RS57543B1 - Primene i kompozicije za lečenje hidradenitis suppurativa (hs) - Google Patents

Description

Hidradenitis suppurativa (HS) se odnosi na poremećaje kože apokrilne žlezde (znojne žlezde pronađene na određenim delovima tela) i folikule kose u kojima se razvijaju otečene, bolne, hronični zapaljenje lezije ili izrasline na preponama i ponekad ispod pazuha i ispod grudi. Hidradenitis suppurativa je okarakterisana sa rekurentnim zapaljenim kvržicama, gnojnim čirevima, i fistulama, i dešava se kada izlazi apokrilne žlezde postaju blokirani od strane perspiracije ili nisu u stanju da se normalno luče zbog nepotpunog razvoja žlezde. Sekrecije zarobljene u žlezdama izazivaju perspiraciju, a bakterije na okolnom tkivu izazivaju potkožnu induraciju, zapaljenje, i infekciju. Hidradenitis suppurativa je ograničen na područje tela koja sadrže apokrilne žlezde. Ova područja su pazuh, areola oko bradavice, prepone, perineum, circumanal, i regije oko pupka.

HS je hronično inflamatorno oboljenje kože, prvenstveno kod mladih, i zahvata približno 1% opšte populacije na Zapadu, žene su pogođene 2 do 5 više nego muškarci (Naldi L.

Epidemiology. In: Hidradenitis Suppurativa (Jemec G, Revuz J, Leyden J, eds). Heidelberg: Springer.2006), i sa prosekom starosti od 23 godine. Smatra se da je slabo poznata bolest prijavljena od strane onih koji boluju od nje. HS je takođe povezana sa gojaznošću i pušenjem.

Bolest je povezana sa značajnim morbiditetom. S obzirom na bol i posledično fizičko oštećenje povezano sa tendencijalnim lezijama ovog oboljenja, prijavljeno je da je kvalitet života vezan za zdravlje manji kod pacijenata sa hidradenitis suppurativom nego druga dermatološka oboljenja. Pored toga, nedavna studija je procenila da do 20% pacijenata sa HS prijavljuje postojanje depresije, a pacijenti HS prijavljuju visok nivo stigmatizacije.

Upotreba službi za hitne slučajeve i antibiotika za inciziju i drenažu bolnih gnojnih čvorova je velika kada se lezije rašire.

Spekuliše se da imunološke abnormalnosti folikule kose igraju ulogu u etilogiji ovog oboljenja, i da osnovni mehanizmi mogu biti patogenski povezani sa Crohn-ovim oboljenjem (Kurzen et ah, Exp Dermatol.17: 455-456, 2008).

Opcije u lečenju su u velikoj meri razočaravajuće. Neki istraživači takođe sugerišu da promene u ishrani, tople obloge i kupke, i cink glukonatni suplementi mogu ublažiti simptome HS, dovesti do remisije i/ili minimizirati ponavljanje.

Do danas nije bilo dokazano da sistemska terapija nije efikasna za HS u nasumičnoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj probi. Pristupi koji nisu zasnovani na dokazima za umereno do teškog HS uključuju dugotrajnu terapiju antibiotikom za kontrolu zapaljenja; izveštaji slučaja ili serija opisuju kortikosteroide, ciklosporin, ili metotreksat kao povremeno efikasne. Hirurška intervencija se koristi za naprednije HS slučajeve (Alikhan et ah, J Am Acad Dermatol.60: 539-561, 2009). To je, dokazna osnova iza dosadašnjih terapija za umereno teško oboljenje, uključujući kratkotrajne ili dugoročne oralne ili topikalne antibiotike, retinoide, intralezione steroide, oralne steroide, imunosupresivne agense, zračenje, lasersku terapiju ili nakaradno hirurško uklanjanje obuhvaćenih područja u ozbiljnijim slučajevima, u velikoj meri ograničena na anekdotsko iskustvo ili otvorene studije. Hirurgija je poželjna opcija lečenja u Evropi. Trenutno, nema odobrenih terapija za ovu bolest u US.

Dok su neki nedavni izveštaji o slučajevima opisali uspešnu upotrebu antagonista tumorskog nekroznog faktora-Į (TNF-Į) kod HS (Haslund et ah, Acta Derm Venereol.89: 595-600, 2009), TNFĮ antagonisti su se sreli sa ograničenim uspehom u lečenju HS. Na primer, studija koja ispituje lečenje HS sa etanerceptom nije pokazala poboljšanje HS tokom 24-nedeljnog perioda lečenja (Adams et ah, Arch Dermatol.146(5): 501-504, 2010).

Blanco et al., Arch Dermatol. (2009); 145(5): 580-584 je nekontrolisan izveštaj o efektima adalimumaba na šest pacijenata sa hidradenitis suppurativom.

Gorovy et al., Case Rep Dermatol. (2009); 1: 71- je nekontrolisan izveštaj o efektima adalimumaba na jednog pacijenta sa hidradenitis suppurativa.

Harde et al., JDDG (2009); 7: 139-141 je nekontrolisan izveštaj o efektima adalimumaba na jednog pacijenta sa hidradenitis suppurativom.

US 2009/0304682 A1 je patentna prijava koja se odnosi na primenu višestruko varijabilnog doznog režima za lečenje TNFĮ –povezanih oboljenja.

Lapins et al., Br J Dermatol. (1999); 140: 90-95 je članak koji identifikuje koagulaznonegativne stafilokoke kao najčešće bakterije koje se nalaze u kulturama iz dubokih delova lezija hidradenitis suppurativa.

US proizvod pod nazivom Humira®, od Novembra 2009, opisuje lečenja za koja je Humira® naznačen.

Sažetak karakteristika proizvoda koji je priložen Odluci Evropske komisije od 24. jula 2009. godine o izmeni evropskog odobrenja za puštanje u promet Humira® opisuje terapeutske indikacije za koje je Humira® naznačen.

Cusack and Buckley, Br. J Dermatol. (2006); 154(4): 726-729 opisuje nekontrolisanu studiju o upravljanju hidradenitis suppurativa koristeći etanercept.

KRATAK OPIS PRONALASKA

Dajući ogranićeni uspeh lečenja hidradenitis suppurativa (HS), postoji potreba za efikasnim lečenjem, prvenstveno u pogledu otežavajuće prirode ovog oboljenja.

Ovde je opisano sigurno i efikasno lečenje hidradenitis suppurativa (HS) koristeći TNFĮ inhibitore, prvenstveno humana anti-TNFĮ antitela, kao što je adalimumab / D2E7.

Adalimumab je monoklonalno IgG antitelo koje sadrži samo humane peptidne sekvence. Vezuje se sa visokom specifičnošću i sposobnošću za rastvorne i membransko vezane TNFĮ, time neutrališući biološku aktivnost TNFĮ. Tako, predmetni pronalazak obezbeđuje poboljšane metode i kompozicije za lečenje hidradenitis suppurativa.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje načine lečenja pacijenata koji pate od umerenog do teškog hroničnog hidradenitis suppurativa.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje načine lečenja pacijenata koji pate od umerenog do teškog hidradenitis suppurativa.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje načine lečenja, uključujući postupke poboljšana smanjenja oboljenja kod pacijenata koji imaju hidradenitis suppurativa i poboljšanja u kvaliteti života za pacijenta koji boluju od hidradenitis suppurativa.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje određene podpopulacije pacijenata, uključujući, na primer, one koji su propustili prethodnu terapiju ili su imali podterapijski odgovor, uključujući, na primer, subjekat koji je imao neadekvatan odgovor ili je intolerantan, ili je imao kontraindikacije, na oralne antibiotike. U nekim slučajevima, predmetni pronalazak je korišćen za lečenje HS kod subjekta koji je bio neodgovarajući ili netolerantan za oralne antibiotike za lečenje hidradenitis suppurativa.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje lečenje subjekta koji ima AN broj veći ili jednak 3 na početku. U drugom slučaju, subjekat je žensko. U drugom slučaju, je subjekt koji je stariji preko 40 godina. U još jednom slučaju, subjekt je pušač.

U još jednom slučaju, subjekat može imati bilo koju kombinaciju specifičnih karakteristika koje su ovde navedene. Na primer, subjekat može biti ženski pušač koji je star preko 40 godina i koji može imati istoriju netolerancije za antibiotike.

U jednom slučaju, TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, se daje nedeljno. U jednom slučaju, TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, se daje svake druge nedelje (eow ili dvonedeljno).

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje hidradenitis suppurativa (HS) kod subjekta koji ima HS, koji obuhvata davanje humanog TNFĮ antitela ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, kao što je adalimumab, subjektu kao fiksna doza, npr., oko 40 mg, prema nedeljnom režimu doziranja. U jednom slučaju, režim doziranja uključuje indukcionu dozu ili doze, praćeno nedeljnim doziranjem antitela za lečenje HS.

U jednom slučaju, subjekt koji se leči se prvo bira kao da ima HS i naknadno se leči sa humanim TNFĮ antitelom, ili njegovim antigenskim vezujućim delom, prema postupcima koji su ovde opisani, npr., nedeljno.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za postizanje kliničkog odgovora kod subjekta koji boluje od hidradenitis suppurativa, koji obuhvata primenu efikasne količine humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, na subjekta tako da je klinički odgovor kod hidradenitis suppurativa postignut.

U jednom slučaju, TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo ili njegovog antigenski vezujući deo, se primenjuje na subjekat u višestrukom varijabilnom doznom režimu.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje subjekta koji ima hidradenitis suppurativa (HS), postupak koji obuhvata davanje izolovanog humanog anti-TNFĮ antitela, ili njegovog vezujućeg antigenskog dela, na subjekta prema višestrukom varijabilnom doznom režimu, tako da je HS lečen, pri čemu višestruki varijabilni dozni režim obuhvata davanje prve doze za davanje, davanje druge doze za davanje koja je manja od prve doze za davanja, i davanje doze za lečenje koja je manja od druge doze za davanja, pri čemu se doza za lečenje daje subjektu nedeljno.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje subjekta koji ima hidradenitis suppurativa (HS), postupak koji obuhvata davanje izolovanog humanog anti-TNFĮ antitela, ili njegovog vezujućeg antigenskog dela, na subjekta prema višestrukom varijabilnom doznom režimu, tako da je HS lečen, pri čemu višestruki varijabilni dozni režim obuhvata davanje prve doze za davanje, davanje druge doze za davanje koja je manja od prve doze za davanja, i davanje doze za lečenje koja je manja od druge doze za davanje, pri čemu se doza za lečenje daje subjektu dvonedeljno.

U jednom slučaju, doza održavanja se primenjuje u nedeljnom režimu doziranja, nakon čega sledi dvonedeljni režim doziranja.

U jednom slučaju, druga doza za davanje je oko 40-60% prve doze. U jednom slučaju, doza za lečenje iznosi oko 40-60% druge doze za davanje.

U jednom slučaju, prva doze za davanje je oko 140-180 mg, npr., oko 160 mg.

U jednom slučaju, druga doze za davanje je oko 60-100 mg, npr., oko 80 mg.

U jednom slučaju, doza za lečenje je oko 30-50 mg, npr., oko 40 mg.

U drugom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za smanjenje broja inflamatornih lezija (AN broj) kod subjekta koji ima HS, navedeni postupak obuhvata sistemsku primenu izolovanog humanog anti-TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, na subjekta, tako da je AN broj smanjen.

U jednom slučaju, broj AN se smanjuje za najmanje 50% smanjenja kod subjekta u odnosu na osnovni AN broj.

U jednom slučaju, subjekt nema povećanje broja gnojnih čvorova i/ili nema povećanja broja fistula koje cure nakon primene sa anti-TNFĮ antitelom, ili njegovim antigenskim vezujućim delom.

U jednom slučaju, anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, se primenjuje na subjekta na nedeljnoj bazi.

U još jednom primeru predmetnog pronalaska, subjekt ima HS lezije u najmanje dve različite anatomske oblasti pre lečenja.

U jednom slučaju, TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, se primenjuje na subjekta u nedeljnom ili dvonedeljnom režimu doziranja, uključujući i dozu od oko 40 mg koja se primenjuju nedeljno ili dvonedeljno, respektivno.

U još jednom slučaju, TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, se primenjuje na subjekta potkožnom (subkutanom) primenom.

U nekim slučajevima, klinički odgovor se meri smanjenjem bola.

U nekim slučajevima, smanjenje bola je veće od 30% ili veće od 10 mm redukcije od početka merenja na početku lečenja, posle 2, 4, 8, 12, ili 16 nedelja od lečenja.

U drugom aspektu, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za lečenje hidradenitis suppurativa kod subjekta koji obuhvata primenu početne doze za davanje humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, na subjekta, potom primenu sledećih doza, npr., doza za održavanje ili lečenje, humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, na subjekta, gde su doze održavanja oko polovine do jedne četvrtine dozne količine doze za davanje. U određenim slučajevima, doze za davanje može sadržati jednu ili više doza. U određenim slučajevima, doze za davanje sadrži prvu dozu od oko 160 mg i drugu dozu od oko 80 mg, opciono davane u razmaku od dve nedelje. U nekim drugim slučajevima, doze za davanje sadrži pojedinačnu dozu od oko 80 mg.

U jednom slučaju, početna doza je data na Dan 1 (nedelja 0), ili je data dva puta, jednom svaka u nedelji 0 i nedelji 2. U jednom slučaju, druga doza, npr., doza za održavanje ili lečenje, se primenjuje na subjekat oko jedne nedelje ili dve nedelje posle poslednjeg unošenja doze, i daje se u nedeljnom ili dvonedeljnom doznom režimu.

U neki slučajevima, unosna doza obuhvata oko 160 mg adalimumab koji se primenjuje u nedelji 0 i oko 80 mg adalimumab koji se primenjuje u nedelji 2, a doza održavanja obuhvata nedeljno davanje od oko 40 mg adalimumab sa početkom od nedelje 4.

U nekim slučajevima, unosna doza obuhvata oko 80 mg adalimumab koji se primenjuje u nedelji 0, a doza održavanja obuhvata dvonedeljno / svake druge nedelje (eow) davanje oko 40 mg adalimumab sa početkom od nedelje 1.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja (odn., smanjenje) rezultata globalne procene lekara na Hidradenitis Suppurativa (Hidradenitis SuppurativaPhysician's Global Assessment) (HS-PGA) kod subjekta koji ima hidradenitis suppurativa od visokog rezultata (npr., HS-PGA rezultat od 3 ili više) na beznačajan ili mali uticaj (npr., HS-PGA rezultat od 0-2), koji sadrži primenu TNFĮ inhibitora, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, na subjekta, tako da HS-PGA rezultat se poboljšava od visokog rezultata do malog rezultata uticaja ili bez uticaja. Predmetni pronalazak takođe obezneđuje postupak smanjenja HS-PGA rezultata kod subjekta koji ima hidradenitis suppurativa za najmanje oko 2 ocene, koji sadrži primenu TNFĮ inhibitora, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, na subjekta, tako da HS-PGA rezultat je smanjen za najmanje oko 2 ocene.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezneđuje postupak smanjenja HS-PGA rezultata kod subjekta koji ima hidradenitis suppurativa od visokog rezultata (npr., HS-PGA rezultat od 3 ili više) na beznačajan ili mali uticaj (npr., HS-PGA rezultat od 0-2), koji sadrži primenu humanog TNFĮ antitela na subjekta, tako da HS-PGA rezultat je smanjen od visokog rezultata do malog rezultata uticaja ili bez uticaja.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak smanjenja HS-PGA rezultata subjekta koji ima hidradenitis suppurativu za najmanje oko 2 ocene, što uključuje primenu humanog TNFĮ antitela na subjekta, tako da HS-PGA rezultat je smanjen za najmanje 2 ocene.

Predmetni pronalazak takođe uključuje primenu efikasnog TNFĮ inhibitora, npr., humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, na subjekta ili populaciju pacijenta koji ima hidradenitis suppurativa.

U jednom slučaju, TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, se primenjuje na populaciju pacijenta ili subjekta u nedeljnom ili dvonedeljnom doznom režimu.

U još jednom slučaju, inhibitor TNFĮ se primenjuje u višestrukom varijabilnom doznom režimu. U jednom slučaju, višestruki varijabilni dozni režim sadrži jednu ili više doza indukcije ili opterećenja, koje su najmanje dvostruka ili četverostruka doza za lečenje ili održavanje. U određenim slučajevima, inhibitor TNFĮ se daje nedeljno ili dvonedjeljno na populaciju pacijenta ili subjekta. U jednom slučaju, indukciona doza sadrži oko 160 ili 80 mg. U jednom slučaju, doza lečenja sadrži oko 40 mg.

U jednom slučaju, inhibitor TNFĮ, npr., humano TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo, se primenjuje kod populacije pacijenta ili subjekta pri dozi od oko 40 mg u nedeljnom ili dvonedeljnom režimu doziranja.

U drugom slučaju, TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, se primenjuje na populaciju pacijenta ili subjekta putem potkožne primene.

Predmetni pronalazak obezneđuje predmet proizvodnje koji sadrži: humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, i naznaku ili sadržaj pakovanja koji je sadržan unutar materijala za pakovanje sa naznakom da je neželjeni efekat koji je prijavljen pri korišćenju humanog TNFĮ antitela super infekcija hidradenitis suppurativa lezija i/ili širenje pilonidne ciste.

Predmetni pronalazak obuhvata pakovanje koje sadrži TNFĮinhibitor i uputstva za primenu TNFĮ inhibitora na ljudski subjekat za lečenje odraslih sa hidradenitis suppurativa, npr., umerenog do teškog hroničnog hidradenitis suppurativa, koji nisu reagovali ili bili netolerantni za oralne antibiotike za lečenje njihovog hidradenitis suppurativa. Predmetni pronalazak takođe uključuje pakovanje koje sadrži TNFĮ inhibitor, pri čemu pakovanje sadrži, na etiketi i poziciji koja je vidljiva subjektu, uključujući i potencijalnog kupca, štampanu izjavu koja informiše subjekta, uključujući i potencijalnog kupca, da je TNFĮ inhibitor naznačen za lečenje odraslih sa umerenim i teškim hroničnim hidradenitis suppurativom koji su bili neodgovarajući ili netolerantni za oralne antibiotike za lečenje hidradenitis suppurativa.

Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje pakovanje koje sadrži TNFĮ inhibitor, pri čemu pakovanje sadrži na etiketi i poziciji koja je vidljiva subjektu, uključujući i potencijalnog kupca, štampanu izjavu koja informiše subjekta, uključujući i potencijalnog kupca, da preporučena doza TNFĮ inhibitora za pacijente sa hidradenitis suppurativa je 40 mg TNFĮ inhibitor koji se daje svake nedelje ili svake druge nedelje kao pojedinačna doza putem subkutanog ubrizgavanja.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje predmet proizvodnje koji sadrži humano TNFĮ antitelo i insert za pakovanje, pri čemu insert za pakovanje koji označava preporučeni režim doziranja humanog TNFĮ antitela za odrasle pacijente sa hidradenitis suppurativa je oko 160 mg u nedelji 0, oko 80 mg u drugoj nedelji, nakon čega sledi 40 mg svake nedelje počev od 4. nedelje.

U jednom aspektu, predmetnio pronalazak obezbeđuje predmet proizvodnje koji sadrži humano TNFĮ antitelo i insert za pakovanje, pri čemu insert za pakovanje koji označava preporučeni režim doziranja humanog TNFĮ antitela za odrasle pacijente sa hidradenitis suppurativa je oko 80 mg u nedelji 0, a zatim slede oko 40 mg svake druge nedelje sa početka u nedelji 1.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje predmet proizvodnje koji sadrži adalimumab i insert za pakovanje, pri čemu insert za pakovanje ukazuje na to da se adalimumab može koristiti za lečenje hidradenitis suppurativa kod pacijenata koji su bili bez odgovora ili intolerantni za oralne antibiotike za lečenje hidradenitis suppurativa.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje sredstvo za određivanje efikasnosti TNFĮ inhibitora za lečenje hidradenitis suppurativa.

Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak određivanja efikasnosti TNFĮ inhibitora, npr., humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, za lečenje hidradenitis suppurativa kod subjekta, koji obuhvata određivanje proporcije lečenih subjekata kod kojih je postignut Hidradenitis Suppurativa Klinički Odgovor (HiSCR) unutar populacije pacijenata koji imaju hidradenitis suppurativa kojima je davano humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, pri čemu statističko značajno (npr., p < 0.05, ili p < 0.01, ili p < 0.005, ili p < 0.001) povećanje u proporciji postignutog kliničkog odgovora u lečenoj grupu u poređenju sa placebo ukazuje da TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, je efikasan TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, za lečenje hidradenitis suppurativa kod subjekta.

U jednom slučaju, najmanje oko 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25% ili više populacije pacijenata postiže statistički značajno Hidradenitis Suppurativa Klinički Odgovor (HiSCR) koji ukazuje da je TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, efikasno humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, za lečenje hidradenitis suppurativa kod subjekta.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za određivanje efikasnosti TNFĮ inhibitora, npr., humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, za poboljšanje funkcionalnih ograničenja subjekta koji ima hidradenitis suppurativa koji uključuje određivanje poboljšanja kod HS-PGA rezultata kod populacije pacijenata kojima se daje TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, pri čemu statistički značajna razlika u smanjenju HS-PGA rezultata (npr., barem 2 ocene, i/ili do HSPGA rezultata od 0-2) za populaciju pacijanata ukazuje da humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, je efikasan TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, za poboljšanje funkcionalnih ograničenja subjekta koji ima hidradenitis suppurativa.

Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak određivanja efikasnosti TNFĮ inhibitora, npr., humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, za lečenje hidradenitis suppurativa kod subjekta, koji obuhvata određivanje procenta lečenog subjekta koji postiže klinički odgovor (npr., kao što je definisano sa HS-PGA rezultatom redukcije) unutar populacije pacijenata koji imaju hidradenitis suppurativa kojima je davano humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, pri čemu se statistički značajno (npr., p < 0.05, ili p < 0.01, ili p < 0.005, ili p < 0.001) povećava u proporciji postižući klinički odgovor u lečenoj grupi u poređenju sa placebo ukazujući da TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, je efikasan TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, za lečenje hidradenitis suppurativa kod subjekta.

U jednom slučaju, najmanje oko 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25% ili više populacije pacijenata postiže statistički značajni klinički odgovor (npr., kao što je izmereno sa HS-PGA rezultatom kao što je ovde definisano) ukazujući da je TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, efikasno humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, za lečenje hidradenitis suppurativa kod subjekta.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje hidradenitis suppurativa kod subjekta koji obuhvata primenu efikasne količine TNFĮ inhibitora, npr., humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, na subjekta, pri čemu efikasna količina TNFĮ inhibitora, npr., humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, je prethodno identifikovana kao postizanje statistički značajnog kliničkog odgovora najmanje 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21,22 , 23, 24, 25% ili više populacije pacijenata koji imaju hidradenitis suppurativa. Opsezi vrednosti koji koriste kombinaciju bilo koje od gore navedenih vrednosti kao gornje i/ili donje granice imaju nameru da se uključe u obim predmetnog pronalaska.

U jednom slučaju, efikasnost TNFĮ inhibitora za lečenje hidradenitis suppurativa kod populacije pacijenata može biti procenjena određivanjem procenta populacije pacijenata koji postižu Hidradenitis Suppurativa Klinički Odgovor (HiSCR). HiSCR je definisan kao najmanje 50% smanjenja ukupnog broja upaljenih lezija (apscesa i čvor) (broj AN) u odnosu na osnovnu liniju bez povećanja broja gnojnih čireva i nema povećanja broja fistula koje cure.

U jednom slučaju, efikasnost inhibitora TNFĮ za lečenje hidradenitis suppurativa kod populacije pacijenata se može proceniti određivanjem procenta populacije pacijenata koji postižu klinički odgovor (kao što je definisano redukcijom HS-PGA rezultata) za koji je inhibitor TNFĮ bio efikasan za lečenje hidradenitis suppurativa.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje komplet za lečenje HS kod subjekta, pri čemu navedeni komplet sadrži posude koji obezbeđuju dozu(e) punjenja i/ili dozu(e) lečenja, na primer, najmanje sedam posuda, izolovanog humanog anti-TNFĮ antitela, ili njegov antigenskog vezujućeg dela. Komplet takođe može obezbediti uputstva za davanje anti-TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela kod subjekt koji ima HS. U jednom slučaju, posuda je prethodno napunjen špric. U jednom slučaju, posudar je autoinjektor. U jednom slučaju, svaka posuda u kompletu sadrži oko 40 mg anti-TNFĮ antitela, ili njegovog anitgenskog vezujućeg dela.

U jednom slučaju, inhibitor TNFĮ je izabran iz grupe koju čine anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, TNF fuzioni protein ili rekombinantni TNF vezujući protein.

U jednom slučaju TNF fuzioni protein je etanercept.

U jednom slučaju, TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, je izabrano iz grupe koju čine himerno antitelo, humanizovano antitelo i multivalentno antitelo.

U jednom slučaju predmetnog pronalaska, TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, je humano antitelo.

U jednom slučaju, TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, je izolovano humano antitelo koje se odvaja od humanog TNFĮ sa Kdod 1 x 10-8 M ili manje i koffkonstantom stopom od 1 x 10<-3>s<-1>ili manje, oba su određena površinskom plazmonskom rezonancom, i neutrališe humanu TNFĮ citotoksičnost u standardnoj in vitro L929 analizi sa IC50od 1 x 10<-7>M ili manje.

U jednom slučaju, TNFĮ antitelo je izolovano humano antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, sa sledećim karakteristikama: a) odvajanje humanog TNFĮ sa koffkonstantom stopom od 1 x 10<-3>s<-1>ili manje, kao što je određeno sa površinskom plazmonskom rezonancom; (b) ima laki lanac CDR3 domena koji sadrži amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3, ili modifikovan iz SEQ ID NO: 3 sa pojedinačnom alanin supstitucijom na poziciji 1, 4, 5, 7 ili 8 ili sa jednim do pet konzervativnih amino kiselinskih supstitucija na pozicijama 1, 3, 4, 6, 7, 8 i/ili 9; (c) ima teški lanac CDR3 domena koji sadrži amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4, ili modifikovan iz SEQ ID NO: 4 sa pojedinačnom alanin supstitucijom na poziciji 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 ili 11 ili sa jednim do pet konzervativnih amino kiselinskih supstitucija na pozicijama 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 i/ili 12.

U jednom slučaju, TNFĮ antitelo je izolovano humano antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, koje sadrži laki lanac varijabilnog regiona koji sadrži CDRs koji imaju amino kiselinske sekvence opisane u SEQ ID NOs: 3, 5, i 7, i teški lanac varijabilnog regiona koji sadrži CDRs koji imaju amino kiselinske sekvence opisane u SEQ ID NOs: 4, 6, i 8.

U jednom slučaju, anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, je adalimumab.

U jednom slučaju, anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, je adalimumab biosimilarno antitelo ili adalimumab razmenljivo antitelo.

U jednom slučaju, TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, je doza od 40 mg.

U drugom slučaju, TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, se primenjuje subkutano.

U drugom slučaju, TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, je infliksimab ili golimumab. U još jednom slučaju, TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, je certolizumab.

U jednom slučaju, TNFĮ inhibitor se daje jednom nedeljno populaciji pacijenata ili subjektu koji ima hidradenitis suppurativu. U drugom sličaju, TNFĮ inhibitor se daje dvonedeljno populaciji pacijenata ili subjektu koji ima hidradenitis suppurativa.

Prvenstveno, predmetni pronalazak obezbeđuje sledeće:

1. Izolovano humano anti-TNFĮ antitelo, za korišćenje u lečenju hidradenitis suppurativa (HS) kod subjekta, pri čemu izolovano humano anti-TNFĮ antitelo se primenjuje na subjekta prema višestrukom variajbilnom doznom režimu koji sadrži:

a) prvu dozu davanja od 160 mg u nedelji 0,

b) drugu dozu davanja od 80 mg nedelji 2, i

c) nedeljnu dozu za lečenje od 40 mg polazeći od nedelje 4;

pri čemu anti-TNFĮ antitelo je adalimumab.

2. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema 1, pri čemu anti-TNFĮ antitelo smanjuje broj upaljenih lezija (AN broj) kod subjekta, pri čemu anti-TNFĮ antitelo se sistemski primenjuje na subjekta.

3. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema 2, pri čemu AN broj je smanjen za najmanje 50% smanjenja kod subjekta u odnosu na početni AN broj.

4. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema 2 ili 3, pri čemu subjekat nema povećanje u broju gnojnih čireva i/ili nema povećanje u broju fistula koji cure prateći primenu sa anti-TNFĮ antitelo.

5. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od 1-4, pri čemu subjekat ima HS lezije u najmanje dva različita anatomska područja pre lečenja.

6. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od 1-5, pri čemu subjekat ili:

(i) ima neadekvatan odgovor na oralne antibiotike, je intolerantan na oralne antibiotike, ili ima kontraindikaciju na oralne antibiotike; ili

(ii) je bio neodgovarajući ili intolerantni na oralne antibiotike za lečenje njihovih HS.

7. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od 1-6, pri čemu anti-TNFĮ antitelo se primenjuje subkutano.

8. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od 1-7, pri čemu anti-TNFĮ antitelo se primenjuje sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom.

9. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od 1-8, pri čemu anti-TNFĮ antitelo se ne koristi u kombinaciji ni sa jednim:

(i) dodatnim terapeutskim agensom;

(ii) dodatnim terapeutskim agensom korisnim za lečenje HS; ili

(iii) antibiotikom ili anti-infektivnim agensom.

10. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od 1-9, pri čemu je subjekat odabran iz grupe koja se sastoji od subjekta koji ima AN broj koji je veći ili jednak 3 na početku, subjekat koji je ženski, subjekat koji je star preko 40 godina, subjekat koji je pušač, i bilo koja njihova kombinacija.

11. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od 1-9, pri čemu anti-TNFĮ antitelo:

(i) poboljšava rezultat Dermatološki indeks kvaliteta života (Dermatology Life Quality Index) (DLQI) kod subjekta;

(ii) smanjuje rezultat Hidradenitis Suppurativa Lekarska globalna procena (Hidradenitis Suppurativa-Physician's Global Assessment) (HSPGA) kod subjekta, od rezultat od 3 ili više do rezultat od 0-2; ili

(iii) smanjuje rezultat HS-PGA kod subjekta za najmanje 2 ocene.

12. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od 1-11, pri čemu HS je umeren do težak HS.

13. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od 1-12, pri čemu subjekat je odrasli pacijent.

14. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema 1, pri čemu se leče gnojni čvorovi i upaljeni čvorovi umerenog do teškog hidradenitis suppurativa.

15. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema 14, pri čemu je subjekt intolerantan na oralne antibiotike, ima kontraindikaciju na oralne antibiotike ili ima neadekvatan odgovor na oralne antibiotike.

16. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema 14 ili 15, dalje sadrži subkutano davanje subjektu 40 mg adalimumaba dvonedeljno posle nedelje 16.

17. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema 14 ili 15, pri čemu je subjekt odrasli pacijent, a anti-TNFĮ antitelo se primenjuje subkutano.

18. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od 1-17, pri čemu anti-TNFĮ antitelo je inkorporiran u farmaceutsku kompoziciju u obliku injekcionog ili infuzibilnog rastvora.

19. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od 1-18, pri čemu nedeljna doza doze 40 mg održava zdravlje subjekta u stanju u kojem je subjekt potpuno slobodan od simptoma povezanih sa bolestom, ili u kojem su simptomi značajno smanjeni.

Predviđeno je da, sva opisana rešenja koja su opisana ovde, uključujući i one opisane pod različitim aspektima pronalaska, mogu biti kombinovana jedna sa drugom tamo gde nije posebno zabranjeno.

KRATAK OPIS SLIKA

Slika 1 pokazuje studiju izvedenu za Fazu II kliničkog testiranja opisanog u Primerima 1-5. a: Eskalacija doze do ew doziranje za pacijente sa PGA > 3 u Nedeljama 28 ili 31. b: Od Nedelje 4, posle 160 mg doze u Nedelji 0, 80 mg u Nedelji 2. c: od Nedelje 1, posle 80 mg doze u Nedelji 0. d: Od Nedelje 17, posle 80 mg doze u Nedelji 16.

Slika 2 pokazuje dispoziciju pacijenata pregledanih za studiju. ADA: adalimumab; eow: svake druge nedelje; ew: svake nedelje.

Slika 3 pokazuje efikasnost adalimumaba tokom 52 nedelje. Znatno veći procenat pacijenata u grupi ew postigli su primarnu krajnju tačku, klinički odgovor na Nedelji 16, u poređenju sa pacijentima dodeljenim za placebo grupu; *p < 0.05, ew vs.10 placebo, ITT analiza.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

I. Definicije

Termin "human TNFĮ" (skračenica ovde kao hTNFĮ, ili jednostavno hTNF), kao što je korišćeno ovde, ima za nameru da se odnosi na humani citokin koji postoji kao 17 kDa sekrecioni oblik i 26 kDa oblik povezan za membranu, čiji biološki aktivni oblik je sastavljen od trimera nekovalentno vezanih 17 kDa molekula. Struktura hTNFĮ je dalje opisana u, na primer, Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; i Jones, E.Y., et al. (1989) Nature 338:225-228. Termin human TNFĮ ima za nameru da obuhvati rekombinantni humani TNFĮ (rhTNFĮ), koji može biti pripremljen standardnim metodama rekombinantne ekspresije ili kupljen komercijalno (R&D Systems, Catalog No.210-TA, Minneapolis, MN). TNFĮ se takođe naziva TNF. Dodatno, termini "TNFĮ antitelo" i "anti-TNFĮ antitelo" se koriste naizmenično. Termin "TNFĮ inhibitor" uključuje agense koji se mešaju sa TNFĮ aktivnosti.

Termin takođe uključuje svaki od anti-TNFa humanih antitela i delova antitela koji su ovde opisani, kao i one opisane u U.S. Patent Br.6,090,382; 6,258,562; 6,509,015, i u U.S.

Patentnoj Prijavi Serije Br.09/801185 i 10/302356. U jednom slučaju, inhibitor TNFĮ koji se koristi u predmetnom pronalasku je anti-TNFĮ antitelo ili njegov fragment, uključujući infliksimab (REMICADE®, Centocor; opisan u U.S. Patent Br.5,656,272), CDP571 (humanizovano monoklonalno anti-TNF-alfa IgG4 antitelo), CEVIZIA® (certolizumab (ili CDP870) fragment humanizovanog monoklonalnog anti-TNF-alfa antitela; UCB), anti-TNF dAb (Peptech), SIMPONI® (golimumab; akođe se naziva CNTO 148; Centocor Ortho Biotech, videti WO 02/12502), i adalimumab (HUMIRA®, Abbott Laboratories, humani anti-TNFĮ mAb, opisan u US 6,090,382 kao D2E7). Dodatna TNFĮ antitela koja se mogu koristiti u predmetnom pronalasku su opisana u U.S. Patent Br.6,593,458; 6,498,237; 6,451,983; i 6,448,380. U drugom slučaju, TNFĮ inhibitor je TNF-R fuzioni protein, npr., etanercept (ENBREL®, Amgen; opisan u WO 91/03553 i WO 09/406476,). U drugom slučaju, TNFĮ inhibitor je rekombinantni TNF vezujući protein (r-TBP-I) (Serono).

Termin "antitelo", kao što je ovde korišćeno, namenjen je da se odnosi na molekule imunoglobulina koji se sastoje od četiri polipeptidna lanca, dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca međusobno povezani disulfidnim vezama. Svaki teški lanac se sastoji od teškog lanca varijabilnog regiona (skraćeno ovde kao HCVR ili VH) i konstantnog regiona teškog lanca. Konstantni region teškog lanca se sastoji od tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac se sastoji od lakog lanca varijabilnog regiona (skraćeno ovde kao LCVR ili VL) i konstantnog regiona lakog lanca. Konstantni region lakog lanca se sastoji od jednog domena, CL. VH i VL regioni se mogu dalje podeliti na regione hipervariabilnosti, označene regionima za određivanje komplementarnosti (CDR), koje se provlače sa regionima koji su konzervisani, označeni kao okvirni regioni (FR). Svaki VH i VL se sastoje od tri CDR i četiri FR, raspoređenih od amino-krajeva do karboksi-krajeva u sledećem redosledu: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Antitela predmetnog pronalaska su opisana u više detalja u U.S. Patent Br.6,090,382; 6,258,562; i 6,509,015.

Termin "antigenski vezujući deo" ili " antigenski vezujući fragment" antitela (ili jednostavno "deo antitela"), kao što je korišćeno ovde, odnosi se na jedan ili više fragmenata antitela koji zadržavaju sposobnost da se specifično vezuju za antigen (npr., hTNFĮ). Pokazano je da antigenska vezujuća funkcija antitela može biti izvedena sa fragmentima celokupnog antitela. Vezujući fragmenti uključuju Fab, Fab', F(ab')2, Fabc, Fv, pojedinačne lance, i antitela sa jednim lancem. Primeri vezujućih fragmenata obuhvaćeni terminom "antigenski vezujući deo" antitela uključuju (i) Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji od VL, VH, CL i CHI domena; (ii) fragment F(ab')2, dvovalentni fragment koji sadrži dva Fab fragmenta vezana disulfidnim mostom na veznom regionu; (iii) Fd fragment koji se sastoji od VH i CHI domena; (iv) Fv fragment koji se sastoji od VL i VH domena jednostrukog antitela, (v) dAb fragment (Ward et al. (1989) Nature 341:544-546 ), koji se sastoji od VH domaina; i (vi) izolovani komplementarni determinišući region (CDR). Osim toga, iako su dva domena Fv fragmenta, VL i VH, kodirana odvojenim genom, mogu se spojiti, koristeći rekombinantne metode, pomoću sintetičkog linkera koji im omogućava da budu napravljeni kao pojedinačni proteinski lanac u kojem je VL i VH region uparen da bi se obrazovali monovalentni molekuli (poznat kao pojedinačan lanac Fv (scFv); videti npr., Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Takvi pojedinačni lanci antitela su takođe namenjeni da budu obuhvaćeni u terminu "antigenski vezujući deo" antitela. Ostali oblici pojedinačnog lanca antitela, kao što su diatela, takođe su obuhvaćeni. Diatela su dvovalentna, bispecifična antitela u kojima su VH i VL domeni izraženi u jednom polipeptidnom lancu, ali koristeći linker koji je prekratak da bi omogućio uparivanje između dva domena na istom lancu, čime se prisiljavaju domeni da se uparuju sa komplementarnim domenima drugog lanca i stvaranje dva mesta vezivanja antigena (videti npr., Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak et al. (1994) Structure 2:1121-1123). Delovi antitela predmetnog pronalaska su opisani u više detalja u U.S. Patent Br. 6,090,382, 6,258,562, 6,509,015.

Još dalje, antitelo ili njegov antigenski vezujući deo može biti deo većih molekula imunoadhezije, formiran kovalentnim ili ne-kovalentnim vezivanjem antitela ili dela antitela sa jednim ili više drugih proteina ili peptida. Primeri takvih imunoadhezijskih molekula uključuju upotrebu streptavidinskog jezgrenog regiona da bi se napravio tetramerni scFv molekul (Kipriyanov, S.M., et al. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101) i upotrebu ostatka cisteina, markerskog peptida i C-krajnjeg polihistidinskog taga kako bi se obrazovali bivalentni i biotinilatni scFv molekuli (Kipriyanov, S.M., et al. (1994) Mol. Immunol.31:1047-1058). Delovi antitela, kao što su Fab i F(ab')2 fragmenti, mogu biti pripremljeni od celih antitela koristeći konvencionalne tehnike, kao što su enzimi varenja, papain ili pepsin, respektivno, čitava antitela. Štaviše, antitela, delovi antitela i molekuli imunoadhezije mogu se dobiti korišćenjem standardnih rekombinantne DNK tehnika, kao što je ovde opisano.

"Klinički odgovor" kao što je ovde korišćeno se odnosi na indikator terapeutske efikasnosti agensa. U jednom rešenju, klinički odgovor je definisan sa tim da li subjekat postiže ili ne HiSCR. U drugom rešenju, klinički odgovor je definisan kao postizanje rezultata Hidradenitis Suppurativa Globalne Procene Lekara (HS-PGA), ili HS-PGA rezultat, kao što je definisano u nastavku u Tabeli 1, bez (0), minimalni (1), ili srednji (2), sa poboljšanjem (odn., redukcijom) od početnog HS-PGA rezultata za najmanje 2 ocene. Početni rezultat HS-PGA je HS-PGA rezultat izmeren neposredno pre početka lečenja, sa kojim se poredi HS-PGA rezultat nakon perioda lečenja. Oba početni rezultat HS-PGA i rezultat HS-PGA dobijen posle perioda lečenja procenjuju se na osnovu sistema i kriterijuma u Tabeli 1.

Termin "Hidradenitis Suppurativa Klinički Odgovor" ili "HiSCR" kao što je ovde korišćeno, definiše se kao najmanje 50% smanjenje broja ukupnih inflamatornih lezija (gnojnih čvorova i upaljenih kvržica) (broj AN) u odnosu na osnovnu liniju bez povećanja broja gnojnih čvorova i bez povećanja broja fistula koje cure.

"Konzervativna amino kiselinska supstitucija," kao što je ovde korišćeno, je ona u kojoj se jedan amino kiselinski ostatak zamjenjuje sa drugim amino kiselinskim ostatkom koji ima sličan bočni lanac. Vrste amino kiselinskih ostataka koji imaju slične bočne lance su definisani u tehnici, uključujući osnovne bočne lance (npr., lizin, arginin, histidin), kiselinske bočne lance (npr., asparaginska kiselina, glutaminska kiselina), nenaelektrisane polarne bočne lance (npr., glicin, asparagin, glutamin, serin, treonin, tirozin, cistein), nepolarne bočne lance (npr., alanin, valin, leucin, izoleucin, prolin, fenilalanin, metionin, triptofan), beta razgranate bočne lance (npr., treonin, izoleucin) i aromatične bočne lance (npr., tirozin, fenilalanin, triptofan, histidin).

"Himerna antitela" se odnose na antitela gde je jedan deo svake amino kiselinske sekvence teških i lakih lanaca homolog odgovarajućih sekvenci u antitelima izvedenim iz određenih vrsta ili pripadaju određenoj klasi, dok je preostali segment lanaca homologan odgovarajućim sekvencama iz drugih vrsta. U jednom slučaju, predmetni pronalazak sadrži himerno antitelo ili antigenski vezujući fragment, u kojem varijabilni regioni i lakih i teških lanaca imitiraju varijable regione antitela izvedenih iz jedne vrste sisara, dok su konstantni delovi homologni sekvencama u antitelima dobijeni iz drugih vrsta. U jednom slučaju predmetnog pronalaska, himerna antitela su dobijena pomoću graftovanja CDRs iz antitela miša na okvirnim regionima humanog antitela.

"Humanizovana antitela" se odnose na antitela koja sadrže najmanje jedan lanac koji sadrži varijabilni region okvirnih regiona u suštini od lanca humanog antitela (koji se naziva akceptorski imunoglobulin ili antitelo) i najmanje jedan region za određivanje komplementarnosti (CDR) u suštini od ne-humanog-antitela (npr., miša). Osim graftovanja CDRs, humanizovana antitela se obično podvrgavaju daljim izmenama u cilju poboljšanja afiniteta i/ili imunogenosti.

Termin "multivalentno antitelo" se odnosi na antitelo koje sadrži više od jednog antigenskog mesta prepoznavanja. Na primer, "bivalentno" antitelo ima dva antigenska mesta prepoznavanje, dok "tetravalentno" antitelo ima četiri antigenska mesta prepoznavanje. Pojmovi "monospecifičan", "bispecifičan", "trispecificčan", "tetraspecifičan", itd., odnose se na broj različitih specifičnosti antigenskog mesta prepoznavanje (za razliku od broja antigenskih mesta za prepoznavanje) prisutnih u multivalentnom antitelu. Na primer, "monospecifična" antitelna mesta prepoznavanja antigena vezuju isti epitop. "Bispecifično" ili "dvostruko specifično" antitelo ima najmanje jedno antigensko mesto prepoznavanje koje vezuje prvi epitop i najmanje jedno antigensko mesto prepoznavanje koje vezuje drugi epitop koji se razlikuje od prvog epitopa. "Multivalentno monospecifično" antitelo ima više antigenskih mesta prepoznavanje koja vezuju isti epitop. "Multivalentno bispecifično" antitelo ima više antigenskih mesta prepoznavanje, od kojih neki vezuju prvi epitop, a neki od njih vezuju drugi epitop koji se razlikuje od prvog epitopa.

Termin "humano antitelo," kao što je ovde korišćeno, ima za cilj da obuhvati antitela koja imaju varijabilne i konstantne regione izvedene iz humanih germ linijskih imunoglobulinskih sekvenci. Humana antitela predmetnog pronalaska mogu uključivati amino kiselinske ostatke koji nisu kodirani sa humanim germ linijskim imunoglobulinskim sekvencama (npr., mutacija izvedena slučajnom mutagenezom ili mutagenezom specifičnom za mesto in vitro ili sa somatskom mutacijom in vivo), na primer u CDRs i posebno CDR3. Međutim, termin "humano antitelo", kao što je ovde korišćeno, nije namenjen da obuhvati antitela u kojima su CDR sekvence dobijene iz germ linije drugih vrsta sisara, kao što je miš, graftovane na humanim okvirnim sekvencama.

Termin "rekombinantno humano antitelo," kao što je ovde korišćeno, ima za cilj da obuhvati sva humana antitela koja su pripremljena, ekspresovana, obrazovana ili izolovana na rekombinanatan način, kao što su antitela ekspresovana korišćenjem rekombinantnog ekspresionog vektora transfektovan u ćeliju domaćina (opisan u više detalja u nastavku), antitela izolovana iz rekombinantne, kombinatorijalne humane antitelne biblioteke (opisane u više detalja u nastavku), antitela izolovana iz životinje (npr., miš) koja je transgena za humane imunoglobulinske gene (videti npr., Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res.20:6287) ili antitela pripremljena, ekspresovana, obrazovana ili izolovana na bilo koji drugi način koji uključuje spajanje humanih imunoglobulinskih genskih sekvenci za druge sekvence DNK. Takva rekombinantna humana antitela imaju varijabilne i konstantne regione izvedene iz humanih germ linijskih imunoglobulinskih sekvenci. U nekim slučajevima, međutim, takva rekombinantna humana antitela su podvrgnuta in vitro mutagenezi (ili, kada se koristi transgenske životinjske za ljude Ig sekvence, in vivo somatskoj mutagenezi) i stoga amino kiselinske sekvence VH i VL regiona rekombinantnih antitela su sekvence koje, iako izvedene iz i povezane za humane germ linijske VH i VL sekvence, ne mogu prirodno da postoje unutar humanog antitelnog germ linijskog repertoara in vivo.

Takva himerna, humanizovana, humana i dual specifična antitela se mogu dobiti sa rekombinantnim DNK tehnikama koje su poznate u tehnici, na primer koristeći postupak opisan u PCT Međunarodnoj Prijavi Br. PCT/US86/02269; Evropskoj Patentnoj Prijavi Br. 184,187; Evropskoj Patentnoj Prijavi Br.171,496; Evropskoj Patentnoj Prijavi Br.173,494; PCT Međunarodnoj Prijavi Br. WO 86/01533; U.S. Pat. No.4,816,567; Evropskoj Patentnoj Prijavi Br.125,023; Better et al. (1988) Science 240:1041-1043; Liu etal. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443; Liu et al. (1987) /. Immunol.139:3521-3526; Sun et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218; Nishimura et al. (1987) Cancer Res.47:999-1005; Wood etal. (1985) Nature 314:446-449; Shaw et al. (1988) J. Natl. Cancer Inst.80:1553-1559); Morrison (1985) Science 229:1202¬1207; Oi etal. (1986) BioTechniques 4:214; U.S. Pat. No.5,225,539; Jones etal. (1986) Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. (1988) Science 239:1534; and Beidler et al. (1988) J. Immunol.141:4053-4060, Queen et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1002910033 (1989), US 5,530,101, US 5,585,089, US 5,693,761, US 5,693,762, Selick etal, WO 90/07861, i Winter, US 5,225,539.

"Izolovano antitelo," kao što je korišćeno ovde, ima za cilj da se odnosi na antitelo koje je u suštini bez drugih antitela koja imaju različite antigenske specifičnosti (npr., izolovano antitelo koje specifično vezuje hTNFĮ je u suštini bez antitela koja specifično vezuju antigene koji nisu hTNFĮ). Izolovano antitelo koje specifično vezuje hTNFĮ može, međutim, imati unakrsnu reakciju na druge antigene, kao što su molekuli TNFĮ iz drugih vrsta.

Štaviše, izolovano antitelo može biti u suštini bez drugih ćelijskih materijala i/ili hemikalija.

"Neutrališuće antitelo," kao što je korišćeno ovde (ili "antitelo koje neutrališe hTNFĮ aktivnost"), ima za cilj da se odnosi na antitelo čije vezivanje za hTNFĮ rezultuje u inhibiciji biološke aktivnosti hTNFĮ. Ova inhibicija biološke aktivnosti hTNFĮ može se proceniti merenjem jednog ili više indikatora hTNFĮ biološke aktivnosti, kao što je hTNFĮ-indukovana citotoksičnost (bilo in vitro ili in vivo), hTNFĮ-indukovana ćelijska aktivacija i hTNFĮ vezivanje za hTNFĮ receptore. Ovi pokazatelji biološke aktivnosti hTNFĮ mogu se proceniti sa jednom ili više standardnih in vitro ili in vivo analiza poznatih u tehnici (videti US patent br.

6,090,382). Poželjno, sposobnost antitela da neutrališe aktivnost hTNFĮ se procenjuje inhibicijom hTNFĮ indukovane citotoksičnosti L929 ćelija. Kao dodatni ili alternativni parametar aktivnosti hTNFĮ, može se proceniti sposobnost antitela da inhibira hTNFĮ indukovanu ekspresiju ELAM-1 na HUVEC, kao mera hTNFĮ-indukovane ćelijske aktivacije.

Termin "površinska plazmonska rezonanca", kao što je korišćeno ovde, odnosi se na optički fenomen koji dozvoljava analizu biospecifičnih interakcija u realnom vremenu putem detekcije promena koncentracija proteina unutar biosenzorske matrice, na primer koristeći BIAcore sistema (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ). Za dalje opise, videti Primer 1 U.S. Patent 6,258,562 i Jonsson et al. (1993) Ann. Biol. Clin.51:19; Jonsson et al. (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson etal. (1995) /. Mol. Recognit. 8:125; i Johnnson etal. (1991) Anal.Biochem.198: 30268.

Termin "koff" kao što je korišćeno ovde, ima za cilj da se odnosi na konstantnu stopu za disocijaciju antitela iz kompleksa antitela/antigena.

Termin "Kd," kao što je korišćeno ovde, ima za cilj da se odnosi na konstantu disociacije određene interakcije antitela i antigena.

Termin "IC50" kao što je korišćeno ovde, ima za cilj da se odnosi na koncentraciju inhibitora koja je potrebna da inhibira biološku krajnju tačku od interesa, npr., neutrališe citotoksičnu aktivnost.

Termin "doza," kao što je korišćeno ovde, se odnosi na količinu TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo) koja se daje subjektu.

Termin "doziranje," kao što je korišćeno ovde, se odnosi na primenu TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo) kako bi se postigao terapeutski cilj (npr., lečenje hidradenitis suppurativa).

"Dozni režim" opisuje raspored lečenja za TNFĮ inhibitor (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo), npr., raspored lečenja tokom dužeg vremenskog perioda ili tokom terapije, npr., davanje prve doze inhibitora TNFĮ (npr., antitelo anti-TNFĮ, ili njegov antigenski vezujući deo) u nedelji 0, nakon čega sledi druga doza inhibitora TNFĮ (npr., antitelo anti-TNFa ili njegov antigenski vezujući deo) u nedeljnom ili dvonedeljnom doznom režimu.

Termin "višestruka-variabilna doza" obuhvata različite doze TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigesnki vezujući deo) koje se primenjuju na subjekta za terapeutsko lečenje. "Višestruki-variabilni dozni režim" ili "višestruka-variabilna dozna terapija" opisuje raspored lečenja koji je zasnovan na primeni različitih količina TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) tokom različitih vremenskih tačaka tokom čitavog toka terapije. Primeri režima višestruke-varijabilne doze opisani su u PCT prijavi br. PCT/US05/12007 i US 20060009385.

Termin "indukciona doza " ili "doza davanja," ovde korišćeno naizmenično, odnosi se na prvu dozu(e) inhibitora TNFĮ (npr., anti-TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo) koji se inicijalno koristi za lečenje hidradenitisa suppurativa. Doza davanja može biti veća u poređenju sa naknadnom dozom održavanja ili lečenja. Indukciona doza može biti pojedinačna doza ili, alternativno, skup doziranja. Na primer, doza od 160 mg može se primenjivati kao pojedinačna doza od 160 mg, kao dve doze od po 80 mg svaka, ili četiri doze od po 40 mg svaka. U jednom slučaju, indukciona doza se dodaje naknadno praćeno primenom manjih doze TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo), npr., doza(e) lečenja ili održavanja. Indukciona doza se daje tokom faze indukcije ili davanja terapije. U jednom slučaju predmetnog pronalaska, indukciona doza je najmanje dvostruko davana količina doze lečenja. U jednom slučaju predmetnog pronalaska, indukciona doza je 80 mg. U jednom slučaju predmetnog pronalaska, indukciona doza obuhvata 160 mg doze praćeno sa 80 mg doze, pri čemu se dve indukcione doze daju u razmaku od 2 nedelje.

Termin "terapija održavanja" ili "dozni režim održavanja" se odnosi na plan lečenja za subjekta ili pacijenta sa dijagnozom poremećaja/oboljenja, npr. hidradenitis suppurativa, kako bi se omogućilo da održe svoje zdravlje u određenom stanju, npr., smanje broj inflamatornih lezija ili postizanje kliničkog odgovora. U jednom slučaju, terapija održavanja prema predmetnom pronalasku se koristi za subjekta ili pacijenta sa dijagnozom poremećaja/oboljenja, npr., hidradenitis suppurativa, kako bi se omogućilo da održe svoje zdravlje u stanju koje je potpuno bez simptoma ili smanjenja simptoma povezanih sa oboljenjem. U jednom slučaju, terapija održavanja prema predemtnom pronalasku se koristi za subjekta ili pacijenta sa dijagnozom poremećaja/oboljenja, npr. hidradenitis suppurativa, kako bi se omogućilo da održe svoje zdravlje u stanju koje je u suštini bez simptoma povezanih sa oboljenjem. U jednom slučaju, terapija održavanja prema predmetnom pronalasku se koristi za subjekta ili pacijenta kome je dijagnostikovan poremećaj/oboljenje, npr., hidradenitis suppurativa, kako bi im omogućili da održe svoje zdravlje u stanju u kojem postoji značajno smanjenje simptoma povezanih sa oboljenjem.

Termin "faza lečenja" ili "faza održavanja," kao što je korišćeno ovde, se odnosi na period lečenja koji sadrži primenu TNFĮ inhibitor (npr., anti-TNFĮ antitela) na subjekta u cilju da se održi željeni terapeutski efekat, npr., poboljšani simptomi povezani sa hidradenitis suppurativa.

Termin "doza održavanja" ili "doza lečenja" je količina TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) koja je uzeta od strane subjekta kako bi održao ili nastavio željeni terapeutski efekat. Doza održavanja može biti pojedinačna doza ili, alternativno, skup doza. Doza održavanja se primenjuje tokom terapijske faze lečenja ili održavanja. U jednom slučaju, doza(e) održavanja je manja od indukcione doze i može biti jednaka jedna drugoj kada se primenjuju uzastopno. U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje dozu održavanja od 40 mg adalimumaba koji se primenjuje na subjekat nedeljno ili dvonedeljno. U jednom slučaju, doza održavanja se primenjuje svake nedelje ili svake druge nedelje koja počinje 1 od 2 nedelje nakon zadnje doze davanja. U jednom slučaju, doza održavanja se primenjuje oko 4 nedelje nakon inicijalne doze davanja.

Termin "dvonedeljni režim doziranja", "dvonedeljno doziranje" i "dvonedeljno davanje", kao što je ovde korišćeno, se odnose na vremenski tok davanja supstance (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) subjektu za postizanje terapeutskog cilja, npr., tokom celog perioda lečenja. Dvonedeljni režim doziranja nije namenjen za uključivanje nedeljnog režima doziranja. Poželjno, supstanca se primenjuje svakih 9-19 dana, ili 10-18 dana, poželjnije, svakih 11-17 dana, ili 12-16 dana, čak poželjnije, svakih 13-15 dana, a najpoželjnije svakih 14 dana . U jednom slučaju, dvonedeljni režim doziranja se započinje kod subjekta u 0 nedelji lečenja. U drugom slučaju, doza održavanja se primenjuje u režimu doziranja od dve nedelje. U jednom slučaju, doze davanja i održavanje se primenjuju u skladu sa režimom doziranja od dve nedelje. U jednom slučaju, dvonedeljno doziranje obuhvata režim doziranja gde se doze TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo) daje subjektu svake druge nedelje uzastopno tokom određenog vremenskog perioda, npr., 4 nedelje, 8 nedelja, 16, nedelja, 24 nedelje, 26 nedelja, 32 nedelje, 36 nedelja, 42 nedelje, 48 nedelja, 52 nedelje, 56 nedelja, itd. Metode dvonedeljnog doziranja takođe su opisane u US 20030235585. Dvonedeljno davanje je takođe nazvano "eow" ili "svake druge nedelje".

Termini "qwk," "qw," ili "ew," kao što je ovde korišćeno naizmenično, odnose se na nedeljni režim doziranja, gde se supstanca (npr., humano anti-TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo) daje subjektu jednom nedeljno (ili svake nedelje) kako bi se postigao terapeutski cilj, npr., lečenje HS. "Režim nedeljnog doziranja", kako se ovde koristi, odnosi se na vremenski tok davanja supstance (npr., anti-TNFĮ antitela) subjektu za postizanje terapeutskog cilja, npr., tokom celog perioda lečenja. Nedeljna primena je češća od dvonedeljne, npr., svakih 6-8 dana, svakih 5-8 dana ili svakih 7 dana.

Termin "fiksna doza" ili "ukupna telesna doza" se odnosi na dozu koja je konstantna količina koja se daje sa svakom primenom i ne zavisi od težine subjekta koji se leči. Izraz "fiksna doza" ne uključuje doziranje zasnovano na težini, odn., određivanje doziranja u mg/kg. U jednom slučaju, humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, se primenjuje na subjekta u fiksnoj dozi u rasponu od 10 do 180 mg. U jednom slučaju, humano TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo se primenjuje na subjekta u fiksnoj dozi od 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg , 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg itd. Opsezi vrednosti između bilo koje od gore pomenutih navedenih vrijednosti takođe treba da budu uključeni u obim predmetnog pronalaska, npr., 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 49 mg, 85 mg, 95 mg, kao i opseg na osnovu pomenutih doza, npr., 30-50 mg, 20-80 mg, 20-70 mg, 20-60 mg i 20-50 mg.

Termin "kombinacija" kao u frazi "prvi agens u kombinaciji sa drugim agensom" uključuje istovremenu primenu prvog agensa i drugog agensa, koji se, na primer, može rastvoriti ili međusobno mešati u istom farmaceutski prihvatljivom nosaču, ili primena prvog agensa, zatim sledi drugi agens, ili davanje drugog agensa, a zatim sledi prvi agens. Predmetni pronalazak, prema tome, uključuje postupke kombinacije terapijskog lečenja i kombinacije farmaceutskih kompozicija.

Termin "istovetan" kao u frazi "istovremeno terapijsko lečenje" uključuje davanje agensa u prisustvu drugog agensa. Istovremeni postupak terapijskog lečenja uključuje postupke u kojima se primenjuju prvi, drugi, treći ili dodatni agensi. Istovremeni postupak terapijskog lečenja takođe uključuje postupke u kojima se prvi ili dodatni agensi primenjuju u prisustvu drugog ili dodatnog agensa, pri čemu su drugi ili dodatni agens, na primer, možda prethodno davani. Postupak istovremenog terapeutskog lečenja može se izvršiti korak po korak od strane različitih aktera. Na primer, jedan akter može dati subjektu prvi agens, a drugi akter može dati subjektu drugi agens, a koraci davanja mogu se izvršavati istovremeno, ili skoro istog trenutka, ili u različitim vremenima, sve dok je prvi agens (i dodatni agensi) nakon primene u prisustvu drugog agensa (i dodatnih agenasa). Akter i subjekat mogu biti istog entiteta (npr., čovek).

Termin "kombinovana terapija," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na primenu dva ili više terapeutskih supstanci, npr., anti-TNFĮ antitelo i drugi lek. Drugi lek(ovi) mogu se primenjivati istovremeno sa, pre, ili prateći primenu anti-TNFĮ antitela. Termin "lečenje", kako se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska, uključujući i ovaj pronalazak, podrazumeva da uključi terapeutsko lečenje, kao i profilaktička ili supresivna merenja, za lečenje hidradenitis suppurativa. Na primer, pojam terapije može uključivati davanje inhibitora TNFĮ prije ili prateći početak hidradenitis suppurativa, čime se sprečavaju ili uklanjaju znaci oboljenja ili poremećaja. Kao još jedan primer, primena inhibitora TNFĮ nakon kliničkog ispoljavanja hidradenitis suppurativa za borbu protiv simptoma i/ili komplikacija i poremećaja povezanih sa hidradenitis suppurativom obuhvata "lečenje" oboljenja. Pored toga, primena agensa nakon početka i nakon kliničkih simptoma i/ili komplikacija razvijena je tamo gde primena utiče na kliničke parametre bolesti ili poremećaje i možda poboljšanja bolesti, obuhvata "lečenje" hidradenitis suppurativa.

Oni kojima "treba lečenje" uključuju sisare, kao što su ljudi, koji već imaju hidradenitisa suppurativu, uključujući one kod kojih se sprečava oboljenje ili poremećaj.

