CN101965514A - 预测化合物在治疗银屑病中的长期功效 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了基于药物代谢动力学/药物动力学模型，用于预测化合物用于治疗银屑病的功效的方法。

Description

预测化合物在治疗银屑病中的长期功效
相关申请
本申请要求于2008年1月3日提交的美国临时专利申请号61/009906，和于2008年5月20日提交的美国临时专利申请号61/128202的优先权利益，所述专利申请各自的内容在此整体引入作为参考。
发明背景
银屑病是影响全世界1-3％人口的慢性、免疫介导的疾病(Jacobson和Kimball，Epidemiology：Psoriasis In：Psoriasis and Psoriatic Arthritis(编辑：Gordon KB，Ruderman EM).Springer-Verlag Berlin Heidelberg，Germany；2005：47-56)，其中最大的疾病流行在北美和欧洲发生(Krueger和Duvic，J.Invest.Dermatol，102：145-185，1994)。最常见形式的银屑病是斑型银屑病，存在于65-86％的患者中，并且特征在于厚的鳞状斑的存在。基于国家银屑病基金会(National Psoriasis Foundation)的中度至重度银屑病定义，中度至重度银屑病在美国的流行率估计为在年龄18或更大的人中0.31％(Stern等人，J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.9：136-139，2004)。与在具有癌症、关节炎、高血压、心脏病、糖尿病和抑郁症的患者中观察到的那种比较，具有银屑病的患者报告身体功能和精神功能中的减少(Rapp等人，J.Am.Acad.Dermatol.41(3Pt1)：401-407，1999)。在银屑病对生活质量的影响的美国调查中，响应者报告在工作场所中的困难、与家庭成员和朋友社交中的困难、被公共设施排除、获得工作中的困难、和自杀意图(Krueger等人，Arch.Dermatol.，137：280-284，2001)。
传统地，用于银屑病的治疗已包括抑制皮肤细胞生长的药疗法。用于银屑病的治疗方法通常包括乳膏和软膏、经口药疗法和光线疗法。近年来，抑制特定细胞因子的生物应答调节剂已成为用于银屑病患者的潜在新治疗途径。例如，肿瘤坏死因子(TNF)是涉及炎症应答的细胞因子，并且科学证据暗示它在银屑病的发病机理中起基本作用(Kreuger等人(2004)Arch Dermatol 140：218；Kupper(2003)N Engl J Med349：1987)。
然而，尽管许多局部和全身治疗已报告对于治疗银屑病有用，但仍存在测定或预测此种治疗的长期功效的需要。
发明概述
本发明至少部分基于药物代谢动力学和药物动力学建模和模拟方法的发现，其证实精确预测化合物用于治疗银屑病的长期功效。
因此，在一个方面，本发明的特征在于使用药物代谢动力学/药物动力学模型，用于预测化合物用于治疗银屑病的功效的方法。在一个实施方案中，本发明的方法包括生成描述化合物的药物代谢动力学概况的药物代谢动力学模型和药物动力学模型，以基于关于银屑病的指数例如PASI、PGA、DLQI、状态的计算预测化合物的长期功效。在优选实施方案中，药物动力学模型用于计算PASI得分。在另一个实施方案中，本发明的方法可以用于预测银屑病治疗的平台PASI应答率。在优选实施方案中，预测关于银屑病治疗的平台PASI 75应答率。
在一个优选实施方案中，药物代谢动力学模型包含中央区室，所述中央区室描述化合物在给定时间的浓度。在一个实施方案中，在本发明的方法中使用的药物动力学模型间接应答。在一个实施方案中，药物动力学模型是具有Emax浓度应答关系的两步间接应答模型。在优选实施方案中，药物动力学模型是具有线性浓度应答关系的两步间接模型。
在一个实施方案中，本发明的方法还包括计算关于进入药物动力学模型的第二个步骤内的速率和从药物动力学模型的第二个步骤出来的速率的个体间误差，和/或生成使加性和比例误差组合为加权因数的残差模型。在另一个实施方案中，在本发明的方法中使用的药物动力学模型包括指数个体间误差项(例如Kin和K40)。
在本发明的方法的特定实施方案中，根据本发明的方法评估的用于银屑病的治疗是全身治疗。在一个实施方案中，全身治疗包括TNFα抑制剂。在另一个实施方案中，全身治疗包括皮质类固醇。在一个实施方案中，治疗包括氨甲蝶呤。在另外一个实施方案中，使用本发明的方法预测化合物组合的长期功效。
在特定实施方案中，本发明的方法用于预测2种或更多种银屑病治疗的功效。在其他实施方案中，本发明的方法用于预测银屑病治疗的2种或更多种给药方案的功效。
在特定实施方案中，本发明的方法用于预测一种或多种银屑病治疗和/或给药方案在包含诊断有银屑病的受试者的患者群体中的功效。在一个实施方案中，银屑病是中度至重度(例如，≥10％体表面积受累和PASI得分≥10)。在其他实施方案中，患者群体是具有共同身体特征的亚群(例如，年龄、性别、种族划分、重量)。在另一个实施方案中，患者群体包含已对治疗具有亚治疗(subtherapeutic)应答、未能响应治疗、或已丧失对先前银屑病治疗的应答性的受试者。
在进一步的实施方案中，本发明的方法用于预测一种或多种银屑病治疗和/或给药方案在个体中的功效。例如，使用基于来自相似患者的群体数据的药物代谢动力学/药物动力学模型，可以预测特定银屑病治疗或给药方案的功效。
本发明的特征还在于计算机程序、计算机可读介质和计算机系统，其可以在本文描述的方法中用于预测银屑病治疗对于群体或个体的功效。
本发明的另外实施方案在本文阐述的详述和实施例中提供。
附图简述
图1举例说明了用于评估阿达木单抗(adalimumab)与氨甲蝶呤与安慰剂比较的16周多中心、双盲、双模拟(dummy)研究的设计示意图示。
图2A是描述个体预测的PASI得分(IPRED)与观察到的PASI得分比较的图。
图2B是描述加权残数(WRES)与时间比较的图。
图3描述个体PASI得分与时间概况比较(观察到和预测的值)，连同氨甲蝶呤剂量的图。观察的数据由黑点表示；预测的PASI得分由黑线表示；并且氨甲蝶呤剂量由垂直线(针状)指示。
图4A是描述对于16周时间段，随着时间过去观察到和预测的PASI75应答率的图。实际PASI75应答率由黑点表示，其中误差条指示基于向二项式分布的正态近似关于实际PASI75应答率的90％CI。预测的平均值由黑色实线指示，并且预测的第5位和第95位百分位数由黑色虚线指示(在第5位和第95位百分位数之间的面积代表90％CI)。
图4B是描述对于52周时间段，随着时间过去观察到和预测的PASI75应答率的图。实际PASI75应答率由黑点表示，其中误差条指示基于向二项式分布的正态近似关于实际PASI75应答率的90％CI。预测的平均值由黑色实线指示，并且预测的第5位和第95位百分位数由黑色虚线指示(在第5位和第95位百分位数之间的面积代表90％CI)。
图5举例说明使预测的氨甲蝶呤长期功效与观察到的阿达木单抗功效数据比较的研究的设计示意图示。
图6举例说明两步间接暴露功效应答模型。
图7是描述随着时间过去的氨甲蝶呤剂量分布的直方图。
图8是描述随着时间过去达到PASI75应答率的患者百分比的图。
发明详述
I  定义
术语“银屑病治疗”或“银屑病疗法”在本文中可互换使用，指作用于中断循环的一种或多种试剂(也称为物质或化合物)，所述循环引起增加的皮肤细胞产生，从而减少炎症和斑形成。银屑病治疗包括局部治疗、光治疗、和全身药疗法及其组合。例如，局部银屑病治疗包括但不限于皮质类固醇、维生素D类似物、蒽林、类视黄醇、钙依赖磷酸酶抑制剂、煤焦油和增湿剂。光治疗(光线疗法)银屑病治疗包括但不限于UVB光线疗法、窄带UVB治疗、补骨脂素加上紫外线A(PUVA)和受激子(Excimer)激光。全身银屑病治疗包括但不限于类视黄醇、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、羟基脲和生物制品(例如，TNFα抑制剂)及其组合。
如本文所使用的，术语“人TNFα”(本文缩写为h TNFα或简单地hTNF)意指作为17kD分泌形式和26kD膜结合形式存在的人细胞因子，其生物活性形式由非共价结合的17kD分子的三聚体组成。h TNFα的结构在例如Pennica，D.，等人(1984)Nature 312：724-729；Davis，J.M.，等人(1987)Biochemistry 26：1322-1326；和Jones，E.Y.，等人(1989)Nature 338：225-228中进一步描述。术语人TNFα意欲包括重组人TNFα(rhTNFα)，这可以通过标准重组表达法进行制备或进行商业购买(R &D Systems，目录号210-TA，Minneapolis，MN)。TNFα也称为TNF。
