MXPA04010498A - Uso de anticuerpos anti-tnfa y otro farmaco. - Google Patents

Uso de anticuerpos anti-tnfa y otro farmaco.

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MXPA04010498A
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Abstract

La presente invencion se dirige a un metodo de tratamiento de trastornos en los cuales la actividad del TFNa es nociva, por medio de una administracion bisemanal, subcutanea de anticuerpos humanos, preferentemente anticuerpos recombinantes humanos, que se unen especificamente al factor de necrosis tumoral a humano (hTNFa) en combinacion con otro farmaco que es util para el tratamiento de dicho trastorno. Un anticuerpo de la invencion puede ser un anticuerpo de longitud completa o una porcion de union a antigenos del mismo. Los equipos que contienen una composicion farmaceutica e instrucciones para la dosificacion tambien se abarcan por la invencion.

Description

USO DE ANTIC UERPOS ANTI-TN Fa Y OTRO FÁRMACO ANTEC EDENTES DE LA I NVENCIÓN El factor de necrosis tumoral a (TN Fa) es una citoquina producida por numerosos tipos celulares, incluyendo monocitos y macrófagos, q ue se identificó originalmente sobre la base de su capacidad para inducir necrosis de determinados tumores de ratón (véase, por ejemplo, Oíd , L. ( 1985) Science 230: 630-632). Posteriormente , se demostró que un factor denominado caquectina, asociado con caquexia, era la misma molécula que TNFa. El TN Fa se ha implicado en la mediación del proceso de shock (véase, por ejemplo, Beutler, B. y Cerami, A. ( 1 988) Annu. Rev. Biochem. 57: 505-518; Beutler, B. y Cerami, A. ( 1 989) Annu. Rev. Immunol. 7: 625-655). Además, el TN Fa se ha relacionado con la patofisiología de otros numerosos trastornos y enfermedades, i ncluyendo hemointoxicación, infecciones, enfermedades autoinmunes, rechazo de transplantes y enfermedad de injerto versus huésped (véase, por ejemplo, Vas i 11 i , P. ( 1 992) Annu. Rev. Immunol. 1_0: 41 1 -452; Tracey, K.J . y Cerami, A. (1 994) Annu. Rev. Med. 45: 491 -503). Dado el rol nocivo del TNFa humano (hTNFa) en una variedad de desórdenes humanos, se han diseñado estrategias terapéuticas para inh ibir o contrarrestar la actividad de hTNFa. En particular, se han buscado anticuerpos q ue se unieran, y neutralizaran, el hTNFa como un medio para inhibir la actividad del hTN Fa. Algunos de dichos primeros anticuerpos eran anticuerpos monoclonales de ratón (mAbs), secretados por hibridomas preparados a partir de linfocitos de ratones inmunizados con el hTNFa (véase, por ejemplo, Hahn T; et al., (1985) Proc Nati Acad Sci EE.UU. 82: 3814-3818; Liang, C-M., et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 137: 847-854; Hirai, M., et al. (1987) J. Immunol. Methods 96: 57-62; Fendly, B. ., et al. (1987) Hybridoma 6: 359-370; Moller, A., ef al. (1990) Cytokíne 2: 162-169; Patente de E.U. No. 5.231.024 de Moeller ef al.; Publicación de Patente Europea No. 186 833 B1 de Wallach, D.; Publicación de la Solicitud de Patente Europea No. 218 868 A1 de Oíd er al.; Publicación de Patente Europea No. 260610 B1 de Moeller, A., et al.). En tanto estos anticuerpos anti-hTNFa de ratón a menudo presentaban una gran afinidad por el hTNFa (por ejemplo, Kd < 10"9 M) y podían neutralizar la actividad del hTNFa, su uso in vivo puede limitarse por los problemas asociados con la administración de anticuerpos de ratón a seres humanos, tal como vida media corta en suero, incapacidad de desencadenar algunas funciones efectoras en seres humanos y generación de una respuesta inmune no deseada contra el anticuerpo de ratón en humanos (la reacción del "anticuerpo anti-ratón humano" (HA A)). En un intento por superar los problemas asociados con el uso de anticuerpos completamente murinos en humanos, se han manipulado genéticamente los anticuerpos anti-hTNFa de murinos para que fueran más "de tipo humano". Por ejemplo, se han preparado anticuerpos quiméricos, en los cuales las regiones variables de las cadenas del anticuerpo se derivan de murinos y las regiones constantes de las cadenas del anticuerpo se derivan de humanos (Knight, D.M, ef al. (1993) Mol. Immunol. 30: 1443-1453; Publicación PCT No. WO 92/16553 de Daddona, P.E., ef al.). Adicionalmente, también se han preparado anticuerpos humanizados , en los cuales los dominios hipervariables de las regiones variables del anticuerpo se derivan de murinos pero el resto de las regiones variables y las regiones constantes del anticuerpo se derivan de humanos (Publicación PCT No. WO 92/1 1 383 de Adair, J.R. , et al. ). Sin embargo, debido a que estos anticuerpos quiméricos y humanizados aún retienen algunas secuencias de murinos, todavía pueden generar una reacción inmune no deseada, la reacción del anticuerpo anti-quimérico humano (HACA), en especial cuando se administra durante períodos prolongados, por ejemplo, en indicaciones crónicas, tal como artritis reumatoidea (véase, por ejemplo, Elliott, M.J. , et al. (1 994) Lancet 344: 1 125- 1 1 27; Elliot, M.J . , et al. (1 994) Lancet 344: 1 105-1 1 1 0). Un agente inhibidor de hTN Fa preferido para los mAbs de murinos o para derivados de los mismos (por ejemplo, anticuerpos quiméricos o h umanizados) comprendería un anticuerpo anti-hTNFa completamente humano, dado que dicho agente no debería generar la reacción de HAMA, aún si se usa por períodos prolongados. Se han preparado autoanticuerpos monoclonales humanos contra el hTN Fa usando técnicas de hibridoma humanos (Boyle, P. , et al. ( 1 993) Cell. Immunol. 1 52: 556-568; Boyle, P. , eí al. (1993) Cell. Immunol. 152: 569-581 ; Publicación de la Solicitud de Patente Europea No. 614 984 A2 by Boyle, eí al. ). Sin embargo, se encontró que estos autoanticuerpos monoclonales derivados de hibridomas tenían una afinidad demasiado baja por el hTN Fa para ser calculada con los métodos convencionales , no eran capaces de unirse al hTNFa soluble y no eran capaces de neutralizar la citotoxicidad inducida por el hTNFa (véase Boyle, eí al. ; supra). Más aún, el éxito de la técnica de hibridomas en seres humanos depende de la presencia natural en sangre periférica humana de linfocitos productores de autoanticuerpos específicos para el hTNFa. Algunos estudios han detectado autoanticuerpos de suero contra el hTNFa en seres humanos (Fomsgaard , A. , eí al. ( 1989) Scand. J. Immunol. 30: 21 9-223; Bendtzen, K. , eí al. ( 1 990) Prog. Leucocitos Biol. 10B: 447-452), aunq ue en otros no fue posible (Leusch , H-G . , eí al. (1 991 ) J. Immunol. Methods 1 39: 145- 147). Una alternativa de los anticuerpos anti-hTN Fa humanos que ocurren naturalmente podría ser un anticuerpo hTN Fa recombinante. Se han descrito anticuerpos humanos recombinantes que se unen al hTNFa con una afinidad relativamente baja (es decir, Kd ~1 0"7M) y una velocidad de disociación alta (es decir, Kdis ~1 0"2 seg"1) (Griffiths, A. D. , et al. ( 1993) EMBO J. 12: 725-734). Sin embargo, debido a su cinética de disociación relativamente rá pida , estos anticuerpos pueden no ser adecuados para uso terapéutico. Adicionalmente, se ha descrito un anti-hTN Fa humano recombinante que no neutraliza la actividad hTNFa, sino que en realidad mejora la unión del hTNFa a la superficie de las células y mejora la internalización del hTNFa (Lidbury, A. , et al. (1994) Biotechnol. Ther. 5: 27-45; Publicación PCT No. WO 92/03145 de Aston, R. eí al.) También se han descrito anticuerpos recombinantes humanos que se unen al hTN Fa soluble con gran afinidad y una baja cinética de disociación y que tienen la capacidad para neutralizar la actividad del hTN Fa, incluyendo la citotoxicidad inducida por hTNFa (in vitro e in vivo) y la activación celular inducida por el hTN Fa (véase la Patente de E. U . No. 6,090,382). Los protocolos típicos para la admin istración de anticuerpos se realizan por vía intravenosa sobre una base semanal. La dosificación semanal con anticuerpos y/o cualquier fármaco puede ser costosa, engorrosa y da como resultado un incremento de la cantidad de efectos secundarios debido a la frecuencia de administración. La administración Intravenosa también tiene limitaciones por cuanto dicha administración habitualmente es suministrada por alguien con conocimiento de la práctica médica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee métodos para la administración de un anticuerpo anti-TNFa con uno o varios fármacos para el tratamiento de los trastornos asociados con TNFa, por ejemplo, hemointoxicación, una enfermedad autoinmune (por ejemplo, artritis reumatoidea, alergia, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveítis autoinmunes y el síndrome nefrótico), una enfermedad infecciosa, una malignidad, el rechazo de transplantes o enfermedad de injerto versus huésped, un trastorno pulmonar, un trastorno óseo, un trastorno intestinal, un trastorno del sistema nervioso central, un trastorno cardíaco. Preferentemente la enfermedad autoinmune que se trata es artritis reumatoidea. El anticuerpo puede ser administrado antes, junto con o después de la administración de otro (s) fármaco (s). Un método de esta invención comprende cualquier orden de administración del anticuerpo y otro (s) fármaco(s) y por cualquier medio de administración. Preferentemente el anticuerpo se administra con regímenes de dosificación bisemanales para el tratamiento de los trastornos asociados con TNFa, preferentemente por la ruta subcutánea. Preferentemente el otro fármaco es un Fármaco Anti- Reumático Modificador de la Enfermedad (DMARD) o un Fármaco Antiinflamatorio No Esferoide (NSAID) o un esteroide o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos preferidos de un DMARD son: hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato, oro parenteral, oro oral y sulfasalazina. Estos métodos incluyen el uso de una terapia de combinación, donde se administran anticuerpos humanos a un sujeto con otro agente terapéutico, tal como uno o varios anticuerpos adicionales que se unen a otros objetivos (por ejemplo, anticuerpos que se unen a otras citoquinas o que se unen a moléculas de la superficie celular), una o varias citoquinas, receptor de TNFa soluble (véase, por ejemplo, la Publicación PCT No. WO 94/06476), etanercept (ENBREL™) de Immunex Corporation e infliximab (REMICADE™) de Centocor, Inc. y/o uno o varios agentes químicos que inhiben la producción o actividad del hTNF (tal como los derivados de ciclohexan-ilideno que se describen en la Publicación PCT No. WO 93/19751 ). Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFa y uno o varios fármacos de utilidad en el tratamiento de un trastorno autoinmune y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a equipos que contienen una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFa y un vehículo farmacéuticamente aceptable y una o varias composiciones farmacéuticas, cada una de las cuales comprende un fármaco de utilidad para el tratamiento de un trastorno autoinmune y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el equipo comprende una composición farmacéutica única que comprende un anticuerpo anti-TNFa, uno o varios fármacos de utilidad para el tratamiento de un trastorno autoinmune y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los equipos contienen instrucciones para la dosificación de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un trastorno en el cual la administración de un anticuerpo anti-TNFa es benéfica, tal como un trastorno autoinmune, en especial artritis reumatoidea. Los anticuerpos o una porción de unión a antígenos de los mismos son preferentemente anticuerpos recombinantes humanos que se unen específicamente al TNFa humano. Los anticuerpos son preferentemente anticuerpos recombinantes humanos que se unen específicamente al TNFa humano. Los anticuerpos de la invención se caracterizan por unirse al hTNFa con gran afinidad y una baja cinética de disociación y por neutralizar la actividad del hTNFa, incluyendo citotoxicidad inducida por hTNFa {in vitro e in vivo) y activación celular inducida por hTNFa. El anticuerpo o una porción de unión a antígenos del mismo se disocia preferentemente del TNFa humano con un valor de Kd de 1 x 10"8 M o menos y una constante de velocidad Kd¡s de 1 x 10~3 s" o menos, ambos valores determinados por resonancia de plasmón superficial, y neutraliza citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 estándar in vitro con un valor de IC50 de 1 x 10"7M o menos. Más preferentemente, el anticuerpo humano aislado, o una porción de unión a antígenos del mismo, se disocia del TNFa humano con un valor de Kdis de 5 x 10"4 s"1 o menos, o más preferentemente aún, con un valor de Kd¡s de 1 x 10"4 s" 1 o menos. Más preferentemente, el anticuerpo humano aislado, o una porción de unión a antígenos del mismo, neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en el ensayo L929 estándar ¡n vitro con un valor de ICS0 de 1 x 1 0"8M o menos, más preferentemente aún con una IC50 de 1 x 1 0"9M o menos y aún más preferentemente con una IC50 de 1 x 1 0" QM o menos. Los anticuerpos pueden ser de long itud completa (por ejemplo, un anticuerpo lgG 1 o lgG4) o puede comprender solamente una porción de unión a antígenos (por ejemplo, un dominio único o frag mento Fab, F(ab')2, scFv). El anticuerpo recombinante más preferido de la invención, denominado D2E7, posee un dominio CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ I D NO: 3 y un dominio CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ I D NO: 4. Preferentemente, el anticuerpo D2E7 posee una región variable de cadena ligera (LCVR) q ue comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ I D NO: 2. Estos anticuerpos se describen en la Patente de E.U . No. 6,090,382, incorporada por completo en este documento a modo de referencia. Preferentemente, el anticuerpo o una porción de unión a antígenos del mismo presenta las siguientes características: a) se disocia del TN Fa humano con un valor de Kdis de 1 x 10"3 s" o menos, determinado por resonancia de plasmón superficial; b) tiene un dominio CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3, o una modificación de la SEQ ID NO: 3 por una sola sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8 o por una a cinco sustituciones de aminoácidos conservadores en las posiciones 1 , 3, 4, 6, 7, 8 y/o 9; c) tiene un dominio CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, o una modificación de la SEQ ID NO: 4 por una sola sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 o por una a cinco sustituciones de aminoácidos conservadores en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 1 1 y/o 12. Más preferentemente, el anticuerpo, o una porción de unión a antígenos del mismo, se disocia del TNFa humano con un valor de Kdis de 5 x 10"4 s"1 o menos. Aún más preferentemente, el anticuerpo, o una porción de unión a antígenos del mismo, se disocia del TNFa humano con un valor de Kdis de 1 x 10"4 s" o menos. El anticuerpo o una porción de unión a antígenos del mismo contiene preferentemente una LCVR que posee un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3, o una modificación de la SEQ ID NO: 3 por una sola sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8, y con una HCVR que posee un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, o una modificación de la SEQ ID NO: 4 por una sola sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u . Más preferentemente, la LCVR posee además un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5 y la HCVR posee además un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6. Aún más preferentemente, la LCVR posee también un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 7 y la HCVR posee un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 8. 5 El anticuerpo o una porción de unión a antígenos del mismo contiene preferentemente una LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 y una HCVR q ue comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2. En algunas modalidades, el anticuerpo contiene una región constante de cadena pesada de la IgG 1 o 10 una región constante de cadena pesada de la lgG4. En aún otras modalidades, el anticuerpo es un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2 o | un fragmento Fv de cadena única. En aún otras modalidades, la invención provee métodos de tratamiento de trastornos en los cuales es benéfica la administración de un 15 anticuerpo anti-TNFa por vía subcutánea al sujeto, bisemanalmente, de uno o varios anticuerpos anti-TNFa, o porciones de unión a antígenos de los mismos. El anticuerpo o una porción de unión a antígenos del mismo contiene preferentemente una LCVR que posee un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo formado 20 por la SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 1 1 , SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21 , SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26 o con una HCVR que posee un dominio CDR3 que comprende una secuencia de 25 aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de SEQ ID NO: 4, SEQ i _ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 , SEQ ID NO: 32, SEQ I D NO: 33, SEQ ID NO: 34 y SEQ ID NO: 35. Entre las modalidades descritas de esta invención la más preferida es cuando el anticuerpo es D2E7, administrado bisemanalmente por vía subcutánea a una dosis de 40 mg. La dosis de uno o más fármacos es de acuerdo con su dosis eficaz.