JP2018538247A - Amlを処置することに用いるための医薬組成物およびそれを必要とする対象においてamlを処置する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、急性骨髄性白血病(AML)を処置することに用いるための医薬組成物、およびそれを必要とする患者においてAMLを処置する方法を提供する。本発明はまた、遺伝子発現シグネチャーを使用して患者における処置に対する感受性を予測する方法も提供する。
Description
本発明は、急性骨髄性白血病(AML)を処置することに用いるための医薬組成物およびそれを必要とする患者においてAMLを処置する方法に関する。本発明はまた、遺伝子発現シグネチャーを使用して、患者における処置に対する感受性を予測する方法に関する。
染色体12q13−15に位置しているMDM2は、p53腫瘍抑制因子タンパク質の負の制御因子である。90kDaのMDM2タンパク質は、そのN末端にあるp53結合ドメインと、p53をユビキチン化するE3リガーゼとして機能する、そのC末端にあるRING(really interesting gene)ドメインとを含有する。細胞刺激およびストレスによる野生型p53の活性化により、MDM2がN末端でp53に結合してp53の転写活性化が阻害され、ユビキチン−プロテアソーム経路を介したp53の分解が促進される。したがって、MDM2は、p53が関与するアポトーシスおよびがん細胞増殖の停止を妨げ、がん細胞での重要な発癌活性はMDM2に起因している可能性がある。いくつかの場合において、MDM2は、例えばMDM2の選択的スプライス形態を有する細胞において、p53経路とは無関係に発癌を生じさせ得る(H.A. Steinman et al., 2004, J. Biol. Chem., 279(6):4877−4886)。このため、いくつかのMDM2阻害剤が、がんを処置するために開発されており、これには、(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミド(WO2012/121361、米国特許出願公開第2012/0264738A号およびWO2015/108175)が含まれる。MDM2の過剰発現は、肉腫、神経膠腫および急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する個体における予後不良と正の相関があることが報告されている。
急性骨髄性白血病(AML)は、骨髄における幹細胞または骨髄前駆細胞に由来する血液学的悪性腫瘍であり、急性骨髄性白血病または急性非リンパ球性白血病(ANLL)とも呼ばれる。AMLの症状としては、疲労、出血障害および感染症リスクの上昇が挙げられる。AMLに罹患している患者においては、正常な骨髄が白血病芽球に置き換えられる。多くの医薬品が開発されており、そのうちのいくつかはNutlin−3(Kojima et al. 2005; Blood 106(9):3150−3159; Secchiero et al., 2007, Neoplasia, 9(10): 853−861)、およびMI219(Long et al., 2010, Blood, 116: 71−80)などのMDM2阻害剤である。MDM2阻害剤RG7112を用いたAMLにおける最初の臨床試験では、完全寛解を含め、臨床応答を誘導することが報告された(Andreeff, M. et al., Clin. Cancer Res. 2015, epubl.)。
本発明は、急性骨髄性白血病(AML)を処置することに用いるための医薬組成物、およびそれを必要とする患者においてAMLを処置する方法を提供する。本発明はまた、遺伝子発現シグネチャーを使用して、患者の処置に対する感受性を予測する方法も提供する。
本発明者らは、AMLが、下記の式(I)によって表される極めて強力なジスピロピロリジン系MDM2阻害剤である、(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその塩を用いて治療的に処置され得ることを発見した。本発明者らはまた、AML対象における前述の化合物に対する感受性が予測可能であることも発見した。
本発明は、以下を提供する:
(1)治療有効量の(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその塩と薬学的に許容される担体とを含む、それを必要とする患者における急性骨髄性白血病(AML)を処置することに用いるための医薬組成物。
(2)塩がp−トルエンスルホン酸塩一水和物である、上記(1)に記載の医薬組成物。
(3)患者から得られた試料中の図1に列挙した177個の遺伝子の群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(1)または(2)に記載の医薬組成物。
(4)患者から得られた試料中の図1に列挙した177個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(3)に記載の医薬組成物。
(5)患者から得られた試料中の図1に列挙したEDA2RおよびSPATA18を除く175個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(3)に記載の医薬組成物。
(6)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(3)に記載の医薬組成物。
(7)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(3)に記載の医薬組成物。
(8)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、および/またはCDKN2Aの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(3)に記載の医薬組成物。
(9)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、および/またはTNFRSF10Bの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(3)に記載の医薬組成物。
(10)患者が、処置するAML細胞のゲノム中に野性型TP53遺伝子を有する、上記(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)または(9)に記載の医薬組成物。
(11)患者に治療有効量の(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその塩を投与することを含む、それを必要とする患者において急性骨髄性白血病(AML)を処置する方法。
(12)塩がp−トルエンスルホン酸塩一水和物である、上記(11)に記載の方法。
(13)患者から得られた試料中の図1に列挙した177個の遺伝子の群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(11)または(12)に記載の方法。
(14)患者から得られた試料中の図1に列挙した177個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(13)に記載の方法。
(15)患者から得られた試料中の図1に列挙したEDA2RおよびSPATA18を除く175個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(13)に記載の方法。
(16)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(13)に記載の方法。
(17)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(13)に記載の方法。
(18)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、および/またはCDKN2Aの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(13)に記載の方法。
(19)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、および/またはTNFRSF10Bの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(13)に記載の方法。
(20)患者が、処置するAML細胞のゲノム中に野性型TP53遺伝子を有する、上記(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)または(19)に記載の方法。
(21)図1に示した177個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべての発現レベルを測定することを含む、AMLに罹患している患者におけるMDM2i処置に対する感受性を予測する方法。
(22)図1に示した、EDA2RおよびSPATA18を除く175個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべての発現レベルを測定することを含む、上記(21)に記載の方法。
(23)BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCからなる40個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべての発現レベルを測定することを含む、上記(21)に記載の方法。
(24)RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの発現レベルを測定することを含む、上記(21)に記載の方法。
(25)AMLがそのゲノム中に野生型TP53遺伝子を有するか否かを決定することをさらに含む、上記(21)から(24)のいずれか1つに記載の方法。
(26)AMLがそのゲノム中に変異型TP53遺伝子を有するか否かを決定することを含む、AMLに罹患している患者におけるMDM2i処置に対する感受性を予測する方法であって、
AMLが変異型TP53遺伝子を有する場合、患者は耐性であると予測され、
AMLが野生型TP53遺伝子を有する場合、続いて、AMLにおいて図1で示した177個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべての発現レベルを測定し、
AMLが所定のカットオフ値と比べて低いシグネチャースコアを有する場合、患者は耐性であると予測され、
AMLが所定のカットオフ値に比べて高いシグネチャースコアを有する場合、患者は感受性であると予測される、方法。
(27)測定するステップが、AMLにおいて以下の遺伝子:BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することである、上記(26)に記載の方法。
(28)測定するステップが、AMLにおいて以下の遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することである、上記(26)または(27)に記載の方法。
(29)測定するステップが、AMLにおいて以下の遺伝子:BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、および/またはCDKN2Aの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することである、上記(26)から(28)のいずれか1つに記載の方法。