术语“TNFα抑制剂”包括干扰TNFα活性的试剂。该术语还包括本文描述的抗TNFα人抗体和抗体部分以及美国专利号6,090,382；6,258,562；6,509,015，以及美国申请系列号09/801185和10/302356中描述的那些的每一种。在一个实施方案中，在本发明中使用的TNFα抑制剂是抗TNFα抗体或其片段，包括英夫单抗(
Figure BPA00001213627700051
Johnson和Johnson；在引入本文作为参考的美国专利号5,656,272中描述)、CDP571(人源化单克隆抗TNF-αIgG4抗体)、CDP 870(人源化单克隆抗TNF-α抗体片段)、抗TNF dAb(Peptech)、CNTO 148(戈利木单抗(golimumab)；Medarex和Centocor，参见WO 02/12502)、和阿达木单抗(
Figure BPA00001213627700052
Abbott Laboratories，人抗TNF mAb，在US 6,090,382中描述为D2E7)。可以在本发明中使用的另外TNF抗体在美国专利号6,593,458；6,498,237；6,451,983；和6,448,380中描述，所述专利各自引入本文作为参考。
TNFα抑制剂的其他例子包括TNF融合蛋白，例如依那西普(etanercept)(
Figure BPA00001213627700053
Amgen；在WO 91/03553和WO 09/406476中描述)、可溶性TNF受体I型、加入聚乙二醇的可溶性TNF受体I型(GEGsTNF-R1)、p55TNFR1gG(来那西普(Lenercept))、和重组TNF结合蛋白质，例如r-TBP-I，(Serono)。
如本文所使用的，术语“抗体”意指由4条多肽链——通过二硫键互联的2条重(H)链和2条轻(L)链组成的免疫球蛋白分子。每条重链由重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由3个结构域——CH1、CH2和CH3组成。每条轻链由轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区可以进一步再分成称为互补性决定区(CDR)的高变区，由称为构架区(FR)的更保守区域点缀。每个VH和VL由3个CDRs和4个FRs组成，从氨基末端到羧基末端以下述顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
如本文所使用的，术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”(或简单地“抗体部分”)指抗体的一个或多个片段，其保留与抗原(例如，hTNFα)特异性结合的能力。已显示抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。结合片段包括Fab、Fab′、F(ab′)2、Fabc、Fv、单链和单链抗体。在术语抗体的“抗原结合部分”内包括的结合片段的例子包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab′)2片段，包括在铰链区处由二硫键连接的2个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人(1989)Nature 341：544-546)；和(vi)经分离的互补性决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的2个结构域，VL和VH，由单独的基因编码，但它们可以使用重组方法通过使得它们能够制备为单条蛋白质链的合成接头进行连接，其中VL和VH配对以形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人(1988)Science 242：423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883)。此种单链抗体也意欲包括在术语抗体的“抗原结合部分”内。还包括了其他形式的单链抗体例如双抗体。双抗体是二价、双特异性抗体，其中VH和VL结构域在单条多肽链上表达，但使用太短而不允许相同链上的2个结构域之间配对的接头，从而迫使结构域与另一条链的互补结构域配对，且产生2个抗原结合位点(参见例如Holliger等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448；Poljak等人(1994)Structure 2：1121-1123)。可以在本发明的方法中使用的抗体部分的例子在美国专利号6,090,382、6,258,562、6,509,015中进一步详细描述，所述专利各自整体引入本文作为参考。
再进一步地，抗体或其抗原结合部分可以是更大免疫粘附分子的部分，由抗体或抗体部分与一种或多种其他蛋白质或肽的共价或非共价结合形成。此种免疫粘附分子的例子包括链霉抗生物素蛋白核心区的使用，以制备四聚scFv分子(Kipriyanov，S.M.，等人(1995)HumanAntibodies and Hybridomas 6：93-101)，以及半胱氨酸残基、标记肽和C末端聚组氨酸标记的使用，以制备二价和生物素化的scFv分子(Kipriyanov，S.M.，等人(1994)Mol.Immunol.31：1047-1058)。
如本文所使用的，“保守氨基酸取代”是其中一个氨基酸残基由具有相似侧链的另一个氨基酸残基替换的那种。具有相似侧链的氨基酸残基家族已在本领域中进行限定，包括碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。
“嵌合抗体”指其中重和轻链的氨基酸序列各自中的一个部分与衍生自特定物种或属于特定类别的抗体中的相应序列同源，而链的其余区段与来自另一个物种的相应序列同源。在一个实施方案中，嵌合抗体或抗原结合片段，指其中轻和重链的可变区模拟衍生自哺乳动物的一个物种的抗体可变区，而恒定部分与衍生自另一个物种的抗体中的序列同源。在本发明的另一个实施方案中，嵌合抗体通过使来自小鼠抗体的CDRs移植到人抗体的构架区上进行制备。
“人源化抗体”指包括至少一条链的抗体，所述至少一条链包括基本上来自人抗体链(称为受体免疫球蛋白或抗体)的可变区构架残基和基本上来自非人抗体(例如小鼠)的至少一个互补性决定区(CDR)。除CDRs的移植外，人源化抗体一般经历进一步改变，以改善亲和力和/或免疫原性。
术语“多价抗体”指包括超过一个抗原识别位点的抗体。例如，“二价”抗体具有2个抗原识别位点，而“四价”抗体具有4个抗原识别位点。术语“单特异性”、“双特异性”、“三特异性”、“四特异性”等指多价抗体中存在的不同抗原识别位点特异性数目(与抗原识别位点数目相对比)。例如，“单特异性”抗体的抗原识别位点全都结合相同表位。“双特异性”或“双重特异性”抗体具有结合第一个表位的至少一个抗原识别位点和结合与第一个表位不同的第二个表位的至少一个抗原识别位点。“多价单特异性”抗体具有全都结合相同表位的多个抗原识别位点。“多价双特异性”抗体具有多个抗原识别位点，其中一些结合第一个表位，并且其中一些结合与第一个表位不同的第二个表位。
如本文所使用的，术语“人抗体”意欲包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区的抗体。本发明的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，在体外通过随机或位点专一诱变或在体内通过体细胞突变引入的突变)，例如，在CDRs且特别是CDR3中。然而，如本文所使用的，术语“人抗体”不意欲包括其中衍生自另一个哺乳动物物种例如小鼠的种系的CDR序列已移植到人构架序列上的抗体。
如本文所使用的，术语“重组人抗体”意欲包括通过重组方法制备、表达、产生或分离的所有人抗体，例如使用转染到宿主细胞内的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)，从重组、组合人抗体文库中分离的抗体(下文进一步描述)，从对于人免疫球蛋白基因是转基因的动物(例如小鼠)中分离的抗体(参见例如，Taylor等人(1992)Nucl.AcidsRes.20：6287)，或通过任何其他方法制备、表达、产生或分离的抗体，所述任何其他方法涉及人免疫球蛋白基因序列到其他DNA序列的剪接。此种重组人抗体具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区。然而，在特定实施方案中，对此种重组人抗体实施体外诱变(或当使用对于人Ig序列转基因的动物时，体内体细胞诱变)，并且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列，尽管其衍生自且涉及人种系VH和VL序列，但可能不在体内天然存在于人抗体种系谱(repertoire)内。