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Esta invención se refiere a métodos de tratamiento de trastornos en los cuales la administración de un anticuerpo anti-TNFa es benéfica, comprendiendo la administración de anticuerpos humanos aislados, o porciones de unión a antígenos de los mismos, que se unen al TNFa humano con gran afinidad, una baja velocidad de disociación y una gran capacidad de neutralización de modo tal que el trastorno se trata, además con uno o más fármacos. Para poder comprender la presente invención con mayor facilidad se definirán primero algunos términos. El término "dosificación", según se utiliza en la presente, se refiere a la administración de una sustancia (por ejemplo, un anticuerpo anti-TNFa) para lograr un objetivo terapéutico (por ejemplo, el tratamiento de un trastorno asociado con el TNFa). Los términos "régimen de dosificación bisemanal", "dosificación bisemanal" y "administración bisemanal", según se utilizan en la presente, se refieren al transcurso de tiempo de administración de una sustancia (por ejemplo, un anticuerpo anti-TNFa) a un sujeto con el fin de lograr el objetivo terapéutico (por ejemplo, el tratamiento de un trastorno asociado con el TNFa). El régimen de dosificación bisemanal no pretende incluir un régimen de dosificación semanal. Preferentemente, la sustancia es administrada cada 9-19 días, más preferentemente, cada 1 1 -1 7 días, más preferentemente aún, cada 13-15 días, y con mayor preferencia, cada 14 días. El término "terapia de combinación", según se utiliza en la presente, se refiere a la administración de dos o más sustancias terapéuticas, por ejemplo, un anticuerpo anti-TNFa y otro fármaco, tal como un D ARD o NSAID. Dichos uno o varios fármacos adicionales pueden ser administrados de forma concomitante con, antes de o después de la administración de un anticuerpo anti-TNFa. El término "TNFa humano" (abreviado en la presente como hTNFa, o simplemente hTNF), según se utiliza en la presente, hace referencia a una citoquina humana que existe como una forma secretada de 17 kD y una forma asociada a membrana de 26 kD, donde la forma biológicamente activa está compuesta de un trímero de moléculas de 17 kD unidos de manera no covalente. La estructura del TNFa se describe también en, por ejemplo, Pennica, D. , et al. (1984) Nature 312: 724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26: 1322-1326; y Jones, E.Y., et al. (1989) Nature 338: 225-228. El término TNFa humano incluye el TNFa humano recombinante (rhTNFa), que puede prepararse mediante métodos de expresión recombinante estándar o se puede adquirir comercialmente (R & D Systems, No. de Catálogo 210-TA, Minneapolis, N). El término "anticuerpo", según se utiliza en la presente, se refiere a moléculas de inmunoglobulina compuestas por cuatro cadenas de polipéptidos, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada está compuesta de una región variable de cadena pesada (abreviada en la presente como HCVR o VH) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada está compuesta por tres dominios, CH 1 , CH2 y CH3. Cada cadena ligera está compuesta por una región variable de cadena ligera (abreviada en la presente como LCVR o VL) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera está compuesta por un dominio, CL. Las regiones VH y VL se pueden subdividir además en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones de estructura (FR). Cada VH y VL está compuesta de tres CDR y cuatro FR, dispuestas, desde la terminal amino hacia la terminal carboxilo en el siguiente orden: FR1 , CDR1 , FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. El término "porción de unión a antígenos" de un anticuerpo (o simplemente "porción de anticuerpo"), según se utiliza en la presente, se refiere a uno o varios fragmentos de un anticuerpo que retienen la capacidad para unirse específicamente a un antígeno (por ejemplo, hTNFa). Se ha demostrado que la función de unión al antígeno de un anticuerpo puede ser realizada por fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión comprendidos por el término "porción de unión a antígenos" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste de los dominios VL, VH, CL y CH 1 ; (¡i) un fragmento F(ab')2, un frag mento bivalente q ue comprende dos fragmentos Fab ligados entre s í por un puente disulfuro en la región de bisagra; (iii) un fragmento Fd , que consiste de los dominios VH y CH 1 ; (iv) un fragmento Fv que consiste de los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb (Ward et al. , (1 989) Nature 341 : 544-546 ), que consiste de un domin io VH; y (vi) una región determinante de la complementariedad aislada (CDR). Además, si bien los dos domin ios del frag mento Fv, VL y VH , están cod ificados por genes separados, se pueden unir, usando métodos recombinantes , mediante un ligante sintético que permite obtenerlos como una sola cadena prote ínica, donde las regiones VL y VH se aparean formando moléculas monovalentes (conocidas como Fv de cadena simple (scFv); véase, por ejemplo, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; y Huston ef al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 85: 5879-5883). Dichos anticuerpos de cadena simple también están comprendidos en el término "porción de unión a antígenos" de un anticuerpo. También incluye otras formas de anticuerpos de cadena simple, tal como diacuerpos. Los diacuerpos son anticuerpos bivalentes, biespecificos en los cuales los dominios VH y VL se expresan en una sola cadena de polipéptidos, pero usando un ligante q ue es demasiado corto como para permitir el apareamiento entre los dos dominios en la misma cadena, forzando de esa manera el apareamiento de los dominios con los dominios complementarios de otra cadena y creando dos sitios de unión a los antígenos (véase, por ejemplo, Holliger, P. , et al. ( 1 993) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak, R.J. , ef al. (1994) Structure 2: 1 121 -1 123).
Todavía además, un anticuerpo o una porción de unión a antígenos del mismo puede formar parte de moléculas de inmunoadhesión más g randes, formados por una asociación covalente o no covalente del anticuerpo o una porción del anticuerpo con una o varias prote ínas o péptidos adicionales . Los ejemplos de d ichas moléculas de inmunoadhesión incl uyen el uso de la región central de estreptavidina para elaborar una molécula scFv tetramérica (Kipriyanov, S. M. , et al. (1 995) Human Antibodies and Hybridomas 6: 93- 1 01 ) y el uso de un residuo de cisteína, un péptido marcador y una marca de polih istidina de terminal C para obtener moléculas scFv bivalentes y biotiniladas (Kipriyanov, S. M. , et al. ( 1994) Mol. Immunol. 31_: 1 047-1058). Las porciones de anticuerpo, tal como fragmentos Fab y F(ab')2, se pueden preparar a partir de anticuerpos completos usando técnicas convencionales, tal como digestión con papaína o pepsina, respectivamente, de los anticuerpos completos. Más aún, ios anticuerpos, porciones de anticuerpo y moléculas de inmunoad hesión se pueden obtener usando las técnicas de ADN recombinante estándar, según se describen en la presente. El término "anticuerpo humano", según se utiliza en la presente, se pretende que incluya anticuerpos que poseen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir residuos de aminoácidos que no están codificados por secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica del sitio in vitro o por mutación somática in vivo), por ejemplo en las CDR y en particular la CDR3. Sin embargo, el término "anticuerpo humano", según se utiliza en la presente, no se pretende q ue incluya los anticuerpos en los cuales las secuencias CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como el ratón , han sido injertadas sobre las secuencias de estructura humanas. El término "anticuerpo humano recombinante", seg ún se utiliza en la presente, se pretende q ue incluya todos los anticuerpos humanos que se preparan , expresan, crean o aislan por medios recombinantes, tal como anticuerpos expresados usando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula huésped (como se describe más adelante en la Sección II ), anticuerpos aislados a partir de una biblioteca de anticuerpos humanos combinatoria, recombinante (como se describe más adelante en la Sección I I I), anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico para los genes de inmunoglobulinas humanas (véase, por ejemplo, Taylor, L. D. , et al. ( 1 992) Nucí. Acids Res. 20: 6287-6295) o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualq uier otro medio q ue comprende el procesamiento de las secuencias de los genes de inmunoglobulinas h umanas en otras secuencias de ADN. Dichos anticuerpos recombinantes humanos poseen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana. En algunas modalidades, sin embargo, dichos anticuerpos recombinantes humanos son sometidos a mutagénesis in vitro (o, cuando se usa un animal transgénico para las secuencias de Ig humanas, mutagénesis somática in vivo) y por consiguiente las secuencias de aminoácidos de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, en tanto derivan de y están relacionadas con las secuencias VH y VL de la línea germinal humana , probablemente no existen naturalmente dentro del repertorio de anticuerpos de la l inea germinal humana in vivo. Un "anticuerpo aislado", según se utiliza en la presente, se refiere a un anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que poseen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente con hTNFa está sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos distintos de hTNFa). Un anticuerpo aislado que se une específicamente al hTNFa puede, sin embargo, tener una reactividad cruzada con otros antígenos, tal como moléculas de hTNFa de otras especies (se describirán con mayor detalle más adelante). Más aún, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o sustancias químicas. Un "anticuerpo neutralizante", según se utiliza en la presente (o un "anticuerpo que neutraliza la actividad del hTN Fa"), se refiere a un anticuerpo cuya unión con el hTNFa da como resultado la inhibición de la actividad biológica del hTN Fa. Esta inhibición de la actividad biológica del hTNFa se puede evaluar midiendo uno o varios de los indicadores de la actividad biológica del hTN Fa, tal como citotoxicidad inducida por el hTNFa (ya sea in vitro o in vivo), la activación celular inducida por el hTNFa y la unión del hTNFa a los receptores del hTNFa. Estos indicadores de la actividad biológica del hTNFa se pueden evaluar utilizando uno o varios de los distintos ensayos estándar in vitro o in vivo conocidos en la materia (véase la Patente de E. U . No. 6 ,090,382). Preferentemente, la capacidad de un anticuerpo para neutralizar la actividad del hTNFa se evalúa por inhibición de la citotoxicidad inducida por el hTN Fa en células L929. Como un parámetro adicional o alternativo de la actividad del hTNFa, se puede evaluar la capacidad de un anticuerpo para inhibir la expresión ind ucida por el hTN Fa de ELAM-1 sobre HUVEC, como una med ida de la activación celu lar inducida por hTN Fa. El término "resonancia de plasmón superficial", según se uti liza en la presente, se refiere a un fenómeno óptico q ue permite analizar en tiempo real las interacciones bioespecíficas por detección de las alteraciones en las concentraciones de proteínas dentro de una matriz biosensora, por ejemplo usando el sistema BIAcore (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Suecia y Piscataway, NJ). Por descripciones adicionales, véase el Ejemplo 1 y Jónsson, U. , eí al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51_: 19-26; Jónsson, U . , eí al. ( 1 991 ) Biotechniques VV. 620-627; Johnsson , B. , eí al. ( 1 995) J. Mol. Recognit. 8: 125-1 31 ; y Johnnson, B. , eí al. ( 1 991 ) Anal. Biochem. 198: 268-277. El término "Kdis", según se utiliza en la presente, se refiere a la constante de velocidad de disociación para la disociación de un anticuerpo del complejo anticuerpo/antígeno. El término "Kd". según se utiliza en la presente, se refiere a la constante de disociación de una interacción anticuerpo-antígeno particular. El término "molécula de ácido nucleico", según se utiliza en la presente, incluye moléculas de ADN y moléculas de ARN . Una molécula de ácido nucleico puede ser de cadena de filamento único o de cadena de filamento doble, pero preferentemente es ADN de cadena de filamento doble. El término "molécula de ácido nucleico aislada", según se utiliza en la presente con referencia los ácidos nucleicos que codifican anticuerpos o porciones de anticuerpo (por ejemplo, VH , VL, CDR3) que se unen al hTNFa, se refiere a una molécula de ácido nucleico en la cual las secuencias de nucleótidos que codifican el anticuerpo o la porción de anticuerpo están libres de otras secuencias de nucleótidos codificadoras de anticuerpos o porciones de anticuerpo que se unen a antígenos distintos del hTNFa, donde dichas otras secuencias pueden flanquear naturalmente el ácido nucleico en el ADN genómico humano. De esta manera, por ejemplo, un ácido nucleico aislado de la invención que codifica una región VH de un anticuerpo anti-hTNFa no contiene otras secuencias codificadoras de otras regiones VH que se unen a antígenos distintos del hTNFa. El término "vector", según se utiliza en la presente, se refiere a una molécula de ácido nucleico capaz de transportar otro ácido nucleico al cual se ha ligado. Un tipo de vector es un "plásmido", que se refiere a un ciclo de ADN circular de cadena de filamento doble en el cual se pueden ligar segmentos adicionales de ADN. Otro tipo de vector es un vector viral, en donde pueden ligarse segmentos adicionales de ADN en el genoma viral. Ciertos vectores se pueden replicar de forma autónoma en la célula huésped en la cual son introducidos (por ejemplo, vectores bacterianos que poseen un origen de replicación bacteriano y vectores episómicos de mamíferos). Se pueden integrar otros vectores (por ejemplo, vectores de mamíferos no episómicos) en el genoma de una célula huésped después de su introducción en dicha célula huésped, y de esa manera se replican junto con el genoma huésped . Además, algunos vectores son capaces de dirigir la expresión de genes a los cuales están ligados operativamente. Tales vectores se refieren en la presente como "vectores de expresión recombinantes" (o simplemente, "vectores de expresión"). En general, los vectores de expresión de utilidad en las técnicas de ADN recombinante a menudo se encuentran en la forma de plásmidos. En la presente especificación, los términos "plásmido" y "vector" se pueden usar indistintamente ya que el plásmido es la forma de vector más comúnmente utilizada. Sin embargo, la invención incluye también otras formas de vectores de expresión, tal como vectores virales (por ejemplo, retrovirus de replicación defectuosa, adenovirus y virus adeno-asociados), que cumplen funciones equivalentes. El término "célula huésped recombinante" (o simplemente "célula huésped"), según se utiliza en la presente, se refiere a una célula en la cual se ha introducido un vector de expresión recombinante. Se debe tener en cuenta que dichos términos pretenden no solamente referirse a la célula de interés particular sino a la descendencia de dicha célula. Dado que pueden tener lugar algunas modificaciones a lo largo de sucesivas generaciones, ya sea debido a mutaciones o influencias del medio ambiente, es posible que dicha descendencia no sea, de hecho, idéntica a la célula progenitora, pero aún está incluida en el alcance del término "célula huésped" según se utiliza en la presente. A continuación se describirán diversos aspectos de la invención con mayor detalle. Esta invención provee métodos de tratamiento de trastornos en los cuales es benéfica la administración de un anticuerpo anti-TN Fa. Estos métodos incluyen la administración bisemanal, subcutánea de anticuerpos humanos aislados, o porciones de unión a antígenos de los mismos, que se unen al TNFa humano con gran afinidad, una baja velocidad de d isociación y una gran capacidad neutralizante junto con uno o varios fármacos adicionales que son de utilidad en el tratamiento de una enfermedad autoinmune, en especial artritis reumatoidea. Preferentemente, los anticuerpos humanos de la invención son anticuerpos recombinantes, neutralizantes anti-hTNFa humanos. El anticuerpo recombinante, neutralizante más preferido de la invención se denomina en la presente como D2E7 (la secuencia de aminoácidos de la región VL del D2E7 se muestra en la SEQ ID NO: 1 ; la secuencia de aminoácidos de la región VH del D2E7 se muestra en la SEQ I D NO: 2), que es administrada a una dosis de 40 mg. Las propiedades del D2E7 se han descrito en Salfeld et al. , Patente de E.U. No. 6,090,382, que se incorpora a modo de referencia en la presente. En un aspecto, la invención se refiere al tratamiento de trastornos en los cuales es benéfica la administración de un anticuerpo anti-TNFa y uno o varios fármacos adicionales que son de utilidad en el tratamiento de un trastorno autoinmune. Estos tratamientos incluyen la administración bisemanal, subcutánea de anticuerpos D2E7 y porciones de anticuerpo del mismo, anticuerpos relacionados con D2E7 y porciones de anticuerpo del mismo, y otros anticuerpos humanos y porciones de anticuerpo de los mismos con propiedades equivalentes al D2E7, tal como una gran afinidad de unión al hTN Fa con una baja cinética de disociación y una gran capacidad neutralizante. En una modalidad, la invención provee tratamiento con un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión a antígenos del mismo, que se disocia del TNFa humano con un valor de Kd de 1 x 10"8M o menos y una constante de velocidad KdiS de 1 x 10"3 s"1 o menos, ambos determinados por resonancia de plasmón superficial, y neutraliza la citotoxicidad del humano TNFa en el ensayo L929 estándar in vitro con una IC50 de 1 x 10"7M o menos. Más preferentemente, el anticuerpo humano aislado, o una porción de unión a antígenos del mismo, se disocia del TNFa humano con un valor de Kdjs de 5 x 1 0"4 s"1 o menos, o más preferentemente aún, con un valor de Kd¡s de 1 x 1 0~4 s'1 o menos. Más preferentemente, el anticuerpo humano aislado, o una porción de unión a antígenos del mismo, neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 estándar in vitro con una IC50 de 1 x 1 0"8M o menos, más preferentemente aún con una IC5o de 1 x 1 0"9M o menos y aún más preferentemente con una IC50 de 1 x 1 0"10M o menos. En una modalidad preferida, el anticuerpo es un anticuerpo recombinante humano aislado, o una porción de unión a antígenos del mismo. Es un hecho bien conocido en la materia el dominio CDR3 en las cadenas pesada y ligera del anticuerpo cumplen una función importante en la especificidad/afinidad de unión de un anticuerpo por un antígeno. De acuerdo con lo anterior, en otro aspecto, la invención se refiere a métodos de tratamiento de trastornos en los cuales es benéfica la administración de un anticuerpo anti-TN Fa que comprende la administración subcutánea de anticuerpos humanos que poseen una baja cinética de disociación para la asociación con el hTNFa y que tienen dominios CDR3 de cadena ligera y pesada que son estructuralmente idénticos o están relacionados con los del D2E7. La posición 9 del CDR3 VL D2E7 puede estar ocupada con Ala o Thr sin afectar sustancialmente el Kdis. De acuerdo con lo anterior, un motivo consenso para la CDR3 VL D2E7 comprende la secuencia de aminoácidos: Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A) (SEQ I D NO: 3). Adicionalmente, la posición 12 de la CDR3 VH D2E7 puede ser Tyr o Asn, sin afectar sustancialmente la Kd¡s. De acuerdo con lo anterior, un motivo consenso para la CDR3 VH D2E7 comprende la secuencia de aminoácidos: V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N) (SEQ I D NO: 4). Más aún, como se demuestra en el Ejemplo 2, el dominio CDR3 de las cadenas pesada y ligera del D2E7 puede tener una sustitución con un solo residuo de alanina (en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8 dentro de la CDR3 VL o en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 dentro de la CDR3 VH) sin afectar sustancialmente el Kd¡s- Además, el experto en la materia apreciará que, dada la disposición de los dominios CDR3 de las VL y VH del D2E7 a las sustituciones por alanina, es posible la sustitución de otros aminoácidos dentro de los dominios CDR3 que aún permite retener la constante velocidad de disociación del anticuerpo, en particular