(30)測定するステップが、AMLにおいて以下の遺伝子:BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、および/またはTNFRSF10Bの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することである、上記(26)から(29)のいずれか1つに記載の方法。
(1)治療有効量の(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその塩と薬学的に許容される担体とを含む、それを必要とする患者における急性骨髄性白血病(AML)を処置することに用いるための医薬組成物。
(2)塩がp−トルエンスルホン酸塩一水和物である、上記(1)に記載の医薬組成物。
(3)患者から得られた試料中の図1に列挙した177個の遺伝子の群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(1)または(2)に記載の医薬組成物。
(4)患者から得られた試料中の図1に列挙した177個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(3)に記載の医薬組成物。
(5)患者から得られた試料中の図1に列挙したEDA2RおよびSPATA18を除く175個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(3)に記載の医薬組成物。
(6)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(3)に記載の医薬組成物。
(7)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(3)に記載の医薬組成物。
(8)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、および/またはCDKN2Aの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(3)に記載の医薬組成物。
(9)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、および/またはTNFRSF10Bの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(3)に記載の医薬組成物。
(10)患者が、処置するAML細胞のゲノム中に野性型TP53遺伝子を有する、上記(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)または(9)に記載の医薬組成物。
(11)患者に治療有効量の(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその塩を投与することを含む、それを必要とする患者において急性骨髄性白血病(AML)を処置する方法。
(12)塩がp−トルエンスルホン酸塩一水和物である、上記(11)に記載の方法。
(13)患者から得られた試料中の図1に列挙した177個の遺伝子の群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(11)または(12)に記載の方法。
(14)患者から得られた試料中の図1に列挙した177個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(13)に記載の方法。
(15)患者から得られた試料中の図1に列挙したEDA2RおよびSPATA18を除く175個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(13)に記載の方法。
(16)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(13)に記載の方法。
(17)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(13)に記載の方法。
(18)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、および/またはCDKN2Aの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(13)に記載の方法。
(19)患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、および/またはTNFRSF10Bの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、上記(13)に記載の方法。
(20)患者が、処置するAML細胞のゲノム中に野性型TP53遺伝子を有する、上記(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)または(19)に記載の方法。
(21)図1に示した177個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべての発現レベルを測定することを含む、AMLに罹患している患者におけるMDM2i処置に対する感受性を予測する方法。
(22)図1に示した、EDA2RおよびSPATA18を除く175個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべての発現レベルを測定することを含む、上記(21)に記載の方法。
(23)BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCからなる40個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべての発現レベルを測定することを含む、上記(21)に記載の方法。
(24)RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの発現レベルを測定することを含む、上記(21)に記載の方法。
(25)AMLがそのゲノム中に野生型TP53遺伝子を有するか否かを決定することをさらに含む、上記(21)から(24)のいずれか1つに記載の方法。
(26)AMLがそのゲノム中に変異型TP53遺伝子を有するか否かを決定することを含む、AMLに罹患している患者におけるMDM2i処置に対する感受性を予測する方法であって、
AMLが変異型TP53遺伝子を有する場合、患者は耐性であると予測され、
AMLが野生型TP53遺伝子を有する場合、続いて、AMLにおいて図1で示した177個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべての発現レベルを測定し、
AMLが所定のカットオフ値と比べて低いシグネチャースコアを有する場合、患者は耐性であると予測され、
AMLが所定のカットオフ値に比べて高いシグネチャースコアを有する場合、患者は感受性であると予測される、方法。
(27)測定するステップが、AMLにおいて以下の遺伝子:BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することである、上記(26)に記載の方法。
(28)測定するステップが、AMLにおいて以下の遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することである、上記(26)または(27)に記載の方法。
(29)測定するステップが、AMLにおいて以下の遺伝子:BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、および/またはCDKN2Aの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することである、上記(26)から(28)のいずれか1つに記載の方法。
(30)測定するステップが、AMLにおいて以下の遺伝子:BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、および/またはTNFRSF10Bの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することである、上記(26)から(29)のいずれか1つに記載の方法。
本明細書で使用される場合、用語「含む(comprise)」とは、オープンエンドで包括的であり、列挙されていない追加の特徴を除外するものではなく、また「からなる(consist of)」または「本質的にからなる」という閉鎖的な用語を包含するものとする。
用語「患者」とは、AMLに罹患している哺乳動物、特にヒトを意味する。患者は、他の療法によって処置されている、または以前に処置された患者であってもよい。また患者は、新たに診断された、再発した、または難治性のAMLを有する患者であってもよい。また患者は、骨髄異形成症候群に罹患している患者、または新しく診断された、もしくは再発した骨髄異形成症候群の患者であってよい。
一般的な意味における用語「処置する」とは、予防的、治療的またはその両方のいずれかの所望する生理学的および/または薬理学的効果を達成または獲得することを意味する。その必要のある患者の処置は、典型的には、有効量または治療有効量の化合物の使用または投与を包含する。有効量とは、患者への投与または送達の際、患者における所望の応答を誘導する化合物の分量(量)を意味する。
用語「MDM2」とは、p53と相互作用し、p53の分解を引き起こし得るE3ユビキチンリガーゼを指す。MDM2としては、限定するものではないが、マウスMDM2およびMDM2のヒトオーソログ(「ヒト二重微小染色体2(Human Double Minute 2)」または「HDM2」とも呼ばれる)が挙げられる。用語「MDM2阻害剤」とは、p53の分解に対するMDM2の機能または活性を阻害する阻害剤を意味する。
用語「MDM2i」は、いくつかの低分子量MDM2阻害剤を包含する。
本明細書で使用される場合、用語「化合物1」とは、式(I)によって表される(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を指す。本明細書で使用される場合、用語「化合物2」とは、化合物1のp−トルエンスルホン酸塩一水和物を指す。これらの化合物は、参照によりその全体が本明細書に援用される、WO2012/121361に従って当業者により調製され得る。本明細書で使用される場合、用語「化合物1処置」とは、化合物1を用いて、好ましくは化合物2を用いて、AMLの対象を処置することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「アレイ」とは、表面、マトリックスまたは基板上またはそれらの中に離して割り当てられたアドレス可能な位置に置かれた、生物学的分子、例えば核酸、ポリペプチド、ペプチド、生物学的試料の配置、典型的には規則正しい配置を意味する。マイクロアレイは、典型的には顕微鏡で評価または分析されるアレイの小型化されたバージョンである。核酸アレイ、例えばRNAまたはDNAアレイは、固相表面またはマトリックス上の割り当てられたアドレス可能な位置における核酸(例えばプローブ)の配置である。核酸アレイは、cDNAアレイおよびオリゴヌクレオチドアレイおよびマイクロアレイを包含し、それらは、バイオチップ、またはDNA/cDNAチップと呼ぶことができる。マイクロアレイ、ならびにそれらの構築物、試薬成分および使用は、当業者に公知である。例として、遺伝子発現状態を決定および測定するのに有用なマイクロアレイ技術は、US 2011/0015869に提示されている。