如本文所使用的，“分离的抗体”意指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合hTNFα的分离的抗体基本上不含特异性结合除hTNFα外的抗原的抗体)。然而，特异性结合hTNFα的分离的抗体可以与其他抗原例如来自其他物种的TNFα分子具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学制品。
如本文所使用的，“中和抗体”(或“中和hTNFα活性的抗体”)意指其与hTNFα的结合导致hTNFα生物活性的抑制的抗体。hTNFα生物活性的这种抑制可以通过测量hTNFα生物活性的一种或多种指示剂进行评估，例如hTNFα诱导的细胞毒性(在体外或在体内)、hTNFα诱导的细胞活化和hTNFα与hTNFα受体结合。hTNFα生物活性的这些指示剂可以通过本领域已知的几种标准体外或体内测定中的一种或多种进行评估(参见美国专利号6,090,382)。优选地，抗体中和hTNFα活性的能力通过抑制hTNFα诱导的L929细胞的细胞毒性进行评估。作为另外或可替代的hTNFα活性参数，可以评估抗体抑制hTNFα诱导的在HUVEC上的ELAM-1表达的能力，作为hTNFα诱导的细胞活化的量度。
如本文所使用的，术语“Koff”意指关于抗体从抗体/抗原复合物解离的解离速率(off rate)常数。
如本文所使用的，术语“Kd”意指特定抗体-抗原相互作用的解离常数。
如本文所使用的，术语“IC50”意指抑制目的生物学终点所需的物质浓度，例如减少炎症、斑形成、中和细胞毒性活性。
如本文所使用的，术语“剂量”指施用于受试者的物质量。
如本文所使用的，术语“给药”指施用物质(例如，抗TNFα抗体)以达到治疗目的(例如，银屑病的治疗)。
“给药方案”描述关于物质的治疗时间表，例如在延长的时间段期间和/或治疗过程自始至终的治疗时间表，例如在第0周时施用物质的第一剂，随后为在每天1次、每周2次、每周3次、每周1次、每两周1次或每月1次的给药方案上的第二剂。
如本文所使用的，术语“每两周1次给药方案”、“每两周1次给药”和“每两周1次施用”指物质(例如，抗TNFα抗体)施用于受试者以达到治疗目的的时间过程，例如治疗过程自始至终。每两周1次给药方案不意欲包括每周1次给药方案。优选地，每9-19天、更优选每11-17天、甚至更加优选每13-15天、和最优选每14天施用物质。在一个实施方案中，每两周1次给药方案在治疗第0周时在受试者中起始。在另一个实施方案中，在每两周1次给药方案上施用维持剂量。在一个实施方案中，根据每两周1次给药方案施用负荷和维持剂量。在一个实施方案中，每两周1次给药包括其中物质的剂量在第0周时开始每隔一周施用于受试者的给药方案。在一个实施方案中，每两周1次给药包括这样的给药方案，其中物质的剂量对于给定时间段连续每隔一周施用于受试者，例如，4周、8周、16周、24周、26周、32周、36周、42周、48周、52周、56周等。每两周1次给药法也在引入本文作为参考的US20030235585中描述。
术语“多变剂量(multiple variable dose)”包括施用于受试者用于治疗处理的物质的不同剂量。“多变剂量方案”或“多变剂量治疗”描述这样的治疗时间表，其基于在治疗过程自始至终的各个时间点上施用不同量的物质。多变剂量方案在引入本文作为参考的PCT申请号PCT/US05/12007和US 20060009385中描述。
术语“维持疗法”或“维持给药方案”指用于诊断有病症/疾病例如银屑病的受试者或患者的治疗时间表，以使得其能够使其健康维持在给定状态例如缓解下。一般地，银屑病的第一个治疗目标是诱导有此需要的受试者中的缓解。下一个挑战是使受试者维持在缓解下。维持剂量可以在维持疗法中用于维持受试者中的缓解，所述受试者已达到疾病的缓解或已达到有利的疾病状态，例如症状中的减少。在一个实施方案中，本发明的维持疗法用于诊断有病症/疾病例如银屑病的受试者或患者，以使得其能够使其健康维持在完全不含与疾病相关的症状的状态下。在一个实施方案中，本发明的维持疗法用于诊断有病症/疾病例如银屑病的受试者或患者，以使得其能够使其健康维持在基本上不含与疾病相关的症状的状态下。在一个实施方案中，本发明的维持疗法用于诊断有病症/疾病例如银屑病的受试者或患者，以使得其能够使其健康维持在与疾病相关的症状显著减少的状态下。
术语“诱导剂量”或“负荷剂量”在本文中可互换使用，指最初用于诱导银屑病缓解的物质的第一个剂量。通常，与后续维持或治疗剂量相比较，负荷剂量更大。诱导剂量可以是单次剂量，或可替代地，是一组剂量。在一个实施方案中，诱导剂量随后为物质的更小剂量的施用，例如治疗或维持剂量。诱导剂量在治疗的诱导或负荷期过程中施用。在本发明的一个实施方案中，诱导剂量是治疗剂量的给定量的至少2倍。
如本文所使用的，术语“治疗期”或“维持期”指包括给受试者施用物质的治疗时间段，以便维持所需疗效，即维持银屑病的缓解。
术语“维持剂量”或“治疗剂量”是由受试者摄取的物质量，以维持或持续所需疗效。维持剂量可以是单次剂量，或可替代地，是一组剂量。维持剂量在疗法的治疗或维持期施用。在一个实施方案中，一个或多个维持剂量小于一个或多个诱导剂量，并且当相继施用时，可以彼此相等。
如在短语“与第二种试剂组合的第一种试剂”中的术语“组合”包括第一种试剂和第二种试剂的共施用，其例如可以在相同药学上可接受的载体中溶解或混合，或施用第一种试剂，随后为第二种试剂，或施用第二种试剂，随后为第一种试剂。因此，本发明包括预测银屑病治疗的功效的方法，其包括组合治疗处理和组合药物组合物。
如在短语“伴随治疗处理”中的术语“伴随”包括在第二种试剂的存在下施用试剂。伴随治疗处理法包括其中第一种、第二种、第三种或另外试剂共施用的方法。伴随治疗处理法还包括其中在第二种或另外试剂的存在下施用第一种或另外试剂的方法，其中例如可以先前已施用第二种或另外试剂。伴随治疗处理法可以通过不同行动者逐步执行。例如，一个行动者可以给受试者施用第一种试剂，并且第二个行动者可以给受试者施用第二种试剂，并且使用步骤可以同时、或接近同时、或在远隔的时间执行，只要第一种试剂(和另外试剂)在第二种试剂(和另外试剂)的存在下后施用。行动者和受试者可以是相同实体(例如，人)。
如在本发明的背景内使用的，术语“治疗”意欲包括用于治疗银屑病的治疗处理，以及预防或抑制措施。例如，术语处理可以包括在银屑病发作前或后施用物质，从而预防或去除疾病或病症的病征。作为另一个例子，在银屑病的临床表现后施用物质以对抗与银屑病相关的症状和/或并发症和病症构成疾病的“处理”。此外，在发作后和在已发展了临床症状和/或并发症后施用试剂，其中施用影响疾病或病症的临床参数和可能疾病的改善，构成银屑病的“治疗”。在一个实施方案中，在受试者中银屑病的治疗包括诱导和维持受试者中银屑病的缓解。在另一个实施方案中，在受试者中的银屑病的治疗包括维持受试者中银屑病的缓解。
“需要治疗”的那些包括已具有银屑病的哺乳动物，例如人，包括其中疾病或病症待预防的那些，和具有银屑病但未能响应其他银屑病治疗或已丧失对其他银屑病治疗的应答性的个体。
如本文所使用的，术语“功效”指例如治疗产生有利结果的程度和疾病的一种或多种症状中的改善。例如，使用关于银屑病的标准治疗指数，包括但不限于PASI、DLQI、PGA等，可以预测银屑病治疗的功效。“长期功效”指治疗在一段时间期间维持有利结果的能力，例如至少约16周、26周、32周、36周、40周、48周、52周或更长时间。
术语“药物代谢动力学”指在身体的不同流体、组织和排泄物中药物和代谢物水平的时间过程以及解释相关数据所需的数学关系的研究。
术语“药物动力学”指药物在身体中在一段时间期间的作用的研究，包括吸收过程、分布、在组织中定位、生物转化和排泄。
术语“吸收”指作为时间和初始浓度的函数，物质经过生理屏障的转移。化合物在屏障外侧和/或内侧上的量或浓度是转移率和程度的函数，并且可以从零到一。
术语“生物利用率”指所施用的物质剂量达到取样位点和/或作用部位的分数。这个值可以从零到一，并且可以作为时间的函数进行评估。
“计算机可读介质”指用于使用计算机暂时或永久贮存、检索和/或处理信息的介质，包括但不限于光学、数字、磁性介质等(例如，计算机磁盘、CD-ROMs、计算机硬盘驱动器)，以及远程访问介质例如因特网或内联网系统。
“输入/输出系统”是用户和计算机系统之间的界面。
本发明的各个方面在本文中进一步详细描述。
II.银屑病
银屑病描述为特征在于发红，瘙痒以及皮肤上厚的干燥银色鳞屑的频繁发作的皮肤炎症(刺激和发红)。特别地，形成涉及表皮增生中的原发和继发改变、皮肤的炎症应答、以及调节因子例如淋巴因子和炎症因子的表达的损伤。银屑病皮肤形态学上的特征在于增加的表皮细胞周转、增厚的表皮、异常角质化、炎症细胞浸润到表皮内、以及多形核白细胞和淋巴细胞浸润到表皮层内，从而导致基本细胞周期中的增加。银屑病通常累及指甲，这频繁显示点腐蚀、指甲的分离、增厚和脱色。银屑病通常与其他炎性病症相关，所述其他炎性病症例如关节炎包括类风湿性关节炎、炎性肠病(IBD)和Crohn氏病。
