JP2022537265A - がん患者における薬物応答性を予測する方法 - Google Patents

がん患者における薬物応答性を予測する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、がんを有する患者における遺伝子発現を検出すること、あるいはドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療などの治療に対するがんを有する患者の応答性を決定することのための方法、デバイス、およびキットを特徴とする。本発明はさらに、治療、例えばドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療を投与することによってがんを有する患者を、特に、この患者が本明細書に記載のバイオマーカーの発現に基づいて治療に対して応答性であると決定される場合に、治療する方法を含む。

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年５月１８日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、「５１１６７－０１８ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿５＿１８＿２０＿ＳＴ２５」という名称であり、９，２７３バイトのサイズである。
発明の分野
がん治療を受けている対象におけるがんの応答性を予測するためのバイオマーカーの使用。
ＤＮＡマイクロアレイは、患者の腫瘍サンプルにおける遺伝子発現を測定し、診断を容易にするために使用されてきた。遺伝子発現は、患者におけるがんの種類、病期、および起源に加えて、がんの存在を明らかにすることができる。遺伝子発現は、がん治療の有効性を予測する上でも役割を果たす可能性がある。ここ数十年、国立がん研究所（ＮＣＩ）は、６０のヒトがん細胞株の増殖を制限する効果についてがん治療薬の試験を行ってきた。ＮＣＩはまた、ＤＮＡマイクロアレイを使用してこれらの６０のがん細胞株における遺伝子発現を測定してきた。ＮＣＩデータセットを使用して、遺伝子発現と治療効果の関係を探る研究が行われてきた。
がん治療中、効果的な治療法を見つけるための試行錯誤のアプローチにより、重要な時間が失われることがよくある。さらに、がん細胞は、以前に有効であった治療法に対して耐性を発達させることがよくある。そのような状況では、患者の転帰は、そのような耐性を早期に発見することで大幅に改善されることになる。
したがって、当該技術分野では、医療処置に対するがん患者の応答性を予測することができる方法およびデバイスが必要とされている。
がんを有する患者（例えば、乳がん、子宮内膜がん、腎細胞がん、もしくは膵がん、またはその再発を有する患者）などの患者におけるバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）および／またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）などの、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて）の遺伝子発現をそれぞれ検出するための方法、ならびにドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがんを有する患者（例えば、乳がん、子宮内膜がん、腎細胞がん（ＲＣＣ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、もしくは肺がん、またはその再発を有する患者）の応答性を決定するための方法を特徴とする。本発明はまた、がんの治療を必要とする患者（例えば、乳がん、子宮内膜がん、ＲＣＣ、ＨＣＣ、ＧＩＳＴ、もしくは肺がん、またはその再発を有する患者）において、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を患者に投与することを含むがんを治療する方法も特徴とし、この方法では、患者は、本明細書に記載の診断方法に従って、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であるか、あるいは応答性であると決定されている。
本方法で診断または治療することができるがんの例示的な種類としては、例えば、乳がん（例：エストロゲン受容体陽性（ＥＲ ｐｏｓ）乳がんまたは転移型乳がん）、子宮内膜がん（例、ＦＧＦＲ２変異またはＦＧＦＲ２非変異の進行性または転移性子宮内膜がん）、腎細胞がん（ＲＣＣ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肺がん（例：非小細胞肺がん、大細胞がん、気管支原性がん、乳頭腺がん）、骨髄腫（例：多発性骨髄腫）、結腸直腸がん（例：結腸がんおよび直腸がん）、白血病（例：急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、および慢性白血病）、骨髄異形成症候群、リンパ腫（例：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ球性リンパ腫）、子宮頸がん、前立腺がん、食道がん、黒色腫、神経膠腫（例：乏突起膠腫）、膵臓がん（例、腺扁平上皮がん、印環細胞がん、肝様腺がん、コロイドがん、膵島細胞がん、および膵臓神経内分泌がん）、卵巣がん（例：卵巣腺がんまたは胚性がん）、胃腸間質腫瘍、肉腫（例：線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、および横紋筋肉腫）、乳がん（例、髄質がん）、ＥＲ陽性がん、膀胱がん、頭頸部がん（例、頭頸部扁平上皮がん）、転移性がん、口腔がん、子宮がん、精巣がん（例、セミノーマおよび胚性がん）、皮膚がん（例、扁平上皮がん、および基底細胞がん）、甲状腺がん（例、乳頭がんおよび髄質がん）、脳がん（例、星状細胞腫および頭蓋咽頭がん）、胃がん、上皮内がん、骨がん、胆道がん、眼がん、肝がん（例：肝細胞がんまたは肝細胞がん）、喉頭がん、腎臓がん（例：腎細胞がんおよびウィルムス腫瘍）、胃がん、芽腫（例：腎芽細胞腫、髄芽細胞腫、血管芽細胞腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫）、前庭神経鞘腫、脊索腫、滑膜腫、中皮腫、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、嚢胞腺がん、胆管がん、絨毛がん、上皮がん、上衣腫、松果体腫瘍、聴神経腫、神経鞘腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸がん、内分泌系がん、陰茎がん、尿道がん、皮膚または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児充実性腫瘍、または中枢神経系の新生物が挙げられる。例えば、がんは充実性腫瘍または血液学的がんであり得る。
第１の態様は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん（例えば、乳がん、子宮内膜がん、ＲＣＣ、ＨＣＣ、ＧＩＳＴ、または肺がんなどの上記がんのうちの１つ）を有する患者の応答性を決定する方法を特徴とする。特に、患者は、乳がん、子宮内膜がん、ＲＣＣ、ＨＣＣ、ＧＩＳＴ、または肺がんの再発などのがんの再発を有し得る。この方法には以下のものが含まれる：（ａ）１つ以上の核酸分子を含む患者からのサンプル（例えば、腫瘍サンプル）を、（ｉ）表２のバイオマーカーから選択される１つ以上の感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１））のヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、１つ以上の一本鎖核酸分子、および／または（ｉｉ）表３のバイオマーカーから選択される１つ以上の耐性バイオマーカー（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））のヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、１つ以上の一本鎖核酸分子、を含むデバイス（例えば、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ベースのプラットフォームなどのマイクロアレイ）と接触させることと、（ｂ）患者からの１つ以上の核酸分子と、デバイスの一本鎖核酸分子とのハイブリダイゼーションを測定して、１つ以上の感度バイオマーカーおよび／または１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルを検出すること。患者は、以下の場合にドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される：（ｉ）感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）の発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）（例えば、患者と同じ診断を有し、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であることが決定されている参照対象からの腫瘍サンプル）における感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似しており、（ｉｉ）耐性バイオマーカーの発現レベル（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）（例えば、患者と同じ診断を有し、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であることが決定されている参照対象からの腫瘍サンプル）における耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似しており、（ｉｉｉ）感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）の発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）（例えば、患者と同じ診断を有し、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが決定されている参照対象からの腫瘍サンプル）における感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっており、かつ／あるいは（ｉｖ）耐性バイオマーカーの発現レベル（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）（例えば、患者と同じ診断を有し、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが決定されている参照対象からの腫瘍サンプル）における耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する患者の応答性はまた、患者について差分スコアを計算することによって評価することができる（上記の感度バイオマーカーの発現の平均から上記の耐性バイオマーカーの発現の平均を減じる）。
第１の態様の方法は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、以下を有する患者に投与することをさらに含むことができる：（ｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における感度バイオマーカーの発現レベルと実施的に類似している感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１））の発現レベル、（ｉｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している耐性バイオマーカー（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の発現レベル、（ｉｉｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１））の発現レベル、および／あるいは、（ｉｖ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている耐性バイオマーカー（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の発現レベル。本方法は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩以外の１つ以上のがん療法を、以下を有する患者に投与することをさらに含むことができる：（ｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における感度バイオマーカーの発現レベルと実施的に異なっている感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１））の発現レベル、（ｉｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている耐性バイオマーカー（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の発現レベル、（ｉｉｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１））の発現レベル、および／あるいは、（ｉｖ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している耐性バイオマーカー（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の発現レベル。特に、がん療法の１つ以上は、手術、放射線照射、または治療薬を含み得、例えば、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤）、イピリムマブ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標））およびアベマシクリブ（ＶＥＲＺＥＮＩＯ（登録商標）、ＶＥＲＺＥＮＩＯＳ（登録商標））などのＣＤＫ４およびＣＤＫ６に選択的なＣＤＫ阻害剤）、ベネトクラクス（ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（登録商標）、ＶＥＮＣＬＹＸＴＯ（登録商標））、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、メルファラン、カペシタビン、テガフール、イリノテカン、オキサリプラチン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ－３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲムシタビン、ミトキサントロン、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、エトポシド、アザグアニン、アクラルビシン、ミトキサントロン、ミトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、イロフルベン、５－ＦＵ、ａｒａ－ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル－ｇａｇ、ベリノスタット、カルボプラチン、イダルビシン、ＩＬ４－ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、サイトキサン、トポテカン、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド、ロイケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、タモキシフェン、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、ベバシズマブ、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、レトロゾール、またはリツキシマブが挙げられる。
また、がんの治療を必要とする患者（例えば、乳がん、子宮内膜がん、ＲＣＣ、ＨＣＣ、ＧＩＳＴ、または肺がんなどの上記がんのうちの１つを有する患者）におけるがんを治療方法であって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を患者に投与することを含み、患者が、本発明の第１の態様の方法に従い、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定されている、方法も特徴とする。特に、患者は、乳がん、子宮内膜がん、ＲＣＣ、ＨＣＣ、ＧＩＳＴ、または肺がんの再発などのがんの再発を有し得る。
第２の態様は、がん（例えば、乳がん、子宮内膜がん、ＲＣＣ、ＨＣＣ、ＧＩＳＴ、または肺がんなどの上記がんのうちの１つ）を有する患者を治療する方法を特徴とする。特に、患者は、乳がん、子宮内膜がん、ＲＣＣ、ＨＣＣ、ＧＩＳＴ、または肺がんの再発などのがんの再発を有し得る。この方法には以下のものが含まれる：（ａ）１つ以上の核酸分子を含む患者からのサンプル（例えば、腫瘍サンプル）を、（ｉ）表２のバイオマーカーから選択される１つ以上の感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１））のヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、１つ以上の一本鎖核酸分子、および／または（ｉｉ）表３のバイオマーカーから選択される１つ以上の耐性バイオマーカー（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））のヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、１つ以上の一本鎖核酸分子を含むデバイスと接触させることと、（ｂ）患者からの１つ以上の核酸分子と、デバイスの一本鎖核酸分子とのハイブリダイゼーションを測定して、１つ以上の感度バイオマーカーおよび／または１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルを検出することと、（ｃ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を患者に投与すること。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、以下の場合に患者に投与することができる：（ｉ）感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）の発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における感度バイオマーカーの発現レベルと実施的に類似しており、（ｉｉ）耐性バイオマーカー（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性を有することが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における、耐性バイオマーカーの発現レベルに実質的に類似しており、（ｉｉｉ）感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１））の発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性を有することが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっており、かつ／あるいは（ｉｖ）耐性バイオマーカー（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性を有することが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている。
第２の態様の方法は、１つ以上の追加療法（例えば、手術、放射線照射、または治療薬）を、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に患者に投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に患者に投与される治療薬は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、抗ゴナドトロピン、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬、糖質コルチコイド、葉酸、モノクローナル抗体、または抗新生物剤のうちの１つ以上である。特定の実施形態において、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に投与される治療薬は、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ１阻害剤（例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、およびセミプリマブ））、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ、およびトレメリムマブ））、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミドおよびテストラクトンなどの非選択的アロマターゼ阻害剤；アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、およびファドロゾールなどの選択的アロマターゼ阻害剤；ならびに１，４，６－アンドロスタトリエン－３，１７－ジオン（ＡＴＤ）および４－アンドロステン－３，６，１７－トリオン（６－ＯＸＯ）などの他のアロマターゼ阻害剤）、抗エストロゲン（例えば、選択的エストロゲン）受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン、およびクロミフェン、ラロキシフェン）、エストロゲン受容体サイレントアンタゴニスト、および選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）（例えば、フルベストラント））、抗ゴナドトロピン（例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、性ステロイドホルモン受容体に作用する化合物（例えば、プロゲストゲン、アンドロゲン、エストロゲン）、およびステロイド合成阻害剤（例えば、ダナゾールおよびゲストリノン））、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標））およびアベマシクリブ（ＶＥＲＺＥＮＩＯ（登録商標）、ＶＥＲＺＥＮＩＯＳ（登録商標））などのＣＤＫ４およびＣＤＫ６に選択的なＣＤＫ阻害剤）とベネトクラクス（ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（登録商標）、ＶＥＮＣＬＹＸＴＯ（登録商標））、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、メルファラン、カペシタビン、テガフール、イリノテカン、オキサリプラチン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ－３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲムシタビン、ミトキサントロン、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、エトポシド、アザグアニン、アクラルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、イロフルベン、５－ＦＵ、ａｒａ－ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル－ｇａｇ、ベリノスタット、カルボプラチン、イダルビシン、ＩＬ４－ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、サイトキサン、トポテカン、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド、ロイケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、ベバシズマブ、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、レトロゾール、またはリツキシマブのうちの１つ以上である。治療薬は、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、経皮、皮内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、心室内、脊髄内、腹腔内、または経鼻投与）、経腸、または局所投与され得る。
いくつかの実施形態において、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩と組み合わせて免疫チェックポイント阻害剤を投与する方法は、免疫チェックポイント阻害剤に対するサンプル（例えば、対象からの腫瘍サンプルなどの腫瘍サンプル）の応答性を決定するステップをさらに含む。本方法は、チェックポイント阻害の３遺伝子バイオマーカーの発現レベルを評価することを含み、チェックポイント阻害の３遺伝子バイオマーカーの発現レベルは、表４に列挙される、例えば、３つの遺伝子（例えば、ＰＤ－１（例えば、配列番号５９）、ＰＤ－Ｌ１（例えば、配列番号６０）、およびＦＡＳ（例えば、配列番号６１））を含むことができる。特定の実施形態において、チェックポイント阻害の３遺伝子バイオマーカーの発現レベルは、参照集団（例えば、試験サンプルと同じ種類の腫瘍サンプルに対応する（例えば、同じ種類の腫瘍を有すると診断された対象から、など））と比較することができ、参照集団の５０パーセンタイル、または６０パーセンタイル、または７０パーセンタイル、または８０パーセンタイル、または９０パーセンタイル、あるいはそれ以上の発現レベルは、サンプル（またはサンプルが採取された対象）が免疫チェックポイント阻害剤による治療に応答性であると予測されることを示す。予測の信頼性は、パーセンタイルレベルが上昇すると増加する（例えば、参照集団の９０パーセンタイルを超える発現レベルは、５０パーセンタイルの発現レベルよりも治療応答性である可能性が大きいことを示す）。逆に、参照集団の５０パーセンタイルより低い試験サンプルにおける発現レベルは、サンプル（またはサンプルが採取された対象）が免疫チェックポイント阻害剤による治療に非応答性であると予測されることを示す。
第１または第２の態様において、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、経皮、皮内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、または鼻腔内）、経腸（例えば、経口）、または局所によって投与され得る。好ましくは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、経口投与される。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、患者に、２回以上、例えば１日に（例えば、１日に１回で最大６日間）、１週に、隔週に、３週間毎に、または１カ月に１回以上投与され得る。好ましくは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、１日に１回投与される。特に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、１日に１回、５日間投与される。上記態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、ＯＮ予定およびＯＦＦ予定を含む予定などのＯＮ：ＯＦＦ予定で投与され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、ＯＮ予定の間に投与され、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、ＯＦＦ予定の間は投与されない。いくつかの実施形態において、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、１～１０日（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日）ＯＮ：１～１０日（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日）ＯＦＦ予定で投与され、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、ＯＮ予定の間の１～１０日間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日）投与され、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、ＯＦＦ予定の間の１～１０日間（例えば、ＯＮ予定後の１～１０日（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日））投与されない。好ましくは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、５日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与される。本方法はさらに、第１の用量のドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与の２日、４日、６日、１週、２週、３週、４週、もしくは５週後に、第２の用量のドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を対象（例えば、患者）に投与することを含み得る。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、特定の投与形態（例えば、液体、錠剤、カプセルなど）で投与され得、それは約５～５０００ｍｇ（例えば、約５０～８００ｍｇ）の用量で投与され得る。特に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、約１０ｍｇ、５０ｍｇ、２００ｍｇ、または５００ｍｇの用量で投与され得る。好ましくは、約５００ｍｇのドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が毎日（例えば、１日に１回５００ｍｇなどの１日に１回）投与される。特定の実施形態において、約５００ｍｇのドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、１日に１回で５日間投与され得る。好ましくは、約５００ｍｇのドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、５日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で１日に１回投与される。特に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、硬質ゼラチンカプセル（例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇの硬ゼラチンカプセル）もしくはフィルムコーティング錠（例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇのフィルムコーティング錠）で投与することができる。好ましくは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、１００ｍｇの硬質ゼラチンカプセルの形態（例えば、１日に５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセル）もしくは２５０ｍｇのフィルムコーティング錠の形態（例えば、１日に２×２５０ｍｇ）で投与される。第１および第２の態様の特定の実施形態において、接触させるステップ（ａ）および測定するステップ（ｂ）は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を対象への投与前、同時、または投与後に生じ得る。接触させるステップ（ａ）および測定するステップ（ｂ）の各々は、複数回生じ得る。
上記態様のいずれかにおいて、デバイス（例えば、ＤＮＡベースのプラットフォームなどのマイクロアレイ）は、表２のバイオマーカーから選択される１つ以上の感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１））のヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、もしくはそれ以上の一本鎖核酸分子、および／または表３のバイオマーカーから選択される１つ以上の耐性バイオマーカー（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））のヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、もしくはそれ以上の一本鎖核酸分子を含むことができる。例えば、デバイスは、表２のバイオマーカーから選択される感度バイオマーカーの各々、および表３のバイオマーカーから選択される耐性バイオマーカーの各々の配列またはそれらと相補性を有する一本鎖核酸分子を有し得、それらをデバイスに固定して、バイオマーカーの発現レベルを、例えば、ハイブリダイゼーションによって、検出するために使用することができる。特に、デバイスの１つ以上の一本鎖核酸分子は、１０～１００ヌクレオチドの範囲の長さ（例えば、２０～６０ヌクレオチドの範囲の長さ）を有する。
上記態様のいずれにおいても、ドビチニブ又に対して感受性および／または耐性を有することが知られている細胞（例えば、がん細胞）もしくは組織（例えば、腫瘍組織）の感受性および／または耐性は、ＮＣＩ６０細胞株のＧ１５０データに基づいている。
上記態様のいずれかにおいて、本方法は、感度バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、表２に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２に示されるバイオマーカーのうちの上位１個のバイオマーカー、上位２個のバイオマーカー、上位３個のバイオマーカー、上位４個のバイオマーカー、上位５個のバイオマーカー、上位１０個のバイオマーカー、上位１５個のバイオマーカー、上位２０個のバイオマーカー、上位２５個バイオマーカー、またはすべてのバイオマーカー）、例えばＤＤＩＴ４（配列番号１））、および／または耐性バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表３に示されるバイオマーカーのうちの上位１個のバイオマーカー、上位２個のバイオマーカー、上位３個のバイオマーカー、上位４個のバイオマーカー、上位５個のバイオマーカー、上位１０個のバイオマーカー、上位１５個のバイオマーカー、上位２０個のバイオマーカー、上位２５個のバイオマーカー、またはすべてのバイオマーカー）、例えばＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の発現レベルを、平均スコアに変換することを含み得、平均スコアは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する患者の応答性を示す。本方法は、耐性バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表３に示されるバイオマーカーのうちの上位１個のバイオマーカー、上位２個のバイオマーカー、上位３個のバイオマーカー、上位４個のバイオマーカー、上位５個のバイオマーカー、上位１０個のバイオマーカー、上位１５個のバイオマーカー、上位２０個のバイオマーカー、上位２５個のバイオマーカー、またはすべてのバイオマーカー）、例えばＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））における平均スコアを、感度バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、表２に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２に示されるバイオマーカーのうちの上位１個のバイオマーカー、上位２個のバイオマーカー、上位３個のバイオマーカー、上位４個のバイオマーカー、上位５個のバイオマーカー、上位１０個のバイオマーカー、上位１５個のバイオマーカー、上位２０個のバイオマーカー、上位２５個のバイオマーカー、またはすべてのバイオマーカー）、例えばＤＤＩＴ４（配列番号１））における平均スコアから減じて、差分スコアを得ることをさらに含むことができ、差分スコアは、ドビチニブに対する患者の応答性を示す。特に、平均スコアおよび／または差分スコアは、同じ種類の腫瘍サンプル（例えば、同じ種類の腫瘍を有すると診断された対象に由来する）の参考集団と比較することができ、参考集団の５０パーセンタイル、または６０パーセンタイル、または７０パーセンタイル、または８０パーセンタイル、または９０パーセンタイル、あるいはそれ以上を使用して、腫瘍（またはサンプルが採取される対象）が治療（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療）に応答性または非応答性である可能性を予測することができる。例えば、参考集団の５０パーセンタイル、または６０パーセンタイル、または７０パーセンタイル、または８０パーセンタイル、または９０パーセンタイル、またはそれ以上のサンプル（例えば、対象からの腫瘍サンプル）の発現レベル（または平均スコアおよび／またはその差分スコア）は、サンプル（またはサンプルが採取された対象）が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に応答性であることが予想されることを示す。予測の信頼性は、パーセンタイルレベルが上昇すると増加する（例えば、参照集団の９０パーセンタイルを超える発現レベルは、５０パーセンタイルの発現レベルよりも治療応答性である可能性が大きいことを示す）。逆に、参照集団の５０パーセンタイルより低い試験サンプルにおける発現レベルは、サンプル（またはサンプルが採取された対象））がドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に非応答性であると予測されることを示す。
上記態様のいずれにおいても、デバイスは、ＤＮＡベースのプラットフォームなどのマイクロアレイであることができる。感度バイオマーカー（例えば、表２に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表３に示されるバイオマーカーのうちの上位１個のバイオマーカー、上位２個のバイオマーカー、上位３個のバイオマーカー、上位４個のバイオマーカー、上位５個のバイオマーカー、上位１０個のバイオマーカー、上位１５個のバイオマーカー、上位２０個のバイオマーカー、上位２５個のバイオマーカー、またはすべて）、例えばＤＤＩＴ４（配列番号１））、および／または耐性バイオマーカー（例えば、表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表３に示されるバイオマーカーのうちの上位１個のバイオマーカー、上位２個のバイオマーカー、上位３個のバイオマーカー、上位４個のバイオマーカー、上位５個のバイオマーカー、上位１０個のバイオマーカー、上位１５個のバイオマーカー、上位２０個バイオマーカー、上位２５個のバイオマーカー、またはすべてのバイオマーカー）、例えばＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））は、マイクロアレイ分析または核酸増幅法（例えば、逆転写定量リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ））を使用して測定することができる。特に、感度バイオマーカーおよび／または耐性バイオマーカーの発現レベルは、表２および／または表３の１つ以上のバイオマーカーをコードする遺伝子から転写されるｍＲＮＡのレベルを検出することにより決定される。
上記の態様のいずれにおいても、感度バイオマーカーは、下記の１つ以上から選択され得る：ＤＤＩＴ４（配列番号１）、ＺＮＦ３９５（配列番号２）、ｌｎｃＲＮＡ（配列番号３）、ＬＳＭ４（配列番号４）、ＳＥＬ１Ｌ３（配列番号５）、ＦＡＢＰ５（配列番号６）、ＴＲＩＭ２２（配列番号７）、ＴＰＫ１（配列番号８）、ＳＬＣ１６Ａ３（配列番号９）、ＩＮＳＩＧ１（配列番号１０）、ＨＯＸＡ１０－ＨＯＸＡ９ ＨＯＸＡ９ ＭＩＲ１９６Ｂ（配列番号１１）、ＤＰＰ４（配列番号１２）ＬＤＬＲ（配列番号１３）、ＨＳＰＥ１（配列番号１４）、ＶＥＧＦＡ（配列番号１５）、ＴＭＳＢ１０（配列番号１６）、ＳＬＣ１６Ａ３（配列番号１７）、ＶＥＧＦＡ（配列番号１８）、ＣＡＶ２（配列番号１９）、Ｐ４ＨＡ１（配列番号２０）、ＡＰＯＬ１（配列番号２１）、ＣＡＶ２（配列番号２２）、ＰＴＰＲＥ（配列番号２３）、ＤＰＹＳＬ２（配列番号２４）、ＡＮＰ３２Ｂ（配列番号２５）、ＳＴＡＴ６（配列番号２６）、ＲＰＬ２７Ａ ＳＮＯＲＡ３（配列番号２７）、ＥＰＢ４１Ｌ２（配列番号２８）、ＲＰＬ３８（配列番号２９）、およびＲＮＵ８６ ＲＰＬ３ ＳＮＯＲＤ８３Ｂ（配列番号３０）。
上記態様のいずれにおいても、耐性バイオマーカーは、下記の１つ以上から選択され得る：ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）、ＢＡＧ５（配列番号３２）、ＡＢＣＦ１（配列番号３３）、ＭＡＲＣＨ６（配列番号３４）、ＥＭＣ３（配列番号３５）、ＵＣＰ２（配列番号３６）、ＴＵＧ１（配列番号３７）、ＣＬＰＴＭ１（配列番号３８）、ＩＧＦＢＰ５（配列番号３９）、ＭＡＧＥＡ１（配列番号４０）、ＡＴＭ（配列番号４１）、ＧＡＴＡ３（配列番号４２）、ＳＰＤＥＦ（配列番号４３）、ＬＤＯＣ１（配列番号４４）、ＨＲＡＳ（配列番号４５）、ＳＲＭ（配列番号４６）、ＺＮＦ３３１（配列番号４７）、ＧＡＴＡ３（配列番号４８）、ＴＯＢ１（配列番号４９）、ＡＰＩＴＤ１ ＣＯＲＴ（配列番号５０）、ＮＤＵＦＶ１（配列番号５１）、ＢＡＧ６（配列番号５２）、ＣＵＬ３（配列番号５３）、ＣＣＤＣ９０Ａ（配列番号５４）、ＣＥＲＳ２（配列番号５５）、ＬＯＣ１００５０６０３２ ＮＢＰＦ１０ ＮＢＰＦ１１ ＮＢＰＦ１２ ＮＢＰＦ１５ ＮＢＰＦ１６ ＮＢＰＦ２４ ＮＢＰＦ７ ＮＢＰＦ８ ＮＢＰＦ９（配列番号５６）、ＰＰＰ１Ｒ１１（配列番号５７）、およびＣＫＢ（配列番号５８）。
特定の実施形態では、感度バイオマーカーは、下記の１つ以上を含み得る：（ａ）配列番号１～１５、および／または（ｂ）配列番号１６～３０。より具体的な実施形態では、感度バイオマーカーは、ＤＤＩＴ４（配列番号１）であり得る。
特定の実施形態では、耐性バイオマーカーは、下記の１つ以上を含み得る：（ａ）配列番号３１～４５、および／または（ｂ）配列番号４６～５８。より具体的な実施形態では、耐性バイオマーカーは、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）であり得る。
特定の実施形態では、感度バイオマーカーは、ＤＤＩＴ４（配列番号１）であり、耐性バイオマーカーは、ＳＣＡＭＰ３（例えば、配列番号３１）であり得る。
特定の実施形態において、感度バイオマーカーは、表２のバイオマーカーのうちの少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個、または少なくとも２７個（例えば、表２の少なくとも上位５個のバイオマーカー、少なくとも上位１０個のバイオマーカー、少なくとも上位１５個のバイオマーカー、少なくとも上位２０個のバイオマーカー、少なくとも上位２５個のバイオマーカー、または少なくとも上位２７個のバイオマーカー）から選択され得る。耐性バイオマーカーは、表３のバイオマーカーのうちの少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、または少なくとも２７（例えば、表３の少なくとも上位５個のバイオマーカー、少なくとも上位１０個のバイオマーカー、少なくとも上位１５個のバイオマーカー、少なくとも上位２０個のバイオマーカー、少なくとも上位２５個のバイオマーカー、または少なくとも上位２７個のバイオマーカー）から選択され得る。
上記の態様のいずれにおいても、がんは、充実性腫瘍がんおよび血液学的がんから選択される。例えば、がんは、例えば、多発性骨髄腫、乳がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病－慢性期（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ホジキンリンパ腫、肝細胞がん（ＨＣＣ）、子宮頸がん、前立腺がん、腎臓がん、腎細胞がん（ＲＣＣ）、食道がん、黒色腫、神経膠腫、膵がん、卵巣がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、乳がん、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳がん、転移性乳がん、子宮内膜がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫、腸がん、大腸がん、膀胱がん、副腎がん、胆嚢がん、または頭頸部扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）である。特定の実施形態において、がんは、乳がん（例えば、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ ｐｏｓ）乳がん、または乳がんの転移性形態）である。他の実施形態では、がんは子宮内膜がんである。いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞がん（ＲＣＣ）である。別の実施形態において、がんは、肝細胞がん（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。別の実施形態では、がんは、膵がんである。
定義
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、特に明記しない限り、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味する。さらに、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈から明確に指示されていない限り、複数の指示対象が含まれる。
本明細書で使用される場合、「約」は、記載された値の±１０％の量を指す。
本明細書で使用される場合、「ドビチニブ」、「ＴＫＩ－２５８」、または「ＴＫＩ２５８」という用語は、４－アミノ－５－フルオロ－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］－１Ｈ－キノリン－２－オンまたはその互変異性体の混合物を指す。４－アミノ－５－フルオロ－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－ｙｌ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］－１Ｈ－キノリン－２－オンは以下の構造を有する。
Figure 2022537265000001
ドビチニブは、タンパク質キナーゼ（例えば、チロシン受容体キナーゼ（ＲＴＫ））の小分子標的化阻害剤である。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、発達性細胞増殖、ならびに成体組織の分化、リモデリング、および再生を調節する膜貫通ポリペプチドである。成長因子またはサイトカインとして知られているポリペプチドリガンドは、ＲＴＫを活性化することが知られている。シグナル伝達ＲＴＫは、受容体の外部ドメインでの構造におけるリガンド結合および変化に関与してその二量体化をもたらす。リガンドのＲＴＫとの結合は、特異的なチロシン残基で受容体トランスリン酸化、続いて細胞質基層のリン酸化のために触媒領域の活性化をもたらす。