用語「バイオマーカー」とは、一般に、発現レベルがある条件下で変化する、またはある細胞状況において異なる、例えば、ある処置に対して非感受性であるものとは対照的にその処置に対して感受性である細胞において異なる、遺伝子、遺伝子由来の発現された配列タグ(EST)、遺伝子のセット、またはタンパク質もしくはペプチドのセットを意味する。一般に、遺伝子または遺伝子セットの発現レベルがある条件に対応する場合、遺伝子(複数可)は、その条件に関する1つまたは複数のバイオマーカーとして機能を果たす。バイオマーカーは、予後および疾患状態に従って、個体(例えば、がんまたは腫瘍型を有する個体)の間で差次的に発現され得る。したがって、バイオマーカーは、様々な生存結果、ならびに有益薬物の影響性および感受性を予測することができる。
本明細書で使用される場合、「遺伝子」という用語は、RNA転写物として対象において発現されるDNA配列を意味し、遺伝子は、完全長遺伝子(タンパク質をコードする、またはノンコーディング)であり得る。
用語「遺伝子シグネチャー」、「遺伝子発現シグネチャー」および「遺伝子感受性シグネチャー」とは、それらが、本発明による化合物1を用いた処置に対して感受性であるAMLにおける細胞応答を予測する遺伝子の発現、例えば差次的発現、または発現パターンを意味し、本明細書においては同義的に使用される。例えば、一実施形態において、化合物1を用いた処置に対して感受性を示すAML試料は、本発明の遺伝子シグネチャーに含有されている遺伝子の発現のレベルが対照と比べて増加または上昇している。
本発明に従って使用される場合、「遺伝子発現」とは、遺伝子にコードされている遺伝情報を遺伝子の転写を介して(例えば、RNAポリメラーゼの酵素作用により媒介される)RNA(例えば、mRNA、rRNA、tRNA、またはsnRNA)に変換するプロセス、またタンパク質をコードする遺伝子については、mRNAの「翻訳」を介してタンパク質に変換するプロセスを意味する。
遺伝子発現における変化、例えば差次的発現は、限定するものではないが、対照と、例えば非がん細胞と比較した場合に、または正規化された発現レベルと比して、過剰発現、発現の増加、過少発現、または発現の抑制を含み得る。核酸分子の発現の変化は、対応するタンパク質の発現の変化と関連し、ある場合には、そのタンパク質の発現の変化を引き起こし得る。例としては、遺伝子発現を測定して化合物1による処置に対する患者AML試料の感受性を示す遺伝子シグネチャーにおける遺伝子の差次的発現を決定し、患者への化合物1の投与、および/または化合物1による効果的処置の個別化、および/または患者の生存時間の予測を行う目的で患者の処置に対する応答可能性を予測することができる。
遺伝子または核酸分子に関連して使用される、アップレギュレーションされた発現または活性化された発現とも呼ぶことができる発現の増加は、全種類のRNAまたはタンパク質などの遺伝子産物の産生の増加または上昇を引き起こす、またはもたらす任意のプロセスを意味する。遺伝子発現の増加または上昇は、遺伝子の転写またはmRNAのタンパク質への翻訳を増加させる任意のプロセスを含む。遺伝子発現の増加(または上方制御)は、遺伝子産物の産生における任意の検出可能な、または測定可能な増加を含み得る。例としては、遺伝子産物の産生、(例えば、図1の遺伝子の少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべて;または、BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCからなる遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべて;MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10BおよびAENからなる遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべて;BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、およびCDKN2Aからなる遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべて;または、RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENからなる遺伝子シグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、もしくはすべて)は、測定可能な相対量で増加し、例えば、限定するものではないが、対照と比較した場合に少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、または少なくとも6〜10倍の増加である。対照は、正常細胞などの生物学的試料中の遺伝子発現の量、または細胞の遺伝子発現の基準値、もしくは正規化された値であってよい。ある例において、対照は、AMLを有していない対象由来の、(検査を受けている)当該対象が有するのと同じ組織型の生検材料における遺伝子発現の相対量である。別の例においては、対照は、腫瘍を有し検査を受けている対象から採取されたものと同じ組織型(例えば末梢血および骨髄)の非腫瘍化組織由来の組織生検材料における遺伝子発現の相対量である。
いくつかの場合において、開示した遺伝子の発現レベル(例えば、図1の遺伝子シグネチャーに列挙された遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも10、もしくはすべて;BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCからなる遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべて;MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10BおよびAENからなる遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべて;BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、およびCDKN2Aからなる遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべて;または、RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENからなる遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべての発現)は、例えば、同一のもしくは異なるがんまたは新生物試料中の1つまたは複数のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化される。集約値は、いくつかの場合において、各遺伝子(例えば、遺伝子シグネチャーにおける各遺伝子)の発現のレベルを計算し、遺伝子が条件(例えば、化合物1処置に対する感受性または生存リスクスコア)により正または負のいずれに制御されるかに応じて、各遺伝子に対し正または負の加重を使用することによって得られる。いくつかの場合において、遺伝子もしくは遺伝子シグネチャーの正規化された発現、または集約値は、がんのセットまたはがんのタイプのセットに関して、遺伝子もしくは遺伝子シグネチャーの正規化された発現中央値、または集約値に対して増加した、または減少したと決定される。いくつかの場合において、正規化された発現中央値または集約値は、公的に入手可能なマイクロアレイデータセット、例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、または骨髄腫がんマイクロアレイデータセットから得られる。ある例においては、遺伝子シグネチャーの発現遺伝子に関する正規化された発現中央値または集約値は、マイクロアレイデータセットを使用して決定される。
いくつかの場合において、スコア(感受性スコア)は、正規化された発現レベル測定値から計算される。スコアを利用して、化合物1に対して感受性である、もしくは感受性である可能性が低いAML、および/またはAMLを有する患者の化合物1処置もしくは療法に対する低、中もしくは高感受性などの様々なパラメーターを同定するためのカットオフポイントまたはカットオフ値を与えることができる。いくつかの場合において、カットオフポイントは、多くの場合、トレーニングデータセットおよびバリデーションデータセットを使用して決定される。例として、教師付の手法を利用して、例えば、レスポンダーおよび非レスポンダーにおける遺伝子シグネチャー発現を比較することによって、化合物1処置に対して応答しないものから感受性であるもの(レスポンダー)を識別するカットオフを確立することができる。別の例において、教師付でない手法を利用して、結果、すなわち、化合物1処置に対する感受性を予測するカットオフレベル(例えば、上位50%対下位50%、または上位四分位値対下位四分位値、または上位三分位値対下位三分位値)を実験的に決定することができる。トレーニングセットにおいて決定されたカットオフは、1つまたは複数の独立したバリデーションデータセットにおいて試験され得る。
用語「診断する」とは、外部試験、評価および分析の使用にしばしば関与する、徴候または症状による疾患または症状の認識または同定を意味する。疾患または症状の診断は、疾患または症状を同定するための結論を下すことが包含される手順の全体によりもたらされる。本発明によれば、化合物1に対する患者の感受性、ならびに患者が化合物1処置に応答するという可能性は、遺伝子シグネチャー内の遺伝子の発現レベルが測定される記載の方法を実施することによって診断され得る。様々な実施形態において、図1の遺伝子の少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべての発現レベルが測定される;または、BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCからなる遺伝子シグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、もしくは少なくとも4つ、もしくはすべての発現が測定される;MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10BおよびAENからなる遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべてが測定される;BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、およびCDKN2Aからなる遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべてが測定される;または、RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENからなる遺伝子シグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、もしくはすべての発現が測定される。例として、検査を受けており化合物1感受性を示す患者のがんまたは腫瘍試料中の遺伝子シグネチャー遺伝子の発現は、化合物1処置に対して感受性であるものとして患者を診断するのに有用である。