银屑病的证据最通常在躯干、肘、膝、头皮、皮肤褶或指甲上可见，但它可以影响皮肤的任何或所有部分。通常，新皮肤细胞需要约1个月从较低层向上移动到表面。在银屑病中，这个过程仅需要数天，从而导致死亡皮肤细胞的积聚和厚鳞屑的形成。银屑病的症状包括：干或红的皮肤斑，由银色鳞屑覆盖，隆起的皮肤斑，伴随红色边界，其可以破裂且变得疼痛，并且通常位于肘、膝、躯干、头皮和手上；皮肤损伤，包括脓疱、皮肤的破裂和皮肤发红；关节疼痛或酸痛，这可能与关节炎相关，例如银屑病关节炎。
银屑病的诊断通常基于皮肤的外观。此外，可能需要皮肤活组织检查或皮肤斑的刮术和培养，以排除其他皮肤病症。如果关节疼痛存在且持久，那么x射线可以用于检查银屑病关节炎。
在本发明的一个实施方案中，测定用于治疗银屑病的疗法的长期功效，所述银屑病包括慢性斑状银屑病、滴状银屑病、皮褶银屑病、脓疱性银屑病、寻常天疱疮、红皮性银屑病、与炎性肠病(IBD)相关的银屑病、和与类风湿性关节炎(RA)相关的银屑病。在本发明的治疗方法中包括的银屑病的特定类型在下文详细描述：
a.慢性斑状银屑病
慢性斑状银屑病(也称为牛皮癣)是最常见形式的银屑病。慢性斑状银屑病的特征在于隆起的变红的皮肤斑，从硬币大小到大得多。在慢性斑状银屑病中，斑可以单个或多个，它们在大小中可以从数毫米到几厘米不等。斑通常是具有鳞状表面的红色，并且当轻轻搔抓时反射光，从而产生“银色”效果。来自慢性斑状银屑病的损伤(其通常是对称的)遍及身体发生，但偏爱伸肌面，包括膝、肘、腰骶区、头皮和指甲。偶然地，慢性斑状银屑病可以在阴茎、女阴和弯曲上发生，但通常不存在起鳞(scaling)。具有慢性斑状银屑病的患者的诊断通常基于上文描述的临床特征。特别地，在慢性斑状银屑病中损伤的分布、颜色和一般银色起鳞是慢性斑状银屑病的特征。
b.滴状银屑病
滴状银屑病指具有特征性水滴形鳞状斑的银屑病形式。滴状银屑病的突然爆发一般在感染后，最特别在链球菌咽喉感染后。滴状银屑病的诊断通常基于皮肤的外观，和通常存在近期咽喉痛史的事实。
c.皮褶银屑病
皮褶银屑病是其中患者具有平滑、通常潮湿的皮肤区域的银屑病形式，所述皮肤区域是红色和发炎的，不像与斑状银屑病相关的起鳞。皮褶银屑病也称为擦烂性(intertiginous)银屑病或屈侧银屑病。皮褶银屑病主要在腋窝、腹股沟、乳房下以及在生殖器和臀周围的其他皮肤褶中发生，并且由于呈现的位置，摩擦和出汗可以刺激受累区域。
d.脓疱性银屑病
脓疱性银屑病是引起充满脓的水泡的银屑病形式，所述充满脓的水泡在大小和位置方面不同，但通常在手和足上发生。水泡可以是局限性的或传播经过身体的大面积。脓疱性银屑病可以是触痛和疼痛的，并且可以引起发烧。
e.其他银屑病病症
可以用本发明的TNFα抗体治疗的银屑病病症的其他例子包括红皮性银屑病、寻常的、与IBD相关的银屑病、和与关节炎包括类风湿性关节炎相关的银屑病。
银屑病的临床严重程度
银屑病的严重程度可以根据标准临床定义进行测定。例如，银屑病面积和严重程度指数(Psoriasis Area and Severity Index)(PASI)由皮肤科医生用于评估银屑病疾病强度。这个指数基于银屑病损伤的3个一般病征的定量评估：红斑、浸润和脱屑，与4个主要身体区域(头、躯干、上肢和下肢)中的皮肤表面积受累组合。自从它在1978年开发出来后，这种手段已在全世界各处由临床研究者使用(Fredriksson T，Petersson U：Severe psoriasis - oral therapy with a new retinoid.Dermatologica 1978；157：238-41.)。PASI得分范围为0-72，其中越高的得分指示越大的疾病严重程度。银屑病中的改善指示为PASI 50(PASI距离基线的50％改善)、PASI 75(PASI距离基线的75％改善)、PASI90(PASI距离基线的90％改善)、和PASI 100(PASI距离基线的100％改善)。
医生全局评价(Physicians Global Assessment)(PGA)用于评估银屑病活动且跟踪对治疗的临床应答。它是6点得分，其概括斑相对于基线评估的总体质量(红斑、起鳞和厚度)和程度。患者的应答评定为更糟、不良(0-24％)、较好(25-49％)、良好(50-74％)、极佳(75-99％)、或清除(100％)(van der Kerkhof P.The psoriasis area and severityindex and alternative approaches for the assessment of severity：persistingareas of confusion.Br J Dermatol 1997；137：661-662)。
具有银屑病的受试者的疾病状态中的其他改善量度包括临床应答，例如皮肤病学生活质量指数(Dermatology Life Quality Index)(DLQI)。DLQI的特征包括：
·关于总体评分范围0-30的10个项目；更高的得分代表更大的生活质量受损，并且更低的得分代表更少的生活质量受损；
·关于DLQI总得分在皮肤病学背景中的可靠性和有效性充分确立的性质(参见Badia等人(1999)Br J Dermatol 141：698；Finlay等人(1994)Clin Exp Dermatol 19：210；和Shikier等人(2003)Health and Quality ofLife Outcomes 1：53；Feldman等人(2004))Br J Dermatol 150：317；Finlay等人(2003)Dermatology 206：307；Gordon等人(2003)JAMA 290：3073；Gottlieb等人(2003)Arch Dermatol 139：1627；Leonardi等人(2003)NEngl J Med 349：2014；和Menter等人(2004)J Drugs Dermatol 3：27))；
·6个子范畴：症状和感觉；日常活动；空闲；工作/学习；个人关系；和治疗；
·所有数据都是观察值。在时间点前停止的患者不包括在这个分析中。
DLQI得分的范围可以就其与疾病影响范畴的对应进行评估。
简易格式36健康调查(Short Form 36 Health Survey)(SF-36)是通常用于临床试验和健康服务研究中的36项一般健康状态文件。它由8个域组成：身体功能、角色局限性-身体、活力、一般健康感觉、身体疼痛、社会功能、角色局限性-情绪、和心理健康。可以获得2个总体概括得分-身体组分概括(Physical Component Summary)(PCS)得分和精神组分概括(Mental Component Summary)(MCS)得分。PCS和MCS得分范围为0-100，其中更高的得分指示更佳的健康。SF-36已在涉及银屑病的广泛多样研究中使用，包括描述性研究和临床探讨性研究，并且已证实良好的可靠性和有效性。关于大多数SF-36域的内部一致性超过0.70。SF-36已显示区分多种疾病中的已知组，是重现性的，并且响应纵向临床改变。
EQ-5D是设计为测量一般健康状态的6项、基于偏爱的文件。EQ-5D具有2个部分：第一个由5个项目组成以评估身体发挥功能的程度(活动度、自我护理、惯常活动、疼痛/不适、和焦虑/抑郁)。项目在从“没问题”到“问题严重”或“无法完成”的3点尺度上进行评定。关于5个项目的每个得分模式与具有值0-1的指数得分联系起来，从而指示那个人的健康状态的健康效用。特定联系可以从国家到国家不同，从而反映文化对项目回应的差异。第二个部分是在EQ-5D上的第6个项目，其是具有“100”或“最可想象的健康”、和“0”或“最无法想象的健康”的终点的直观类比尺度。它提供关于响应者指示其健康状态“现今”多好或多坏的简单方法。得分直接得自患者的应答。
II.银屑病治疗
根据本发明的方法可以评估用于治疗银屑病的物质的长期功效。在优选实施方案中，根据本发明的方法预测用于银屑病的全身治疗的长期功效。在一个实施方案中，物质是经口药疗法，例如氨甲蝶呤。在另一个实施方案中，物质肠胃外施用，例如TNFα抑制剂。在另外一个实施方案中，预测组合治疗的长期功效。在另一个实施方案中，预测用于银屑病治疗的给药方案的长期功效。在另一个实施方案中，预测包含用于银屑病治疗的物质的药物制剂的长期功效。在其他实施方案中，比较2种或更多种不同银屑病治疗、不同给药方案、不同药物制剂等的长期功效。
应进一步理解下文阐述的试剂用于举例说明性目的并且不意欲是限制性的。
a.局部治疗
局部用皮质类固醇是有效抗炎药，是用于治疗轻度至中度银屑病的最常开处方的药疗法。它们通过抑制免疫系统减缓细胞周转，这减少炎症且减轻相关的瘙痒。局部用皮质类固醇范围在强度中从弱到非常强。低效皮质类固醇软膏通常推荐用于敏感区域，例如面部和用于治疗分布广的受损皮肤斑。更强的皮质类固醇软膏用于皮肤的小区域，用于手或足上的顽固斑，或当其他治疗失败时使用。(http://www.psoriasis.org/treatment/psoriasis/steroids/potency.php)