Termini "subjekat" i "pacijent", kao što je ovde korišćeno, se koriste naizmenično. U jednom slučaju, subjekat se odnosi na pojedinca koji se može lečiti terapeutski sa TNFĮ inhibitorom, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegovim anitgenskim vezujućim delom.

Razni aspekti postojećeg otkrića, uključujući predmetni pronalazak, su opisani u više detalja u nastavku.

Predmetni pronalazak obezbeđuje poboljšane primene i kompozicije za lečenje hidradenitis suppurativa oboljenja sa TNFĮ inhibitorom, npr., humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo. Kompozicije i proizvodi proizvodnje, uključujući i komplet, koji se odnose na postupke i primene za lečenje hidradenitis suppurativa su takođe razmatrani.

II. TNF Inhibitori

TNFĮ inhibitor koji se koristi u postupcima i kompozicijama predmetnog pronalaska obuhvata bilo koji agens koji se meša sa TNFĮ aktivnosti. U poželjnom slučaju, inhibitor TNFĮ može neutralisati TNFĮ aktivnost, naročito štetnu TNFĮ aktivnost koja je povezana sa hidradenitis suppurativa, i povezanim komplikacijama i simptomima. U slučajevima predmetnog pronalaska koji su rešenja predmetnog pronalaska, TNFĮ inhibitor je adalimumab.

U jednom slučaju, TNFĮ inhibitor koji se koristi u predmetnom pronalasku je TNFĮ antitelo (takođe ovde označeno kao TNFĮ antitelo) ili njegov antigenski vezujući fragment, uključujući himerna, humanizovana i humana antitela. Primeri TNFĮ antitela koji se mogu koristiti u predmetnom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, infliksimab (REMICADE®, Johnson and Johnson; opisan u U.S. Patent Br.5,656,272), CDP571 (humanizovano monoklonsko anti-TNF-alfa IgG4 antitelo), CDP 870 (humanizovani monoklonski fragment anti-TNF-alfa antitela), anti-TNF dAb (Peptech), SEVIPONI (golimumab) (takođe se naziva CNTO 148; Centocor Ortho Biotech, videti WO 02/12502), CIMZIA (certolizumab) (UCB), i adalimumab (HUMIRA®, Abbott Laboratories, humani anti-TNF mAb, opisan u US 6,090,382 kao D2E7). Dodatna TNF antitela koja se mogu koristiti u predmetnom pronalasku su opisana u U.S. Patent Br.6,593,458; 6,498,237; 6,451,983; i 6,448,380.

Drugi primeri TNFĮ inhibitora koji mogu da se koriste u postupcima i kompozicijama predmetnog pronalaska obuhvataju etanercept (ENBREL™, opisan u WO 91/03553 i WO 09/406476), rastvoreni TNF receptor Tipa I, PEGylated rastvoreni TNF receptor Tipa I (PEGs TNF-R1), p55 TNFRIgG (Lenercept), i rekombinantni TNF vezujući protein (r-TBP-I) (Serono).

U jednom slučaju, termin "TNFĮ inhibitor" isključuje infliksimab. U jednom slučaju, termin "TNFĮ inhibitor" isključuje adalimumab. U drugom slučaju, termin "TNFĮ inhibitor" isključuje adalimumab i infliksimab.

U jednom slučaju, termin "TNFĮ inhibitor" isključuje etanercept, i, opciono, adalimumab, infliksimab, i adalimumab i infliksimab.

U jednom slučaju, termin "TNFĮ antitelo" isključuje infliksimab. U jednom slučaju, termin "TNFĮ antitelo" isključuje adalimumab. U drugom slučaju, termin "TNFĮ antitelo" isključuje adalimumab i infliksimab.

U jednom slučaju, karakteristike predmetnog pronalaska koje se odnose na primenu i kompoziciju za lečenje ili određivanje efikasnosti TNFĮ antitela ili njegovog antigenskog vezujućeg dela za lečenje hidradenitisa suppurativa, pri čemu je TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, izolovano humano antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, koji se vezuje za humani TNFĮ sa visokim afinitetom i malom off brzinom, a takođe ima i visoki kapacitet neutralizacije. Poželjno, humana antitela korišćena u predmetnom pronalasku su rekombinantna, neutrališuća humana anti-hTNFĮ antitela. Najpoželjnije rekombinantno, neutrališuće antitelo predmetnog pronalaska jeste HUMIRA® (adalimumab; takođe se naziva D2E7 (amino kiselinska sekvenca adalimumab VL regiona je prikazana u SEQ ID NO: 1; amino kiselinska sekvenca adalimumab VH regiona je prikazana u SEQ ID NO: 2).

Osobine i sekvence adalimumab / HUMIRA® (takođe se naziva D2E7) su opisane u Salfeld et al, U.S. Patent Br 6,090,382, 6,258,562, i 6,509,015.

Postupci predmetnog pronalaska se takođe mogu izvesti koristeći himerna i humanizovana mišja anti-hTNFĮ antitela koji su podvrgnuti kliničkom testiranju za lečenje reumatoidnog artritisa (videti npr., Elliott, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., etal. (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin, E.C., etal. (1995) Br. J. Rheumatol.34:334-342).

U jednom slučaju, postupak predmetnog pronalaska uključuje određivanje efikasnosti adalimumaba i delova antitela, adalimumab povezanih antitela i delova antitela ili drugih humanih antitela i delova antitela sa ekvivalentnim osobinama adalimumaba, kao što je vezivanje sa visokim afinitetom za hTNFĮ sa niskom kinetikom disocijacije i visokim potencijalom za neutralizaciju, za lečenje hidradenitis suppurativa. U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje lečenje sa izolovanim humanim antitelom ili njegovim antigenskim vezujućim delom, koji se odvaja od humanog TNFĮ sa Kdod 1 x 10-8 M ili manje i koffstopom konstante od 1 x 10<-3>s<-1>ili manje, oba su određena površinskom plazmonskom rezonancom, i neutrališe citotoksičnost humanog TNFĮ u standardnoj in vitro L929 analizi sa IC50od 1 x 10<-7>M ili manje. Prvenstveno, izolovano humano antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, odvojen od humanog TNFĮ sa koff5 x 10<-4>s<-1>ili manje, ili čak poželjniji, sa koffod 1 x 10<-4>s<-1>ili manje. Još poželjnije, izolovano humano antitelo ili njegov antigenski vezujući deo, neutrališe humanu citotoksičnost TNFĮ u standardnoj in vitro L929 analizi sa IC50od 1 x 10<-8>M ili manje, čak poželjnije sa IC50od 1 x 10<-9>M ili manje i još bolje sa IC50od 1 x 10<-10>M ili manje. Primetno, gore pomenute karakteristike su sva svojstva adalimumaba. U poželjnom slučaju, antitelo je izolovano humano rekombinantno antitelo ili njegov antigenski vezujući deo.

U tehnici je dobro poznato da CDR3 domeni antitela teškog i lakog lanca igraju važnu ulogu u vezivnoj specifičnosti/afinitetu antitela za antigen. Shodno tome, u drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na lečenje hidradenitis suppurativa davanjem humanih antitela koja imaju sporu kinetiku disocijacije za pridruživanje hTNFĮ i koje imaju CDR3 domene lakog i teškog lanca koji su strukturno identični ili su povezani sa onima adalimumaba. Pozicija 9 adalimumaba VL CDR3 može biti zauzeta od strane Ala ili Thr bez značajnog uticaja na Koff. Shodno tome, konsenzusni motiv za adalimumab VL CDR3 sadrži amino kiselinsku sekvencu: Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A) (SEQ ID NO: 3). Pored toga, pozicija 12 adalimumaba VH CDR3 može biti zauzeta od strane Tir ili Asn, bez značajnog uticaja na Koff. Prema tome, konsenzusni motiv za adalimumab VH CDR3 sadrži amino kiselinsku sekvencu: V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N) (SEQ ID NO: 4). Pored toga, kao što je prikazano u Primeru 2 U.S. Patent Br.6,090,382, CDR3 domen adalimumaba teških i lakih lanaca je podložan supstituciji sa jednim ostankom alanina (na poziciji 1, 4, 5, 7 ili 8 unutar VL CDR3 ili na poziciji 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 ili 11 unutar VH CDR3) bez značajnog uticaja na koff. Još više, kvalifikovana osoba će ceniti da, s obzirom na amenabilnost adalimumaba VL i VH CDR3 domena na supstitucije sa alaninom, supstitucija drugih amino kiselina unutar CDR3 domena može biti moguća, iako zadržava nisku off stopu konstante antitela, naročito supstitucije sa konzervativnim amino kiselinama. Poželjno, ne više od jedne do pet konzervativnih amino kiselinskih supstitucija je napravljeno unutar adalimumab VL i/ili VH CDR3 domena. Još poželjnije, ne više od jedne do tri konzervativne amino kiselinske supstitucije je napravljeno unutar adalimumab VL i/ili VH CDR3 domena. Pored toga, konzervativne amino kiselinske supstitucije ne treba izvoditi na pozicijama amino kiselina kritičnih za vezivanje za hTNFĮ. Pozicije 2 i 5 adalimumab VL CDR3 i pozicije 1 i 7 adalimumab VH CDR3 su ključne za interakciju sa hTNFĮ i stoga konzervativne amino kiselinske supstitucije nisu poželjne na tim pozicijama (iako zamena alanina na poziciji 5 adalimumab VL CDR3 je prihvatljiva, kao što je gore opisano) (videti U.S. Patent Br.

6,090,382).

Shodno tome, u drugom slučaju, antitelo ili njegov antigenski vezujući deo, poželjno sadrži sledeće karakteristike:

a) se odvaja od humanog TNFĮ sa koffkonstantnom stopom od 1 x 10<-3>s<-1>ili manje, kao što je određeno površinskom plazmonskom rezonancom;

b) ima laki lanac CDR3 domena koji sadrži amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3, ili je modifikovana iz SEQ ID NO: 3 sa pojedinačnom supstitucijom alanina na poziciji 1, 4, 5, 7 ili 8 ili sa jednom do pet konzervativnih amino kiselinskih supstitucija na pozicijama 1, 3, 4, 6, 7, 8 i/ili 9;

c) ima teški lanac CDR3 domena koji sadrži amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4, ili je modifikovan iz SEQ ID NO: 4 sa pojedinačnom supstitucijom alanina na poziciji 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 ili 11, ili sa jednom do pet konzervativnih amino kiselinskih supstitucija na pozicijama 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 i/ili 12.

Naročito, antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, se odvaja od humanog TNFĮ sa koffod 5 x 10<-4>s<-1>ili manje. Čak poželjno, antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, se odvaja od humanog TNFĮ sa koffod 1 x 10<-4>s<-1>ili manje.

U još jednom slučaju, antitelo ili njegov antigenski vezujući deo poželjno sadrži varijabilni region lakog lanca (LCVR) koji ima CDR3 domen koji sadrži amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3 ili modifikovanu iz SEQ ID NO: 3 sa pojedinačnom supstitucijom alanina na poziciji 1, 4, 5, 7 ili 8, i sa varijabilnim regionom teškog lanca (HCVR) koji ima CDR3 domen koji sadrži amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4 ili modifikovanu iz SEQ ID NO: 4 sa pojedinačnom supstitucijom alanina na poziciji 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 ili 11. U jednom slučaju, LCVR dalje ima CDR2 domen koji sadrži amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 5 (odn., adalimumab VL CDR2) i HCVR dalje ima CDR2 domen koji sadrži amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 6 (odn., adalimumab VH CDR2). U jednom slučaju, LCVR dalje ima CDR1 domen koji sadrži amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 7 (odn., adalimumab VL CDR1) i HCVR ima CDR1 domen koji sadrži amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 8 (odn. adalimumab VH CDR1). Okvirni regioni za VL poželjno su iz familije VȀI familije humane germlinije, prvenstveno iz A20 humanog germlinijskog Vk gena i najpoželjnije iz D2E7 VL okvira sekvenci prikazanih na Slikama 1A i 1B u U.S. Patentu Br.6,090,382. U jednom slučaju, okvirni regioni za VH su iz familije VH3 humane germlinijske familije, iz DP-31 humanog germlinijskog VH gena, ili iz adalimumab VH okvirnih sekvenci prikazanih na Slikama 2A i 2B iz U.S. Patent Br.6,090,382.

U jednom slučaju, anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, koji se koristi u postupcima i kompozicijama predmetnog pronalaska, sadrži šest CDR-ova adalimumaba (odn., SEQ ID NOs: 3 do 8).

Shodno tome, u drugom slučaju, antitelo ili njegov antigenski vezujući deo, poželjno sadrži varijabilni region lakog lanca (LCVR) koji sadrži amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 (odn., adalimumab VL) i varijabilni region teškog lanca (HCVR ) koja sadrži amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2 (odn., adalimumab VH). U određenim slučajevima, antitelo sadrži konstantni region teškog lanca, kao što je IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM ili IgD konstantni region. Poželjno, konstantni region teškog lanca je IgGI konstantni region teškog lanca ili IgG4 konstantni region teškog lanca. Štaviše, antitelo može sadržati konstantni region lakog lanca, ili kapa konstantni region lakog lanca ili lambda konstantni region lakog lanca. Poželjno, antitelo sadrži kapa konstantni region lakog lanca. Alternativno, deo antitela može biti, na primer, Fab fragment ili Fv fragment pojedinačnog lancem.

U jednom slučaju, anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući, koji se koristi u postupcima i kompozicijama predmetnog pronalaska, sadrži varijabilni laki i/ili teški lanac kako je opisano u SEQ ID NOs: 9 i 10, respektivno.

Takođe uključeni u postupke i kompozicije predmetnog pronalska su antitela koja su bioekvivalentna adalimumabu. U jednom slučaju, postupci i kompozicije predmetnog pronalaska obuhvataju antitelo koje je biosimilarno antitelo adalimumabu, takođe nazvano kao "adalimumab biosimilarno antitelo". Adalimumab biosimilarno antitelo je veoma slično adalimumabu, bez obzira na manje razlike u klinički neaktivnim komponentama, i za koje ne postoje klinički značajne razlike između adalimumab biosimilarnog antitela i adalimumaba u smislu sigurnosti, čistoće i jačine. U drugom slučaju, postupci i kompozicije predmetnog pronalaska obuhvataju antitelo koje je razmenljivo antitelo za adalimumab, koje se takođe naziva "adalimumab razmenljivo antitelo". Adalimumab razmenljivo antitelo je adalimumab biosimilarno antitelo (kako je definisano gore), od kog se takođe očekuje da proizvede isti klinički rezultat kao adalimumab kod bilo kog datog pacijenta. Dalje, u odnosu na adalimumab razmenljivo antitelo, rizik u pogledu bezbednosti ili smanjene efikasnosti u promeni ili prebacivanju između upotrebe adalimumaba razmenljivog antitela i adalimumaba ne sme biti veći od rizika od korišćenja adalimumaba bez takvih razmena ili prebacivanja.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak je usmeren na antitelo koje ima varijabilni region lakog i/ili teškog lanca koji ima amino kiselinsku sekvencu koja je 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99% identična SEQ ID NO: 1 ili SEQ ID NO: 2 (laki i teški lanac sekvenci adalimumab, respektivno). Poželjno, antitelo je IgG, kao što je IgGl ili IgG4 antitelo.

U još nekim slučajevima, predmetni pronalazak obuhvata upotrebu izolovanog humanog antitela, ili njegovih antigenskih vezujućih delova, koji sadrže domene VL i VH CDR3 povezane sa adalimumabom. Na primer, antitela, ili njihovi antigenski vezujući delovi, sa varijabilnim regionom lakog lanca (LCVR) koji ima CDR3 domen koji sadrži amino kiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 i SEQ ID NO: 26 ili sa varijabilnim regionom teškog lanca (HCVR) koji ima CDR3 domen koji sadrži amino kiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 i SEQ ID NO: 35.

TNFĮ antitelo korišćeno u postupcima i kompozicijama predmetnog pronalaska se može modifikovati za poboljšanje lečenja hidradenitis suppurativa. U nekim slučajevima, TNFĮ antitelo ili njegovi antivezujući fragmenti, je hemijski modifikovano kako bi se dobio željeni efekat. Na primer, PEGilacija antitela i fragmenata antitela predmetnog pronalaska se može izvesti bilo kojom reakcijom PEGilacije koje su poznate u tehnici, kao što je opisano, na primer, u sledećim referencama: Focus on Growth Factors 3: 4-10 (1992); EP 0154316; i EP 0401384. Poželjno, PEGilacija se izvodi putem reakcije acilacije ili reakcije alkilacije sa molekulom reaktivnog polietilen glikola (ili analognim reaktivnim polimerom rastvorljivim u vodi). Poželjni polimer rastvorljiv u vodi za PEGilaciju antitela i fragmenata antitela predmetnog pronalaska je polietilen glikol (PEG). Kao što je ovde korišćeno, "polietilen glikol" podrazumeva da obuhvata bilo koji oblik PEG koji su korišćeni za derivatizaciju drugih proteina, kao što su mono (C1-C10) alkoksi- ili ariloksi-polietilen glikol.

Postupci za pripremu PEGilacije antitela i fragmenata antitela predmetnog pronalaska će uopšteno obuhvatati korake (a) reakcije antitela ili fragmenta antitela sa polietilen glikolom, kao što je reaktivni estar ili aldehidni derivat PEG, u uslovima u kojima antitelo ili fragment antitela postaje vezan za jednu ili više PEG grupa, i (b) dobijanje reakcionih proizvoda.

Stručnom licu iz ove oblasti će biti očigledno da odabere optimalne reakcione uslove ili reakcije acilacije na osnovu poznatih parametara i željenog rezultata.

PEGilacija antitela i fragmenati antitela može se uopšteno koristiti za lečenje hidradenitis suppurativa sa primenom TNFĮ antitela i fragmenata antitela koji su ovde opisani. Uopšteno, PEGilacija antitela i fragmenati antitela ima povećan poluvek, u poređenju sa nepegilovanim antitelima i fragmentima antitela. PEGilacija antitela i fragmenati antitela se može koristiti sama, zajedno, ili u kombinaciji sa drugim farmaceutskim kompozicijama.

U još jednom slučaju predmetnog pronalaska, TNFĮ antitela ili njihovi fragmenti se mogu izmeniti u kojima je konstantni region antitela modifikovan kako bi se smanjila barem jedna konstantna biološka efektorska funkcija posredovana regionom u odnosu na nemodifikovano antitelo. Da bi se modifikovalo antitelo predmetnog pronalaska tako da pokazuje redukovano vezivanje za Fc receptor, segment konstantnog regiona imunoglobulina antitela može se mutirati na određenim regionima neophodan za interakcije Fc receptora (FcR) (videti npr., Canfield, S.M. i S.L. Morrison (1991) J. Exp. Med.173:1483-1491; i Lund, J. et al. (1991) /. of Immunol.147:2657-2662). Redukcija u FcR sposobnosti vezivanja antitela može takođe smanjiti druge efektorske funkcije koje se oslanjaju na FcR interakcijama, kao što su opsonizacija i fagocitoza i antigen-zavisna ćelijska citotoksičnost.

Antitelo ili deo antitela koji se koristi u postupcima predmetnog pronalaska može biti derivatizovano ili povezano sa drugim funkcionalnim molekulom (npr., drugim peptidom ili proteinom). Shodno tome, antitela i delovi antitela predmetnog pronalaska imaju za cilj da obuhvate derivatizovane i drugačije modifikovane oblike humanih anti-hTNFĮ antitela koji su ovde opisani, uključujući imunoadhezione molekule. Na primer, antitelo ili deo antitela predmetnog pronalaska može biti funkcionalno povezano (hemijskim spajanjem, genetskom fuzijom, nekovalentnom asocijacijom ili drugačije) za jedan ili više drugih molekulskih entiteta, kao što je drugo antitelo (npr., bispecifično antitelo ili diatelo), detektabilni agens, citotoksični agens, farmaceutski agens i/ili protein ili peptid koji može posredovati asocijaciji antitela ili dela antitela sa drugim molekulom (kao što je osnovni region streptavidina ili polihistidinski tag).

Jedna vrsta derivatizovanog antitela je proizvedena unakrsnim povezivanjem dva ili više antitela (istog tipa ili različitih tipova, npr., za stvaranje bispecifičnih antitela). Odgovarajući unakrsni linkeri obuhvataju one koji su heterobifunkcionalni, imaju dve izrazito reaktivne grupe razdvojene odgovarajućim jedinjenjem za razdvajanje (npr., m-maleimidobenzoil-N-hidroksisukcinimid estar) ili homobifunkcionalnim jedinjenjem (npr., disukcinimidil suberat). Takvi linkeri su dostupni iz Pierce Chemical Company, Rockford, JL.

Korisni detektabilnim agensi sa kojima antitelo ili deo antitela predmetnog pronalaska mogu biti derivatizovani uključuju fluorescentna jedinjenja. Primeri fluorescentnih detektabilnih agenasa obuhvataju fluorescein, fluorescein izotiocianat, rodamin, 5-dimetilamin-1-naftalensulfonil hlorid, fikoeritrin i slično. Antitelo može takođe biti derivatizovano sa detektabilnim enzimima, kao što su alkalna fosfataza, ren peroksidaza, glukoza oksidaza i slično. Kada se antitelo derivatizuje sa detektabilnim enzimom, detektovan je sa dodavanjem dodatnih reagenasa koje enzim koristi za proizvodnju detektabilnog proizvoda reakcije. Na primer, kada je detektabilni agens ren peroksidaza, dodavanje vodonik peroksida i diaminobenzidina dovodi do obojenog proizvoda reakcije, koji je detektovan. Antitelo može takođe biti derivatizirano sa biotinom i detektovano kroz indirektno merenje vezivanja avidina ili streptavidina.

Antitelo, ili deo antitela, koji se koristi u postupcima i kompozicijama predmetnog pronalaska, može se dobiti rekombinantnom ekspresijom gena imunoglobulinskog lakog i teškog lanca u ćeliji domaćinu. Da se rekombinantno izrazilo antitelo, ćelija domaćina se transfektuje sa jednim ili više rekombinantnih ekspresionih vektora koji nose DNK fragmente koji kodiraju imunoglobulinski lake i teške lance antitela tako da su laki i teški lanci izraženi u ćeliji domaćina i, poželjno, izlučeni u medijum u kome su ćelije domaćina kultivisane, od kojih se medijum antitela može oporaviti. Standardne rekombinantne DNK metodologije se koriste za dobijanje gena antitela teškog i lakog lanca, inkorporiraju ove gene u rekombinantne ekspresione vektore i uvode vektore u ćelije domaćina, kao što su oni opisani u Sambrook, Fritsch and Maniatis (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N.Y., (1989), Ausubel, F.M. etal. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) i u U.S. Patent Br.4,816,397 by Boss et al.

Kako bi se ekspresovao adalimumab (D2E7) ili adalimumab (D2E7) koje je srodan antitelu, fragmenti DNK koji kodiraju varijabilne regione lakog i teškog lanca su prvo dobijeni. Ove DNK se mogu dobiti amplifikacijom i modifikacijom germlinijskih varijabilnih sekvenci lakog i teškog lanca koristeći polimernu lančanu rakciju (PCR). Germlinijske DNK sekvence za humane gene varijabilnog regiona lakog i teškog lanca su poznate u tehnici (videti npr., bazu podataka "Vbase" human germlinijske sekvence; videti takođe Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No.91-3242; Tomlinson, I.M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline Vfj Sequences Reveals about Fifty Groups of Vpr Segments with Different Hypervariable Loops" J. Mol. Biol.227:776-798; i Cox, J.P.L. et al. (1994) "A Directory of Human Germ-line V7g Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol.24:827-836). Kako bi se dobio DNK fragment koji kodira varijabilni region teškog lanca D2E7, ili D2E7 koji je srodan antitelu, član Vpr3 familije humanih germlinijskih VH gena je pojačan sa standardnim PCR. Prvenstveno, DP-31 VH germlinijska sekvenca je pojačana. Kako bi se dobio DNK fragment koji kodira varijabilni region lakog lanca adalimumab, ili adalimumaba koji je srodan antitelu, član VKI familije humanih germlinijskih VL gena je pojačan standardnim PCR. Prvenstveno, A20 VL germlinijska sekvenca je pojačana. PCR primeri pogodni za primenu u ojačanju DP-31 germlinijskih VH i A20 germlinijskih VL sekvenci se mogu konstruisati na osnovu nukleotidnih sekvenci opisani u referencama koji su prethodno navedeni, koristeći standardne postupke. Varijabilne nukleinske sekvence lakog i teškog lanca adalimumab su opisane u SEQ ID NOs: 36 i 37, respektivno.

Kada se dobiju fragmenti VH i VL germinije, ove sekvence se mogu mutirati tako da kodiraju adalimumab ili adalimumab srodne amino kiselinske sekvence koje su ovde prikazane. Amino kiselinske sekvence kodirane germlinijskim VH i VL DNK sekvencama su prvo upoređene sa adalimumabom ili adalimumab srodnim VH i VL amino kiselinskim sekvencama kako bi se identifikovali amino kiselinski ostaci kod adalimumaba ili adalimumaba srodnom sekvencom koja se razlikuju od germilinije. Zatim, odgovarajuće nukleotide germlinijske DNK sekvence su mutirane tako da mutirana germlinijska sekvenca kodira adalimumab ili adalimumab srodnu amino kiselinsku sekvencu, koristeći genetski kod za određivanje koje nukleotidne promene treba izvršiti. Mutageneza germlinijske sekvence se vrši standardnim postupcima, kao što je PCR posredovana mutageneza (u kojoj su mutirani nukleotidi inkorporirani u PCR prajmere tako da PCR proizvod sadrži mutacije) ili usmerena mutageneza na određeno mesto.

Štaviše, treba zapamtiti da ako "germlinijske" sekvence dobijene pomoću PCR amplifikacije kodiraju različite amino kiseline u okvirnim regionima od prave germlinijske konfiguracije (odn., razlike u pojačanim sekvencama u poređenju sa istinskom germlinijskom sekvencom, na primer kao rezultat somatske mutacije), možda bi bilo poželjno promeniti ove amino kiselinske razlike nazad na istinske germlinijske sekvence (odn. "mutacija nazad" okvirnih ostataka na germlinijsku konfiguraciju).

Kada se dobiju fragmenti DNK koji kodiraju adalimumab ili adalimumab srodnih VH i VL segmenata (pomoću amplifikacije i mutageneze germlinijskih VH i VL gena, kao što je gore opisano), ovi DNK fragmenti mogu dalje biti manipulisani uz pomoću standardnih tehnika rekombinantne DNK, na primer za konvertovanje gena varijabilnog regiona do gena antitela sa punom lančanom dužinom, do gena Fab fragmenta ili do scFv gena. U ovim manipulacijama, VL ili VH kodirajući DNK fragment je operativno povezan sa drugim DNK fragmentom koji kodira drugi protein, kao što je konstantni region antitela ili fleksibilni linker. Izraz "operativno povezani", kao što je korišćeno u ovom kontekstu, ima za nameru da označi da su dva DNK fragmenta spojena tako da amino kiselinske sekvence koje kodiraju dva DNK fragmenta ostaju u okviru.

Izolovana DNK koja kodira VH region može se pretvoriti u gen teškog lanca pune dužine sa operativnim vezivanjem VH kodirajuće DNK sa drugim DNK molekulom koji kodira konstantne regione teškog lanca (CH1, CH2 i CH3). Sekvence humanih gena konstantnog regiona teškog lanca su poznate u tehnici (videti npr., Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No.91-3242) i DNK fragmenti koji obuhvataju te regione mogu se dobiti standardnom PCR amplifikacijom. Konstantni region teškog lanca može biti IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM ili IgD konstantni region, ali najpoželjniji je IgGl ili IgG4 konstantni region. Za Fab fragment gen teškog lanca, VH kodirajuća DNK može biti operativno povezana za drugi DNK molekul koji kodira samo konstatni region teškog lanca CH1.

Izolovana DNK koja kodira VL region može se pretvoriti u gen lakog lanca pune dužine (kao i Fab gen lakog lanca) sa operativnim povezivanjem VL kodirajuće DNK sa drugim DNK molekulom koji kodira konstantni region lakog lanca, CL. Sekvence humanih gena konstantnog regiona lakog lanca su poznate u tehnici (videti npr., Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No.91-3242) i DNK fragmenti koji obuhvataju te regione mogu se dobiti standardnom PCR amplifikacijom. Konstantni region lakog lanca može biti kapa ili lambda konstantni region, ali najpoželjniji je kapa konstantni region.

Kako bi se obrazovao scFv gen, VH- i VL-kodirajući DNK fragmenti su operativno povezani za drugi fragment koji kodira fleksibilni, npr., koji kodira amino kiselinsku sekvencu (Gly4-Ser)3, tako da se VH i VL sekvence mogu izraziti kao susedni protein sa jednim lancem, sa VL i VH regionima koji su povezani sa fleksibilnim linkerom (videti npr., Bird etal. (1988) Science 242:423-426; Huston etal. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883;

McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554).

Za ekspresiju antitela, ili delova antitela korišćenih u predmetnom pronalasku, DNKs koje kodiraju lake i teške lance delimične ili pune dužine, dobijeni kao što je prethodno opisano, ubacuju se u ekspresione vektore tako da su geni operativno povezani sa transkripcijskim i translacionim kontrolnim sekvencama. U tom kontekstu, izraz "operativno povezan" ima za nameru da označi da je gen antitela ligiran u vektor tako da transkripcijske i translacijske kontrolne sekvence unutar vektora služe njihovoj nameravanoj funkciji regulisanja transkripcije i translacije gena antitela. Ekspresioni vektor i ekspresiono kontrolisane sekvence su izabrani da budu kompatibilni sa korišćenom ekspresijom ćelije domaćina. Geni antitela lakog lanca i geni antitela teškog lanca se mogu ubaciti u odvojeni vektor ili, obično, oba gena se ubacuju u isti ekspresioni vektor. Geni antitela su ubačena u ekspresioni vektor standardnim postupcima (npr., ligacija komplementarnih mesta restrikcije na fragment gena i vektora gena antitela, ili tupa završna ligacija ukoliko nisu prisutna nikakva mesta za restrikciju). Pre unošenja adalimumaba ili adalimumab-srodnih sekvenci lakog ili teškog lanca, ekspresioni vektor može već imati sekvence konstantnog regiona antitela. Na primer, jedan pristup konverzije adalimumaba ili adalimumab-srodnih VH i VL sekvenci na gene antitela pune dužine je da ih ubaci u ekspresione vektore koji već kodiraju konstantne regione teškog lanca i konstantne regione lakog lanca, tako da je VH segment operativno povezan sa CH segmentom(ima) unutar vektora i VL segment je operativno povezan sa segmentom CL unutar vektora. Dodatno ili alternativno, rekombinantni ekspresioni vektor može kodirati signalni peptid koji olakšava sekreciju lanca antitela iz ćelije domaćina. Gen lančanog antitela može biti kloniran u vektor tako da je signalni peptid povezan u okvir za amino krajeve gena lančanog antitela. Signalni peptid može biti imunoglobulinski signalni peptid ili heterologni signalni peptid (odn., signalni peptid iz ne-imunoglobulinskog proteina).