ドビチニブ、またはその水和物もしくは溶媒和物は、様々な多形体で存在する。ドビチニブ、またはその水和物もしくは溶媒和物、あるいはそれらの多形体は、血管形成を阻害し、増殖性疾患を治療するために有用である。
４－アミノ－５－フルオロ－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－ｙｌ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－ｙｌ］－１Ｈ－キノリン－２－オンまたはその互変異性体は、ＷＯ２００２／０２２５９８およびＷＯ２０１２／００１０７４に記載されており、本明細書によって参照により組み込まれる。
「バイオマーカー」とは、細胞もしくは組織に存在するまたは細胞もしくは組織からの核酸分子（例えば、ｍＲＮＡまたはその相補体、例えばｃＤＮＡ）または核酸分子によりコードされるタンパク質を意味する。バイオマーカーの発現は、がん治療（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）に対する細胞または組織（したがって、細胞または組織を含む患者、あるいは細胞または組織が採取される患者）の応答性（例えば、感受性または耐性）と相関する。特に、感度バイオマーカーは、表２に示される遺伝子のいずれか１つから発現した核酸分子（例えば、ｍＲＮＡまたはその相補体）、またはその核酸分子によりコードされるタンパク質であり、耐性バイオマーカーは、表３に示される遺伝子のいずれか１つから発現した核酸分子（例えば、ｍＲＮＡまたはその補体）、またはその核酸分子によりコードされるタンパク質である。
「がん」および「がん性」という用語は、通常、制御されていない細胞増殖により特徴づけられる哺乳類（例えば、ヒト）における生理学的状態を指すか、または説明する。がんの例としては、例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、結腸直腸がん（例えば、大腸がんおよび直腸がん）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、および慢性白血病）、骨髄異形成症候群、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、およびリンパ球性リンパ腫）、子宮頸がん、前立腺がん、食道がん、骨髄腫、神経膠腫（例えば、乏突起膠腫）、膵がん（例えば、腺扁平上皮がん、印環細胞がん、肝様腺がん、コロイド腺がん、膵島細胞がん、および膵臓神経内分泌がん）、卵巣がん（例えば、卵巣腺がんまたは胚性がん腫）、消化管間質腫瘍、肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、および横紋筋肉腫）、乳がん（例えば、髄様がん）、ＥＲ陽性がん、膀胱がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部の扁平上皮がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、大細胞がん、気管支原性がん、および乳頭腺がん）、転移性がん、口腔がん、子宮がん、精巣がん（例えば、精上皮腫および胚性がん腫）、皮膚がん（例えば、扁平上皮がんおよび基底細胞がん）、甲状腺がん（例えば、乳頭がんおよび髄様がん）、脳がん（例えば、星状細胞腫および頭蓋咽頭がん）、胃がん、上皮内がん、骨がん、胆道がん、眼がん、肝がん（例えば、肝細胞がんまたは肝腫）、喉頭がん、腎臓がん（例えば、腎細胞がんおよびウィルムス腫瘍）、胃がん、芽細胞腫（例えば、腎芽細胞腫、髄芽細胞腫、血管芽細胞腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）、真性多血症、脊索腫、滑膜腫、中皮腫、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、嚢胞腺がん、胆管がん、絨毛がん、上皮がん、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、神経鞘腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸のがん、内分泌系のがん、陰茎のがん、尿道のがん、皮膚または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児の充実性腫瘍、および中枢神経系の新生物が挙げられるが、これらに限定されない。がんという用語には、血液学的がん（例えば、多発性骨髄腫などの血液のがん）および充実性腫瘍（例えば、乳がん）が含まれる。
本明細書で互換的に使用される「発現レベル」および「発現のレベル」という用語は、細胞、組織、生物学的サンプル、生物、または患者における遺伝子産物の量、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ（例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ））、または所定の遺伝子のタンパク質を指す。
本明細書で使用される「遺伝子」とは、産生されたＲＮＡを測定することによりその活性を見極めることができるコード遺伝子または非コード遺伝子を示す。例としては、タンパク質コード遺伝子、マイクロＲＮＡ、核内低分子ＲＮＡ、および触媒特性、調節特性、またはコード特性を有する他のＲＮＡが挙げられる。
本明細書で使用される「増殖を阻害する」とは、未治療の細胞の増殖に比べて、治療（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）に曝露された細胞の増殖の減少から明らかにされる、例えば１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％以上の、インビボまたはインビトロでの細胞増殖（例えば、がん細胞増殖、例えば、対照としてＮＣＩ６０がん細胞株の増殖阻害と比較したもの）の減少を引き起こすことを意味する。増殖阻害は、細胞のアポトーシスを誘発するか、細胞のネクローシスを誘発するか、細胞周期進行を遅らせるか、細胞代謝を妨害するか、細胞溶解を誘発するか、または細胞の増殖を減少させる他のメカニズムを誘発する、治療（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）の結果であり得る。
本明細書で使用される「マイクロアレイ」とは、１つ以上の対象オリゴヌクレオチド、例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、またはそれらの類似体を一度に定量する任意の方法により使用されるデバイスを意味する。例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社製のマイクロアレイをはじめとする多くのＤＮＡマイクロアレイ（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＧ－Ｕ１３３Ａアレイ）は、単一の遺伝子の発現を測定するためにいくつかのプローブを使用する。ＤＮＡマイクロアレイは、例えば、ＲＮＡに相補的な完全長ｃＤＮＡまたはＲＮＡの一部にハイブリダイズするｃＤＮＡフラグメントであり得るオリゴヌクレオチドプローブを含み得る。ＤＮＡマイクロアレイはまた、ロックされた核酸またはＬＮＡなどのＤＮＡまたはＲＮＡの改変型を含み得る。例示的なＲＮＡとしては、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、およびｍｉＲＮＡ前駆体が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「パーセント（％）配列同一性」という用語は、最大パーセントの配列同一性を達成するために配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後、候補配列、例えば本発明のプローブまたはプライマーの核酸残基が、参照配列、例えば本発明のバイオマーカー配列の核酸残基と同一である割合を指す（例えば、最適なアライメントのために候補配列および参照配列の一方または両方にギャップを導入することができ、比較目的のために非相同配列を無視することができる）。パーセント配列同一性を測定する目的のためのアライメントは、当業者の技術範囲の様々な方法で、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＢＬＡＳＴ－Ｐ、ＢＬＡＳＴ－Ｎ、ＢＬＡＳＴ－Ｘ、ＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ－２、ＣＬＵＳＴＡＬ、Ｍｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）などのコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。加えて、当業者であれば、比較される配列の長さにわたって最適なアライメントを達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、アライメントを測定するのに適切なパラメータを決定することができる。
本明細書で使用される「ＮＣＩ６０」は、以下のがん細胞株を含む、肺がん、大腸がん、乳がん、卵巣がん、白血病、腎臓がん、黒色腫、前立腺および脳がんからの６０のがん細胞株のパネルを意味する：ＮＳＣＬＣ＿ＮＣＩＨ２３、ＮＳＣＬＣ＿ＮＣＩＨ５２２、ＮＳＣＬＣ＿Ａ５４９ＡＴＣＣ、ＮＳＣＬＣ＿ＥＫＶＸ、ＮＳＣＬＣ＿ＮＣＩＨ２２６、ＮＳＣＬＣ＿ＮＣＩＨ３３２Ｍ、ＮＳＣＬＣ＿Ｈ４６０、ＮＳＣＬＣ＿ＨＯＰ６２、ＮＳＣＬＣ＿ＨＯＰ９２、ＣＯＬＯＮ＿ＨＴ２９、ＣＯＬＯＮ＿ＨＣＣ－２９９８、ＣＯＬＯＮ＿ＨＣＴ１１６、ＣＯＬＯＮ＿ＳＷ６２０、ＣＯＬＯＮ＿ＣＯＬＯ２０５、ＣＯＬＯＮ＿ＨＣＴ１５、ＣＯＬＯＮ＿ＫＭ１２、ＢＲＥＡＳＴ＿ＭＣＦ７、ＢＲＥＡＳＴ＿ＭＣＦ７ＡＤＲｒ、ＢＲＥＡＳＴ＿ＭＤＡＭＢ２３１、ＢＲＥＡＳＴ＿ＨＳ５７８Ｔ、ＢＲＥＡＳＴ＿ＭＤＡＭＢ４３５、ＢＲＥＡＳＴ＿ＭＤＮ、ＢＲＥＡＳＴ＿ＢＴ５４９、ＢＲＥＡＳＴ＿Ｔ４７Ｄ、ＯＶＡＲ＿ＯＶＣＡＲ３、ＯＶＡＲ＿ＯＶＣＡＲ４、ＯＶＡＲ＿ＯＶＣＡＲ５、ＯＶＡＲ＿ＯＶＣＡＲ８、ＯＶＡＲ＿ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＡＲ＿ＳＫＯＶ３、ＬＥＵＫ＿ＣＣＲＦＣＥＭ、ＬＥＵＫ＿Ｋ５６２、ＬＥＵＫ＿ＭＯＬＴ４、ＬＥＵＫ＿ＨＬ６０、ＬＥＵＫ＿ＲＰＭＩ８２６６、ＬＥＵＫ＿ＳＲ、ＲＥＮＡＬ＿ＵＯ３１、ＲＥＮＡＬ＿ＳＮ１２Ｃ、ＲＥＮＡＬ＿Ａ４９８、ＲＥＮＡＬ＿ＣＡＫＩ１、ＲＥＮＡＬ＿ＲＸＦ３９３、ＲＥＮＡＬ＿７８６０、ＲＥＮＡＬ＿ＡＣＨＮ、ＲＥＮＡＬ＿ＴＫ１０、ＭＥＬＡＮ＿ＬＯＸＩＭＶＩ、ＭＥＬＡＮ＿ＭＡＬＭＥ３Ｍ、ＭＥＬＡＮ＿ＳＫＭＥＬ２、ＭＥＬＡＮ＿ＳＫＭＥＬ５、ＭＥＬＡＮ＿ＳＫＭＥＬ２８、ＭＥＬＡＮ＿Ｍ１４、ＭＥＬＡＮ＿ＵＡＣＣ６２、ＭＥＬＡＮ＿ＵＡＣＣ２５７、ＰＲＯＳＴＡＴＥ＿ＰＣ３、ＰＲＯＳＴＡＴＥ＿ＤＵ１４５、ＣＮＳ＿ＳＮＢ１９、ＣＮＳ＿ＳＮＢ７５、ＣＮＳ＿Ｕ２５１、ＣＮＳ＿ＳＦ２６８、ＣＮＳ＿ＳＦ２９５、およびＣＮＳ＿ＳＦ５３９。
本明細書で互換的に使用される「患者」および「対象」という用語は、任意の動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）を指す。本明細書に記載の方法に従い、治療（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）に対する応答性のために治療または試験される患者は、卵巣がんまたは乳がんなどのがんと診断されている患者であり得る。診断は、Ｘ線、ＭＲＩ、または生検などの当該技術分野で知られている任意の方法または技術により行われ、医師により確認され得る。治療効果がない可能性がある薬物治療への患者の曝露を最小限に抑えるために、患者は、本明細書に記載された方法に従い、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩などのがん治療に対して応答性または非応答性のいずれかであると決定され得る。
本明細書で使用される「耐性」とは、インビトロまたはインビボ（例えば、ヒトなどのがんを有する対象において）での細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍）が、抗がん剤（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）による治療に対して耐性であること、例えば、細胞または組織が、抗がん剤（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）への曝露（例えば、治療）にもかかわらず、生存および増殖できることを意味する。耐性は、薬物不活性化、薬物標的変化、薬物流出、ＤＮＡ損傷修復、細胞死阻害、細胞周期調節、上皮間葉系移行（ＥＭＴ）、エピジェネティクス、および他のメカニズムの１つ以上を細胞または組織が利用することによって生じ得る。「耐性である」細胞または組織とは、治療（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）に対して耐性を獲得しており、かつ／または耐性を示す、インビトロまたはインビボでの（例えば、ヒトなどのがんを有する対象における）、それぞれ細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍）を指す。例えば、耐性細胞または組織は、細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍）をそれぞれがん治療薬（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）への曝露の際に、治療に曝露されない細胞または組織の増殖に比べて、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または１％未満の細胞または腫瘍の増殖における阻害を示すものである。治療に対する耐性は、細胞増殖アッセイ、例えば、本明細書に記載のＮＣＩ６０アッセイなどの、入射光線の細胞の吸光度の関数としての治療された細胞の増殖を測定する細胞ベースのアッセイにより測定され得る。このアッセイでは、吸光度が高いほど細胞増殖が多く、したがって治療に対して耐性を有することを示している。
本明細書で使用される「感受性」および「応答性」という用語は、がん治療薬（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）が所望の効果を有する（例えば、誘発する）可能性を指すか、あるいは、インビトロまたはインビボ（例えば、ヒトなどのがんを有する対象において）での細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍）において治療によって引き起こされるか、または誘発される所望の効果の強さを指す。例えば、所望の効果は、インビトロでの細胞（例えば、がん細胞）の増殖を、治療に曝露されなかった細胞（例えば、がん細胞）の増殖に比べて、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％以上の割合で阻害することを含み得る。所望の効果はまた、例えば、約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の腫瘍量の減少を含み得る。本明細書で使用される「感受性である」または「応答性である」とは、インビトロまたはインビボ（例えば、ヒトなどのがんを有する対象において）での細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍）であって、治療薬（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）に対して感受性または応答性を示すものを指す。治療に対する応答性は、細胞増殖アッセイ、例えば、本明細書に記載のＮＣＩ６０アッセイなどの、入射光線の細胞の吸光度の関数としての治療された細胞の増殖を測定する細胞ベースのアッセイにより測定され得る。このアッセイでは、吸光度が低いほど細胞増殖が少なく、したがって治療に対して感度を有するか、または応答性があることを示している。増殖の減少が大きいほど、治療に対する感度または応答性が高いことを示している。
本明細書で使用される「サンプル」という用語は、対象から採取された任意のサンプル（例えば、細胞、組織（例えば、生検により得られた組織サンプル）、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液、または膵液など）を指す。好ましくは、サンプルは、がんに冒された身体の一部から採取される（例えば、がん組織の生検）。生検は、細針吸引生検、コア針生検（例えば、定位コア針生検、真空支援コア生検、または磁気共鳴画像（ＭＲＩ）ガイド下生検）、または外科的生検（例えば、切開生検または切除生検）を含み得る。サンプルは、例えば、細胞破片および他の不要な分子を除去するために、追加の精製および処理を経てもよい。追加の処理はさらに、例えば、ＰＣＲ（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ）を使用する増幅を含み得る。不要な分子の除去などのサンプル精製の標準的な方法は、当該技術分野で知られている。
感度バイオマーカーおよび／または耐性バイオマーカーのうちの１つ以上のパラメータ（例えば、バイオマーカー発現レベル、差分スコア、または平均スコア）の数値に関して本明細書で使用される「実質的に類似している」または「対応する」とは、例えば、がん患者からの試験サンプル（例えば、腫瘍生検）において決定されるとき、試験サンプルにおけるパラメータの数値が、参照サンプル（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性または耐性を有することが知られている細胞（例えば、がん細胞）もしくは組織（例えば、腫瘍））におけるパラメータの数値の±０～３０％であることを意味する。例えば、試験サンプルにおけるパラメータの数値は、試験サンプルと参照サンプルのパラメータ値が、例えば、３０％未満、２９％未満、２８％未満、２７％未満、２６％未満、２５％未満、２４％未満、２３％未満、２２％未満、２１％未満、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満だけ異なっている場合に、参照サンプルにおけるパラメータの数値に実質的に類似しているとすることができるか、または対応しているとすることができる。
感度バイオマーカーおよび／または耐性バイオマーカーのうちの１つ以上のパラメータ（例えば、バイオマーカー発現レベル、差分スコア、または平均スコア）の数値に関して本明細書で使用される「実質的に異なっている」とは、例えば、がん患者からの試験サンプル（例えば、腫瘍生検）において決定されるとき、試験サンプルにおけるパラメータの数値が、参照サンプル（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感度または耐性を有することが知られている細胞（例えば、がん細胞）もしくは組織（例えば、腫瘍））におけるパラメータの数値と３０％を超えて逸脱することを意味する。例えば、試験サンプルにおけるパラメータ値は、試験サンプルと参照サンプルのパラメータ値が、例えば、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％以上を超えて異なる場合、参照サンプルのパラメータの数値と実質的に異なり得る。
本明細書で互換的に使用される「治療」、「医学的治療」から「治療する」、および「治療法」とは、がん（例えば、ヒト）、がん細胞、または腫瘍を有する患者に抗がん剤（例えば、薬物、タンパク質、抗体、核酸、化学療法剤、または放射性薬剤）を投与または曝露すること、あるいは疾患、障害、もしくは状態を治療または予防するために使用される他の形態の医学的介入（例えば、手術、凍結療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせ）を指す。特に、医学的治療は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を含むことができる。例えば、治療されるがんは、血液学的がんまたは充実性腫瘍である。がんの例としては、例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、結腸直腸がん（例えば、大腸がんおよび直腸がん）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、および慢性白血病）、骨髄異形成症候群、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、およびリンパ球性リンパ腫）、子宮頸がん、前立腺がん、食道がん、骨髄腫、神経膠腫（例えば、乏突起膠腫）、膵がん（例えば、腺扁平上皮がん、印環細胞がん、肝様腺がん、コロイド腺がん、膵島細胞がん、および膵臓神経内分泌がん）、卵巣がん（例えば、卵巣腺がんまたは胚性がん腫）、消化管間質腫瘍、肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、および横紋筋肉腫）、乳がん（例えば、髄様がん）、ＥＲ陽性がん、膀胱がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、大細胞がん、気管支原性がん、および乳頭腺がん）、転移性がん、口腔がん、子宮がん、精巣がん（例えば、精上皮腫および胚性がん腫）、皮膚がん（例えば、扁平上皮がんおよび基底細胞がん）、甲状腺がん（例えば、乳頭がんおよび髄様がん）、脳がん（例えば、星状細胞腫および頭蓋咽頭がん）、胃がん、上皮内がん、骨がん、胆道がん、眼がん、肝がん（例えば、肝細胞がんまたは肝腫）、喉頭がん、腎臓がん（例えば、腎細胞がんおよびウィルムス腫瘍）、胃がん、芽細胞腫（例えば、腎芽細胞腫、髄芽細胞腫、血管芽細胞腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）、真性多血症、脊索腫、滑膜腫、中皮腫、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、嚢胞腺がん、胆管がん、絨毛がん、上皮がん、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、神経鞘腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸のがん、内分泌系のがん、陰茎のがん、尿道のがん、皮膚または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児の充実性腫瘍、または中枢神経系の新生物が挙げられる。放射線療法としては、患者への放射性薬剤の投与または放射線への患者の曝露が挙げられる。放射線は、粒子加速器および関連する医療機器または薬剤などの、例えば、Ｘ線、ガンマ線、または電子（ベータ線）ビームを放出する線源から生成され得る。治療は、例えば、対象または生体から腫瘍を除去するための手術であり得るか、またはそれをさらに含み得る。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、図面、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
薬物応答性予測因子（ＤＲＰ）スコアと５件の治験との間の比較を示すグラフである。パーセンタイルスコアと臨床応答との間のピアソン相関（完全緩解（ＣＲ）＝１、部分奏効（ＰＲ）＝２、不変疾患（ＳＤ）＝３、進行性疾患（ＰＤ）＝４、非ＣＲ／非ＰＤ＝３、確認を伴わない中心評価、利用可能な場合）は、－０．２５、Ｐ＝０．００１３、片側である。水平線はカットオフの５０を示す。ＲＣＣ：Ｎ＝７３、ＧＩＳＴ：Ｎ＝１４、子宮内膜がん：Ｎ＝２９、ＨＣＣ：Ｎ＝６、乳がん：Ｎ＝１９。 ＤＲＰスコアカットオフの関数としての応答率を示すグラフである。 ＰＤ－１阻害剤、ペンブロリズマブ、およびニボルマブに対する６５例の充実性腫瘍（例えば、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、および黒色腫を含む）のチェックポイント阻害の３遺伝子バイオマーカーのＤＲＰスコアと臨床応答との相関を示すグラフである。パーセンタイルスコアと臨床応答との間のピアソン相関（完全緩解（ＣＲ）＝１、部分奏効（ＰＲ）＝２、不変疾患（ＳＤ）＝３、進行性疾患（ＰＤ）＝４、非ＣＲ／非ＰＤ＝３、確認を伴わない中心評価、利用可能な場合）は、－０．２７、Ｐ＝０．０１４、片側である。水平線はカットオフの５０を示す。
表２および／または表３に示されるバイオマーカーの発現レベルを使用して、がんを有する対象がドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答する可能性が高いかどうかを決定できることを見出している。表２および／または表３に示される１つ以上（例えば、すべて）のバイオマーカーの核酸配列に相補的かまたは同一である配列と実質的な同一性（例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する１つ以上の一本鎖オリゴヌクレオチドプローブを有するマイクロアレイなどのデバイスを、本明細書に記載の方法に従って使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を評価することができる。例えば、プローブを使用して、がんを有する患者からのサンプル（例えば、腫瘍サンプル）におけるＤＤＩＴ４（配列番号１）などの、表２に記載される感度バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて）を検出することができる。加えて、プローブを使用して、がんを有する患者からのサンプル（例えば、腫瘍サンプル）におけるＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）などの、表３に記載される耐性バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて）を検出することができる。したがって、本発明は、疾患進行の様々な段階（例えば、がんを有すると診断された患者またはがん再発後の患者）において、および治療プロセス中の様々な時点（例えば、任意のがん治療の投与前、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩以外の１つ以上のがん治療の投与後、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、またはドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与中）において、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る個々のバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）、および表２および／または表３に示されるバイオマーカーのセットを特徴とする。
Figure 2022537265000002
Figure 2022537265000003
特に、患者がドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であり得るかどうかを、例えば、デバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して、対象から得られた生物学的サンプル（例えば、腫瘍生検）における、表２および／または表３に示される１つ以上のバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）および／またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の発現レベルを検出することによって決定する方法を特徴とする。したがって、感度バイオマーカーのうちの１つ以上の発現レベルは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性または耐性であることが知られている細胞または組織（例えば、患者と同じ診断を有し、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性または耐性であることが決定されている参照対象からの腫瘍サンプル）におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する患者の応答性を決定し得る。
患者は、１つ以上の感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）、ＺＮＦ３９５（配列番号２）、ＩｎｃＲＮＡ（配列番号３）、ＬＳＭ４（配列番号４）、ＳＥＬ１Ｌ３（配列番号５）、ＦＡＢＰ５（配列番号６）、ＴＲＩＭ２２（配列番号７）、ＴＰＫ１（配列番号８）、ＳＬＣ１６Ａ３（配列番号９）、ＩＮＳＩＧ１（配列番号１０）、ＨＯＸＡ１０－ＨＯＸＡ９ ＨＯＸＡ９ ＭＩＲ１９６Ｂ（配列番号１１）、ＤＰＰ４（配列番号１２）、ＬＤＬＲ（配列番号１３）、ＨＳＰＥ１（配列番号１４）、ＶＥＧＦＡ（配列番号１５）、ＴＭＳＢ１０（配列番号１６）、ＳＬＣ１６Ａ３（配列番号１７）、ＶＥＧＦＡ（配列番号１８）、ＣＡＶ２（配列番号１９）、Ｐ４ＨＡ１（配列番号２０）、ＡＰＯＬ１（配列番号２１）、ＣＡＶ２（配列番号２２）、ＰＴＰＲＥ（配列番号２３）、ＤＰＹＳＬ２（配列番号２４）、ＡＮＰ３２Ｂ（配列番号２５）、ＳＴＡＴ６（配列番号２６）、ＲＰＬ２７Ａ ＳＮＯＲＡ３（配列番号２７）、ＥＰＢ４１Ｌ２（配列番号２８）、ＲＰＬ３８（配列番号２９）、およびＲＮＵ８６ ＲＰＬ３ ＳＮＯＲＤ８３Ｂ（配列番号３０）のうちの１つ以上）の発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍）（例えば、患者と同じ診断を有し、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であることが決定されている参照対象からの腫瘍サンプル）における感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であり得る。患者はまた、１つ以上の感度バイオマーカー（例えば、１つ以上のＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）、ＢＡＧ５（配列番号３２）、ＡＢＣＦ１（配列番号３３）、ＭＡＲＣＨ６（配列番号３４）、ＥＭＣ３（配列番号３５）、ＵＣＰ２（配列番号３６）、ＴＵＧ１（配列番号３７）、ＣＬＰＴＭ１（配列番号３８）、ＩＧＦＢＰ５（配列番号３９）、ＭＡＧＥＡ１（配列番号４０）、ＡＴＭ（配列番号４１）、ＧＡＴＡ３（配列番号４２）、ＳＰＤＥＦ（配列番号４３）、ＬＤＯＣ１（配列番号４４）、ＨＲＡＳ（配列番号４５）、ＳＲＭ（配列番号４６）、ＺＮＦ３３１（配列番号４７）、ＧＡＴＡ３（配列番号４８）、ＴＯＢ１（配列番号４９）、ＡＰＩＴＤ１ ＣＯＲＴ（配列番号５０）、ＮＤＵＦＶ１（配列番号５１）、ＢＡＧ６（配列番号５２）、ＣＵＬ３（配列番号５３）、ＣＣＤＣ９０Ａ（配列番号５４）、ＣＥＲＳ２（配列番号５５）、ＬＯＣ１００５０６０３２ ＮＢＰＦ１０ ＮＢＰＦ１１ ＮＢＰＦ１２ ＮＢＰＦ１５ ＮＢＰＦ１６ ＮＢＰＦ２４ ＮＢＰＦ７ ＮＢＰＦ８ ＮＢＰＦ９（配列番号５６）、ＰＰＰ１Ｒ１１（配列番号５７）、およびＣＫＢ（配列番号５８）のうちの１つ以上）の発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織（例えば、患者と同じ診断を有し、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であることが決定されている参照対象からの腫瘍サンプル）における耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であり得る。患者はまた、感度バイオマーカーのうちの１つ以上の発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍）（例えば、患者と同じ診断を有し、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが決定されている参照対象からの腫瘍サンプル）における感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている場合、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であり得る。また、患者は、耐性バイオマーカーのうちの１つ以上の発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織（例えば、患者と同じ診断を有し、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが決定されている参照対象からの腫瘍サンプル）における耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている場合、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であり得る。
また、がんの再発を有する患者などのがんを有する患者を治療する方法であって、患者からのサンプル（例えば、腫瘍サンプル）における、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）および／またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の発現レベルを検出し、次いでバイオマーカーの発現レベルに基づいてドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与することによる方法も特徴とする。特に、がんを有する患者は、１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与され得る。さらに、がんを有する患者は、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与され得る。加えて、がんを有する患者は、１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている場合、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与され得る。また、がんを有する患者は、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている場合、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与され得る。したがって、この方法を使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であることが予測されるがん患者、例えば、多発性骨髄腫、乳がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ホジキンリンパ腫、肝細胞がん（ＨＣＣ）、子宮頸がん、前立腺がん、腎臓がん、腎細胞がん（ＲＣＣ）、食道がん、黒色腫、神経膠腫、膵がん、卵巣がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、乳がん、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳がん、転移性乳がん、子宮内膜がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫、腸がん、大腸がん、膀胱がん、副腎がん、胆嚢がん、または頭頸部扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）を有する患者などを治療することができる。
本明細書では、薬物応答性のバイオマーカーを同定すること、がん患者におけるバイオマーカー遺伝子発現を検出すること、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定すること、およびドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩によってがん患者を治療することのための方法ついて記載されている。これらの方法で使用するためのデバイスとキットについても記載されている。
薬物応答性のバイオマーカーを同定する方法
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療などのがん治療に対するがん患者の応答性を決定するために使用することができるバイオマーカー（例えば、表２および／または表３のバイオマーカーのうちの１つ以上）を同定するための方法も特徴とする。かかる方法は、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による処置に供された細胞株（例えば、ＮＣＩ６０細胞株）の増殖阻害値（ＧＩ５０）に基づくアルゴリズムと、それに続く遺伝子発現の測定（例えば、マイクロアレイ（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＧ－Ｕ１３３Ａ Ｇｅｎｅｃｈｉｐアレイ）を使用して）を含むことができる。
インビトロがん増殖阻害スクリーニングの方法体系
がんスクリーニングパネルのヒト腫瘍細胞株は、５％ウシ胎児血清と２ｍＭのＬ－グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させることができる。細胞は、個々の細胞株の倍加時間に応じて、５，０００～４０，０００細胞／ウェルの範囲のプレーティング密度で１００μＬの９６ウェルマイクロタイタープレートに接種することができる。細胞接種後、実験用化合物を添加する前に、マイクロタイタープレートを３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気、および１００％相対湿度で２４時間インキュベートすることができる。
２４時間後、化合物添加時（Ｔｚ）の各細胞株の細胞集団の測定値を表すために、各細胞株の２枚のプレートをＴＣＡでｉｎ ｓｉｔｕ固定することができる。実験化合物は、所望の最終最大試験濃度の４００倍でジメチルスルホキシドに可溶化し、使用前に凍結保存することができる。化合物（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）の添加時に、凍結濃縮物の小分けを解凍し、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含有する完全培地で所望の最終最大試験濃度の２倍に希釈し得る。さらに４つの、１０倍または１／２対数の連続希釈を行って、合計５つの濃度と対照を提供する。これらの異なる化合物希釈液の１００μＬのアリコートを、すでに１００μＬの培地を含む適切なマイクロタイターウェルに添加し、その結果、必要とされる最終化合物濃度を得る。
化合物（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）の添加に続いて、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気、および１００％相対湿度でさらに４８時間インキュベートし得る。付着細胞については、冷ＴＣＡを添加してアッセイを終了させることができる。細胞をその位置で、冷５０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ（最終濃度、１０％ＴＣＡ）の５０μＬの穏やかな添加によって固定し、４℃で６０分間インキュベーションし得る。上清をデカントして、プレートを水道水で５回洗浄して空気乾燥し得る。１％酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）のスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μＬ）を各ウェルに添加し、プレートを室温で１０分間インキュベートすることができる。染色後、１％酢酸で５回洗浄することにより未結合の色素を除去し、プレートを風乾させることができる。続いて、結合した染色液を１０ｍＭのトリズマ塩基で可溶化し、自動式プレートリーダーにより５１５ｎｍの波長で吸光度を読み取ることができる。懸濁細胞については、５０μＬの８０％ＴＣＡ（最終濃度、１６％ＴＣＡ）を穏やかに添加することによって、静置した細胞をウェルの底に固定することによりアッセイを終了させることを除き、方法体系は同じであり得る。７つの吸光度測定［ゼロ時間（Ｔｚ）、対照増殖（Ｃ）、および５濃度レベルの化合物（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）の存在下での試験品増殖（Ｔｉ）］を使用して、増殖率を各々の化合物濃度レベルで計算し得る。増殖阻害率は次のように計算することができる：
濃度がＴｉ＞／＝Ｔｚの場合、［（Ｔｉ－Ｔｚ）／（Ｃ－Ｔｚ）］×１００
濃度がＴｉ＜Ｔｚの場合、［（Ｔｉ－Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００
３つの用量応答パラメータを、各実験的薬剤（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）について計算することができる。５０％増殖阻害（ＧＩ５０）は、［（Ｔｉ－Ｔｚ）／（Ｃ－Ｔｚ）］×１００＝５０から計算され、これは、化合物のインキュベーション中の対照細胞におけるタンパク質の純増加（ＳＲＢ染色により測定）の５０％減少をもたらす薬剤（例えば、ドビチニブ）濃度である。総増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらす化合物濃度は、Ｔｉ＝Ｔｚから計算される。治療後の細胞の純損失を示すＬＣ５０（化合物治療の終了時に測定されたタンパク質が開始時と比較して５０％の減少をもたらす化合物の濃度）は、［（Ｔｉ－Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝－５０から計算される。活性レベルに達した場合は、これら３つのパラメータのそれぞれについて値が計算されるが、効果に達していない場合や超えている場合は、そのパラメータの値は、試験された最大濃度または最小濃度よりも大きいか、または小さいものとして表される。
遺伝子発現と増殖阻害分析
ＮＣＩ６０がん細胞株の遺伝子発現測定値は、公的に利用可能なデータベース（例えば、米国国立がん研究所およびマサチューセッツ工科大学）から取得することができる。各データセットは、異なるチップで測定されたサンプルの発現を比較できるように正規化することができる。正規化の好ましい方法はロジット変換であり、これは、次式のように、各チップ上の各遺伝子ｙについて実行することができる：
ロジット（ｙ）＝ｌｏｇ［（ｙ－バックグラウンド）／（飽和）－ｙ）］、
式中、バックグラウンドは、チップ上で測定される最小強度からシグナル強度範囲の０．１％を差し引いた値：最小値－０．００１＊（最大値－最小値）として計算され、「飽和」は、チップ上で測定される最大強度にシグナル強度範囲の０．１％を加えた値：最大値＋０．００１＊（最大値－最小値）として計算される。結果として得られるロジット変換後のデータを次いで、平均値を０および標準偏差を１となるようにｚ変換する。
次に、遺伝子発現を、がん細胞の増殖阻害と相関させることができる。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩などのがん治療の存在下でのＮＣＩ６０細胞株の増殖阻害データ（ＧＩ５０）は、ＮＣＩから得ることができる。各細胞株における各遺伝子のロジット変換された発現レベルとＧＩ５０（５０％増殖阻害をもたらす所与の化合物の濃度）の対数との間の相関関係は、例えば、ピアソン相関係数またはスピアマンの順位相関係数を使用して計算することができる。ＧＩ５０を使用する代わりに、所与の治療（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）に対する患者の感受性の他の任意の測定値を、患者の遺伝子発現レベルと相関させることができる。１つの遺伝子に関して複数の測定値を利用可能であり得ることから、相関係数の最も正確な測定は、例えば、同じ遺伝子の発現を測定するすべてのプローブに関して計算された相関係数の中央値であり得る。
例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の増殖阻害または患者の感受性に対してプローブで測定された遺伝子発現の相関係数の中央値は、目的のすべての遺伝子について計算することができる。相関の中央値が、例えば０．２５、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、またはそれよりも高い値を有する遺伝子は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんの再発を有する患者）の応答性を評価するための感度バイオマーカーとして使用することができる。同様に、相関の中央値が、例えば、－０．２５、－０．３０、－０．３１、－０．３２、－０．３３、－０．３４、－０．３５、－０．３６、－０．３７、－０．３８、－０．３９、－０．４０、またはそれよりも低い値を下回る遺伝子は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんの再発を有する患者）の応答性を評価するための耐性バイオマーカーとして使用することができる。好ましくは、感度バイオマーカーの相関係数は０．２５を超え、一方、耐性バイオマーカーの相関係数は－０．２５未満である。結果は、それぞれ表２および表３に示される、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する感受性または耐性に相関するバイオマーカー遺伝子のリストである。
がんの種類
本発明の方法、デバイス、およびキットは、がんに罹患している、がんと診断されている、またはがんにかかりやすい対象におけるがんを診断、予後診断、監視、治療、および／または軽減するために使用することができる。この方法を使用して診断、予後診断、監視、治療、または軽減することができるがんの非限定的な例として、血液学的腫瘍および充実性腫瘍が挙げられる。特に、がんの例としては、例えば、結腸直腸がん（例えば、大腸がんおよび直腸がん）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、および慢性白血病）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、骨髄異形成症候群、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、およびリンパ球性リンパ腫）、子宮頸がん、前立腺がん、食道がん、骨髄腫、神経膠腫（例えば、乏突起膠腫）、膵がん（例えば、腺扁平上皮がん、印環細胞がん、肝様腺がん、コロイド腺がん、膵島細胞がん、および膵臓神経内分泌がん）、卵巣がん（例えば、卵巣腺がんまたは胚性がん腫）、消化管間質腫瘍、肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、および横紋筋肉腫）、乳がん（例えば、髄様がん）、ＥＲ陽性がん、膀胱がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部の扁平上皮がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、大細胞がん、気管支原性がん、および乳頭腺がん）、転移性がん、口腔がん、子宮がん、精巣がん（例えば、精上皮腫および胚性がん腫）、皮膚がん（例えば、扁平上皮がんおよび基底細胞がん）、甲状腺がん（例えば、乳頭がんおよび髄様がん）、脳がん（例えば、星状細胞腫および頭蓋咽頭がん）、胃がん、上皮内がん、骨がん、胆道がん、眼がん、肝がん（例えば、肝細胞がんまたは肝腫）、喉頭がん、腎臓がん（例えば、腎細胞がんおよびウィルムス腫瘍）、胃がん、芽細胞腫（例えば、腎芽細胞腫、髄芽細胞腫、血管芽細胞腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）、真性多血症、脊索腫、滑膜腫、中皮腫、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、嚢胞腺がん、胆管がん、絨毛がん、上皮がん、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、神経鞘腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸のがん、内分泌系のがん、陰茎のがん、尿道のがん、皮膚または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児の充実性腫瘍、または中枢神経系の新生物が挙げられる。