维生素D类似物是合成形式的维生素D，减少皮肤炎症且帮助阻止皮肤细胞复制。例如，钙泊三醇(Dovonex)是包含维生素D类似物的处方乳膏、软骨或溶液，其可以单独或与其他局部药疗法或光线疗法组合用于治疗轻度至中度银屑病。
蒽林是被认为使皮肤细胞中的DNA活性正常化且减少炎症的药疗法。蒽林(例如Dritho-Scalp或Psoriatec)可以去除鳞屑且使皮肤平滑，但它基本上使它接触的任何事物染色，包括皮肤、衣服、工作台面和被褥。蒽林有时与紫外线组合使用。
局部类视黄醇通常用于治疗痤疮和晒伤的皮肤，但他佐罗汀(Tazorac)开发专门用于治疗银屑病。如同其他维生素A衍生物，它使皮肤细胞中的DNA活性正常化。最常见的副作用是皮肤刺激。
钙依赖磷酸酶抑制剂(例如，他克莫司和吡美莫司(pimecrolimus))仅批准用于治疗特应性皮炎，但研究已显示它们在银屑病治疗中有时也有效。钙依赖磷酸酶抑制剂被认为破坏T细胞的活化，这依次减少炎症和斑积聚。
煤焦油是制造煤气和焦炭的浓稠的黑色副产品，煤焦油可能是用于银屑病的最古老治疗。它减少起鳞、瘙痒和炎症。
b.光线疗法
当暴露于日光或人工光中的紫外线时，皮肤中的活化T细胞死亡。这减缓皮肤细胞周转且减少起鳞和炎症。
来自人工光源的UVB光线疗法可以改善轻度至中度银屑病症状。UVB光线疗法也称为宽带UVB，可以用于治疗单个斑、分布广的银屑病和对局部治疗有抗性的银屑病。
窄带UVB疗法通常每周施用2次或3次，直至皮肤改善，随后可能仅需要每周一次一段时间的维持。然而，窄带UVB疗法可以引起更严重和更持久的烧伤。
光化学疗法或补骨脂素加上紫外线A(PUVA)涉及在暴露于UVA光之前摄取光敏药物(补骨脂素)。UVA光比UVB光更深入地穿透到皮肤内，并且补骨脂素使得皮肤对UVA暴露的作用更敏感。这种更具攻击性的治疗一致地改善皮肤并且通常用于更严重的银屑病病例。PUVA涉及每周2次或3次治疗，进行开处方的周数目。
受激子激光是光治疗的形式，用于轻度至中度银屑病，仅治疗所累及的皮肤。受控的UBV光束瞄准银屑病斑以控制起鳞和炎症。斑周围的健康皮肤保持不受损伤。受激子激光治疗需要比常规光线疗法更少的一段时间，这是因为使用更有力的UVB光。
脉冲染料激光被批准用于治疗慢性、局限性斑损伤。脉冲染料激光发出与UVB单元和受激子激光不同形式的光，并且破坏促成且支持银屑病损伤形成的微小血管。
使UV光与其他治疗例如类视黄醇组合通常改善光线疗法的有效性。联合疗法通常在其他光线疗法选择无效后使用。一些医生给出与煤焦油结合的UVB治疗，称为Goeckerman疗法。2种疗法一起比单独的任何一种更有效，这是因为煤焦油使得皮肤对UVB光更接受。另一种方法，Ingram方案，使UVB疗法与煤焦油浴和蒽林-水杨酸糊剂组合，所述糊剂留在皮肤上几小时或过夜。
c.经口药疗法
与维生素A相关的类视黄醇是可以减少具有重度银屑病的人中的皮肤细胞产生的一组药物，所述人不响应其他疗法。
氨甲蝶呤通过减少皮肤细胞产生、抑制炎症和减少组胺释放(涉及变态反应的物质)来治疗银屑病。它还可以减缓具有银屑病关节炎的一些人中关节炎的进展。氨甲蝶呤以低剂量一般是良好耐受的，但长时间段使用时，它可以引起许多严重副作用，包括严重肝损害和减少的红细胞和白细胞以及血小板产生。在每天基础上摄取1毫克叶酸可以帮助减少与氨甲蝶呤相关的一些常见副作用。
硫唑嘌呤是有效抗炎药，当其他治疗选择失败时，其可以用于治疗重度银屑病。长期摄取，硫唑嘌呤增加发展癌性或非癌性生长(瘤形成)和特定血液病症的危险。其他潜在的副作用包括恶心和呕吐，比正常情况更容易擦伤，和疲劳。
环孢菌素通过抑制免疫系统来起作用，并且被认为在有效性方面类似于氨甲蝶呤。如同其他免疫抑制药物，环孢菌素增加感染和其他健康问题包括癌症的危险。
其他全身药物包括异维甲酸、羟基脲、霉酚酸酯、柳氮磺吡啶、6-硫鸟嘌呤。羟基脲可以与光线疗法处理一起使用。
d.TNFα抑制剂
TNFα抑制剂包括TNFα抗体或其抗原结合片段，包括嵌合、人源化、人抗体、双重特异性抗体和单链抗体。可以在本发明中使用的TNFα抗体的例子包括但不限于，英夫单抗(
Figure BPA00001213627700181
Johnson和Johnson；在引入本文作为参考的美国专利号5,656,272中描述)、CDP571(人源化单克隆抗TNF-αIgG4抗体)、CDP 870(人源化单克隆抗TNF-α抗体片段)、抗TNF dAb(Peptech)、CNTO 148(戈利木单抗；Medarex和Centocor，参见WO 02/12502)、和阿达木单抗(
Figure BPA00001213627700182
AbbottLaboratories，人抗TNF mAb，在US 6,090,382中描述为D2E7)。可以在本发明中使用的另外TNF抗体在美国专利号.6,593,458；6,498,237；6,451,983；以及6,448,380、6,090,382、6,258,562和6,509,015中描述，所述专利各自引入本文作为参考
用于在本发明的方法中使用的嵌合、人源化、人和双重特异性抗体可以通过本领域已知的重组DNA技术来产生，例如使用下述参考文献中描述的方法：PCT国际申请号PCT/US86/02269；欧洲专利申请号184,187；欧洲专利申请号171,496；欧洲专利申请号173,494；PCT国际公开号WO 86/01533；美国专利号4,816,567；欧洲专利申请号125,023；Better等人(1988)Science 240：1041-1043；Liu等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：3439-3443；Liu等人(1987)J.Immunol.139：3521-3526；Sun等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：214-218；Nishimura等人(1987)Cancer Res.47：999-1005；Wood等人(1985)Nature 314：446-449；Shaw等人(1988)J.Natl.Cancer Inst.80：1553-1559)；Morrison(1985)Science 229：1202-1207；Oi等人(1986)BioTechniques 4：214；美国专利号5,225,539；Jones等人(1986)Nature321：552-525；Verhoeyan等人(1988)Science 239：1534；和Beidler等人(1988)J.Immunol.141：4053-4060，Queen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：10029-10033(1989)，US 5,530,101，US 5,585,089，US5,693,761，US 5,693,762，Selick等人，WO 90/07861，和Winter，US5,225,539。为了生成scFv基因，使编码VH和VL的DNA片段与编码柔性接头的另一个片段可操作地连接，所述另一个片段例如编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3，从而使得VH和VL序列可以作为连续的单链蛋白质表达，其中VL和VH区通过柔性接头连接(参见例如，Bird等人(1988)Science 242：423-426；Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85：5879-5883；McCafferty等人，Nature(1990)348：552-554)。
在本发明的方法中使用的抗体或抗体部分也意欲包括本文所述人抗hTNFα抗体的衍生化和以其他方式修饰的形式，包括免疫粘附分子。例如，本发明的抗体或抗体部分可以在功能上与一种或多种其他分子实体连接(通过化学偶联、基因融合、非共价结合或其他方式)，所述其他分子实体例如另一种抗体(例如双特异性抗体或双抗体)、可检测试剂、细胞毒剂、药学试剂、和/或可以介导抗体或抗体部分与另一种分子(例如链霉抗生物素蛋白核心区或聚组氨酸标记)的结合的蛋白质或肽。在另一个例子中，抗体的恒定区进行修饰，以相对于未修饰的抗体减少至少一种恒定区介导的生物学效应子功能(参见例如，Canfield，S.M.和S.L.Morrison(1991)J.Exp.Med.173：1483-1491；和Lund，J.等人(1991)J.of Immunol.147：2657-2662)。在另一个例子中，本发明的抗体和抗体片段的加入聚乙二醇可以通过本领域已知的任何加入聚乙二醇反应来进行，如例如下述参考文献中描述的：Focus on GrowthFactors 3：4-10(1992)；EP 0154316；和EP 0401384(所述专利各自整体引入本文作为参考).