本明細書で使用される場合、「差次的に発現した」とは、遺伝子コード情報(例えば、化合物1感受性に関連する遺伝子)のRNA(例えば、mRNA)への変換、および/またはmRNAのタンパク質への変換の増加または減少などの発現における差異または変化を意味する。いくつかの場合において、差異または変化は、対照または基準値、または対照もしくは基準値の範囲に対して相対的なものであり、例えば、化合物1処置に対する良好な応答または不十分な応答を有する対象の群(例えば、化合物1感受性集団対化合物1非感受性集団)などの対象の群または集団の平均発現に相対的なものである。いくつかの場合において、差異または変化は、同一の対象または健全な対象由来の非腫瘍組織に相対的であり得る。差次的発現の検出は、遺伝子またはタンパク質発現の変化、例えば、化合物1感受性に関連する図1の遺伝子シグネチャー遺伝子の少なくとも3つ、または少なくとも4つの発現における変化を測定することを包含することができる。
遺伝子産物の発現の検出、および遺伝子産物の差次的発現の検出とは、当技術分野で公知の1つまたは複数の適切な手段によって、例えば、マイクロアレイ分析、PCR(RT−PCR)、免疫組織化学的検査、免疫蛍光法、質量分析、ノーザンブロット、ウエスタンブロットなどによって、試料中の核酸またはタンパク質の発現のレベルを定性的または定量的に測定または決定することを意味する。
「予後」という用語は、その疾患もしくは症状の通常の経過から予測される、または対象によって提示される特別な特徴によって示される、疾患もしくは症状からの予期される生存および回復の予測を意味する。また予後は、例えば、1つまたは複数の薬物または化合物が関与する所定の療法または処置レジメンに対する患者の応答または感受性に応じて、例えば、患者が所定の期間生存する、または生存する可能性があることを決定することにより、特定の処置と関連する疾患の経過も予測することができる。したがって、化合物1に対する患者のAMLの感受性が記載した化合物1感受性遺伝子シグネチャー遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される本発明の方法の実施は、患者が化合物1処置に応答する、または応答する可能性があるという予後に関連している。様々な実施形態において、図1の遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべての発現レベルが測定される;または、BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCからなる遺伝子シグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべての発現が測定される;MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10BおよびAENからなる遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべてが測定される;BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、およびCDKN2Aからなる遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、もしくはすべてが測定される;または、RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENからなる遺伝子シグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、もしくはすべての発現が測定される。
本明細書で言及される場合、「処置に対する感受性」とは、初期の療法または処置、いくつかの場合においては、その後のまたは進行中の療法または処置に対して応答性であるAMLに関する。感受性は、化合物1に対するAMLの疾患、症状、または進行、例えばAMLもしくはAML細胞の成長の応答性を意味し得る。例えば、増加した(相対的な)感受性は、処置に対して感受性でないAMLと比べて、AMLが所定の療法または治療薬もしくは処置に対してより応答性である状態を意味する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、相対的に非毒性の酸または塩基付加塩である活性化合物の塩を意味する。酸付加塩の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される溶媒和物またはその塩を含む。溶媒和物は、分子と1つまたは複数の溶媒分子との化学量論的な複合体である。薬学的に許容される溶媒和物の非限定的な例としては、溶媒としての水、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシドおよび酢酸が挙げられる。溶媒として水を含有する溶媒和物は水和物である。本発明の好ましい実施形態において、化合物の薬学的に許容される塩は水和物、より好ましくは一水和物であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、用語に続く特定の値および特定の値の値±10%の範囲を意味する。例えば、語句の「約100」とは、この場合の特定の値である100と、90〜110の範囲を意味する。
式(I)の化合物、およびそのp−トルエンスルホン酸塩を含むその薬学的に許容される塩は、MDM2阻害剤の1つとして開示されている(WO2012/121361の実施例70および米国特許出願公報第2012/0264738A号の実施例70を参照されたい)。
本発明の好ましい実施形態において、式(I)の化合物の塩は、式(II):
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドモノ(4−メチルベンゼンスルホネート)一水和物の化合物であり得る(「式(I)の化合物のモノp−トルエンスルホネート一水和物」または「化合物2」とも呼ばれる)。
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドモノ(4−メチルベンゼンスルホネート)一水和物の化合物であり得る(「式(I)の化合物のモノp−トルエンスルホネート一水和物」または「化合物2」とも呼ばれる)。
化合物1または2は、患者におけるAMLを処置するために、新たに診断された、再発した、または難治性のAMLなどのAMLに罹患している患者に1日1回投与することができる。
化合物1または2は、MDM2阻害剤として作用し得る。MDM2は、p53腫瘍抑制因子タンパク質の負の制御因子である。90kDaのMDM2タンパク質は、そのN末端にあるp53結合ドメインと、p53をユビキチン化するE3リガーゼとして機能する、そのC末端にあるRING(really interesting gene)ドメインとを含有する。細胞刺激およびストレスによる野生型p53の活性化により、MDM2がN末端でp53に結合してp53の転写活性化が阻害され、ユビキチン−プロテアソーム経路を介したp53の分解が促進される。したがって、MDM2は、p53が関与するアポトーシスおよびがん細胞増殖の停止を妨げ、がん細胞での重要な発癌活性はMDM2に起因している可能性がある。いくつかの場合において、MDM2は、例えば、MDM2の選択的スプライス形態を有する細胞において、p53経路とは無関係に発癌を生じさせ得る。(H.A. Steinman et al., 2004, J. Biol. Chem., 279(6):4877−4886)。さらに、ヒトがんの約50%は、TP53遺伝子に変異または欠失を有することが認められている。MDM2は、例えば、メラノーマ、非小細胞肺がん(NSCLC)、乳がん、食道がん、白血病、非ホジキンリンパ腫および肉腫を含む、いくつかのヒトがんにおいて過剰発現される。
したがって、本発明において処置するAMLは、AMLに罹患している対象のゲノムのMDM2遺伝子を増幅しているか、またはAMLにおいてMDM2を活性化していることが好ましい。本発明の特定の実施形態において、本発明において処置するAMLは、AMLのゲノム上に増幅されたMDM2遺伝子を有するAMLであり得る。
本発明で処置するAMLは、AMLのゲノム上に野生型TP53遺伝子を有することもまた好ましい。本発明の特定の実施形態において、本発明において処置するAMLは、AMLのゲノム上に1つまたは複数の野生型TP53遺伝子を有するAMLであり得る。
本発明のより具体的な実施形態において、本発明において処置するAMLは、AMLのゲノム上に野生型TP53遺伝子および増幅されたMDM2遺伝子を有するAMLであり得る。
これらの特定の実施形態において、AMLのゲノム上に野生型TP53遺伝子および/または増幅されたMDM2遺伝子を有するAMLは、化合物1または2を投与することによって効果的に処置され得る。
本発明者らは、WO2015/108175に開示されているMDM2i感受性を予測する遺伝子シグネチャーが化合物1または2に対するAMLの感受性の予測にも有用であることを発見した。図1に示した177個の遺伝子は、WO2011/108175の多重がん細胞株パネルから得られたデータから同定された。177個の各遺伝子の発現は、MDM2i処置に対するがんの感受性と正の相関関係にある。WO2015/108175は、177個の遺伝子の遺伝子シグネチャーがMDM2iに対するがんまたは腫瘍試料の感受性を予測することを証明した。また、177個の遺伝子に含まれる、BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPC、からなる40個の遺伝子もまた、WO2015/108175においてMDM2i感受性を予測するシグナチャー遺伝子として明らかにされた。
さらに177個の遺伝子のうち4個の遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENは、WO2015/108175において、がんのMDM2i感受性を予測するのに有用な遺伝子シグネチャーとして確立されており、本発明の遺伝子シグネチャーとして使用することができる。好ましくは上記の4つのシグネチャー遺伝子を含む、遺伝子:MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10BおよびAEN、の少なくとも4つ、またはすべてはまた、本発明において遺伝子シグネチャーとして使用することができる。本発明の別の実施形態において、好ましくは上記の4つのシグネチャー遺伝子を含む、遺伝子:BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、およびCDKN2A、の少なくとも4つ、またはすべてもまた、本発明において遺伝子シグネチャーとして使用することができる。
本発明者らは、化合物1または2などのMDM2iに対するAMLの感受性がシグネチャー遺伝子を使用することによって予測できることも発見した。本発明者らはまた、化合物1または2などのMDM2iに対するAMLの感受性がシグネチャー遺伝子およびTP53遺伝子型の両方を用いることによって予測できることも発見した。