Pored gena lančanog antitela, rekombinantni ekspresioni vektori predmetnog pronalaska nose regulatorne sekvence koje kontrolišu ekspresiju gena lančanog antitela u ćeliji domaćina. Izraz "regulatorna sekvenca" ima za cilj da uključi promotere, poboljšače i druge elemente za kontrolu ekspresije (npr., signali poliadenilacije) koji kontrolišu transkripciju ili translaciju gena lančanog antitela. Takve regulatorne sekvence su opisane, na primer, u Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990). Osobe koje su stručne u toj oblasti će biti zahvalne da konstrukcija ekspresionog vektora, uključujući i izbor regulatornih sekvenci, može zavisiti od faktora kao što je izbor ćelije domaćina za transformaciju, nivo ekspresije željenog proteina itd. Poželjne regulatorne sekvence za ekspresiju ćelija sisara domaćina obuhvataju virusne elemente koji usmeravaju visoke nivoe ekspresije proteina u ćelijama sisara, kao što su promoteri i/ili pojačivači dobijeni iz citomegalovirusa (CMV) (kao što je CMV promoter/pojačivač), Simian Virus 40 (SV40 ) (kao što je SV40 promoter/pojačivač), adenovirus, (npr., adenovirus veliki bivši promoter (AdMLP)) i polioma. Za dalje opisivanje virusnih regulatornih elemenata i njihovih sekvenci, videti npr., U.S. Patent Br.5,168,062 by Stinski, U.S. Patent Br.4,510,245 by Bell et al. and U.S. Patent Br.4,968,615 by Schaffner et al.

Pored gena lančanog antitela i regulatornih sekvenci, rekombinantni ekspresioni vektori koji se koriste u predmetnom pronalasku mogu nositi dodatne sekvence, kao što su sekvence koje regulišu replikaciju vektora u ćelijama domaćina (npr., poreklo replikacije) i selektivni markerski geni. Selektivni markerski gen olakšava selekciju ćelija domaćina u koje je vektor uveden (videti npr., U.S. Patente Br.4,399,216, 4,634,665 i 5,179,017, svi od Axel et al.). Na primer, tipično selektivni markerski gen daje otpor na lekove, kao što je G418, higromicin ili metotreksat, na ćeliji domaćina u koju je uveden vektor. Poželjni selektivni markerski geni uključuju dihidrofolat reduktaza gen (DHFR) (za primenu u DHFR" ćelijama domaćinima sa metotreksat selekcijom/amplifikacijom) i neo gen (za izbor G418).

Za ekspresiju lakih i teških lanaca, ekspresioni vektor(i) koji kodira teške i lake lance transfektuje se u ćeliju domaćina standardnim tehnikama. Razni oblici termina "transfekcija" imaju za cilj da obuhvate široku lepezu tehnika koje se obično koriste za uvođenje egzogene DNK u prokariotsku ili eukariotsku ćeliju domaćina, npr., elektroporacija, taloženje kalcijumfosfata, DEAE-dekstran transfekcija i slično. Iako je teoretski moguće ekspresovati antitela koja su ovde opisana u prokariotskim ili eukariotskim ćelijama domaćina, ekspresija antitela u eukariotskim ćelijama, a naročito ćelije domaćina sisara, je najpoželjnija jer takve eukariotske ćelije, a naročito ćelije sisara, imaju veću verovatnoću u odnosu na prokariotske ćelije da sakupe i luče ispravno preklopljeno i imunološki aktivno antitelo. Prijavljeno je da je prokariotska ekspresija gena antitela neefikasna za proizvodnju visokih prinosa aktivnih antitela (Boss, M.A. i Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6:12-13).

Poželjne ćelije domaćina sisara za ekspresiju rekombinantnih antitela opisanih ovde uključuju ćelije jajnika kineskog hrčka (Chinese Hamster Ovary) (CHO ćelije) (uključujući dhfr- CHO ćelije, opisane u Urlaub i Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220, korišćene sa DHFR selektivnim markerom, npr., kao što je opisano u R.J. Kaufman i P.A. Sharp (1982) Mol. Biol.159:601-621), NSO mijeloma ćelije, COS ćelije i SP2 ćelije. Kada se rekombinantni ekspresioni vektori koji kodiraju gene antitela uvode u ćelije domaćina sisara, antitela se proizvode kultivacijom ćelija domaćina u vremenskom periodu koji je dovoljan da omogući ekspresiju antitela u ćelijama domaćina ili, poželjnije, sekreciju antitela u medijum kulture u kome se gaji ćelije. Antitela se mogu dobiti iz medija kulture koristeći standardne metode prečišćavanja proteina.

ûelije domaćina se takođe mogu koristiti za proizvodnju delova netaknutih antitela, kao što su fragmenti Fab ili scFv molekuli. Razume se da su varijacije u gore navedenom postupku u okviru predmetnog pronalaska. Na primer, možda bi bilo poželjno transfektovati ćeliju domaćina sa DNK koja kodira antitelo ili lakog lanca ili teškog lanca (ali ne oba) koje je ovde opisano. Rekombinantna DNK tehnologija se takođe može koristiti za uklanjanje neke ili kompletne DNK koja kodira bilo koji ili oba lake i teške lance koji nisu neophodnai za vezivanje za hTNF. Molekuli ekspresovani iz takvih skraćenih DNK molekula su takođe obuhvaćeni antitelima predmetnog pronalaska. Pored toga, mogu se proizvesti bifunkcionalna antitela u kojima jedan teški i jedan laki lanac predstavlja antitelo koje je opisano ovde, a drugi teški i laki lanac su specifični za antigen koji nije hTNFĮ putem unakrsnog vezivanja antitela opisanog ovde za drugo antitelo na osnovu standardih hemijskih postupaka za unakrsno vezivanje.

U poželjnom sistemu za rekombinantnu ekspresiju antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, ovde opisan, rekombinantni ekspresioni vektor koji kodira i teški lanac antitela i laki lanac antitela, se unosi u dhfr-CHO ćelije transfekcijom posredovanom kalcijum fosfatom. U rekombinantnom ekspresionom vektoru, geni teškog i lakog lanca antitela su svaki operativno povezani za CMV pojaćane / AdMLP promoter regulatorne elemente za pokretanje visokih nivoa transkripcije gena. Rekombinantni ekspresioni vektor takođe nosi DHFR gen, koji dozvoljava odabir CHO ćelija koje su transfektovane sa vektorom koristeći metotreksat selekciju/amplifikaciju. Odabrane ćelije domaćina transformacije su kultura koja omogućava ekspresiju antitela teških i lakih lanaca, a netaknuto antitelo se obnavlja iz medija za kulturu. Standardne tehnike molekularne biologije se koriste za pripremu rekombinantnog ekspresionog vektora, transfekcije ćelija domaćina, selektovanje za transformante, kultivisanje ćelija domaćina i obnavljanje antitela iz kulture medija.

S obzirom na prethodno navedeno, kompozicije nukleinske kiseline, vektora i domaćih ćelija koje se mogu koristiti za rekombinantnu ekspresiju antitela i dela antitela korišćenih u predmetnom pronalasku obuhvataju nukleinske kiseline i vektore koji sadrže pomenute nukleinske kiseline, koje sadrže humano TNFĮ antitelo adalimumaba ( D2E7). Nukleotidna sekvenca koja kodira varijabilni region adalimumaba lakog lanca je prikazana u SEQ ID NO: 36. CDR1 domen LCVR obuhvata nukleotide 70-102, domen CDR2 obuhvata nukleotide 148-168, a domen CDR3 obuhvata nukleotide 265-291. Nukleotidna sekvenca koja kodira variabilni region adalimumaba teškog lanca je prikazana u SEQ ID NO: 37. CDR1 domen HCVR obuhvata nukleotide 91-105, CDR2 domen obuhvata nukleotide 148-198, a domen CDR3 obuhvata nukleotide 295-330. Stručna lica iz date oblasti će biti zahvalna da nukleotidne sekvence koje kodiraju D2E7 sridna antitela, ili njegove delove (npr., CDR domen, kao što je CDR3 domen) se mogu izvesti iz nukleotidnih sekvenci koje kodiraju adalimumab LCVR i HCVR koristeći genetski kod i standardne tehnike molekularne biologije.

Rekombinantna humana antitela predmetnog pronalska pored adalimumaba ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, ili adalimumab srodna antitela koja su ovde prikazana se mogu izolovati skriningom rekombinantne kombinatorne biblioteke antitela, poželjno scFv fagnog prikaza biblioteke, pripremljenim uz pomoć humanih VL i VH cDNK koje su pripremljene iz mRNK izvedene iz humanih limfocita. Metodologije za dobijanje i skrining takvih biblioteka su poznate u tehnici. Pored komercijalno dostupnih kompleta za generisanje fagnog prikaza biblioteke (npr., Pharmacia Recombinant Phage AntibodySystem, katalog br.27-9400-01; i Stratagene Swr/ZApTM fagne displejne opreme, katalog br.240612), primeri postupaka i reagenasa posebno pogodni za upotrebu u generisanju i skriningua antitelnog prikaza biblioteke mogu se naći na primer, Ladner et al. U.S. Patent Br.5,223,409; Kang et al. PCT Objava Br. WO 92/18619; Dower et al. PCT Objava Br. WO 91/17271; Winter et al. PCT Publication No. WO 92/20791; Markland et al. PCT Objava Br. WO 92/15679; Breitling et al. PCT Objava Br. WO 93/01288; McCafferty et al. PCT Objava Br. WO 92/01047; Garrard et al. PCT Objava Br. WO 92/09690; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9: 1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3: 81-65; Huse et al. (1989) Science 246: 1275-1281; McCafferty et al, Nature (1990) 348: 552-554; Griffiths et al. (1993) EMBO J 12: 725-734; Hawkins et al. (1992) JMol Biol 226: 889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89: 3576-3580; Garrard et al. (1991) Bio/Technology 9: 1373-1377; Hoogenboom etal. (1991) Nuc Acid Res 19: 4133-4137; i Barbas etal. (1991) PNAS 88: 7978-7982.

U poželjnom slučaju, za izolaciju humanih antitela sa visokim afinitetom i niskom konstantom off stope za hTNFĮ, antitela mišjeg anti-hTNFĮ koje ima visok afinitet i nisku konstantu off stope za hTNFĮ (npr., MAK 195, hibridom koji ima broj depozita ECACC 87050801) se prvo koristi za odabir sekvenci humanog teškog i lagakog lanca koje imaju sličnu vezujuću aktivnost prema hTNFĮ, koristeći postupke utiskivanja epitopa opisanih u Hoogenboom et al, VO 93/06213. Biblioteke antitela koje se koriste u ovom postupku su poželjno skFv biblioteke pripremljene i prikazane na način opisan u McCafferty et al, PCT Objava Br. WO 92/01047, McCafferty et al, Nature (1990) 348: 552-554; i Griffiths et al, (1993) EMBO J 12: 725-734. Biblioteke scFv antitela su poželjno skenirane koristeći rekombinantni humani TNFĮ kao antigen.

Kada se odaberu inicijalni humani VL i VH segmenti, eksperimenti "mešaj i podudaraj", gde su različiti parovi početnih odabranih VL i VH segmenata skenirani za vezivanje hTNFĮ, se izvode za odabir kombinacija para VL / VH. Pored toga, da bi se dodatno poboljšao afinitet i/ili smanjila konstanta stope za vezivanje hTNFĮ, VL i VH segmenti poželjnog VL/VH para mogu biti slučajno mutirani, poželjno unutar CDR3 regiona VH i/ili VL, u procesu analognom in vivo somatskom mutacijskom procesu odgovornom za sazrevanje afiniteta antitela tokom prirodnog imunskog odgovora. Ova in vitro afinitimutacija se može postići amplifikacijom VH i VL regija primenom PCR prajmera koji su dopunjeni VH CDR3 ili VL CDR3, odnosno, čiji prajmeri su bili "šiljani" sa slučajnom mešavinom četiri nukleotidne baze na određenim pozicijama tako da rezultantni PCR proizvodi kodiraju VH i VL segmente u kojima su slučajne mutacije uvedene u regione VH i / ili VL CDR3. Ovi slučajno mutirani VH i VL segmenti mogu biti ponovo skenirani za vezivanje za hTNFĮ, a sekvence koje pokazuju visok afinitet i nisku off stopu za vezivanje hTNFĮ mogui biti odabrani.

Nakon skrininga i izolacije anti-hTNFĮ antitela opisanog ovde iz biblioteke rekombinantne imunoglobulinske disperzije, nukleinska kiselina koja kodira odabrano antitelo može se oporaviti iz displejnog paketa (npr., iz gena fage) i subklonirati u druge ekspresione vektore uz pomoću standardne rekombinantne DNK tehnike. Ako je poželjno, nukleinska kiselina se može dalje manipulisati kako bi se stvorili drugi oblici antitela premetnog pronalaska (npr., vezani za nukleinsku kiselinu koja kodira dodatne imunoglobulinske domene, kao što su dodatni konstantni regioni). Da bi se ekspresovalo rekombinantno humano antitelo izolovano skriningom kombinatorijalne biblioteke, DNK koja kodira antitelo klonira se u rekombinantni ekspresioni vektor i unosi u ćelije domaćina sisara, kako je opisano u više detalja u gornjem delu.

Postupci izolovanja humanih neutrališućih antitela sa visokim afinitetom i niskom konstantnom off stope za hTNFĮ su opisane u U.S. Patent Br.6,090,382, 6,258,562, i 6,509,015.

Antitela, delovi antitela, i drugi TNFĮ inhibitori za upotrebu u postupcima predmetnog pronalaska se mogu inkorporirati u farmaceutske kompozicije pogodne za primenu na subjektu. Obično, farmaceutska kompozicija sadrži antitelo, deo antitela, ili drugi TNFĮ inhibitor, i farmaceutski prihvatljivi nosač. Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv nosač" obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzione medijume, agense za oblaganje, antibakterijske i antifungicidne agense, izotonične i apsorpcione agense za odlaganje i slično koji su fiziološki kompatibilni. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju jednu ili više, vodu, fiziološki rastvor, fosfatni pufer, dekstrozu, glicerol, etanol i slično, kao i njihove kombinacije. U mnogim slučajevima, poželjno je u kompoziciji uključiti izotonične agense, npr., šećere, polialkohole kao što su manitol, sorbitol ili natrijum-hlorid. Farmaceutski prihvatljivi nosači mogu dalje da sadrže manje količine pomoćnih supstanci kao što su agensi za vlaženje ili emulgatori, konzervansi ili puferi, koji povećavaju rok trajanja ili efikasnost antitela, dela antitela, ili drugog TNFĮ inhibitora.

Kompozicije za upotrebu u postupcima i kompozicijama ovog pronalaska mogu biti u različitim oblicima. Oni obuhvataju, na primer, tečne, polučvrste i čvrste oblike doziranja, kao što su i rastvori (npr., injektirajući i infuzijski rastvori), disperzije ili suspenzije, tablete, pilule, praškovi, lipozomi i supozitoriji. Poželjni oblik zavisi od nameravanog načina primene i terapijske primene. Tipične poželjne kompozicije su u obliku injektibilnih ili infuzijskih rastvora, kao što su kompozicije slične onima koje se koriste za pasivnu imunizaciju ljudi sa drugim antitelima ili drugim TNFĮ inhibitorima. Poželjni način primene je parenteralan (npr., intravenozna, subkutana, intraperitonealna, intramuskularna). U jednom slučaju, antitelo ili drugi TNFĮ inhibitor se primenjuje intravenskom infuzijom ili injekcijom. U drugom slučaju, antitelo ili drugi TNFĮ inhibitor se primenjuje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom.

Terapeutske kompozicije obično moraju biti sterilne i stabilne pod uslovima proizvodnje i skladištenja. Kompozicija se može formulisati kao rastvor, mikroemulzija, disperzija, lipozom ili druga uređena struktura pogodna za visoku koncentraciju leka. Sterilni injektabilni rastvori se mogu dobiti inkorporiranjem aktivnog jedinjenja (odn., antitela, dela antitela ili nekog drugog TNFĮ inhibitora) u potrebnoj količini u odgovarajućem rastvaraču sa jednom ili kombinacijom sastojaka nabrojanih gore, prema potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju uključivanjem aktivnog jedinjenja u sterilnu posudu koje sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebnih drugih sastojaka od onih nabrojanih gore. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injektabilnih rastvora, poželjni postupci pripreme su vakuumsko sušenje i sušenje liofiliziranjem koje daje prašak aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz ranije sterilnog filtriranog rastvora. Odgovarajuća tečnost rastvora može se održati, na primer, korišćenjem agensa za oblaganje kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i korišćenjem površinskih aktivnih supstanci. Produžena apsorpcija injektibilnih kompozicija može se dovesti tako što se u kompoziciju uključuje agens koji odlaže apsorpciju, na primer soli monostearata i želatin.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasan TNFĮ inhibitor (npr., anti-TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo) i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde se efikasni TNFĮ inhibitor (npr., anti-TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući) može koristiti za lečenje hidradenitis suppurativa.

U jednom slučaju, antitelo ili deo antitela za upotrebu u postupcima predmetnog pronalaska se inkorporiše u farmaceutsku formulaciju kao što je opisano u PCT/IB03/04502 i U.S. Prijavi Br. 20040033228. Ova formulacija obuhvata koncentraciju 50 mg/ml adalimumaba, pri čemu jedan prethodno napunjen špric sadrži 40 mg antitela za subkutano ubrizgavanje.

Alternativne nisko-jonske formulacije adalimumaba su opisane u US20090291062.

Antitela, delovi antitela, i drugi TNFĮ inhibitori koji su ovde opisani, mogu se primenjivati sa različitim metodama poznatim u tehnici, iako je za mnoge terapeutske primene preferirani put/način davanja parenteralan, npr., subkutano ubrizgavanje. U drugom slučaju, davanje se vrši putem intravenske injekcije ili infuzije.

Kao što će ceniti stručnjak, put i/ili način primene će se razlikovati u zavisnosti od željenih rezultata. U određenim slučajevima, aktivno jedinjenje može biti pripremljeno sa nosačem koji će zaštititi jedinjenje od brzog oslobađanja, kao što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, uključujući implante, transdermalne flastere, i mikroenkapsulisani sistem doziranja. Mogu se koristiti biorazgradivi, biokompatibilni polimeri, kao što su etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri, i polilaktična kiselina. Mnogi postupci za dobijanje takvih formulacija su patentirani ili opšte poznati stručnjacima. Videti, npr., Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Robinson, ed., Dekker, Inc., New York, 1978. U jednom slučaju, TNFĮ antitela i inhibitori koji se koriste u predmetnom pronalasku su subjektu dostavljena subkutano. U jednom slučaju, subjekt primenjuje TNFĮ inhibitor, uključujući, ali ne ograničavajući se na, TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo, sam sebi.

TNFĮ antitela i inhibitori koji se koriste u predmetnom pronalasku se mogu takođe primenjivati u obliku formulacija proteinskih kristala koji uključuju kombinaciju proteinskih kristala zatvorenih unutar polimernog nosača kako bi se formirale obložene čestice.

Obložene čestice proteinske kristalne formulacije mogu imati sferičnu morfologiju i biti mikrosfere prečnika do 500 mikrometara ili mogu imati neku drugu morfologiju i biti mikropartikulati. Poboljšana koncentracija proteinskih kristala omogućava antitelu predmetnog pronalaska da se isporučuje subkutano. U jednom slučaju, TNFĮ antitela predmetnog pronalaska se isporučuju putem sistema za dostavu proteina, pri čemu jedan ili više proteinskih kristalnih formulacija ili kompozicija se daju subjektu sa poremećajem povezanim sa TNFĮ. Kompozicije i postupci za pripremanje stabilizovanih formulacija kristala celog antitela ili kristala fragmenta antitela takođe su opisani u WO 02/072636.

U jednom slučaju, formulacija koja sadrži kristalizovane fragmente antitela opisane u PCT/IB03/04502 i U.S. Prijavi Br.20040033228 se koriste za lečenje reumatoidnog artritisa koristeći postupke lečenja predmetnog pronalaska.

U određenim slučajevima, antitelo, deo antitela, ili drugi TNFĮ inhibitor predmetnog pronalaska može se oralno primenjivati, na primer, sa inertnim razblaživačem ili jestivim nosačem. Jedinjenje (i drugi sastojci, po želji) mogu se takođe zatvoriti u tvrdu ili meku ljusku želatinizovane kapsule, kompresovati u tablete, ili uvrstiti direktno u ishranu subjekta. Za oralnu terapijsku primenu, jedinjenja mogu biti inkorporirana sa ekscipijensima i korišćena u obliku varljivih tableta, bukalnih tableta, pastila, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, vafira i slično. Da bi se primenila jedinjenja predmetnog pronalaska sa drugim postupkom, osim parenteralne primene, može biti neophodno da se jedinjenje oblaže sa, ili da se istovremeno daje jedinjenje, sa materijalom koje sprečava njegovu inaktivaciju.

Dodatna aktivna jedinjenja se takođe mogu inkorporirati u kompozicije. U određenim slučajevima, antitelo ili deo antitela za upotrebu u postupcima predmetnog pronalaska se istovremeno formuliše sa i/ili istovremenom primenom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa, uključujući inhibitor hidradenitis suppurativa ili antagonist. Na primer, anti-hTNFĮ antitelo ili deo antitela koji je ovde opisan može biti istovremeno formulisan i/ili istovremeno primenjen sa jednom ili više dodatnih antitela koja vezuju druge ciljeve povezane sa poremećajima vezanim za TNFĮ (npr., antitela koja vezuju druge citokine ili koja vezuju ćelijske površinske molekule), jedan ili više citokina, rastvorljiv TNFĮ receptor (videti npr., PCT Objavu Br. WO 94/06476) i/ili jedan ili više hemijskih agenasa koji inhibiraju hTNFĮ proizvodnju ili aktivnost (kao što su derivati cikloheksan-ilidena kao što je opisano u PCT Objavi Br. WO 93/19751) ili bilo koja njihova kombinacija. Pored toga, jedno ili više antitela opisanih ovde mogu se koristiti u kombinaciji sa dva ili više prethodnih terapeutskih agenasa. Takva kombinovana terapija može povoljno koristiti manje doze davanih terapeutskih agenasa, čime se izbegavaju mogući neželjeni efekti, komplikacije ili nizak nivo odgovora od strane pacijenta koji je povezan sa različitim monoterapijama.

Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu obuhvatati "terapeutski efikasnu količinu" ili "profilaktički efikasnu količinu" antitela ili dela antitela koji je ovde opisan.

"Terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu koja je efikasna, u dozama i za vremenske periode potrebne za postizanje željenog terapeutskog rezultata. Terapeutski efikasna količina antitela, dela antitela ili drugog TNFĮ inhibitora može varirati u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti, starost, pol i težina pojedinca, i sposobnost antitela, dela antitela, drugi TNFĮ inhibitor izvesti željeni odgovor kod pojedinca. Terapeutski efikasna količina takođe je ona u kojoj su neki otrovni ili štetni efekti antitela, dela antitela ili drugog TNFĮ inhibitora nadmašeni terapeutskim korisnim efektima. "Profilaktički efikasna količina" se odnosi na količinu koja je efikasna, u dozama i za vremenske periode potrebne za postizanje željenog profilaktičkog rezultata. Tipično, pošto se koristi profilaktička doza kod osoba pre ili u ranijoj fazi bolesti, profilaktički efikasna količina će biti manja od terapeutski efikasne količine.

Dodatni opis u vezi sa postupcima i upotrebama predmetnog pronalaska koji obuhvata davanje TNFĮ inhibitora su opisani u Deo III ovog opisa.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na pakovane farmaceutske kompozicije ili komplete za primenu anti-TNFĮ antitela predmetnog pronalaska za lečenje hidradenitis suppurativa. U jednom slučaju predmetnog pronalaska, oprema sadrži TNFĮ inhibitor, kao što je antitelo, i uputstva za davanje TNFĮ inhibitora za lečenje hidradenitis suppurativa. Uputstva mogu opisati kako, na primer, subkutano, i kada, npr., u nedelji 0, nedelji 2, nedelji 4, itd., različite doze TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo ) treba davati subjektu za lečenje.

Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na komplete koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži TNFĮ inhibitor, kao što je antitelo i farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih svaka sadrži dodatni terapeutski agens koji je koristan za lečenje hidradenitis suppurativa, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Alternativno, komplet sadrži pojedinačnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži anti-TNFĮ antitelo, jedan ili više lekova koji su korisni za lečenje hidradenitis suppurativa i farmaceutski prihvatljiv nosač. Uputstva mogu opisati kako, na primer, subkutano, i kada, npr., u nedelji 0, nedelji 2, nedjelji 4, itd., različite doze TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo) i/ili dodatni terapeutski agens treba davati subjektu za lečenje.

Komplet može sadržati uputstva za doziranje farmaceutskih kompozicija za lečenje hidradenitis suppurativa. Dodatni opis koji se odnosi na delove za proizvodnju predmetnog pronalaska opisan je u pododeljku III.

Paket ili komplet može alternativno da sadrži TNFĮ inhibitor (npr., anti-TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo) i može se promovisati za upotrebu, bilo u okviru pakovanja ili putem pratećih informacija, za upotrebu ili lečenje poremećaja koji je ovde opisan.

Pakovani farmaceutski proizvodi ili kompleti dalje mogu uključivati drugi agens (kako je ovde opisano) pakovan sa ili istovremeno promovisan sa uputstvima za korišćenje drugog agensa sa prvim agensom (kao što je ovde opisano).

Primene i Kompozicije za Leþenje Hidradenitis Suppurativa sa TNFĮ Inhibitorom

Hidradenitis suppurativa (HS) je poremećaj kože apokrinih žlezdi (znojne žlezde pronađene na određenim delovima tela) i folikula kose u kojima nastaju otečene, bolne, zapaljene lezije ili kvržice u preponama, a ponekad pod rukama i ispod grudi. Hidradenitis suppurativa se javlja kada se otvori apokrilnih žlezda blokiraju perspirantima ili nisu u stanju da se normalno luče zbog nekompletnog razvoja žlezda. Sekrecije zahvaćene u žlezdama guraju perspiracije i bakterije u okolno tkivo, uzrokujući subkutanu induraciju, zapaljenje i infekciju. Hidradenitis suppurativa je ograničen na područja tela koja sadrže apokrilne žlezde. Ove oblasti su aksila, areola bradavice, prepona, perineum, circumanal, i periumbilikalne regije.

TNFĮ je važan citokin u patagonezi hidradenitis suppurativa, sa povećanjem koncentracija TNFĮ koji igraju važnu ulogu u patološkom stanju hidradenitis suppurativa. Postupci i korišćenje koje je ovde opisano obezbeđuje sredstva određivanja efikasnosti TNFĮ inhibitora za lečenje hidradenitis suppurativa, i korišćenje takvog TNFĮ inhibitora za lečenje hidradenitis suppurativa. Prema tome u jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje hidradenitis suppurativa kod subjekta koji ima hidradenitis suppurativa.

Određeni podtipovi hidradenitis suppurativa se mogu lečiti prema predmetnom pronalasku. U jednom slučaju, umeren do težak hidradenitis suppurativa, je lečen primenom TNFĮ inhibitora, npr., antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, na subjekta koji pati od toga. U jednom slučaju, hronični HS, npr., umeren do težak hronični HS, se leči primenom TNFĮ inhibitora, npr., antitela, ili njegovog antigesnkog vezujućeg dela, na subjekat koji pati od toga.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje određenih podpopulacija hidradenitis suppurativa pacijenata koji mogu biti naročito teški za lečenje (opisano u više detalja u nastavku). Na primer, u jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje pacijenata koji imaju podterapeutski odgovor na lečenje, kao što su oni koji su bili bez ogovora ili intolerantni na oralne antibiotike za lečenje njihovog hidradenitis suppurativa.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupke za poboljšanje simptoma hidradenitis suppurativa kod subjekta na osnovu indeksa koji se koriste za merenje stanja bolesti.

Lečenje HS koristeći TNFĮ inhibitor, kao što je humano anti-TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo, se takođe može odrediti korišćenjem merenja koja su poznata u tehnici. Lečenje HS se može odrediti koristeći bilo koju od merama koje su ovde opisane, npr., poboljšanje Hurley Staging ili Sartorius skale, ili bilo koja mera koja je poznata onima u struci.

Na primer, u jednom slučaju, poboljšanje u Hurley fazi subjekta koji ima HS, ili bilo koja od mera opisanih ovde, je dokaz efikasnog lečenja HS. U jednom slučaju, težina HS se određuje u skladu sa sistemom Hurley. Hurly faziranje je zasnovano na dodeli subjekta koji ima HS jedan od tri različite "Faze" u zavisnosti od nivoa bolesti. Preciznije, Faza I se odnosi na obrazovanje gnojnih čvorova, pojedinačni ili višestruki, bez sinusnih traktova i cicatrizacije; Faza U se odnosi na ponavljanje gnojnih čvorova sa formiranjem trakta i cicatrizacije, kao i pojedinačne ili višestruke, široko razdvojene lezije; i Faza in, koja se odnosi na difuzno ili skoro difuzno uključivanje, ili višestruko međusobno povezani trakti i gnojni čvorovi širom čitavog područja. Hurley Faza in je najteži oblik. U jednom slučaju, subjekt koji ima HS ima lezije HS koje su prisutne u najmanje dva različita anatomska područja (npr., levi i desni pazuh, ili levi pazuh i prevoj na levoj preponi), od kojih je jedan najmanje Hurley Faza U.

U drugom slučaju, subjekat koji se leči ima bar jednu leziju koja je barem Hurley Faza II.

U jednom slučaju, lečenje HS sa TNFĮ inhibitorom, kao što je humano anti-TNFĮ antitelo ili nejgov antigenski vezujući deo, je određen sa poboljšanim Hurley rezultatom relativno u odnosu na datu osnovnu liniju, npr., Hurley faza subjekta pre lečenja sa TNFĮ inhibitorom. U jednom slučaju, poboljšanje u Hurley rezultatu ukazuje da Hurley rezultat kod subjekta ima ili poboljšanu ili je održavan prateći lečenje sa TNFĮ inhibitor, kao što je humano anti-TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo. Težina hidradenitis suppurativa može biti određena prema standardnim kliničkim definicijama. Videti, na primer, Hurley faziranje {III vs. (I ili II)} za hidradenitis suppurativa (Poli F, Jemec GBE, Revuz J., Clinical Presentation. In: Jemec GBE, Revuz J, Leyden JJ, editors. Hidradenitis Suppurativa. Springer, New York, 2006, pp 11-24). Hurley faza kod oboljenja je najteža faza hidradenitis suppurativa, što odražava difuzno ili skoro difuzno uključivanje pogođenih područja.

U jednom slučaju, Sartoriusova skala se može koristiti kao indeks za merenje efikasnosti inhibitora TNFĮ, npr., humanog anti-TNFĮ antitela, za lečenje hidradenitis suppurativa.