可以在本发明的方法中使用的TNFα抑制剂的其他例子包括依那西普(Enbrel，在WO 91/03553和WO 09/406476中描述)、可溶性TNF受体I型、加入聚乙二醇的可溶性TNF受体I型(PEGs TNF-R1)、p55TNFR1gG(来那西普)、和重组TNF结合蛋白质(r-TBP-I)(Serono)。
e.联合治疗
根据本发明的方法可以预测单独或与另外治疗剂组合的银屑病治疗的长期功效。在特定实施方案中，另外试剂可以是领域公认为治疗银屑病有用的治疗剂。在其他实施方案中，另外试剂还可以是对治疗组合物赋予有利属性的试剂，例如影响组合物粘度的试剂。
应进一步理解在本发明内包括的组合是用于其预期目的的那些组合。下文阐述的试剂用于举例说明目的并且不意欲是限制性的。其为本发明的部分的组合可以是用于治疗银屑病的物质和选自下文列出的至少一种另外试剂。组合还可以包括超过一种另外试剂，例如2种或3种另外试剂，如果组合是这样的，从而使得所形成的组合物可以执行其预期功能。
例如，在特定实施方案中，本文描述的银屑病治疗可以与另外治疗剂组合使用，所述另外治疗剂例如缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)或非类固醇抗炎药(NSAID)或类固醇或其任何组合。DMARD的优选例子是羟氯喹、来氟洛米、氨甲蝶呤、肠胃外金、经口金和柳氮磺吡啶。一种或多种非类固醇抗炎药也称为NSAIDS的优选例子包括药物如布洛芬。其他优选的组合是皮质类固醇包括泼尼松龙；当与其他银屑病治疗组合治疗患者时，通过使所需的类固醇剂量逐渐减少，可以减少或甚至消除众所周知的类固醇使用的副作用。
用于在治疗剂组合中使用的优选试剂可以干扰自身免疫和后续炎症级联中的不同点；优选例子包括TNF拮抗剂例如可溶性p55或p75TNF受体、其衍生物(p75TNFR1gG(EnbrelTM)或p55TNFR1gG(来那西普)，嵌合、人源化或人TNF抗体、或其片段，包括英夫单抗
Figure BPA00001213627700201
Johnson和Johnson；在引入本文作为参考的美国专利号5,656,272中描述)、PSORIASIS P571(人源化单克隆抗TNF-αIgG4抗体)、PSORIASIS P 870(人源化单克隆抗TNF-α抗体片段)、抗TNF dAb(Peptech)、CNTO 148(戈利木单抗；Medarex和Centocor，参见WO02/12502)、和阿达木单抗(
Figure BPA00001213627700202
Abbott Laboratories，人抗TNFmAb，在US 6,090,382中描述为D2E7)。可以在本发明中使用的另外的TNF抗体在美国专利号6,593,458；6,498,237；6,451,983；和6,448,380中描述，所述专利各自引入本文作为参考。由于相同原因，包括TNFα转变酶(TACE)抑制剂；IL-1抑制剂(白细胞介素-1转变酶抑制剂，IL-1RA等)的其他组合可以是有效的。其他优选组合包括白细胞介素11。另外一个优选组合是自身免疫应答的其他关键参与者，其可以与TNFα抑制剂功能平行作用、依赖于后者作用或与后者协同作用；尤其优选的是IL-18拮抗剂，包括IL-18抗体或可溶性IL-18受体、或IL-18结合蛋白质。另外一个优选组合是非耗尽的抗PSORIASIS 4抑制剂。另外一个优选组合包括共刺激途径CD 80(B7.1)或CD 86(B7.2)的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗配体。
在特定实施方案中，可以组合用于可以根据本发明的方法进行评估的银屑病治疗的试剂，包括一种或多种TNFα抑制剂例如本文描述的那些、氨甲蝶呤、6-MP、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉嗪、氯喹(chloroquinine)/羟氯喹、青霉胺、金硫代苹果酸盐(肌内和经口)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(经口、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素受体激动剂(舒喘灵、特布他林、沙美特罗(salmeteral)、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、萘多罗米、酮替芬、异丙托铵和乙东碱、环孢素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇例如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷(adensosine)激动剂、抗凝剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰通过促炎细胞因子例如TNFα或IL-1发信号的试剂(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转变酶抑制剂、TNFα转变酶(TACE)抑制剂、T细胞发信号抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张肽转变酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(来那西普))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)、塞来昔布、叶酸、硫酸羟氯喹、洛芬昔布、依那西普、英夫单抗、萘普生、伐地昔布(valdecoxib)、柳氮磺吡啶、甲泼尼龙、美洛昔康、乙酸甲泼尼龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普嗪、盐酸羟可酮、重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素(anakinra)、人重组体、盐酸曲马多、双水杨酯、舒林酸、氰钴胺/fa/吡哆醇、醋氨酚、阿仑膦酸钠、泼尼松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡糖胺/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟可酮/醋氨酚、盐酸奥洛他定、米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥希玛、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-18、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801和Mesopram。
在其他实施方案中，单独或与一种或多种治疗剂组合可以根据本发明方法进行评估的用于银屑病的治疗剂的例子包括下述：KDR(ABT-123)的小分子抑制剂、Tie-2的小分子抑制剂、钙泊三醇、丙酸氯倍他索、曲安奈德、丙酸卤倍他索、他佐罗汀、氨甲蝶呤、氟轻松、增强的倍他米松二丙酸酯(diprop)、醋酸氟轻松、阿昔曲丁、焦油香波、戊酸倍他米松、糠酸莫米他松、酮康唑、普拉莫卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、尿素、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟地松、阿奇霉素、氢化可的松、增湿制剂、叶酸、丙缩羟强龙、吡美莫司、煤焦油、双醋二氟松、依那西普叶酸酯、乳酸、甲氧补骨脂素、hc/碱式没食子酸铋(bismuth subgal)/znox/resor、乙酸甲泼尼龙、泼尼松、遮光剂、氯氟舒松、水杨酸、蒽林、氯可托龙、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、润滑药、氟轻松/润滑药、矿物油/蓖麻油/na lact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、肥皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫单抗、环孢菌素、阿法塞特(alefacept)、依法珠单抗(efalizumab)、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺吡啶。
在另外一个实施方案中，本发明的方法可以用于测定或预测与抗生素或抗感染药组合的银屑病治疗的长期功效。抗感染药包括本领域已知治疗病毒、真菌、寄生物或细菌感染的那些试剂。如本文所使用的，术语“抗生素”指抑制微生物生长或杀死微生物的化学物质。由这个术语包括的是本领域已知的由微生物产生的抗生素以及合成抗生素(例如，类似物)。抗生素包括但不限于，克拉霉素(
Figure BPA00001213627700221
)、环丙沙星(
Figure BPA00001213627700222
)和甲硝唑(
Figure BPA00001213627700223
)。
本发明的方法也可以用于预测试剂组合的长期功效，所述试剂组合对银屑病治疗具有治疗加性或协同作用。在本文描述的方法或药物组合物内使用的试剂组合还可以减少当单独或不与具体药物组合物的一种或多种其他试剂一起施用时与至少一种试剂相关的有害作用。例如，一种试剂的副作用的毒性可以通过组合物的另一种试剂减弱，因此允许更高的剂量、改善患者依从和改善治疗结果。组合物的加性或协同作用、利益和优点应用于治疗剂的类别，无论是结构还是功能类别，或个别化合物其自身。
药物组合物
根据本发明的方法可以预测药物组合物的长期功效，所述药物组合物包括用于治疗银屑病的一种或多种物质和药学上可接受的载体。如本文所使用的，“药学上可接受的载体”包括生理学相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体的例子包括水、盐水、磷酸缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等中的一种或多种，以及其组合。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂例如糖、多元醇例如甘露糖醇、山梨糖醇或氯化钠。药学上可接受的载体可以进一步包括微量辅助物质例如湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，其增强用于治疗银屑病的物质的保存期限或有效性。
根据本发明的方法预测的组合物的功效可以为多种形式。这些包括液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散体或悬浮液、片剂、丸剂、粉末、脂质体和栓剂。优选形式依赖于预期的施用方式和治疗应用。