sustituciones con aminoácidos conservadores. Una "sustitución de aminoácidos conservadores", según se utiliza en la presente, es tal en la cual un residuo de aminoácido es reemplazado por otro residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral similar. Se han definido en la materia las familias de residuos de aminoácidos que tienen cadenas laterales similares, incluyendo cadenas laterales básicas (por ejemplo, lisina, arginina, histidina), cadenas laterales acídicas (por ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico), cadenas laterales polares sin carga (por ejemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína), cadenas laterales no polares (por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptofano), cadenas laterales ramificadas en beta (por ejemplo, treonina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (por ejemplo, tirosina, fenilalanina, triptofano, histidina). Preferentemente, no se efectúan más de una a cinco sustituciones de aminoácidos conservadores dentro de los dominios CDR3 VL y/o VH D2E7. Más preferentemente, no se efectúan más de una a tres sustituciones de aminoácidos conservadores dentro de los dominios CDR3 VL y/o VH D2E7. Adicionalmente, no se deberán efectuar sustituciones de aminoácidos conservadores en las posiciones de aminoácidos que son críticas para las unión al hTNFa. Las posiciones 2 y 5 de la CDR3 VL D2E7 y las posiciones 1 y 7 de la CDR3 VH D2E7 parecen ser críticos para la interacción con el hTNFa y de esta manera no se elaboran preferentemente sustituciones de aminoácidos conservadores en estas posiciones (aunque una sustitución de alanina en la posición 5 de la CDR3 VL D2E7 es aceptable, como se describió previamente) (véase la Patente de E.U. No. 6,090,382). De acuerdo con lo anterior, en otra modalidad, la invención provee métodos de tratamiento de trastornos en los cuales la administración de un anticuerpo anti-TNFa con uno o más fármacos que son útiles en el tratamiento de un trastorno autoinmune es benéfica por la administración subcutánea, bisemanal, de un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión a antígenos del mismo. El anticuerpo o una porción de unión a antígenos del mismo posee preferentemente las siguientes características: a) se disocia del TNFa humano con una constante de 5 disociación Kd¡s de 1 x 10"3 s" 1 o menos, según se determina por resonancia de plasmón superficial; b) tiene un dominio CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3, o una modificación de la SEQ ID NO: 3 por una sola sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 10 u 8 o por una a cinco sustituciones de aminoácidos conservadores en las i posiciones 1 , 3, 4, 6, 7, 8 y/o 9; c) tiene un dominio CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, o una modificación de la SEQ ID NO: 4 por una sola sustitución de alanina en la 15 posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 o por una a cinco sustituciones de aminoácidos conservadores en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 y/o 12. Más preferentemente, el anticuerpo, o una porción de unión a antígenos del mismo, se disocia del TNFa humano con un valor de Kdis de 20 5 x 10"4 s"1 o menos. Más preferentemente aún, el anticuerpo, o una porción de unión a antígenos del mismo, se disocia del TNFa humano con un valor de Kd¡s de 1 x 10~4 s" o menos. En aún otra modalidad, el anticuerpo o una porción de unión a antígenos del mismo contiene preferentemente una región variable de 25 cadena ligera (LCVR) que posee un dominio CDR3 que comprende la i I secuencia de aminoácidos de la SEQ I D NO: 3, o una modificación de la SEQ ID NO: 3 por una sola sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8, y una región variable de cadena pesada (HCVR) que posee dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, o una modificación de la SEQ ID NO: 4 por una sola sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 . Preferentemente, la LCVR posee además un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5 (es decir, el CDR2 VL D2E7) y la HCVR además posee un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6 (es decir, el CDR2 VH D2E7). Más preferentemente aún, la LCVR posee además un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 7 (es decir, el CDR1 VL D2E7) y la HCVR posee un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 8 (es decir, el CDR1 VH D2E7). Las regiones de estructura de la VL son preferentemente de la familia de VJ de la línea germinal humana, más preferentemente del gen Vk de la línea germinal humana A20 y más preferentemente aún de las secuencias de estructura de la VL D2E7 que se muestran en las Figuras 1A y 1 B de la Patente de E.U. No. 6,090,382. Las regiones de estructura para VH son preferentemente de la familia de línea germinal VH3 humana, más preferentemente del gen DP-31 VH de la línea germinal humano y con mayor preferencia de las secuencias de estructura VH D2E7 que se muestran en las Figuras 2A y 2B de la Patente de E.U. No. 6,090,382. En aún otra modalidad, el anticuerpo o una porción de unión a antígenos del mismo contiene preferentemente una región variable de cadena ligera (LCVR) q ue comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 (es decir, la VL D2E7) y una región varia ble de cadena pesada (HCVR) q ue comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ I D NO : 2 (es decir, la VH D2E7). En algunas modalidades, el anticuerpo comprende una reg ión constante de cadena pesada, tal como una región constante de la lgG 1 , lgG2, lgG3, lgG4, IgA, IgE, IgM o IgD. Preferentemente, la región constante de cadena pesada es una región constante de cadena pesada de lgG 1 o una región constante de cadena pesada de lgG4. Además, el anticuerpo puede comprender una región constante de cadena ligera, ya sea una región constante kappa de cadena ligera o una región constante lambda de cadena ligera. Preferentemente, el anticuerpo comprende una región constante kappa de cadena ligera. Como alternativa, la porción de anticuerpo puede ser, por ejemplo, un fragmento Fab o un fragmento Fv de cadena simple. En aún otras modalidades, el anticuerpo o una porción de unión a antígenos del mismo contiene preferentemente dominios CDR3 en las VL y VH relacionadas con el D2E7, por ejemplo, anticuerpos, o porciones de unión a antígenos de los mismos, con una región variable de cadena ligera (LCVR) que posee un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo formado por la SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 1 1 , SEQ I D NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ I D NO: 1 5, SEQ I D NO : 1 6, SEQ ID NO: 17, SEQ I D NO: 18, SEQ ID NO : 1 9, SEQ I D NO: 20, SEQ I D NO: 21 , SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ I D NO: 25 y SEQ ID NO: 26 o con una región variable de cadena pesada (HCVR) que posee un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo formado por la SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ I D NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 , SEQ ID NO: 32, SEQ I D NO: 33, SEQ ID NO: 34 y SEQ ID NO: 35. El anticuerpo, o una porción de anticuerpo de la invención, puede ser derivatizada o ligada a otra molécula funcional (por ejemplo, otro péptido o proteína). De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos y porciones de anticuerpo de la invención incluyen formas derivatizadas y otras formas modificadas de los anticuerpos anti-hTNFa humano descritos en la presente, incluyendo moléculas de inmunoadhesión. Por ejemplo, un anticuerpo, o una porción de anticuerpo de la invención, se puede ligar funcionalmente (por acoplamiento químico, fusión genética, asociación no covalente u otros) a una o varias entidades moleculares, tal como otro anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo biespecífico o un diacuerpo), un agente detectable, un agente citotóxico, un agente farmacéutico y/o una proteína o péptido que puede intervenir en la asociación del anticuerpo o una porción de anticuerpo con otra molécula (tal como la región central de estreptavidina o una marca de polihistidina). Un tipo de anticuerpo derivatizado se produce por degradación de dos o más anticuerpos (del mismo tipo o de tipos diferente, por ejemplo, para crear anticuerpos biespecíficos). Los agentes de degradación adecuados incluyen los que son heterobifuncionales, los que tienen dos grupos distintivamente reactivos separados por un espaciador apropiado (por ejemplo, éster de m-maleimidobenzoíl-N-hidroxisuccinimida) u homobifuncional (por ejemplo, suberato de disuccinimidilo). Dichos ligantes se pueden obtener de Pierce Chemical Company, Rockford, IL. Los agentes detectables de utilidad con los cuales se puede derlvatizar un anticuerpo, o una porción de anticuerpo de la invención, incluyen compuestos fluorescentes. Los ejemplos de agentes detectables fluorescentes incluyen fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, cloruro de 5-dimetilamin-1 -naftalensulfonilo, ficoeritrina y lo similar. Un anticuerpo también se puede derivatlzar con enzimas detectables, tal como fosfatasa alcalina, peroxidasa de rábano picante, glucosa oxidasa y lo similar. Cuando un anticuerpo es derivatizado con una enzima detectable, dicha detección se lleva a cabo mediante la adición de otros reactivos que la enzima emplea para producir un producto de reacción detectable. Por ejemplo, cuando se presenta un agente detectable de peroxidasa de rábano picante, la adición de peróxido de hidrógeno y diaminobenzidina permite obtener un producto de reacción coloreado, que es detectable. Un anticuerpo también puede ser derivatizado con biotina y detectado a través de medición indirecta de la unión a avidina o estreptavidina. Un anticuerpo, o una porción de anticuerpo, de la invención se puede preparar por expresión recombinante de los genes cadena ligera y pesada de una inmunoglobulina en una célula huésped. Para expresar un anticuerpo de forma recombinante, la célula huésped es transfectada con uno o varios vectores de expresión recombinantes que llevan fragmentos de ADN codificadores de las cadenas ligera y pesada de inmunoglobulina del anticuerpo de modo tal que las cadenas ligera y pesada se expresan en la célula huésped y, preferentemente, son secretadas luego hacia el medio en el cual se cultivan las células huésped, de cuyo medio es posible recuperar los anticuerpos . Se utilizan las metodolog ías de ADN recombinante estándar para obtener los genes de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo, incorporar estos genes en vectores de expresión recombinantes e introducir los vectores en células huésped , tal como las que se describen en Sambrook, Fritsch y Maniatis (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Segunda Edición, Cold Spring Harbor, N .Y. , ( 1 989), Ausubel, F. M. et al. (eds. ) Curren! Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) y en la Patente de E. U . No. 4, 816,397 de Boss et al. Para expresar D2E7 o un anticuerpo relacionado con D2E7, se deben obtener primero fragmentos de ADN codificadores de las regiones variables de las cadenas ligera y pesada. Estos ADNs se pueden obtener por amplificación y modificación de las secuencias de las cadenas ligera y pesada variables de la línea germinal usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Las secuencias de ADN de la línea germinal para los genes de la región variable de cadena pesada y ligera humanas son conocidas en la materia (véase, por ejemplo, la base de datos de secuencias de la línea germinal humana "Vbase"; véase además Kabat, E.A. , et al. (1 991 ) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edición, Departamento de Salud y Servicios Sociales de los EE.UU. , Publicación del NIH No. 91 -3242; Tomlinson, I . M. , et al. ( 1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveáis about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227: 776-798; y Cox, J . P. L. et al. (1994) "A Directory of Human Germ-line V78 Segments Reveáis a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24: 827- 836; cuyos contenidos se incorpora por completo y expresamente en este documento a modo de referencia). Para obtener un fragmento de ADN codificador de la región variable de cadena pesada de D2E7, o un anticuerpo relacionado con D2E7, se amplifica un miembro de la familia VH3 de genes VH de la línea germinal humana por PCR estándar. Más preferentemente, se amplifica la secuencia de la línea germinal VH DP-31 . Para obtener un fragmento de ADN codificador de la región variable de cadena ligera de D2E7, o un anticuerpo relacionado con D2E7, se amplifica un miembro de la familia VKI de genes VL de la línea germinal humana por PCR estándar. Con mayor preferencia, se amplifica la secuencia de la línea germinal VL A20. Las cargas iniciadoras PCR adecuadas para su uso en la amplificación de las secuencias VL de la línea germinal y VH de la línea germinal A20 DP-31 se pueden diseñar sobre la base de las secuencias de nucleótidos que se describen en las referencias citadas previamente, usando métodos estándar. Una vez obtenidos los fragmentos VH y VL de la línea germinal, estas secuencias pueden ser mutadas para codificar las secuencias de aminoácidos D2E7 o relacionadas con D2E7 según se describen en la presente. Las secuencias de aminoácidos codificadas por las secuencias de ADN de las VH y VL de la línea germinal se comparan primero con las secuencias de aminoácidos VH y VL del D2E7 o relacionadas con D2E7 con el fin de identificar los residuos de aminoácidos en la secuencia de D2E7 o relacionada con D2E7 que difiere de la línea germinal. Así, se muían los nucleótidos apropiados de las secuencias de ADN de la línea germinal de modo tal que dicha secuencia mutada de la l ínea germinal codifica la secuencia de aminoácidos del D2E7 o relacionada con el D2E7, usando el código genético para determinar los cambios de nucleótidos que se deben efectuar. La mutagénesis de las 5 secuencias de la línea germinal se lleva a cabo con métodos estándar, tal como mutagénesis mediada por PCR (en la cual los nucleótidos mutados son incorporados en las cargas iniciadoras PCR de modo tal que el producto de la PCR contiene las mutaciones) o mutagénesis dirigida al í sitio. 10 Una vez obtenidos los fragmentos de ADN que codifican los segmentos VH y VL del D2E7 o relacionados con D2E7 (por amplificación y mutagénesis de genes de VH y VL de la línea germinal, como se describió previamente), estos fragmentos de ADN pueden ser manipulados mediante técnicas de ADN recombinante estándar, por ejemplo para convertir los 15 genes la región de la variable en genes de las cadena del anticuerpo completo, en genes del Fab fragmento o en un gen scFv. En estas manipulaciones, se liga operativamente un fragmento de ADN codificador de VL o VH a otro fragmento de ADN que codifica otra proteína, tal como una región constante de un anticuerpo o un ligante flexible. El término 20 "ligado operativamente", tal como se usa en este contexto, significa que los dos fragmentos de ADN se unen de modo tal que las secuencias de aminoácidos codificadas por los dos fragmentos de ADN permanecen en la misma estructura. El ADN aislado que codifica la región VH puede ser convertido 25 en un gen de cadena pesada de longitud completa ligando operativamente í i el ADN q ue codifica la VH con otra molécula de ADN que codifica las regiones constantes de la cadena pesada (CH1 , CH2 y CH3). Las secuencias de los genes de la región constante de la cadena pesada humanas son conocidas en la materia (véase, por ejemplo, Kabat, E.A. , et al. (1991 ) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edición, Departamento de Salud y Servicios Sociales de los EE. U U . , Publicación N IH No. 91 -3242) y los fragmentos de ADN que comprenden estas regiones se pueden obtener mediante amplificación por PCR estándar. La región constante de la cadena pesada puede ser la región constante de una lgG1 , lgG2, lgG3, lgG4, IgA, Ig E, IgM o IgD, pero más preferentemente es la región constante de la lgG 1 o lgG4. Para el gen de la cadena pesada del fragmento Fab, el ADN que codifica la VH se puede ligar operativamente a otra molécula de AD N que solamente codifica la región constante CH 1 de la cadena pesada . El ADN aislado q ue codifica la región VL puede ser convertido en un gen de longitud completa de la cadena ligera (así como un gen de la cadena ligera de Fab) ligando operativamente el ADN que codifica VL en otra molécula de ADN que codifica la región constante de cadena ligera, CL. Las secuencias de los genes de la región constante de cadena ligera humanos son conocidos en la materia (véase, por ejemplo, Kabat, E.A. , et al. (1991 ) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edición, Departamento de Salud y Servicios Sociales de los E E. UU ., Publicación N I H No. 91 -3242) y los fragmentos de ADN q ue comprenden estas regiones se pueden obtener mediante amplificación por PCR estándar. La región constante de cadena ligera puede ser una región constante kappa o lambda, pero más preferentemente es una región constante kappa . A fin de crear un gen scFv, ios fragmentos de ADN q ue codifican las VH y VL se ligan operativamente con otro fragmento que cod ifica un ligante flexible, por ejemplo, que cod ifica la secuencia de aminoácidos (Gly4-Ser)3, de modo tal que las secuencias VH y VL pueden ser expresadas como una proteína de cadena simple contigua, con las regiones VL y VH unidas por el ligante flexible (véase, por ejemplo, Bird et al. (1 988) Science 242: 423-426 ; Huston et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 85: 5879-5883; McCafferty er a/. , Nature ( 1 990) 348: 552-554). Para expresar los anticuerpos, o porciones de anticuerpo de la invención, se obtienen los ADN q ue codifican las cadenas ligera y pesada parciales o de longitud completa, obtenidas como se describió previamente, se insertan en vectores de expresión de modo tal que los genes están ligados operativamente a secuencias de control de la transcripción y translación. En este contexto, el término "ligado operativamente" significa que el gen de un anticuerpo se liga en un vector de modo tal q ue las secuencias de control de la transcripción y translación dentro del vector cumplen su función pretendida de regular la transcripción y translación del gen del anticuerpo. El vector de expresión y las secuencias de control de la expresión se eligen para q ue sean compatibles con la célula huésped de expresión utilizada. El gen de la cadena ligera del anticuerpo y gen de la cadena pesada del anticuerpo se pueden insertar en vectores separados o, más típicamente, se insertan ambos genes en el mismo vector de expresión. Los genes del anticuerpo se insertan en el vector de expresión mediante métodos estándar (por ejemplo, ligación de sitios de restricción complementarios en el fragmento de gen del anticuerpo y vector, o ligación con extremos cohesivos si no hay sitios de