Sartoriusova skala je opisana od strane Sartorius et al. in British Journal of Dermatology, 149: 211-213. Ukratko, sledeće varijable ishoda su eksplicitno navedene u izveštajima zasnovanim na Sartoriusovoj skali: (1) uključena anatomska regija (pazuh, prepona, gluteusna ili neka durga regija ili regija inframlečne žlezde leve i/ili desna: 3 tačke po regionu obuhvaćene); (2) broj i rezultati lezija (gnojni čvor, kvržice, fistule, ožiljci: tačke po lezijama svih obuhvaćenih regija: kvržice 2, fistule 4, ožiljci 1, ostalo 1); (3) najduže rastojanje između dve relevantne lezije, odn., kvržica i fistula, u svakoj regiji, ili veličine ako je samo jedna lezija (< 5 cm, 2; < 10 cm, 4; > 10 cm, 8); i (4) da li su sve lezije jasno razdvojene normalnom kožom. U svakoj regiji (da 0 / ne 6). Dodjeljivanje numeričkih rezultata ovakvim varijablama, intenzitet bolesti može biti kvantifikovan na klinički značajan način na skali otvorenog tipa. Ukupan rezultat, kao i rezultati odabranih regija odabrane za hiruršku ili drugu intervenciju, se može izračunati i pratiti tokom vremena.

U jednom slučaju, lečenje HS sa inhibitorom TNFĮ, kao što je humano anti-TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo, određuje se u skladu sa postignutim HiSCR (Klinički odgovor Hidradenitis Suppurativa) subjekta koji se leči. HisSCR je definisan kao najmanje 50% smanjenja u ukupnom broju upaljenih lezija (gnojni čvorovi i zapaljene kvržice) (AN broj) kod subjekta u odnosu na baznu liniju, bez povećanja broja gnojnih čvorova i bez povećanja broja fistula koje cure. U jednom slučaju, lečenje HS kod subjekta je definisano kao najmanje 50% smanjenja u broju upaljene lezije (gnojni čvor ili kvržica).

HiSCR sistem bodovanja je konstruisan da proceni aktivnost hidradenitis suppurativa kod zahvaćenog subjekta pre i posle lečenja. Opisano je u više detalja u Primeru 5 u nastavku.

U drugom slučaju, lečenje HS sa TNFĮ inhibitorom, kao što je humano anti-TNFĮ antitelo ili njegov antigenski vezujući deo, je definisan kao postizanje rezultata Hidradenitis Suppurativa Globalne Porcene Lekara (HS-PGA), ili HS-PGA rezultat, kao što je definsiano u nastavku, bez (0), minimalne (1), ili blage (2), sa poboljšanjem (odn., redukcijom) iz početnog HS-PGA rezultata od najmanje 2 ocene, opciono, na kraju perioda lečenja (kao što je nedelja 16). Početni rezultat HS-PGA je HS-PGA rezultat izmeren neposredno pre početka lečenja, na koji se poredi HS-PGA rezultat nakon perioda lečenja. Oba početni rezultat HS-PGA i rezultat HS-PGA dobijen nakon perioda lečenja se procenjuju na osnovu sledećeg sistema i kriterijuma:

HS-PGA Sistem Ocenjivanja

Sistem bodovanja HS-PGA je dizajniran za upotrebu u proceni aktivnosti hidradenitisa suppurativa pre i posle lečenja. To je ocena od šest tačaka koje delimično zavise od prisustva/odsustva gnojnih čvorova, fistula koja cure i/ili kvržica (upaljen ili ne-upaljen) i, ukoliko je prisutna, stepen takvog prisustva.

Predmetni pronalazak takođe uključuje postupak smanjenja HS-PGA rezultata kod subjekta koji obuhvata davanje humanog TNFĮ antitela ili njegovog antigenskog vezujućeg dela subjektu, tako da se indukuje delomična remisija hidradenitis suppurativa. U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje poboljšanje od najmanje 2 ocene u HS-PGA rezultatu kod subjekta koji ima hidradenitis suppurativa.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za poboljšanje DLQI rezultata kod subjekta. U jednom slučaju, poboljšanje DLQI rezultata se određuje postizanjem rezultata, npr., statistički značajnog rezultata, u korelaciji sa "ne" ili "malim uticajem" stanja bolesti kod subjekta. U jednom slučaju, poboljšanje DLQI rezultata se određuje postizanjem poboljšanja u DLQI rezultatu kod subjekta. Primeri takvih poboljšanja su navedeni u primerima opisanim ovde.

Postupci lečenja opisani ovde mogu uključivati primenu TNFĮ inhibitora, npr., antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, na subjekta radi postizanja terapeutskog cilja, npr., lečenja hidradenitis suppurativa, ili postizanja kliničkog odgovora kao što je ovde definisano. Takođe uključeni u obim predmetnog pronalaska su upotreba TNFĮ inhibitora, npr., antitela ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, u proizvodnji medikamenta za postizanje terapeutskog cilja, npr., lečenje hidradenitis suppurativa, povećanje kliničkog odgovor koji je definisan ovde, i/ili održavanje ili poboljšanje (smanjenje) HiSCR-. Prema tome, tamo gde su postupci opisani u tekstu, takođe ima za nameru da budu deo ovog pronalaska, tako da se upotreba TNFĮ inhibitora u proizvodnji medikamenta za svrhu ovog postupka takođe razmatra u okviru predmetnog pronalaska. Takođe, kada je opisana upotreba TNFĮ inhibitora, npr., antitela ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, u proizvodnji medikamenta za svrhu postizanja terapeutskog cilja, postupci lečenja koji rezultiraju u terapeutskom cilju takođe imaju za cilj da budu deo predmetnog pronalaska.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje subjekta koji ima hidradenitis suppurativa (HS) koji obuhvata davanje izolovanog humanog anti-TNFĮ antitela ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, subjektu prema višestrukom varijabilnom doznom režimu, tako da HS se leči, pri čemu višestruki varijabilni dozni režim obuhvata davanje prve doze za davanje, davanje druge doze za davanje koja je manja od prve doze davanja, i davanje doze za lečenje koja je manja od druge doze davanja, pri čemu se doza za lečenje daje subjektu nedeljno.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje subjekta koji sadrži hidradenitis suppurativa (HS) koji obuhvata davanje izolovanog humanog anti-TNFĮ antitela ili njegovog antigenskog vezujućeg dela subjektu prema višestrukom varijabilnom doznom režimu, tako da HS se leči, pri čemu višestruki varijabilni dozni režim obuhvata davanje prve doze za davanje, davanje druge doze za davnje koja je manja od prve doze davanja i davanje doze za lečenje koja je manja od druge doze davanja, pri čemu se doza za lečenja daje subjektu dvonedjeljno.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za smanjenje broja inflamatornih lezija (AN broj) kod subjekta koji ima HS, navedeni postupak koji sadrži sistemsko davanje izolovanog humanog anti-TNFĮ antitela ili njegovog antigenskog vezujućeg dela subjektu, tako da je broj AN smanjen. Smanjenje broja AN može biti nešto veće od 10%, npr., broj AN se može smanjiti za najmanje 50% smanjenja kod subjekta u odnosu na početni AN broj. Subjekat takođe može pokazati i druga poboljšanja u HS nakon lečenja sa TNFĮ inhibitorom, npr., anti-TNFĮ antitelom. Na primer, subjekat ne može imati povećanje u broju gnojnih čireva i/ili nema povećanja broja fistula koje cure nakon primene sa anti-TNFĮ antitelom, ili njegovim antigenskim vezujućim delom.

U jednom slučaju, lečenje hidradenitisa suppurativa se postiže davanjem humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, subjektu koji ima hidradenitis suppurativu, pri čemu humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, se primenjuje na nedeljnom ili dvonedeljnom režimu doziranja, ili bilo koja njihova kombinacija. Dvonedjeljni režimi doziranja se mogu koristiti za lečenje poremećaja u kojima je aktivnost TNFĮ štetna, i dalje opisana u US Prijavi Br.10/163657 (US 20030235585). U jednom slučaju, dvonedeljno doziranje obuhvata režim doziranja u kojem se doze TNFĮ inhibitora daju subjektu svake druge nedelje, npr., sa početkom nedelje. U jednom slučaju, dvonedeljno doziranje obuhvata režim doziranja gde se primenjuju doze TNFĮ inhibitora kod subjekta svake druge nedelje uzastopno za određeni vremenski period, npr., 4 nedelje, 8 nedelja, 16, nedelje, 24 nedelje, 26 nedelja, 32 nedelje, 36 nedelja, 42 nedelje, 48 nedelja, 52 nedelje, 56 nedelja ili više, itd. Dvonedeljno ili nedeljno doziranje se poželjno primenjuje parenteralno, uključujući subkutano. U jednom slučaju, humano TNFĮ antitelo,ili njegov antigenski vezujući deo, se primenjuje u dozi od oko 40 mg za svako nedeljno ili dvonedeljno doziranje. U jednom slučaju, humano TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, je adalimumab. Dodatni primeri režima doziranja u okviru pronalaska su ovde navedeni u Primerima.

U jednom slučaju, lečenje hidradenitis suppurativa se postiže korišćenjem višestrukih varijabilnih doznih postupaka lečenja. Primeri takvih višestrukih doznih režima su opisani u PCT prijavi br. PCT/US05/12007. Na primer, doza davanja od oko 160 i/ili 80 mg TNFĮ inhibitora, npr., TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, može se prvo primenjivati na subjekta koji ima hidradenitis suppurativa, praćen sa dozom za održavanje ili lečenje od oko 40 mg.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja hidradenitis suppurativa kod subjekta koji obuhvata primenu doze(a) davanja TNFĮ inhibitora, npr., TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, na subjekta u nedelji 0, opciono druga doza davanja u nedelji 2. U jednom slučaju, doza(e) davanja je data u svojoj celosti u jednom danu ili je podeljena na više dana (npr., podeljena u toku dva dana). U jednom slučaju, doza(e) davanja se primenjuje subkutano. Sledeća primene doze(a) davanja, doze(a) TNFĮ inhibitora za održavanje ili lečenje, npr., TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, može se primenjivati na subjekta, pri čemu doza održavanja ili lečenje je oko pola ili 1/4 količine doze koja je namenjena za davanje. U jednom slučaju, doza za održavanje ili lečenje se primenjuje na subjekta oko jedne ili dve nedelje posle poslednje doze davanja. U jednom slučaju, doza za održavanje ili lečenje se primenjuje subkutano. Kasnije doze se mogu primenjivati nakon istog ili različitog doznog režma za održavanje ili lečenje.

U jednom slučaju, dve doze davanja se primenjuju na subjekta. U jednom slučaju, druga doza davanja iznosi oko 40-60% prve ili početne doze davanja. U jednom slučaju, doza lečenja iznosi oko 40-60% druge doze davanja.

U jednom slučaju, prva doza davanja iznosi oko 140-180 mg. Brojevi u intermedijarnom navedenom opsegu su takođe uključeni u predmetni pronalazak, npr., 145-175 mg, 150-170 mg i 155-165 mg. U jednom slučaju, prva doza davanja je oko 160 mg.

U jednom slučaju, druga doza davanja je oko 60-100 mg. Brojevi u intermedijarnom navedenom opsegu su takođe uključeni u predmetni pronalazak, npr., 70-90 mg, 75-85 mg i 65-95 mg. U jednom slučaju, druga doza davanja je oko 80 mg.

U jednom slučaju, doza lečenja je oko 30-50 mg. Brojevi u intermedijarnom navedenom opsegu su takođe uključeni u predmetni pronalazak, npr., 35-45 mg. U jednom slučaju, druga doza lečenja je oko 40 mg.

U drugom slučaju, doza davanja humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, sadrži oko 80 mg, i može se davati u nedelji 0, pračeno sa bar jednom dozom održavanja humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, koji sadrži oko 40 mg, koja se primenjuje u dvonedeljnom doznom održavanju, opciono od nedelje 1. Alternativno, u drugom slučaju, doza(e) davanja humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, sadrži prvu dozu od oko 160 mg koja se primenjuje u nedelji 0, a druga doza davanja od oko 80 mg se primenjuje u nedelji 2, nakon čega sledi najmanje jedna doza održavanja humanog TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, koja sadrži oko 40 mg, koja se primenjuje jednom nedeljno posle toga. U jednom slučaju, doza održavanja se primenjuje na subjekta počevši od oko nedelje 4 (pri čemu je nedelja 0 početna doza davanja).

U jednom slučaju, subjekt se prvo izabere onaj koji ima HS, a zatim mu se daje TNFĮ inhibitor, npr., TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, u skladu sa postupcima koji su ovde opisani.

Dozni jedinični oblik koji se ovde koristi odnosi se na fizički diskretne jedinice koje su pogodne za jedinične doze za subjekte sisara koje treba lečiti; svaka jedinica koja sadrži prethodno određenu količinu aktivnog jedinjenja izračunato da bi proizvela željeni terapeutski efekat u saradnji sa zahtevanim farmaceutskim nosačem. Takvi dozni jedinični oblici mogu biti tableta ili pilula sa unapred određenom količinom terapeutskih sredstava ili bočice sa terapeutskim sredstvima koja se rekonstituišu rastvorom kako bi se proizveo lekoviti proizvod prethodno određene finalne koncentracije. Specifikacije za dozne jedinične oblike predmetnog pronalaska su diktirane od strane i direktno zavise od (a) jedinstvenih karakteristika aktivnog jedinjenja i određenog terapeutskog ili profilaktičkog efekta koji treba postići, i (b) ograničenja koja su inherentna u tehnici sastavljanja takvog aktivnog jedinjenja za lečenje osetljivosti kod pojedinaca.

Dozni režimi opisani ovde mogu biti prilagođeni (npr., kod pojedinačnih pacijenata) da bi se obezbedio optimalni željeni odgovor, npr., održavanje remisije hidradenitis suppurativa, uzimajući u obzir učenja koja su opisana ovde.

Treba napomenuti da vrednosti doze mogu varirati sa vrstom i težinom hidradenitis suppurativa. Treba dalje razumeti da se za određeni predmet, određeni režimi doziranja mogu vremenom prilagođavati u skladu sa učenjima iz specifikacije i individualnim potrebama i profesionalnim procenama osobe koja daje ili nadgleda davanje kompozicija, te da dozne količine i opsezi navedeni ovde su samo primeri i nisu namenjeni da ograniče obim ili praksu navedenog pronalaska.

Podpolulacije

Predmetni pronalazak obezbeđuje primene i postupke za lečenje određenih podpopulacija pacijenata koji boluju od hidradenitisa suppurativa sa TNFĮ inhibitorom, npr., TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo.

U jednom slučaju, subjekat ima HS lezije u bar dva različita anatomska područja pre lečenja.

U jednom slučaju, subjekat je imao neadekvatan odgovor ili je bio netoleran na oralne antibiotike za lečenje njihovih HS.

U jednom slučaju, subjekat ima AN broj koji je veći ili jednak 3 na početku, žena, subjekat stariji preko 40 godina, osoba koja je pušač ili bilo koja njihova kombinacija.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja umerenog do teškog hidradenitis suppurativa kod subjekta koji obuhvata davanje subjektu TNFĮ inhibitora, npr. TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo, tako da se leči umeren do teški hidradenitis suppurativa. Subjekti koji imaju umeren do teški hidradenitis suppurativa mogu im se davati TNFĮ inhibitor, npr., TNFĮ antitelo, ili njegov antigesnki vezujući deo, tako da se leči umereno do teški hidradenitis suppurativa i sprečeno je napredovanje oboljenja. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje primenu TNFĮ inhibitora, npr., TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela, u proizvodnji medikamenta za lečenje umerenog do teškog hidradenitis suppurativa kod subjekta koji ima umereno do teški hidradenitis suppurativa. U jednom slučaju, pacijent koji ima umereno do teški hidradenitis suppurativa je definisan kao pacijent koji ima HS-PGA rezultat ne manje od 3. U jednom slučaju, takvi pacijenti su bili bez odgovora ili netolerantni na oralne antibiotike za lečenje hidradenitisa suppurativa. U jednom slučaju, takvi pacijenti su imali dijagnozu umereneg do teškog hidradenitis suppurativa najmanje 6 meseci pre početka MS-PGA merenja, i uključivali su najmanje dva različita anatomska područja (npr., levi i desni pazuh, ili levi pazuh i levi preponski preklop).

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje predmet proizvodnje koji sadrži adalimumab i paketni umetak, pri čemu paketni umetak ukazuje da se adalimumab može koristiti za lečenje hidradenitis suppurativa kod pacijenata koji imaju HS-PGA rezultat ne manje od 3, koji su bili bez odgovora ili intolerantni na oralne antibiotike za lečenje hidradenitis suppurativa, i/ili kojima je dijagnostikovan umeren do teški hidradenitis suppurativa najmanje 6 meseci pre početka MS-PGA merenja, i uključivali su najmanje dva različita anatomska područja (npr., levi i desni pazuh, ili levi pazuh i levi preponski preklop).

Predmet Proizvodnje

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje pakovanu farmaceutsku kompoziciju pri čemu TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, je pakovano unutar kompleta ili predmeta proizvodnje. Komplet ili proizvod proizvodnje predmetnog pronalaska sadrži materijale korisne za lečenje, uključujući indukciju i/ili remisiju, prevenciju i/ili dijagnozu hidradenitis suppurativa. Komplet ili proizvod proizvodnje sadrže posudu i etiketu ili uložak za pakovanje ili štampani materijal na ili povezan sa posudom koji pruža informacije o upotrebi TNFĮ inhibitora, npr., TNFĮ antitelo, za lečenje hidradenitis suppurativa.

Komplet ili proizvod proizvoda se odnosi na upakovan proizvod koji sadrži komponente sa kojima se daje TNFĮ inhibitor za lečenje hidradenitisa suppurativa. Komplet po mogućnosti sadrži kutiju ili posudu koji drži komponente kompleta. Kutija ili posuda se nalazi sa oznakom ili odobrenom etiketom od strane Uprave za hranu i lekove, uključujući i protokol za davanje TNFĮ inhibitora. Kutija ili kontejner sadrži komponente predmetnog pronalaska koje su poželjno sadržane u plastičnim, polietilenskim, polipropilenskim, etilenskim ili propilenskim posudama. Posude mogu biti zatvorene cevi ili bočice. Komplet takođe može da sadrži uputstva za primenu TNFĮ antitela predmetnog pronalaska. U jednom slučaju, komplet predmetnog pronalaska uključuje formulaciju koja sadrži adalimumab humanog antitela (ili D2E7), kako je opisano u PCT/IB03/04502 i U.S. Prijavi Br.10/222140.

Izraz "paketni umetak" se koristi kako bi se odnosio na uputstva koja se obično uključuju u komercijalne pakete terapeutskih proizvoda, koji sadrže informacije o indikacijama, upotrebi, doziranju, primeni, kontraindikacijama i/ili upozorenjima u vezi sa upotrebom takvih terapeutskih proizvoda.

U jednom slučaju, proizvod proizvodnje iz predmetnog pronalaska sadrži (a) prvu posudu sa sastavom koji se nalazi u njemu, pri čemu kompozicija sadrži TNFĮ antitelo; i (b) paketni umetak koji ukazuje na to da se TNFĮ antitelo može koristiti za smanjivanje znakova i simptoma i podsticanje i održavanje remisije hidradenitis suppurativa. U poželjnom slučaju, etiketa ili paketni umetak ukazuje na to da se TNFĮ inhibitor, npr., TNFĮ antitelo koristi za lečenje hidradenitis suppurativa.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak sadrži komplet koji sadrži dovoljan broj posuda kako bi se obezbedile i doze za davanje i doze za lečenje TNFĮ inhibitora, npr., anti-TNFĮ antitela. Na primer, komplet može sadržati najmanje sedam posuda koji sadrže oko 40 mg izolovanog humanog anti-TNFĮ antitela, ili njegovog antigenskog vezujućeg dela. Sedam posuda od kojih svaka sadrži 40 mg anti-TNFĮ antitela može, na primer, obezbediti dovoljno antitela za dozu davanja od oko 160 mg (4 x 40 mg), dozu davanja od oko 80 mg (2 x 40 mg) i jedna doza za lečenje od oko 40 mg.

Pogodne posude, za TNFĮ inhibitor, npr., TNFĮ antitelo, uključuju, na primer, bočice, posudice, špriceve, uključujući predhodno napunjene špriceve, olovke, uključujući autoinjektorske olovke, itd. Posude mogu biti formirani od različitih materijala kao što su staklo ili plastika. Posuda drži kompoziciju koja je sama po sebi ili u kombinaciji sa drugom kompozicijom efikasna za lečenje, sprečavanje i/ili dijagnostikovanje stanja i može imati sterilni pristupni deo.

U jednom slučaju, proizvod proizvodnje sadrži TNFĮ inhibitor, npr., humano TNFĮ antitelo, i etiketu ili paketni umetak koji ukazuje na subjekta koji će primeniti TNFĮ inhibitor o korišćenju TNFĮ inhibitora za lečenje hidradenitis suppurativa. Etiketa može biti svuda unutar ili na proizvodu. U jednom slučaju, proizvodni proizvod sadrži posudu, kao što je kutija, koja sadrži TNFĮ inhibitor i paketni umetak ili etiketu koja sadrži podatke koji se odnose na upotrebu TNFĮ inhibitora za lečenje hidradenitis suppurativa. U drugom slučaju, informacije se štampaju na etiketi koja je na spoljnoj strani proizvoda proizvodnje, na poziciji koja je vidljiva potencijalnim kupcima.

U jednom slučaju, etiketa ili paketni umetak predmetnog pronalaska informiše čitaoca, uključujući subjekta, npr., kupca, kome će se davati TNFĮ inhibitor za lečenje, tako da je inhibitor TNFĮ, npr., TNFĮ antitelo kao što je adalimumab, naznačen za lečenje hidradenitis suppurativa, uključujući umereno do teško aktivno oboljenje kod odraslih pacijenata.

U jednom slučaju, etiketa ili paketni umetak opisuju određene populacije pacijenata koji mogu pozitivno reagovati na TNFĮ inhibitor u proizvodnom proizvodu. Na primer, etiketa ili paketni umetak može ukazivati na to da se TNFĮ antitelo, npr., adalimumab, može koristiti za lečenje hidradenitis suppurativa kod pacijenata koji su bili bez odgovora ili intolerantni na oralne antibiotike za lečenje hidradenitis suppurativa.

U jednom slučaju, etiketa ili paketni umetak predmetnog pronalaska opisuje određene terapeutske prednosti TNFĮ antitela, npr., adalimumab, uključujući specifične simptome hidradenitis suppurativa koji se mogu smanjiti korišćenjem TNFĮ antitela, npr., adalimumab. Treba napomenuti da paketni umetak može sadržati i informacije koje se odnose na druge poremećaje koje se mogu lečiti korišćenjem TNFĮ antitela, npr., adalimumab. Informacije opisane ovde, koje su date na etiketi ili paketnom umetku i odnose se na druge poremećaje, odn., druga oboljenja osim hidradenitis suppurativa, takođe su obuhvaćene u okviru ovog pronalaska. Paketni umetak predmetnog pronalaska može ukazati na to da dodatni TNFĮ u organizmu može da udari u normalna zdrava tkiva tela i izazove zapaljenje posebno u tkivima kostiju, hrskavice, zglobova i digestivnom traktu. Paketni umetak predmetnog pronalaska može takođe ukazati na to da adalimumab pomaže u smanjenju znakova i simptoma imunoloških oboljenja, uključujući reumatoidni i psoriatični artritis (bolni i otečeni zglobovi), ankilozni spondilitis (jutarnja krutost i bol u leđima) i psorijaza (bol u stomaku i dijareja).

U drugom slučaju, paketni umetak predmetnog pronalaska opisuje doze i primenu adalimumaba za lečenje hidradenitis suppurativa. Etiketa može ukazati na to da početak lečenja uključuje dozu davanja od oko 160 mg i 80 mg dati u nedeljama 0 i 2, respektivno. Etiketa takođe može naznačiti da je dozno održavanje za lečenje hidradenitisa suppurativa sa adalimumabom oko 40 mg svake nedelje nakon toga, kao što je počev od nedelje 4. Alternativno, etiketa može ukazivati na to da početak lečenja uključuje dozu davanja od oko 80 mg dati u nedelji 0, nakon čega sledi doza održavanja od oko 40 mg svake druge nedelje posle toga, kao što je počev od nedelje 1. Bez obzira na početni režim doziranja leka, etiketa može takođe ukazati na to da se dodatne doze održavanja daju na oko 40 mg svake druge nedelje. U drugom slučaju, etiketa ili pakovani umetak predmetnog pronalaska ukazuje na to da se TNFĮ inhibitor (npr., adalimumab) primenjuje subkutanom injekcijom.

Etiketa ili paketni umetak predmetnog pronalaska može takođe pružiti informacije osobama koje će primati adalimumab u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima za hidradenitis suppurativa, kako za sigurnost tako i za efikasnost.

Etiketa ili paketni umetak predmetnog pronalaska može sadržati upozorenja i mere opreza u vezi sa upotrebom TNFĮ inhibitora, npr., TNFĮ antitelo, kao što je adalimumab. U jednom slučaju, informacije navedene na etiketi ili na paketnom umetku opisuju super infekciju hidradenitisa suppurativa lezija i/ili proširene pilonidne ciste.

Etiketa ili paketni umetak predmetnog pronalaska može sadržati informacije o upotrebi TNFĮ inhibitora, npr., TNFĮ antitela kao što je adalimumab, u kliničkim ispitivanjima za hidradenitis suppurativa. U jednom slučaju, etiketa predmetnog pronalaska opisuje studije opisane ovde kao Primeri 1 do 2, bilo u celosti ili u delovima. Etiketa predmetnog pronalaska može takođe ukazati na to da je sigurnosni profil za pacijente sa hidradenitis suppurativa lečen sa HUMIRA® sličan sigurnosnom profilu koji je zapažen kod pacijenata sa drugim indikacijama koje se leče sa HUMIRA®, kao što je rheumatoidni artritis.

Etiketa predmetnog pronalaska može sadržati informacije u vezi sa farmakodinamikom TNFĮ inhibitora, npr., TNFĮ antitela kao što je adalimumab.

U jednom slučaju predmetnog pronalaska, komplet sadrži TNFĮ inhibitor, kao što je antitelo, drugu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži dodatni terapeutski agens, i uputstva za primenu oba agensa za lečenje hidradenitis suppurativa. Uputstva mogu opisati kako, npr., subkutano, i kada, npr., u nedelji 0, nedelji 2, i nedeljno ili dvonedeljno posle toga, doze TNFĮ antitela i/ili dodatnog terapeutskog agensa treba davati subjektu za lečenje.

Još jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na komplete koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži anti-TNFĮ antitelo i farmaceutski prihvatljiv nosač i jednu ili više dodatnih farmaceutskih kompozicija od kojih svaka sadrži lek koji je koristan za lečenje poremećaja povezanih sa TNFĮ (kao što je hidradenitis suppurativa) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Alternativno, komplet sadrži pojedinačno farmaceutski preparat koji sadrži anti-TNFĮ antitelo, jedan ili više lekova koji su korisni za lečenje poremećaja povezanih sa TNFĮ (kao što je hidradenitis suppurativa) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Kompleti dalje sadrže uputstva za doziranje farmaceutskih kompozicija za lečenje poremećaja povezanih sa TNFĮ (kao što je hidradenitis suppurativa).

Alternativno, paket ili komplet može sadržati TNFĮ inhibitor i može se promovisati za upotrebu, bilo u okviru paketa ili preko pratećih informacija, za upotrebu ili lečenje hidradenitis suppurativa. Pakovani farmaceutski proizvodi ili kompleti dalje mogu uključivati drugi agens (kao što je ovde opisano) pakovan ili istovremeno promovisan sa uputstvima za upotrebu drugog agensa sa prvim agensom (kao što je ovde opisano).

Dodatni terapeutski agensi

TNFĮ inhibitori, uključujući TNFĮ antitela, ili njegove antigenske vezujuće delove, mogu se koristiti u postupcima, primeni, i kompozicijama predmetnog pronalaska ili sami ili u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom. Treba se shvatiti da TNFĮ inhibitori mogu biti korišćeni sami ili u kombinaciji sa dodatnim agensom, npr., terapeutskim agensom, pri čemu je dodatni agens odabran od strane stručnog lica za njegovu namenu. Na primer, dodatni agens može biti terapeutsko sredstvo koji je poznat u struci kao koristan za lečenje oboljenja ili stanja koja se leče sa TNFĮ inhibitorima. Dodatni agens takođe može biti agens koji daje korisni atribut terapeutskoj kompoziciji, npr., agens koji utiče na viskoznost kompozicije.

Treba dalje shvatiti da su kombinacije koje treba uključiti u ovaj pronalazak one kombinacije korisne za njihovu nameru. Agensi koji su navedeni u nastavku ilustruju svrhe i nisu namenjeni da budu ograničeni. Kombinacije, koje su deo ovog pronalaska, mogu biti TNFĮ inhibitori predmetnog pronalaska i najmanje jedan dodatni agens koji je izabran iz liste koja je u nastavku. Kombinacija može takođe uključiti i više od jednog dodatnog agensa, npr., dva ili tri dodatna agensa ako je kombinacija takva da formirani kompozicija može izvršiti svoju nameravanu funkciju.

TNFĮ inhibitori opisani ovde mogu se koristiti u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensima kao što su Antireumatski lek koji modifikuje oboljenje (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug (DMARD)) ili Ne-steroidni Anti-inflamatorni Lek (NSAID) ili steroid ili bilo koja njihova kombinacija. Poželjni primeri DARED su hidroksihlorohin, leflunomid, metotreksat, parenteralno zlato, oralno zlato i sulfasalazin. Poželjni primeri nesteroidnih antiinflamatornih lekova koji se takođe nazivaju NSAIDS obuhvataju lekove kao što je ibuprofen. Druge pogodne kombinacije su kortikosteroidi koji obuhvataju prednisolon; poznati neželjeni efekti upotrebe steroida mogu se smanjiti ili čak eliminisati ublažavanjem doze steroida potrebnih za lečenje pacijenata u kombinaciji sa TNFĮ inhibitorima koji su ovde opisani.

Poželjne kombinacije terapeutskih agenasa mogu ometati različite tačke u autoimunskoj i kasnijoj upaljenoj kaskadi; poželjni primeri uključuju TNF antagoniste kao što su rastvorni p55 ili p75 TNF receptori, njegovi derivati, (p75 TNFRIgG (ENBREL™) ili p55 TNFRIgG (Lenercept), himerna, humanizovana ili humana TNF antitela, ili njegov fragment, uključujući infliksimab (REMICADE®, Johnson and Johnson; opisan u U.S. Patent Br.5,656,272 ), PSORIASIS P571 (humanizovano monoklonsko anti-TNF-alfa IgG4 antitelo), PSORIASIS P 870 (humanizovani monoklonski anti-TNF-alfa frgament antitela), anti-TNF dAb (Peptech), SIMPONI ®(golimumab; takođe se naziva CNTO 148; Centocor Ortho Biotech, videti WO 02/12502), i adalimumab (HUMIRA®, Abbott Laboratories, humani anti-TNF mAb, opisan u US 6,090,382 kao D2E7). Dodatna TNF antitela koja se mogu koristiti u predmetnom pronalasku su opisana u U.S. Patent Br.6,593,458; 6,498,237; 6,451,983; i 6,448,380. Druge kombinacije uključuju TNFĮ konvertujuće enzimske (TACE) inhibitore; IL-1 inhibitori (Interleukin-1 - konvertujuće enzimski inhibitori, IL-1RA itd.) mogu biti efikasni iz istog razloga. Druge pogodne kombinacije uključuju Interleukin 11. Još jedna poželjna kombinacija su drugi ključni igrači autoimunskog odgovora koji mogu delovati paralelno, zavisno od ili u dogovoru sa TNFĮ inhibitorskom funkcijom; posebno su poželjni IL-18 antagonisti koji uključuju IL-18 antitela ili rastvorne IL-18 receptore, ili IL-18 vezujući proteini. Još jedna poželjna kombinacija su neopadajući anti-PSORIASIS 4 inhibitori. Međutim, druge željene kombinacije uključuju antagoniste istovetnog stimulacionog puta PSORIASIS 80 (B7.1) ili PSORIASIS 86 (B7.2) uključujući antitela, rastvorljive receptore ili antagonističke ligande.