したがって、本発明は、4個の遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、またはすべての発現レベルを測定することを含む、AMLに罹患している患者における化合物1または2処置に対する感受性を予測する方法を提供する。本発明は、以下の遺伝子:MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10BおよびAEN、の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、またはすべての発現レベルを測定することを含む、AMLに罹患している患者における化合物1または2処置に対する感受性を予測する方法であって、測定する遺伝子が、好ましくは、遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENを含む、方法を提供する。本発明は、以下の遺伝子:BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、およびCDKN2A、の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、またはすべての発現レベルを測定することを含む、AMLに罹患している患者における化合物1または2処置に対する感受性を予測する方法であって、測定する遺伝子が、好ましくは、遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENを含む、方法を提供する。本発明は、BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPC、からなる40個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、またはすべての発現レベルを測定することを含む、AMLに罹患している患者における化合物1または2処置に対する感受性を予測する方法であって、測定する遺伝子が、好ましくは、遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENを含む、方法を提供する。本発明は、175個のシグネチャー遺伝子(すなわち、図1に提示した、EDA2RおよびSPATA18を除く遺伝子)の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、またはすべての発現レベルを測定することを含む、AMLに罹患している患者における化合物1または2処置に対する感受性を予測する方法であって、測定する遺伝子が、好ましくは、遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENを含む、方法を提供する。本発明は、図1に示した177個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、またはすべての発現レベルを測定することを含む、AMLに罹患している患者における化合物1または2処置に対する感受性を予測する方法であって、測定する遺伝子が、好ましくは、遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENを含む、方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、TP53遺伝子の遺伝子型を決定することと、上記のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、またはすべての発現レベルを測定することとを含む、AMLに罹患している患者における化合物1または2処置に対する感受性を予測する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、TP53遺伝子の遺伝子型を決定することと、上記のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、またはすべての発現レベルを測定することとを含む、AMLに罹患している患者における化合物1または2処置に対する感受性を予測する方法であって、患者が変異型TP53遺伝子を有する場合、または患者が野生型TP53遺伝子を有し、かつ所定のカットオフ値と比べて低いシグネチャースコアを有する場合、AMLは耐性であると予測され、また患者が野生型TP53遺伝子を有し、かつ所定のカットオフ値と比べて高いシグネチャースコアを有する場合、AMLは感受性であると予測される、方法を提供する。
いくつかの場合において、シグネチャー遺伝子の発現レベル(例えば、図1の遺伝子シグネチャーに列挙した遺伝子の少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも10、もしくはすべて;BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCからなる遺伝子セット中の遺伝子の少なくとも3つ、もしくはすべて;遺伝子セットMDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10BおよびAEN中の遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、もしくはすべて;遺伝子セットBAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、およびCDKN2A中の遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、もしくはすべて;または、遺伝子セットRPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENからなる遺伝子セット中の遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、もしくはすべての発現)は、例えば、同一のまたは異なるがんまたは新生物試料における1つまたは複数のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化される。集約値は、いくつかの場合において、各遺伝子(例えば、遺伝子シグネチャーにおける各遺伝子)の発現のレベルを計算し、遺伝子が条件(例えば、化合物1または2処置に対する感受性または生存リスクスコア)によって正または負のいずれに制御されるかに応じて、各遺伝子に対し正または負の重みを使用することによって得られる。いくつかの場合において、遺伝子または遺伝子シグネチャーの正規化された発現、または集約値は、AMLに関して、遺伝子または遺伝子シグネチャーの正規化された発現中央値、または集約値に対して、増加した、または減少したと決定される。いくつかの場合において、正規化された発現中央値または集約値は、公的に入手可能なマイクロアレイデータセット、例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、または骨髄腫がんマイクロアレイデータセットなどから得られる。ある例においては、遺伝子シグネチャーの発現遺伝子に関する正規化された発現中央値または集約値は、マイクロアレイデータセットを使用して決定される。
ある実施形態において、感受性スコアは、AMLが化合物1または2に対して感受性であるか否かを定義するための基礎として使用することができ、それにより、化合物に対して感受性であるAMLを有する個体が化合物による処置に対して好ましく応答することを予測することができるので、感受性スコアの使用は有利であり得る。例えば、化合物1または2に対するAML試料の感受性を示す感受性スコアの決定に基づいて、医師は、AMLを有する患者を化合物1または2で処置することを選択することができる。あるいは、AML試料の化合物1または2に対する非感受性を示す感受性スコアの決定に基づいて、医師は、患者が化合物1または2による処置から臨床的または医学的利益を受けないと予測されるので、AMLを有する患者を化合物1また2で処置しないことを選択することができる。患者のAMLの試料が、化合物1または2による処置または療法の経過中の化合物1または2に対する感受性に関して評価される場合、化合物1または2に対する感受性を示す感受性スコアは、医師が患者のAML処置または療法を継続もしくは変更する、および/または化合物1または2で処置することを決定する際に役立ち得る。
いくつかの場合においては、感受性スコアは、正規化された発現レベル測定値から計算される。スコアを利用して、化合物1もしくは2に対して感受性である、または感受性である可能性が低いAML、および/またはAMLを有する患者の化合物1もしくは2による処置もしくは療法に対する低、中もしくは高感受性などの様々なパラメーターを同定するためのカットオフポイントまたは値を提供することができる。いくつかの場合においては、カットオフポイントは、多くの場合、トレーニングデータセットおよびバリデーションデータセットを使用して決定される。例として、教師付の手法を利用して、例えば、レスポンダーおよび非レスポンダーにおける遺伝子シグネチャー発現を比較することによって、化合物1もしくは2処置に対して応答しないものから感受性であるもの(レスポンダー)を識別するカットオフを確立することができる。別の例において、教師なしの手法を利用して、結果を予測する、すなわち、化合物1もしくは2処置に対する感受性を予測するカットオフレベル(例えば、上位50%対下位50%、または上位四分位値対下位四分位値、または上位三分位値対下位三分位値)を実験的に決定することができる。トレーニングセットにおいて決定されたカットオフは、1つまたは複数の独立したバリデーションデータセットにおいて試験され得る。カットオフ値は、望ましい偽陽性率および偽陰性率を考慮して、決定または調整することができる。一実施形態において、カットオフ値は、AMLに罹患している患者群のシグネチャースコア中央値以上であってよく、好ましくは、シグネチャースコアは、上記の各シグネチャー遺伝子の発現レベルのZスコアの合計である。一実施形態において、カットオフ値は、AMLに罹患している患者群のシグネチャースコアの第1四分位値(Q1/4)以上であってよく、好ましくは、シグネチャースコアは、上記の各シグネチャー遺伝子の発現レベルのZ−スコアの非重み付け平均または重み付け平均である。一実施形態において、カットオフ値は、AMLに罹患している患者群のシグネチャースコアの第3四分位値(Q3/4)以上であってよく、好ましくは、シグネチャースコアは、上記の各シグネチャー遺伝子の発現レベルのZ−スコアの非重み付け平均または重み付け平均である。一実施形態において、カットオフ値は、AMLに罹患している患者群のシグネチャースコアの四分位範囲内にあってよく、好ましくは、シグネチャースコアは、上記の各シグネチャー遺伝子の発現レベルのZ−スコアの非重み付け平均または重み付け平均である。