特に、本方法は、例えば、多発性骨髄腫、乳がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病－慢性期（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ホジキンリンパ腫、肝細胞がん（ＨＣＣ）、子宮頸がん、前立腺がん、腎臓がん、腎細胞がん（ＲＣＣ）、食道がん、黒色腫、神経膠腫、膵がん、卵巣がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、乳がん、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳がん、転移性乳がん、子宮内膜がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫、腸がん、大腸がん、膀胱がん、副腎がん、胆嚢がん、または頭頸部扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）を、診断、予後診断、監視、治療、および／または予防するために有用である。例えば、がんは、髄様がんなどの乳がんであり得る。がんは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ ｐｏｓ）乳がんであり得る。がんは、乳がんの転移性形態であり得る。乳がんは、例えば、ステージ０、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの乳がんであり得る。あるいは、がんは、子宮内膜がんであり得る。代替の実施形態では、がんは、ＲＣＣであり得る。あるいは、がんは、ＨＣＣであり得る。代替の実施形態では、がんは、ＧＩＳＴであり得る。あるいは、がんは、肺がんであり得る。
がん患者におけるバイオマーカー遺伝子発現を検出する方法
がん患者は、がん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）から得られる生物学的サンプルにおけるバイオマーカー（例えば、表２および／または表３のバイオマーカーのうちの１つ以上）の遺伝子発現を検出することによって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する感受性または耐性について評価することができる。生物学的サンプルとしては、例えば、細胞、組織（例えば、生検により得られた組織サンプル）、血液、血清、血漿、尿、痰、脳脊髄液、リンパ組織または体液、または膵液を挙げることができる。例えば、生物学的サンプルは、対象の組織（例えば、リンパ節、胸腺、脾臓、骨髄、乳房、結腸直腸、膵臓、子宮頸部、前立腺、膀胱、肺、胃腸、頭、首、または卵巣組織）からの腫瘍サンプル（例えば、生検）などの、対象から得られた新鮮な凍結されたまたはホルマリン固定されたパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織であり得る。
ＲＮＡ抽出とバイオマーカー発現測定
細胞サンプルまたは組織サンプルは、処理するまで液体窒素で急速冷凍することができる。ＲＮＡは、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＴｒｉｚｏｌ試薬を使用して、製造元の指示に従って抽出し、直接検出するか、または検出のためにｃＤＮＡに変換することができる。ＲＮＡは、例えば、Ａｍｂｉｏｎ社のＭｅｓｓａｇｅＡｍｐキットを使用して、製造元の指示に従って増幅することができる。増幅されたＲＮＡは、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｉｎｃ．社のＨＧ－Ｕ１３３ＡまたはＨＧ－Ｕ１３３＿Ｐｌｕｓ２ ＧｅｎｅＣｈｉｐ、および互換性のある機器（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社のＧＣＳ３０００Ｄｘを使用して、製造元の指示を使用して定量化することができる。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイは、典型的には、各遺伝子に特異的である１１プローブ（プローブセットとしても知られる）を含有する。一般に、応答性または非応答性の予測における信頼性は、分析に使用されるプローブ数の増加とともに高くなる。表２および３では、典型的な１１プローブの代表的なプローブが、各々の遺伝子について示される。結果として得られるバイオマーカー発現測定値は、本明細書に記載されているようにさらに分析することができる。記載される手順は、例えば、Ｒ－Ｐｒｏｊｅｃｔ社から入手可能なＲソフトウェアを使用して実行することができ、Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒから入手可能なパッケージで補足することができる。
表２および／または表３に示される１つ以上のバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）、および／またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））は、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、アレイ（例えば、マイクロアレイ）、遺伝子チップ、パイロシーケンシング、ナノポアシーケンシング、合成によるシークエンシング法、伸長によるシークエンシング法、一分子リアルタイム技術、連結によるシークエンシング法、マイクロフルイディクス、赤外蛍光、次世代シーケンシング（例えば、ＲＮＡ－Ｓｅｑ技術）、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、サザンブロット、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ ｎＣｏｕｎｔｅｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（例えば、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１１／０２０１５１５、ＵＳ２０１１／０２２９８８８、およびＵＳ２０１３／００１７９７１に記載されているものであって、これらの各文献は、参照によりその全体が組み込まれる）、プロテオミクス技術（例えば、質量分析またはタンパク質アレイ）、およびそれらの組み合わせを使用して、がん患者（例えば、がんの再発を有する患者などの、本明細書に記載のがんの種類のいずれかを有する患者）から得られた生物学的サンプル（例えば、腫瘍サンプル）において測定され得る。
デバイス
本発明のデバイスは、表２および／または表３に示される１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを検出するために使用することができる。デバイスは、表２および／または表３に示される１つ以上のバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の少なくとも５個（例えば、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個以上）の連続的なヌクレオチドに相補的または同一である核酸配列と少なくとも８５％の配列同一性（例えば、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する少なくとも１つの一本鎖核酸を含み得、少なくとも１つの一本鎖核酸が、１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの検出に十分である。デバイスを使用して、一本鎖核酸と、バイオマーカー（例えば、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、または非コードＲＮＡ）、バイオマーカーをコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡ）、またはその相補的核酸との間の特異的なハイブリダイゼーションにより、所与のバイオマーカーの発現レベルを検出することができる。デバイスは、マイクロアレイであり得るか、またはマイクロアレイを含み得る。デバイスはまた、次世代シーケンシング（例えば、ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｂｙ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＳＢＳ）法）のための試薬および材料を含み得るか、またはそれらとともに使用することができる。このデバイスは、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ試薬および少なくとも１つのｎＣｏｕｎｔｅｒカートリッジを含み得る、それらとともに使用することができる。デバイスは、表２および／または表３に示される１つ以上のバイオマーカーのポリペプチド産物に検出可能に結合することができる１つ以上のタンパク質結合部分（例えば、タンパク質、抗体、核酸、アプタマー、アフィボディ、脂質、リン脂質、低分子、上記のいずれかの標識された変異体、および当該技術分野で周知であるようにタンパク質検出に有用な他の任意の部分）を含むタンパク質アレイであり得るか、またはそれを含み得る。例えば、デバイスは、表２のバイオマーカーから選択される感度バイオマーカーの各々、および／または表３のバイオマーカーから選択される耐性バイオマーカーの各々の配列またはそれらと相補性を有する一本鎖核酸分子を有し得、それらをデバイスに固定して、バイオマーカーの発現レベルを、例えば、ハイブリダイゼーションによって、検出するために使用することができる。
マイクロアレイ
バイオマーカー（例えば、表２および／または表３に記載されるバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））は、マイクロアレイなどのハイスループット発現プロファイリングプラットフォームを使用して決定され得る。特に、がんを有する対象（例えば、がんの再発を有する患者）のドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する応答性を評価するための方法で使用するためのマイクロアレイは、目的の１つ以上のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３の１つ以上のバイオマーカー）またはその相補配列にハイブリダイズすることができるオリゴヌクレオチドプローブ（例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、またはＲＮＡプローブ）を含むか、またはそれを生成することによって作製される。各プローブは、例えば、選択されたバイオマーカーの核酸配列に相補的または同一である、例えば、少なくとも１０個、１５個、２０個、２５個、３０個以上の連続した核酸残基（例えば、少なくとも１５個）を有し得る。プローブ核配列はまた、バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１））またはその相補配列をコードする遺伝子の核酸配列に対して少なくとも８５％（例えば、９０％、９５％、９９％、または１００％）の配列同一性を有し得る。特に、プローブ配列は、バイオマーカーの核酸配列の全部または一部に相補的であり得る。
例えば、ドビチニブ（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）応答性を決定するための本発明のマイクロアレイは、表２に示される下記のような１個以上（例えば、少なくとも５個、１０個、１５個、または２０個（例えば、少なくとも上位５個、１０個、１５個、または２０個）、またはそれ以上（例えば、すべて））のバイオマーカーのプローブを含み得る：ＤＤＩＴ４（配列番号１）、ＺＮＦ３９５（配列番号２）、ＩｎｃＲＮＡ（配列番号３）、ＬＳＭ４（配列番号４）、ＳＥＬ１Ｌ３（配列番号５）、ＦＡＢＰ５（配列番号６）、ＴＲＩＭ２２（配列番号７）、ＴＰＫ１（配列番号８）、ＳＬＣ１６Ａ３（配列番号９）、ＩＮＳＩＧ１（配列番号１０）、ＨＯＸＡ１０－ＨＯＸＡ９ ＨＯＸＡ９ ＭＩＲ１９６Ｂ（配列番号１１）、ＤＰＰ４（配列番号１２）、ＬＤＬＲ（配列番号１３）、ＨＳＰＥ１（配列番号１４）、ＶＥＧＦＡ（配列番号１５）、ＴＭＳＢ１０（配列番号１６）、ＳＬＣ１６Ａ３（配列番号１７）、ＶＥＧＦＡ（配列番号１８）、ＣＡＶ２（配列番号１９）、Ｐ４ＨＡ１（配列番号２０）、ＡＰＯＬ１（配列番号２１）、ＣＡＶ２（配列番号２２）、ＰＴＰＲＥ（配列番号２３）、ＤＰＹＳＬ２（配列番号２４）、ＡＮＰ３２Ｂ（配列番号２５）、ＳＴＡＴ６（配列番号２６）、ＲＰＬ２７Ａ ＳＮＯＲＡ３（配列番号２７）、ＥＰＢ４１Ｌ２（配列番号２８）、ＲＰＬ３８（配列番号２９）、およびＲＮＵ８６ ＲＰＬ３ ＳＮＯＲＤ８３Ｂ（配列番号３０）。
ドビチニブ（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）応答性を決定するための本発明のマイクロアレイはまた、表３に示される下記のような１個以上（例えば、少なくとも５個、１０個、１５個、または２０個（例えば、少なくとも上位５個、１０個、１５個、または２０個）、またはそれ以上（例えば、すべて））の耐性バイオマーカーのプローブを含み得る：ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）、ＢＡＧ５（配列番号３２）、ＡＢＣＦ１（配列番号３３）、ＭＡＲＣＨ６（配列番号３４）、ＥＭＣ３（配列番号３５）、ＵＣＰ２（配列番号３６）、ＴＵＧ１（配列番号３７）、ＣＬＰＴＭ１（配列番号３８）、ＩＧＦＢＰ５（配列番号３９）、ＭＡＧＥＡ１（配列番号４０）、ＡＴＭ（配列番号４１）、ＧＡＴＡ３（配列番号４２）、ＳＰＤＥＦ（配列番号４３）、ＬＤＯＣ１（配列番号４４）、ＨＲＡＳ（配列番号４５）、ＳＲＭ（配列番号４６）、ＺＮＦ３３１（配列番号４７）、ＧＡＴＡ３（配列番号４８）、ＴＯＢ１（配列番号４９）、ＡＰＩＴＤ１ ＣＯＲＴ（配列番号５０）、ＮＤＵＦＶ１（配列番号５１）、ＢＡＧ６（配列番号５２）、ＣＵＬ３（配列番号５３）、ＣＣＤＣ９０Ａ（配列番号５４）、ＣＥＲＳ２（配列番号５５）、ＬＯＣ１００５０６０３２ ＮＢＰＦ１０ ＮＢＰＦ１１ ＮＢＰＦ１２ ＮＢＰＦ１５ ＮＢＰＦ１６ ＮＢＰＦ２４ ＮＢＰＦ７ ＮＢＰＦ８ ＮＢＰＦ９（配列番号５６）、ＰＰＰ１Ｒ１１（配列番号５７）、およびＣＫＢ（配列番号５８）。
マイクロアレイプローブは一本鎖または二本鎖であり得る。プローブは標識（例えば、蛍光分子、色素分子、低分子、エピトープタグ、バーコード配列、ポリペプチド、または他の任意の検出可能な分子で検出可能に標識）され得る。プローブは検出可能に標識され、固体支持体上に固定化されてマイクロアレイを形成することができる。例えば、プローブは予め調製されて表面にスポットされ得るか、またはマイクロアレイの表面上で（ｉｎ ｓｉｔｕ）直接合成され得る。マイクロアレイはまた、アレイの各要素（例えば、プローブ）の配列および位置が既知であるように構成することができる。例えば、発現が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する応答性の可能性の増加と相関する一連のバイオマーカーを、固体支持体上に配列することができる。標識されたプローブと特定の標的核酸（例えば、表２および／または表３の１つ以上のバイオマーカーに対応するｍＲＮＡ）とのハイブリダイゼーションは、ｍＲＮＡが由来としたサンプルが、そのバイオマーカー（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する感度バイオマーカーまたは耐性バイオマーカー）を発現することを示す。
ＰＣＲベースの技術
わずか１個～最大２５個以上のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に記載されるバイオマーカーの５～２５個（例えば、上位５～２５個）または１０～２５個（例えば、上位１０～２５個）、または少なくとも上位２５個）が、本明細書に記載の方法を使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。がん患者（例えば、がんの再発を有する患者）からの組織または細胞サンプルは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などの核酸増幅法を使用して、遺伝子発現レベルについて好適に分析することができる。そのようなＰＣＲベースの技術としては、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、逆転写ｑＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）、または定量的ループ介在等温増幅（ｑ－ＬＡＭＰ）を挙げることができる。例えば、表２または３のバイオマーカーに対応するｍＲＮＡは、（ａ）少なくとも１つのプライマーを使用する逆転写によりサンプルからｃＤＮＡを生成すること、（ｂ）そのようにして生成されたｃＤＮＡをセンスプライマーおよびアンチセンスプライマーとしての標的ポリヌクレオチドを使用して増幅し、そこに含まれる標的ｃＤＮＡを増幅すること、および（ｃ）増幅された標的ｃＤＮＡの存在をポリヌクレオチドプローブを使用して検出することにより、生物学的サンプルにおいて検出することができる。ＤＤＩＴ４（配列番号１）および／またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）などの、表２および／または表３に示される標的配列を含むプライマーおよびプローブを使用して、指定されるバイオマーカーのうちの１つ以上の発現レベルを、ＰＣＲを使用して検出することができる。この方法は、（例えば、比較対照ｍＲＮＡ配列、またはアクチンファミリーメンバーまたはＧＡＰＤＨなどの「ハウスキーピング」遺伝子のレベルを同時に調べることにより）生物学的サンプルにおける標的ｍＲＮＡのレベルの測定を可能にする１つ以上のステップを含み得る。これらのＰＣＲベースの技術のためのプライマーは、当該技術分野で知られている方法に従い、検出のために標識することができる。
シーケンシング
ＤＤＩＴ４（例えば、配列番号１）および／またはＳＣＡＭＰ３（例えば、配列番号３１）などの、表２および／または表３に示されるバイオマーカーの発現レベルは、参照により本明細書に組み込まれるＭｏｒｔａｚａｖｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ５：６２１－６２８，２００８に記載されているように、次世代シーケンシングプラットフォーム（例えば、ＲＮＡ－Ｓｅｑ）などのシーケンシング技術を使用して決定することができる。ＲＮＡ－Ｓｅｑは、サンプルにおけるＲＮＡ分子を直接シーケンシングすることにより発現を監視するためのロバストな技術である。この方法体系には、例えば２００ヌクレオチドの平均長さへのＲＮＡの断片化、ランダムプライミングによるｃＤＮＡへの変換、および二本鎖ｃＤＮＡの合成（例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＪｕｓｔ ｃＤＮＡ ＤｏｕｂｌｅＳｔｒａｎｄｅｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔを使用）が含まれ得る。次いで、ｃＤＮＡを分子ライブラリーに変換して、各ライブラリーにシーケンスアダプター（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）／Ｓｏｌｅｘａ社）を付加することによりシーケンスを行うことができ、結果として得られる５０～１００ヌクレオチドの読み取りがゲノム上にマッピングされる。この方法による使用に適した例示的なシーケンシングプラットフォームには、例えば、４５４パイロシーケンシング、Ｉｌｌｕｍｉｎａ社のｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｂｙ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＳＯＬｉＤシーケンシング、Ｉｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ社のシーケンシング、およびＰａｃＢｉｏ ＲＳシーケンシングが含まれる。
ドビチニブに対する患者の応答性を決定する方法
本発明は、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）および／またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））を使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であり得るがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の検出およびスクリーニングのための診断方法を特徴とする。本発明の方法を使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する患者の応答性を予測し、任意選択的に、がんの進行にわたって、および／または再発の場合に、がん患者を治療（例えば、一次選択治療、二次選択治療、および／または三次選択治療）し得る。
本発明は、個々のバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（例えば、配列番号１）および／またはＳＣＡＭＰ３（例えば、配列番号３１））およびバイオマーカーのセット（表２および／または表３に記載されるバイオマーカーの２つ以上）を提供し、その発現レベルは、がん患者（例えば、がんを有するヒト）から得られた生物学的サンプル（例えば、生検材料などの腫瘍サンプル）中で検出されるように、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であることを示すものである。バイオマーカーは、すでに報告されている方法、例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１１：３４－３３，２０１２）、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１０５：１２８４－１２９１，２０１３）、およびＫｎｕｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，９：ｅ８７４１５，２０１４）、Ｂｕｈｌ ｅｔ ａｌ（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １３（３）：ｅ０１９４６０９，２０１８）（各々は本明細書にそれらの全体が参照により組み込まれている）と同様な方法を使用して同定された。特に、細胞株（例えば、ＮＣＩ６０細胞）の増殖阻害値（ＧＩ５０）に基づくアルゴリズムが使用される。細胞株は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による処置に供され、ベースライン遺伝子発現が（例えば、マイクロアレイ分析、ＲＴ－ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、または次世代シーケンシングによって）決定される。正規化後、例えば、ピアソン相関係数が０．２５より大きいか、または－０．２５より小さい遺伝子は、それぞれ感度バイオマーカーまたは耐性バイオマーカーとして分類することができる。特に、０．２５以上の相関係数は、例えば、表２および／または表３に示される遺伝子の発現レベルが、ｖａｎ’ｔ Ｖｅｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４１５（６８７１）：５３０－５３６，２００２に記載されているように、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する感受性などのがん治療感受性の可能性と相関するかどうかを確立するための、当該技術分野で知られている統計的に有意なカットオフ値である。上記文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
あるいは、正規化後、患者と同じ診断を有する参考集団における５０パーセンタイル、またはそれ以上（例えば、６０パーセンタイル、７０パーセンタイル、８０パーセンタイル、もしくは９０パーセンタイル、またはそれ以上）のカットオフ値を超える発現レベルを有する遺伝子、または遺伝子の平均、または遺伝子の平均間の差分は、サンプル（またはサンプルが採取された対象）が、治療、例えばドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療にそれぞれ、応答性（例えば、感度バイオマーカーについて）または非応答性（例えば、耐性バイオマーカーについて）であることが予測されることを示す。
バイオマーカーの発現レベルの比較
本明細書に記載されているように同定された１つ以上の感度バイオマーカーおよび／または耐性バイオマーカーを使用して、がん患者から得られる生物学的サンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルを測定することによって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する応答性を予測することができる。単一のバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）などの、表２または３のバイオマーカーのいずれか）またはバイオマーカーのセット（例えば、表２および／または表３のバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３のバイオマーカーのうちの上位１個、上位２個、上位３個、上位４個、上位５個、上位１０個、上位１５個、上位２０個、上位２５個、またはすべて））を使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんの再発を有する患者）の応答性を決定することができる。がん患者からのサンプル（例えば、腫瘍サンプル）におけるバイオマーカーの発現レベルを決定した後、サンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルを、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるバイオマーカーの発現レベルと比較し得る。がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルに実質的に類似している場合、がん患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であることが予測される。あるいは、がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている場合、がん患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であることが予測される。
がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の発現レベルはまた、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性を有することが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるバイオマーカーの発現レベルと比較され得る。がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、がん患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であることが予測される。あるいは、がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている場合、がん患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であることが予測される。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がん再発を有する患者）の応答性はまた、バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）の発現レベルを、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている１つ以上の細胞または組織（例えば、がん患者集団に由来）、およびドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている１つ以上の細胞または組織（例えば、がん患者集団に由来）におけるバイオマーカーの発現レベルと比較することにより予測することができる。特に、バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、およびバイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。あるいは、バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、およびバイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。
加えて、１つ以上の感度バイオマーカー（例えば、１つ以上のＤＤＩＴ４（配列番号１）、ＺＮＦ３９５（配列番号２）、ＩｎｃＲＮＡ（配列番号３）、ＬＳＭ４（配列番号４）、ＳＥＬ１Ｌ３（配列番号５）、ＦＡＢＰ５（配列番号６）、ＴＲＩＭ２２（配列番号７）、ＴＰＫ１（配列番号８）、ＳＬＣ１６Ａ３（配列番号９）、ＩＮＳＩＧ１（配列番号１０）、ＨＯＸＡ１０－ＨＯＸＡ９ ＨＯＸＡ９ ＭＩＲ１９６Ｂ（配列番号１１）、ＤＰＰ４（配列番号１２）、ＬＤＬＲ（配列番号１３）、ＨＳＰＥ１（配列番号１４）、ＶＥＧＦＡ（配列番号１５）、ＴＭＳＢ１０（配列番号１６）、ＳＬＣ１６Ａ３（配列番号１７）、ＶＥＧＦＡ（配列番号１８）、ＣＡＶ２（配列番号１９）、Ｐ４ＨＡ１（配列番号２０）、ＡＰＯＬ１（配列番号２１）、ＣＡＶ２（配列番号２２）、ＰＴＰＲＥ（配列番号２３）、ＤＰＹＳＬ２（配列番号２４）、ＡＮＰ３２Ｂ（配列番号２５）、ＳＴＡＴ６（配列番号２６）、ＲＰＬ２７Ａ ＳＮＯＲＡ３（配列番号２７）、ＥＰＢ４１Ｌ２（配列番号２８）、ＲＰＬ３８（配列番号２９）、およびＲＮＵ８６ ＲＰＬ３ ＳＮＯＲＤ８３Ｂ（配列番号３０））および１つ以上の耐性バイオマーカー（例えば、１つ以上のＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）、ＢＡＧ５（配列番号３２）、ＡＢＣＦ１（配列番号３３）、ＭＡＲＣＨ６（配列番号３４）、ＥＭＣ３（配列番号３５）、ＵＣＰ２（配列番号３６）、ＴＵＧ１（配列番号３７）、ＣＬＰＴＭ１（配列番号３８）、ＩＧＦＢＰ５（配列番号３９）、ＭＡＧＥＡ１（配列番号４０）、ＡＴＭ（配列番号４１）、ＧＡＴＡ３（配列番号４２）、ＳＰＤＥＦ（配列番号４３）、ＬＤＯＣ１（配列番号４４）、ＨＲＡＳ（配列番号４５）、ＳＲＭ（配列番号４６）、ＺＮＦ３３１（配列番号４７）、ＧＡＴＡ３（配列番号４８）、ＴＯＢ１（配列番号４９）、ＡＰＩＴＤ１ ＣＯＲＴ（配列番号５０）、ＮＤＵＦＶ１（配列番号５１）、ＢＡＧ６（配列番号５２）、ＣＵＬ３（配列番号５３）、ＣＣＤＣ９０Ａ（配列番号５４）、ＣＥＲＳ２（配列番号５５）、ＬＯＣ１００５０６０３２ ＮＢＰＦ１０ ＮＢＰＦ１１ ＮＢＰＦ１２ ＮＢＰＦ１５ ＮＢＰＦ１６ ＮＢＰＦ２４ ＮＢＰＦ７ ＮＢＰＦ８ ＮＢＰＦ９（配列番号５６）、ＰＰＰ１Ｒ１１（配列番号５７）、およびＣＫＢ（配列番号５８））を組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者（例えば、がん再発を有する患者）の応答性を決定し得る。例えば、がん患者の予測される応答性は、例えば、差分スコアから決定され得、これは、表２の１つ以上の感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１））の平均スコア（すなわち、発現レベルの平均）と、表３の１つ以上の耐性バイオマーカー（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の平均スコア（すなわち、発現レベルの平均）との間の差として定義され得る。
次いで、がん患者の差分スコアを、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における差分スコアと比較することができる。特に、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における差分スコアに実質的に類似している場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。加えて、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。あるいは、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における差分スコアに実質的に類似している場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。さらに、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。
加えて、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと実質的に類似している場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。また、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。あるいは、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと実質的に類似している場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。さらに、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。
加えて、がん患者（例えば、がん再発を有する患者）は、差分スコアが参照集団のスコア（例えば、対象と同じ種類の腫瘍を有すると診断された対象からの腫瘍サンプルを使用して決定されるスコア）に匹敵する場合、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であると決定され得、参照集団の５０パーセンタイル、または６０パーセンタイル、または７０パーセンタイル、または８０パーセンタイル、または９０パーセンタイル、またはそれ以上の発現レベルは、サンプル（またはサンプルが採取された対象）が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に応答性であると予測されることを示す。予測の信頼性は、パーセンタイルレベルが上昇すると増加する（例えば、参照集団の９０パーセンタイルを超える発現レベルは、５０パーセンタイルの発現レベルよりも治療応答性である可能性が大きいことを示す）。逆に、参照集団の５０パーセンタイルより低い試験サンプルにおける発現レベルは、試験サンプルにおけるサンプルが、サンプル（またはサンプルが採取された対象））がドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に非応答性であると予測されることを示す。
加えて、表２の１つ以上の感度バイオマーカーの平均スコア（すなわち、発現レベルの平均）および／または表３の１つ以上の耐性バイオマーカーの平均スコア（すなわち、発現レベルの平均）を使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がん再発を有する患者）の応答性を予測することができる。がん患者からのサンプル（例えば、腫瘍サンプル）におけるバイオマーカーの平均スコアを決定した後、サンプルにおけるバイオマーカーの平均スコアを、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるバイオマーカーの平均スコアと比較し得る。がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカーの平均スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの平均スコアと実質的に類似している場合、がん患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であることが予測される。あるいは、がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカーの平均スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの平均スコアと実質的に異なっている場合、がん患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であることが予測される。
がん患者からのサンプルにおける表２の１つ以上の感度バイオマーカーの平均スコア（すなわち、発現レベルの平均）および／または表３の１つ以上の耐性バイオマーカーの平均スコア（すなわち、発現レベルの平均）はまた、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるバイオマーカーの平均スコアと比較され得る。がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカーの平均スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの平均スコアと実質的に類似している場合、がん患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であることが予測される。あるいは、がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカーの平均スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの平均スコアと実質的に異なっている場合、がん患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であることが予測される。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がん再発を有する患者）の応答性はまた、がん患者からのサンプルにおける表２の１つ以上の感度バイオマーカーの平均スコア（すなわち、発現レベルの平均）および／または表３の１つ以上の耐性バイオマーカーの平均スコア（すなわち、発現レベルの平均）を、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている１つ以上の細胞または組織（例えば、がん患者集団に由来）、およびドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている１つ以上の細胞または組織（例えば、がん患者集団に由来）におけるバイオマーカーの平均スコアと比較することによって予測することができる。特に、バイオマーカーの平均スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における平均スコアと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの平均スコアに実質的に類似している場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。加えて、バイオマーカーの平均スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における平均スコアと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの平均スコアと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。あるいは、バイオマーカーの平均スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における平均スコアと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの平均スコアに実質的に類似している場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。さらに、バイオマーカーの平均スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における平均スコアと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの平均スコアと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。
加えて、がん患者（例えば、がん再発を有する患者）は、表２の１つ以上の感度バイオマーカーの平均スコア（例えば、発現レベルの平均）が、参照集団の平均スコア（例えば、対象として腫瘍の同じ種類を有すると診断された対象の腫瘍サンプルを使用して決定される平均スコア）に匹敵する場合、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に応答性であると決定され得、参照集団の５０パーセンタイル、または６０パーセンタイル、または７０パーセンタイル、または８０パーセンタイル、または９０パーセンタイル、またはそれ以上の発現レベルは、サンプル（またはサンプルが採取された対象）が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であると予測されることを示す。予測の信頼性は、パーセンタイルレベルが上昇すると増加する（例えば、参照集団の９０パーセンタイルを超える発現レベルは、５０パーセンタイルの発現レベルよりも治療応答性である可能性が大きいことを示す）。逆に、参照集団の５０パーセンタイルより低い試験サンプルにおける発現レベルは、試験サンプルにおけるサンプルが、サンプル（またはサンプルが採取された対象））がドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であると予測されることを示す。
加えて、がん患者（例えば、がん再発を有する患者）は、表３の１つ以上の耐性バイオマーカーの平均スコア（例えば、発現レベルの平均）が、参照集団の平均スコア（例えば、対象として腫瘍の同じ種類を有すると診断された対象の腫瘍サンプルを使用して決定されるスコア）に匹敵する場合、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であると決定され得、参照集団の５０パーセンタイル、または６０パーセンタイル、または７０パーセンタイル、または８０パーセンタイル、または９０パーセンタイル、またはそれ以上の発現レベルは、サンプル（またはサンプルが採取された対象）が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であると予測されることを示す。予測の信頼性は、パーセンタイルレベルが上昇すると増加する（例えば、参照集団の９０パーセンタイルを超える発現レベルは、５０パーセンタイルの発現レベルよりも非治療応答性である可能性が大きいことを示す）。
本明細書に記載されているように同定された１つ以上の感度バイオマーカーおよび／または耐性バイオマーカーを使用して、がん患者から得られる生物学的サンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルを測定することによって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する応答性を予測することができる。単一のバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）などの、表２および／または３のバイオマーカーのうちのいずれか））またはバイオマーカーのセット（例えば、表２および／または表３のバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３のバイオマーカーのうちの上位１個、上位２個、上位３個、上位４個、上位５個、上位１０個、上位１５個、上位２０個、上位２５個、またはすべて））を使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者（例えば、がん再発を有する患者）の応答性を決定し得る。がん患者からのサンプル（例えば、腫瘍サンプル）におけるバイオマーカーの発現レベルを決定した後、サンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるバイオマーカーの発現レベルと比較され得る。がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、がん患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であることが予測される。あるいは、がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている場合、がん患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であることが予測される。
がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）および／またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の発現レベルはまた、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるバイオマーカーの発現レベルと比較され得る。がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、がん患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であることが予測される。あるいは、がん患者からのサンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている場合、がん患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であることが予測される。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がん再発を有する患者）の応答性はまた、 バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）および／またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の発現レベルを、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている１つ以上の細胞または組織（例えば、がん患者と同じ診断を有するがん患者集団などのがん患者集団に由来）、およびドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞（例えば、がん患者と同じ診断を有するがん患者集団などのがん患者集団からの）１つ以上の細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較することによって予測することができる。特に、バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。さらに、バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。あるいは、バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。また、バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。
