且可以用于根据本发明的体外方法，特别是用于识别具有不良结果但可能受益于包含铁代谢抑制剂的靶向治疗的MCL受试者，和/或用于进一步监测靶向治疗性治疗的疗效。
用于识别具有不良结果的MCL受试者的方法
本发明还涉及用于识别具有不良结果但可以受益于包含铁代谢抑制剂的靶向治疗性治疗的MCL受试者的体外方法，包括步骤：
a)在获自所述受试者的生物样本中测量选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中至少1个，特别是至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平；
b)从在步骤a)中获得的所述表达水平计算评分值，
c)根据评分值与预定参考值的比较，对所述具有不良结果的受试者进行分类和识别。
在一个具体实施方案中，本发明涉及用于识别具有不良结果但可以受益于包含铁代谢抑制剂的靶向治疗性治疗的MCL受试者的体外方法，包括步骤：
a)在获自所述受试者的生物样本中测量选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14的基因中至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平；
b)从在步骤a)中获得的所述表达水平计算评分值
c)根据评分值与预定参考值的比较，对所述具有不良结果的受试者进行分类和识别。
根据本领域公知的检测和/或定量方法测量步骤a)中的所述目的基因或蛋白质的表达水平。此类方法的示例已在上文公开。
如上文所述计算步骤b)中的评分值(“铁评分”)，特别是通过：
i)将在步骤a)中确定的表达水平与预定参考表达水平(PREL)进行比较；
ii)使用以下式计算评分值：
其中
-n表示被测量表达水平的基因和/或蛋白质的数量，即n包括从3至8，
-βí表示给定基因或蛋白质的回归β系数参考值，和
-如果所述基因或蛋白质的表达水平高于预定参考水平(PREL)，则Ci表示“1”，或如果基因或蛋白质的表达水平低于或等于预定参考水平(PREL)，则Ci表示“-1”。
基于受试者铁评分值与预定参考值(PRV)的比较，将受试者分类为“良好结果”亚组和“不好结果”亚组。
在本发明中，具有“不良结果”的受试者是指具有高于预定参考值(PRV)的评分值的个体。
在一个具体实施方案中，对于MCL受试者而言，当铁评分基于由APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14组成的8种基因或蛋白质的表达水平时，预定参考值(PRV)或“割点”是-3,7798，这意味着在上述体外方法的步骤c)中，根据铁评分具有不良结果的受试者是具有高于-3,7798的铁评分值的受试者。
监测靶向治疗性治疗的疗效的方法
本发明的另一个目标是用于监测在患有MCL并正在接受所述治疗的受试者中进行靶向铁代谢的治疗性治疗的疗效的体外方法，所述方法包括步骤：
a)在受试者已经接受所述靶向铁代谢的治疗性治疗施用之前、或期间、或之后的时间T1，在获自所述受试者的生物样本中测量选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少1个，特别是至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平；
b)从在步骤a)中获得的所述表达水平，计算在时间T1时的第一评分值，
c)在受试者已经接受所述靶向铁代谢的治疗性治疗施用之前、或期间、或之后的时间T2(其中所述时间T2在所述时间T1之后)，在获自所述受试者的生物样本中测量选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中至少1个，特别是至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平；
d)从在步骤c)中获得的所述表达水平，计算在时间T2时的第二评分值，
e)基于在步骤d)中获得的在T2时的第二评分值与在步骤b)中获得的在T1时的第一评分值相比较，评估治疗性治疗的疗效。
根据本发明，在步骤a)和d)中的目的基因或蛋白质的表达水平是如上所公开的。
如上文公开所示，分别计算在时间T1和时间T2处的第一和第二评分值(铁评分值)。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及用于监测在患有MCL并正在接受所述治疗的受试者中进行靶向铁代谢的治疗性治疗的疗效的体外方法，包括步骤：
a)在受试者已经接受施用所述治疗性治疗(包含针对MCL的活性试剂和/或铁代谢的抑制剂)之前的时间T1，在获自所述受试者的生物样本中测量8个基因或蛋白质(其由参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14组成)的表达水平；
b)从在步骤a)中获得的所述表达水平，计算在时间T1时的第一评分值，
c)在受试者已经接受施用所述治疗性治疗(包含针对MCL的活性试剂和/或铁代谢的抑制剂)之后的时间T2(其中所述时间T2在所述时间T1之后)，在获自所述受试者的生物样本中测量8个基因或蛋白质(由参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14组成)的表达水平；
d)从在步骤c)中获得的所述表达水平，计算在时间T2时的第二评分值，
e)基于在步骤d)中获得的在T2时的第二评分值与在步骤b)中获得的在T1时的第一评分值相比较，评估治疗性治疗的疗效。
专用于本发明的体外方法的试剂盒
本发明的试剂盒是专用于本发明的体外方法。