TNFĮ inhibitori korišćeni u predmetnom pronalasku mogu takođe biti kombinovani sa agensima, kao što je metotreksat, 6-MP, azatioprin sulfasalazin, mesalazin, olsalazin hlorohinin/hidroksihlorohin, pencilamin, aurotiomalat (intramuskularni i oralni), azatioprin, kohicin, kortikosteroidi (oralni, inhalatni i lokalna injekcija), beta-2 adrenoreceptor agonisti (salbutamol, terbutaline, salmeteral), ksantini (teofilin, aminofilin), hromoglicat, nedocromil, ketotifen, ipratropium i oksitropium, ciklosporin, FK506, rapamicin, mikofenolat mofetil, leflunomid, NSAIDs, na primer, ibuprofen, kortikosteroidi kao što su prednisolon, fosfodiesterazni inhibitori, adensosin agonisti, antitromboticni agenti, komplementni inhibitori, adrenergični agenti, agenti koji ometaju signalizaciju proinflamatornih citokina kao što su TNFĮ ili IL-1 (npr. IRAK, NIK, IKK , p38 ili MAP kinaza inhibitori), IL-1ȕ konvertujući enzimski inhibitori, TNFĮ konvertujući enzimski (TACE) inhibitori, signalni inhibitori T-ćelije kao što su kinaza inhibitori, metaloproteinaza inhibitori, sulfasalazin, azatioprin, 6-merkaptopurini, angiotenzin konvertujući enzimski inhibitori, rastvorni receptori citokina i njihovi derivati (npr. rastvorni p55 ili p75 TNF receptori i derivati p75 TNFRIgG (Enbrel™ i p55 TNFRIgG (Lenercept)), sIL-lRI, sIL-1Rn, sIL-6R), anti-inflamatorni citokini (npr. IL-4, IL-10, IL-12, IL-13 i TGFȕ), celecoksib, folna kiselina, hidroksihlorohin sulfat, rofecoksib, etanercept, infliksimab, naproksen, valdecoksib, sulfasalazin, metilprednisolone, meloksicam, metilprednisolon acetat, zlatni natrijum tiomalat, aspirin, triamcinolon acetonid, propoksifen napsilat/apap, folat, nabumeton, diklofenac, piroksicam, etodolac, diklofenak natrijum, oksaprozin, oksikodone hcl, hidrokodon bitartrate/apap, diklofenak natrijum/misoprostol, fentanil, anakinra, humani rekombinanti, tramadol hcl, salsalat, sulindac, cijanokobalamin/fa/piridoksin, acetaminofen, alendronat natrijum, prednisolon, morfin sulfat, lidocain hidrohlorid, indometacin, glukozamin sulf/hondroitin, amitriptilin hcl, sulfadiazin, oksikodon hcl/acetaminofen, olopatadine hcl, misoprostol, naproksen natrijum, omeprazol, ciklofosfamid, rituksimab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-18, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VKS-702, AMG-548, VKS-740, Roflumilast, IC-485, PSORIASIS C-801, i Mesopram.

Neograničavajući primeri terapeutskih agenasa za hidradenitis suppurativa sa kojima TNFĮ inhibitor predmetnog pronalaska može biti kombinovan uključuje sledeće: antiseptične i antiperspirantne agense (npr., 6.25% aluminijum hlorid heksahidrat u apsolutnom etanolu), anti-inflamatorno ili anti-antiandrogeno lečenje kao što je tetraciklin, intralezionalni triamcinolon, ili finasterid.

Antitela koja su ovde opisana, ili njihovi antigenski vezujući delovi, takođe mogu biti kombinovani sa agensima, kao što su metotreksat, ciklosporin, FK506, rapamicin, mikofenolat mofetil, leflunomid, NSAIDs, na primer, ibuprofen, kortikosteroidi kao što su prednisolon, fosfodiesterazni inhibitori, adenozin agonisti, antitrombotični agensi, komplementni inhibitori, adrenergični agensi, agensi koji ometaju signalizaciju proinflamatornih citokina kao što su TNFĮ ili IL-1 (e.g., IRAK, NIK, IKK, p38 ili MAP kinaza inhibitori), IL-1ȕ konvertujući enzimski inhibitori, TNFĮ konvertujući enzimski inhibitori, signalizirajući inhibitori T-ćelije kao što su kinaza inhibitori, metaloproteinaza inhibitori, sulfasalazin, azatioprin, 6-merkaptopurini, angiotenzin konvertujući enzimski inhibitori, rastvorni citokinski receptori i njihovi derivati (npr., rastvorni p55 ili p75 TNF receptori, sIL-lRI, sIL-lRII, sIL-6R) i anti-inflamatorni citokini (npr., IL-4, IL-10, IL-12, IL-13 i TGFȕ).

Dodatni primeri terapeutskih agenasa za hidradenitis suppurativa gde TNFĮ inhibitor može biti kombinovan uključuju sledeće: kombinacije TNF antagonista, na primer, anti-TNF antitela, D2E7 (PCT Objava Br. WO 97/29131; HUMIRA®), Ca2 (REMICADE®), PSORIASIS P 571, TNFR-Ig konstruktori, (p75 TNFRIgG (ENBREL™) i p55 TNFRIgG (LENERCEPT) inhibitori i PDE4 inhibitori. TNFĮ inhibitori opisani ovde se mogu kombinovati sa kortikosteroidima, na primer, budenozid i deksametazon. TNFĮ inhibitori opisani ovde mogu takođe biti kombinovani sa agensima kao što su sulfasalazin, 5-aminosalicilna kiselina i olsalazin, i agensima koji ometaju sintezu ili delovanje proinflamatornih citokina kao što su IL-1, na primer, IL-1 (3 konvertujuća enzimska inhibitora i IL-lra. TNFĮ inhibitori mogu se takođe koristiti sa T-ćelijskim inhibitorima za signalizaciju, na primer, inhibitori tirozin kinaze 6-merkaptopurina. TNFĮ inhibitori mogu se kombinovati sa IL-12. TNFĮ inhibitori mogu se kombinovati sa mesalamin, prednison, azatioprin, merkaptopurin, infliksimab, metilprednisolon natrijum sukcinat, difenoksilat/atrop sulfat, loperamid hidrohlorid, metotreksat, omeprazol, folat, ciprofloksacin/dekstrose-voda, hidrokodon bitartrate/apap, tetraciklin hidrohlorid, fluocinonid, metronidazol, timerosal/borna kiselina, holestiramin/saharoza, ciprofloksacin hidrohlorid, hiosciamin sulfat, meperidin hidrohlorid, midazolam hidrohlorid, oksikodon hcl/acetaminofen, prometazin hidrohlorid, natrijum fosfat, sulfametoksazol / trimetoprim, celecoksib, polikarbofil, propoksifen napsilat, hidrokortizon, multivitamini, balsalazid dinatrijum, kodein fosfat/apap, kolesevelam hcl, cijanokobalamin, folna kiselina, levofloksacin, metilprednisolon, natalizumab i interferon-gama.

TNFĮ inhibitori mogu se takođe kombinovati sa agensima, kao što su alemtuzumab, dronabinol, Unimed, daclizumab, mitoksantron, ksaliproden hidrohlorid, fampridin, glatiramer acetat, natalizumab, sinnabidol, a-imunokin NNS03, ABR-215062, AnergiKS.MS, hemokin receptor antagonisti, BBR-2778, kalagualin, CPI-1189, LEM (lipozom kapsuliran mitoksantron), THC.CBD (cannabinoid agonist) MBP-8298, mesopram (PDE4 inhibitor), MNA-715, anti-IL-6 receptor antitelo, neurovaks, pirfenidone allotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-Rl, talampanel, teriflunomid, TGF-beta2, tiplimotid, VLA-4 antagonists (na primer, TR14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), interferon gama antagonisti, IL-4 agonisti, i humani IL-6 antitelni tocilizumab.

U još jednom slučaju, predmetni pronalazak obuhvata proizvodni proizvod ili postupak koji sadrži kombinaciju TNFĮ inhibitora i antibiotika ili antiinfektivnog agensa. Anti-infektivni agensi obuhvataju one agense koji su poznati u struci za lečenje virusnih, gljivičnih, parazitskih ili bakterijskih infekcija. Termin, "antibiotik", kako se ovde koristi, odnosi se na hemijsku supstancu koja inhibira rast mikroorganizama ili ubija. Obuhvaćen ovim terminom je antibiotik koji je proizveden od strane mikroorganizma, kao i sintetički antibiotici (npr., analozi) poznati u struci. Antibiotici uključuju, ali bez ograničenja, klaritromicin (BIAXIN®), ciprofloksacin (CIPRO®), i metronidazol (FLAGYL®).

Bilo koji od gore pomenutih terapeutskih agenasa, sam ili u kombinaciji sa njim, može se primenjivati na subjekta koji pati od hidradenitis suppurativa, u kombinaciji sa TNFĮ antitelom koristeći višestruki varijabilni dozni terapeutski režim.

U jednom slučaju, bilo koji od gore pomenutih terapeutskih agenasa, sam ili u kombinaciji sa njim, može se davati subjektu koji pati od hidradenitisa suppurativa u odnosu na TNFĮ antitelo za lečenje poremećaja povezanih sa TNFĮ, kao što je reumatoidni artritis. Treba se razumeti da dodatni terapeutski agensi mogu da se koriste u kombinovanoj terapiji kao što je gore opisano, ali takođe može biti korišćeno u drugim indikacijama opisanim ovde u kojima je poželjan povoljan efekat.

Kombinacija agenasa koja se koriste u okviru postupaka i farmaceutskih kompozicija opisanih ovde mogu imati terapeutski aditiv ili sinergijski efekat na stanje(a) ili oboljenje(a) koje su ciljane za lečenje. Kombinacija agenasa korišćenih u okviru postupaka ili farmaceutskih kompozicija opisanih ovde može takođe smanjiti štetni efekat koji je povezan sa najmanje jednim od agensa kada se daje samostalno ili bez drugog(ih) agensa(asa) određenog farmaceutskog sastava. Na primer, toksičnost neželjenih dejstava jednog agensa može biti oslabljena od strane drugog agensa kompozicije, čime se omogućava veća doza, poboljšava usklađenost pacijenta i poboljšava terapeutski ishod. Aditivni ili sinergijski efekti, benefiti i prednosti kompozicija se primenjuju na klase terapeutskih agenasa, bilo strukturnih ili funkcionalnih klasa, ili pojedinačnih jedinjenja.

IV. Efikasnost TNFĮ inhibitora

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za određivanje da li je TNFĮ inhibitor (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) efikasan pri lečenju hidradenitis suppurativa kod subjekta. Takvi postupci se mogu koristiti za određivanje efikasnosti TNFĮ inhibitora, uključujući one koji su nepoznati ili nepotvrđeni da imaju takvu efikasnost.

Koristeći postupke opisane ovde, efektivni TNFĮ inhibitori (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) se mogu odrediti ili potvrditi, a potom se koriste u postupku lečenja hidradenitis suppurativa.

Efikasnost TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) za lečenje hidradenitis suppurativa kod pacijenta ili populacije pacijenata koji imaju hidradenitis suppurativa, može se proceniti određivanjem procenta populacije pacijenata kod koga je postignut klinički odgovor nakon primene TNFĮ inhibitora (npr., test ili kandidat TNFĮ inhibitor).

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za određivanje efikasnosti TNFĮ inhibitora, uključujući humano TNFĮ antitelo, za lečenje hidradenitis suppurativa kod subjekta, koristeći HS-PGA rezultat da proceni udeo lečenih subjekata koji su postigli klinički odgovor definisan gore. Alternativno, ili pored toga, HiSCR sistem bodovanja, DLQI, Sartorius skala mogu se takođe koristiti za određivanje efikasnosti.

U određenim slučajevima, kandidat TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) je efikasan za lečenje hidradenitis suppurativa ako bar oko 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21,22, 23, 24, 25% ili više lečenih pacijenata postiže statistički značajan (u poređenju sa terapijom placebo) klinički odgovor, kako je ovde definisano na bazi HS-PGA rezultata. Opsezi vrednosti koji koriste kombinaciju bilo koje od gore navedenih vrednosti kao gornje i/ili donje granice imaju za namjeru da se uključe u obim predmetnog pronalaska.

DLQI je dodatni validirani instrument koji se koristi za procenu dermatološki povezanih funkcionalnih ograničenja. Karakteristike DLQI obuhvataju: (1) deset stavki na ukupnom opsegu rezultata od 0-30; veći rezultati predstavljaju veći kvalitet oštećenja u životu, a niži rezultati predstavljaju niži kvalitet oštećenja života; (2) dobro uspostavljena svojstva pouzdanosti i validnosti DLQI ukupnog rezultata u dermatološkom okruženju (videti Badia et al. (1999) Br J Dermatol 141: 698; Finlay et al. (1994) Clin Exp Dermatol 19: 210; and Shikiar et al. (2003) Health and Quality of Life Outcomes 1:53); (3) šest podkategorija: simptomi i osećaji; dnevne aktivnosti; slobodno vreme; rad/škola; lični odnosi; i lečenje; i, (4) svi podaci su posmatrane vrednosti. Pacijenti koji su prekinuli pre isteka vremena nisu uključeni u ovu analizu.

Opsezi DLQI rezultata se mogu proceniti za njihovu korespondenciju kategorijama uticaja na oboljenje.

U nekim slučajevima, DLQI rezultat se takođe može koristiti kao indeks za merenje efikasnosti TNFĮ inhibitora kod pacijenta ili populacije pacijenata koji imaju hidradenitis suppurativa, gde glavno poboljšanje u okviru populacije pacijenata koji se leče u njihovim DLQI rezultatima koji je statistički značajno (kada se poredi sa placebom) ukazuje da je TNFĮ inhibitor (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) efikasno za lečenje hidradenitis suppurativa. U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za utvrđivanje da li je humano TNFĮ antitelo efikasno za lečenje hidradenitis suppurativa.

U određenim slučajevima, rezultat Pain VAS se takođe može koristiti kao indeks za merenje efikasnosti TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) kod pacijenta ili populacije pacijenata koji imaju hidradenitis suppurativa, gde glavno statistički značajno (kada se poredi sa placebom) poboljšanje u okviru populaciji lečenih pacijenata u njihovim Pain VAS rezultatima koji je od najmanje 30% ukazuje na to da je TNFĮ inhibitor efikasan za lečenje hidradenitis suppurativa. U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za utvrđivanje da li je humano TNFĮ antitelo efikasno za lečenje hidradenitis suppurativa zasnovano na poboljšanju u Pain VAS rezultatu.

U jednom slučaju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje hidradenitis suppurativa kod subjekta, koji obuhvata davanje efikasne količine TNFĮ inhibitora, na primer, humanog TNFĮ antitela, subjektu tako da se hidradenitis suppurativa leči, pri čemu je efektivni TNFĮ inhibitor, npr., humani.

TNFĮ antitelo, je prethodno identifikovano kao postizanje statistički značajnog kliničkog odgovora kod pacijenta ili populacije pacijenata.

U jednom slučaju, bar oko 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25% ili više lečenih pacijenata postiže klinički odgovor kako je ovde definisano.

Vremenske tačke za određivanje efikasnosti će biti shvaćene od strane stručnjaka u datoj oblasti da zavise od vrste utvrđene efikasnosti, npr., lečenja hidradenitis suppurativa. U jednom slučaju, merenja u rezultatima, npr., HS-PGA rezultat subjekta, se mogu izmeriti prema osnovnom rezultatu subjekta. Uopšteno, početak se odnosi na merenje ili rezultat pacijenta pre lečenja, odn., nedelja 0. U nekim slučajevima, međutim, druge vremenske tačke mogu takođe biti uključene kao polazna tačka u određivanju efikasnosti.

Pacijenti ili populacije pacijenata opisanih u postupcima iz predmetnog pronalaska obično se biraju na osnovu zajedničkih karakteristika, kao što su, ali nisu ograničeni na, subjekte kojima je dijagnostikovan hidradenitis suppurativa. Takav pacijent ili populacija pacijenata bi bila prikladna za određivanje efikasnosti TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) za lečenje hidradenitis suppurativa u datoj populaciji pacijenata. U jednom slučaju, pacijent ili populacija pacijenata je odrasla populacija, npr., starija od 17 godina ili starija od 18 godina. U određenim slučajevima, pacijent ili populacija pacijenata ima dijagnozu umerene do teške hidradenitis suppurativa najmanje 6 meseci pre početka merenja HS-PGA i uključuje najmanje dva različita anatomska područja (npr., levi i desni pazuh ili levi pazuh i leva regija prepone). U jednom slučaju, subjekti su bili bez odgovora ili intolerantni na oralne antibiotike za lečenje hidradenitis suppurativa. U jednom slučaju, subjekti imaju HS-PGA rezultat od 3 ili više.

U jednom slučaju, postupci predmetnog pronalaska se koriste da bi se utvrdilo da li je TNFĮ inhibitor efikasan TNFĮ inhibitor (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) u odnosu na populaciju pacijenata kojoj je već dat TNFĮ inhibitor. Takva populacija pacijenata može biti prethodno izabrana u skladu sa zajedničkim karakteristikama, npr., HS-PGA rezultatom, i možda joj je već dat TNFĮ inhibitor. Davanje TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) može ili ne može biti izvedeno od strane iste osobe obične veštine koja određuje efikasnost TNFĮ inhibitora u skladu sa navodima u opisu.

U jednom slučaju, postupci predmetnog pronalaska obuhvataju davanje TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) subjektima populacije pacijenata i određivanje efikasnosti TNFĮ inhibitora (npr., anti-TNFĮ antitelo, ili njegov antigenski vezujući deo) određivanjem promena, poboljšanja, merenja itd., koristeći HS-PGA rezultate populacije pacijenata u odnosu na Primere koji su navedeni u daljem tekstu.

Pored toga, dok su neki postupci opisani u pogledu populacije pacijenata, postupci za efikasnost opisani ovde mogu se takođe primeniti i na pojedine subjekte. Na primer, postupak za određivanje efikasnosti može obuhvatati određivanje da li osoba koja ima hidradenitis suppurativa, i koja je na doznom režimu koji sadrži humano TNFĮ antitelo, može da postigne klinički odgovor kao što je ovde definisano, kako bi se utvrdilo da li je humano TNFĮ antitelo efektivno humano TNFĮ antitelo. U jednom slučaju, ako je subjekat sposoban da postigne klinički odgovor kao što je ovde definisano najmanje 8, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 52, 56 nedelja ili više, onda je humano TNFĮ antitelo efikasno u lečenju hidradenitis suppurativa.

Primeri i otkrića koja su ovde opisana su reprezentativna za TNFĮ inhibitor, odn., adalimumab, koji je efikasan za lečenje hidradenitis suppurativa. Kao takvi, studije i rezultati opisani u odeljku Primeri mogu se koristiti kao smernica za određivanje efikasnosti TNFĮ inhibitora, odn., da li je TNFĮ inhibitor efikasan TNFĮ inhibitor za lečenje hidradenitis suppurativa. U jednom slučaju, postupci određivanja efikasnosti opisani ovde mogu se koristiti kako bi se utvrdilo da li je TNFĮ inhibitor bioekvivalentan drugom TNFĮ inhibitoru.

U jednom slučaju, proizvod proizvodnje predmetnog pronalaska sadrži uputstva o tome kako odrediti efikasnost TNF inhibitora za lečenje hidradenitis suppurativa.

Predmetni pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima koji se ne smeju tumačiti kao ograničenje na bilo koji način.

PRIMERI

Primer 1 Bezbednost i efikasnost Adalimumaba kod Subjekata sa Umerenim do Teškim Hroničnim Hidradenitis Suppurativa (HS)

Ovaj primer pokazuje da anti-TNFĮ antitela, kao što je puno humano anti-TNFĮ antitelo adalimumab, su efikasna i bezbedna za lečenje pacijenata sa humanim hidradenitis suppurativa (HS), posebno ljudskih pacijenata sa umerenim do teškim hroničnim hidradenitis suppurativa.

U ovoj Fazi U kliničko ispitivanje, kvalifikovani hidradenitis suppurativa pacijenti su prvo nasumično podeljeni u tri grupe lečenja u 1:1:1: (1) nedeljno subkutano (s.c.) ubrizgavanje od oko 40 mg adalimumab (40 mg qwk); (2) dvonedeljno s.c. ubrizgavanje od oko 40 mg adalimumab (40 mg eow); i (3) odgovarajući placebo bez adalimumab ubrizgavanja. Više detalja koji se odnose na tri lečene ruke je opisano u nastavku. Randomizacija je bila stratifikovana sa Hurley izvođenjem (III vs. I ili II) za HS.

Ovaj period analize (Period 1) je sproveden tokom 16 nedelja, kao dvostruko slepi, placebo kontrolisani period lečenja kako bi se procenila efikasnost i bezbednost. Pacijenti su tada pozvani da učestvuju u 36-nedeljnom otvorenom periodu (Period 2), u kojem su svi pacijenti dobili otvoreni adalimumab (40 mg eov) s.c. injekcija za procenu dugoročne sigurnosti i efikasnosti (pogledajte Primer 2 ispod). Pacijenti koji su primili placebo u Periodu 1 primili su inicijalnu slepu 80 mg dozu adalimumaba u nedelji 16, a pacijenti koji su primili aktivnu terapiju u Periodu 1 primili su slepu placebo u nedelji 16. Pacijenti sa HS-PGA ocenama > 3 (umereni ili lošiji) u nedeljama 28 ili 31 takođe su imali opciju da povečaju dozu na 40 mg adalimumaba nedeljno. Oni čija je doza povećana ostali su na doziranju ew za ostatak studije.

Studija Leþenja Ruku

Ruka A (Adalimumab 40 mg ew): subjekti su nasumice u Ruku A primili dozu davanja adalimumab 160 mg u nedelji 0 i adalimumab 80 mg nedelji 2, praćeno sa adalimumab 40 mg nedeljno sa početkom u nedelji 4 kroz nedelju 15.

Ruka B (Adalimumab 40 mg eow): subjekti su nasumice u Ruku B primili dozu davanja adalimumab 80 mg u nedelji 0, praćeno sa adalimumab 40 mg eow sa početkom u nedelji 1 kroz nedelju 15.

Ruka C (Placebo): subjekti su nasumice u Ruku C primili odgovarajući placebo davan nedeljno, sa početkom u nedelji 0 kroz nedelju 15.

U slučaju da je pacijent imao akutno bolnu leziju, istražitelji su imali mogućnost da intervenišu ili sa injekcijom intralezionalne suspenzije triamcinolona acetonida ili izvođenjem reza i drenaže. Tokom perioda 1 dozvoljene su dve intervencije dozvoljene protokolom. Pacijenti koji su zahtevali više od dve intervencije tokom Perioda 1 trebali bi biti isključeni iz studije.

Populacija

Kvalifikovani subjekti su bili muškarci i žene starosne dobi >18 godina, imali su dijagnozu umerenog do teškog hidradenitis suppurativa (HS-PGA rezultat umerenog ili lošeg, videti Tabelu 1 za HS-PGA Sistem Bodovanja) najmanje 6 meseci pre početka polazne tačke koja obuhvata najmanje dva različita anatomska područja (npr. levi i desni pazuh, ili levi pazuh i levi pregib prepone). Subjekti moraju biti bez odgovora ili intolerantni za oralne antibiotike za lečenje njihovog hidradenitis suppurativa. Pored toga, od kvalifikovanih subjekata je zahtevano da imaju hidradenitis suppurativa-PGA rezultat od 3 ili više. Pacijenti koji su prethodno bili lečeni sa bilo kojom anti-TNF terapijom, uključujući adalimumab, infliksimab ili etanercept, su isključeni iz studije. Takođe su isključeni pacijenti koji su koristili sistemske ne-biološke terapije (osim određenih dozvoljenih oralnih antibiotika) za HS u roku od 4 nedelje pre početka posete polazne tačke.

Upotreba sledeće oralne i/ili lokalne antibiotske terapije za HS je dozvoljena ako su pacijenti dobili stabilnu dozu za > 4 nedelje pre početka posete, a doza je ostala stabilna tokom studije: 1% topična klindamicin ponuda; Tetraciklin (više od 500 mg po ponudi); Doksiciklin (više od 100 mg po ponudi); ili Minociklin (više od 100 mg po ponudi).

Preciznije, kriterijumi inkluzije pacijenta uključivali su odrasle osobe sa stabilnim, umerenim do teškim hidradenitis suppurativom. Pacijenti su takođe morali da imaju negativan rendgenski rendgen i PPD test pri Skriningu. Ako je učesnik imao ulcerativnu reakciju na postavljanje PPD u prošlosti i/ili pri pregledu rendgenskog snimka grudi bio izložen tuberkulozi, učesnik je morao da započne, ili da ima dokumentovano tok i završetak lečenja tuberkuloze. Učesnici su morali imati sposobnost davanja subkutanih injekcija, i uopšte dobro zdravlje.

Kriterijum za isključivanje pacijenta su obuhvatali pacijente koji su imali prethodnu anti-TNF terapiju i nestabilnu terapiju antibiotikom za HS. Kriterijum za isključivanje je takođe zahtevao pražnjenje lekova za druge HS terapije. Kriterijum za isključivanje pacijenta dalje su obuhvatali prethodno izlaganje Tisabri® (natalizumabu), nedavnu infekciju koja zahteva lečenje, bilo koji značajan medicinski događaj ili stanje koji mogu dovesti pacijente riziku tokom učešća, ženske subjekte koji su bili trudni ili dojilje ili koji razmišljaju o zatrudnjavanju tokom studije, istorija raka, osim uspešno lečenog karcinoma kože, i bilo koja nedavna istorija zloupotrebe droge ili alkohola.

Mesta učešća su bila pretežno u Sjedinjenim Državama (Alabama, California, Florida, Georgia, Illinois, Indiana, Massachusetts, Missouri, Nebraska, New York, North Carolina, Pennsylvania, Texas, Virginia), sa nekoliko mesta lociranih u Holandiji, Danskoj, i Nemačkoj.

Stotinu devedeset i pet pacijenata je pregledano za upis u studiju: 41 bili su neuspeli prilikom pregleda, i 154 pacijenta iz 26 centra u četiri zemlje (Danska, Nemačka, Holandija i Sjedinjene Države) je bilo upisano (Slika 1). Najčešći razlog za pacijente koji su pali tokom pregleda je bilo zbog ne ispunjavanja kriterijuma za ispitivanje.

Konaþna(e) taþka(e) efikasnosti

Porcena efikasnosti konačnih tačaka obuhvata: Globalna Procena Lekara na Hidradenitis Suppurativa (HS-PGA) odgovor (skala u nastavku, definicija HS-PGA odgovora prethodno opisan); promene u gnojnim čirevima, fistulama koje cure, i upaljenim kvržicama; i QoL procena, promena u oceni bola. Konkretno, prilikom pregleda i studijskih poseta, lekarske procene broja kvržica (upaljenih i ne upaljenih), gnojnih čvorova, i fistula (koje cure i koje ne cure), i korišćenje ovih brojeva kako bi se pacijenti dodeli jednoj od šest običnih kategorija (bez, minimalna, blaga, umerena, teška, jako teška) HS-PGA skale prema Tabeli 1 u nastavku.

Tabela 1 HS-PGA Sistem Ocenjivanja

Klinički odgovor na lečenje je definisan kao HS-PGA rezultat bez, minimalnog, ili blagog sa poboljšanjem od dva nivoa u odnosu na bazni rezultat. Bol je procenjen sa vizuelnim analognim rezultatom (VAS), u rasponu od 0 mm (bez bola) do 100 mm (maksimalni bol). U studiju su uključeni sledeći instrumenti koji su prijavljeni za pacijente: Indeks Kvaliteta Života Dermatologije (DLQI) (mere dermatološkog specifičnog kvaliteta života u vezi sa zdravljem u rasponu od 0-30 sa 0 koj je bez oštećenja), Produktivnost Rada i Zdravstveni problem specifičan za pogoršanje aktivnosti: Psorijaza (WPAI-SHP) (u opsegu od 0-100 sa 0 bez oštećenja), Upitnik zdravstvenog stanja pacijenta (PHK-9) (samoocenjivanje za depresiju u rasponu od 0 do 27 sa 0 bez depresivnih simptoma). Uzorci krvi su sakupljeni za merenje nivoa C-reaktivnog proteina (CRP) i drugih hematoloških i biohemijskih markera i imunogenosti.

Primarni cilj studije je bio proporcija pacijenata koji su postigli kliničku reakciju u nedelji 16 (videti Tabelu 1 za HS-PGA skalu). Sekundarne mere efikasnosti uključivale su proporciju pacijenata koji su postigli klinički odgovor u nedeljama 2, 4, 8 i 12, i sve studijske posete tokom Perioda 2; proporcija pacijenata koji su ostvarili barem dvostruko poboljšanje u PGA skali u Nedelji 16; proporcija pacijenata koji postižu PGA rezultat bez, minimalnog ili blagog tokom Nedelje 16; proporcija pacijenata koji postižu potpun čišćenje gnojnih čireva, fistula koje cure ili zapaljenskih kvržica u Nedelji 16 i značajno poboljšanje ovih rezultata od polazne do Nedelje 16; proporcija pacijenata koji su ostvarili smanjenje od > 30% i apsolutno smanjenje vrednosti VAS po 10 tačaka (među onima pacijentima sa baznim vrednostima od najmanje 10 mm VAS); srednja promena nivoa CRP od osnove do Nedelje 16; i, značajna promena u DLQI, ukupni rezultat umanjenja produktivnosti rada (TWPI) iz WPAI-SHP, i PHQ-9 rezultata od osnove do Nedelje 16.