加えて、１つ以上の感度バイオマーカー（例えば、１つ以上のＤＤＩＴ４（配列番号１）、ＺＮＦ３９５（配列番号２）、ＩｎｃＲＮＡ（配列番号３）、ＬＳＭ４（配列番号４）、ＳＥＬ１Ｌ３（配列番号５）、ＦＡＢＰ５（配列番号６）、ＴＲＩＭ２２（配列番号７）、ＴＰＫ１（配列番号８）、ＳＬＣ１６Ａ３（配列番号９）、ＩＮＳＩＧ１（配列番号１０）、ＨＯＸＡ１０－ＨＯＸＡ９ ＨＯＸＡ９ ＭＩＲ１９６Ｂ（配列番号１１）、ＤＰＰ４（配列番号１２）、ＬＤＬＲ（配列番号１３）、ＨＳＰＥ１（配列番号１４）、ＶＥＧＦＡ（配列番号１５）、ＴＭＳＢ１０（配列番号１６）、ＳＬＣ１６Ａ３（配列番号１７）、ＶＥＧＦＡ（配列番号１８）、ＣＡＶ２（配列番号１９）、Ｐ４ＨＡ１（配列番号２０）、ＡＰＯＬ１（配列番号２１）、ＣＡＶ２（配列番号２２）、ＰＴＰＲＥ（配列番号２３）、ＤＰＹＳＬ２（配列番号２４）、ＡＮＰ３２Ｂ（配列番号２５）、ＳＴＡＴ６（配列番号２６）、ＲＰＬ２７Ａ ＳＮＯＲＡ３（配列番号２７）、ＥＰＢ４１Ｌ２（配列番号２８）、ＲＰＬ３８（配列番号２９）、およびＲＮＵ８６ ＲＰＬ３ ＳＮＯＲＤ８３Ｂ（配列番号３０））および１つ以上の耐性バイオマーカー（例えば、１つ以上のＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）、ＢＡＧ５（配列番号３２）、ＡＢＣＦ１（配列番号３３）、ＭＡＲＣＨ６（配列番号３４）、ＥＭＣ３（配列番号３５）、ＵＣＰ２（配列番号３６）、ＴＵＧ１（配列番号３７）、ＣＬＰＴＭ１（配列番号３８）、ＩＧＦＢＰ５（配列番号３９）、ＭＡＧＥＡ１（配列番号４０）、ＡＴＭ（配列番号４１）、ＧＡＴＡ３（配列番号４２）、ＳＰＤＥＦ（配列番号４３）、ＬＤＯＣ１（配列番号４４）、ＨＲＡＳ（配列番号４５）、ＳＲＭ（配列番号４６）、ＺＮＦ３３１（配列番号４７）、ＧＡＴＡ３（配列番号４８）、ＴＯＢ１（配列番号４９）、ＡＰＩＴＤ１ ＣＯＲＴ（配列番号５０）、ＮＤＵＦＶ１（配列番号５１）、ＢＡＧ６（配列番号５２）、ＣＵＬ３（配列番号５３）、ＣＣＤＣ９０Ａ（配列番号５４）、ＣＥＲＳ２（配列番号５５）、ＬＯＣ１００５０６０３２ ＮＢＰＦ１０ ＮＢＰＦ１１ ＮＢＰＦ１２ ＮＢＰＦ１５ ＮＢＰＦ１６ ＮＢＰＦ２４ ＮＢＰＦ７ ＮＢＰＦ８ ＮＢＰＦ９（配列番号５６）、ＰＰＰ１Ｒ１１（配列番号５７）、およびＣＫＢ（配列番号５８））を組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者（例えば、がん再発を有する患者）の応答性を決定し得る。例えば、がん患者の予測される応答性は、例えば、差分スコアから決定され得、これは、表２の１つ以上の感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１））の平均スコア（すなわち、発現レベルの平均）と、表３の１つ以上の耐性バイオマーカー（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））の平均スコア（すなわち、発現レベルの平均）との間の差から決定され得る。
次いで、がん患者の差分スコアは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における差分スコアと比較することができる。特に、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における差分スコアに対応する場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。加えて、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。あるいは、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における差分スコアに対応する場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。また、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。
加えて、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと対応する場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。さらに、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと実質的異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であり得る。あるいは、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと対応する場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。さらに、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性であることが知られている細胞または組織における差分スコアと実質的に異なっている場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して非応答性であり得る。
あるいは、差分スコアが、患者と同じ診断を有する参照集団における５０パーセンタイルのカットオフ値を上回るか、またはそれ以上である（例えば、差分スコアは、６０パーセンタイル、７０パーセンタイル、または８０パーセンタイル、または９０パーセンタイル、またはそれ以上のカットオフ値を上回る、例えば、図１を参照）場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答性であると決定され得る。
好ましくは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性または耐性のいずれかであることが知られている細胞もしくは組織は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して未知の応答性を有するがん患者と同じがんの種類のものである。例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性または耐性のいずれかであることが知られているがん患者および細胞もしくは組織は、ともに血液学的がんまたは充実性腫瘍から選択されるがんの種類を有し得、例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、結腸直腸がん（例えば、大腸がんおよび直腸がん）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、および慢性白血病）、骨髄異形成症候群、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、およびリンパ球性リンパ腫）、子宮頸がん、前立腺がん、食道がん、骨髄腫、神経膠腫（例えば、乏突起膠腫）、膵がん（例えば、腺扁平上皮がん、印環細胞がん、肝様腺がん、コロイド腺がん、膵島細胞がん、および膵臓神経内分泌がん）、卵巣がん（例えば、卵巣腺がんまたは胚性がん腫）、消化管間質腫瘍、肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、および横紋筋肉腫）、乳がん（例えば、髄様がん）、ＥＲ陽性がん、子宮内膜がん、膀胱がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、大細胞がん、気管支原性がん、および乳頭腺がん）、転移性がん、口腔がん、子宮がん、精巣がん（例えば、精上皮腫および胚性がん腫）、皮膚がん（例えば、扁平上皮がんおよび基底細胞がん）、甲状腺がん（例えば、乳頭がんおよび髄様がん）、脳がん（例えば、星状細胞腫および頭蓋咽頭がん）、胃がん、上皮内がん、骨がん、胆道がん、眼がん、肝がん（例えば、肝細胞がんまたは肝腫）、喉頭がん、腎臓がん（例えば、腎細胞がんおよびウィルムス腫瘍）、胃がん、芽細胞腫（例えば、腎芽細胞腫、髄芽細胞腫、血管芽細胞腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）、真性多血症、脊索腫、滑膜腫、中皮腫、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、嚢胞腺がん、胆管がん、絨毛がん、上皮がん、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、神経鞘腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸のがん、内分泌系のがん、陰茎のがん、尿道のがん、皮膚または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児の充実性腫瘍、および中枢神経系の新生物などが挙げられる。特に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性または感受性であることが知られている患者および細胞もしくは組織のがんは、例えば、多発性骨髄腫、乳がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病－慢性期（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ホジキンリンパ腫、肝細胞がん（ＨＣＣ）、子宮頸がん、前立腺がん、腎臓がん、腎細胞がん（ＲＣＣ）、食道がん、黒色腫、神経膠腫、膵がん、卵巣がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、乳がん、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳がん、転移性乳がん、子宮内膜がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫、腸がん、大腸がん、膀胱がん、副腎がん、胆嚢がん、および頭頸部扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）である。特に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して既知の耐性または感受性を有する患者および細胞もしくは組織のがんは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ ｐｏｓ）乳がんであり得る。特定の例では、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して既知の耐性または感受性を有する患者および細胞もしくは組織のがんは、乳がんの転移性形態であり得る。あるいは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して既知の耐性または感受性を有する患者および細胞もしくは組織のがんは、子宮内膜がんであり得る。追加の実施形態では、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して既知の耐性または感受性を有する患者および細胞もしくは組織のがんは、ＲＣＣであり得る。あるいは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して既知の耐性または感受性を有する患者および細胞もしくは組織のがんは、ＨＣＣであり得る。追加の実施形態では、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して既知の耐性または感受性を有する患者および細胞もしくは組織のがんは、ＧＩＳＴであり得る。あるいは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して既知の耐性または感受性を有する患者および細胞もしくは組織のがんは、肺がんであり得る。本明細書に記載の方法、デバイス、およびキットを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する複数の種類のがん（例えば、乳がん、子宮内膜がん、ＲＣＣ、ＨＣＣ、ＧＩＳＴ、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、または他）の応答性を決定することができる。これは、異なるがんの種類と関連する臨床試験から集められたデータを示す図１に示される薬物応答性予測因子（ＤＲＰ）スコアおよび臨床応答の比較から明らかである。
また、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に患者に投与することができる免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤）に対する複数の種類のがん（例えば、乳がん、子宮内膜がん、ＲＣＣ、ＨＣＣ、ＧＩＳＴ、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、または他）の応答性を決定する方法も本明細書に記載される。これは、図３に示されるチェックポイント阻害剤の３遺伝子バイオマーカーのＤＲＰスコアと臨床応答の比較から明らかであり、図３は異なるがんの種類と関連する臨床試験から集められたデータを示す。
機械学習技術は、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、Ｋ最近傍法、および最近重心法などの機械学習技術を用いて、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性である患者を、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して耐性である患者から区別するモデルを開発し得、モデル変数としてバイオマーカー発現を使用し、各患者をドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性としての分類に割り当てる。様々な測定を使用して患者を分類するために使用される機械学習技術は、米国特許第５，８２２，７１５号、米国特許出願公開第２００３／００７３０８３号、第２００５／０２２７２６６号、第２００５／０２０８５１２号、第２００５／０１２３９４５号、第２００３／０１２９６２９号、および第２００２／０００６６１３号、ならびにＶａｐｎｉｋ Ｖ Ｎ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｈｅｏｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９８、Ｈａｓｔｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ：Ｄａｔａ Ｍｉｎｉｎｇ，Ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ，ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎ．Ｙ．、Ａｇｒｅｓｔｉ，１９９６，Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｖ．Ｔｒｅｓｐ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，” ｉｎ Ｈａｎｓｏｎ Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｎａｔｕｒａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ ２，ＭＩＴ Ｐｒｅｓｓ，１９９４に記載されており、それらの各々は参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
感度バイオマーカーと耐性バイオマーカー
表２および／または表３の１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を決定することができる。特定の実施形態では、感度バイオマーカーは、表２の（ａ）配列番号１～１５のうちの１つ以上、および／または（ｂ）配列番号１６～３０のうちの１つ以上から選択され得る。さらに、特定の実施形態では、耐性バイオマーカーは、表３の（ａ）配列番号３１～４５のうちの１つ以上、および／または（ｂ）配列番号４６～５８のうちの１つ以上から選択され得る。特定の実施形態において、表２の感度バイオマーカーのうちの少なくとも１つ（例えば、少なくとも１個、少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個、または少なくとも２７個（例えば、少なくとも上位１個、少なくとも上位５個、少なくとも上位１０個、少なくとも上位１５個、少なくとも上位２０個、少なくとも上位２５個、または少なくとも上位２７個））、および／または表３の耐性バイオマーカーのうちの少なくとも１つ（例えば、少なくとも１個、少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個、または少なくとも２７個（例えば、少なくとも上位１個、少なくとも上位５個、少なくとも上位１０個、少なくとも上位１５個、少なくとも上位２０個、少なくとも上位２５個、または少なくとも上位２７個））を使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定することができる。より具体的な実施形態では、表２からの１つの感度バイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１））、および／または表３からの１つの耐性バイオマーカー（例えば、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１））を使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を決定することができる。感受性であることが決定されると、患者はドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩で治療することができる。
特に、配列番号１のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号１のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号１のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号１のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号１のバイオマーカーを単独で、または配列番号２～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号２のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号２のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号２のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号２のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号２のバイオマーカーを単独で、または配列番号１、３～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号３のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号３のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号３のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号３のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号３のバイオマーカーを単独で、または配列番号１、２、４～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号４のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号４のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号４のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号４のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号４のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～３、５～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号５のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号５のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号５のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号５のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号５のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～４、６～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号６のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号６のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号６のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号６のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号６のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～５、７～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号７のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号７のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号７のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号７のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号７のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～６、８～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号８のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号８のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号８のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号８のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号８のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～７、９～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号９のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号９のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号９のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号９のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号９のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～８、１０～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号１０のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号１０のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号１０のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号１０のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号１０のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～９、１１～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号１１のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号１１のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号１１のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号１１のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号１１のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～１０、１２～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号１２のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号１２のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号１２のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号１２のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号１２のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～１１、１３～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号１３のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号１３のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号１３のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号１３のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号１３のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～１２、１４～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号１４のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号１４のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号１４のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号１４のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号１４のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～１３、１５～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号１５のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号１５のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号１５のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号１５のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号１５のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～１４、１６～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号１６のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号１６のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号１６のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号１６のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号１６のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～１５、１７～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号１７のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号１７のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号１７のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号１７のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号１７のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～１６、１８～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号１８のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号１８のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号１８のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号１８のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号１８のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～１７、１９～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号１９のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号１９のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号１９のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号１９のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号１９のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～１８、２０～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号２０のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号２０のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号２０のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号２０のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号２０のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～１９、２１～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号２１のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号２１のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号２１のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号２１のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号２１のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～２０、２２～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号２２のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号２２のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号２２のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号２２のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号２２のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～２１、２３～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号２３のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号２３のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号２３のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号２３のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号２３のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～２２、２４～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号２４のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号２４のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号２４のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号２４のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号２４のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～２３、２５～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号２５のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号２５のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号２５のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号２５のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号２５のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～２４、２６～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号２６のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号２６のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号２６のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号２６のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号２６のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～２５、２７～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号２７のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号２７のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号２７のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号２７のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号２７のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～２６、２８～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号２８のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号２８のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号２８のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号２８のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号２８のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～２７、２９～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号２９のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号２９のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号２９のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号２９のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号２９のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～２８、３０～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号３０のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号３０のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号３０のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号３０のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号３０のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～２９、３１～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号３１のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号３１のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号３１のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号３１のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号３１のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～３０、３２～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号３２のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号３２のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号３２のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号３２のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号３２のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～３１、３３～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号３３のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号３３のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号３３のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号３３のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号３３のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～３２、３４～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号３４のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号３４のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号３４のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号３４のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号３４のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～３３、３５～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号３５のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号３５のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号３５のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号３５のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号３５のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～３４、３６～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号３６のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号３６のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号３６のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号３６のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号３６のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～３５、３７～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号３７のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号３７のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号３７のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号３７のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号３７のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～３６、３８～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号３８のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号３８のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号３８のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号３８のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号３８のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～３７、３９～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号３９のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号３９のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号３９のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号３９のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号３９のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