restricción). Antes de insertar las secuencias de la cadena ligera o pesada del D2E7 o relacionadas con D2E7, el vector de expresión puede llevar ya secuencias de la región constante del anticuerpo. Por ejemplo, un procedimiento para convertir las secuencias VH y VL del D2E7 o relacionadas con D2E7 en genes de anticuerpo de longitud completa consiste en insertarlas en vectores de expresión que ya codifican regiones constantes de la cadena pesada y de la cadena ligera, respectivamente, de modo tal que el segmento VH se liga operativamente a dicho(s) segmento(s) CH dentro del vector y el segmento VL se liga operativamente al segmento CL dentro del vector. Adicionalmente o alternativamente, el vector de expresión recombinante puede codificar un péptido señal que facilita la secreción de la cadena del anticuerpo de una célula huésped. El gen de la cadena del anticuerpo se puede clonar en el vector de modo tal que el péptido señal se liga en estructura a la terminal amino del gen de la cadena del anticuerpo. El péptido señal puede ser un péptido señal de una inmunoglobulina o un péptido señal heterólogo (es decir, un péptido señal de una proteína que no pertenece a una inmunoglobulina). Además de los genes de cadena del anticuerpo, los vectores de expresión recombinante de la invención lleva secuencias reguladoras que controlan la expresión de los genes de cadena del anticuerpo en una célula huésped. El término "secuencia reguladora" incluye promotores, potenciadores y otros elementos de control de la expresión (por ejemplo, señales de poliadenilación) que controlan la transcripción o translación de los genes de cadena del anticuerpo. Dichas secuencias reguladoras se describen , por ejemplo, en Goeddel ; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 1 85, Academic Press, San Diego, CA ( 1 990). Los expertos en la materia comprenderán que el d iseño del vector de expresión , incluyendo la selección de secuencias regu ladoras puede depender de factores tales como la elección de la célula huésped a transformar, el nivel de expresión de proteína deseado, etc. Las secuencias reguladoras preferidas para la expresión en células huésped de mam ífero incluyen elementos virales que dirigen niveles altos de expresión de proteínas en células de mam ífero, tal como promotores y/o potenciadores derivados de citomegalovirus (CMV) (tal como el promotor/potenciador CMV), del virus de simio 40 (SV40) (tal como el promotor/potenciador SV40), adenovirus (por ejemplo, el promotor tardío mayor de adenovirus (AdMLP)) y de poliomas. Por una descripción adicional de los elementos reguladores virales y las secuencias de los mismos, véase, por ejemplo, la Patente de E. U. No. 5.168.062 de Stinski, la Patente de E. U. No. 4.51 0.245 de Bell et al. y la Patente de E. U. No. 4.968.61 5 de Schaffner et al. Además de los genes de cadena del anticuerpo y secuencias reguladoras, los vectores de expresión recombinantes de la invención pueden contener secuencias adicionales, tal como secuencias que regulan la replicación del vector en células huésped (por ejemplo, orígenes de replicación) y genes marcadores seleccionares. El gen marcador seleccionable facilita la selección de las células huésped en las cuales se ha introducido el vector (véase, por ejemplo, las Patentes de E.U. Nos. 4.399.216 , 4.634.665 y 5. 179.01 7, todos de Axel ef al.). Por ejemplo, el gen marcador selecciónatele confiere típicamente resistencia a fármacos, tal como G418, higromicina o metotrexato, a la célula huésped en la cual se ha introducido el vector. Los genes marcadores selecciónateles preferidos incluyen el gen de dihidrofolato reductasa (DHFR) (para su uso en células huésped dhfr con selección/amplificación con metotrexato) y el gen neo (para la selección con G41 8). Para la expresión de las cadenas ligera y pesada , el o los vectores de expresión que codifican las cadenas pesada y ligera son transfectados en una célula huésped mediante técnicas estándar. Las diversas formas del término "transfección" pretenden abarcar una amplia variedad de técnicas usadas comúnmente para introducir ADN exógeno en una célula huésped procariótica o eucariótica, por ejemplo, electroporación, precipitación por fosfato de calcio, transfección con DEAE-dextrano y lo similar. Aunque teóricamente es posible expresar los anticuerpos de la invención ya sea en células huésped procarioticas o eucarióticas, se prefiere la expresión de los anticuerpos en células eucarióticas, y más preferentemente en células huésped de mamífero, porque dichas células eucarióticas, y en particular células de mamífero, tienen mayor probabilidad que las células procarioticas de ensamblar y secretar un anticuerpo apropiadamente plegado e inmunológicamente activo. Se ha descrito q ue la expresión en procarioticas de los genes de anticuerpos no es efectiva para la producción de anticuerpos activos con grandes rendimientos (Boss, M.A. y Wood , C. R. (1 985) Immunology Today 6: 12-13).
Las cél u las huésped de mamífero preferidas para expresar los anticuerpos recombinantes de la invención i ncl uyen las células de ovario de hámster chino (células CHO) (incluyendo las cél ulas dhfr-CHO, descritas en Urlaub y Chasin , ( 1 980) Proc. Nati. Acad. Sci. USA. TV. 4216-4220, usadas con- un marcador seleccionable DH FR, por ejemplo, como se describe en R.J . Kaufman y P.A. Sharp ( 1 982) Mol. Biol. 159: 601 -621 ), células de mieloma NSO, células COS y células SP2. Cuando se introd ucen vectores de expresión recombinantes q ue codifican genes de anticuerpo en cél ulas huésped de mamífero, los anticuerpos son producidos por cultivo de las células huésped por un período de tiempo suficiente como para permitir la expresión del anticuerpo en las células huésped o, más preferentemente, la secreción del anticuerpo hacia el medio de cultivo en el cual se cultivan dichas células huésped . Los anticuerpos pueden ser recuperados del medio de cultivo usando métodos de purificación de proteínas estándar. Las células huésped también se pueden usar para producir porciones de anticuerpos intactos, tal como fragmentos Fab o moléculas scFv. Se comprenderá que las variaciones del procedimiento anterior también están comprendidas en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, puede ser deseable transfectar una célula huésped con ADN que codifica ya sea la cadena ligera o la cadena pesada (pero no ambas) de un anticuerpo de esta invención. También se puede usar tecnolog ía de ADN recombinante para eliminar parte o todo el ADN que codifica una o ambas cadenas ligera y pesada que no sea necesaria para la unión al hTNFoc. Las moléculas expresadas a partir de dichas moléculas de ADN truncadas también están comprendidas por los anticuerpos de la invención. Además, se pueden producir anticuerpos bifuncionales en las cuales una cadena pesada y una cadena ligera son un anticuerpo de la invención y la otra cadena pesada y ligera son específicas de un antígeno distinto del hTNFa por degradación de un anticuerpo de la invención con un segundo anticuerpo utilizando métodos de degradación químico estándar. En un sistema de expresión recombinante preferido de un anticuerpo, o una porción de unión a antígenos del mismo, de la invención, se introduce un vector de expresión recombinante que codifica tanto la cadena pesada como la cadena ligera del el anticuerpo en células dhfr-CHO por transfección mediada por fosfato de calcio. Dentro del vector de expresión recombinante, los genes de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo están ligados operativamente a los elementos reguladores, potenciador CMV/promotor AdMLP para dirigir niveles altos de transcripción de los genes. El vector de expresión recombinante también lleva un gen DHFR, que permite la selección de células CHO que han sido transfectadas con el vector usando selección/amplificación con metotrexato. Las células huésped transformantes seleccionadas se cultivan a fin de permitir la expresión las cadenas pesada y ligera del anticuerpo y el anticuerpo intacto se recupera del medio de cultivo. Se utilizan técnicas de biología molecular estándar para preparar el vector de expresión recombinante, transfectar las células huésped, seleccionar los transformantes, cultivar las células huésped y recuperar el anticuerpo del medio de cultivo. Los anticuerpos recombinantes humanos de la invención además de D2E7 o una porción de unión a antígenos de los mismos o anticuerpos relacionados con D2E7 que se describen en la presente se pueden aislar mediante selección de una biblioteca de anticuerpos recombinante combinatoria, preferentemente una biblioteca de expresión en fagos de scFv, preparada usando los ADNc de VL y VH humanos preparados a partir de mARN derivado de linfocitos h umanos. Las metodolog ías para preparar y rastrear dichas bibliotecas son conocidas en la materia. Además de los eq uipos disponibles comercialmente para generar bibliotecas de expresión en fagos (por ejemplo, el Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, No. Catálogo 27-9400-01 ; y el equipo para expresión en fagos Stratagene SurfZAPTM, No. Catálogo 240612), los ejemplos de métodos y reactivos que son particularmente adecuados para su uso en la generación y el selección de bibliotecas de expresión de anticuerpos se pueden consultar, por ejemplo, en Ladner eí al. Patente de E.U . No. 5.223.409; Kang eí al. Publicación PCT NO. WO 92/18619; Dower eí al. Publicación PCT No. WO 91 /17271 ; Winter ef al. Publicación PCT NO. WO 92/20791 ; arkland ef al. Publicación PCT No. WO 92/1 5679; Breitling eí al. Publicación PCT No. WO 93/01 288; McCafferty eí al. Publicación PCT NO. WO 92/01047; Garrard eí al. Publicación PCT No. WO 92/09690; Fuchs et al. (1991 ) Bio/Technology 9: 1 370-1372; Hay ef al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3: 81 -85; Huse eí al. (1 989) Science 246: 1275-1281 ; McCafferty ef al. , Nature (1990) 348: 552-554; Griffiths eí al. (1 993) EMBO J 12: 725-734; Hawkins ef al. (1 992) J Mol Biol 226: 889-896; Clackson ef al. (1991 ) Wafure 352: 624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89: 3576-3580; Garrard eí al. (1991 ) Bio/Technology 9: 1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19: 4133-4137; y Barbas ef al. (1991) PNAS 88: 7978-7982. En una modalidad preferida, para aislar anticuerpos humanos con gran afinidad y una constante de velocidad de disociación baja por el hTNFoc, se utiliza primero un anticuerpo anti-hTNFa de murino de gran afinidad y constante de velocidad de disociación baja por hTNFa (por ejemplo, MAK 195, cuyo hibridoma tiene el número de depósito ECACC 87 050801) para seleccionar secuencias de cadenas pesada y ligera humanas que poseen una actividad de unión similar para el hTNFa, usando los métodos de imprimación de epítopos que se describen en Hoogenboom eí al., Publicación PCT No. WO 93/06213. Las bibliotecas de anticuerpo usadas en este método son preferentemente bibliotecas scFv preparadas y examinadas como se describe en McCafferty ef al., Publicación PCT No. WO 92/01047, McCafferty eí al., Nature (1990) 348: 552-554; y Griffiths eí al., (1993) EMBO J 12: 725-734. Las bibliotecas de anticuerpos scFv se examinan preferentemente usando TNFa recombinante humano como antígeno. Una vez seleccionados los segmentos VL y VH humanos iniciales, se llevan a cabo experimentos de "mezclar y armar", en los cuales se examinan diferentes pares de los segmentos VL y VH seleccionados inicialmente por su unión al hTNFa, con el fin de seleccionar las combinaciones de pares de VL/VH preferidas. Adicionalmente, para aumentar aún más la afinidad y/o disminuir la constante de la velocidad de disociación por la unión al hTNFa, es posible mutar aleatoriamente los segmentos VL y VH del o de los pares VL/VH preferidos, preferentemente dentro de la región CDR3 de VH y/o VL, en un proceso análogo al proceso de mutación somática ¡n vivo responsable de la maduración de la afinidad de los anticuerpos durante una respuesta inmune natural. Esta maduración in vitro de la afinidad se puede llevar a cabo amplificando las regiones VH y VL usando cargas iniciadoras PCR complementarios del CDR3 VH o CDR3 VL, respectivamente, donde dichas cargas iniciadoras han sido "combinadas" con una mezcla aleatoria de las cuatro bases de nucleótidos en determinadas posiciones de modo tal que los productos resultantes de la PCR codifican segmentos VH y VL en los cuales se han introducido mutaciones aleatorias en las regiones CDR3 de la VH y/o VL. Estos segmentos VH y VL mutados aleatoriamente pueden volverse a examinar por su unión al hTNFa y se pueden seleccionar las secuencias que presentan gran afinidad y baja velocidad de disociación por la unión al hTNFa. Siguiente a la selección y aislamiento de un anticuerpo anti-hTNFa de la invención a partir de una biblioteca de expresión de inmunoglobulinas recombínantes, se puede recuperar el ácido nucleico que codifica el anticuerpo seleccionado del paquete de expresión (por ejemplo, a partir del genoma del fago) y se puede subclonar en otros vectores de expresión mediante técnicas de ADN recombinante estándar. Si se deseara, el ácido nucleico puede ser manipulado adicionalmente a fin de crear otras formas del anticuerpo de la invención (por ejemplo, se puede ligar a un ácido nucleico que codifica otros dominios de inmunoglobulina, tal como regiones constantes adicionales). Para expresar un anticuerpo humano recombinante aislado al seleccionar una biblioteca combinatoria, se clona el ADN que codifica el anticuerpo en un vector de expresión recombinante y se introduce en células huésped de mamífero, como se describe con mayor detalle previamente en la Sección I I. Los anticuerpos y las porciones de anticuerpo de la invención y un fármaco que es de utilidad para el tratamiento de una enfermedad autoinmune se pueden incorporar por separado o juntos en composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración a un sujeto para los métodos que se describen aquí. Típicamente, la composición farmacéutica comprende un anticuerpo (o una porción de anticuerpo) de la invención y/o uno o varios fármacos adicionales que son de utilidad en el tratamiento de una enfermedad autoinmune y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Según se utiliza en la presente, un "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y que demoran la absorción y lo similar que sean fisiológicamente compatibles y adecuados para su administración a un sujeto para los métodos que se describen en la presente. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables para uso farmacéutico incluyen uno o varios entre agua, salina, solución amortiguadora de fosfato salina, dextrosa, glicerol, etanol y lo similar, así como combinaciones de los mismos. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tal como manitol, sorbitol, o cloruro de sodio en la composición. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden comprender además cantidades menores de sustancias auxiliares tal como agentes humectantes o emulsificadores, conservadores o reguladores, que aumentan la vida en estante o eficacia del anticuerpo o una porción de anticuerpo. Las composiciones de esta invención se pueden encontrar en diversas formas. Estas incluyen, por ejemplo, formas de dosificación líquidas, semi-sólidas y sólidas, tal como soluciones líquidas (por ejemplo, soluciones inyectables y para infusiones), dispersiones o suspensiones, tabletas, pildoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma preferida depende del modo de administración y la aplicación terapéutica pretendidos. Las composiciones típicas preferidas se encuentran en la forma de soluciones inyectables o para infusiones, tal como composiciones similares a las usadas para la inmunización pasiva de seres humano con otros anticuerpos. El modo de administración preferido es el parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular). En una modalidad preferida, la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo se administra por inyección. En otra modalidad preferida, el anticuerpo se administra mediante inyección intramuscular. En una modalidad particularmente preferida, el anticuerpo se administra mediante inyección subcutánea. Las composiciones farmacéuticas deben ser típicamente estériles y estables bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento. La composición se puede formular como una solución, microemulsión, dispersión, liposomas u otra estructura ordenada adecuada para una gran concentración de fármacos. Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando la cantidad requerida del compuesto activo (es decir, el anticuerpo o una porción de anticuerpo) en un solvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados previamente, según se requiera, seguido por esterilización con filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados previamente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferido comprenden secado ai vacío y secado por congelamiento que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución filtrada esterilizada previamente del mismo. La fluidez apropiada de la solución se puede conservar, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerida en el caso de una dispersión y mediante el uso de agentes tensoactivos. Se puede lograr una absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que demora la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina. Los anticuerpos y porciones de anticuerpo de la presente invención se pueden administrar mediante diversos métodos conocidos en la materia, aunque para muchas aplicaciones terapéuticas, la ruta/modo de administración preferido es la inyección subcutánea. Como apreciarán los expertos en la materia, la ruta y/o el modo de administración variará dependiendo de los resultados deseados. En algunas modalidades, el compuesto activo se puede preparar con un vehículo que protegerá al compuesto contra una liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes, parches tra nsdérmicos y sistemas de distribución microencapsuladas. Se pueden usar pol ímeros biodegradables, biocompatibles, tal como vinilacetato de etileno, polietilenglicol (PEG), polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Hay muchos métodos patentados para la preparación de dichas formulaciones o que son conocidos en general por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Sustained and Controlled Reléase Drug Delivery Systems, J . R. Robinson , ed. , Marcel Dekker, Inc. , Nueva York, 1978. En algunas modalidades, el anticuerpo, o una porción de anticuerpo, de la invención, se puede administrar por vía oral , por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. El compuesto (y demás ingredientes, si se deseara) también se puede incluir en una cápsula de gelatina dura o blanda, comprimirse en tabletas o incorporarse directamente en la dieta del sujeto. Para una administración terapéutica oral, los compuestos se pueden incorporar con los excipientes y usar en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y lo similar. Para administrar el compuesto de la invención de otro modo que no sea una administración parenteral , puede ser necesario recubrir el compuesto con , o coadministrar el compuesto con, un material para impedir su inactivación. También se pueden incorporar compuestos activos suplementarios en las composiciones. En algunas modalidades, el anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención es coformulado con y/o coadministrado con uno o varios agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, se puede coformular y/o coadministrar un anticuerpo anti-hTNFa, o una porción de anticuerpo, de la invención, con uno o varios DMARD o uno o varios NSAID o uno o varios anticuerpos adicionales que se unen a otros objetivos (por ejemplo, anticuerpos que se unen a otras citoquinas o 5 que se unen a moléculas de la superficie celular), una o varias citoquinas, receptor soluble del TNFa (véase, por ejemplo, la Publicación PCT No. WO 94/06476) y/o uno o varios agentes químicos que inhiben la producción o actividad de hTNFa (tal como los derivados de ciclohexan-ilideno que se describen en la Publicación PCT No. WO 93/19751 ) o cualquier | 10 combinación de los mismos. Además, se pueden usar uno o varios anticuerpos de la invención en combinación con dos o más de los agentes terapéuticos mencionados. Dichas terapias combinadas se pueden utilizar ventajosamente a dosificaciones menores de los agentes terapéuticos administrados, evitando así los posibles efectos secundarios, 15 complicaciones o bajos niveles de respuesta por parte del paciente asociados con las diversas monoterapias. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir una "cantidad terapéuticamente eficaz" o una "cantidad profilácticamente eficaz" de un anticuerpo, o una porción de anticuerpo, de 20 la invención, y/u otro(s) fármaco(s). Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a las dosificaciones y por los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del 25 individuo y la capacidad del anticuerpo o la porción de anticuerpo u otro i... fármaco que sea de utilidad para el tratamiento de una enfermedad autoinmune para generar la respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es aquel en la cual efectos secundarios del anticuerpo o una porción de anticuerpo o de otro(s) fármaco(s) son superados por los efectos terapéuticamente benéficos. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a las dosificaciones y por los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado profiláctico deseado. Típicamente, dado que se usa una dosis profiláctica en los sujetos antes o en una etapa más temprana de la enfermedad, la cantidad profilácticamente eficaz será menor que la cantidad terapéuticamente eficaz. Se pueden ajustar los regímenes de dosificación con el fin de proveer ia respuesta de óptima deseada (por ejemplo, una respuesta terapéutica o profiláctica). Por ejemplo, se puede administrar un solo bolo, se pueden administrar varias dosis divididas en el tiempo o la dosis se puede reducir o incrementar proporcionalmente según lo indican las exigencias de la situación terapéutica. Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones parenterales en formas de dosificaciones unitarias para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria según se utiliza en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adaptadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para la forma de las dosificaciones unitarias de la invención está dictadas por o depende directamente de (a) las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico o profiláctica particular a lograr y (b) las limitaciones inherentes en la materia de conformar dicho compuesto activo para el tratamiento de 5 sensibilidad en individuos. Un rango no limitante, ejemplar, para una cantidad terapéuticamente eficaz o como profiláctico de un anticuerpo, o una porción de anticuerpo, de la invención, es 1 0-100 mg, más preferentemente 20-80 mg y con mayor preferencia 40 mg ¡10 aproximadamente. Cabe destacar que los valores de la dosificación i pueden variar con el tipo y la gravedad de la afección a tratar. Se debe tener en cuenta además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deberán ajustarse en el tiempo de acuerdo con la necesidad del individuo y el buen juicio del profesional que 15 administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de dosificación establecidos en la presente son solamente ejemplares y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición reivindicada. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la 20 artritis reumatoidea con los cuales se puede combinar un anticuerpo, o una porción de anticuerpo, de la invención incluyen los siguientes: uno o varios fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID); uno o varios fármacos anti-inflamatorios supresores de citoquinas (CSAIDs); CDP-571 /BAY-10- 3356 (anticuerpo anti-TNFa humanizado; Celltech/Bayer); cA2 (anticuerpo 25 anti-TNFa quimérico; Centocor); 75 kdTNFR-lgG (proteína de fusión del receptor del TN F-lgG de 75 kD; Immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism ( 1 994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1 996) Vol. 44, 235A); TNFR-lgG de 55 kd (proteína de fusión del receptor del TN F-lgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1 /SB 210396 (anticuerpo anti-CD4 de carga iniciadora no destructora; IDEC/SmithKIine; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S185); DAB 486-IL-2 y/o DAB 389- IL-2 (proteínas de fusión con IL-2; Seragen; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223); Anti-Tac (anti-IL-2Ra humanizado; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citoquina anti-inflamatoria; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; IL-10 recombinante, citoquina antiinflamatoria; DNAX/Schering); combatientes de IL-4; IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos combatientes); IL-1 RA (antagonista del receptor de IL-1 ; Synergen/Amgen); TNF-bp/s-TNFR (proteína de unión al TNF soluble; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S284; Amer. J. Physiol. - Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, págs. 37-42); R973401 (inhibidor de fosfodiesterasa Tipo IV; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S282); MK-966 (Inhibidor de COX-2; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S81 ); lloprost (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39_, No. 9 (suplemento), S82); metotrexato; talidomida (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S282) y fármacos relacionados con talidomida (por ejemplo, Celgen); leflunomida (antiinflamatorio e inhibidor de citoquinas; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S131 ; Inflamation Research (1996) Vol . 45, págs. 1 03-107); ácido tranexámico (inhibidor de la activación de plasminógeno; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1 996) Vol . 39, No. 9 (suplemento), S284); T-614 (inhibidor de citoq uinas; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism ( 1 996) Vol . 39, No. 9 (suplemento) , S282) ; prostaglandina E1 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism ( 1 996) Vol . 39, No. 9 (suplemento), S282); Tenidap (fármaco anti-inflamatorio no esteroide; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism ( 1 996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S280); Naproxeno (fármaco antiinflamatorio no esteroide; véase, por ejemplo, Neuro Report (1 996) Vol. 7. págs. 1209-121 3); meloxicam (fármaco anti-inflamatorio no esteroide); ibuprofeno (fármaco anti-inflamatorio no esteroide); piroxicam (fármaco anti-inflamatorio no esteroide); diclofenac (fármaco anti-inflamatorio no esteroide); Indometacina (fármaco anti-inflamatorio no esteroide); sulfasalazina (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S281 ); azatioprina (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1 996) Vol. 39. No. 9 (suplemento), S281 ); inhibidor de ICE (inhibidor de la enzima convertidora de interleuquina-1 ß); inhibidor de zap-70 y/o Ick (inhibidor de la tirosina quinasa zap-70 o Ick); inhibidor de VEG F y/o inhibidor de VEGF-R (inhibidores del factor de crecimiento de células del endotelio vascular o del receptor del factor de crecimiento de células del endotelio vascular; inhibidores de la angiogénesis); fármacos antiinflamatorios corticosteroides (por ejemplo, SB203580); inhibidores de la TNF-convertasa; anticuerpos anti-IL-12; interleuquina- 1 1 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism ( 1 996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S296); ¡nterleuquina-1 3 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S308); inh ibidores de la interleuquina- 1 7 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism ( 1 996) Vol . 39, No. 9 (suplemento), S 1 20); oro; penicilamina ; cloroquina; hidroxicloroquina; clorambucilo; ciclofosfamida; ciclosporina; irradiación linfoide total; globulina anti- timocito; anticuerpos anti-CD4; toxinas CD5; péptidos y colágeno de administración oral ; lobenzarit disódico; Agentes Reg uladores de Citoquinas (CRAs) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); ICAM- 1 fosforotioato oligodeoxin ucleótidos antisentldo (IS IS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc. ); receptor 1 de complemento soluble (TP1 0; T Cell Sciences, I nc. ); pred nisona; orgoteína; glicosaminoglicano polisulfato; minocicli na; anticuerpos anti-I L2R; lípidos marinos y botánicos (ácidos grasos de peces y semillas vegetales; véase, por ejemplo, DeLuca et al. (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21_: 759-777); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenámico; ácido flufenámico; globulina inmune intravenosa; zileutón; ácido micofenólico (RS-61443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamicina); amiprilosa (terafectina); cladribina (2-clorodeoxiadenosina); y azaribina. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la enfermedad de intestino irritable con los cuales se puede combinar un anticuerpo, o una porción de anticuerpo, de la invención incluyen los siguientes: budenosida; factor de crecimiento epidérmico; corticosteroides; ciclosporina, sulfasalazina; aminosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inhibidores de lipoxigenasa; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores de tromboxano; antagonistas del receptor de IL-1 ; anticuerpos monoclonales anti-IL-1 b; anticuerpos monoclonales anti-IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de elastasa; compuestos de piridinil-imidazol ; CDP-571 /BAY-1 0-3356 (anticuerpo anti-TNFa humanizado; Celltech/Bayer); cA2 (anticuerpo anti-TN Faquimérico; Centocor); 75 kdTN FR-lgG (proteína de fusión del receptor de TN F-lgG de 75 kD ; Immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism ( 1 994) Vol . 37, S295; J . I nvest. Med . ( 1996) Vol. 44, 235A); 55 kdTN FR-lgG (proteína de fusión del receptor de TN F-lgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche); interleuquina-10 (SCH 52000; Schering Plough); I L-4; combatientes de IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos combatientes); interleuquina-1 1 ; profármacos conjugados con glucurónico o dextrano de prednisolona, dexametasona o budesonida; oligodeoxinucleótidos de fosforotioato antisentido ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc. ); receptor 1 complemento soluble (TP1 0; T Cell Sciences, Inc. ); mesalazina de liberación lenta; metotrexato; antagonistas del Factor de activación de plaquetas (PAF); ciprofloxacina; y lignocaína. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la esclerosis múltiple con los cuales se puede combinar un anticuerpo, o una porción de anticuerpo, de la invención incluyen los siguientes: corticosteroides; prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminpiridina; tizanidina; interferón- 1 a (Avonex™; Biogen); interferón-p i b (Betaseron™; Chiron/Berlex); Copolímero 1 (Cop-1 ; Copaxone™; Teva Pharmaceutical I ndustries, I nc. ); oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; clabribina; CDP-571 /BAY-1 0-3356 (anticuerpo anti-TN Fa humanizado; Celltech/Bayer); cA2 (anticuerpo anti-TNFa q uimérico; Centocor); 75 kdTNFR-lgG (proteína de fusión del receptor del TNF-lgG de 75 kD; Immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. ( 1 996) Vol. 44, 235A); 55 kdTN FR-lgG (proteína de fusión del receptor del TNF-lgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche); 5 combatientes de IL-10; IL-4; y IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos combatientes). Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la hemointoxicación con los cuales se puede combinar un anticuerpo, o una porción de anticuerpo, de la invención incluyen los siguientes: soluciones 10 salinas hipertónicas; antibióticos; gammaglobulina intravenosa; hemofiltración continua; carbapenemas (por ejemplo, meropenem); antagonistas de citoquinas tal como TNFa, IL-1 b, IL-6 y/o IL-8; CDP- 571 /BAY-1 0-3356 (anticuerpo anti-TN Foc humanizado; Celltech/Bayer); cA2 (anticuerpo anti-TN Foc quimérico; Centocor); 75 kdTNFR-lgG (proteína de 15 fusión del receptor del TNF-lgG de 75 kD; Immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); 55 kdTNFR-lgG (proteína de fusión del receptor del TNF-lgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche); Agentes Reguladores de Citoquinas (CRAs) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); SK&F 107647 (péptido 20 de bajo peso molecular; SmithKIine Beecham); guanilhidrazona tetravalente CNI-1493 (Picower Institute); Inhibidor de la Vía del Factor Tisuiar (TFPI; Chiron); PHP (hemoglobina modificada químicamente; APEX Bioscience); queladores y quelatos de hierro, incluyendo el complejo de ácido dietilentriaminpentacético-hierro (III) (DTPA hierro (II I); olichem 25 Medicines); lisofilina (molécula sintética pequeña de metilxantina; Cell i l Therapeutics, Inc.); PGG-Glucano (b 1 ,3-glucano acuoso soluble; Alpha- Beta Technology); apolipoproteína A- 1 reconstituida con lípidos; ácidos hidroxámicos quirales (antibacterianos sintéticos que inhiben la biosíntesis de lípido A); anticuerpos anti-endotoxina; E5531 (antagonista de lípido A sintético; Eisai America, I nc. ); rBPI2 i (fragmento recombinante N-terminal de la Prote ína bactericida/incrementadora de la permeabilidad humana); y Péptidos Anti-Endotoxina Sintéticos (SAEP; BiosYnth Research Laboratories). Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para el síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS) con los cuales se puede combinar un anticuerpo, o una porción de anticuerpo, de la invención incluyen los siguientes: anticuerpos anti-IL-8; terapia de reemplazo de agentes tensoactivos; CDP-571 /BAY-1 0-3356 (anticuerpo anti-TNFa humanizado; Celltech/Bayer); cA2 (anticuerpo anti-TNFa quimérico; Centocor); 75 kdTNFR-lgG (proteína de fusión del receptor del TN F-lgG de 75 kD; Immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1 994) Vol . 37, S295; J. Invest. Med. (1 996) Vol. 44> 235A); y 55 kdTNFR-lgG (proteína de fusión del receptor del TN F-lgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche). Los usos de la combinación de un anticuerpo anti-TN Fa con uno o varios fármacos adicionales dependerán de si se trata de un trastorno que será afectado por la inhibición del TN Fa. Según se utiliza en la presente, el término "un trastorno para el cual es benéfica la administración de un anticuerpo anti-TN Fa" incluye enfermedades y otros trastornos en los cuales se ha demostrado o se sospecha q ue la presencia del TNFa en el sujeto que padece dicho trastorno es responsable de la patofisiología del trastorno o que es un factor que contribuye en el empeoramiento del trastorno, o donde se ha demostrado que se ha usado con éxito otro anticuerpo anti-TNFa o una porción biológicamente activa del mismo para el tratamiento de una enfermedad. De acuerdo con lo anterior, un trastorno en el cual la actividad TN Fa es nociva es un trastorno en el cual cabe esperar que la inhibición de la actividad del TNFa alivie los síntomas y/o el avance del trastorno. Dichos trastornos quedan evidenciados, por ejemplo, por un incremento en la concentración de TNFa en un fluido biológico de un sujeto que padece dicho trastorno (por ejemplo, un incremento en la concentración de TNFa en suero, plasma, líquido sinovial, etc. de dicho sujeto), que puede ser detectado, por ejemplo, usando un anticuerpo anti-TNFa descrito previamente. Existen numerosos ejemplos de trastornos en los cuales es nociva la actividad del TNFa: A. Hemointoxicación El factor de necrosis tumoral tiene un rol bien establecido en la patofisiología de la hemointoxicación, con efectos biológicos que incluyen hipotensión, supresión miocárdica, síndrome de escape vascular, necrosis de órganos, estimulación de la liberación de mediadores secundarios tóxicos y activación de la cascada de coagulación (véase, por ejemplo, Tracey, K.J. y Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45: 491 -503; Russell, D y Thompson, R.C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4: 714-721 ). De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos humanos, y las porciones de anticuerpo, de la invención se pueden usar para el tratamiento de hemoi ntoxicación en cualq uiera de los ensayos clínicos, incl uyendo shock séptico, shock endotóxico, hemointoxicación negativa gramo y síndrome de shock tóxico. Preferentemente los anticuerpos, y las porciones de anticuerpo, son de utilidad junto con otro fármaco q ue también sea de utilidad en el tratamiento de hemointoxicación. Más preferido es el caso cuando el anticuerpo es D2E7. Más preferido aún es cua ndo se administra D2E7 por vía su bcutánea bisemanalmente a una dosificación de 40 mg junto con uno o varios fármacos adicionales que son de utilidad en el tratamiento de hemointoxicación. Además, para tratar la hemointoxicación, se puede coadministrar un anticuerpo anti-hTN Fct, o una porción de anticuerpo, de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales que pueden aliviar aún más la hemointoxicación, tal como un inhibidor de interleuquina-1 (tal como los que se describen en las Publicaciones PCT Nos. WO 92/16221 y WO 92/17583), la citoquina interleuq uina-6 (véase, por ejemplo, la Publicación PCT No. WO 93/1 1 793) o un antagonista del factor de activación de plaquetas (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Europea No. EP 374 510). Además, en una modalidad preferida, se administra un anticuerpo anti-TN Fa, o una porción de anticuerpo de la invención, a un sujeto humano dentro de un subgrupo de pacientes con hemointoxicación que poseen una concentración en suero o plasma de IL-6 superior a los 500 pg/ml, y más preferentemente 1 000 pg/ml, en el momento del tratamiento (véase la Publicación PCT No. WO 95/20978 de Daum, L , et al. ).