本発明の別の態様おいて、本発明は、化合物1または2を含む、それを必要とする患者におけるAMLを処置することに用いるための医薬組成物であって、患者が上記の感受性を予測する方法によって感受性であると予測された患者である、医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、化合物1または2を含む、それを必要とする患者におけるAMLを処置することに用いるための医薬組成物であって、患者が、患者における化合物処置に対する感受性を予測する方法によって感受性であると予測された患者であり、方法が、患者から得られた試料中の4個の遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、またはすべての発現レベルを測定することを含む、医薬組成物を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、化合物1または2を含む、それを必要とする患者におけるAMLを処置することに用いるための医薬組成物であって、患者が、患者における化合物処置に対する感受性を予測する方法によって感受性であると予測された患者であり、方法が、患者から得られた試料中の以下の遺伝子:MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10BおよびAENの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、4つ、またはすべての発現レベルを測定することを含み、測定する遺伝子が、好ましくは、遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENを含む、医薬組成物を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、化合物1または2を含む、それを必要とする患者におけるAMLを処置することに用いるための医薬組成物であって、患者が、患者における化合物処置に対する感受性を予測する方法によって感受性であると予測された患者であり、方法が、患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、およびCDKN2Aの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、4つ、またはすべての発現レベルを測定することを含み、測定する遺伝子が、好ましくは、遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENを含む、医薬組成物を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、化合物1または2を含む、それを必要とする患者におけるAMLを処置することに用いるための医薬組成物であって、患者が、患者における化合物処置に対する感受性を予測する方法によって感受性であると予測された患者であり、方法が、患者から得られた試料中のBAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCからなる40個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、4つ、またはすべての発現レベルを測定することを含み、測定する遺伝子が、好ましくは、遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENを含む、医薬組成物を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、化合物1または2を含む、それを必要とする患者におけるAMLを処置することに用いるための医薬組成物であって、対象が、患者における化合物処置に対する感受性を予測する方法によって感受性であると予測された患者であり、方法が、患者から得られた試料中の175個のシグネチャー遺伝子(すなわち、図1に提示した、EDA2RおよびSPATA18を除く遺伝子)の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、4つ、またはすべての発現レベルを測定することを含み、測定する遺伝子が、好ましくは、遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENを含む、医薬組成物を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、化合物1または2を含む、それを必要とする患者におけるAMLを処置することに用いるための医薬組成物であって、患者が、患者における化合物処置に対する感受性を予測する方法によって感受性であると予測された患者であり、方法が、患者から得られた試料中の図1に示した177個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、4つ、またはすべての発現レベルを測定することを含み、測定する遺伝子が、好ましくは、遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様において、本発明は、化合物1または2を患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるAMLを処置する方法を提供する。本発明の一実施形態において、本発明は、化合物1または2を患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるAMLを処置する方法であって、患者が上記のような対象における化合物1または2に対する感受性を予測する方法のいずれか1つによって感受性が予測される、方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、化合物1または化合物2と、薬学的に許容される担体とを含有することができ、また様々な注射、例えば静脈注射、筋肉内注射および皮下注射として、または様々な方法、例えば経口投与もしくは経皮投与により投与することができる。「薬学的に許容される担体」とは、化合物1もしくは2または化合物1もしくは2を含有する組成物の、所定の器官から別の器官への輸送に関与する薬理学的に許容される材料(例えば、賦形剤、希釈剤、添加物、溶媒など)を意味する。
製剤は、投与方法に応じて適当な剤形(例えば、経口剤または注射剤)を選択し、製剤の調製に通常使用される様々な方法を用いることによって調製することができる。経口剤の例としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、油性または水性の懸濁剤などが挙げられる。経口投与においては、遊離化合物または塩形態で使用することができる。水性製剤は、薬理学的に許容される酸と酸付加物を形成させることにより、またはナトリウムなどのアルカリ金属塩を形成させることにより調製することができる。注射剤の場合、安定剤、保存剤、溶解補助剤などを製剤に使用することもできる。これらの補助剤などを含有していてもよい溶液を容器に充填した後、使用のための製剤は凍結乾燥などによって固形製剤として調製することができる。さらに、一回投与量は1つの容器に充填することができ、または複数回投与量を1つの容器に充填することができる。
固形製剤の例としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤およびトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、薬学的に許容される添加物を化合物1または2と共に含有していてもよい。添加物の例としては、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、湿潤剤および滑沢剤が挙げられ、これらは必要に応じて選択、混合され製剤化することができる。
液体製剤の例としては、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、薬学的に許容される添加物を化合物1または2と共に含有していてもよい。添加物の例としては、懸濁化剤および乳化剤が挙げられ、これらは必要に応じて選択、混合され製剤化する。
化合物1または2は、哺乳動物、特にヒトのAML処置において使用することができる。投与量および投与間隔は、疾患の部位、患者の身長、体重、性別または病歴に応じて、医師の判断に従って適宜選択され得る。化合物1または2をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、1日当たり、約0.01〜500mg/kg体重、好ましくは、約0.1〜100mg/kg体重である。好ましくは、化合物1または2は、ヒトに1日あたり1回投与され、または投与は2〜4回に分けられ、投与は適当な間隔で繰り返される。さらに、1日量は、必要により、医師の判断で上記の用量を超過してもよい。
化合物1または2は、他の抗腫瘍剤(複数可)と併用することができる。それらの例としては、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍植物成分、BRM(生物学的応答制御物質)、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍抗体、分子標的薬および他の抗腫瘍剤、例えばMDM2iが挙げられる。
より具体的には、アルキル化剤の例としては、以下のもの:ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、ベンダムスチンおよびクロラムブチルなどのアルキル化剤;カルボコンおよびチオテパなどのアミジンアルキル化剤;ジブロモマンニトールおよびジブロモダルシトールなどのエポキシドアルキル化剤;カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンおよびラニムスチンなどのニトロソウレアアルキル化剤;ならびに、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンおよびダカルバジンが挙げられる。
様々な代謝拮抗物質の例としては、以下のもの:6−メルカプトプリン、6−チオグアニンおよびチオイノシンなどのプリン代謝拮抗物質;フルオロウラシル、テガフール、テガフール−ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビンおよびエノシタビンなどのピリミジン代謝拮抗物質;ならびに、メトトレキサートおよびトリメトレキサートなどの葉酸代謝拮抗物質が挙げられる。
抗腫瘍抗生物質の例としては、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、THP−アドリアマイシン、4’−エピドキソルビシンおよびエピルビシン;ならびに、クロモマイシンA3およびアクチノマイシンDが挙げられる。
抗腫瘍植物成分およびそれらの誘導体の例としては、以下のもの:ビンデシン、ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカアルカロイド;パクリタキセル、ドセタキセルおよびカバジタキセルなどのタキサン;ならびに、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシンが挙げられる。
BRMの例としては、腫瘍壊死因子およびインドメタシンが挙げられる。
ホルモンの例としては、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノン、メドロキシプロゲステロンおよびメピチオスタンが挙げられる。
ビタミンの例としては、ビタミンCおよびビタミンAが挙げられる。
抗腫瘍性抗体および分子標的薬の例としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、ラムシルマブ、メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パゾパニブ、パルボシクリブ、パノビノスタット、ソラフェニブ、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブおよびキザルチニブが挙げられる。
他の抗腫瘍剤の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、トレミフェンクエン酸塩、フルベストラント、ビカルタミド、フルタミド、ミトタン、リュープロレリン、ゴセレリン酢酸塩、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、L−アスパラギナーゼ、アセグラトン、シゾフラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクス、アザシチジン、デシタビン、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、エリブリン、トレチノインおよびクレスチンが挙げられる。