治疗组合物一般必须是无菌的并且在制造和贮藏条件下是稳定的。组合物可以配制为溶液、微乳、分散体、脂质体或适合于高药物浓度的其他有序结构。无菌可注射溶液可以这样进行制备：通过将活性化合物以所需量与上文列举的成分之一或组合一起掺入合适溶剂中，需要时，随后为过滤灭菌。一般地，分散体通过将活性化合物掺入无菌媒介物内进行制备，所述无菌媒介物包含基本分散介质和来自上文列举那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生来自其先前无菌过滤溶液的活性成分加上任何另外所需成分的粉末。溶液的正确流动性可以这样得到维持：例如通过使用包衣例如卵磷脂、在分散体的情况下通过所需粒子大小的维持和通过使用表面活性剂。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂来达到，所述试剂例如单硬脂酸盐和明胶。
如本领域技术人员将理解的，施用途径和/或方式将依赖于所需结果而改变。在特定实施方案中，活性化合物可以与载体一起制备，所述载体将保护化合物不受快速释放，例如控释制剂，包括植入物、经皮贴剂和微囊化递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此种制剂的许多方法是受专利权保护的或本领域技术人员一般已知的。参见例如，Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，Robinson，编辑，Dekker，Inc.，New York，1978。
在特定实施方案中，用于治疗银屑病的物质可以例如与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起经口施用。化合物(若需要则和其他成分)还可以装入硬或软壳明胶胶囊中，压成片剂，或直接掺入受试者的饮食内。对于经口治疗施用，化合物可以与赋形剂一起掺入，并且以可摄取片剂、口腔含化片剂、含锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片等的形式使用。为了通过除肠胃外施用外施用化合物，可能需要用阻止其失活的材料包被化合物，或使化合物与阻止其失活的材料共施用。
在特定实施方案中，施用方式是肠胃外的(例如，静脉内、皮下、腹膜内、肌内)。在一个实施方案中，银屑病治疗是通过静脉内输注或注射施用的抗体或其他TNFα抑制剂。在另一个实施方案中，抗体或其他TNFα抑制剂通过肌内或皮下注射进行施用。在一个实施方案中，在本发明中使用的TNFα抗体和抑制剂被皮下递送给受试者。在一个实施方案中，受试者给他自己/她自己施用TNFα抑制剂，包括但不限于TNFα抗体或其抗原结合部分。在另一个实施方案中，组合物为可注射或可输注溶液的形式，例如类似于用于用其他银屑病治疗给人被动免疫接种的那些的组合物。
可以使用本发明的方法进行评估的用于治疗银屑病的制剂包括蛋白质晶体制剂，其包括被囊化在聚合载体内以形成包被颗粒的蛋白质晶体的组合。蛋白质晶体制剂的包被颗粒可以具有球状形态，并且可以是直径最高达500微米的小球体，或它们可以具有一些其他形态且是微粒。增强的蛋白质晶体浓度允许本发明的抗体被皮下递送。在一个实施方案中，物质经由蛋白质递送系统进行递送，其中蛋白质晶体制剂或组合物中的一种或多种施用于具有银屑病的受试者。制备完整抗体晶体或抗体片段晶体的稳定制剂的组合物和方法也在WO 02/072636中描述，所述专利申请引入本文作为参考。在一个实施方案中，在引入本文作为参考的PCT/IB03/04502和美国申请号20040033228中描述的包括结晶抗体片段的制剂，使用本发明的治疗方法用于治疗类风湿性关节炎。
补充性活性化合物也可以掺入组合物内。在特定实施方案中，用于在本发明的方法中使用的用于治疗银屑病的物质与一种或多种另外治疗剂一起共配制和/或共施用。此种联合疗法可以有利地利用更低剂量的所施用的治疗剂，因此避免与各种单一疗法相关的可能副作用、并发症或由患者的低水平应答。
本发明的药物组合物可以包括“治疗有效量”或“预防有效量”的用于治疗银屑病的物质。“治疗有效量”指在必需的剂量和时间段有效达到所需治疗结果的量。物质的治疗有效量可以根据下述因素而改变，所述因素例如疾病状态，个体的年龄、性别和重量，和在个体中引发所需应答的物质。治疗有效量也是其中物质的任何毒性或有害作用被治疗有利作用超过的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间段有效达到所需预防结果的量。一般地，因为预防剂量在疾病前或在疾病的较早阶段时在受试者中使用，所以预防有效量将小于治疗有效量。
给药方案
根据本发明的方法还可以预测给药方案的长期功效。在一个实施方案中，在具有中度至重度银屑病的受试者群体中预测给药方案的长期功效。在一个实施方案中，本发明提供了用于预测给药方案在患者群体中的长期功效的方法，所述患者对治疗具有亚治疗应答、未能响应治疗、或已丧失对治疗的应答性。
例如，本发明的方法可以用于预测银屑病治疗的长期功效，其中包含一种或多种活性成分的药物组合物每天、每隔一天、每周3次、每周1次、每两周1次或每月1次进行施用。在一个实施方案中，每两周1次给药包括其中银屑病治疗的剂量在第1周时开始每隔一周施用于受试者的给药方案。在一个实施方案中，每两周1次给药包括这样的给药方案，其中银屑病治疗的剂量对于给定时间段连续每隔一周施用于受试者，例如，4周、8周、16周、24周、26周、32周、36周、42周、48周、52周、56周等。
在一个实施方案中，使用多变给药治疗法达到银屑病的治疗。在一个实施方案中，多变给药方案包括随着时间过去逐步增加或逐步提高银屑病治疗的剂量。在一个实施方案中，多变给药方案包括在第0周时给受试者施用银屑病治疗的初始负荷剂量。在一个实施方案中，初始剂量在一天整体给予或在2天期间内分开。在初始负荷剂量施用后，可以给受试者施用银屑病治疗的第二个剂量，即维持或治疗剂量。在一个实施方案中，第二个剂量在第一个剂量后约1周施用于受试者。可以在第二个剂量后施用后续剂量，以达到受试者的治疗。此种多变给药方案的例子在本文实施例和引入本文作为参考的PCT申请号PCT/US05/12007中描述。
如本文所使用的，单位剂型指作为单位剂量适合于待治疗的哺乳动物受试者的物理上不连续的单位；每个单位包含与所需药学载体结合的计算为产生所需疗效的预定量活性化合物。关于本发明的单位剂型的规格由下述指定且直接依赖于下述：(a)活性化合物的独特特征和待达到的具体疗效或预防效果，和(b)在配药领域中固有的局限性例如用于治疗个体中的敏感性的活性化合物。
本发明的方法可以进一步用于预测本文描述的给药方案的功效，以考虑到本文教导调整方案以提供最佳所需应答，例如维持银屑病的缓解。应当指出剂量值可以随银屑病的类型和严重程度而改变。应进一步理解对于任何具体受试者，根据说明书的教导和个体需要以及施用或监督组合物施用的人的专业判断，特定给药方案可以随着时间过去进行调整，并且本文阐述的剂量的量和范围仅是示例性的并且不意欲限制请求保护的本发明的范围或实践。
IV.长期功效预测
本发明提供了使用群体药物代谢动力学(PK)和药动物力学(PD)建模，用于测定或预测银屑病治疗的长期功效的方法。该方法可以用于预测试剂或试剂组合的最合适剂量和/或给药时间间隔，以及是否且如何调整用于专门群体(老人、儿科、对其他试剂具有亚治疗应答的患者)的剂量。此外，本发明的方法可以用于模拟多种临床应用(例如，不同群体的治疗，用于调整剂量且评估患者应答的不同算法)，以评估临床试验设计(临床试验模拟)或临床实践。
为了预测用于银屑病的治疗的长期功效，在一个实施方案中，本发明的方法包括描述用于治疗银屑病的试剂或试剂组合的药物代谢动力学概况的药物代谢动力学模型。在一个实施方案中，本发明的方法包括使用一区室药物代谢动力学模型。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用具有来自剂量贮存区室的一级吸收的一区室模型。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用具有来自剂量贮存区室的一级吸收和来自中央区室的一级消除的一区室模型。在另一个实施方案中，本发明的方法包括通过表观分布容积(V/F)调节(scale)在中央区室中的药物量。
在另一个实施方案中，用于预测银屑病治疗的长期功效的本发明方法包括使用药物动力学模型，并且计算一种或多种银屑病指数例如PASI、PGA、DLQI、状态。在优选实施方案中，药物动力学模型用于计算PASI得分。在一个实施方案中，在本发明的方法中使用的药物动力学模型间接应答。在一个实施方案中，药物动力学模型是具有Emax浓度应答关系的两步间接应答模型。在优选实施方案中，药物动力学模型是具有线性浓度应答关系的两步间接模型。在另一个实施方案中，在本发明的方法中使用的药物动力学模型包括残差模型。在一个实施方案中，加性和比例误差用作加权因数。在另一个实施方案中，在本发明的方法中使用的药物动力学模型包括指数个体间误差项(例如Kin和K40)。
根据用于药物代谢动力学数据分析的标准模型可以生成用于试剂或试剂组合的药物代谢动力学模型，所述标准模型由描述药物来往于一个或多个“区室”的质量传递的一系列线性微分方程组成。药物代谢动力学模型中的区室是包含药物的假定体积，并且微分方程描述作为时间函数在区室中的药物量(质量)。关于在这些方程中使用的试剂或试剂组合的药物代谢动力学参数(例如，吸收速率常数、表观清除率、表观分布容积)可以在任何次数的标准技术后从头测定，或得自可获得的公开或现有资源。例如，在特定时间点时的浓度可以通过收集代表性组织的样品(通常为血液或血浆)并且就药物测定那种样品凭经验进行测定。
随后模型用于通过将药物量除以区室分布容积预测区室中的浓度。区室分布容积是使用非线性回归通过使模型与观察数据拟合估计的参数。在这些模型中使用的区室可以与任何生理学组织对应或不对应。“中央区室”描述从其中收集样品的容积。这个中央区室可以与血量对应，或可以更大并且与血液和由血液快速平衡的组织对应(即，质量传递常数大)。中央区室和任何外周区室由方程而不由任何生理学性质限定，所述方程描述药物浓度的时间过程。
药物动力学指药物和身体组成成分之间的基础或分子相互作用的研究，其通过后续事件系列导致药理学应答。对于大多数药物，药理学作用的量级依赖于药物在作用部位处的时间依赖性浓度。药物动力学建模以与药物代谢动力学建模相似的方式达到。生成描述给定观察数据组的模型。这些观察数据将包括量度例如PASI、PGA、DLQI或受药物施用影响的其他量。在一个实施方案中，寻求与药物生理学的目前理解一致的模型。
用于测定药物代谢动力学和药物动力学模型的方法在目前软件(例如NONMEM、WinNonMix)中列出。例如NONMEM具有药物代谢动力学模型的12个文库。这些包括一区室、具有一级吸收的一区室、二区室、具有一级吸收的二区室、三区室、具有一级吸收的三区室、普通线性模型(1-10区室)和普通非线性(1-10区室)以及米-曼(Michaelis-Menten)动力学。软件的其他例子包括WinNonMix(PharsightCorporation)、Kinetica 2000 Population(Innaphase Corporation)、和SAS(SAS Institute)中称为NLMIXED的程序。用于生成关于药物的药物代谢动力学模型的各种方法在美国专利7,085,690、6,542,858和7,043,415中描述