“专用”是指在本发明试剂盒中的用于确定如上述定义的基因和/或蛋白质的表达水平的试剂，其基本上由以下组成：用于确定上述(i)表达谱(任选地具有一个或多个管家基因)的表达水平的试剂，以及因此包含的用于确定其他基因(其是除上述(i)表达谱提及的那些和管家基因之外的)表达的最少试剂。例如，本发明的专用试剂盒优选包含不超过20个、优选不超过12个、优选不超过10个、优选不超过9、8、7、6、5、4、3、2或1个用于确定(不属于上述(i)表达谱之一并且也不是管家基因的)基因的表达水平的试剂。
这样的试剂盒还可以包含用于确定受试者的不良或良好结果的说明书。
所以，本发明涉及专用于本发明的体外方法的试剂盒，特别是用于确定MCL受试者是否具有高风险的死亡和/或复发的试剂盒，包括或由以下试剂组成：用于确定在所述受试者样本中选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少1个，优选至少3个，更优选至少5个和甚至优选至少8个基因和/或蛋白质的表达水平的试剂；和用于确定不属于上述之一的基因的表达水平的不超过20个、优选不超过12个、优选不超过10个、优选不超过9、8、7、6、5、4、3、2或1个试剂。
用于确定在所述受试者样本中的所述预后基因的表达水平的试剂，可以特别包括或由以下组成：特异于所述预后基因的引物对(正向和反向引物)和/或探针(特别是标记的探针，包括特异于目标序列的核酸和与其连接的标记，特别是荧光标记)，或包含特异于所述预后基因的序列的微阵列。本领域技术人员可以根据上面公开的所述基因的序列容易地设计引物和/或探针。
在一个具体实施方案中，所述试剂盒包含用于特异性定量扩增上述定义的“预后基因”转录物的特异性扩增引物和/或探针，和/或用于检测上述定义的所述“预后基因”的核酸微阵列。
本发明还涉及一种专用于本发明体外方法的试剂盒，其包含一组引物和/或探针，所述引物和/或探针用于测量选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14(作为用于执行上述公开的体外方法的一组预后标记物)中的至少3个，优选至少5个以及甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个以及甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平。特别地，所述试剂盒包含不超过20种、优选不超过12种、优选不超过10种、优选不超过9、8、7、6、5、4、3、2或1种用于确定不属于上述之一的基因的表达水平的试剂。
在第一个实施方案中，本发明的试剂盒用于执行体外方法以识别具有不良结果但可以受益于以上公开的靶向治疗性治疗的MCL受试者。
在另一个实施方案中，本发明的试剂盒是用于监测在受试者中进行靶向铁代谢的治疗性治疗的疗效的体外方法，所述受试者患有MCL并正在接受所述治疗。
分别用于检测具有不良结果的B细胞淋巴瘤患者，特别是MCL患者的试剂盒，或相应用于监测靶向治疗性治疗的疗效的试剂盒，还可以包含用于检测和/或定量根据本发明的所述目的基因或蛋白质表达所需的所有试剂。
在一个具体实施方案中，专用于MCL受试者的试剂盒包含一组用于测量选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14的8个基因和/或所述8个基因编码的蛋白质的表达水平的探针组。特别地，所述试剂盒包含不超过20种、优选不超过12种、优选不超过10种、优选不超过9、8、7、6、5、4、3、2或1种用于确定不属于上述之一的基因的表达水平的试剂。试剂盒还可包含用于确定任何基因表达水平的通用试剂，例如Taq聚合酶或扩增缓冲液。
药物组合物
本发明的另一目标是药物组合物在治疗套细胞淋巴瘤(MCL)受试者的方法中的用途，其包含在药学上可接受的载剂中的靶向铁代谢的分子，特别是铁螯合剂或螯合溶酶体铁的小分子，特别是选自地拉罗司、去铁胺、去铁酮、盐霉素、其类似物或衍生物，优选盐霉素和盐霉素的含氮类似物。
特别地，所述药物组合物使用在用于治疗受试者的方法中，所述受试者是根据本发明的体外方法识别为根据铁评分具有不良结果的并因此可能表现出MCL复发和/或死亡的受试者。
盐霉素的含氮类似物的示例在WO2016/038223中公开。
在一个具体实施方案中，铁螯合剂是式(I)的盐霉素的含氮类似物
其中：
-W选自＝O；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8和-O-(CH2)n-N+R6R7R8；
-X选自＝O、-OH；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，
-Y选自-OH；＝N-OH；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，
相同或不同的R1和R2选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；(C3-C16)-环烷基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；或R1表示H和R2表示OR9，其中R9是H、(C1-C6)-烷基、芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
R3选自H；(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷基-芳基；
相同或不同的R4和R5选自H；(C1-C6)-烷基；芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
相同或不同的R6、R7和R8选自(C1-C6)-烷基；芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
-Z是基团，例如OH；NHNR9R10；NHOC(O)R11；N(OH)-C(O)R11；OOH、SR12；2-氨基吡啶；3-氨基吡啶；-NR3-(CH2)n-NR4R5；和-NR3-(CH2)n-OH；其中：