～３８、４０～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号４０のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号４０のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号４０のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号４０のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号４０のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～３９、４１～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号４１のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号４１のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号４１のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号４１のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号４１のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～４０、４２～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号４２のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号４２のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号４２のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号４２のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号４２のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～４１、４３～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号４３のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号４３のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号４３のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号４３のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号４３のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～４２、４４～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号４４のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号４４のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号４４のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号４４のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号４４のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～４３、４５～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号４５のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号４５のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号４５のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号４５のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号４５のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～４４、４６～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号４６のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号４６のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号４６のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号４６のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号４６のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～４５、４７～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号４７のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号４７のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号４７のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号４７のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号４７のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～４６、４８～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号４８のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号４８のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号４８のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号４８のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号４８のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～４７、４９～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号４９のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号４９のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号４９のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号４９のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号４９のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～４８、５０～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号５０のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号５０のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号５０のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号５０のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号５０のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～４９、５１～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、１－ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号５１のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号５１のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号５１のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号５１のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号５１のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～５０、５２～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号５２のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号５２のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号５２のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号５２のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号５２のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～５１、５３～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号５３のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号５３のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号５３のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号５３のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号５３のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～５２、５４～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号５４のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号５４のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号５４のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号５４のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号５４のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～５３、５５～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号５５のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号５５のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号５５のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号５５のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号５５のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～５４、５６～５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号５６のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号５６のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号５６のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号５６のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号５６のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～５５、５７、５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号５７のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号５７のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号５７のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号５７のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号５７のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～５６、５８のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
配列番号５８のバイオマーカーを使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、がんまたはその再発を有する患者）の応答性を評価し得る。配列番号５８のバイオマーカーの発現レベルは、核酸増幅法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価することができる。上記のように、次いで、患者サンプルにおける配列番号５８のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して感受性または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）における配列番号５８のバイオマーカーの発現レベルと比較して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者の応答性を決定するために使用され得る。配列番号５８のバイオマーカーを単独で、または配列番号１～５７のバイオマーカーなどの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、またはすべて（例えば、表２および／または表３に示される上位１個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位３個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位４個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位１５個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２０個のバイオマーカー、表２および／または表３に示される上位２５個のバイオマーカー、あるいは表２および／または表３に示されるすべてのバイオマーカー））と組み合わせて使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対するがん患者の応答性を予測し得る。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技術を使用して、例えば、表２および表３に示される標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して測定することができる。
免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の応答性を決定する方法
また本明細書に記載されるのは、免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の応答性を決定する方法であり、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、およびセミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）））、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、アベルマブ、（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、およびデュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）））、またはＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、およびトレメリムマブ）が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、またはＦＡＳ受容体阻害剤）に対する患者の応答性（例えば、患者の腫瘍の応答性）は、１つ以上の免疫チェックポイントバイオマーカー（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、およびＦＡＳ受容体）の発現レベルに基づいて決定することができる。本方法は、免疫チェックポイントバイオマーカーのうちの２つ、３つ、またはそれ以上の発現レベルを評価することを含むことができる。例えば、免疫チェックポイント阻害の３遺伝子バイオマーカーは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、およびＦＡＳ受容体に関するバイオマーカーを含む。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害の３遺伝子バイオマーカーの発現レベルには、表４に列挙される遺伝子（例えば、ＰＤ－１（例えば、配列番号５９）、ＰＤ－Ｌ１（例えば、配列番号６０）、およびＦＡＳ（例えば、配列番号６１））の発現レベルの平均が含まれる。
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害の１つ以上のバイオマーカーの発現レベル（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、およびＦＡＳ受容体のパネルなどの３バイオマーカーパネル）は、参照におけるバイオマーカーの発現レベル（例えば、試験される対象からのサンプル遺伝子と同じ種類の腫瘍のサンプルの参照集団からのバイオマーカーの発現レベル）と比較することができ、参照の５０パーセンタイル、または６０パーセンタイル、または７０パーセンタイル、または８０パーセンタイル、または９０パーセンタイル、またはそれ以上を使用して、免疫チェックポイント阻害剤に対して応答性であると予測される腫瘍を、免疫チェックポイント阻害剤に非応答性であると予測される腫瘍から階層化することができる。
ドビチニブにおける薬物応答性予測因子（ＤＲＰ）スコアは、免疫チェックポイント予測因子スコア（例えば、表４に列挙される遺伝子（例えば、ＰＤ－１（例えば、配列番号５９）、ＰＤ－Ｌ１（例えば、配列番号６０）、およびＦＡＳ（例えば、配列番号６１）））と組み合わせて、ドビチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤による組み合わせ療法に対して応答する可能性がある対象を特定することができる。ドビチニブＤＲＰ、および、例えば、免疫チェックポイント阻害バイオマーカーの３遺伝子パネルは、所与の同等のウェイト付けをすることができ、例えば、０～１００のスケールへの基準化後にそれらの平均を得ることによる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法によって免疫チェックポイント阻害剤に対して応答性であることが決定される患者の腫瘍（したがって、患者）は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤のうちの１つ以上）によって治療することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法によって免疫チェックポイント阻害剤に対して応答性であることが決定される患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩と組み合わせて１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤のうちの１つ以上）によって治療することができる。例えば、本明細書に記載の方法によって、（ａ）免疫チェックポイント阻害剤および（ｂ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の両方に応答性であることが決定される患者は、（ａ）免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤のうちの１つ以上）と、（ｂ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩と、の組み合わせによって治療することができる。
あるいは、本明細書に記載の方法によって免疫チェックポイント阻害剤に対して非応答性であることが決定される患者は、免疫チェックポイント阻害剤以外の治療薬によって、例えば、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、または抗ゴナドトロピンのうちの１つ以上によって、治療することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法によって免疫チェックポイント阻害剤に対して非応答性であることが決定される患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩と組み合わせて、免疫チェックポイント阻害剤以外の治療薬（例えば、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、抗ゴナドトロピンのうちの１つ以上）によって治療することができる。例えば、免疫チェックポイント阻害剤に対して非応答性であるが、本明細書に上記に記載される方法によってドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に応答性であることが決定される患者は、免疫チェックポイント阻害剤以外の治療薬（例えば、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、抗ゴナドトロピンのうちの１つ以上）と、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩と、の組み合わせによって治療することができる。
治療方法
本発明の診断方法は、患者がドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対して応答する可能性があるかの評価を可能にし、したがって、（例えば、一次選択治療として、および／または二次もしくは三次選択治療として）患者の治療を方向づけるために使用することができる。本方法に従って治療されるか、あるいはドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する応答性について試験される患者には、例えば、がんを有すると診断されている患者、がん治療を受けていない患者（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩以外の抗がん剤もしくは放射線照射）、がん治療を受けている患者（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩以外の抗がん剤もしくは放射線照射）、あるいはドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療中の患者が含まれ得る。例えば、患者は、血液学的がんまたは充実性腫瘍、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、結腸直腸がん（例えば、大腸がんおよび直腸がん）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、および慢性白血病）、骨髄異形成症候群、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、およびリンパ球性リンパ腫）、子宮頸がん、前立腺がん、食道がん、骨髄腫、神経膠腫（例えば、乏突起膠腫）、膵がん（例えば、腺扁平上皮がん、印環細胞がん、肝様腺がん、コロイド腺がん、膵島細胞がん、および膵臓神経内分泌がん）、卵巣がん（例えば、卵巣腺がんまたは胚性がん腫）、消化管間質腫瘍、肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、および横紋筋肉腫）、乳がん（例えば、髄様がん）、ＥＲ陽性がん、膀胱がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部の扁平上皮がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、大細胞がん、気管支原性がん、および乳頭腺がん）、転移性がん、口腔がん、子宮がん、精巣がん（例えば、精上皮腫および胚性がん腫）、皮膚がん（例えば、扁平上皮がんおよび基底細胞がん）、甲状腺がん（例えば、乳頭がんおよび髄様がん）、脳がん（例えば、星状細胞腫および頭蓋咽頭がん）、胃がん、上皮内がん、骨がん、胆道がん、眼がん、肝がん（例えば、肝細胞がんまたは肝腫）、喉頭がん、腎臓がん（例えば、腎細胞がんおよびウィルムス腫瘍）、胃がん、芽細胞腫（例えば、腎芽細胞腫、髄芽細胞腫、血管芽細胞腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）、真性多血症、脊索腫、滑膜腫、中皮腫、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、嚢胞腺がん、胆管がん、絨毛がん、上皮がん、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、神経鞘腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸のがん、内分泌系のがん、陰茎のがん、尿道のがん、皮膚または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児の充実性腫瘍、および中枢神経系の新生物から選択されるがんの種類を有し得る。特に、患者のがんは、例えば、多発性骨髄腫、乳がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病－慢性期（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ホジキンリンパ腫、肝細胞がん（ＨＣＣ）、子宮頸がん、前立腺がん、腎臓がん、腎細胞がん（ＲＣＣ）、食道がん、黒色腫、神経膠腫、膵がん、卵巣がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳がん、子宮内膜がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫、腸がん、大腸がん、膀胱がん、副腎がん、胆嚢がん、および頭頸部扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）である。患者は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ ｐｏｓ）乳がんを有し得る。患者はまた、乳がんの転移性形態を有し得る。あるいは、患者は、子宮内膜がんを有し得る。いくつかの実施形態において、患者はＲＣＣを有し得る。他の実施形態において、患者は、ＨＣＣを有し得る。あるいは、患者はＧＩＳＴを有し得る。代替の実施形態において、患者は、肺がんを有し得る。患者はまた、上記がんの種類のいずれかの再発形態、例えば、再発性乳がん、再発性子宮内膜がん、再発性ＲＣＣ、再発性ＨＣＣ、再発性ＧＩＳＴ、または再発性肺がんのがんの再発を有し得る。
本発明の方法に従って、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であることが認められる患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療のために優先的に選択され得る。例えば、患者は、患者から得られる生物学的サンプル（例えば、腫瘍サンプル）における１つ以上のバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）および／またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）などの、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１つ以上）の発現レベルを決定することによって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性として特定され、続いてドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与することができる。１つ以上の追加療法（例えば、手術、放射線照射、または治療薬）も、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に患者に投与され得る。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に患者に投与することができる治療薬は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、抗ゴナドトロピン、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬、糖質コルチコイド、葉酸、モノクローナル抗体、または抗新生物剤のうちの１つ以上である。特に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に投与することができる治療薬は、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ１阻害剤（例えば、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、およびセミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）））、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、およびデュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）））、およびＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、およびトレメリムマブ））、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミドおよびテストラクトン（ＴＥＳＬＡＣ（登録商標））などの非選択的アロマターゼ阻害剤、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ（登録商標））、フォルメスタン（ＬＥＮＴＡＲＯＮ（登録商標））、およびファドロゾール（ＡＦＥＭＡ（登録商標））などの選択的アロマターゼ阻害剤、ならびに１，４，６－アンドロスタトリエン－３，１７－ジオン（ＡＴＤ）および４－アンドロステン－３，６，１７－トリオン（６－ＯＸＯ）などの他のアロマターゼ阻害剤）、抗エストロゲン（例えば、選択的エストロゲン）受容体調節剤（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン、クロミフェン、およびラロキシフェン）、エストロゲン受容体サイレントアンタゴニスト、および選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）（例えば、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））））、抗ゴナドトロピン（例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、性ステロイドホルモン受容体に作用する化合物（例えば、プロゲストゲン、アンドロゲン、およびエストロゲン）、およびステロイド合成阻害剤（例えば、ダナゾールおよびゲストリノン））、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標））およびアベマシクリブ（ＶＥＲＺＥＮＩＯ（登録商標）、ＶＥＲＺＥＮＩＯＳ（登録商標））などのＣＤＫ４およびＣＤＫ６に選択的なＣＤＫ阻害剤）、ベネトクラクス（ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（登録商標）、ＶＥＮＣＬＹＸＴＯ（登録商標））、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、メルファラン、カペシタビン、テガフール、イリノテカン、オキサリプラチン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ－３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲムシタビン、ミトキサントロン、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、エトポシド、アザグアニン、アクラルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、イロフルベン、５－ＦＵ、ａｒａ－ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル－ｇａｇ、ベリノスタット、カルボプラチン、イダルビシン、ＩＬ４－ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、サイトキサン、トポテカン、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド、ロイケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、ベバシズマブ、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、レトロゾール、およびリツキシマブのうちの１つ以上であり得る。
いくつかの実施形態において、治療薬は、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤であり得る。複数のチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、レンバチニブ（ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標））と免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））などのＰＤ１阻害剤との組み合わせが、患者が優れた治療効果を得るための確立されたアプローチである。ドビチニブはまた、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤のメンバーと組み合わせることができる。例えば、ＰＤ１阻害剤（例えば、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、およびセミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）））、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、およびデュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）））、および／またはＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、およびトレメリムマブ）が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に患者に投与され得る。いくつかの実施形態において、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩と組み合わせて（例えば、投与前、同時、または投与後）免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤）を投与する方法では、本明細書に上記に記載されるドビチニブＤＲＰは、免疫チェックポイント阻害のバイオマーカー（または、例えば、チェックポイント阻害の２個、３個、またはそれ以上のバイオマーカー（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、およびＦＡＳ受容体）のパネルなどのチェックポイント阻害剤のバイオマーカーのパネル）の発現レベルと組み合わせることができる。特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害の３遺伝子バイオマーカーの発現レベルには、表４に列挙される遺伝子（例えば、ＰＤ－１（例えば、配列番号５９）、ＰＤ－Ｌ１（例えば、配列番号６０）、およびＦＡＳ（例えば、配列番号６１））の発現レベルの平均を含むことができる。ドビチニブＤＲＰおよび免疫チェックポイント阻害の３遺伝子バイオマーカーは、所与の同等のウェイト付けをすることができ、例えば、０～１００のスケールへの基準化後にそれらの平均を得ることによる。
追加的または代替的に、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミドおよびテストラクトン（ＴＥＳＬＡＣ（登録商標））などの非選択的アロマターゼ阻害剤、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ（登録商標））、フォルメスタン（ＬＥＮＴＡＲＯＮ（登録商標））、およびファドロゾール（ＡＦＥＭＡ（登録商標））などの選択的アロマターゼ阻害剤、ならびに１，４，６－アンドロスタレイン－３，１７－ジオン（ＡＴＤ）および４－アンドロステン－３，６，１７－トリオン（６－ＯＸＯ）などの他のアロマターゼ阻害剤）が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に患者に投与され得る。
追加的または代替的に、抗エストロゲン（例えば、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン、クロミフェン、およびラロキシフェン）、エストロゲン受容体サイレントアンタゴニスト、ならびに選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）（例えば、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））））が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に患者に投与され得る。
追加的または代替的に、抗ゴナドトロピン（例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、性ステロイドホルモン受容体に作用する化合物（例えば、プロゲステロン、アンドロゲン、およびエストロゲン）、およびステロイド合成阻害剤（例えば、ダナゾール（ＤＡＮＯＣＲＩＮＥ（登録商標））およびゲストリノン（ＤＩＭＥＴＲＯＳＥ（登録商標））））が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に患者に投与され得る。
治療薬（例えば、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤）、アロマターゼ阻害剤、および／または抗エストロゲン（例えば、フルベストラント、））は、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、経皮、皮内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、または鼻腔内）、経腸（例えば、経口）、または局所によって投与することができる。
あるいは、患者は、例えば、患者から得られる生物学的サンプルにおける１つ以上のバイオマーカー（例えば、ＤＤＩＴ４（配列番号１）および／またはＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）などの、表２および／または表３に示されるバイオマーカーのうちの１つ以上）の発現レベルを決定することによって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性である可能性が低いものとして特定することができる。患者が、ドビチニブに対して非応答性であることを示す１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを示す場合、患者はドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩以外の治療（例えば、手術、放射線照射、または治療薬）を投与され得る。特に、治療薬は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＰＤ１もしくはＰＤ－Ｌ１阻害剤、イピリムマブ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標））およびアベマシクリブ（ＶＥＲＺＥＮＩＯ（登録商標）、ＶＥＲＺＥＮＩＯＳ（登録商標））などのＣＤＫ４およびＣＤＫ６に選択的なＣＤＫ阻害剤）、ベネトクラクス（ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（登録商標）、ＶＥＮＣＬＹＸＴＯ（登録商標））、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、メルファラン、カペシタビン、テガフール、イリノテカン、オキサリプラチン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ－３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲムシタビン、ミトキサントロン、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、エトポシド、アザグアニン、アクラルビシン、ミトキサントロン、ミトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、イロフルベン、５－ＦＵ、ａｒａ－ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル－ｇａｇ、ベリノスタット、カルボプラチン、イダルビシン、ＩＬ４－ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、サイトキサン、トポテカン、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド、ロイケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、タモキシフェン、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、ベバシズマブ、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、レトロゾール、およびリツキシマブのうちの１つ以上であり得る。治療薬は、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、経皮、皮内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、心室内、脊髄内、腹腔内、または経鼻投与）、経腸、または局所投与され得る。特に、患者は、例えば、手術、放射線、および／またはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤および／またはドセタキセルなどの治療薬の投与により治療され得る。
ドビチニブの投与