これ以降、単に例示目的で以下の実施例を提供するが、本発明は実施例に限定されないことを理解されたい。
実施例1
新たに診断されたAMLまたは再発性/難治性のAMLを有する患者の末梢血または骨髄から単離された白血病試料を、以下に記載した試験化合物を用いて処理した。
新たに診断されたAMLまたは再発性/難治性のAMLを有する患者の末梢血または骨髄から単離された白血病試料を、以下に記載した試験化合物を用いて処理した。
試験化合物
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドモノ(4−メチルベンゼンスルホネート)一水和物(化合物2)をWO2014/038606に記載されているように調製した。
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドモノ(4−メチルベンゼンスルホネート)一水和物(化合物2)をWO2014/038606に記載されているように調製した。
白血病試料
1.6×107個よりも多くの単核細胞を含有するヘパリン処置末梢血および骨髄試料は、ヘルシンキ宣言に沿ったテキサス大学MDアンダーソンキャンサーセンター(MDA, Houston, TX, USA)ガイドラインによるインフォームドコンセントの後、新たに診断された、または再発性/難治性のAMLを有するAML患者から得た。各試料において、芽球カウント(芽球%)は、臨床検査技師による通常の形態学的差異カウント(通常500細胞がカウントされる)から決定され、MDAの血液病理学者によって確認された。50%より多くの芽球を含む骨髄細胞または末梢血細胞を選択し、実施例においてAML試料として使用した。44個の試料のうち3個の試料において高い割合(>30%)の自発的アポトーシスが観察され、これらはこの目的から除外した。AML試料の特徴を表1に示す。
1.6×107個よりも多くの単核細胞を含有するヘパリン処置末梢血および骨髄試料は、ヘルシンキ宣言に沿ったテキサス大学MDアンダーソンキャンサーセンター(MDA, Houston, TX, USA)ガイドラインによるインフォームドコンセントの後、新たに診断された、または再発性/難治性のAMLを有するAML患者から得た。各試料において、芽球カウント(芽球%)は、臨床検査技師による通常の形態学的差異カウント(通常500細胞がカウントされる)から決定され、MDAの血液病理学者によって確認された。50%より多くの芽球を含む骨髄細胞または末梢血細胞を選択し、実施例においてAML試料として使用した。44個の試料のうち3個の試料において高い割合(>30%)の自発的アポトーシスが観察され、これらはこの目的から除外した。AML試料の特徴を表1に示す。
TP53遺伝子型判定
ゲノムDNA(gDNA)は、Autopure抽出器(Qiagen、Valencia、CA)を使用して各事例の骨髄吸引物または末梢血から抽出し、Qubit DNA BRアッセイキット(Life Technologies、Carlsbad、CA)を使用して定量した。ゲノムライブラリーは、250ngのDNA鋳型および5個の遺伝子について特注のプローブ対が加えられた市販の48−遺伝子TruSeq Amplicon Cancer Panel(Illumina Inc.、San Diego、CA)を使用して調製した。TP53を含む、53−遺伝子パネルはすでに公開されている。(Ok et al, Leukemia Research (2015) 39, 348−354)。生成されたライブラリーは、AMPure磁気ビーズ(Agencourt、Brea、CA)を使用して精製し、次いでMiSeqシーケンサー(Illumina Inc.、SanDiego、CA)を使用し、次世代シークエンシングに供した。サンガー配列決定を実施し、TP53の変異を確認した。
ゲノムDNA(gDNA)は、Autopure抽出器(Qiagen、Valencia、CA)を使用して各事例の骨髄吸引物または末梢血から抽出し、Qubit DNA BRアッセイキット(Life Technologies、Carlsbad、CA)を使用して定量した。ゲノムライブラリーは、250ngのDNA鋳型および5個の遺伝子について特注のプローブ対が加えられた市販の48−遺伝子TruSeq Amplicon Cancer Panel(Illumina Inc.、San Diego、CA)を使用して調製した。TP53を含む、53−遺伝子パネルはすでに公開されている。(Ok et al, Leukemia Research (2015) 39, 348−354)。生成されたライブラリーは、AMPure磁気ビーズ(Agencourt、Brea、CA)を使用して精製し、次いでMiSeqシーケンサー(Illumina Inc.、SanDiego、CA)を使用し、次世代シークエンシングに供した。サンガー配列決定を実施し、TP53の変異を確認した。
アポトーシスの検出
単核細胞は密度勾配遠心分離によって精製した。細胞を10%ウシ胎仔血清含有RPMI 1640培地で培養し、試験化合物(0、25、50、100、250、500または1000nM)で48時間ex vivoで処理し、アネキシンVおよびヨウ化プロピジウム(PI、Sigma−Aldrichから購入)結合アッセイを用いるアポトーシス分析によって生存細胞数を決定した。アネキシンVおよびPI陰性細胞を生存細胞としてカウントした。アポトーシスをアネキシンV陽性細胞の割合として定量化し、次式:
特異的アポトーシス%=(試験−対照)×100/(100−対照)により特異的アポトーシスを計算した。
単核細胞は密度勾配遠心分離によって精製した。細胞を10%ウシ胎仔血清含有RPMI 1640培地で培養し、試験化合物(0、25、50、100、250、500または1000nM)で48時間ex vivoで処理し、アネキシンVおよびヨウ化プロピジウム(PI、Sigma−Aldrichから購入)結合アッセイを用いるアポトーシス分析によって生存細胞数を決定した。アネキシンVおよびPI陰性細胞を生存細胞としてカウントした。アポトーシスをアネキシンV陽性細胞の割合として定量化し、次式:
特異的アポトーシス%=(試験−対照)×100/(100−対照)により特異的アポトーシスを計算した。
AUC生存細胞%
薬物感受性/耐性を定義するため、感受性試料が相対的に低い曲線下面積(AUC)値を有し、耐性試料が相対的に大きいAUC値を有するようにAUC値を計算した。特に、AUCは、R Development Core Teamにより提供されたR software ver.3.2.0を使用し、所与のxおよびy(x)値{x:化合物2の濃度、y(x):測定された生存細胞%}に適合した平滑化スプライン下面積を計算して関数の積分を近似することにより計算した。
薬物感受性/耐性を定義するため、感受性試料が相対的に低い曲線下面積(AUC)値を有し、耐性試料が相対的に大きいAUC値を有するようにAUC値を計算した。特に、AUCは、R Development Core Teamにより提供されたR software ver.3.2.0を使用し、所与のxおよびy(x)値{x:化合物2の濃度、y(x):測定された生存細胞%}に適合した平滑化スプライン下面積を計算して関数の積分を近似することにより計算した。
感受性の決定
野生型TP53を用いた33事例のうち、11個の試料のそれぞれをAUC値に基づき試験化合物に対して感受性(低AUC群)または耐性(高AUC群)として決定した。遺伝子型混合試料においては、14個の試料のそれぞれをAUC値に基づき試験化合物に対する感受性または耐性として選択した。
野生型TP53を用いた33事例のうち、11個の試料のそれぞれをAUC値に基づき試験化合物に対して感受性(低AUC群)または耐性(高AUC群)として決定した。遺伝子型混合試料においては、14個の試料のそれぞれをAUC値に基づき試験化合物に対する感受性または耐性として選択した。
遺伝子シグネチャー
41個のAML試料のベースライン全ゲノムRNA発現プロファイル(Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array)を決定した。RNAは、Affymetrix製の3’IVT Expressキットを用いて増幅させた。RNA(100ng)は、逆転写して第1鎖(first strand)のcDNA鎖を合成した。次いで、このcDNAを転写用の二本鎖DNA鋳型に変換してaRNA(cRNA)を作製し、ヒト遺伝子U133_2.0アレイ上でのハイブリダイゼーション用に断片化されたビオチン結合ヌクレオチドに組み込んだ。アレイは、Affymetrix GeneChip Command Console(AGCC)ソフトウェアによって制御されるAffymetrix Fluidicsステーション450を使用し、Affymetrix GeneChipハイブリダイゼーション、洗浄および染色キットを用いて処理した。AGCC Softwareによって制御されるAffymetrix GeneChip Scanner 3000,7Gを使用してアレイをスキャンした。Affymetrix Expression Consoleデフォルト分析設定を使用し、MAS5アルゴリズムによりアレイを分析した。
41個のAML試料のベースライン全ゲノムRNA発現プロファイル(Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array)を決定した。RNAは、Affymetrix製の3’IVT Expressキットを用いて増幅させた。RNA(100ng)は、逆転写して第1鎖(first strand)のcDNA鎖を合成した。次いで、このcDNAを転写用の二本鎖DNA鋳型に変換してaRNA(cRNA)を作製し、ヒト遺伝子U133_2.0アレイ上でのハイブリダイゼーション用に断片化されたビオチン結合ヌクレオチドに組み込んだ。アレイは、Affymetrix GeneChip Command Console(AGCC)ソフトウェアによって制御されるAffymetrix Fluidicsステーション450を使用し、Affymetrix GeneChipハイブリダイゼーション、洗浄および染色キットを用いて処理した。AGCC Softwareによって制御されるAffymetrix GeneChip Scanner 3000,7Gを使用してアレイをスキャンした。Affymetrix Expression Consoleデフォルト分析設定を使用し、MAS5アルゴリズムによりアレイを分析した。
WO2015/108175の広範囲のがん細胞で確立されている175−遺伝子シグネチャーまたは40−遺伝子シグネチャーを耐性試料または感受性試料に適用した。175−遺伝子シグネチャーにおいては、175個の遺伝子(すなわち、図1に提示した、EDA2RおよびSPATA18を除く遺伝子)のmRNA発現プロファイルが決定された。40−遺伝子シグネチャーにおいては、40個の遺伝子(すなわち、BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCからなる遺伝子)のmRNA発現プロファイルが決定された。
シグネチャーにおける各遺伝子の寄与を正規化するため、シグネチャー遺伝子にZ−スコア正規化を行った(各遺伝子の平均発現値を各試料の値から引き、その差を標準偏差で除算した)。感受性スコア(シグネチャースコア)は、各シグネチャー遺伝子のZ−スコア正規化発現値の非重み付け平均を決定することにより得た。
結果
AMLのアポトーシスが試料において試験化合物で誘導された。生存細胞数%の結果(未処理のウェルとの比較)を表2に示した。
AMLのアポトーシスが試料において試験化合物で誘導された。生存細胞数%の結果(未処理のウェルとの比較)を表2に示した。