相同或不同的R9和R10选自H、(C1-C6)-烷基、芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
R11选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；
R12选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；
n＝0、2、3、4、5或6，
条件是W、X和Y中的至少一个选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；
-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8和-O-(CH2)n-N+R6R7R8。
有利地，相同或不同的R1和R2选自H；(C1-C16)-烷基，有利地(C3-C14)-烷基，更有利地(C8-C14)-烷基；(C3-C16)-烯基，有利地(C3-C5)-烯基；(C3-C16)-炔基，有利地(C3-C5)-炔基；(C3-C16)-环烷基，有利地(C3-C6)-环烷基；(C1-C6)-烷基-芳基，有利地苯甲基和(C1-C6)-烷基-杂芳基，有利地CH2-吡啶炔基(pyridynyl)。
有利地，R1和R2不都是H。
更有利地，R1是H和R2选自(C1-C16)-烷基，有利地(C3-C14)-烷基，更有利地(C8-C14)-烷基；(C3-C16)-烯基，有利地(C3-C5)-烯基；(C3-C16)-炔基，有利地(C3-C5)-炔基；(C3-C16)-环烷基，有利地(C3-C6)-环烷基；(C1-C6)-烷基-芳基，有利地苯甲基和(C1-C6)-烷基-杂芳基，有利地CH2-吡啶炔基。
有利地，R3选自H和(C1-C6)-烷基。优选地，R3是H。
有利地，Z是OH、OOH、NHNH2、NHOH或NH2OH，优选OH。
在一个优选的实施方案中，铁螯合剂是如上定义的式(I)化合物，其中X是OH、Z是OH并且Y是NR1R2，其中R1是H以及R2选自(C1-C16)-烷基，有利地(C8-C14)-烷基；(C3-C16)-烯基，有利地(C3-C5)-烯基；(C3-C16)-炔基，有利地(C3-C5)-炔基；和(C3-C16)-环烷基，有利地(C3-C6)-环烷基；(C1-C6)-烷基-芳基，有利地苯甲基和(C1-C6)-烷基-杂芳基，有利地CH2-吡啶炔基。
在一个更优选的实施方案中，铁螯合剂是如上定义的式(I)化合物，其中，W＝O、X是OH、Z是OH并且Y是NR1R2，其中R1是H以及R2选自(C3-C5)-炔基和(C3-C6)-环烷基，优选(C3-C5)-炔基。
式(I)的化合物，其中W＝O、X是OH、Z是OH并且Y是NR1R2，其中R1是H以及R2是(C3-C5)-炔基，优选是丙炔，又称为铁霉素或专利申请WO2016/038223中公开的化合物AM5。
式(I)的化合物，其中W是＝O、X是OH、Z是OH并且Y是NR1R2，其中R1是H以及R2是(C3-C6)-环烷基，优选是环丙基，如专利申请WO2016/038223中公开又称为AM23。
在另一个具体实施方案中，W是＝O、X是OH、Z是OH并且Y是NR1R2，其中R1是H以及R2是(C3-C6)-环烷基，特别是取代的环丙基，如以下公开：
在另一个具体实施方案中，W是＝O、X是OH、Z是OH并且Y是NR1R2，其中R1是H以及R2是(C1-C6)-烷基-芳基，特别是被羟基取代的苯甲基，如以下公开：
在另一个具体的实施方案中，W是＝O、X是OH、Z是OH并且Y是NR1R2，其中R1是H以及R2是(C1-C6)-烷基-吡啶基，特别是CH2-吡啶基，如以下公开：
化合物AM5、AM23、AV10、AV13和AV16，优选AM5是用在如以下公开的药物组合物、药物产品和治疗用途的具体优选的化合物。
用于根据本发明的用途的药物组合物包含至少一种如上定义的式(I)化合物、其药用盐、溶剂化物或水合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
出于本发明的目的，术语“药学上可接受的”旨在表示对药物组合物的制备有用的物质，以及对于药物用途而言通常安全且无毒的物质。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐、溶剂化物的水合物”旨在表示如上定义的药学上可接受的并且具有相应化合物的药理学活性的化合物的盐。
此类盐包括：
-水合物和溶剂化物，
-与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等)形成的酸加成盐；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、苯磺酸、富马酸、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡萄糖酸(gluconic)、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、琥珀酸、联苯甲酰-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸等，和
-当化合物中存在的酸质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代时形成的盐；或与有机或无机碱配位(coordinate)时形成盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
根据本发明使用的药物组合物可用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、经皮、局部或直肠施用。活性成分可以与常规药物载体混合以施用的单位形式施用至动物或人。当以片剂形式制备固体组合物时，将主要活性成分与药物载剂和本领域技术人员已知的其他常规赋形剂混合。