Preciznije, glavne sekundarne krajnje tačke koje su procenjene uključuju sljedeće:

Procenat Promene od Početnog Broja Svih Inflamatornih Kvržica i Pločica u Nedelji 16. Konkretno, broj svih inflamatornih krvžica i pločica uključuje inflamatorne kvržice koji su bili nežne, eritematozne i imale prečnike manje od 5 cm i uključivali su pločice koje su imale prečnik veći od ili jednak 5 cm. Opseg za procenat promene je negativna beskonačnost do beskonačnosti. Procenat negativnih promena od osnovne ukazuje na poboljšanje;

Procenat učesnika koji su postigli klinički odgovor u nedelji 2 od početka. Konkretno, klinički odgovor je definisan kao Globalna Procena lekara za (Hidradenitis Suppurativa-Phisician's Global Assessment) (HS-PGA) od jasnog, minimalnog ili blagog (ocena 0, 1 ili 2) sa minimalnim 2 ocene poboljšanjem (smanjenjem) od početne vrednosti. PGA je lekarska procena težine hidradenitis suppurativa na osnovu skale 6 tačaka (ocena 0 = bez i 5 = vrlo ozbiljna);

Procenat učesnika koji su postigli klinički odgovor u nedelji 4 od početka. Konkretno, klinički odgovor je definisan kao Globalna Procena lekara za (Hidradenitis Suppurativa-Phisician's Global Assessment) (HS-PGA) od bez, minimalnog ili blagog (ocena 0, 1 ili 2) sa minimalnim 2 ocene poboljšanjem (smanjenjem) od početne vrednosti. PGA je lekarska procena težine hidradenitis suppurativa na osnovu skale 6 tačaka (ocena 0 = bez i 5 = vrlo ozbiljna); Procenat učesnika koji su postigli klinički odgovor u nedelji 8 od početka. Konkretno, klinički odgovor je definisan kao Globalna Procena lekara za (Hidradenitis Suppurativa-Phisician's Global Assessment) (HS-PGA) od bez, minimalnog ili blagog (ocena 0, 1 ili 2) sa minimalnim 2 ocene poboljšanjem (smanjenjem) od početne vrednosti. PGA je lekarska procena težine hidradenitis suppurativa na osnovu skale 6 tačaka (ocena 0 = bez i 5 = vrlo ozbiljna);

Procenat učesnika koji su postigli klinički odgovor u nedelji 12 od početka. Konkretno, klinički odgovor je definisan kao Globalna Procena lekara za (Hidradenitis Suppurativa-Phisician's Global Assessment) (HS-PGA) od bez, minimalnog ili blagog (ocena 0, 1 ili 2) sa minimalnim 2 ocene poboljšanjem (smanjenjem) od početne vrednosti. PGA je lekarska procena težine hidradenitis suppurativa na osnovu skale 6 tačaka (ocena 0 = bez i 5 = vrlo ozbiljna);

Promena od osnovne vrednosti u modifikovanoj Sartorius skali u nedelji 16. Konkretno, Modifikovana Sartorius skala odražava promene kod simptoma hidradenitis suppurative, odnosno broja lezija (gnojni čvorovi, kvržice, i fistule) i najduže rastojanje između lezija. Ukupan rezultat je izveden na osnovu procena na do 8 različitih anatomskih regiona i kreće se od 5 do neodređenih. Manji brojevi su bolji rezultati i ukazuju na manju uključenost lezije, čime se smanjuje (negativne promene) od početne vrednosti ukazujući na poboljšanje ozbiljnosti bolesti;

Promena od osnovne vrednosti u modifikovanoj Sartorius skali u nedelji 52. Konkretno, Modifikovana Sartorius skala odražava promene kod simptoma hidradenitis suppurative, odnosno broja lezija (gnojni čvorovi, kvržice, i fistule) i najduže rastojanje između lezija. Ukupan rezultat je izveden na osnovu procena na do 8 različitih anatomskih regiona i kreće se od 5 do neodređenih. Manji brojevi su bolji rezultati i ukazuju na manju uključenost lezije, čime se smanjuje (negativne promene) od početne vrednosti ukazujući na poboljšanje ozbiljnosti bolesti;

Procenat promene od početnog broja svih inflamatornih kvržica i pločica u nedelji 52.

Konkretno, broj svih inflamatornih krvžica i pločica uključuje inflamatorne kvržice koji su bili nežne, eritematozne i imale prečnike manje od 5 cm i uključivali su pločice koje su imale prečnik veći od ili jednak 5 cm. Opseg za procenat promene je negativna beskonačnost do beskonačnosti. Procenat negativnih promena od osnovne ukazuje na poboljšanje;

Proporcija pacijenata koji postižu klinički uspeh u Nedeljama 2, 4, 8, i 12;

Proporcija pacijenata koji su postigli HS-PGA rezultat bez, minimalnog ili blagog tokom Nedelje 16; i

Proporcija pacijenata koji su ostvarili > 30% smanjenja i > 10 tačaka apsolutnog smanjenja u VAS (Vizualna Analogna Skala) (među pacijentima sa VAS rezultatom bola >10 na početku) u Nedeljama 2, 4, 8, 12, i 16.

Procene bezbednosti uključivale su incidencije neželjenih dejstava (AE) procenjene u toku studije i do 70 dana nakon poslednje doze studijskog leka, ili do datuma pre prve doze u Periodu 2 za one koji su ušli u Period 2.

Statistiþki Postupci

Studija je planirana da upiše 150 pacijenata da imaju 80% moći da otkriju klinički relevantnu razliku u lečenju, pod pretpostavkom da je stopa kliničkog odgovora 10% za pacijente lečene placebom i 35% stopu odgovora za pacijente lečene adalimumabom.

U svakom periodu su sprovedene analize efikasnosti u populaciji ima za nameru da se leči (intent-to-treat) (ITT): za Period 1, ITT populacija se sastojala od svih pacijenata nasumice odabranih u Nedelji 0; za Period 2, integrisana ITT populacija se sastojala od svih pacijenata koji su nasumično odabrani za adalimumab eow i adalimumab ew ruke u Nedelji 0, a pacijenti nasumično odabrani za placebo ruku u nedelji 0 koji su ušli u Period 2. Primarna analiza efikasnosti je obavljena Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testom koji se prilagođava za početnu fazu Hurley sa neodgovarajućom imputacijom (NRI) kao primarnim pristupom i LOCF kao pristup osetljivošću za pripisivanje nedostajućih podataka. Da bi se kontrolisala za mnoštvo, izvršen je početni sveobuhvatni test sa sve tri lečene grupe i uporedno upoređivanje svake dozne grupe adalimumaba vs. placebo grupe samo kada je ukupan test bio značajan.

CMH i Analiza kovarijacije (ANCOVA) sa faktorima lečenja i Hurley faza je korišćena za kategorične i kontinuirane sekundarne varijable efikasnosti, respektivno; NRI, preneta zadnja opservacija (LOCF), i aspekti koji se posmatraju, korišćeni su po potrebi. Svi statistički testovi bili su dvostrani sa značajnim nivoom od 0.05.

Svi statistički testovi su bili dvostrani sa značajnim nivoom od 0.05. Paralelno upoređivanje adalimumaba grupe vs. placebo grupe je sprovedeno ukoliko je ukupno poređenje bilo značajna. Analize sigurnosti su sprovedene u populaciji sigurnosti (pacijenti u ITT populaciji koji primaju > 1 doza studijskog leka); sigurnosne varijable su sumirane od strane lečene grupe.

Demografske i Kliniþke Karakteristike

Ukupno 154 ispitanika su nasumično dodeljeni jednoj od tri lečene ruke u Nedelji 0: 51 do placebo (pbo), 52 do svake druge nedelje (eow), i 51 do nedeljno (qw) terapiju.

Randomizacija je bila stratifikovana od strane Hurley izvođenja {III vs. (I ili U)} za hidradenitis suppurativa (videti Poli F, Jemec GBE, Revuz J., Clinical Presentation. In: Jemec GBE, Revuz J, Leyden JJ, editors. Hidradenitis Suppurativa. Springer, New York, 2006, pp 11-24, incorporated herein by reference).

Hurley izvođenje je skala težine koja procenjuje i trenutnu aktivnost i prošle ožiljke, u rasponu od izolovanih gnojnih čvorova u primarnoj fazi do koalicionih lezija sa ožiljcima i sinusnim traktovima u tercijarnoj fazi. Faza Hurley kod oboljenja je najteža faza hidurenitisa suppurativa, što se odražava u difuznom ili skoro difuznom uključivanju pogođenih područja. Procenat upisanih subjekata sa stadijumom Hurley fazom III nije prelazio više od 50%.

Tabela 2 Osnova Demografskih i Kliničkih Karakteristika

TWPI, srednja vrednost (SD) 31.4 (34.7) 35.1 (29.5) 45.5 (32.8) HS-PGA Componente

Gnojni čvorovi, umereni (IQR) 1 (2.0) 1 (2.0) 1 (2.0) Pacijenti sa gnojnim čvorovima, n (%) 29 (56.9) 29 (55.8) 20 (39.2) Fistule koje cure, srednja vrednost (umeren) 1 (3.0) 1 (3.5) 1 (3.0) Pacijenti sa fistulama koje cure, n (%) 33 (64.7) 28 (53.8) 30 (58.8) Upaljene kvržice, srednja vrednost (umeren) 6 (10.0) 7 (14.5) 7 (10.0) Pacijenti sa upaljenim kvržicama, n (%) 49 (96.1) 48 (92.3) 50 (98.0) a: Na osnovu pacijenata sa nepoznatim vrednostima; placebo, n = 39; eow, n = 40; ew, n = 38. ADA, adalimumab; BMI, indeks telesne mase; HS-PGA, Hidradenitis suppurativa globalna procena lekara; VAS, vizualna analogna skala; DLQI, dermatološki indeks kvalitete života; TWPI, ukupna oštećenja produktivnosti rada; IQR, interkartilni opseg.

2čigledno je da su osnovni demografski podaci uglavnom dobro uravnoteženi preko lečenih ruku (videti Tabelu 2). Većina svih upisanih subjekata su bile žene (71.4%), bele (71.4%), manje od 40 godina (63.6% su bile mlađe od 40 godina, uzrasta od 36,3 godina), pušači (55.2%) i imale su Hurley Fazu U (55.2%). Prosečna težina za sve upisane osobe iznosila je 97.2 kg. Osnovne karakteristike su bile slične kroz grupe lečenja. Prosečna vrednost bolova bila je 54.3/100, a procenti bolesnika sa HS-PGA ocenama umerenog, teškog ili veoma teškog su bili 66.9%, 9.7% i 22.1%, respektivno (Tabela 3).

Tabela 3 Distribucija HS-PGA na početku (%)

Srednja vrednost DLQI ocena na početku ukazuje da HS ima veliki štetan uticaj na pacijentov dermatološko specifični kvalitet života. Srednja vrednost početne DLQI ocene od 15.1 je bila gora od srednje vrednosti početne DLQI ocene odf 11.4 za pacijente koji su upisani za adalimumab Faza III psorijaza probu (REVEAL, videti Revicki et al., Dermatology 216: 260-270, 2008). Opšta osnovna demografija i kliničke karakteristike bili su slični u tri lečene ruke.

Od 154 subjekta koji su se upisali, 11 je prekinuto tokom Perioda 1: 5 iz grupe koja je primila placebo i 6 iz qw grupe. Jedan od prekinutih subjekata u qw grupi povukao se zbog primarnog razloga neželjenog događaja.

Sve u svemu, 90.2% pacijenata sa placebom, 100% adalimumaba (ADA) eow pacijenata, i 88.2% ADA ew pacijenata je završilo Period 1. Videti Tabelu 4 u nastavku. Od pacijenata koji su ušli u Period 2, 73.9% pacijenata sa placebom/eow, 74.5% pacijenata eow/eow i 68.9% pacijenata ew/eow je završilo Period 2. Osnovne demografske i kliničke karakteristike su rezimirane u Tabeli 2. Napominjemo da su ovi pacijenti bili izrazito gojazni, sa prosečnim težinama preko 90 kg. Preko 20% upisa je bilo afroameričkih, što ukazuje na to da se epidemiologija bolesti može povezati sa afričko-američkim stanovništvom. Takođe su imali visok nivo bola i značajnu upotrebu narkotika za ovaj problem, pri čemu je oko 13% prijavilo upotrebu opijuma. Prethodno sistemsko korišćenje antibiotika za lečenje HS prijavilo je 144 pacijenta (94%); od toga, 104 (72%) nije prijavilo nikakav zadovoljavajući odgovor. Druge sistemske terapije koje su korišćene uključuju kortikosteroide (29 pacijenata, 19%) i retinoide (28 pacijenata, 18%).

Tabela 4. Dispozicija Pacijenta

a. Tokom Perioda 1 dozvoljeno je maksimalno 2 intervencije.

b. Jedna je prekinuta zbog nesaglasnosti i 1 po diskreciji istražitelja.

Rezultati Efikasnosti

Primarna krajnja tačka za ovu studiju bilia je procenat ispitanika koji su postigli klinički odgovor, definisan kao postizanje HS-PGA bez (0), minimalne (1) ili blage (2), sa poboljšanjem (odn., smanjenjem) od početne vrednosti od najmanje 2 ocene u Nedelji 16.

Svi odgovorili su u Hurley Fazi ITU nivoa sa izuzetkom jednog qw subjekta koji je bio odgovoran u Hurley Fazi III nivoa.

Kada se procenjuje procenat subjekta u eow ruci i u qw ruci koji su poboljšali barem dve HS-PGA ocene od početne do Nedelje 16, obe eow i qw grupe lečenja su imale značajno veću stopu odgovora od placeba: 3.9% za placebo subjekte, 21.2% za lekare (p = 0,009 u odnosu na placebo), i 21.6% za qw subjekte (p=0.008 vs. placebo).

Tabela 5 opisuje procenat pacijenata koji postižu klinički odgovor (definisan kao postizanje HS-PGA od bez, minimalnog ili blagog i poboljšanja od najmanje 2 ocene u odnosu na početak) u svakoj grupi. Konkretno, znatno veći procenat pacijenata dodeljenih ew grupa postigli su primarnu krajnju tačku, kliničku reakciju u Nedelji 16, u poređenju sa pacijentima dodeljenih za placebo grupu (17.6% naspram 3.9%, p = 0.03, Slika 1 i 7) . Za primarnu krajnju tačku, tačke procene za broj pacijenata kojima je potrebno lečenje (NNT) su bile 18 za grupu eow i 8 za ew grupu. Stopa kliničkog odgovora u Nedelji 16 sa ew doziranjem je bila 22.2% (8/36) za pacijente sa Hurley Fazom I ili U na početku, u poređenju sa 6.7% (1/15) za pacijente sa Hurley Fazom na početku.

Tabela 5. Proporcija (Procenat) Pacijenata koji Postižu Klinički Odgovor

*p=0.005 u Nedelji 12, ili p=0.006 u Nedelji 16, qwk naspram placebo.

Post-analiza je takođe pokazala da veći procenat trenutnih pušača koji primaju nedeljnu terapiju su postigli Klinički odgovor u nedelji 16 u poređenju sa trenutnim nepušačima koji primaju nedeljnu terapiju (23.3% naspram 9.5%). Procenat subjekata koji primaju istovremene oralne antibiotike je bio suviše mali da bi omogućio značajnije zaključke o uticaju upotrebe antibiotika na stepen kliničkog odgovora. Među pacijentima koji su primili nedeljnu terapiju, veći procenat pacijenata sa BMI veći ili jednak srednjem BMI postigao je klinički odgovor u nedelji 16 u poređenju sa pacijentima ispod srednje BMI (23% vs.14%).

U Nedelji 16, HS-PGA rezultat bez, minimalan, ili blag je postignut sa 49.0% ew pacijenata, 21.2% eow pacijenata, i 23.5% placebo pacijenata (p <0.01, ew vs. pbo).

Srednje smanjenje (poboljšanje) od početne do nedelje 16 u modifikovanoj Sartorius skali iznosilo je 33.0 za ew pacijente, 32.0 za pacijente eow i 16.7 za pacijente sa placebom. Kliničke fotografije perineuma pacijenta koji su primili eow terapiju pokazali su značajno poboljšanje (podaci nisu prikazani).

Značajno poboljšanje se takođe videlo prilikom procene proporcije subjekata koji su poboljšali barem jednu HS-PGA ocenu od početka do Nedelje 16: 28.0% za placebo subjekte, 40.4% za eow subjekte i 66,0% za ew subjekte (p <0,001 vs. placebo). Nakon daljih analiza, proporcija subjekata koji su poboljšali bar jednu HS-PGA ocenu od početka do Nedelje 16: 27.5% za placebo subjekte, 40.4% za subjekte eow i 56.9% za ew subjekte (p=0.002 vs. placebo).

Sveukupno, u Nedelji 16, statistički značajno veći procenat ADA ew pacijenata (49.0%) postigao je HS-PGA bez, minimalnog ili blagog u odnosu na pacijente sa placebom (23.5%) (p <0.01, Tabela 6). Ovi podaci takođe sugerišu da će testirani adalimumab, nedeljno doziranje (ew), možda biti efikasnije u postizanju HS-PGA bez, minimalnog ili blagog u odnosu na doziranje jednom svake druge nedelje (eow ili dvonedeljno) (21.2%) u Nedelji 16.

Tabela 6. Proporcija (Procenat) Pacijenata koji su Postigli HS-PGA od bez, minimalnog ili blagog u Nedelji 16 Lečenja

*p<0.01, placebo vs. ADA ew u Nedelji 16

Zapravo, svaka od pojedinačnih komponenti HS-PGA rezultata se poboljšala u Nedelji 16 za pacijente koji su primali ew terapiju u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo; pacijenti koji su primali eow terapiju generalno su imali manje poboljšanja nego ew lečeni pacijenti na svakoj od ovih komponenti (videti u nastavku).

Adalimumab terapija, naročito ew doziranje, bila je povezana sa značajnim poboljšanjima u različitim drugim ishodima koji su prijavljeni od strane pacijenta. Poboljšanje u VAS oceni bola od > 30% smatra se klinički relevantnim poboljšanjem kod bolova, i stoga je prethodno definisana sekundarna analiza. Proporcija subjekata čiji se rezultat bola poboljšao barem 30% od početne do Nedeljne 16 bio je značajno veći od placebo samo u qw ruci: 27,1% za placebo subjekte, 36.2% za eow subjekte, i 47.9% za qw subjekte (p = 0,037 vs. placebo). Pogledajte Tabelu 7.

Štaviše, poboljšanje kod bola je bilo ubrzano, sa znatno više pacijenata u oba aktivna lečenja ruku postižući najmanje 30% i najmanje 10 mm smanjenja kod bola tokom nedelje 2. Konkretno, tokom Nedelje 2, 44.7% (p < 0.01 vs. placeba) subjekata koji su primali adalimumab svake druge nedelje (ADA eow) i 41.7% (p < 0.05 u odnosu na placebo) subjekata koji su primali adalimumab svake nedelje (ADA ew) doživeli su najmanje 30% i najmanje 10 mm umanjenja od bola u odnosu na 18.8% placebo. Do Nedelje 4, 58.3% (p < 0.001 u odnosu na placebo) ADA ew subjekata i 46.8% (p <0,05 u odnosu na placebo) kod subjekata ADA pokazalo je više od 30% i više od 10 mm umanjenja od bola u početnom nivou na 22.9% placebo grupe. U Nedelji 12, 60.4% (p < 0.01 vs. placebo) ADA ew subjekata su održavale statistički značajno smanjenje bola u odnosu na placebo grupu (29.2%). Videti Tabelu 7.

Tabela 7. Proporcija (Procenat) pacijenata koji su ostvarili 30% i 10 mm smanjenja od početka bola u toku Nedelja 2, 4, 8, 12 i 16 lečenja kod pacijenata sa > 10 mm VAS Ocena Bola na početku

*p < 0.05, ADA eow vs. placebo; **p < 0.05, ADA ew vs. placebo; *p < 0.01, ADA eow vs. placebo; *p<0.01, ADA ew vs. placebo;<§>p < 0.001, ADA ew vs. placebo

Među pacijentima sa > 10 mm VAS ocene bola na početku, proporcija sa klinički značajnim poboljšanjem kod bola (najmanje 30% umanjenja i 10 mm umanjenja kod bola) u Nedelji 16 je značajno viša za pacijente u ew grupi kada se poredi sa placebo grupom (47.9% vs. 27.1%, P < 0.05); više od 40% pacijenata koji su primili ew ili eow terapiju prešli su ovaj prag umanjenja bola u Nedelji 2.

Srednja vrednost umanjenja (poboljšanje) u DLQI rezultatima je značajno veće za subjekte u qw ruci samo kada se poredi sa placebo: 1.9 za placebo subjekte, 2.8 za eow subjekte, i 6.0 za qw subjekte (p<0.001 ew vs. placebo). Produktivnost rada je značajno poboljšana kod pacijenata u grupi ew u odnosu na placebo grupu: srednja vrednost umanjenje (poboljšanje) u TWPI rezultatima između početka i Nedelje 16 bilo je 17.4 za ew grupu i 0.94 za grupu eow; placebo pacijenti doživeli su povećanje (pogoršanje) od 2.93 u TWPI rezultatu (p < 0.001, ew u odnosu na placebo). Srednja vrednost umanjenja (poboljšanja) u PHQ-9 merama depresije između početka i Nedelje 16 bilo je 3.8 za ew grupu, 1.4 za eow grupu i 1.2 za placebo grupu (p < 0.05, ew vs. placebo).

Sveže izbrojani gnojni čvorovi, fistule koje cure, i upaljene kvržice su bile ključne kliničke komponente PGA rezultata. Tabela 8 u nastavku prikazuje srednju vrednost umanjenja u broju (pozitivna vrednost predstavlja poboljšanje) za ove tipove lezija, od početka do Nedelje 16, za subjekte u tri lečenja ruke:

Tabela 8. Srdenja vrednost Umanjenja u Broju Gnojnih Čvorova, Fistula koje cure i Uapaljenih Kvržica

p <0.05, qw vs. placebo

Za upaljene kvržice, gnojne čireve i fistule koje cure, Tabela 9 u nastavku daje srednju/ srednju vrednost apsolutne promene od početka do Nedelje 16, srednja/srednju vrednost procentualne promene od početka do Nedelje 16, kao i procenat pacijenata koji postižu potpuni klirens u Nedelji 16. Rukovaoc za doziranje qwk u ruku značajno je prevazišao grupu za doziranje eow u ruku i grupu placeba u srednjem/srednjoj vrednosti procentnog smanjenja upaljenih kvržica, srednjem/srednjoj vrednosti procentnog smanjenja fistula koje cure, kao i u procentu pacijenata sa kompletnim klirensom fistula koje cure. Dok je ruka za doziranje eow nadmašila ruku za doziranje qwk u srednjoj vrednosti apsolutnog smanjenja fistula koje cure, efekat lečenja za doziranje ew u odnosu na placebo bio je mali sa ovom krajnjom tačkom (razlika u srednjoj vrednosti promene manje od 1 fistule koja curi po pacijentu), a srednja vrednost povećanja u qwk grupi uticalo je samo sa jednim izlaskom.

Tabela 9. Procenat Umanjenja, Apsolutnog Umanjenja, Proporcija Pacijenata sa Kompletnim Jasnim (%) Promenama u Primarnim Lezijama u Nedelji 16

Tabela 10 u nastavku opisuje procenat pacijenata koji postižu potpunu proveru gnojnih čvorova u Nedeljama 2, 4, 8, 12 i 16 među onima sa najmanje jednom lezijom u početku. Qwk doziranje ruke je nadmašila eow doziranje ruke pri svakoj studijskoj poseti osim u Nedelje 2.

Kod svih ovih komponenti (osim potpune provere gnojnih čireva), pacijenti sa Hurley Fazom III oboljenja na početku koji su primili nedeljnu dozu adalimumab imaju bolji napredak u odnosu na one koji primaju placebo (podaci nisu prikazani). Za sve pacijente koji su primali ew doziranje, barem polovina srednje vrednosti procentualnog poboljšanja zabeležena u Nedelji 16 je posmatrana Nedeljom 4: prosečno procentualno poboljšanje je bilo 26 % u Nedelji 4 za broj upaljenih kvržica; 67 % u Nedelji 4 za broj gnojnih čvorova; i 46 % u Nedelji 4 za broj fistula koje sure. Između početka i Nedelje 16, srednja vrednost serumskih CRP nivoa je opala za 7.9 mg / L i 3,1 mg/L za grupu ew i eow, respektivno, u poređenju sa povećanjem od 4.4 mg/L za placebo grupu (p < 0.05, ew vs. placebo).

Tabela 10. Proporcija (Procenat) Pacijenata koji Postižu Potpunu Proveru Gnojnih Čvorova u Nedeljama 4, 8, 12 i 16

Među pacijentima sa bilo kojim gnojnim čvorovima na početku. PBO = 29; EOW = 29; QWK = 20.

U jednom konkretnom primeru, na početku, 45-godišnji subjekt sa hidradenitis suppurativa koja trajaje 10 godina, 8 meseci, imao je rezultat HS-PGA i VAS boli od 47. Nakon 16 nedelja davanja 40 mg adalimumab svake druge nedelje (eow) , subjekt je postigao HS-PGA od 3 i VAS rezultat bola od 33. Redukcija u HS lezijama kod ovog pacijenta prateći davanje 40 mg adalimumaba svake druge nedelje (eow) tokom 16 nedelja je bilo klinički relevantno poboljšanje (smanjenje bolova od 34%).

Kod pacijenata koji su primali nedeljnu terapiju, veći procenat pacijenata sa BMI veći od ili jednak srednjem BMI postigao je klinički odgovor u Nedelji 16 u poređenju sa pacijentima ispod srednje vrednosti BMI (22.7% vs.13.8); među placebo lečenim pacijentima, analogni odnos kliničkog odgovora za one > srednje vrednosti BMI: one < srednje vrednosti BMI je bio 0% vs.7.7%.

Rezultati Sigurnosti

Za procenu bezbednosti, 3 lečene grupe u Periodu 1 (Adalimumab 40 mg Qwk, Adalimumab 40 mg Eow i Placebo) su procenjene od nedelje 0 do nedelje 16. Za bez oznake adalimumab (Period 2), pacijenti su procenjeni od nedelje 16 do nedelje 52, plus 70 dana nakon poslednje doze. Procenu i evidentiranje neželjenih događaja (AE) i ozbiljnih neželjenih dejstava (SAE) obavio je istražitelj pri svakoj studijskoj poseti. Informacije o događajima koji su se dogodili 70 dana nakon poslednje doze studijskog leka (nedelja 52 ili rani prestanak) prikupljeni su tokom kontrole telefonskim pozivom.

Proporcija subjekata sa bilo kojim neželjenim događajem (AE) je iznosila 54.9% za grupu placebo, 63.5% za eow ruku i 70,6% za qw ruku. Uopšteno, tipovi i učestalost neželjenih događaja su bili u skladu sa rezultatima posmatranim u bazi podataka o sigurnosti adalimumaba za druge indikacije. Tri subjekta (svi Hurley Faza III) su razvili ozbiljne infekcije: eow subjekat sa super infekcijom skrotal hidradenitis, eow subjekat sa pilonidalnim cistom i qw subjekat sa poli-mikrobnom infekcijom penisa i mošnice. Jedan subjekt u qw ruci razvio je benignu neoplazu vokalne žice (granularna ćelija tumora).

Nije bilo smrtnih slučajeva, tuberkuloze, oportunističkih infekcija, demijelinizirajućeg oboljenja, kongestivne srčane insuficijencije, lupusovog sindroma, limfoma ili raka kože nemelanomom, tokom Perioda 1.

Devet pacijenata koji su doživeli ozbiljne neželjene događaje (SAE) prijavljeni su tokom Perioda 1: opstrukcija tankog creva i pokušaj samoubistva (po jedan u grupi koja je primila placebo); hidradenitis, intersticijska bolest pluća i pilonidalna cista (po jedan u grupi ADA eow); anemija, bol u grudima koji nije kardio, bakterijska infekcija genitalija i infekcija Escherichia [isti pacijent], i neoplazma vokalne žice u ew grupi. Pogledajte Tabelu 11 i 12 u nastavku.

Tabela 11. Lečenje – pojava neželjenih događaja u toku Perioda 1

AE: neželjeni događaj.

Detaljno razbijanje različitih kategorija AE je prikazano u Tabeli 12:

Tabela 12. Lečenje – pojava neželjenih događaja u toku Perioda 1

f Pokazuje događaje prikupljene sistematskom procenom.

A Naziv iz rečnika, MedDRA 13.1

Frekventni prag nad kojim drugi neželjeni događaji se prijavljuju: 3%

Ukratko, nije bilo smrti, maligniteta, slučajeva tuberkuloze ili oportunističkih infekcija. Tokom Perioda 1, procenat pacijenata u svakoj lečenoj ruci koji je doživljavao neželjene događaje (Tabele 11 i 12) je bio viši za grupe eow i ew u poređenju sa placebo grupom. Glavobolje, tipično opisane kao blage ili umerene po ozbiljnosti, predstavljale su veliku brojčanu neravnotežu u neželjenim događajima među lečenim grupama. Veći procenat pacijenata koji su započeli nedeljno doziranje u Periodu 1 i prešli na doziranje u Periodu 2, su doživeli bilo kakav neželjeni događaj, bilo koji infektivni neželjeni događaj ili bilo koji ozbiljan neželjeni događaj u poređenju sa pacijentima koji su primili dosadašnju dozu u Periodima 1 i/ili 2 (Tabele 11 i 12 takođe videti Tabelu 13 ispod). Pacijenti koji su prošli eskalaciju doze u Periodu 2 imali su slične neželjene događaje u poređenju sa pacijentima koji su primali dozu eow. Petnaest pacijenata koji su primali adalimumab doživeli su jedan ili više ozbiljnih neželjenih događaja tokom lečenja, a najčešći tipovi ozbiljnih neželjenih događaja su hidradenitis suppurativa (5 pacijenata), zarazne komplikacije hidradenitis suppurativa (4 pacijenta) i anemija (2 pacijenta, jedan pacijent imao je istoriju povremenih GI krvarenja iz ulcerativnog kolitisa, a jedan pacijent je imao nizak nivo koncentracije hemoglobina pri skriningu).

Proporcija pacijenata koji su doživeli uobičajeni toksični kriterijum (CTC) koji se obično javlja pri lečenju ocene 3 neželjenih događaja u kliničkoj hemiji ili hematološkim vrednostima je bila niska i sličan u svim grupama za lečenje u Periodu 1, i ostao je nizak tokom Perioda 2. Prevalenca anti-adalimumab antitela za 52 nedeljnu studiju je bila 10.4% (16 od 154 subjekata).

Tipovi i učestalosti neželjenih događaja uglavnom su u skladu sa onim što je primećeno u kliničkim ispitivanjima adalimumaba kod drugih indikacija. Međutim, super infekcija hidradenitis suppurativnih lezija i/ili pilonidne ciste, iako retka, primećena je aktivnim lečenjem ali ne sa placebo lečenjem. Iako ne želi da bude vezana bilo kojom određenom teorijom, moguće je da je to sigurnosni signal povezan sa adalimumab-posredovanom imunosupresijom kontaminirane kože i mekog tkiva, mada se u ovoj fazi ne može isključiti da je to lažni signal. U navedenom slučaju, tipovi i učestalost neželjenih događaja su bili u skladu sa rezultatima koji su primećeni u drugim studijama za lečenje drugih indikacija pomoću adalimumaba.

U zaključku, gore navedena studija pokazala je da su humana anti-TNFĮ antitela, kao što je adalimumab, efikasna i bezbedna za lečenje subjekata koji imaju humanim hidradenitis suppurativa (HS), uključujući pacijente sa umerenim i teškim oblicima bolesti.