患者が、本明細書に記載の方法に従って、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定されていると、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、患者に、例えば、非経口、経腸、または局所によって投与され得る。ドビチニブ（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）の経腸経路には、経口、口内、口唇下、舌下、または吸入による投与が含まれ得る。ドビチニブ（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）の非経口経路には、静脈内、経皮、皮内、筋肉内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、心室内、脊髄内、腹腔内、または鼻腔内が含まれ得る。ドビチニブの好ましい投与経路は、経口であり得る。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、例えば、約５～５０００ｍｇ、１０～４５００ｍｇ、１５～４０００ｍｇ、２０～３５００ｍｇ、２５～３０００ｍｇ、３０～２５００ｍｇ、３５～２０００ｍｇ、４０～１５００ｍｇ、４５～１０００ｍｇ、５０～１０００ｍｇ、５０～９５０ｍｇ、５０～９００ｍｇ、５０～８５０ｍｇ、５０～８００ｍｇ、５５～８００ｍｇ、６０～８００ｍｇ、６５～８００ｍｇ、７０～８００ｍｇ、７５～８００ｍｇ、８０～８００ｍｇ、８５～８００ｍｇ、９０～８００ｍｇ、９０～５００ｍｇ、９０～３００ｍｇ、９５～８００ｍｇ、１００～８００ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～２５０ｍｇ、１２５～８００ｍｇ、１５０～８００ｍｇ、１７５～８００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、２２５～８００ｍｇ、２５０～８００ｍｇ、２５０～５００ｍｇ、２７５～８００ｍｇ、３００～８００ｍｇ、３２５～８００ｍｇ、３５０～８００ｇ、３７５～８００ｍｇ、４００～８００ｍｇ、４２５～８００ｍｇ、４５０～８００ｍｇ、４７５～８００ｍｇ、５００～８００ｍｇ、５２５～８００ｍｇ、５５０～８００ｍｇ、５７５～８００ｍｇ、６００～８００ｍｇ、６２５～８００ｍｇ、６５０～８００ｍｇ、６７５～８００ｍｇ、７００～８００ｍｇ、７２５～８００ｍｇ、７５０～８００ｍｇ、または７７５～８００ｍｇの用量で投与することができる。特に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、約１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、または７５０ｍｇの用量で投与され得る。特に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、約１０ｍｇ、５０ｍｇ、２００ｍｇ、または５００ｍｇの用量で投与され得る。好ましくは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、約５００ｍｇの用量で投与することができる。例えば、約５００ｍｇのドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、Ｓａｒａｎｔｏｐｏｕｌｏｓら（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５：６２１－６２８，２００８、本明細書に参照により組み込まれる）によって報告されているように、経口投与することができる（ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセル、またはドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠を経口投与することができる）。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、患者に、２回以上、例えば１時間に、１日に（例えば、１日に１回で最大６日間（例えば、１日に１回で１日間、１日に１回で２日間、１日に１回で３日間、１日に１回で４日間、１日に１回で５日間、１日に１回で６日間））、１週に、隔週に、３週毎に、４週毎に、１カ月に、２カ月毎に、３カ月毎に、６カ月毎に、または１年に１回以上投与され得る。好ましくは、ドビチニブは、１日に１回投与され得る。例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、１日に１回、約５００ｍｇの用量で経口投与することができる（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、１日に１回、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として、経口投与することができる）。好ましくは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、１日に１回で５日間、約５００ｍｇの用量で経口投与することができる（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、１日に１回で５日間、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として、経口投与することができる）。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、１日に１回、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、ＯＮ予定およびＯＦＦ予定を含む予定などの、ＯＮ：ＯＦＦ予定で投与することができ、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象（本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）にＯＮ予定の間投与され、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象（本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して非応答性であると決定される患者などの患者）にＯＦＦ予定の間投与されない。いくつかの実施形態において、ＯＮ予定は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日などの１～１０日間であり得る。いくつかの実施形態において、ＯＦＦ予定は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日などの１～１０日間であり得る。例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であると決定される患者などの患者）に、１～１０日ＯＮ：１～１０日ＯＦＦ予定で投与され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象（例えば、患者）に、１～１０日間（例えば、ＯＮ予定の間の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間）投与され、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象（例えば、患者）に、１～１０日間（ＯＦＦ予定の間の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間）投与されない。いくつかの実施形態において、ＯＦＦ予定は、ＯＮ予定の後に続き得る。例えば、対象（例えば、患者）は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の１～１０日間（例えば、ＯＮ予定の間の１～１０日間）の投与後、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が１～１０日間（例えば、ＯＦＦ予定の１～１０日間）投与されない。
特に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１日ＯＮ：１日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１日間（例えば、ＯＮ予定の間の１日間）投与され、対象に次の１日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、２日ＯＮ：１日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に２日間（例えば、ＯＮ予定の間の２日間）投与され、対象に次の１日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、３日ＯＮ：１日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に３日間（例えば、ＯＮ予定の間の３日間）投与され、対象に次の１日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、４日ＯＮ：１日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に４日間（例えば、ＯＮ予定の間の４日間）投与され、対象に次の１日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、５日ＯＮ：１日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に５日間（例えば、ＯＮ予定の間の５日間）投与され、対象に次の１日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、６日ＯＮ：１日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に６日間（例えば、ＯＮ予定の間の６日間）投与され、対象に次の１日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、７日ＯＮ：１日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に７日間（例えば、ＯＮ予定の間の７日間）投与され、対象に次の１日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、８日ＯＮ：１日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に８日間（例えば、ＯＮ予定の間の８日間）投与され、対象に次の１日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、９日ＯＮ：１日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に９日間（例えば、ＯＮ予定の間の９日間）投与され、対象に次の１日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１０日ＯＮ：１日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１０日間（例えば、ＯＮ予定の間の１０日間）投与され、対象に次の１日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１日間（例えば、ＯＮ予定の間の１日間）投与され、対象に次の２日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の２日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、２日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に２日間（例えば、ＯＮ予定の間の２日間）投与され、対象に次の２日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の２日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、３日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に３日間（例えば、ＯＮ予定の間の３日間）投与され、対象に次の２日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の２日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、４日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に４日間（例えば、ＯＮ予定の間の４日間）投与され、対象に次の２日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の２日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、５日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に５日間（例えば、ＯＮ予定の間の５日間）投与され、対象に次の２日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の２日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、６日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に６日間（例えば、ＯＮ予定の間の６日間）投与され、対象に次の２日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の２日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、７日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に７日間（例えば、ＯＮ予定の間の７日間）投与され、対象に次の２日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の２日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、８日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に８日間（例えば、ＯＮ予定の間の８日間）投与され、対象に次の２日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の２日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、９日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に９日間（例えば、ＯＮ予定の間の９日間）投与され、対象に次の２日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の２日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１０日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１０日間（例えば、ＯＮ予定の間の１０日間）投与され、対象に次の２日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の２日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１日ＯＮ：３日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１日間（例えば、ＯＮ予定の間の１日間）投与され、対象に次の３日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の３日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、２日ＯＮ：３日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に２日間（例えば、ＯＮ予定の間の２日間）投与され、対象に次の３日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の３日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、３日ＯＮ：３日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に３日間（例えば、ＯＮ予定の間の３日間）投与され、対象に次の３日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の３日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、４日ＯＮ：３日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に４日間（例えば、ＯＮ予定の間の４日間）投与され、対象に次の３日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の３日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、５日ＯＮ：３日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に５日間（例えば、ＯＮ予定の間の５日間）投与され、対象に次の３日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の３日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、６日ＯＮ：３日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に６日間（例えば、ＯＮ予定の間の６日間）投与され、対象に次の３日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の３日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、７日ＯＮ：３日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に７日間（例えば、ＯＮ予定の間の７日間）投与され、対象に次の３日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の３日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、８日ＯＮ：３日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に８日間（例えば、ＯＮ予定の間の８日間）投与され、対象に次の３日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の３日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、９日ＯＮ：３日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に９日間（例えば、ＯＮ予定の間の９日間）投与され、対象に次の３日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の３日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１０日ＯＮ：３日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１０日間（例えば、ＯＮ予定の間の１０日間）投与され、対象に次の３日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の３日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１日ＯＮ：４日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１日間（例えば、ＯＮ予定の間の１日間）投与され、対象に次の４日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の４日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、２日ＯＮ：４日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に２日間（例えば、ＯＮ予定の間の２日間）投与され、対象に次の４日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の４日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、３日ＯＮ：４日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に３日間（例えば、ＯＮ予定の間の３日間）投与され、対象に次の４日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の４日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、４日ＯＮ：４日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に４日間（例えば、ＯＮ予定の間の４日間）投与され、対象に次の４日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の４日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、５日ＯＮ：４日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に５日間（例えば、ＯＮ予定の間の５日間）投与され、対象に次の４日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の４日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、６日ＯＮ：４日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に６日間（例えば、ＯＮ予定の間の６日間）投与され、対象に次の４日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の４日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で）は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、７日ＯＮ：４日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に７日間（例えば、ＯＮ予定の間の７日間）投与され、対象に次の４日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の４日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、８日ＯＮ：４日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に８日間（例えば、ＯＮ予定の間の８日間）投与され、対象に次の４日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の４日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、９日ＯＮ：４日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に９日間（例えば、ＯＮ予定の間の９日間）投与され、対象に次の４日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の４日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１０日ＯＮ：４日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１０日間（例えば、ＯＮ予定の間の１０日間）投与され、対象に次の４日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の４日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１日ＯＮ：５日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１日間（例えば、ＯＮ予定の間の１日間）投与され、対象に次の５日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の５日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、２日ＯＮ：５日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に２日間（例えば、ＯＮ予定の間の２日間）投与され、対象に次の５日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の５日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、３日ＯＮ：５日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に３日間（例えば、ＯＮ予定の間の３日間）投与され、対象に次の５日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の５日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、４日ＯＮ：５日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に４日間（例えば、ＯＮ予定の間の４日間）投与され、対象に次の５日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の５日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、５日ＯＮ：５日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に５日間（例えば、ＯＮ予定の間の５日間）投与され、対象に次の５日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の５日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、６日ＯＮ：５日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に６日間（例えば、ＯＮ予定の間の６日間）投与され、対象に次の５日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の５日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、７日ＯＮ：５日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に７日間（例えば、ＯＮ予定の間の７日間）投与され、対象に次の５日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の５日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、８日ＯＮ：５日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に８日間（例えば、ＯＮ予定の間の８日間）投与され、対象に次の５日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の５日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、９日ＯＮ：５日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に９日間（例えば、ＯＮ予定の間の９日間）投与され、対象に次の５日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の５日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１０日ＯＮ：５日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１０日間（例えば、ＯＮ予定の間の１０日間）投与され、対象に次の５日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の５日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１日ＯＮ：６日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１日間（例えば、ＯＮ予定の間の１日間）投与され、対象に次の６日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の６日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、２日ＯＮ：６日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に２日間（例えば、ＯＮ予定の間の２日間）投与され、対象に次の６日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の６日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、３日ＯＮ：６日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に３日間（例えば、ＯＮ予定の間の３日間）投与され、対象に次の６日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の６日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、４日ＯＮ：６日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に４日間（例えば、ＯＮ予定の間の４日間）投与され、対象に次の６日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の６日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、５日ＯＮ：６日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に５日間（例えば、ＯＮ予定の間の５日間）投与され、対象に次の６日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の６日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、６日ＯＮ：６日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に６日間（例えば、ＯＮ予定の間の６日間）投与され、対象に次の６日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の６日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、７日ＯＮ：６日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に７日間（例えば、ＯＮ予定の間の７日間）投与され、対象に次の６日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の６日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、８日ＯＮ：６日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に８日間（例えば、ＯＮ予定の間の８日間）投与され、対象に次の６日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の６日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、９日ＯＮ：６日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に９日間（例えば、ＯＮ予定の間の９日間）投与され、対象に次の６日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の６日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１０日ＯＮ：６日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１０日間（例えば、ＯＮ予定の間の１０日間）投与され、対象に次の６日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の６日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１日ＯＮ：７日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１日間（例えば、ＯＮ予定の間の１日間）投与され、対象に次の７日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の７日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、２日ＯＮ：７日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に２日間（例えば、ＯＮ予定の間の２日間）投与され、対象に次の７日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の７日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、３日ＯＮ：７日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に３日間（例えば、ＯＮ予定の間の３日間）投与され、対象に次の７日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の７日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、４日ＯＮ：７日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に４日間（例えば、ＯＮ予定の間の４日間）投与され、対象に次の７日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の７日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、５日ＯＮ：７日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に５日間（例えば、ＯＮ予定の間の５日間）投与され、対象に次の７日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の７日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、６日ＯＮ：７日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に６日間（例えば、ＯＮ予定の間の６日間）投与され、対象に次の７日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の７日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、７日ＯＮ：７日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に７日間（例えば、ＯＮ予定の間の７日間）投与され、対象に次の７日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の７日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で （例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、８日ＯＮ：７日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に８日間（例えば、ＯＮ予定の間の８日間）投与され、対象に次の７日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の７日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、９日ＯＮ：７日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に９日間（例えば、ＯＮ予定の間の９日間）投与され、対象に次の７日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の７日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１０日ＯＮ：７日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１０日間（例えば、ＯＮ予定の間の１０日間）投与され、対象に次の７日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の７日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１日ＯＮ：８日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１日間（例えば、ＯＮ予定の間の１日間）投与され、対象に次の８日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の８日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、２日ＯＮ：８日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に２日間（例えば、ＯＮ予定の間の２日間）投与され、対象に次の８日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の８日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、３日ＯＮ：８日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に３日間（例えば、ＯＮ予定の間の３日間）投与され、対象に次の８日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の８日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、４日ＯＮ：８日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に４日間（例えば、ＯＮ予定の間の４日間）投与され、対象に次の８日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の８日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、５日ＯＮ：８日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に５日間（例えば、ＯＮ予定の間の５日間）投与され、対象に次の８日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の８日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、６日ＯＮ：８日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に６日間（例えば、ＯＮ予定の間の６日間）投与され、対象に次の８日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の８日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、７日ＯＮ：８日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に７日間（例えば、ＯＮ予定の間の７日間）投与され、対象に次の８日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の８日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、８日ＯＮ：８日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に８日間（例えば、ＯＮ予定の間の８日間）投与され、対象に次の８日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の８日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、９日ＯＮ：８日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に９日間（例えば、ＯＮ予定の間の９日間）投与され、対象に次の８日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の８日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１０日ＯＮ：８日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１０日間（例えば、ＯＮ予定の間の１０日間）投与され、対象に次の８日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の８日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１日ＯＮ：９日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１日間（例えば、ＯＮ予定の間の１日間）投与され、対象に次の９日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の９日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、２日ＯＮ：９日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に２日間（例えば、ＯＮ予定の間の２日間）投与され、対象に次の９日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の９日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、３日ＯＮ：９日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に３日間（例えば、ＯＮ予定の間の３日間）投与され、対象に次の９日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の９日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、４日ＯＮ：９日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に４日間（例えば、ＯＮ予定の間の４日間）投与され、対象に次の９日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の９日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、５日ＯＮ：９日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に５日間（例えば、ＯＮ予定の間の５日間）投与され、対象に次の９日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の９日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、６日ＯＮ：９日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に６日間（例えば、ＯＮ予定の間の６日間）投与され、対象に次の９日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の９日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、７日ＯＮ：９日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に７日間（例えば、ＯＮ予定の間の７日間）投与され、対象に次の９日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の９日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、８日ＯＮ：９日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に８日間（例えば、ＯＮ予定の間の８日間）投与され、対象に次の９日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の９日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、９日ＯＮ：９日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に９日間（例えば、ＯＮ予定の間の９日間）投与され、対象に次の９日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の９日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１０日ＯＮ：９日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１０日間（例えば、ＯＮ予定の間の１０日間）投与され、対象に次の９日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の９日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１日ＯＮ：１０日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１日間（例えば、ＯＮ予定の間の１日間）投与され、対象に次の１０日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１０日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、２日ＯＮ：１０日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に２日間（例えば、ＯＮ予定の間の２日間）投与され、対象に次の１０日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１０日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、３日ＯＮ：１０日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に３日間（例えば、ＯＮ予定の間の３日間）投与され、対象に次の１０日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１０日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、４日ＯＮ：１０日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に４日間（例えば、ＯＮ予定の間の４日間）投与され、対象に次の１０日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１０日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、５日ＯＮ：１０日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に５日間（例えば、ＯＮ予定の間の５日間）投与され、対象に次の１０日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１０日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、６日ＯＮ：１０日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に６日間（例えば、ＯＮ予定の間の６日間）投与され、対象に次の１０日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１０日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、７日ＯＮ：１０日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に７日間（例えば、ＯＮ予定の間の７日間）投与され、対象に次の１０日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１０日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、８日ＯＮ：１０日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に８日間（例えば、ＯＮ予定の間の８日間）投与され、対象に次の１０日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１０日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、９日ＯＮ：１０日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に９日間（例えば、ＯＮ予定の間の９日間）投与され、対象に次の１０日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１０日間）投与されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩（例えば、１日に１回、約５００ｍｇの用量で（例えば、５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルまたは２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠として））は、対象（例えば、本明細書に記載の１つ以上の方法によって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される患者などの患者）に、１０日ＯＮ：１０日ＯＦＦ予定で投与（例えば、経口によって）され得、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、対象に１０日間（例えば、ＯＮ予定の間の１０日間）投与され、対象に次の１０日間（例えば、ＯＦＦ予定の間の１０日間）投与されない。