本发明的化合物可以以每天0.01mg至1000mg的剂量用于药物组合物中，以每天仅以一次的剂量施用或以一天数次的剂量(例如每天两次)施用。每日施用剂量有利地包含在5mg至500mg之间，更有利地在10mg和200mg之间。然而，也有必要使用这些范围以外的剂量，本领域的技术人员可以注意到这一点。
本发明还涉及治疗MCL受试者的方法，所述受试者优选具有通过本发明的体外方法识别为不良结果，更优选为具有通过本发明的体外方法识别为不良结果的MCL受试者，该方法包括(i)通过根据本发明的体外方法并基于铁评分，确定受试者是否可能复发和/或死亡，以及(ii)如果已确定所述受试者具有“不良结果”，则向所述受试者施用靶向铁代谢的分子。
如果已确定受试者不太可能具有“不良结果”，则该方法还可以包括向受试者施用可选择的抗癌治疗的步骤(iii)。这种可选择的抗癌治疗取决于特定的B细胞淋巴瘤和以前测试过的治疗，但也可以特别选自放疗、其他化疗分子或其他生物制剂，如针对其他抗原的单克隆抗体。
在某些实施方案中，抗MCL治疗可以包括使用抗癌化合物、放射、手术或干细胞移植的治疗。
药物产品(又称为“组合产品”)
本发明还涉及药物产品，所述药物产品包含：
(i)靶向铁代谢的分子，特别是铁螯合剂或螯合溶酶体铁的小分子，和
(ii)另一种抗癌剂，其选自化疗、靶向治疗、免疫疗法及其组合中使用的试剂；
作为组合产品用于作为药物同时、分开或交错使用以治疗MCL(特别是根据本发明的体外方法具有不良结果的MCL受试者)中的用途。
根据本发明，“用于化疗的试剂”是指又称为“化疗药物(chemo drugs)”的药物，其能够通过杀伤细胞或阻止细胞分裂来阻止癌细胞生长。
根据本发明的“用于靶向治疗的试剂”是指能够识别和攻击特定类型癌细胞且对正常细胞伤害较小的药物或其他物质。一些靶向疗法会阻断某些酶、蛋白质或其他参与癌细胞生长和扩散的分子的作用。其他类型的靶向疗法帮助免疫系统杀伤癌细胞，或将毒性物质直接递送至癌细胞从而杀伤癌细胞。与其他类型的癌症治疗相比，靶向疗法的副作用可能更少。大多数靶向疗法是小分子药物或单克隆抗体。
根据本发明的“用于免疫疗法的试剂”是指又称为“免疫调节剂”的物质，其能够刺激或抑制免疫系统以帮助身体对抗癌症。某些类型的免疫疗法仅靶向免疫系统的某些细胞。其他以一般方式影响免疫系统。免疫疗法的类型包括，例如，细胞因子和一些单克隆抗体。…
在一些实施方案中，抗癌化合物可以包括化疗药物，特别是选自长春新碱、环磷酰胺、依托泊苷、多柔比星、脂质体多柔比星、阿糖胞苷、美法仑、苯达莫司汀、顺铂、柔红霉素、氟达拉滨、甲氨蝶呤。
在一些实施方案中，抗癌化合物可以包括：
-Bcl2抑制剂，或
-BTK抑制剂，
和其混合物。
“Bcl-2(B细胞淋巴瘤2)抑制剂”是一类抑制调节蛋白质的Bcl-2家族的化合物，所述Bcl-2家族通过抑制(抗凋亡)或诱导(促凋亡)凋亡来调节细胞死亡(凋亡)。Bcl-2抑制剂用于选择性地诱导恶性细胞的凋亡。可以提及ABT-737和奈维托克(navitoclax)(ABT-263)，优选维奈托克(ABT-199，CAS号：1257044-40-8)，其是高选择性的抑制剂，其可以抑制Bcl-2而不抑制Bcl-xL或Bcl-w。
“布鲁顿酪氨酸激酶”(缩写为Btk或BTK)抑制剂，又称为酪氨酸蛋白激酶BTK抑制剂，是一类抑制在B细胞发育中起至关重要作用的酪氨酸激酶的化合物。可以提及依鲁替尼(PCI-32765，CAS号936563-96-1)。
在一些实施方案中，抗癌化合物可以包括蛋白酶体抑制剂，特别是选自硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)和依沙佐米(ixazomib)。
在一些实施方案中，免疫调节剂选自沙利度胺、来那度胺、泊马度胺及其衍生物。
在一些实施方案中，抗癌化合物可以包含皮质类固醇，特别选自地塞米松和强的松。
在一些实施方案中，抗癌化合物可以包含表观药物(epidrug)，包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、DNMT抑制剂、EZH2抑制剂、BET抑制剂、PRMT5抑制剂、IDH抑制剂。
在一些实施方案中，抗癌化合物可以包含单克隆抗体，特别选自利妥昔单抗和奥比妥单抗(obinutuzumab)。
在一些实施方案中，抗癌化合物可以包含使用CAR-T细胞的免疫疗法，特别是选自Tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel和lisocabtagene maraleucel。
在一个具体实施方案中，对于MCL受试者的治疗，靶向铁代谢的分子，特别是铁螯合剂或螯合溶酶体铁的小分子(i)选自地拉罗司、去铁胺、去铁酮、盐霉素、其类似物或衍生物，优选如上定义的盐霉素和盐霉素的含氮类似物；以及其他抗癌剂(ii)选自化疗中使用的试剂(iia)，特别是环磷酰胺、多柔比星、或依托泊苷、维奈托克、依鲁替尼及其组合。
在用于MCL治疗的一个具体优选的实施方案中，铁螯合剂(i)是如以上定义的式(I)化合物，其中，W是＝O、X是OH、Z是OH并且Y是NR1R2，其中R1是H以及R2选自(C3-C5)-炔基和(C3-C6)-环烷基，优选(C3-C5)-炔基，以及其他化疗化合物(ii)是多柔比星、维奈托克、或依鲁替尼。
本发明的用于MCL治疗的另一个优选的主题是药物产品或药物组合物，其包含：
(i)如以上定义的式(I)的化合物，其中，W是＝O、X是OH、Z是OH并且Y是NR1R2，其中R1是H以及R2选自(C3-C5)-炔基和(C3-C6)-环烷基，优选(C3-C5)-炔基，以及