Example 2 Bezbednost i efikasnost Adalimumaba kod subjekata sa srednjim do teškim hroničnim Hidradenitis Suppurativa (HS)

Sledeći primer je nastavak studije opisane u Primeru 1. Ovaj primer pokazuje delimično održavanje efikasnosti i kontinuiranu sigurnost primene adalimumaba u iznosu od 40 mg svake druge nedjelje (eow) primene za pacijente sa hidradenitisom suppurativa tokom perioda od najmanje nekoliko nedelja (u najmanje 8 nedelja) nakon početnog 16-nedeljnog, dvostruko slepog, placebo kontrolisanog lečenja. Farmakokinetika i imunogenost adalimumaba posle subkutane (s.c.) injekcije takođe su procijenjeni.

Subjekti koji su primili 16 nedelja ili nedeljno ili dvonedeljno ubrizgavanje adalimumaba (ili placebo) u nasumičnom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom periodu lečenja, kako je opisano u Primeru 1 gore, primaju bez oznake adalimumab (40 mg eow) s.c. injekciju još dodatnih 36 nedelje radi procene dugoročne sigurnosti i efikasnosti primene adalimumaba kod ove populacije pacijenata (dizajn studije opisan je na Slici 1). Pacijenti koji su imali suboptimalni odgovor u nedeljama 28 ili 31, imali su mogućnost dozne eskalacije do ew doziranja.

Kao što je gore opisano u Primeru 1, 51 placebo (pbo), 52 svake druge nedelje (eow) i 51 nedeljnog (ew) pacijenta upisano je u Period 1. Nedelja 16 Stopa kliničkog odgovora iznosila je 3.9% za pbo, 9.6% za eow, 17.6% za ew pacijente (P=0.025, ew vs. pbo (n=46/51/45)).

U Nedelji 52 Stopa kliničkog odgovora je iznosila 17.4% za pbo -> eow (n = 46), 5.9% za eow -> eow (n = 51) i 8.9% za pacijente ev-> eov (n = 45).89 pacijenata imalo je suboptimalne reakcije u nedeljama 28 ili 31, i dovele do eskalacije do ew doziranja; od ovih, 13 (15%) je imalo klinički odgovor u 52. nedelji. Procenat pacijenata sa ozbiljnim neželjenim dejstvima bio je 3.9% za pbo, 5.8% za eow i 7.,8% ew pacijenta tokom Perioda 1; 2.2% za pbo -> eov, 3.9% za eow -> eow, i 4.4% za ew -> eow pacijente tokom Perioda 2; i 5.6% za pacijente sa eskalacijom doze.

Među pacijentima koji su primili ew doziranje u Periodu 1, proprocija pacijenata koji su postigli klinički odgovor je održavana u preiodu od 8 nedelja nakon prelaska na eow doziranje u Periodu 2 (Slika 3). Međutim, uz neprekidno eow doziranje, proporcija pacijenata koji su postigli klinički odgovor su pali, i na kraju postala slična stopi odgovora kod pacijenata koji nikada nisu dobili nedeljno doziranje (ali su primili eow doziranje od 16 nedelje). Od 24 ew lečena pacijenta koji su imali HS-PGA blagog ili boljeg odgovora na ulazu u Period 2, 12 (50 %) zadržalo je ovaj odgovor u nedelji 28, 12 nedelja koje prate pad do eow doze.

Osamdeset devet pacijenata (63 % onih koji su ušli u Period 2) imali su sub-optimalni odgovor u nedeljama 28 ili 31 i bili su dozno povećani do ew doziranja; od ovih, 13 (15 %) je imalo kliničku reakciju u Nedelji 52. Tako se čini da je doziranje ew (za 40 mg ADA) bilo efikasnije od doziranja u eow, iako je doziranje eow bilo dovoljno za proporciju pacijenata.

Bezbednosni profil je bio sličan kod pacijenata koji su primali adalimumab nedeljnu terapiju u poređenju sa onima koji su primili terapiju svake druge nedelje. Tabela 13 u nastavku upoređuje AE između Perioda 1 i Perioda 2.

Tabela 13. Neželjeni Događaji (AE) tokom Perioda 1 i Perioda 2

a: AE posle eskalacije doze nisu uključeni u eow grupe.

b: Desilo se kod < 7 % pacijenata u svim lečenim grupama tokom Perioda 1.

Ova studija Faze 2 pokazala je efikasnost i toleranciju adalimumaba u lečenju znakova upale, bolova, i narušavanja kvaltiteta života koje je povezano sa zdravstvenim stanjem i produktivnosti rada kod pacijenata sa hidradenitis suppurativa, i potvrdio da hidradenitis suppurativa j eposredovan, direktno ili indirektno, u delu sa patogeno povišenim nivoima TNFĮ.

Značajno, zavisno od doze, poboljšanje u globalnoj proceni ovih pacijenata postignuto je na primarnoj krajnjoj tački u Nedelji 16, uz dokaze o poboljšanju važnih sekundarnih krajnjih tačaka u ranijim vremenskim tačkama. Pacijenti preko spektra ozbiljnosti su imali koristi, a pacijenti sa manje ozbiljnim i reverzibilnijim (npr., manji ožiljci) oboljenjem na početku (Hurley Faza I ili U) su imali veću verovatnoću. Rezultati placebo-kontrolisanog dela studije su pokazali da je korist više konzistentnija i stabilnija sa nedeljnim doziranjem od svake druge nedelje; ovaj nalaz potkrepljuju ishodi u otvorenom delu studije, u kojima je većina pacijenata povećala svoju frekvenciju doziranja na nedeljno zbog sub-optimalnog odgovora na doziranje svake druge nedelje i u kojoj je eskalacija doze poboljšala ishode lečenja.

Uočen je veći efekat lečenja za poboljšanje upaljenih kvržica i fistula koje cure nego za poboljšanje gnojnih čireva.

Pored procenjivanja terapeutskih efekata, ova studija potkrijepljuje i proširuje poznavanje nekoliko važnih epidemioloških karakteristika HS populacije. U skladu sa prethodnim epidemiološkim ispitivanjima faktora rizika koji su povezani sa HS, većina populacije pacijenata studija su bile žene, njihova prosečna težina je veća od 90 kg, a većina su pušači.

Zapažanje da je otprilike 20 % ispitanika, koji su uglavnom bili iz Sjedinjenih Američkih Država, bili afrički Amerikanci je važno, jer podržava utisak povećane prevalence ove bolesti u ovoj populaciji koja je podložna višestrukim zdravstvenim razlikama. Osim toga, procenat ne-belih pacijenata u studijskoj populaciji može biti potcenjen za procenat u opštoj populaciji, pošto su brojne studije pokazale smanjenu spremnost ne-belih pacijenata da učestvuju u kliničkim ispitivanjima.

Osim toga, značajan osnovni nivo upotrebe lekova protiv bolova (naročito upotrebe opioida od strane 10 % upisanih), kao i kvaliteta života koje je povezano sa zdravstvenim stanjem i oštećenja produktivnosti rada za ove pacijente, bio je upečatljiv, naglašavajući otežavajuću prirodu hidradenitis suppurativa i njene značajne nezadovoljavajuće zdravstvene potrebe.

Prosečna ocena DLQI od 15 ispitanika u ovoj studiji bila je 3.6 poena viša (lošija) od prosečne osnovne vrednosti DLQI pacijenata sa umereno teškom psorijazom upisanim u adalimumab faza III testa psorijaze; srednja vrednost osnovnog ukupnog oštećenja produktivnosti rada bila je dvostruko veća od one kod pacijenata sa umereno teškom psorijazom upisanim u adalimumab fazu III ispitivanja; i srednja vrednost PHQ-9 od 9.5 pokazala je umerenu depresiju. Nasuprot tome, lečenje sa nedeljnim adalimumabom rezultirao je značajnim i klinički relevantnim poboljšanjima u ishodima koji su prijavili pacijenti: srednje poboljšanje DLQI od 6 poena između nedelja 0 i 16 premašilo je minimalnu kliničku značajnu razliku (MCID) za DLQI (2.3 - 5.7 poena); znatno veći procenat pacijenata koji primaju nedeljno doziranje su postigli klinički značajno smanjenje bolova; srednja vrednost od 3.8 poena (poboljšanje) u rezultatima PHQ-9 od nedelje 0 do 16 premašila je MCID (V2 osnovnog standardnog odstupanja za PHQ-9); i pacijenti adalimumab ew postigli su statistički značajno (p <0.001) veće poboljšanje u poređenju sa placebom za 20.34 jedinice u TVPI, prevazilazeći MCID (V2 osnovnog standardnog odstupanja).

Adalimumab se dobro podnosi u ovoj studiji. Proporcija pacijenata sa infektivnim neželjenim dejstvima je bila slična kako u grupama za aktivno lečenje, tako i u grupi koja je imala placebo u toku dvonedeljnog slepog perioda od 16 nedelja, a proporcija pacijenata koji su doživeli neželjene događaje koji su doveli do prekida studija ili ozbiljnih neželjenih događaja je bila niska. Uzorak neželjenih događaja se nije promenio tokom terapije od 52 Nedelje. Bezbednosni profil je bio sličan kod pacijenata koji su primali adalimumab nedeljnu terapiju u poređenju sa onima koji su primili svake druge nedelju terapije. S obzirom na očigledno povećanje efikasnosti postignute sa većom dozom, izgleda da je ravnoteža između rizika i koristi pogodna za nedeljno doziranje.

U zaključku, nedeljna terapija adalimumabom bila je efikasna za poboljšanje umerenih do teških HS do 52 nedelje. Smanjenje stope odgovora je bilo vidljeno nakon prelaska iz ew u eow doziranje tokom Perioda 2. Eksalacija doza do ew doziranja rezultirala je poboljšanom efikasnošću. Procenat pacijenata koji su imali ozbiljne neželjene događaje bio je nizak tokom 52 nedelje lečenja.

Ukratko, gore opisani rezultati pokazuju da je adalimumab prva sistemska terapija koja je pokazala značajnu efikasnost kod pacijenata sa umerenim i teškim hidradenitis suppurativa u postizanju kontrole objektivnih znakova bolesti i smanjenju bolova. Ozbiljne stope neželjenih događaja povezanih sa lečenjem bile su niske i slične su u svim grupama lečenja.

Primer 3 Adalimumab je efikasan u lečenju podpopulacija sa Hidradenitis Suppurativa (HS)

Ovaj primer obezbeđuje podanalizu 52-nedeljne Faze II studije opisane gore u Primerima 1 i 2. Konkretno, sledeći primer ispituje odgovor adalimumaba na podgrupe pacijenata sa umerenim i teškim hidradenitis suppurativom.

Cilj ove podanalize je bio procena odnosa između uzrasta, pola, rase, srednje težine i trenutnog pušačkog statusa i kliničke efikasnosti u kliničkom ispitivanju adalimumaba (ADA) u hidradenitis suppurativa (HS).

Metode studije su opisane u Primerima 1 i 2, i ponovljene su ovde. Umereni do teški HS pacijenti (pacijenti sa Globalnom procenom HS od strane lekara [HS-PGA] > umereni) su nasumično odabrani u odnosu 1: 1: 1 do ADA 40 mg nedeljno (ew) (nakon 160 mg u Nedelji 0, 80 mg u Nedelji 2) , ADA 40 mg svake druge nedelje (eow) (nakon 80 mg u nedelji 0) ili placebo (pbo) u 52-nedeljnom kliničkom ispitivanju Faze U. Primarna krajnja tačka je bila proporcija pacijenata u Nedelji 16 sa kliničkim odgovorom (definisan je kao postizanje HS-PGA ocene bez, minimalnog ili blagog, sa najmanje dve ocene poboljšanja u odnosu na početnu vrijednost) u Nedjelju 16.

Za ovu analizu, podaci iz podgrupa populacije koja ima za nameru da se leči su grupisani na osnovu starosne dobi pacijenta, pola, rase, srednje težine i trenutnog pušaćeg statusa, za post hok analizu uticaja ovih faktora na kliničku efikasnost. Za nedostajuće podatke korišćena je imputacija bez odgovora.

Ukupno Nedelja 16 Stopa kliničkog odgovora za pbo, eow, i ew pacijenata su 3.9% (n=2/51), 9.6% (n=5/52), i 17.6% (n=9/51) (P=0.025, ew vs. pbo).

Starost: U nedelji 16, Klinički odgovori su postignuti kao što sledi kod pacijenata < 40 godina: pbo 5.9% (2/34), eow 6.5% (2/31) i ew 12.1% (4/33); za pacijente > 40 godina: pbo 0% (0/17), eow 15.0% (3/21) i ew 29.4% (5/18; P=0.047, ew vs. pbo).

Pol: U nedelji 16, Klinički odgovori su postignuti kao što sledi: za muškarce: pbo 0% (0/15), eow 14.3% (2/14), i ew 13.3% (2/15); z ažene: pbo 5.6% (2/36), eow 7.9% (3/38), i ew 19.4% (7/36).

Rasa: U nedelji 16, Klinički odgovori su postignuti kao što sledi: za belce: pbo 2.6% (1/38), eow 7.9% (3/38), i ew 21.6% (8/37; P=0.016, ew vs. pbo); za ne belce: pbo 7.7% (1/13), eow 14.3% (2/14), i ew 7.1% (1/14).

Telesna težina: U nedelji 16, Klinički odgovori su postignuti kao što sledi: za pacijente <96.5 kg: pbo 7.7% (2/26), eow 4.5% (1/30), i ew 17.2% (5/29); za pacijente >96.5 kg: pbo 0% (0/25), eow 13.3% (4/30; P=0.048, eow vs. pbo), i ew 18.2% (4/22; P=0.013, ew vs. pbo).

Trenutni pušački status: U nedelji 16, Klinički odgovori su postignuti kao što sledi: za trenutne pušače: pbo 3.4% (1/29), eow 11.5% (3/26), i ew 23.3% (7/30; P=0.041, ew vs. pbo); i za trenutne nepušače: pbo 4.5% (1/22), eow 7.7% (2/26), i ew 9.5% (2/21).

Rezultati pokazuju da je nedeljna terapija adalimumabom efikasna za lečenje umerenih do teških HS u Nedelji 16. U ovoj post-hoc analizi, najveće stope Kliničkog Odgovora su bile kod pacijenata starijih od 40 godina, žene, belci i trenutni pušači . Nisu vidljive razlike između podgrupa telesne težine u ovoj analizi.

Primer 4 Uticaj indeksa težine i telesne mase na visoko osetljivi C-reaktivni proteinski odgovor na Adalimumab kod Pacijenata sa Hidradenitis suppurativa

Ovaj primer obezbeđuje podanalizu 52-nedeljne Faze II studije opisane gore u Primerima 1 i 2. Cilj podanalize je bio da se utvrdi uticaj adalimumab lečenja na visoko osetljiv C-reaktivni protein (hs-CRP) kod pacijenata sa umerenim do teškim oboljenjem hidradenitis suppurativa (HS) i da utvrdi da li je težina ili BMI uticala na odgovor hsCRP na adalimumab.

Sledeći primer se zasniva na podacima iz Faze U, Nedelji 52 (vk) ispitivanja, pri čemu je početna 16 vk deo bio dvostruko slepi i placebo kontrolisan (videti Primere 1 i 2). Pacijenti sa umerenim do teškim HS (HS-Lekarska Opšta Procena [HS-PGS] > umereni) 1: 1: 1 do adalimumaba 40 mg nedeljno (ew) (nakon 160 mg na Vk 0 i 80 mg kod Vk 2), adalimumab 40 mg svake druge vk (eow) (posle 80 mg na Vk 0), ili placebo (pbo). Primarna varijabilna efikasnost je bila procenat pacijenata koji su postigli Klinički odgovor, definisan kao HS-PGA rezultat bez, minimalnog ili blagog, sa poboljšanjem od dve ocene u odnosu na početnu vrednost, kod Vk 16.

Ova post-hoc analiza je procenila srednju vrednost promene koncentracije hs-CRP od početka do Vk 16 od strane grupe lečenja; pacijenti su dalje grupisani težinom < 100 kg i > 100 kg i BMI < 25, > 25 - <30 i > 30. Nedostajući podaci su pripisani kao bez odgovora.

Uključeno je 154 pacijenta: 51 pbo / 52 eow / 51 ew. U Nedelji 16, proporcija pacijenata koji su postigli Klinički odgovor je bila 3.9% / 9.6% / 17.6% za pbo / eow / ew grupe (P = 0,025, ev vs. pbo). Na početku, srednje hs-CRP koncentracije su bile: 13.8 / 17.8 / 22.2 mg/L za pbo / eow / ew grupe (n = 36/40/35). U Nedelji 16, prosečna promena od početne vrednosti u hs-CRP bila je 5.5 / - 1.6 / - 3.2 mg / L za pbo / eow / ew pacijente (P = 0.034, ew vs. pbo). Za pbo / ew / eow pacijente <100 kg i > 100 kg, prosečna promena od početnog do Vk 16 bila je 8.3 / - 4.0 / - 4.4 mg / L (n = 20/19/24; P = 0.020, eow vs. pbo ; P = 0.011, ew vs. pbo) i 2.0 / 0.5 / - 0.7 mg / L (n = 16/21 / l 1). Za pbo / eow / ew pacijente sa BMI <25 / > 25 - <30 / > 30, srednja vrednost promene od početnog do Wk 16 je bio 4.7/-1.0/-6.0 (n=6/4/6); 14.2/-11.6/4.8 (n=3/8/9; P=0.018, eow vs. pbo); 4.7/1.2/-6.0 (n=27/28/20).

Zaključak podanalize je bio da je nedeljna adalimumab terapija efikasna u smanjenju koncentracije hs-CRP kod pacijenata sa umerenim do teškim HS bez obzira na težinu ili BMI. Za težinu, najveće hs-CRP smanjenja se javljaju kod pacijenata < 100 kg koji primaju nedeljno doziranje; za BMI, komparabilno hs-CRP smanjenje je kod normalnih i gojaznih pacijenata koji primaju nedeljno doziranje.

Primer 5. HiSCR Sistem Bodovanja za Lečenje Hidradenitis Suppurativa (HS)

Sledeći primer opisuje novi sistem bodovanja za procenu poboljšanja kod subjekta koji ima HS. Novi sistem bodovanja, pod nazivom Hidradenitis Suppurativa Klinički Odgovor (HiSCR), razvijen je na osnovu podataka kliničkog ispitivanja (opisan gore) dobijenim uz pomoć anti-TNFĮ antitela adalimumab za lečenje HS.

HiSCR je definisan kao najmanje 50% smanjenja ukupne upaljenje lezije (broj gnojnih čvorova i upaljene kvržice) (AN broj) u odnosu na početak, bez povećanja broja gnojnih čvorova i bez povećanja broja fistula koje cure. Lečeni subjekti su proglašeni kliničkim responderima samo ako doživljavaju najmanje 50% smanjenja ukupne upaljene lezije (broj gnojnih čvorova upaljene kvržice), a takođe nema povećanja broja gnojnih čvorova i nema povećanja broja fistula koje cure.

HiSCR primenjen je na sirove kliničke podatke iz kliničkog ispitivanja Faze U opisanog u Primerima 1 - 4 kako bi se procenila efikasnost adalimumaba uz pomoću HiSCR. Rezultati ove analize su prikazani u Tabeli 14.

Tabela 14 pokazuje proporciju pacijenata koji postižu HiSCR, odn., najmanje 50% smanjenje broja upalnih lezija bez povećanja broja gnojnih čvorova i bez povećanja broja fistula koje cure, u Nedeljama 2, 4, 8, 12 i 16, među onim pacijentima koji su bili Hurley Faza II ili III, i koji su imali više od dva gnojna čvoroa ili upaljenu kvržicu, ali manje od 20 fistula koje cure na početku. Stope odgovora koja su zabeležene u Nedelji 12 za HiSCR bila je oko 61% i oko 16% u adalimumab qwk grupi i placebo grupi, respektivno.

Tabela 14. Proporcija (procenat) Postignuća Pacijenata HiSCR u Nedeljama 2, 4, 8, 12 i 16

Isključujući subjekti sa < 2 agnojna čvora/upalnih kvržica i > 20 fistula koje cure na početku at; N=37 za PBO, N=38 za EOW, N=36 za QWK, ITT, NRI. #: p<0.05, qwk vs. pbo; $: p<0.05, eow vs. pbo; &: p<0.05, qwk vs. eow.

HiSCR se mogu koristiti za procenu kliničke efikasnosti, s obzirom da rezultati opisani u Tabeli 14 pokazuju da bi se bolja efikasnost videla u svim studijskim posetama za pacijente lečene sa qwk doziranjem u poređenju sa onima koji su bili lečeni sa eow doziranjem. U Nedelji 12, broj lečenja potreban za postizanje kliničkog uspeha je projektovan da bude 2.2 sa qwk doziranjem, u poređenju sa 7.9 sa eow doziranjem.

REFERENCE

1. Esmann S, Jemec GB. Psychosocial Impact of Hidradenitis Suppurativa: A Qualitative Study. Acta Derm Venereol 2011.

2. Jemec GB, Wendelboe P. Topical clindamycin versus systemic tetracycline in the treatment of hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 971-4.

3. Kurzen H, Kurokawa I, Jemec GB, et al. What causes hidradenitis suppurativa? Exp Dermatol 2008; 17: 455-6; discussion 7-72.

4. Shah N. Hidradenitis suppurativa: a treatment challenge. Am Fam Physician 2005; 72: 1547-52.

5. Fimmel S, Zouboulis CC. Comorbidities of hidradenitis suppurativa (acne inversa). Dermato-endocrinology 2010; 2: 9-16.

6. van der Zee HH, van der Woude CJ, Florencia EF, Prens EP. Hidradenitis suppurativa and inflammatory bowel disease: are they associated? Results of a pilot study. Br J Dermatol 2010; 162: 195-7.

7. Revuz JE, Canoui-Poitrine F, Wolkenstein P, et al. Prevalence and factors associated with hidradenitis suppurativa: results from two case-control studies. J Am Acad Dermatol 2008; 59: 596-601.

8. Jemec GB. Hidradenitis suppurativa. J Cutan Med Surg 2003; 7: 47-56.

9. Zouboulis CC. Disorders of the Apocrine Sweat Glands. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, eds. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, New York City: McGraw Hill; 2010.

10. Konig A, Lehmann C, Rompel R, Happle R. Cigarette smoking as a triggering factor of hidradenitis suppurativa. Dermatology 1999; 198: 261-4.

11. Sartorius K, Emtestam L, Jemec GB, Lapins J. Objective scoring of hidradenitis suppurativa reflecting the role of tobacco smoking and obesity. Br J Dermatol 2009; 161: 831-9.

12. von der Werth JM, Jemec GB. Morbidity in patients with hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2001; 144: 809-13.

13. Wolkenstein P, Loundou A, Barrau K, Auquier P, Revuz J. Quality of life impairment in hidradenitis suppurativa: a study of 61 cases. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 621-3.

14. Using PHQ-9 Diagnosis and Score for Initial Treatment Selection. (Accessed February 22, 2010, at http://www.depressionprimarycare.org/clinicians/toolkits/materials/forms/phq9/score_table.) 15. Matusiak L, Bieniek A, Szepietowski JC. Psychophysical aspects of hidradenitis suppurativa. Acta Derm Venereol 2010; 90: 264-8.

16. Alikhan A, Lynch PJ, Eisen DB. Hidradenitis suppurativa: a comprehensive review. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 539-61; quiz 62-3.

17. Plewig G. Acne and Rosacea. In: Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler M, eds. Braun-Falco's Dermatology, 3rd ed. Heidelberg: Springer Medlzin Verlag 2009: 1002-4.

18. Clemmensen OJ. Topical treatment of hidradenitis suppurativa with clindamycin. Int J Dermatol 1983; 22: 325-8.

19. Mortimer PS, Dawber RP, Gales MA, Moore RA. A double-blind controlled cross-over trial of cyproterone acetate in females with hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 1986; 115: 263-8.

20. van der Zee HH, de Ruiter L, van den Broecke DG, Dik WA, Laman JD, Prens

20 EP. Elevated levels of TNF-alpha, IL-lbeta and IL-10 in hidradenitis suppurativa skin; a rationale for targeting TNF-alpha and IL-lbeta. Br J Dermatol 2011.

21. Lebwohl B, Sapadin AN. Infliximab for the treatment of hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 2003; 49: S275-6.

22. Rosi YL, Lowe L, Kang S. Treatment of hidradenitis suppurativa with infliximab in a patient with Crohn's disease. J Dermatolog Treat 2005; 16: 58-61.

23. Haslund P, Lee RA, Jemec GB. Treatment of hidradenitis suppurativa with tumour necrosis factor-alpha inhibitors. Acta Derm Venereol 2009; 89: 595-600.

24. Harde V, Mrowietz U. Treatment of severe recalcitrant hidradenitis suppurativa with adalimumab. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7: 139-41.

25. Adams DR, Yankura JA, Fogelberg AC, Anderson BE. Treatment of hidradenitis suppurativa with etanercept injection. Arch Dermatol 2010; 146: 501-4.

26. Grant A, Gonzalez T, Montgomery MO, Cardenas V, Kerdel FA. Infliximab therapy for patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 205-17.

27. Miller I, Lynggaard CD, Lophaven S, Zachariae C, Dufour DN, Jemec GB. A double blind Placebo Controlled randomised Trial of Adalimumab in the treatment of Hidradenitis Suppurativa. Br J Dermatol 2011.

28. Hurley HJ. Axillary hyperhidrosis, apocrine bromhidrosis, hidradenitis suppurativa, and familial benign pemphigus: surgical approach. In: Roenigk RK, Roenigk HH, eds.

Dermatologic Surgery. New York: Dekker; 1989: 729.

29. Manton KG, Patrick CH, Johnson KW. Health differentials between blacks and whites: recent trends in mortality and morbidity. Milbank Q 1987; 65 Suppl 1: 129-99.

30. Corbie-Smith G, Thomas SB, Williams MV, Moody-Ayers S. Attitudes and beliefs of African Americans toward participation in medical research. J Gen Intern Med 1999; 14: 537-46.

31. Shavers VL, Lynch CF, Burmeister LF. Racial differences in factors that influence the willingness to participate in medical research studies. Ann Epidemiol 2002; 12: 248-56. 32. Revicki DA, Willian MK, Menter A, Saurat JH, Harnam N, Kaul M. Relationship between clinical response to therapy and health-related quality of life outcomes in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Dermatology 2008; 216: 260-70.

33. Kimball AB, Yu AP, Signorovitch J, et al. The effects of adalimumab treatment and psoriasis severity on self-reported work productivity and activity impairment for patients with moderate to severe psoriasis, accepted.

34. Shikiar R, Willian MK, Okun MM, Thompson CS, Revicki DA. The validity and responsiveness of three quality of life measures in the assessment of psoriasis patients: results of a phase II study. Health Qual Life Outcomes 2006; 4:71.

35. Farrar JT, Berlin JA, Strom BL. Clinically important changes in acute pain outcome measures: a validation study. J Pain Symptom Manage 2003; 25: 406-11.

36. Norman GR, Sloan JA, Wyrwich KW. Interpretation of changes in health-related quality of life: the remarkable universality of half a standard deviation. Med Care 2003; 41: 582-92.

EKVIVALENTI

Stručnjaci u tehnici će prepoznati, ili biti u stanju da utvrde koristeći ne samo rutinsku eksperimentaciju, mnoge ekvivalente specifičnih rešenja pronalaska opisani ovde.

Lista sekvenci

Claims (19)

Patentni zahtevi

1. Izolovano humano anti-TNFĮ antitelo, za primenu u lečenju hidradenitis suppurativa (HS) kod subjekta, pri čemu se izolovano humano anti-TNFĮ antitelo primenjuje na subjekta prema višestrukom varijabilnom doznom režimu koji obuhvata:

a) prvu dozu davanja od 160 mg u nedelji 0,

b) drugu dozu davanja od 80 mg u nedelji 2, i

c) i nedeljnu dozu lečenja od 40 mg polazeći od nedelje 4;

pri čemu, dalje, anti-TNFĮ antitelo je adalimumab.

2. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema zahtevu 1, pri čemu anti-TNFĮ antitelo smanjuje broj upalnih lezija (AN broj) kod subjekta, pri čemu, dalje, anti-TNFĮ antitelo se sistemski primenjuje na subjekta.

3. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema zahtevu 2, pri čemu se AN broj smanjuje za najmanje 50% smanjenja kod subjekta u odnosu na početni AN broj.

4. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema zahtevu 2 ili 3, pri čemu subjekat nema povećanje u broju gnojnih čireva i/ili nema povećanje u broju fistula koje cure prateći primenu sa anti-TNFĮ antitelom.

5. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu subjekat ima HS lezije na bar dva različita anatomska područja pre lečenja.

6. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu subjekat ili:

(i) ima neadekvatan odgovor na oralne antibiotike, je intolerantan na oralne antibiotike, ili ima kontraindikaciju na oralne antibiotike; ili

(ii) je bez odgovora ili intolerantan na oralne antibiotike za lečenje njihovog HS.

7. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu anti-TNFĮ antitelo se primenjuje subkutano.

8. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu anti-TNFĮ antitelo se primenjuje sa bar jednim dodatnim terapeutskim agensom.

9. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od zahteva 1-8, pri čemu anti-TNFĮ antitelo se ne koristi u kombinaciji sa ili:

(i) dodatnim terapeutskim agensom;

(ii) dodatnim terapeutskim agensom korisnim za lečenje HS; ili

(iii) antibiotikom ili anti-infektivnim agensom.

10. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od zahteva 1-9, pri čemu je subjekat izabran između grupe koja se sastoji od subjekta koji ima AN broj veći od ili jednak 3 na početku, subjekat koji je žena, subjekat koji ima preko 40 godina starosti, subjekat koji je pušač, i bilo koja njihova kombinacija.

11. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od zahteva 1-9, pri čemu anti-TNFĮ antitelo:

(i) poboljšava rezultat Dermatološkog Indeksa Kvalitete Života (DLQI) kod subjekta; (ii) smanjuje rezultat Hidradenitis Suppurativa- Opšte procene lekara (HS-PGA) kod subjekta, od rezultata 3 ili više do rezultata 0-2; ili

(iii) smanjuje HS-PGA rezultat kod subjekta za najmanje 2 ocene.

12. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od zahteva 1-11, pri čemu HS je umeren do težak HS.

13. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom od zahteva 1-12, pri čemu je subjekat odrasli pacijent.

14. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema zahtevu 1, pri čemu gnojni čirevi i upalne kvržice od umerenog do teškog hidradenitis suppurativa su lečeni.

15. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema zahtevu 14, pri čemu je subjekat intolerantan na oralne antibiotike, ima kontraindikacije na oralne antibiotike, ili ima neadekvatan odgovor na oralne antibiotike.

16. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema zahtevu 14 ili 15, dalje obuhvata subkutanu primenu na subjekta 40 mg adalimumab dvonedeljno posle nedelje 16.

17. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema zahtevu 14 ili 15, pri čemu je subjekat odrasli pacijent, i anti-TNFĮ antitelo se primenjuje subkutano.

18. Anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu anti-TNFĮ antitelo je inkorporirano u farmaceutsku kompoziciju u obliku ubrizgavajućeg ili infuzijskog rastvora.

19. The anti-TNFĮ antitelo, za primenu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu nedeljna doza za lečenje od 40 mg održava zdravstveno stanje subjekta u stanju u kom je subjekat upotpunosti oslobođen od simptoma koji su povezani sa oboljenjem, ili gde su simptomi značajno smanjeni.