本方法はさらに、第１の用量のドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与の２日、４日、６日、１週、２週、３週、４週、または５週後に、第２の用量のドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を患者に投与することを含み得る。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与は、特定の期間のかかる頻度、それに続く治療のない期間を反復することができる。そのような反復投与は、指定された長さの期間（例えば、少なくとも１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、４８ヶ月、または６０ヶ月）継続する治療過程にわたって行われ得る。
患者は、ドビチニブの薬剤として許容される塩を投与され得る。本明細書に記載のドビチニブの薬剤として許容される塩は、健全な医学的判断の範囲内であり、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応がなく、合理的なベネフィット・リスク比に見合ったものが挙げられ得る。薬剤として許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、薬剤として許容される塩は、以下に記載されている：Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８。塩は、本明細書に記載のドビチニブの最終的な単離および精製中にその場で、または別に遊離塩基を適切な有機酸と反応させることによって調製することができる。
ドビチニブは、薬剤として許容される塩として調製可能なように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機酸もしくは有機酸を含む酸付加塩であり得、または酸性形態のドビチニブの場合、塩は無機塩基もしくは有機塩基から調製され得る。多くの場合、ドビチニブは、薬剤として許容される酸または塩基の付加生成物として調製される、薬剤として許容される塩として調製または使用され得る。薬剤として許容される適切な酸および塩基、ならびに適切な塩を調製するための方法は、当該技術分野で周知である。塩は、無機酸および有機酸ならびに塩基を含む、薬剤として許容される非毒性の酸および塩基から調製され得る。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２箇所で任意に置換されたヒドロキシルエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの他、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらには、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれるが、これらに限定されない。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、１つ以上の薬剤として許容される担体、医薬品添加剤、または希釈剤を含む医薬組成物において投与され得る。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の適切な担体、医薬品添加剤、または希釈剤の例としては、例えば、生理食塩水、滅菌水、ポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレン、適切な緩衝液、１，３－ブタンジオール、リンゲル液、および／または塩化ナトリウム溶液が挙げられる。非経口投与のための例示的な製剤としては、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合された水中で調製された溶液が挙げられ得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、およびアルコールの有無にかかわらずそれらの混合物、および油中で調製され得る。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤が含まれていてもよい。他の例示的な担体、医薬品添加剤、または希釈剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００９）に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化され得る。非経口、皮内、または皮下投与に使用される溶液または懸濁液としては、以下の成分を含めることができる：滅菌希釈液、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調整するための薬剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整され得る。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または複数回投与用バイアルに封入され得る。
注射可能な使用に適した医薬組成物としては、無菌水溶液（ここでは水溶性）または分散液や無菌の注射可能な溶液または分散液の即時調製のための無菌粉末が挙げられる。静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。いずれの場合も、組成物は無菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度まで流動性あることが望ましい。それは製造および保管の条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合に必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、および塩化ナトリウムを組成物中に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによりもたらされ得る。
滅菌注射液は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、必要に応じて、上記で列挙された成分の１つまたは組み合わせとともに必要な量で適切な溶媒に組み込み、続いて滅菌濾過することによって調製され得る。分散液は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、基本的な分散媒体および上記に列挙される成分から必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製され得る。滅菌注射液の調製のための無菌粉末の例では、好ましい調製方法は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に加えて任意の追加の所望の成分の粉末を、その予め滅菌濾過された溶液から生じる、真空乾燥および凍結乾燥であることができる。
経口組成物としては、不活性希釈剤または食用担体が挙げられ得る。組成物は、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的では、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、医薬品添加剤と組み合わせて、錠剤、トローチ剤、またはゼラチンカプセルの形態で使用することができる。特に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、硬質ゼラチンカプセル（例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇの硬質ゼラチンカプセル）またはフィルムコーティング錠（例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇのフィルムコーティング錠）として製剤化することができる。好ましくは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、硬質ゼラチンカプセル（例えば、１００ｍｇの硬質ゼラチンカプセル）またはフィルムコーティング錠（例えば、２５０ｍｇのフィルムコーティング錠）として製剤化することができ、Ｓａｒａｎｔｏｐｏｕｌｏｓら（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５：６２１－６２８，２００８、参照により本明細書に組み込まれる）によって報告されている。経口組成物はまた、うがい薬として使用するための流体担体を使用して調製され得、ここで、流体担体中の化合物は、経口的に適用され、嚥下され、吐き出されるか、または飲み込まれる。薬剤として適合性のある結合剤、および／またはアジュバント材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれか、またはこれらに類する化合物を含むことができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；医薬品添加剤、例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、またはコーンスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味料、例えばショ糖またはサッカリン；またはフレーバー剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー。
全身投与はまた、経粘膜的または経皮的手段によるものであり得る。経粘膜または経皮投与の場合、浸透されるべきバリアに適切な浸透剤が製剤中に使用され得る。そのような浸透剤は一般に知られており、例えば、経粘膜投与用に、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経鼻投与は、点鼻薬または坐薬の使用によって行われ得る。経皮投与の場合、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、当該技術分野で一般に知られているように、軟膏、軟膏剤、ゲル、またはクリームに製剤化され得る。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体とともに調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーが使用され得る。そのような製剤を調製するための方法は、当業者には明らかであろう。リポソーム懸濁液もまた、薬剤として許容される担体として使用され得る。これらは、当業者に知られている方法に従い調製され得る。
医薬組成物は、投与指示書とともに、容器、パック、またはディスペンサーに含めることができる。
医薬品を製剤化する方法は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｎｉａｚｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ２００９には、液体、滅菌、圧縮、半圧縮、およびＯＴＣ形態の製剤化開発について記載されている。経皮および粘膜送達、リンパ系送達、ナノ粒子、制御された薬物放出システム、セラノスティクス、タンパク質およびペプチド薬物、ならびに生物学的送達については、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｗｉｌｅｙ ２０１６に記載されており、ペプチドおよびタンパク質薬の製剤化および送達については、例えば、Ｂａｎｇａ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ２０１５に記載されている。
キット
本発明のキットは、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対するがん患者（例えば、多発性骨髄腫などの血液学的がん、または乳がんもしくは卵巣がんなどの充実性腫瘍）の応答性を決定するために使用することができる。本発明のキットは、例えば、生物学的サンプル（ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩で治療される患者から得られるものなど）から核酸を収集および／または精製するための試薬および／または材料、かかる核酸を増幅して、増幅されたサンプルを生成するための試薬、ならびに／あるいは本発明の少なくとも１つのデバイスを含むことができる。核酸を増幅するための試薬としては、例えば、ＤＮＡポリメラーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ、ＰＣＲ緩衝液、塩化マグネシウム溶液、核酸プライマー（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する応答性の特定のバイオマーカーを標的とするように設計されたプライマー）を含むがこれらに限定されないＰＣＲ試薬、および／または当該技術分野で周知の任意の他のＰＣＲ試薬が挙げられ得る。特に、本方法で有用なキットとしては、以下の１つ以上が挙げられ得る：腫瘍からのＲＮＡ抽出用キット（例えば、Ａｍｂｉｏｎ ＩｎｃのＴｒｉｚｏｌ ｆｏｒ ｍＲＮＡ，ｍｉｒＶａｎａ ｍｉＲＮＡ単離キット）、ＲＮＡ標識用キット（例えば、Ａｍｂｉｏｎ Ｉｎｃ社のＭｅｓｓａｇｅＡｍｐ、Ｇｅｎｉｓｐｈｅｒｅ ＩｎｃのＦｌａｓｈＴａｇ）、バイオマーカー発現の測定用マイクロアレイ（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＩｎｃのＨＧ－Ｕ１３３Ａ、ＨＧ－Ｕ１３３＿Ｐｌｕｓ２、またはｍｉＲＮＡ－１．０）、マイクロアレイハイブリダイゼーションステーションおよびスキャナー（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＩｎｃのＧｅｎｅＣｈｉｐ Ｓｙｓｔｅｍ ３０００Ｄｘ）、および／または本明細書に記載されるバイオマーカー遺伝子もしくはＲＮＡ（例えば、ｍｉＲＮＡ）の発現の分析用ソフトウェア（例えば、Ｒ－ＰｒｏｊｅｃｔのＲまたはＩｎｓｉｇｈｔｆｕｌ Ｃｏｒｐ．のＳ－Ｐｌｕｓで実行される）。
例えば、本発明のキットは、表２および／または表３の１つ以上のバイオマーカーを検出することが可能な１つ以上のプローブを含み得る（例えば、このキットは、表２および表３のバイオマーカーのプローブを含み得る）。そのようなプローブは、例えば、核酸配列の相補性に基づいてバイオマーカーにハイブリダイズすることが可能な核酸を含み得る。特に、プローブは、１つ以上のバイオマーカーの少なくとも５個（例えば、少なくとも１５個）の連続するヌクレオチドに相補的または同一である核酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する。プローブは、マイクロアレイなどの固体表面に取り付けることができる。キットには、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇキャプチャープローブ、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇレポータープローブ、および／または１つ以上のｎＣｏｕｎｔｅｒカートリッジが含まれ得る。キットには、ポリ（Ｔ）オリゴヌクレオチド、ダイターミネーター、シーケンシングアダプター、アダプターライゲーション試薬、逆転写酵素、プライマー（例えば、ランダムプライマー）、ＤＮＡ切断酵素、ポリメラーゼ、および／またはそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、次世代シーケンシング用の試薬が含まれ得る。キットはまた、表２および／または表３の１つ以上のバイオマーカーのポリペプチド産物を検出するためのタンパク質アレイおよび／または試薬を含むものであり得る。
さらなる実施形態には以下が含まれる。
１．がんを有する対象の、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する応答性を決定する方法であって、
（ａ）１つ以上の核酸分子を含む対象からのサンプルを、
（ｉ）表２のバイオマーカーから選択される１つ以上の感度バイオマーカーのヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、１つ以上の一本鎖核酸分子、および／または
（ｉｉ）表３のバイオマーカーから選択される１つ以上の耐性バイオマーカーのヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、１つ以上の一本鎖核酸分子
を含むデバイスと接触させることと、
（ｂ）サンプル由来の１つ以上の核酸分子と、デバイスの一本鎖核酸分子とのハイブリダイゼーションを測定して、１つ以上の感度バイオマーカーおよび／または１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルを検出することと、
を含む、方法。
２．（ｉ）１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似しており、
（ｉｉ）１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似しており、
（ｉｉｉ）１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっており、かつ／あるいは
（ｉｖ）１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている、
場合に、対象が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される、実施形態１に記載の方法。
３．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、対象に投与することをさらに含む、実施形態１または２に記載の方法。
４．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩以外の１つ以上のがん療法を対象に投与することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
５．（ｉ）１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっており、
（ｉｉ）１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっており、
（ｉｉｉ）１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似しており、かつ／あるいは
（ｉｖ）１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している、
実施形態４に記載の方法。
６．（ｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織の感受性が、ＮＣＩ６０細胞株のＧＩ５０データに基づき、かつ／あるいは
（ｉｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織の耐性が、ＮＣＩ６０細胞株のＧＩ５０データに基づく、実施形態２～５のいずれか一項に記載の方法。
７．１つ以上のがん療法が手術、放射線照射、または治療薬を含む、実施形態４に記載の方法。
８．ロイケラン治療薬が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、メルファラン、カペシタビン、テガフール、イリノテカン、オキサリプラチン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ－３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲムシタビン、マイトキサントロン、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、エトポシド、アザグアニン、アクラルビシン、マイトキサントロン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、イロフルベン、５－ＦＵ、ａｒａ－ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル－ｇａｇ、ベリノスタット、カルボプラチン、イダルビシン、ＩＬ４－ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シトキサン、トポテカン、ヒドロキサム酸サブエロイルアニリド、、フルダラビン、ビンブラスチン、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、タモキシフェン、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、ベバシズマブ、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、レトロゾール、およびリツキシマブからなる群から選択される、実施形態７に記載の方法。
９．免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤である、実施形態８に記載の方法。
１０．がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を対象に投与することを含み、対象が、実施形態１に記載の方法に従い、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定されている、方法。
１１．がんを有する対象の治療方法であって、
（ａ）１つ以上の核酸分子を含む前記対象からのサンプルを、
（ｉ）表２のバイオマーカーから選択される１つ以上の感度バイオマーカーのヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、１つ以上の一本鎖核酸分子、および／または
（ｉｉ）表３のバイオマーカーから選択される１つ以上の耐性バイオマーカーのヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、１つ以上の一本鎖核酸分子
を含むデバイスと接触させることと、
（ｂ）サンプル由来の１つ以上の核酸分子と、デバイスの一本鎖核酸分子とのハイブリダイゼーションを測定して、１つ以上の感度バイオマーカーおよび／または１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルを検出することと、
（ｃ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を対象に投与することと、
を含む、方法。
１２．（ｉ）１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似しており、
（ｉｉ）１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似しており、
（ｉｉｉ）１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっており、かつ／あるいは
（ｉｖ）１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている、
場合に、対象が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与される、実施形態１１に記載の方法。
１３．（ｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織の感受性が、ＮＣＩ６０細胞株のＧＩ５０データに基づき、かつ／あるいは
（ｉｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織の耐性が、ＮＣＩ６０細胞株のＧＩ５０データに基づく、実施形態１２に記載の方法。
１４．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に、１つ以上の追加の療法を対象に投与することをさらに含む、実施形態１１に記載の方法。
１５．１つ以上の追加療法が手術、放射線照射、または治療薬を含む、実施形態１４に記載の方法。
１６．治療薬が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、抗ゴナドトロピン、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、グルココルチコイド、葉酸、モノクローナル抗体、および抗新生物剤からなる群から選択され、任意選択的に、ロイケラン治療薬は、フルベストラント、イピリムマブ、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、
ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、メルファラン、カペシタビン、テガフール、イリノテカン、オキサリプラチン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ－３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲムシタビン、マイトキサントロン、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、エトポシド、アザグアニン、アクラルビシン、マイトキサントロン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、イロフルベン、５－ＦＵ、ａｒａ－ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル－ｇａｇ、ベリノスタット、カルボプラチン、イダルビシン、ＩＬ４－ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シトキサン、トポテカン、ヒドロキサム酸サブエロイルアニリド、、フルダラビン、ビンブラスチン、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、タモキシフェン、クロミフェン、ラロキシフェン、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、ベバシズマブ、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、レトロゾール、またはリツキシマブからなる群から選択される実施形態１５に記載の方法。
１７．治療薬が、免疫チェックポイント阻害剤であり、任意選択的に、免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤である、実施形態１６に記載の方法。
１８．免疫チェックポイント阻害剤に対して応答性の１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを決定することをさらに含み、
優先的に、１つ以上のバイオマーカーが、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、およびＦＡＳ受容体の３遺伝子バイオマーカーなどのＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、およびＦＡＳ受容体からなる群から選択され、任意選択的に、チェックポイント阻害の３バイオマーカーの遺伝子発現レベルが、表４に列挙される遺伝子の発現レベルの平均を含み、
優先的に、方法が、免疫チェックポイント阻害剤に対して応答性であると決定されている対象に、免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態１～１７に記載の方法。
１９．治療薬が、抗エストロゲンであり、任意選択的に、抗エストロゲンが選択的エストロゲン受容体調節剤、エストロゲン受容体サイレントアンタゴニスト、または選択的エストロゲン受容体ディグレーダーである、実施形態１６に記載の方法。
２０．抗エストロゲンが、フルベストラントである、実施形態１９に記載の方法。
２１．治療薬が、アロマターゼ阻害剤である、実施形態１６に記載の方法。
２２．治療薬が、抗ゴナドトロピンであり、任意選択的に、抗ゴナドトロピンが、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、プロゲステロン、またはアンドロゲンである、実施形態１６に記載の方法。
２３．治療薬が、非経口、経腸、または局所によって投与される、実施形態１６～２２のいずれか一項に記載の方法。
２４．治療薬が、静脈内、筋肉内、経皮、皮内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、心室内、脊髄内、腹腔内、または鼻腔内によって投与される、実施形態２３に記載の方法。
２５．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、非経口、経腸、または局所によって投与される、実施形態３および１０～２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、静脈内、筋肉内、経皮、皮内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、心室内、脊髄内、腹腔内、または鼻腔内によって投与される、実施形態２４に記載の方法。
２７．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、経口投与される、実施形態２４に記載の方法。
２８．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、対象に、２回以上投与することを含む、実施形態３および１０～２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、対象に、１日に、１週に、隔週に、３週間毎に、または１カ月に１回以上投与することを含む、実施形態２８に記載の方法。
３０．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、対象に、１日に１回投与することを含む、実施形態２９に記載の方法。
３１．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、対象に、１日に１回、５日間投与することを含む、実施形態３０に記載の方法。
３２．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、対象に、ＯＮ：ＯＦＦ予定で投与することを含む、実施形態３および１０～３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、対象に、５日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与することを含む、実施形態３２に記載の方法。
３４．第１の用量のドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与の２日、４日、６日、１週、２週、３週、４週、または５週後に、第２の用量のドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を対象に投与することを含む、実施形態３および１０～３３のいずれか一項に記載の方法。
３５．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、投与形態で投与される、実施形態３および１０～３４のいずれか一項に記載の方法。
３６．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、対象に、約５～５０００ｍｇの用量で投与される、実施形態３５に記載の方法。
３７．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、対象に、約１０ｍｇ、５０ｍｇ、または２００ｍｇの用量で投与される、実施形態３６に記載の方法。
３８．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、対象に、約５０～８００ｍｇの用量で投与される、実施形態３６に記載の方法。
３９．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、対象に、約５００ｍｇの用量で投与される、実施形態３８に記載の方法。
４０．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、対象に、１日に１回、約５００ｍｇの用量で投与される、実施形態３９に記載の方法。
４１．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、対象に、１日に１回で５日間、約５００ｍｇの用量で投与される、実施形態４０に記載の方法。
４２．ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、対象に、５日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で、１日に１回、約５００ｍｇの用量で投与される、実施形態４１に記載の方法。
４３．接触させるステップ（ａ）および測定するステップ（ｂ）が、患者へのドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に生じる、実施形態３および１０～４２のいずれか一項に記載の方法。
４４．接触させるステップ（ａ）および／または測定するステップ（ｂ）が、複数回生じる、実施形態３および１０～４３のいずれか一項に記載の方法。
４５．デバイスが、マイクロアレイである、実施形態１～４４のいずれか一項に記載の方法。
４６．マイクロアレイが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ベースのプラットフォームである、実施形態４５に記載の方法。
４７．デバイスが、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、またはそれ以上の、（ｉ）および／または（ｉｉ）の一本鎖核酸分子を含む、実施形態１～４６のいずれか一項に記載の方法。
４８．デバイスの１つ以上の一本鎖核酸分子が、１０～１００ヌクレオチドの範囲の長さを有する、実施形態１～４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．１つ以上の一本鎖核酸分子が、２０～６０ヌクレオチドの範囲の長さを有する、実施形態４８に記載の方法。
５０．方法が、１つ以上の感度バイオマーカー、および／または１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルを、平均スコアに変換することを含み、平均スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する対象の応答性を示す、実施形態１～４９のいずれか一項に記載の方法。
５１．１つ以上の感度バイオマーカーにおける平均スコアから、１つ以上の耐性バイオマーカーにおける平均スコアを減じて差分スコアを得ることをさらに含み、差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する対象の応答性を示す、実施形態５０に記載の方法。
５２．カットオフ値を上回る平均スコアおよび／または差分スコアが、対象がドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であることを示す、実施形態５０または５１に記載の方法。
５３．カットオフ値が、前記対象の腫瘍と同じ種類の腫瘍からのサンプルなどの参照集団における５０パーセンタイル、または６０パーセンタイル、または７０パーセンタイル、または８０パーセンタイル、または９０パーセンタイル、またはそれ以上として確立される、実施形態５２に記載の方法。
５４．１つ以上の感度バイオマーカーおよび／または１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、マイクロアレイ分析または核酸増幅法によって決定される、実施形態１～５３のいずれか一項に記載の方法。
５５．核酸増幅法が、逆転写定量リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）である、実施形態５４に記載の方法。
５６．（ｉ）感度バイオマーカーの発現レベルが、表２のバイオマーカーのうちの１つ以上をコードする遺伝子から転写されるｍＲＮＡのレベルを検出することにより決定される、および／または
（ｉｉ）耐性バイオマーカーの発現レベルが、表３のバイオマーカーのうちの１つ以上をコードする遺伝子から転写されるｍＲＮＡのレベルを検出することにより決定される、実施形態１～５５のいずれか一項に記載の方法。
５７．感度バイオマーカーが、
（ａ）配列番号１～１５のうちの１つ以上、および／または
（ｂ）配列番号１６～３０のうちの１つ以上から選択される、実施形態１～５６のいずれか一項に記載の方法。
５８．耐性バイオマーカーが、
（ａ）配列番号３１～４５のうちの１つ以上、および／または
（ｂ）配列番号４６～５８のうちの１つ以上から選択される、実施形態１～５７のいずれか一項に記載の方法。
５９．（ｉ）感度バイオマーカーが、表２のバイオマーカーのうちの少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個、もしくは少なくとも２７個から選択され、かつ／または
（ｉｉ）耐性バイオマーカーが、表３のバイオマーカーのうちの少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個、もしくは少なくとも２７個から選択される、実施形態１～５８のいずれか一項に記載の方法。
６０．（ｉ）感度バイオマーカーが、ＤＤＩＴ４（配列番号１）であり、かつ／または
（ｉｉ）耐性バイオマーカーが、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）である、実施形態１～５９のいずれか一項に記載の方法。
６１．がんが、充実性腫瘍がんおよび血液学的がんから選択される、実施形態１～６０のいずれか一項に記載の方法。
６２．がんが、
多発性骨髄腫、乳がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病－慢性期（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ホジキンリンパ腫、肝細胞がん（ＨＣＣ）、子宮頸がん、前立腺がん、腎臓がん、腎細胞がん（ＲＣＣ）、食道がん、黒色腫、神経膠腫、膵がん、卵巣がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、乳がん、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳がん、転移性乳がん、子宮内膜がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫、腸がん、大腸がん、膀胱がん、副腎がん、胆嚢がん、および頭頸部扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）からなる群から選択される、実施形態１～６１のいずれか一項に記載の方法。
６３．がんが、乳がんである、実施形態６２に記載の方法。
６４．乳がんが、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ ｐｏｓ）乳がんであるか、または乳がんの転移性形態である、実施形態６３に記載の方法。
６５．がんが、子宮内膜がんである、実施形態６２に記載の方法。
６６．がんが、腎細胞がん（ＲＣＣ）である、実施形態６２に記載の方法。
６７．がんが、肝細胞がん（ＨＣＣ）である、実施形態６２に記載の方法。
６８．がんが、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、実施形態６２に記載の方法。
６９．がんが、肺がんである、実施形態６２に記載の方法。
７０．対象が、がんの再発を有する、実施形態１～６９のいずれか一項に記載の方法。
７１．対象からのサンプルが、腫瘍サンプルである、実施形態１～７０のいずれか一項に記載の方法。
以下の実施例は、本発明を限定するのではなく、例示することを意図している。
実施例１．ドビチニブに対する感度バイオマーカーおよび耐性バイオマーカーの同定
薬物ドビチニブは、ＮＣＩに、それらの細胞株のＮＣＩ６０パネルにおける試験について提出された。測定された増殖阻害は、パネルにおける細胞株について－ｌｏｇ（ＧＩ５０）値として表され、表１に示される通りである。
Figure 2022537265000004
Figure 2022537265000005
表１のがん細胞６１株（Ｍ１４ ＨＥＣ－１ ＥＣＣ－１ ＳＮＧ－ｌｌ ＨＥＣ－８８ｎｕ ＳＲ ＩＭ－９ Ｎａｍａｌｗａ ＭＣ／ＣＡＲ Ｕ２６６ ＪＶＭ－１３ ＮＣＥＢ－１ ＡＲＨ－７７を除く）のベースラインＤＮＡチップ測定を、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＧ－Ｕ１３３Ｐｌｕｓ２アレイおよび正規化されたロジットを使用して行った。各アレイについて、ロジット変換を行った後、平均値をゼロおよび標準偏差を１となるようにＺ変換を行い、増殖阻害と相関させた（－ｌｏｇ（ＧＩ５０））。各細胞株における表２および表３の遺伝子の各々の発現レベルは、ドビチニブの存在下でそれらの細胞株の増殖（ｌｏｇ（ＧＩ５０））と相関していた。次いで、ピアソン相関係数を決定して、ドビチニブに対する感受性に正および負で相関した遺伝子を特定した。表２および表３は、上位の正の相関性がある遺伝子（感度バイオマーカー）と負の相関性がある遺伝子（耐性バイオマーカー）を示している。特に、ピアソン相関が０．２５より大きいまたは－０．２５より小さい遺伝子は、それぞれ感度バイオマーカーまたは耐性バイオマーカーとして分類することができる。
実施例２．転移性腎細胞がんを有する患者の三次選択標的化治療におけるドビチニブ対ソラフェニブ：オープンラベル、無作為第３相治験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ｎｕｍｂｅｒ ＮＣＴ０１２２３０２７）
遺伝子発現データ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）および臨床応答データは、ドビチニブ群における患者７３名から得た。ＤＲＰを適用して、各患者におけるスコアを計算した（表２における遺伝子の平均から表３における遺伝子の平均を減じる）。各患者のスコアを、同じ診断を有する参照集団と比較した。参照集団について、ドビチニブ群およびソラフェニブ群を組み合わせた（Ｎ＝１４８）これは、各患者についてパーセンタイルスコアの計算を可能にした。患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１応答（中心評価される）に従って群別され、図１に含まれる。図１に示されるように、患者のパーセンタイルスコアが高くなると、治療に応答する予測可能性が高くなる。
実施例３．イマチニブに対して難治性および／または不耐性である消化管間質腫瘍を有する患者におけるドビチニブ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１４７８３７３）
遺伝子発現データ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）および臨床応答データは、患者１４名から得た。ＤＲＰを適用して、各患者におけるスコアを計算した（表２における遺伝子の平均から表３における遺伝子の平均を減じる）。各患者のスコアを、同じ診断を有する参照集団と比較した。参照集団について、公表データセットをＧＥＯデータベース（ＧＳＥ２０７０８、ＧＳＥ１７７４３、ＧＳＥ８１６７、Ｎ＝８３）からダウンロードした。これは、各患者についてパーセンタイルスコアの計算を可能にした。患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１応答（局所評価される、中心評価なし）に従って群別され、図１に含まれる。図１に示されるように、患者のパーセンタイルスコアが高くなると、治療に応答する予測可能性が高くなる。
実施例４．ＦＧＦＲ２変異化もしくはＦＧＦＲ２非変異化の進行性または転移性子宮内膜がんを有する患者における二次選択のドビチニブ（ＴＫＩ２５８）：非無作為、オープンラベル、２群、２ステージ、第２相試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１３７９５３４）
遺伝子発現データ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）および臨床応答データは、患者２９名から得た。ＤＲＰを適用して、各患者におけるスコアを計算した（表２における遺伝子の平均から表３における遺伝子の平均を減じる）。各患者のスコアを、同じ診断を有する参照集団と比較した。参照集団について、公表データセットをＧＥＯデータベース（ＧＳＥ７０２５、Ｎ＝９１）からダウンロードした。これは、各患者についてパーセンタイルスコアの計算を可能にした。患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１応答（中心評価される）に従って群別され、図１に含まれる。図１に示されるように、患者のパーセンタイルスコアが高くなると、治療に応答する予測可能性が高くなる。
実施例５．進行性肝細胞がんを有する患者における一次選択のドビチニブとソラフェニブを比較する無作為、オープンラベル第２相試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１２３２２９６）
遺伝子発現データ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）および臨床応答データは、ドビチニブ群における患者６名から得た。ＤＲＰを適用して、各患者におけるスコアを計算した（表２における遺伝子の平均から表３における遺伝子の平均を減じる）。各患者のスコアを、同じ診断を有する参照集団と比較した。参照集団について、ソラフェニブ群＋ドビチニブ群を組み合わせて（Ｎ＝１８）、公表データセットをＧＥＯデータベース（ＧＳＥ６２２２、Ｎ＝１３）からダウンロードした。これは、各患者についてパーセンタイルスコアの計算を可能にした。患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１応答（修正した中心評価）に従って群別され、図１に含まれる。図１に示されるように、患者のパーセンタイルスコアが高くなると、治療に応答する予測可能性が高くなる。
実施例６．優先した内分泌療法の間および後に進行していたＨＲ＋、ＨＥＲ２－乳がんを有する閉経後患者におけるフルベストラントと組み合わせたドビチニブの第ＩＩ相、無作為、プラセボ－対照試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１５２８３４５）