(ii)化疗化合物，其选自环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、维奈托克或依鲁替尼，优选多柔比星、维奈托克或依鲁替尼。
现在将通过非限制性实施例阐明本发明。
实施例
材料和方法
基因表达数据分析和铁评分的构建
参与铁生物学调节的62个基因列表是使用之前公布的数据建立的(Miller等人，2011)。
在MCL样本(n＝71)中查询这些基因的表达。Affymetrix基因表达数据可通过在线的Gene Expression Omnibus(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)以登录号GSE10793公开获得。
参与铁代谢的相关63个基因列于下表3：
表3
对不同样本中的所选择的62个探针组应用微阵列分析的显著性分析(其中排列(permutation)为1000、倍数变化为2和错误发现率为0％(t检验))。
使用来自71个MCL患者的队列的基因表达微阵列数据。Affymetrix基因表达数据可通过在线的Gene Expression Omnibus(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)以登录号GSE10793公开获得。其通过对于71个患者的队列使用淋巴芯片cDNA微阵列进行。用Microarray Suite 5.0版(MAS 5.0)分析数据，使用Affymetrix默认分析设置和整体量表(global scaling)作为归一化方法。每个阵列的修剪后的平均目标强度被强制设定为500。
在该队列中，通过对数秩检验计算铁列表中每个探针组的表达的总生存期(OS)的统计显著性。使用Cox比例风险模型进行多变量分析。使用平台Genomicscape中的Kaplan-Meier方法绘制生存期曲线(Kassambara等人，2015)。选择在队列中具有共同预后值的探针组。为了在一个参数内收集其预后信息，MCL的铁评分被构建为β系数加权±1(根据患者信号高于还是低于探针组的Maxstat值)的总和(Kassambara等人，2012)。
人MCL细胞系
6种MCL细胞系(GRANTA-519、JEKO-1、MINO、MAVER-1、JVM-2和REC-1)购自DSMZ(Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH，德国)。其根据制造商的建议得以维持。将培养物维持在37℃的含5％CO2的湿润气氛中。
试剂
将去铁胺(来自Novartis Pharma SAS)溶解在无菌蒸馏水中，将地拉罗司(来自Selleckchem S1712)溶解在二甲亚砜(DMSO)中，浓度分别为300mM和50mM。将铁霉素(在专利申请WO2016/038223中也称为“AM5”)溶解在二甲亚砜(DMSO)中，浓度为10mM。多柔比星(来自Sellekchem S1208，20mM的DMSO溶液)、维奈托克(来自Selleckchem S8048，10mM的DMSO溶液)、依鲁替尼(来自Selleckchem S2680，50mM的DMSO溶液)。
细胞活力测定
MCL细胞系在RPMI 1640介质或DMEM介质、10％或20％的FCS(对照介质)中在各种化合物的存在下在96孔平底微量滴定板中培养4天。使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega，Madison，WI，USA)通过Centro LB 960光度计(Berthold Technologies，BadWildbad，德国)确定培养物中活细胞的数量。
这个测试是基于对细胞内ATP存在的定量，这指示(signal)着代谢活跃的细胞的存在。数据表示为六次重复的平均百分比，相对于未处理的对照进行归一化。
流式细胞术分析
对于细胞凋亡分析使用“PE膜联蛋白V凋亡检测试剂盒I”(559763，BectonDickinson)进行膜联蛋白V-PE染色。
使用流式细胞术使用“细胞凋亡、DNA损伤和细胞增殖试剂盒”(562253，BectonDickinson)研究细胞周期的进展。简单来说，用溴代脱氧尿苷(BrdU)(DNA前体胸苷的类似物，其可被掺入新合成的DNA中)标记细胞，用针对BrdU的抗体检测以测量细胞增殖。在这种标记之后，细胞被固定、渗透并用DNA酶处理以暴露BrdU的表位。在这种处理之后，细胞同时被荧光标记的抗BrdU、抗裂解的聚ADP-核糖聚合酶1(PARP)、在丝氨酸139处磷酸化的抗H2AX进行染色。他们还用DAPI染色以确定DNA含量。最后，将细胞重新悬浮在染色缓冲液中，用流式细胞术(Fortessa，Becton Dickinson)进行分析。
原代MCL细胞
根据《赫尔辛基宣言》和蒙彼利埃大学医院机构研究委员会的批准，在患者的书面知情同意后收集淋巴结样本。细胞取自9个MCL患者的淋巴结或血液。通过密度梯度分离获得来自血液或骨髓的细胞，通过组织分离器获得来淋巴结的细胞并通过流式细胞术定量。
细胞以0.5×10^6细胞/mL的密度培养在
Iscove的MDM(Glutamax)介质(#31980-022)中，其含有20％的FBS和抗生素-抗真菌剂(Gibco青霉素-链霉素-两性霉素B100×，#15240-096)、50ng/mL的组氨酸标签的CD40L(R&DSystem，2706-CL)和5μg/mL的抗组氨酸抗体(R&D System，MAB050)、
丙酮酸盐(100×，#1136-039)。细胞在解冻后24小时接种，并在72小时内用各种化合物处理。
总细胞用台盼蓝计数，使用以下组(panel)进行染色：对CD45用V500(BD，#560777)、对κ用FITC(Dako，F0434)、对CD19用PE-Cy7(BD，#341113)、对λ用PE(Dako，R0437)、对CD3用APC-H7(BD，#641415)、对CD10用APC(BD，#332777)以及对CD20用V450(BD，#655872)，然后通过流式细胞术(Canto II流式细胞仪，BD Pharmigen)进行分析。肿瘤MCL细胞门控(gate)在CD19+、CD45+、CD20+，κ或λ。