さらに、AUC、TP53状態および試料の試験化合物に対する感受性の結果を表3にまとめた。表3において、各試料のAUCは、試料のうち最大のAUCであった試料番号13のAUCにより正規化した。
これらの結果は、試験化合物が、新たに診断された、または再発性/難治性のAMLを有する患者におけるAMLの処置において有用であることを示唆している。さらに、いくつかの試料において、80%を超える白血病細胞が高濃度の試験化合物の処置によりアポトーシスを誘導したが(図2および表2を参照)、他の試料においては、20%未満の白血病細胞しかアポトーシスを誘導しない。
試験化合物に対する試料の感受性が予測可能であるか否かを決定するために、WO2015/108175の広範囲のがん細胞で開示されている175個の遺伝子または40個の遺伝子を用いて、試料の遺伝子シグネチャー分析を行った。
各11個のp53野生型試料をAUC生存細胞%に基づき試験化合物に対する感受性または耐性として選択し、175−遺伝子シグネチャーまたは40−遺伝子シグネチャーを適用した。175−遺伝子シグネチャーの予測精度は、カットオフ値が0.02であった場合、72%であった(図3および表4を参照)。また、40−遺伝子シグネチャーの予測精度は、カットオフ値が0.05であった場合、68%であった(図4および表5を参照)。
遺伝子型混合試料において、各14個の感受性試料および耐性試料を選択し、175−遺伝子シグネチャーまたは40−遺伝子シグネチャーを適用した。175−遺伝子シグネチャーの予測精度は、カットオフ値が−0.05であった場合、79%であった(図5および表6を参照)。また、40−遺伝子シグネチャーの予測精度は、カットオフ値が−0.04であった場合、71%であった(図6および表7を参照)。
これらの結果は、試験化合物に対する感受性が、TP53野生型AML対象およびTP53遺伝子型の決定を行わなかったすべてのAML対象において予測可能であることを示唆している。さらに、TP53変異試料においては、3つの感受性試料がすべて感受性であると予測され、他の3つの耐性試料は耐性であると予測されたことが示された。したがって、試験化合物に対する感受性はまた、TP53変異AML対象においても予測可能である。
さらに本発明者らは、TP53変異状態が耐性の第1の予測因子として組み込まれた後に175−遺伝子シグネチャーが適用された場合の予測性能を明らかにした。具体的には、本発明者らは、試料がTP53変異を有する場合に耐性である場合、および、遺伝子シグネチャーを使用して野生型TP53を有する残りの試料のMDM2iに対して予測される感受性が低い場合に耐性であると予測し、野生型TP53を有する残りの試料のMDM2iに対して予測される感受性が高かった場合に、感受性であると予測した(図7に示した一般的な予測スキームを参照)。175−遺伝子シグネチャーの予測精度は、カットオフ値が−0.5であった場合に82%であり(表8参照)、このことはTP53変異状態単独または遺伝子シグネチャー単独と比べ、性能が非常に正確であることを示している。
Claims (30)
- 有効量の(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその塩と薬学的に許容される担体とを含む、それを必要とする患者における急性骨髄性白血病(AML)を処置することに用いるための医薬組成物。
- 塩がモノp−トルエンスルホン酸塩一水和物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 患者から得られた試料中の図1に列挙した177個の遺伝子の群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、AMLが処置に対して感受性であると予測されている、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 患者から得られた試料中の図1に列挙した177個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項3に記載の医薬組成物。
- 患者から得られた試料中の図1に列挙したEDA2RおよびSPATA18を除く175個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項3に記載の医薬組成物。
- 患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項3に記載の医薬組成物。
- 患者から得られた試料中の以下の遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項3に記載の医薬組成物。
- 患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、および/またはCDKN2Aの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項3に記載の医薬組成物。
- 患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、および/またはTNFRSF10Bの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項3に記載の医薬組成物。
- 患者が、処置するAML細胞のゲノム中に野性型TP53遺伝子を有する、請求項3、4、5、6、7、8または9に記載の医薬組成物。
- 患者に有効量の(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその塩を投与することを含む、それを必要とする患者において急性骨髄性白血病(AML)を処置する方法。
- 塩がモノp−トルエンスルホン酸塩一水和物である、請求項11に記載の方法。
- 患者から得られた試料中の図1に列挙した177個の遺伝子の群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項11または12に記載の方法。
- 患者から得られた試料中の図1に列挙した177個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項13に記載の方法。
- 患者から得られた試料中の図1に列挙したEDA2RおよびSPATA18を除く175個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項13に記載の方法。
- 患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項13に記載の方法。
- 患者から得られた試料中の以下の遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項13に記載の方法。
- 患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、および/またはCDKN2Aの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項13に記載の方法。
- 患者から得られた試料中の以下の遺伝子:BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、および/またはTNFRSF10Bの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、患者が処置に対して感受性であると予測されている、請求項13に記載の方法。
- 患者が、処置するAML細胞のゲノム中に野性型TP53遺伝子を有する、請求項13、14、15、16、17、18または19に記載の方法。
- 図1に示した177個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべての発現レベルを測定することを含む、AMLに罹患している患者におけるAMLのMDM2i処置に対する感受性を予測する方法であって、
MDM2iが(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその塩である、方法。 - 図1に提示したEDA2RおよびSPATA18を除く遺伝子である175個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべての発現レベルを測定することを含む、請求項21に記載の方法。
- BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCからなる40個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべての発現レベルを測定することを含む、請求項21に記載の方法。
- RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの発現レベルを測定することを含む、請求項21に記載の方法。
- AMLがそのゲノム中に野生型TP53遺伝子を有するか否かを決定することをさらに含む、請求項21から24のいずれか一項に記載の方法。
- AMLがそのゲノム中に変異型TP53遺伝子を有するか否かを決定することを含む、AMLに罹患している患者におけるMDM2i処置に対する感受性を予測する方法であって、
AMLが変異型TP53遺伝子を有する場合、患者は耐性であると予測され、
AMLが野生型TP53遺伝子を有する場合、続いて、AMLにおいて図1で示した177個のシグネチャー遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべての発現レベルを測定し、
AMLが所定のカットオフ値と比べて低いシグネチャースコアを有する場合、患者は耐性であると予測され、
AMLが所定のカットオフ値に比べて高いシグネチャースコアを有する場合、患者は感受性であると予測される、方法。 - 測定するステップが、AMLにおいて以下の遺伝子:BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1およびXPCの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することである、請求項26に記載の方法。
- シグネチャー遺伝子が、AMLにおける以下の遺伝子:RPS27L、FDXR、CDKN1AおよびAENの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子である、請求項26または27に記載の方法。
- 測定するステップが、AMLにおいて以下の遺伝子:BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、および/またはCDKN2Aの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することである、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
- 測定するステップが、AMLにおいて以下の遺伝子:BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、および/またはTNFRSF10Bの群から選択される少なくとも1つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することである、請求項26から29のいずれか1つに記載の方法。
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