B. Enfermedades autoinmunes Se ha establecido que el factor de necrosis tumoral cumple un rol en la patofisiología de diversas enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, el TNFa estaría comprometido en la activación de la inflamación de tejidos y causaría la destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoidea (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra; Arend, W. P. y Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38: 151 -160; Fava, R.A. , et al. (1993) Clin. Exp. Immunol. 94: 261 -266). El TNFa también se ha implicado en la promoción de la muerte de células en islotes y en la mediación de la resistencia a insulina en la diabetes (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra; Publicación PCT No. WO 94/08609). El TNFa también se ha implicado en la mediación de la citotoxicidad a oligodendrocitos y en la inducción de placas inflamatorias en la esclerosis múltiple (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). Los anticuerpos anti-hTNFa quiméricos y humanizados de murinos han superado las pruebas clínicas para el tratamiento de artritis reumatoidea (véase, por ejemplo, Elliott, M.J., et al. (1994) Lancet 344: 1 125-1 127; Elliot, M.J., et al. (1994) Lancet 344: 1 105-1 1 10; Rankin, E.C., et al. (1995) Br. J. Rheumatol. 34: 334-342). Los anticuerpos humanos, y porciones de anticuerpo de la invención, se pueden usar para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Preferentemente los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, son de utilidad junto con otro fármaco que sea de utilidad en el tratamiento de una enfermedad autoinmune. Más preferido es cuando dicho anticuerpo es D2E7. Más preferido aún es cuando D2E7 se administra por vía subcutánea, bisemanalmente, a una dosificación de 40 mg junto con uno o varios fármacos adicionales que son de utilidad en el tratamiento de una enfermedad autoin mune. En particular, los que están asociados con inflamación , incl uyendo artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis y artritis gotosa, alergia, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveitis autoinmune y síndrome nefrótico. Típicamente, el anticuerpo, o una porción de anticuerpo, es administrado por vía sistémica, aunque en el caso de algunos trastornos, puede ser benéfica la admin istración local del anticuerpo, o de una porción de anticuerpo, en el sitio de la inflamación (por ejemplo, la administración local en las articulaciones en la artritis reumatoidea o la aplicación tópica en las úlceras diabéticas, ya sea solo o en combinación con un derivado de ciclohexan-ilideno como se describe en la Publicación PCT No. WO 93/19751 ).
C. Enfermedades infecciosas El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la mediación de los efectos biológicos observados en diversas enfermedades infecciosas. Por ejemplo, el TNFa se ha relacionado con la inflamación de cerebro y con infarto y trombosis capilar en malaria (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). El TNFa también se ha relacionado con la inflamación de cerebro, la inducción de la ruptura de la barrera hematoencefáiica, como d isparador del síndrome de shock séptico y con la activación del infarto venoso en la meningitis (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). El TN Fa también se ha relacionado con la inducción de caq uexia , la estimu lación de la proliferación viral y con las lesiones del sistema nervioso central en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, de la invención, se pueden usar en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Preferentemente los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, son de utilidad junto con otro fármaco que sea de utilidad en el tratamiento de una enfermedad infecciosa. Más preferido es cuando el anticuerpo es D2E7. Más preferido aún es cuando se administra D2E7 por vía subcutánea, bisemanalmente, a una dosificación de 40 mg junto con uno o varios fármacos útiles en el tratamiento de una enfermedad infecciosa. En particular, meningitis bacteriana (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Europea No. EP 585 705), malaria cerebral, SIDA y el complejo relacionado con SIDA (ARC) (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Europea No. EP 230 574), así como infección secundaria por citomegalovirus debida a un transplante (véase, por ejemplo, Fietze, E. , et al. (1994) Transplantation 58: 675-680). Los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, de la invención, también se pueden usar para aliviar los síntomas asociados con las enfermedades infecciosas, incluyendo fiebre y mialgias debidas a una infección (tal como influenza) y caquexia secundaria a la infección (por ejemplo, secundaria a SIDA o ARC).
D. Transplantes El factor de necrosis tumoral se ha establecido como un mediador clave en el rechazo de aloinjertos y en la enfermedad de injerto versus huésped (GVH D) y en las reacciones adversas que se observan cuando se usa el anticuerpo OKT3 de rata, dirigido contra el complejo del receptor CD3 de células T, para inhibir el rechazo de transplantes renales (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra; Eason , J . D. , et al. (1 995) 5 Transplantation 59: 300-305; Suthanthiran, M. y Strom, T. B. (1994) New Engl. J. Med. 331 : 365-375). De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, de la invención, se pueden usar para inhibir el rechazo de transplantes, incluyendo rechazos de aloinjertos y xenoinjertos y para inhibir GVHD. Preferentemente los anticuerpos, y porciones de ; 10 anticuerpo, son de utilidad junto con otro fármaco que sea de utilidad en el tratamiento de rechazo de transplantes. Más preferido es cuando el anticuerpo es D2E7. Más preferido aún es cuando se administra D2E7 por vía subcutánea, bisemanalmente, a una dosificación de 40 mg junto con uno o varios fármacos adicionales de utilidad en el tratamiento de rechazo 15 de transplantes. Por ejemplo, en una modalidad , un anticuerpo, o una porción de anticuerpo de la invención, se usa en combinación con OKT3 para inhibir las reacciones inducidas por OKT3. En otra modalidad, se usa un anticuerpo, o una porción de anticuerpo de la invención, en combinación con uno o más anticuerpos dirigidos contra otros objetivos 20 comprometidos en la regulación de las respuestas inmunes, tal como las moléculas de la superficie celular CD25 (receptor-a de interleuq uina-2), CD 1 1 a (LFA-1 ), CD54 (ICAM-1 ), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80 (B7-1 ) y/o CD86 (B7-2). En aún otra modalidad, se usa un anticuerpo, o una porción de anticuerpo de la invención, en combinación con uno o varios 25 agentes ¡nmunosupresores generales, tal como ciclosporina A o FK506. i E. Malignidad El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la ind ucción de caq uexia , la estimulación del crecimiento de tumor, el aumento del potencial metastásico y el compromiso en la citotoxicidad en malignidades (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, de la invención, se pueden usar en el tratamiento de malignidades, para inhibir el crecimiento de tumores o metástasis y/o para aliviar la caquexia secundaria a una malignidad. Preferentemente los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, son de utilidad junto con otro fármaco que sea de utilidad en el tratamiento de malignidades, para inhibir el crecimiento de tumores o metástasis y/o para aliviar la caq uexia secundaria a una malignidad. Más preferido es cuando el anticuerpo es D2E7. Más preferido aún es cuando se admin istra D2E7 por vía subcutánea, bisemanalmente, a una dosificación de 40 mg junto con uno o varios fármacos adicionales de utilidad en el tratamiento de una malignidad, para inhibir el crecimiento de tumores o metástasis y/o para aliviar la caquexia secundaria a malign idades. El anticuerpo, o una porción de anticuerpo, puede ser administrado por vía sistémica o local en el sitio del tumor.
F. Trastornos pulmonares El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la patofisiolog ía de síndrome de dificultad respiratoria en adultos, incluyendo la estimulación de la activación de leucocitos-endotelial, en la dirección de la citotoxicidad a los pneumocitos y la inducción del s índrome de escape vascular (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, de la invención, se pueden usar para el tratamiento de diversos trastornos pulmonares. 5 Preferentemente los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, son de utilidad junto con otro fármaco q ue sea de utilidad en el tratamiento de un trastorno pulmonar. Más preferido es cuando el anticuerpo es D2E7. Más preferido aún es cuando se administra D2E7 por vía subcutánea , bisemanalmente, a una dosificación de 40 mg junto con uno o varios ! 10 fármacos adicionales de utilidad en el tratamiento de un trastorno pulmonar. En particular, el síndrome de dificultad respiratoria en adultos (véase, por ejemplo, Publicación PCT No. WO 91 /04054), pulmón de shock, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar y silicosis. El anticuerpo, o una porción de anticuerpo, 15 puede ser administrado por vía sistémica o local a la superficie pulmonar, por ejemplo como un aerosol.
G. Trastornos intestinales El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la 20 patofisiolog ía de trastornos inflamatorios del intestino (véase, por ejemplo, Tracy, K.J., et al. (1 986) Science 234: 470-474; Sun , X-M. , et al. ( 1 988) J.
Clin. Invest. 8J_: 1 328-1 331 ; MacDonald, T.T. , et al. ( 1 990) din. Exp.
Immunol. 81_: 301 -305). Se han utilizado anticuerpos anti-hTNFa quiméricos de murinos en pruebas clínicas para el tratamiento de la 25 enfermedad de Crohn (van Dullemen, H. M. , et al. (1995) Gastroenterology i __ . 109: 129-135). Los anticuerpos humanos, y porciones de anticuerpo, de la invención, también se pueden usar para el tratamiento de trastornos intestinales. Preferentemente los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, son de util idad junto con otro fármaco que sea de utilidad en el tratamiento de un trastorno intestinal. Más preferido es cuando el anticuerpo es D2E7. Más preferido aún es cuando se administra D2E7 por vía subcutánea, bisemanalmente, a una dosificación de 40 mg junto con uno o varios fármacos adicionales de utilidad en el tratamiento de un trastorno Intestinal. En particular, enfermedad de intestino irritable idiopática, que incluye dos s índromes , la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
H . Trastornos cardíacos Los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, de la invención, también se pueden usar para el tratamiento de diversos trastornos cardíacos, incluyendo isquemia cardíaca (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Europea No. EP 453 898) e insuficiencia cardíaca (debilidad del músculo cardíaco) (véase, por ejemplo, la Publicación PCT No. WO 94/201 39). Preferentemente los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, son de utilidad junto con otro fármaco que sea de utilidad en el tratamiento de un trastorno card íaco. Más preferido es cuando el anticuerpo es D2E7. Más preferido aún es cuando se administra D2E7 por vía subcutánea, bisemanalmente, a una dosificación de 40 mg junto con uno o varios fármacos adicionales de utilidad en el tratamiento de un trastorno cardíaco.
I . Trastornos neurológicos Los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, de la invención se pueden usar para el tratamiento de un trastorno neurológico. Preferentemente los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, son de utilidad junto con otro fármaco q ue sea de utilidad en el tratamiento de un trastorno neurológico. Más preferido es cuando el anticuerpo es D2E7. Más preferido aún es cuando se administra D2E7 por vía subcutánea, bisemanalmente, a una dosificación de 40 mg junto con uno o varios fármacos ad icionales de utilidad en el tratamiento de un trastorno neurológico. Se ha demostrado mediante pruebas experimentales que se liberan niveles excesivos de TNF con las lesiones del tejido neuronal. Por consiguiente, el uso de antagonistas del TNF dará como resultado una mejora de estas condiciones neurológicas. Los trastornos neurológicos debidos a la enfermedad desmielinizante (por ejemplo, esclerosis múltiple), enfermedad inmune, inflamación , trauma o compresión, aparecen en diferentes formas clínicas dependiendo del sitio anatómico y la causa e historia natural del problema fisiológico. Común a todos estos trastornos es el hecho q ue pueden causar daños neurológicos permanentes, que los daños se pueden producir con gran rapidez y de forma irreversible, y q ue el tratamiento actual de estas condiciones no es satisfactorio, a veces con necesidad de cirugía y/o el uso de agentes farmacológicos, que a menudo no son del todo exitosos. Estas condiciones neurológicas incluyen trauma agudo de la médula espinal, compresión de la médula espinal , hematoma en la médula espinal, contusión de la médula (estos casos son generalmente traumáticos, tal como accidentes de motos o lesiones deportivas); compresión de nervios, siendo la condición más común la hernia de disco que causa compresión del nervio ciático, neuropatía y dolor; pero también incluyendo hernia de discos cervicales, que causa compresión de nervios en el cuello; síndrome de túnel carpiano (no RA); compresión aguda o crónica de la médula espinal por cáncer (eso se debe habitualmente a metástasis de la médula, tal como de cáncer de próstata, mama o pulmón); enfermedad autoinmune del sistema nervioso; y enfermedades desmielinizantes, siendo la afección más común la esclerosis múltiple. Un ejemplo de otro fármaco que es de utilidad en el tratamiento de un trastorno neurológico comprende los fármacos esteroides, tal como cortisona, que se usan para tratar los problemas y las afecciones neurológicos mencionados. Otros ejemplos de sustancias químicas, compuestos y agentes farmacológicos que se usan en el tratamiento de trastornos neurológicos, trauma, lesiones y compresión que poseen diversas estructuras orgánicas y funciones metabólicas se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.U. No. 5.756.482 y 5.574.022, que se incorporan en la presente para referencia, en las cuales se describen los métodos para atenuar los daños físicos ocasionados en el sistema nervioso y en la médula espinal después de una lesión usando hormonas esteroides o precursores esteroides, tal como pregnenolona y sulfato de pregnenolona junto con una sustancia anti-inflamatoria no esteroide, tal como indometacina.