蛋白印迹：
根据供应商的建议，用RIPA 1×裂解缓冲液(#9806，Cell 
)获得总细胞裂解液。
蛋白质裂解物在10％聚丙烯酰胺凝胶上(NP-0301，Novex，Life 
)，在MOPS 1×运行缓冲液(NP0001，Novex，Life 
)或MES 1×运行缓冲液(NP-0002，Novex，Life 
)中进行迁移，蛋白质被转移到硝酸纤维素膜(IB301001，I-Blot Transfert Starck，NuPAGE，Life 
)。一级抗体小鼠-抗磷酸-组蛋白H2A.X(Ser139)克隆JBW301(1/1000，Merck Millipore)、兔抗细胞周期蛋白D1(#2926，1/1000，Cell 
)、兔抗磷酸(S795)-Rb(#9301，1/1000，Cell 
)、鼠抗Rb(#9309，1/1000，Cell 
)、鼠抗CDK4(#2906，1/1000，Cell 
)温育在含有5％脱脂乳或牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich，A7906)的TBS-Tween 200.1％(Tris缓冲的盐水，pH 7.4)中。蛋白质水平通过用抗β-肌动蛋白小鼠单克隆抗体(Sigma，A5441，St Louis，MO，USA 1/1000)进行标记。通过偶联有过氧化物酶的二级抗兔抗体(
A9169)或抗小鼠抗体(Jackson，115-036-068)使一级抗体可视化，可以通过Western Lightning ECL(NEL121001EA，Perkin 
)进行化学发光显影。蛋白质水平使用Image
软件(国立卫生研究院，Bethesda，MD，USA)进行定量。
相互作用的定量
在体外测试的药物之间的相互作用通过浓度矩阵测试进行了研究，评估其中每种单一药物的浓度增加以及与其他药物的所有可能组合。对于每种组合，据Bliss方程(Combes等人2019)计算在效果独立的情况下预期的生长细胞的百分比：
fuC＝fuA.fuB
其中，fuC是在效果独立的情况下不受药物组合影响的预期细胞分数(fraction)，以及fuA和fuB分别是不受处理A和B影响的细胞分数。细胞毒性测试中活细胞分数与fuC值之间的差异视为对相互作用效果的估计，正值表示协同效应，负值表示拮抗效应。
协同矩阵是用R软件包“SynergyFinder”构建的。
结果：
考虑到铁代谢在癌细胞生物学中的重要作用，发明人首先旨在鉴定与MCL预后值相关的铁代谢基因。参与铁生物学调节的63个基因的列表提取自文献(Miller等人，2011)，如上述材料和方法中所公开(表3)。
使用Maxstat R函数和Benjamini Hochberg多重检验校正(Lausen和Schumacher，1992)，8个基因在MCL患者队列(n＝71)中显示出预后值(图1)，如上文所公开并在下表4中报告：
表4.铁评分的预后基因的探针组和名称
如下表2和下表5所示的风险比(HR)，四个基因的高表达与良好预后(“良好结果”)相关，包括包括ABCG2(ATP-结合盒转运蛋白G2)、SCARA3(清道夫受体A类成员3)、IREB2(铁反应元件结合蛋白2)和SFXN4(sideroflexin 4)；以及四个基因的高表达与不良预后(“不良结果”)相关：APEX1(DNA-(无嘌呤或无嘧啶位点)裂解酶)、TFRC(转铁蛋白受体蛋白1)、SLC39A14(溶质载体家族39成员14)和HIF1A(缺氧诱导因子A1)。
表5
接下来，我们将这些基因的预后信息组合在基于GEP的铁评分中。如之前所述，铁评分由对每个预后基因的Cox模型的β系数加权-1(根据患者MMC信号是高于还是低于之前所述的探针组的Maxstat值)的总和所定义(Herviou等人，2018)。Maxstat算法将Staudt队列分为两组，总生存期(OS)差异最大时，69％的患者的铁评分>-3.7798和31％的患者的铁评分≤-3.7798(图1)。在Staudt队列中，具有高风险的铁评分的患者的中位OS为1.1年，而具有低的铁评分的患者为3.3年(P＝2.43.10-7)(图1)。
这些数据表示高的铁评分可以识别具有不良结果和铁代谢失调但可以受益于靶向治疗的MCL患者。
铁霉素以纳摩尔浓度杀伤MCL细胞
我们调查了铁代谢抑制剂AM5(铁霉素)和AM23的治疗目的。将6个MCL细胞系的组与浓度增加的铁霉素(图2A)、AM23(图2B)或载剂一起温育96小时(A)。用铁霉素理后，用浓度-反应曲线计算50％的抑制浓度(IC50)。使用ATP测定的定量检查细胞活力。数据表示为一式六份进行的至少三个独立实验的平均百分比+/-SEM。下表6和表7显示铁霉素和AM23对6个MCL细胞系的50％抑制浓度(IC50)。
表6
表7
靶向铁代谢诱导MCL细胞毒性
发明人进一步研究了铁补充剂对由这些处理所诱导的细胞死亡的影响。根据患者可达到的最大血浆浓度选择铁螯合剂(地拉罗司)浓度(Nisbet-Brown等人，2003)。发明人通过膜联蛋白V染色监测，证明铁螯合剂和铁霉素在Jeko-1和JVM-2MCL细胞系中诱导细胞凋亡。铁补充剂显著抑制铁螯合剂对MCL细胞凋亡的影响(对于地拉罗司处理为P<0.01)。然而，铁补充剂不影响铁霉素诱导的对MCL细胞的细胞毒性。所以有意思的是，与地拉罗司(铁螯合剂)相比，由铁霉素介导的对Jeko-1和JVM-2MCL细胞系的毒性不能被铁补充剂逆转(图3)。
铁霉素影响MCL细胞分裂并诱导DNA损伤反应。