遺伝子発現データ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）および臨床応答データは、ドビチニブ群＋フルベストラント群における患者１９名から得た。ＤＲＰを適用して、各患者におけるスコアを計算した（表２における遺伝子の平均から表３における遺伝子の平均を減じる）。各患者のスコアを、同じ診断を有する参照集団と比較した。参照集団について、デンマークにおけるＬｉＰｌａＣｉｓ治験でスクリーニングされた８１９名の乳がん患者を使用した（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１８６１４９６）。これは、各患者についてパーセンタイルスコアの計算を可能にした。患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１応答（局所評価される、中心評価は実施されない）に従って群別され、図１に含まれる。図１に示されるように、患者のパーセンタイルスコアが高くなると、治療に応答する予測可能性が高くなる。
実施例７．ＤＲＰカットオフの関数として応答率を予測する。
図２に示されるように、応答率は、図１に示されるＤＲＰスコアに適用されるカットオフに依存し、カットオフが高くなると、治療に対する応答の予測される可能性および率が高くなる。基準として図２を使用し、ドビチニブＤＲＰバイオマーカーが、任意のがんの種類の患者の選択されたサブセットにおける応答率を実質的に増加させることができることは明白である。実施例２～６の５コホートすべてについて（「すべてのコホート」と表示された曲線）、ＤＲＰを有しない平均全応答率（ＯＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ）は１６％である。５０のカットオフで、ＯＲＲは２６％である。８０のカットオフで、ＯＲＲは３５％である。しかし、組み合わせ治療について、応答率はかなり高いものであり得る。「乳がん組み合わせ治療のみ」と表示された曲線は、乳がんにおけるドビチニブ＋フルベストラント組み合わせ療法での応答率を示す。それは、８０のカットオフで８０％に達する。
実施例８．ドビチニブに対する乳がん患者の応答性を予測する
本明細書に記載の診断方法を使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対する乳がん患者の応答性を予測することができる。特に、乳がん患者は、以前にいかなるがん治療も受けたことがない患者、あるいはドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩以外のがん治療を受けている患者であり得る。さらに、患者は、乳がんまたは乳がんの再発と診断された患者であり得る。
生物学的サンプル（例えば、生検により得られた乳房組織サンプルなどの乳房組織サンプル）は、当該技術分野で周知の方法によって患者から得ることができる。サンプルは、例えば、ホルマリン固定およびパラフィン包埋により、凍結および／または調製することができる。特に、ｍＲＮＡをサンプルから単離することができ、遺伝子発現プロファイルを、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＧ－Ｕ１３３Ａなどのマイクロアレイプラットフォームを使用して、表２および／または表３に示される１つ以上のバイオマーカーについて測定することができる。表２および／または表３に示される１つ以上のバイオマーカーはまた、例えば、本明細書に記載されるものなどの、シーケンシングまたはＰＣＲベースの技術により測定することができる。
例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルは、配列番号１、配列番号１～５、配列番号１～１０、配列番号１～１５、配列番号１～２０、または配列番号１～２５の１つ以上のバイオマーカーなどの、患者からのサンプル中で測定することができる。特に、バイオマーカーは、ＤＤＩＴ４（配列番号１）である。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルも、配列番号３１、配列番号３１～３５、配列番号３１～４０、配列番号３１～４５、配列番号３１～５０、または配列番号３１～５５の１つ以上のバイオマーカーなどの、患者からのサンプル中で決定することができる。特に、バイオマーカーは、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）である。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する患者の応答性はまた、患者について差分スコアを計算することによって評価することができる（上記の感度バイオマーカーの発現の平均から上記の耐性バイオマーカーの発現の平均を減じる）。
乳がん患者は、１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、感度バイオマーカーの発現レベルに類似（例えば、実質的に類似）しているとき、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される。乳がん患者はまた、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、耐性バイオマーカーの発現レベルに類似（例えば、実質的に類似）しているとき、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される。乳がん患者はまた、患者における差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に感受性であることが知られている細胞または組織における、差分スコア（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であるとすでに決定されている患者と同じ診断を有する参照対象の差分スコア）に類似（例えば、実質的に類似）しているときに、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される。
あるいは、乳がん患者は、１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、感度バイオマーカーの発現レベルと異なっている（例えば、実質的に異なっている）場合に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定され得る。乳がん患者はまた、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、耐性バイオマーカーの発現レベルと異なっている（例えば、実質的に異なっている）場合に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であり得る。乳がん患者はまた、患者における差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に耐性であることが知られている細胞または組織における、差分スコア（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であるとすでに決定されている患者と同じ診断を有する参照対象の差分スコア）と異なっている（例えば、実質的に異なっている）とき、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される。
患者が応答性であると予測される場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与され得、例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、約５～５０００ｍｇ（例えば、約５０～８００ｍｇ）の用量で経口投与される。逆に、患者がドビチニブ（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）の治療に対して非応答性であると予測される場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩以外の１つ以上の療法、例えば放射線照射または治療薬（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イクサベピロン、エリブリン、イリノテカン、カペシタビン、テガフール、オキサリプラチン、および／または本明細書に記載の別の治療薬）を投与され得る。
実施例９．ドビチニブに対する子宮内膜がん患者の応答性を予測する
本発明の診断方法を使用して、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に対する子宮内膜がん患者の応答性を予測することができる。特に、子宮内膜がん患者は、以前にいかなるがん治療も受けたことがない患者、またはドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩以外のがん治療を受けている患者であり得る。さらに、患者は、子宮内膜がんを有するか、または子宮内膜がんの再発を有すると診断された患者であり得る。
生物学的サンプル（例えば、生検によって得られる子宮内膜組織サンプルなどの卵巣組織サンプル）は、当該技術分野で周知の方法によって患者から得ることができる。サンプルは、例えば、ホルマリン固定およびパラフィン包埋により、凍結および／または調製することができる。特に、ｍＲＮＡをサンプルから単離することができ、遺伝子発現プロファイルを、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＧ－Ｕ１３３Ａなどのマイクロアレイプラットフォームを使用して、表２および／または表３に示される１つ以上のバイオマーカーについて測定することができる。表２および／または表３に示される１つ以上のバイオマーカーはまた、例えば、本明細書に記載されるものなどの、シーケンシングまたはＰＣＲベースの技術により測定することができる。
例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルは、配列番号１、配列番号１～５、配列番号１～１０、配列番号１～１５、配列番号１～２０、または配列番号１～２５の１つ以上のバイオマーカーなどの、患者からのサンプル中で測定することができる。特に、バイオマーカーは、ＤＤＩＴ４（配列番号１）である。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルも、配列番号３１、配列番号３１～３５、配列番号３１～４０、配列番号３１～４５、配列番号３１～５０、または配列番号３１～５５の１つ以上のバイオマーカーなどの、患者からのサンプル中で決定することができる。特に、バイオマーカーは、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）である。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する患者の応答性はまた、患者について差分スコアを計算することによって評価することができる（上記の感度バイオマーカーの発現の平均から上記の耐性バイオマーカーの発現の平均を減じる）。
子宮内膜がん患者は、１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、感度バイオマーカーの発現レベルに類似（例えば、実質的に類似）しているとき、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される。子宮内膜がん患者はまた、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、耐性バイオマーカーの発現レベルに類似（例えば、実質的に類似）しているとき、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される。子宮内膜がん患者はまた、患者における差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に感受性であることが知られている細胞または組織における、差分スコア（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であるとすでに決定されている患者と同じ診断を有する参照対象の差分スコア）に類似（例えば、実質的に類似）しているとき、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される。
あるいは、子宮内膜がん患者は、１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、感度バイオマーカーの発現レベルと異なっている（例えば、実質的に異なっている）とき、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定され得る。子宮内膜がん患者はまた、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、耐性バイオマーカーの発現レベルと異なっている（例えば、実質的に異なっている）とき、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される。子宮内膜がん患者はまた、患者における差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に耐性であることが知られている細胞または組織における、差分スコア（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であるとすでに決定されている患者と同じ診断を有する参照対象の差分スコア）と異なっている（例えば、実質的に異なっている）とき、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される。
患者が応答性であると予測される場合、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与され得、例えばドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、約５～５０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇなどの約５０～８００ｍｇ）の用量で経口投与される。逆に、患者がドビチニブ（例えば、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩）の治療に対して非応答性であると予測される場合、患者は、放射線照射または治療薬（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、および／または本明細書に記載の別の治療薬）などのドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩以外の１つ以上の療法を投与され得る。
実施例１０．がん患者をドビチニブで治療する
がん患者（例えば、乳がん、子宮内膜がん、ＲＣＣ、ＨＣＣ、ＧＩＳＴ、または肺がん）は、本明細書に記載の方法によってドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩による治療に応答性であると予測された後に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩によって治療することができる。特に、がん患者は、以前にいかなるがん治療も受けていない患者、またはドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩以外のがん治療を受けている患者であり得る。さらに、患者はがん（例えば、乳がん、子宮内膜がん、ＲＣＣ、ＨＣＣ、ＧＩＳＴ、または肺がん）を有するか、またはそれらの再発を有すると診断され得る。
がん患者は、上記の実施例８および９に例示される方法に従って、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定することができる。本明細書に記載の方法に従い、患者がドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定されていると、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、患者に、例えば、１日用量５００ｍｇを経口投与することができる（例えば、患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を５００ｍｇ含む硬質ゼラチンカプセルまたはフィルムコーティング錠を投与され得る）。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の代替の投与レジメンおよび形態（例えば、１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセル（例えば、１日に５×１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセル）などの１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの硬質ゼラチンカプセル）またはフィルムコーティング錠（例えば、２５０ｍｇのフィルムコーティング錠（例えば、１日に２×２５０ｍｇフィルムコーティング錠）などの１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇのフィルムコーティング錠）も、投与することができる。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、患者に、単独で、あるいはＰＤ１もしくはＰＤＬ１阻害剤、アロマターゼ阻害剤、および／またはフルベストラントなどの追加療法と組み合わせて投与され得、それらはドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に投与することができる。
ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、患者に、第１の治療レジメン中に１回以上（例えば、１日に１回で５日間などの１日に１回以上で最大６日間以上）投与することができる。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩は、患者に、１～１０日ＯＮ：１～１０日ＯＦＦ予定（例えば、５日ＯＮ：２日ＯＦＦ）などのＯＮ：ＯＦＦ予定で投与され得る。患者は、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の第１の治療レジメンの投与の２日、４日、６日、１週、２週、３週、４週、または５週後に、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の第２の治療レジメンを投与され得る。ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与は、特定の期間のかかる頻度、それに続く治療のない期間を反復することができる。そのような反復投与は、指定された長さの期間（例えば、少なくとも１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、または１年以上）継続する治療過程にわたって行われ得る。
実施例１１．ドビチニブを免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる
チェックポイント阻害剤に関するバイオマーカー、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＦＡＳ受容体、アポトーシス、ならびにグランザイムおよびパーフォリンを介したＴ細胞殺傷などを使用して、免疫チェックポイント阻害剤による治療に対する患者の応答性を決定することができる。図３は、各患者の腫瘍（患者６５名からの充実性腫瘍を試験した）おけるＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、およびＦＡＳ受容体の発現の平均が、チェックポイント阻害剤（ニボルマブおよびペンブロリズマブを患者で試験した）に対する感受性といかに相関し得るかを示す。この例では、臨床的およびＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ発現データを、Ｐｒａｔ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７７：３５４０－３５５０，２０１７）から得、それらは、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、および黒色腫を有する対象からの腫瘍サンプルを使用した。サンプルがこれらのバイオマーカーのレベルについて試験された患者のパーセンタイルスコアが図３に示されるパーセンタイルと比較して高くなると、免疫チェックポイント阻害剤による治療に対して予測される応答性の可能性が高くなる。
図３に示されるように、表４に列挙される遺伝子（例えば、ＰＤ１（例えば、配列番号５９）、ＰＤ－Ｌ１（例えば、配列番号６０）、およびＦＡＳ（例えば、配列番号６１））の発現レベルの平均を含む、チェックポイント阻害の３遺伝子バイオマーカーを使用して、試験対象（例えば、試験対象からの腫瘍サンプルを使用することができる）が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に対して応答性である可能性を予測することができる。表４の遺伝子の平均発現レベルを決定するとき、ＦＡＳ遺伝子は、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１遺伝子よりも高いウェイト付けが与えられるべきではない。したがって、例えば、プローブセットに複数のＦＡＳ遺伝子プローブを含有する可能性があるＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイを使用する場合、ＦＡＳ遺伝子（表４に列挙されるものなど）の発現は、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１プローブセットの数と組み合わせる前に平均化すべきである。サンプルがこれらのバイオマーカーのレベルについて試験された試験対象のパーセンタイルスコアが図３に示されるパーセンタイルと比較して高くなると、免疫チェックポイント阻害剤による治療に対して予測される応答性の可能性が高くなる。
ドビチニブ（または薬剤として許容されるその塩）と免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤）との組み合わせ療法に対する応答性を予測するとき、ドビチニブＤＲＰおよび免疫チェックポイント阻害の３遺伝子マーカーは、例えば、０～１００のスケールへの基準化後にそれらの平均を得ることによって、同等なウェイトを与えることができる。
Figure 2022537265000006
他の実施形態
上記の明細書に記載されているすべての刊行物、特許、および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の記載されたデバイスおよび使用方法の様々な修正および変形は、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明は特定の実施形態に関連して説明されてきたが、特許請求される本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、当業者には明らかである本発明を実施するための記載された態様の様々な修正は、本発明の範囲内にあることが意図されている。例えば、タンパク質、代謝物のレベルの測定、遺伝子変異およびＤＮＡコピー数多型の特定はすべて、患者の応答性を判断するのに役立つと期待されている。

Claims (30)

  1. がんを有する対象の、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する応答性を決定する方法であって、
    （ａ）１つ以上の核酸分子を含む前記対象からのサンプルを、
    （ｉ）表２のバイオマーカーから選択される１つ以上の感度バイオマーカーのヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、１つ以上の一本鎖核酸分子、および／または
    （ｉｉ）表３のバイオマーカーから選択される１つ以上の耐性バイオマーカーのヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、１つ以上の一本鎖核酸分子を含むデバイスと接触させることと、
    （ｂ）前記サンプル由来の前記１つ以上の核酸分子と、前記デバイスの前記一本鎖核酸分子とのハイブリダイゼーションを測定して、前記１つ以上の感度バイオマーカーおよび／または前記１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルを検出することと、を含む、方法。
  2. （ｉ）前記１つ以上の感度バイオマーカーの前記発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、前記１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似しており、
    （ｉｉ）前記１つ以上の耐性バイオマーカーの前記発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、前記１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似しており、
    （ｉｉｉ）前記１つ以上の感度バイオマーカーの前記発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、前記１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっており、かつ／あるいは
    （ｉｖ）前記１つ以上の耐性バイオマーカーの前記発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、前記１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている、
    場合に、前記対象が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定される、請求項１に記載の方法。
  3. ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、前記対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  4. ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩以外の１つ以上のがん療法を前記対象に投与することをさらに含み、任意選択的に、前記１つ以上のがん療法が、手術、放射線照射、または治療薬を含む、請求項１に記載の方法。
  5. （ｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織の感受性が、ＮＣＩ６０細胞株のＧＩ５０データに基づき、かつ／または
    （ｉｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織の耐性が、ＮＣＩ６０細胞株のＧＩ５０データに基づく、請求項２に記載の方法。
  6. 前記治療薬が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、メルファラン、カペシタビン、テガフール、イリノテカン、オキサリプラチン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ－３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲムシタビン、マイトキサントロン、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、エトポシド、アザグアニン、アクラルビシン、マイトキサントロン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、イロフルベン、５－ＦＵ、ａｒａ－ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル－ｇａｇ、ベリノスタット、カルボプラチン、イダルビシン、ＩＬ４－ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シトキサン、トポテカン、ヒドロキサム酸サブエロイルアニリド、ロイケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、タモキシフェン、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、ベバシズマブ、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、レトロゾール、およびリツキシマブからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  7. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項６に記載の方法。
  8. がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を前記対象に投与することを含み、前記対象が、請求項１に記載の方法に従い、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であると決定されている、方法。
  9. がんを有する対象の治療方法であって、
    （ａ）１つ以上の核酸分子を含む前記対象からのサンプルを、
    （ｉ）表２のバイオマーカーから選択される１つ以上の感度バイオマーカーのヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、１つ以上の一本鎖核酸分子、および／または
    （ｉｉ）表３のバイオマーカーから選択される１つ以上の耐性バイオマーカーのヌクレオチドと特異的にハイブリダイゼーション可能な、１つ以上の一本鎖核酸分子を含むデバイスと接触させることと、
    （ｂ）前記サンプル由来の前記１つ以上の核酸分子と、前記デバイスの前記一本鎖核酸分子とのハイブリダイゼーションを測定して、前記１つ以上の感度バイオマーカーおよび／または前記１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルを検出することと、
    （ｃ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を前記対象に投与することと、を含む、方法。
  10. （ｉ）前記１つ以上の感度バイオマーカーの前記発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、前記１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似しており、
    （ｉｉ）前記１つ以上の耐性バイオマーカーの前記発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織における、前記１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似しており、
    （ｉｉｉ）前記１つ以上の感度バイオマーカーの前記発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、前記１つ以上の感度バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっており、かつ／あるいは
    （ｉｖ）前記１つ以上の耐性バイオマーカーの前記発現レベルが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織における、前記１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なっている、
    場合に、前記対象が、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与される、請求項９に記載の方法。
  11. （ｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して感受性であることが知られている細胞または組織の感受性が、ＮＣＩ６０細胞株のＧＩ５０データに基づき、かつ／あるいは
    （ｉｉ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して耐性であることが知られている細胞または組織の耐性が、ＮＣＩ６０細胞株のＧＩ５０データに基づく、請求項１０に記載の方法。
  12. ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与前、同時、または投与後に１つ以上の追加療法を前記対象に投与することをさらに含み、任意選択的に、前記１つ以上の追加療法が、手術、放射線照射、または治療薬を含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記治療薬が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、抗ゴナドトロピン、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、グルココルチコイド、葉酸、モノクローナル抗体、および抗新生物剤からなる群から選択され、任意選択的に、前記治療薬は、フルベストラント、イピリムマブ、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、メルファラン、カペシタビン、テガフール、イリノテカン、オキサリプラチン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ－３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲムシタビン、マイトキサントロン、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、エトポシド、アザグアニン、アクラルビシン、マイトキサントロン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、イロフルベン、５－ＦＵ、ａｒａ－ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル－ｇａｇ、ベリノスタット、カルボプラチン、イダルビシン、ＩＬ４－ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シトキサン、トポテカン、ヒドロキサム酸サブエロイルアニリド、ロイケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、タモキシフェン、クロミフェン、ラロキシフェン、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、ベバシズマブ、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、レトロゾール、またはリツキシマブである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記治療薬が、免疫チェックポイント阻害剤であり、任意選択的に、前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、もしくはＣＴＬＡ－４阻害剤、抗エストロゲン、フルベストラント、アロマターゼ阻害剤、または抗ゴナドトロピンである、請求項１３に記載の方法。
  15. 免疫チェックポイント阻害剤に対して応答性の１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを決定することをさらに含み、
    任意選択的に、前記１つ以上のバイオマーカーが、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、およびＦＡＳ受容体の３遺伝子バイオマーカーなどのＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４およびＦＡＳ受容体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  16. 前記方法が、前記免疫チェックポイント阻害剤を、前記免疫チェックポイント阻害剤に対して応答性であることが決定されている前記対象に投与することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
  17. ａ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、前記対象に、２回以上投与するか、
    ｂ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、前記対象に、１日に、１週に、隔週に、３週間毎に、または１カ月に１回以上投与するか、
    ｃ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、前記対象に、１日１回５日間投与するか、あるいは
    ｄ）ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、前記対象に、ＯＮ：ＯＦＦ予定で投与することを含む、請求項３に記載の方法。
  18. ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩を、前記対象に、５日ＯＮ：２日ＯＦＦ予定で投与することを含む、請求項１７に記載の方法。
  19. ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩が、前記対象に、
    ａ）約５～５０００ｍｇの用量で、
    ｂ）約１０ｍｇ、５０ｍｇ、２００ｍｇ、または５００ｍｇの用量で、
    ｃ）約５０～８００ｍｇの用量で、
    ｄ）１日１回約５００ｍｇの用量で、
    ｅ）５日間１日１回約５００ｍｇの用量で、
    ｆ）５日ＯＮ：２日ＯＦＦの予定で１日１回約５００ｍｇの用量で、投与される、請求項３に記載の方法。
  20. 前記デバイスがマイクロアレイであり、任意に選択的に、前記マイクロアレイが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）をベースとしたプラットフォームである、請求項１に記載の方法。
  21. ａ）前記デバイスが、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、またはそれ以上の、（ｉ）および／または（ｉｉ）の一本鎖核酸分子を含み、
    ｂ）前記デバイスの前記１つ以上の一本鎖核酸分子が、１０～１００ヌクレオチドの範囲の長さを有し、
    ｃ）前記方法が、前記１つ以上の感度バイオマーカー、および／または前記１つ以上の耐性バイオマーカーの前記発現レベルを、平均スコアに変換することを含み、前記平均スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する前記対象の応答性を示し、
    ｄ）前記１つ以上の感度バイオマーカーおよび／または前記１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、マイクロアレイ分析または核酸増幅法によって決定される、請求項１に記載の方法。
  22. 前記１つ以上の感度バイオマーカーに関する前記平均スコアから、前記１つ以上の耐性バイオマーカーに関する前記平均スコアを減じて差分スコアを得ることをさらに含み、前記差分スコアが、ドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対する前記対象の応答性を示す、請求項２１に記載の方法。
  23. カットオフ値を上回る前記平均スコアおよび／または前記差分スコアが、前記対象がドビチニブまたは薬剤として許容されるその塩に対して応答性であることを示す、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記カットオフ値が、前記対象の腫瘍と同じ種類の腫瘍からのサンプルなどの、参照集団における５０パーセンタイル、または６０パーセンタイル、または７０パーセンタイル、または８０パーセンタイル、または９０パーセンタイル、またはそれ以上として確立される、請求項２３に記載の方法。
  25. （ｉ）前記感度バイオマーカーの発現レベルが、表２のバイオマーカーのうちの１つ以上をコードする遺伝子から転写されるｍＲＮＡのレベルを検出することにより決定され、かつ／または
    （ｉｉ）前記耐性バイオマーカーの発現レベルが、表３のバイオマーカーのうちの１つ以上をコードする遺伝子から転写されるｍＲＮＡのレベルを検出することにより決定される、請求項１に記載の方法。
  26. ａ）
    （ｉ）前記感度バイオマーカーが、表２のバイオマーカーのうちの少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個、もしくは少なくとも２７個から選択され、かつ／または
    （ｉｉ）前記耐性バイオマーカーが、表３のバイオマーカーのうちの少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個、もしくは少なくとも２７個から選択されるか、
    ｂ）前記感度バイオマーカーが、配列番号１～１５のうちの１つ以上および／または配列番号１６～３０のうちの１つ以上から選択されるか、
    ｃ）前記耐性バイオマーカーが、配列番号３１～４５のうちの１つ以上および／または配列番号４６～５８のうちの１つ以上から選択されるか、あるいは
    ｄ）
    （ｉ）前記感度バイオマーカーが、ＤＤＩＴ４（配列番号１）であり、かつ／または
    （ｉｉ）前記耐性バイオマーカーが、ＳＣＡＭＰ３（配列番号３１）である、請求項１に記載の方法。
  27. 前記がんが充実性腫瘍がんおよび血液学的がんから選択される、請求項１に記載の方法。
  28. 前記がんが、
    多発性骨髄腫、乳がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病－慢性期（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ホジキンリンパ腫、肝細胞がん（ＨＣＣ）、子宮頸がん、前立腺がん、腎臓がん、腎細胞がん（ＲＣＣ）、食道がん、黒色腫、神経膠腫、膵がん、卵巣がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、乳がん、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳がん、転移性乳がん、子宮内膜がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫、腸がん、大腸がん、膀胱がん、副腎がん、胆嚢がん、および頭頸部扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  29. 前記対象が、がんの再発を有する、請求項１に記載の方法。
  30. 前記対象からの前記サンプルが、腫瘍サンプルである、請求項１に記載の方法。
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Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5956501A (en) 1997-01-10 1999-09-21 Health Hero Network, Inc. Disease simulation system and method
US20020006613A1 (en) 1998-01-20 2002-01-17 Shyjan Andrew W. Methods and compositions for the identification and assessment of cancer therapies
US7324926B2 (en) 1999-04-09 2008-01-29 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods for predicting chemosensitivity or chemoresistance
US20020120004A1 (en) 2000-02-17 2002-08-29 Roth Frederick P. Methods and compositions for the identification, assessment, prevention and therapy of human cancers
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US20050208512A1 (en) 2003-10-01 2005-09-22 The Ohio State University Research Foundation Determining the chemosensitivity of cells to cytotoxic agents
US7879545B2 (en) 2003-11-05 2011-02-01 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Identification of novel targets for radio sensitization using a genomic-based radiation sensitivity classifier
US20050227266A1 (en) 2004-02-06 2005-10-13 Ross Douglas T Biomarker:compound correlations in cancer diagnosis and therapy
EP1960547A2 (en) * 2005-12-08 2008-08-27 Novartis AG Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
ES2647390T3 (es) 2010-02-11 2017-12-21 Nanostring Technologies, Inc Composiciones y métodos para la detección preferencial de ARN pequeños mediante hibridación con puente y ligación
EP2547795B1 (en) 2010-03-16 2015-01-14 Nanostring Technologies, Inc Compositions and methods for the detection of genomic features
AR081776A1 (es) 2010-06-30 2012-10-17 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona, proceso para la produccion de la composicion
CA2839705A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Nanostring Technologies, Inc. Multivariate diagnostic assays and methods for using same
US20150320754A1 (en) * 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies

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