J. Otros Los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, de la invención, también se pueden usar para el tratamiento de otros trastornos en los cuales la actividad del TNFa resulta nociva. Los ejemplos de otras enfermedades y trastornos en los cuales se ha relacionado la actividad TN Fa con la fisiopatolog ía, y que por consiguiente pueden ser tratados usando un anticuerpo, o una porción de anticuerpo, de la invención, incluyen trastornos inflamatorios de los huesos y la enfermedad de resorción ósea (véase, por ejemplo, Bertolini, D. R., ef al. (1986) Nature 319: 516-518; Konig, A., et al. (1988) J. Bone Miner. Res. 3: 621 -627; Lerner, U.H. y Ohlin, A. (1993) J. Bone Miner. Res. 8: 147-1 55; y Shankar, G. y Stern, P.H. (1993) Bone 14: 871 -876), hepatitis, incluyendo hepatitis alcohólica (véase, por ejemplo, McCIain, C.J . y Cohén, D.A. (1989) Hepatology 9: 349-351 ; Felver, M. E. , et al. (1990) Alcohol. Clin. Exp. Res. 14: 255-259; y Hansen, J. , et al. (1994) Hepatology 20: 461 -474) y hepatitis viral (Sheron, N., et al. (1991 ) J. Hepatol. 12: 241 -245; y Hussain, M.J., et al. (1994) J. Clin. Pathol. 47: 1 1 12-1 1 15), trastornos de la coagulación (véase, por ejemplo, van der Poli, T. , et al. (1990) N. Engl. J. Meó. 322: 1622-1627; y van der Poli, T., ef al. (1991 ) Prog. Clin. Biol. Res. 367: 55-60), quemaduras (véase, por ejemplo, Giroir, B.P., ef al. (1994) Am. J. Physiol. 267: H 1 18-124; y Liu, X.S., eí al. (1994) Burns 20: 40-44), lesiones por reperfusión (véase, por ejemplo, Scales, W. E. , ef al. (1994) Am. J. Physiol. 267: G 1 122-1 127; Serrick, C , ef al. (1994) Transplantation 58: 1 158-1 162; y Yao, Y. M., et al. (1 995) Resuscitation 29: 157-168), formación de queloides (véase, por ejemplo, McCauley, R.L. , eí al. (1992) J. Clin. Immunol. 1 2.: 300-308), formación de tejido cicatricial y pirexia. Preferentemente los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, son de utilidad junto con otro fármaco q ue sea útil en el tratamiento del respectivo trastorno o enfermedad . Más preferido es cuando el anticuerpo es D2E7. Más preferido aún es cuando se administra D2E7 por vía subcutánea, bisemanalmente, a una dosificación de 40 mg junto con uno o varios fármacos adicionales de utilidad en el tratamiento del respectivo trastorno o enfermedad. Esta invención se ilustra también con los siguientes ejemplos que no deben considerarse como limitaciones de la misma. El contenido de todas las referencias, patentes y solicitudes de patente publicadas q ue se han citado en toda la solicitud se incorporan en este documento a modo de referencia . En donde son posibles y aplicables las combinaciones de la descripción anterior y siguiente, dichas combinaciones se encuentran dentro del alcance de la presente invención aún si la combinación no está expresada ipsis verbis.
Ejemplo Se diseñó y condujo un estudio con el fin de investigar la seguridad y eficacia de 40 mg de D2E7 administrados semana por medio a pacientes con cuya enfermedad no era tratada adecuadamente con las actuales terapias anti-reumáticas (incluyendo los DMARD, NSAID o esteroides aceptados); y se trató de un estudio multicentro, aleatoria, doble ciego, controlado por placebo, en el cual se administró D2E7 por vía subcutánea (se) cada semana por medio durante 24 semanas a una dosificación de 40 mg a pacientes con artritis reumatoidea (RA) cuya enfermedad no era tratada adecuadamente con las terapias antireumáticas actuales. Las terapias anti-reumáticas permitidas para su uso durante el estudio incluyeron los ya aceptados fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), fármacos anti-inflamatorios no esteroides (N SAID) o esteroides. A pesar del uso de terapias antireumáticas, los pacientes debían tener documentada una enfermedad activa tanto en la visita de revisión como basal. Las dosis de DMARDs, así como también prednisona concomitante (< 10 mg por d ía) y NSAIDs, se requirió que fueran estables durante al menos 28 días antes del estudio. Adicionalmente , los pacientes que utilizan azatioprina y/o ciclosporina discontinuaron las terapias y pasaron por un período de 28 días de lavado antes del examen. En la visita basal o inicial, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a D2E7 o placebo y esto significaba el comienzo del período controlado por placebo de 24 semanas. Las pacientes fueron examinados en las semanas 2, 4, 8, 1 2, 16, 20 y 24 del estudio. Los pacientes que no cumplieron o mantuvieron una respuesta de mejora del 20% acorde con el American College of Rheumatology (ACR20) recibieron un único incremento en la dosificación de sus terapias con D MARD y/o esteroides, de sus tratamientos con otro DMARD después de participar durante 3 meses en el estudio u otros ajustes de la dosis después de la consulta con el monitor de Knoll. Se enrolaron setecientos cincuenta (750) pacientes, de los cuales 636 pacientes fueron asignados aleatoriamente, 578 pacientes completaron el estudio y 636 pacientes fueron analizados.
Por el contrario, todos los pacientes asignados aleatoriamente fueron incluidos en los análisis demográficos y de seguridad. Los pacientes tenían un diagnóstico confirmado de RA (definido según los criterios de ACR revisados en 1987) durante al menos 3 meses y pertenecían a la clase funcional ACR I , II o I I I . Los pacientes recibieron tratamiento inadecuado con sus actuales terapias antireumáticas y tenían una RA activa, definida como >6 articulaciones hinchadas y >9 articulaciones flácidas. Además, se incluyeron los pacientes que recibían glucocorticoides en el estudio si la dosis era equivalente a <10 mg/día prednisona y habían permanecido sin cambios durante al menos 28 días. El D2E7 se suministró en frascos de vidrio de 2 mi (la concentración de D2E7 en cada frasco era de 25 mg/ml (es decir, 40 mg/1 ,6 mi)), cada uno de los cuales contenía 40 mg de D2E7/1 .6 mi de solución para inyección. El D2E7 fue elaborado y suministrado por Ebewe Arzneimittel GmbH, en Unterach, Austria. McKesson, HBOC Biosciences, en Rockville, MD, EE.UU., se envasó, etiquetó, guardó y distribuyó D2E7 a los investigadores en cada sitio para este estudio. El D2E7 era administrado por los pacientes como una sola inyección se de 40 mg cada semana por medio durante un período de 24 semanas. La concentración del fármaco en estudio era de 25 mg/ml. El placebo/1.6 mi (solución reguladora de citrato-fosfato sin D2E7) fue administrado por los pacientes como una sola inyección se semana por medio durante un período de 24 semanas. j Los pacientes continuaron recibiendo la dosis que recibían antes del estudio correspondiente a las terapias anti-reumáticas. Las terapias anti-reumáticas permitidas durante el estudio incluyeron DMARD (hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato, oro parenteral, oro oral y ; 5 sulfasalazina o cualquier combinación de los mismos u otros DMARD), NSAIDs y esteroides. Las dosis de estos DMARDs, así como de prednisona concomitante (<1 0 mg por día), y NSAI Ds debían ser estables durante al menos 28 días antes de la prueba. | Se hicieron todos los esfuerzos posibles por mantener al 10 paciente en el estudio durante el período controlado por placebo de 24 semanas. Dado que este protocolo fue diseñado para reflejar la práctica clínica actual, se permitieron los siguientes tratamientos y dosis conjuntos: Un máximo de tres inyecciones intra-articulares de esteroides durante los primeros 3 meses del estudio; no se evaluaron la o las 15 articulaciones inyectadas durante los exámenes de las articulares durante 28 días después de cada inyección. Debido al tema de tolerancia, era posible ajusfar las dosis de las terapias básales con DMARD y/o esteroides o NSAID una vez durante el estudio; cualquier ajuste posterior de la dosis solamente era permitido 20 después de la consulta con el monitor médico de Knoll. Si había una falta de eficacia documentada (es decir, un fracaso en alcanzar la respuesta ACR20 en comparación con el nivel basal) podía suceder lo siguiente: Un incremento único en la dosificación basal de la 25 terapia con DMARD y/o esteroides (siempre que la dosis de prednisona permanecía en <10 mg/día). A los 3 meses o después, el inicio del tratamiento con otra terapia de DMARD entre las enumeradas previamente. Otros ajustes de la dosis de los fármacos antireumáticos básales previa aprobación del monitor médico de Knoll. Los pacientes que recibían azatioprina y/o ciclosporina eran obligados a discontinuar estas terapias e ingresar en un período de lavado de 28 días antes de la visita de examen. Estas terapias no se pod ían utilizar durante el estudio. Las terapias concomitantes se definieron como aquellas terapias usadas a nivel basal y que continuaron durante el estudio, o aquellas iniciadas durante el estudio. Las terapias concomitantes se presentan por término y grupo de tratamiento preferido para todos los pacientes asignados aleatoriamente. Las terapias concomitantes se dividieron en "específicos de RA" y "no específicos de RA" de acuerdo con las indicaciones especificadas por los investigadores en el CRF. Todos los pacientes recibieron alguna forma de medicación concomitante específica de RA (DMARD o no DMARD) durante el estudio.
Terapias concomitantes con DMARD específicas de RA: Las terapias DMARD concomitantes se presentan por término y grupo de tratamiento preferido para todos los pacientes asignados aleatoriamente en la Tabla 1.
Tabla 1 Cantidad (%) de pacientes con las terapias concomitantes con DMARD específicos de RA informadas con mayor frecuencia3 por grupo de tratamiento asignado al azar (todos los pacientes asignados aleatoriamente) Terapias concomitantes0 D2E7 Placebo (N=318) (N=318) Al menos un tratamiento concomitante relevante con 261 (82.1 ) 270 (84.9) un D MARD específico de RA Metotrexato 178 (56.0 ) 199 (62.6) Antimaláricos 75 (23.6) 82 (25.8) Leflunomida 42 (1 3.2) 46 (14.5) Sulfasalazina 29 (9.1 ) 33 ( 10.4) Oro 19 (6.0) 18 (5.7) Ocurren en >5% de los pacientes en general. Los pacientes pueden aparecer en más de una clase.
Una mayoría de los pacientes asignados aleatoriamente (531 [83.5%] de 636) usaban una o varias terapias concomitantes con DMARD durante el estudio (261 [82.1 %] de 318 pacientes tratados con D2E7 y 270 [84.9%] de 318 pacientes tratados con placebo). Un total de 105 (16.5% de 636) pacientes no recibían DMARD (57 [1 7.9%] de 318 pacientes tratados con D2E7 y 48 [15. 1 %] de 31 8 pacientes tratados con placebo), 356 (56.0% de 636) pacientes recibían un DMARD (184 [57.9%] de 318 pacientes tratados con D2E7 y 172 [54.1 %] de 318 pacientes tratados con placebo) y 175 pacientes (27.5% de 636) utilizaron entre dos y cuatro DMARD diferentes (77 [24.2%] de 318 pacientes tratados con D2E7 y 98 [30.8%] de 31 8 pacientes tratados con placebo).
El grupo de tratamiento con D2E7 utilizó un promedio de 1 .10 D ARD diferentes, en tanto el grupo tratado con placebo utilizó un promedio de 1 .21 DMARD diferentes durante el estudio. La terapia concomitante con DMARD informada con mayor frecuencia era metotrexato, que era utilizado por 377 (59.3%) de 636 pacientes (178 [56.0%] de 318 pacientes tratados con D2E7 y 199 [62.6%] de 31 8 pacientes tratados con placebo). Las siguientes tres terapias concomitantes con DMARD utilizadas más comúnmente eran antimaláricos (es decir, cloroquina, hidroxicloroquina) (24.7% de 636 pacientes: 23.6% de 318 pacientes tratados con D2E7 y 25.8% de 318 pacientes tratados con placebo), leflunomida (13.8% de 636 pacientes: 13.2% de 318 pacientes tratados con D2E7 y 14.5% de 318 pacientes tratados con placebo) y sulfasalazina (9.7% de 636 pacientes: 9.1 % de 318 pacientes tratados con D2E7 y 10.4% de 318 pacientes tratados con placebo). No se observaron diferencias importantes entre los pacientes tratados con D2E7 y con placebo en cuando a frecuencia de uso de terapias concomitantes con DMARD específicas de RA.
Terapias concomitantes sin DMARD específicas de RA: Las terapias concomitantes sin DMARD específicas de RA se presentan por grupo de tratamiento y forma preferida para todos los pacientes asignados aleatoriamente en Tabla 2. |25 Tabla 2 Cantidad (%) de pacientes con terapias concomitantes sin DMA D específicas de RA informadas con mayor frecuencia3 por grupo de tratamiento asignado aleatoriamente (todos los pacientes fueron asignados aleatoriamente) Terapias concomitantes0 D2E7 Placebo (N=318) (N=318) Al menos un tratamiento concomitante relevante sin 315 (99.1 ) 304 (95.6) DMARD específico de RA Prednisona 141 (44.3) 146 (45.9) Ácido fólico 88 (27.7) 86 (27.0) Celecoxib 77 (24.2) 83 (26.1 ) Rofecoxib 45 (14.2) 39 (12.3) Paracetamol 39 (12.3) 49 (15.4) Naproxeno 33 (10.4) 40 (12.6) Ibuprofeno 28 (8.8) 23 (7.2) Metilprednisolona 21 (6.6) 27 (8.5) Tramadol 17 (5.3) 14 (4.4) Di-gesic 1 7 (5.3 ) 1 1 (3.5) Diclofenac 15 (4.7) 18 (5.7) Vicodin 14 (4.4) 21 (6.6) Triamcinolona 13 (4.1 ) 37 (1 1 .6) Lidocafna 10 (3.1 ) 22 (6.9) Ocurren en >5% de los pacientes en general. Los pacientes pueden aparecen en más de una clase.
Un total de 619 (97.3%) de 636 pacientes asignados aleatoriamente (315 [99.1 %] de 318 pacientes tratados con D2E7 y 304 [95.6%] de 31 8 pacientes tratados con placebo) utilizaron una o más terapias concomitantes sin DMARD específicas de RA durante el estudio. La terapia concomitante sin DMARD específica de RA informada con mayor frecuencia era prednisona, que era usada por 287 (45.1 %) de 636 pacientes (141 [44.3%] de 318 pacientes tratados con D2E7 y 146 [45.9%] de 318 pacientes tratados con placebo). La siguiente terapia concomitante sin DMARD más comúnmente usada era ácido fólico (27.4% de 636 pacientes: 27.7% de 31 8 pacientes tratados con D2E7 y 27.0% de 318 pacientes tratados con placebo). (El ácido fólico se clasificó como una terapia sin DMARD específica de RA o como una terapia no específica de RA dependiendo de la indicación registrada en el CRF. Para todas las indicaciones distintas de RA, el ácido fólico se clasificó como una terapia no específica de RA. Celecoxib (25.2% de 636 pacientes: 24.2% de 318 pacientes tratados con D2E7 y 26.1 % de 318 pacientes tratados con placebo) y rofecoxib (13.2% de 636 pacientes: 14.2% de 318 pacientes tratados con D2E7 y 12.3% de 318 pacientes tratados con placebo) eran las siguientes terapias concomitantes sin DMARD específicas de RA usadas con mayor frecuencia. No se observaron diferencias importantes entre los pacientes tratados con D2E7 y con placebo en cuanto a frecuencia de uso de terapias concomitantes sin DMARD específicas de RA.
Terapias concomitantes no específicas de RA: Las terapias concomitantes no específicas de RA se presentan por grupo de tratamiento y término preferido para todos los pacientes asignados aleatoriamente. Un total de 614 (96.5%) de 636 pacientes asignados aleatoriamente (306 [96.2%] de 31 8 pacientes tratados con D2E7 y 308 [96.9%] de 318 pacientes tratados con placebo) utilizaron una o más terapias concomitantes no específicas de RA.