细胞与载剂或与IC50的铁霉素一起温育24小时。使用流式细胞术分析细胞周期，在BrdU掺入后用抗BrdU抗体将S相的细胞染色，对于Jeko-1和JVM-2细胞系用4',6-二脒基-2-苯吲哚(DAPI)染色(strained)计算DNA含量。直方图表示三个独立实验的每个细胞周期相的平均百分比和SD。*和**表示使用配对的学生t检验分别为P<0.05和P<0.01的显著差异。(图4)
铁霉素诱导DNA损伤反应：由组蛋白变体H2A.X.的丝氨酸139的磷酸化证明双链断裂。使用铁霉素(对于Jeko-1是100nM，对于JVM-2是500nM)处理细胞24小时。通过蛋白质印迹分析Phospho-H2A.X(S139)的蛋白质水平，并通过β-肌动蛋白水平进行归一化(图5)。
铁霉素诱导MCL细胞系中细胞周期蛋白D1的显著下调
套细胞淋巴瘤(MCL)现在视为是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，其具有多种生长模式(套区、结节或弥漫性)和广泛的细胞学特征。大多数的MCL表现出特征性表型(CD20+、CD5+、CD43+、CD3-、CD10-、CD23-)并具有t(11；14)(q13；q32)，以及染色体11q13上的细胞周期蛋白D1(CCND1)基因的过表达(Banks等人，1992)。细胞周期蛋白D1是一种在正常B淋巴细胞中不表达的D型细胞周期蛋白，其通过与细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)和CDK6结合导致视网膜母细胞瘤蛋白(RB)的磷酸化和的失活，从而在G1期到S期的转化期间的细胞周期调节中起关键作用(Matsushime等人，1994；Meyerson等人，1994；Mittnacht等人，1994)。主要关注的是，我们发现铁霉素诱导MCL细胞系中细胞周期蛋白D1的显著下调。细胞周期蛋白D1下调与RB磷酸化和CDK4蛋白质水平的下调相关(图6)。
在患者的原代MCL细胞上测定：铁霉素诱导细胞死亡
在第一个实验中，用铁霉素处理原代MCL细胞，并与CD40L一起温育96小时。用流式细胞术分析对MCL细胞(图7A)和非MCL细胞(图7B)的毒性，并以与对照的％表示。
为了证实铁剥夺对MCL具有治疗意义，MCL患者的原代样本与其微环境中的重组CD40L培养在一起(在存在或不存在20nM、50nM和100nM铁霉素的情况下)。分别在20nM、50nM和100nM时，铁霉素处理显著降低活的原代MCL细胞的中位数(图7A)。有意思的是，铁霉素(20nM)对MCL细胞表现出的毒性比对来自微环境的正常细胞更高(图7B)。
这些最初的结果通过额外的实验得到进一步完善：在存在或不存在20nM、50nM和100nM铁霉素(图7C)或10nM、20nM、50nM和100nM的AM-23的情况下(图7D)，MCL患者的原代样本与其微环境中的重组CD40L一起培养。用流式细胞术分析对MCL细胞的毒性，并以与对照的％表示。
铁霉素处理分别在20nM、50nM和100nM时，将活的原代MCL细胞(N＝9)的中位数显著降低了30％(P<0.01)、46％(P<0.0001)和53％(P<0.0001)(图7C)。
AM-23处理分别在10nM、20nM、50nM时和100nM时，将活的原代MCL细胞(N＝6)的中位数显著降低了34％(P<0.01)、58％(P<0.0001)、60％(P<0.0001)和64％(P<0.0001)(图7D)。
铁霉素处理增强常规的MCL治疗
我们测试将铁霉素与用于MCL的常规化疗联合的治疗意义。有意思的是，当铁霉素与依鲁替尼BTK抑制剂联合使用时，我们发现了协同效应(图8)。此外，当铁霉素与维奈托克Bcl2抑制剂联合使用时(图9)、或者当铁霉素与多柔比星联合使用时(图10)，我们发现了协同效应。这些强调了铁霉素与MCL治疗的常规药物联合使用的治疗意义。
总的来说，这些数据强调了MCL患者可以受益于单独使用铁霉素或AM23、或与常规MCL治疗联合的靶向铁平衡的治疗。
参考文献
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Claims (13)
1.铁评分作为预后标记物在患有MCL的受试者中的用途，特别是用于识别具有不良结果(例如，复发和/或死亡)的受试者中的用途，所述铁评分基于选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少1个基因，特别是至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因的表达水平。
2.一种用于识别具有不良结果但可以受益于靶向铁代谢的治疗性治疗的MCL受试者的体外方法，其包括步骤：
a)在获自所述受试者的生物样本中，测量选自参与铁代谢的APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少1个，特别是至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因和/或由所述至少1个，特别至少3个，优选至少5个和甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平；
b)从在步骤a)中获得的所述表达水平计算评分值
c)根据所述评分值与预定参考值(PRV)的比较，对所述具有不良结果的受试者进行分类和识别。
3.根据权利要求2所述的体外方法，其中所述靶向铁代谢的治疗性治疗选自铁螯合剂和螯合溶酶体铁的小分子，特别选自地拉罗司、去铁胺、去铁酮、盐霉素、其类似物或衍生物，优选盐霉素和盐霉素的含氮衍生物。
4.一种专用于权利要求1至3中任一项所述的体外方法的试剂盒，包括或由以下组成：用于确定在所述受试者样本中的选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少1个，优选至少3个，更优选至少5个和甚至优选至少8个基因和/或蛋白质的表达水平的试剂。