La terapia concomitante no específica de RA informada con mayor frecuencia consistía de multivitaminas, que era usada por 166 (26.1 %) de 636 pacientes (78 [24.5%] de 318 pacientes tratados con D2E7 y 88 [27.7%] de 318 pacientes tratados con placebo). Las siguientes tres terapias concomitantes más comúnmente usadas eran calcio (24.4% de 636 pacientes: 23.6% de 318 pacientes tratados con D2E7 y 25.2% de 318 pacientes tratados con placebo), ácido fólico (22.2% de 636 pacientes: 21 .4% de 318 pacientes tratados con D2E7 y 23.0% de 318 pacientes tratados con placebo) y vacuna del virus de influenza polivalente (14.2% de 636 pacientes: 14.2% de 318 pacientes tratados con D2E7 y 14.2% de 318 pacientes tratados con placebo). (El ácido fólico se clasificó como una terapia sin DMARD específica de RA o como una terapia no específica de RA dependiendo de la indicación registrada en el CRF. Para todas las indicaciones distintas de RA, el ácido fólico se clasificó como una terapia no específica de RA.) No se observaron diferencias importantes entre los pacientes tratados con D2E7 y con placebo en cuanto a frecuencia de uso de las terapias concomitantes no específicas de RA. Las metas de eficacia incluyeron: respuesta ACR20 a la Semana 24; ACR50 y ACR70 a la Semana 24; AUC (área bajo la curva) de ACR20, ACR50 y ACR70 desde el nivel basal hasta la Semana 24; tiempo hasta la primera respuesta para ACR20, ACR50 y ACR70; ACR numérico (ACR-N); cambio desde el nivel basal hasta la Semana 24 en cuanto a los componentes de los criterios de respuesta ACR (recuento de articulaciones flácidas [TJC], recuento de articulaciones hinchadas [SJC], evaluación del dolor del paciente, evaluaciones generales del paciente y del médico de la actividad de la enfermedad, HAQ y proteína C reactiva [CRP]); cambio desde el nivel basal hasta la Semana 24 en la función física medida por SF-36, índice de utilidades de salud (HUI), evaluación funcional de la escala de fatiga con terapia de enfermedad crónica (FACIT); cuestionario Euro-QoL; evaluación multidimensional de la escala de fatiga (MAF); examen resumido del sujeto; incidencia y tiempo hasta los incrementos de la dosis en la terapia basal con DMARD y/o esferoides; institución de una nueva terapia DMARD por la falta de respuesta clínica; factor reumatoide (RF); y rigidez matutina. Los eventos adversos se resumieron según frecuencia, porcentaje, así como el índice por cada 100 pacientes-años. Se efectuaron comparaciones estadísticas entre los grupos con D2E7 y placebo usando las pruebas de chi cuadrado (?2) de Pearson. Los cambios en el examen físico, parámetros de laboratorio y rayos X de tórax se describieron en términos de las características estadísticas, así como la frecuencia de valores anormales. También se proporcionaron tablas de desplazamiento. Los signos vitales se describieron en términos de las características estadísticas. La respuesta ACR20 a la Semana 24 (cambio desde el nivel basal) se definió como la variable de eficacia primaria. Se compararon los índices de respuesta ACR20 entre los grupos con D2E7 y placebo usando la prueba de ?2 de Pearson con un nivel de significancia para dos lados de oc=0.05. Las demás variables de eficacia se resumieron a modo descriptivo (estadísticas características, frecuencias, porcentajes, intervalos de confianza) y se analizaron utilizando pruebas estadísticas exploratorias de dos colas. Para los datos de las categorías se usó la prueba de c2 de Pearson, para los datos continuos se usó un modelo de análisis de la covarianza (ANCOVA) que incluía al grupo de tratamiento como un factor y el valor basal respectivo como covariable. Se compararon las características demográficas y básales entre los grupos con D2E7 y placebo usando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para las variables continuas y la prueba ?2 de Pearson para las variables discretas.
Resultados de la eficacia: La meta de eficacia primaria, la respuesta ACR20, se asoció con una mejora mayor estadísticamente significativa (53.0% para D2E7 vs. 34.9% para el placebo) en los pacientes que añadieron D2E7 a sus terapias anti-reumáticas actuales en comparación con el placebo.
D2E7 Placebo (N = 315) (N=315) N (%) N (%) ACR20 167 (53.0) 1 1 0 (34.9) ACR50 92 (29.2) 35 (1 1 .1 ) ACR70 47 (14.9) 1 0 (3.2) El tratamiento con D2E7 se asoció con una mejora estadísticamente significativa en cuanto a las metas de eficacia secundarias de ACR50, ACR70, ACR-N, recuento de articulaciones flácidas, recuento de articulaciones hinchadas, evaluación general del paciente y del médico de la actividad de la enfermedad, evaluación del dolor del paciente, índice de discapacidad de HAQ, proteína C reactiva, rigidez matutina, duración de la rigidez matutina, escala de fatiga FACIT, 9 de 10 dominios de SF-36 y 7 de 16 dominios de HUI . El D2E7 también demostró una mejora en la respuesta terapéutica con respecto al placebo para las metas de tiempo hasta respuesta para ACR20, ACR50 y ACR70; AUC para ACR20, ACR50, ACR70 y ACR-N; Euro-QoL, RF y escala MAF. Los análisis de los subgrupos demostraron una mejora mayor para los pacientes con D2E7 que recibían tratamientos concomitantes con metotrexato, antimaláricos, sulfasalazina, otros DMARDs o la cantidad de DMARDs concomitantes (es decir, 0, 1 , 2 o >3) para los parámetros de los puntajes de ACR20, ACR50, ACR70, ACR-N y AUC de ACR20, ACR50, ACR70 y ACR-N en comparación con los pacientes con placebo. La administración de leflunomida concomitante era similar ai placebo para todos los parámetros evaluados.
Tabla 3 Análisis de subgrupos a la Semana 24 para ACR20 ACR20 D2E7 Placebo Medicación concomitante N total % respuesta N total % respuesta Metotrexato 178 56.7 199 35.2 Antimalárico 75 50.7 82 32.9 Lefl unomida 42 33.3 46 37.0 Sulfasalazina 29 58.6 33 24.2 Otros D MARD 25 52.0 25 44.0 Sin DMARD 54 50.0 45 33.3 Un DMARD 184 55.4 172 37.8 Dos DMARD 66 50.0 84 29.8 Tres o más D MARDs 1 1 45.5 14 35.7 Antimalárico (por ejemplo , HCG, cloroquina) Tabla 4 I ndices de respuesta AC R50, ACR70 y ACR-N : pacientes que responden a la Semana 24 por grupo de tratamiento asignado aleatoriamente Punto de Tiempo D2E7 Placebo (N=315) (N=315) N (%) N(%) ACR50 Semana 24 92 (29.2)£ 35 (1 1.1 ) LOCF Semana 95 (30.2) 35 (1 1 .1 ) ACR70 Semana 24 47 (14.9)3 10 (3.2) LOCF Semana 24 48 (15.2) 10 (3.2) Promedio + DE Promedio + DE ACR-N Semana 24 20.3 + 55.2 0.8 + 47.0 LOCF Semana 24 21 .2 + 55.3 1 .0 + 47.0 Diferente estadísticamente de manera significativa del placebo (p<0.001 ).
Tabla 5 Análisis de los subgrupos en la Semana 24 para ACR50, ACR70 y ACR-N ACR50 ACR70 ACR-N Medicación D2E7 Placebo D2E7 Placebo D2E7 Placebo concomitante (N = 31 5) (N = 315) (N= 315) (N = 315) (N=315) (N=315) N % N % N % N % N Promedio N Promedio + DE + DE Metotrexato 1 78 30.9 199 12.1 1 78 15.2 199 2.0 1 78 26.5 + 199 3.2 + 42.3 43.0 Antimalárico 75 29.3 82 13.4 75 12.0 82 2.4 75 20.0 + 82 3.4 + 45.5 43.4 Leflunomida 42 14.3 46 10.9 42 0.0 46 8.7 42 -0.5 + 46 -4.5 + 77.5 57.3 Sulfasalazina 29 34.5 33 12.1 29 17.2 33 6.1 29 21 .4 + 33 -1 .7 + 53.9 41 .5 Otros 25 24.0 25 8.0 25 16.0 25 4.0 25 25.3 + 25 6.7 + DMARDs 33.9 49.1 Sin D ARD 54 27.8 45 6.7 54 18.5 45 0.0 54 12.8 + 45 -7.5 + 68.2 54.6 Un DMARD 184 31 .0 172 12.2 184 16.3 172 5.2 184 22.8 + 172 4.2 + 56.0 45.6 Dos DMARDs 66 27.3 84 10.7 66 9.1 84 0.0 66 19.5 + 84 -4.3 + 42.3 46.9 Tres o más 1 1 18.2 14 14.3 1 1 9.1 14 7.1 1 1 20.1 + 14 16.5 + DMARDs 37.2 30.5 Antimalárico (por ejemplo , HCG , cloroquina).
Tabla 6 Tiempo hasta la respuesta de acuerdo con ACR20, ACR50, ACR70: cantidad (%) de pacientes que responden por primera vez por grupo de tratamiento asignado aleatoriamente (conjunto de análisis completo, excluyendo el Sitio NO.7) AC 20 ACR50 ACR70 Tiempo hasta ?2?7 Placebo D2E7 Placebo D2E7 Placebo respuesta (N=315) (N=315) (N=315) (N=315) (N=315) (N=315) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Semana 2 106 (33.7) 27 (8.6) 31 (9.8) 3 (1.0) 9 (2.9) 0 (0.0) Semana 4 51 (16.2) 43 (13.7) 31 (9.8) 7 (2.2) 12 (3.8) 1 (0.3) Semana 8 52 (16.5) 40 (12.7) 34 (10.8) 12 (3.8) 12 (3.8) 2 (0.6) Semana 12 17 (5.4) 32 (10.2) 20 (6.3) 13 (4.1) 18 (5.7) 5 (1.6) Semana 16 13 (4.1) 20 (6.3) 20 (6.3) 15 (4.8) 18 (5.7) 7 (2.2) Semana 20 12 (3.8) 15 (4.8) 9 (2.9) 13 (4.1) 7 (2.2) 6 (1.9) Semana 24 3 (1.0) 10 (3.2) 10 (3.2) 11 (3.5) 8 (2.5) 3 (1.0) No responde 61 (19.4) 128 (40.6) 160 (50.8) 241 (76.5) 231 (73.3) 291 (92.4) Conclusión: El D2E7 era bien tolerado en general cuando se añadía a las terapias con DMARD existentes de los pacientes (por ejemplo, metotrexato, antimaláricos [cloroquina/hidroxicloroquina], Leflunomlda y Sulfasalazina). Dicha adición no estaba asociada con cambios importantes en la incidencia o el perfil de los eventos adversos. Además, el perfil de eventos adversos no era afectado por la cantidad total de DMARD concomitantes (es decir, 0, 1, 2 o >3) usados por los pacientes. En general, se demostró que el D2E7 a una dosis de 40 mg era seguro cuando se usaba solo o en combinación con otros DMARDs. El tratamiento con D2E7 se asoció con una mejora significativa en la RA en los pacientes cuya enfermedad era tratada inadecuadamente con las terapias existentes de DMARD. Cuando se usa en combinación con metotrexato, tratamientos con antimaláricos, sulfasalazina, otros DMARD o la cantidad de DMARD concomitantes (es decir, 0, 1 , 2 o >3), el D2E7 se asoció con una mayor respuesta en comparación con el placebo. Finalmente, las mejoras obtenidas en los índices de respuesta eran en general independientes del tipo o de la cantidad de DMARD usados. EQU IVALENTES Los expertos en la materia reconocerán, o serán capaces de averiguar utilizando no más de una experimentación rutinaria, varios equivalentes para las modalidades específicas de la invención descritas en la presente. Tales equivalentes se pretende que se comprendan por las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un método de tratamiento de un trastorno en un sujeto humano donde dicha enfermedad es tratable con un anticuerpo TNFa o un fragmento de unión a antígenos del mismo, comprendiendo la administración de una composición al sujeto humano que lo necesita, con un régimen de dosificación bisemanal de modo tal que el trastorno es tratado, dicha composición comprendiendo un anticuerpo anti-TNFa o una porción de unión a antígenos del mismo y la administración de uno o varios fármacos diferentes. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la administración de la composición que comprende un anticuerpo anti-TNFa o una porción de unión a antígenos del mismo es mediante inyección subcutánea. 3. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho anticuerpo anti-TNFa o una porción de unión a antígenos del mismo es un anticuerpo anti-TNFa humano. 4. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho anticuerpo humano es D2E7. 5. El método según la reivindicación 4, caracterizado porque se administran 40 mg de D2E7. 6. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad autoinmune. 7. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es artritis reumatoidea. 8. El método según la reivindicación 7, caracterizado porque el otro fármaco es un Fármaco Antl-Reumático Modificador de la Enfermedad (DMARD), un Fármaco Anti-Inflamatorio No Esteroide (NSAI D), un esteroide o cualquier combinación de los mismos. 9. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque el DMARD es hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato, oro parenteral, oro oral, sulfasalazina o cualquier combinación de los mismos. 10. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque el NSAI D es Prednisona, Ácido Fólico, Celecoxib, Rofecoxib, Paracetamol, Naproxeno, Ibuprofeno, Metilprednisolona, Tramadol, Di-gesic, Diclofenac, Vicodin, Triamcinolona, Lidocaína o cualquier combinación de los mismos. 1 1 . El método según la reivindicación 7, caracterizado porque el otro fármaco comprende multivitaminas, calcio, ácido fólico, vacuna del virus de influenza polivalente o cualquier combinación de los mismos. 12. Una composición farmacéutica comprendiendo 40 mg de D2E7, uno o varios fármacos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 3. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque el otro fármaco es un Fármaco Anti-Reumático Modificador de la Enfermedad (DMARD), un Fármaco Anti-Inflamatorio No Esteroide (NSAID), un esteroide o cualquier combinación de los mismos. 14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizada porque el DMARD es hidroxicloroquina, Leflunomida, metotrexato, oro parenteral, oro oral, sulfasalazina o cualquier combinación de los mismos. 15. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizada porque el NSAID es Prednisona, Ácido Fólico, Celecoxib, Rofecoxib, Paracetamol, Naproxeno, Ibuprofeno, Metilprednisolona, Tramadol, Di-gesic, Diclofenac, Vicodin, Triamcinolona, Lidocaína o cualquier combinación de los mismos. 16. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque el otro fármaco comprende multivitaminas, calcio, ácido fólico, vacuna del virus de influenza polivalente o cualquier combinación de los mismos. 17. Un equipo que comprende una formulación comprendiendo: a) una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFa y un vehículo farmacéuticamente aceptable; b) una o más composiciones farmacéuticas, cada composición comprendiendo uno o varios fármacos y un vehículo farmacéuticamente aceptable; e c) instrucciones para la dosificación bisemanal de la composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno para el cual es eficaz un anticuerpo anti-TNFa o una porción de unión del mismo. 18. El equipo según la reivindicación 1 7, caracterizado porque la composición que comprende un anticuerpo es 40 mg de D2E7 y las instrucciones pertenecen al tratamiento de artritis reumatoidea. 19. Un equipo según la reivindicación 1 8, caracterizado porque la o las otras composiciones comprenden un Fármaco Anti-Reumático Modificador de la Enfermedad (DMARD), un Fármaco Anti- Inflamatorio No Esteroide (NSAID), un esteroide o cualquier combinación de los mismos. 20. Un equipo según la reivindicación 1 9, caracterizado porque el DMARD es hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato, oro parenteral, oro oral, sulfasalazina o cualquier combinación de los mismos. 21 . Un equipo según la reivindicación 19, caracterizado porque el NSAID es Prednisona, Ácido Fólico, Celecoxib, Rofecoxib, Paracetamol, Naproxeno, Ibuprofeno, Metilprednisolona, Tramadol, Di-gesic, Diclofenac, Vicodin, Triamcinolona, Lidocaína o cualquier combinación de los mismos. 22. Un equipo según la reivindicación 18, caracterizado porque el otro fármaco comprende multivitaminas, calcio, ácido fólico, vacuna del virus de influenza polivalente o cualquier combinación de los mismos.
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