5.根据权利要求4所述的专用于DLBCL受试者的试剂盒，其包含一组引物和/或探针，其用于测量选自APEX1、TFRC、HIF1A、ABCG2、SCARA3、IREB2、SFXN4和SLC39A14中的至少3个，优选至少5个以及甚至优选8个基因和/或由所述至少3个，优选至少5个以及甚至优选8个基因编码的蛋白质的表达水平。
6.一种药物组合物在用于治疗患有套细胞淋巴瘤(MCL)的受试者的方法中的用途，所述药物组合物包含在药学上可接受的载剂中的靶向铁代谢的分子，特别是铁螯合剂或螯合溶酶体铁的小分子，特别是选自地拉罗司、去铁胺、去铁酮、盐霉素、其类似物或衍生物，优选盐霉素和盐霉素的含氮类似物。
7.根据权利要求6所述的药物组合在治疗受试者的方法中的用途，所述受试者使用权利要求2所述的体外方法根据铁评分识别为具有不良结果的并因此可能发生MCL复发和/或死亡。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的药物组合物的用途，其中所述铁螯合剂是式(I)的盐霉素的含氮类似物，
其中：
-W选自＝O；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8和-O-(CH2)n-N+R6R7R8；
-X选自＝O、-OH；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，
-Y选自-OH；＝N-OH；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，
相同或不同的R1和R2选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；(C3-C16)-环烷基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；或R1表示H和R2表示OR9，其中R9是H、(C1-C6)-烷基、芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
R3选自H；(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷基-芳基；
相同或不同的R4和R5选自H；(C1-C6)-烷基；芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
相同或不同的R6、R7和R8选自(C1-C6)-烷基；芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
-Z是基团，例如OH；NHNR9R10；NHOC(O)R11；N(OH)-C(O)R11；OOH、SR12；2-氨基吡啶；3-氨基吡啶；-NR3-(CH2)n-NR4R5；和-NR3-(CH2)n-OH；其中：
相同或不同的R9和R10选自H、(C1-C6)-烷基、芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
R11选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；
R12选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；
n＝0、2、3、4、5或6，
条件是W、X和Y中的至少一个选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8和-O-(CH2)n-N+R6R7R8。
9.根据权利要求8所述的药物组合物用于权利要求7或8所述的用途，其中所述铁螯合剂是权利要求8所定义的式(I)的化合物，其中X是OH，Z是OH并且Y是NR1R2，其中R1是H以及R2选自(C1-C16)-烷基，有利地(C8-C14)-烷基；(C3-C16)-烯基，有利地(C3-C5)-烯基；(C3-C16)-炔基，有利地(C3-C5)-炔基和(C3-C16)-环烷基，有利地(C3-C6)-环烷基。
10.根据权利要求9所述的药物组合物用于权利要求6或7所述的用途，其中所述铁螯合剂是权利要求8所定义的式(I)化合物，其中W是＝O，X是OH，Z是OH并且Y是NR1R2，其中R1是H以及R2选自(C3-C5)-炔基和(C3-C6)-环烷基，优选(C3-C5)-炔基。
11.一种药物产品，所述药物产品包含：
(i)靶向铁代谢的分子，特别是铁螯合剂或螯合溶酶体铁的小分子，和
(ii)另一种抗癌剂，其选自化疗、靶向治疗、免疫疗法及其组合中使用的试剂；
作为组合产品用于作为药物同时、分开或交错使用以治疗套细胞淋巴瘤(MCL)受试者，特别是通过权利要求2所述的体外方法中具有不良结果的MCL受试者中的用途。
12.根据权利要求11所述的药物产品在治疗MCL中的用途，其中所述靶向铁代谢的分子，特别是铁螯合剂或螯合溶酶体铁的小分子(i)选自地拉罗司、去铁胺、去铁酮、盐霉素、其类似物或衍生物，优选权利要求9至11所定义的盐霉素和盐霉素的含氮类似物；以及所述其他抗癌剂(ii)选自化疗中使用的试剂(iia)，特别是环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、维奈托克或依鲁替尼、及其组合。
13.根据权利要求12所述的药物产品的用途，其中所述铁螯合剂(i)是权利要求10所定义的式(I)的化合物，其中，W是＝O、X是OH、Z是OH并且Y是NR1R2，其中R1是H以及R2选自(C3-C5)-炔基和(C3-C6)-环烷基，优选(C3-C5)-炔基，以及其他化疗化合物(ii)是多柔比星、维奈托克或依鲁替尼。
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