可以在本发明的方法中使用的患者群体一般基于共同特征进行选择。在一个实施方案中，患者群体包含诊断有中度至重度银屑病的受试者，所述受试者至少一段时间未接受先前治疗(例如，一个月、2个月或更久)。在一个实施方案中，患者群体包含诊断有中度至重度银屑病的受试者，所述受试者已接受治疗。在另一个实施方案中，患者群体包含诊断有银屑病的受试者，所述受试者由于接受治疗而处于缓解中。此种患者群体将适合于预测银屑病治疗用于维持给定患者群体中的银屑病缓解的长期功效。在另一个实施方案中，患者群体具有共同身体特征(例如，年龄、性别、种族划分、重量)。在相关实施方案中，患者群体是成人群体，例如大于17岁或大于18岁。在另一个实施方案中，患者群体包括已对治疗具有亚治疗应答、未能响应治疗、或已丧失对治疗的应答性的受试者。
本发明的另外方面涉及构建用于执行本发明方法的数据库和计算机程序产品的方法。构建数据库的方法可以包括：在计算机系统中接受来自具有银屑病的多个受试者的关于一种或多种银屑病治疗的药物代谢动力学和药物动力学数据；并且储存来自每个受试者的数据，从而使得数据与受试者的标识符相关，例如受试者的姓名、身体特征或编码受试者身份的数字标识符。
本发明的另外方面涉及使用用于执行方法的数据库和计算机程序产品，选择用于受试者的银屑病治疗和/或给药方案的方法。选择银屑病治疗和/或给药方案的方法可以包括：在包括具有相似身体特征或疾病史的多个银屑病受试者的数据库中鉴定已预测或证实在治疗具有相似身体特征和/或疾病史的受试者中有效的治疗方案。
因此，如本领域技术人员将理解的，本发明可以作为方法、计算机系统和/或计算机程序产品体现。因此，本发明可以采取硬件实施方案、在硬件上运行的软件实施方案或其组合的形式。同样，本发明可以作为在计算机可用储存介质上的计算机程序产品体现，在介质中具有体现的编码的计算机可用程序。可以利用任何合适的计算机可读介质，包括磁盘、CD-ROMs、光存储设备、磁存储设备等。
例如，与本文公开的实施方案结合描述的方法或算法可以直接在硬件、可由处理器执行的软件模块、或两者的组合中体现，其形式为控制逻辑、编程指令或其他命令，并且可以包含在单个设备中或分布跨越多个设备。软件模块可以位于RAM存储器、闪速存储器、ROM存储器、EPROM存储器、EEPROM存储器、寄存器、硬盘、可移动盘、CD-ROM、直接访问存储设备(DASD)、或本领域已知的任何其他形式的存储介质。存储介质可以与处理器偶联，从而使得处理器可以从存储介质阅读信息及向其中书写信息。在可替代方案中，存储介质可以整合至处理器。
用于执行本发明操作的计算机程序代码可以以Visual Basic(Microsoft Corporation，Redmond Wash.)等进行书写。然而，本发明的实施方案不依赖于具体编程语言的使用。程序代码可以在一个或多个服务器或计算机上执行。
根据本发明的计算机系统适当地包括处理器、主存储器、存储控制器、辅助存储接口和终端接口，所有这些经由系统总线互连。应当指出可以对在本发明范围内的计算机系统进行各种修饰、添加或缺失，例如添加超高速缓冲存储器或其他外周设备。
处理器执行计算机系统的计算和控制功能，并且包括合适的中央处理单元(CPU)。处理器可以包括单个集成电路例如微处理器，或可以包括协同工作以实现处理器的功能的任何合适数目的集成电路设备和/或电路板。处理器适当地在其主存储器内执行本发明的PK/PD建模计算机程序。
辅助存储接口允许计算机系统从辅助存储设备例如磁盘(例如，硬盘或软盘)或光存储设备(例如，CD-ROM)中储存且检索信息。一个合适的存储设备是直接访问存储设备(DASD)。DASD可以是可以软盘驱动器，其可以从软盘中阅读程序和数据。重要的是指出尽管本发明已(且将继续)在完全功能计算机系统的背景中进行描述，但本领域技术人员将理解本发明的机制能够作为多种形式的程序产品分布，并且不管实际执行分布的具体带有信号的介质类型，本发明同样地应用。带有信号的介质的例子包括：可记录类型介质例如软盘和CD ROMS，和传播类型介质例如数字和模拟通讯连接，包括无线通讯连接。
本发明的计算机系统还可以包括存储控制器，通过使用单独的处理器，所述存储控制器负责将所要求的信息从主存储器和/或通过辅助存储接口移动到主处理器。尽管为了解释的目的，存储控制器描述为单独的实体，但本领域技术人员理解在实践中，由存储控制器提供的功能的部分可以实际上位于与主处理器、主存储器和/或辅助存储接口相关的电路中。
此外，本发明的计算机系统可以包括终端接口，其允许系统管理员和计算机程序设计员与计算机系统通讯，正常通过可编程序的工作站。应当理解本发明同样应用于具有多个处理器和多个系统总线的计算机系统。类似地，尽管优选实施方案的系统总线是一般硬布线的多点总线，但可以使用支持计算机相关环境中的双向通讯的任何连接方式。
本发明的计算机系统的主存储器适当地包含与银屑病治疗施用的PK/PD建模相关的一种或多种计算机程序和操作系统。存储器中的计算机程序以其最广泛的含义使用，并且包括任何和所有形式的计算机程序，包括源代码、中间代码、机器代码、和计算机程序的任何其他表示法。如本文所使用的，术语“存储器”指系统的虚拟存储空间中的任何储存位置。应当理解，计算机程序和操作系统的部分可以装载到指令高速缓冲存储器内用于主处理器执行，而其他文件可以良好地储存在磁盘或光盘存储设备上。此外，应当理解主存储器可以包括不同的存储位置。
本发明在方法的流程图解和可以通过计算机程序指令实施的数学方程方面进行描述。此种指令可以提供给计算机的处理器并且还可以储存在计算机可读介质中，其可以指导计算机以特定方式起作用，从而使得计算机可读存储器中储存的指令是制造物品。
本发明通过下述实施例进一步举例说明，所述实施例不应以任何方式解释为限制性的。
实施例1
下述分析使用建模和模拟方法以预测氨甲蝶呤(MTX)在治疗中度至重度银屑病中的长期功效，并且使预测结果与由研究M04-716观察到的阿达木单抗功效数据相比较。
研究M04-716是在北美和EU的16周、III期、活性和安慰剂对照试验，其中具有中度至重度慢性斑状银屑病的患者进行随机化，以接受安慰剂、MTX或阿达木单抗。在第16周时，关于阿达木单抗和MTX治疗患者的PASI 75应答率分别为79.6％和35.5％。阿达木单抗到第16周时已达到平台效应；然而，MTX的功效仍在逐渐增加。使用来自研究M04-716的MTX剂量和PASI应答数据，使用非线性混合效应群体建模(NONMEM)方法开发了群体暴露功效应答模型。随后进行临床试验模拟以预测在长期治疗后MTX的平台效应。
使用一区室模型用取自文献中公开的那些的药物代谢动力学参数值描述MTX暴露，这是因为在研究M04-716中未收集用于测量MTX浓度的血样。两步间接应答模型用于描述经由MTX治疗的PASI应答的时间过程，以及MTX浓度的时间过程与PASI中的减少之间的延迟。
使用这种模型，精确再现研究M04-716在前16周期间的结果。随后进行临床试验模拟以预测MTX对PASI得分的平台效应，如果在研究M04-716中MTX治疗的患者已以他们接受的最后一次剂量(平均值±SD：18.4±5.6mg/周)继续每周1次治疗进行另外36周(从研究M04-716开始总共52周)的话。模拟预测使用经过一年的较长治疗持续时间，来自MTX单一疗法的PASI 75应答率将是47.8％。
通过建模和模拟方法，来自MTX单一疗法的平台PASI 75应答率预测为47.8％，这低于用阿达木单抗治疗观察到的那种(79.6％)。
目标
在研究M04-716中，评估在16周时间段期间在中度至重度慢性斑状银屑病治疗中阿达木单抗与氨甲蝶呤(MTX)比较和与安慰剂比较的安全性、可耐受性和临床功效。初步功效终点是在第16周时相对于基线(第0周)达到银屑病面积和严重程度指数(PASI)得分中至少75％减少(即，≥PASI 75应答)的受试者比例。
目前分析的目标是使用群体药物代谢动力学(PK)和药物动力学(PD)建模和模拟方法，以在比研究M04-716中评估的那种更长的时间段期间预测MTX对PASI得分的作用。
研究M04-716的背景信息
研究M04-716是16周多中心、双盲和双模拟研究。总共271个受试者参与这项研究。受试者约2∶2∶1随机化到3个治疗方案之一(对于安慰剂N＝53，对于MTX N＝110，并且对于阿达木单抗N＝108)。超过90％的受试者完成该研究，并且对于MTX组，94.5％(104/110)的受试者完成该研究。
在研究药物的第一次给药前(基线)以及第1、2、4、8、12和16周时评估PASI得分。在这项研究过程中未收集用于测量MTX浓度的血样。研究设计示意图示在图1中呈现。
经口MTX以从7.5到25mg的逐步升高剂量每周1次进行施用。剂量逐步升高/滴定根据规程中限定的功效和安全性标准执行。随着时间过去受试者接受的实际MTX剂量的概括统计显示于表1中。
表1 随着时间过去的MTX剂量(mg)
Figure BPA00001213627700331
关于任何就诊的遗漏数据输出为0mg MTX。然而，MTX遗失信息不包括在每次就诊分析中。
初步功效终点，在第16周时的PASI 75应答率在阿达木单抗治疗组中在统计学上显著高于安慰剂(79.6％与18.9％比较；p＜0.001)和MTX治疗组(79.6％与35.5％比较；p＜0.001)中的应答率。
用于群体药物代谢动力学-药物动力学建模的方法
1.方法
使用非线性混合效应群体建模(NONMEM)法用NONMEM软件(双精度，版本VI)和NMTRAN预处理器构建PK/PD模型。使用IntelVisual Fortran编译器(版本9)在双处理器工作站(DELL Precision 530)上在Windows 2000(Service pack 4)操作系统下编译模型。
2.数据描述
在研究M04-716中所有110个MTX治疗的受试者都包括在群体PK/PD分析中。
用于PK建模的数据
研究M04-716中的实际MTX剂量和实际给药时间用于建模。因为在研究M04-716中未收集用于测量MTX的血样，所以使用来自文献的PK参数值(一级吸收速率常数[Ka]、表观清除率[CL/F]和表观分布容积[V/F])。
用于PD建模的数据
使用在研究M04-716中在MTX治疗的受试者中在16周时间段期间所有观察到的PASI得分。
3.群体药物代谢动力学-药物动力学模型构建
群体药物代谢动力学模型构建
具有来自剂量贮存区室的一级吸收和来自中央区室的一级消除的一区室模型(下文显示)用于描述MTX的PK概况。
Figure BPA00001213627700341
在上文示意图示中，A(1)和A(2)分别代表剂量贮存区室和中央区室中的MTX量。中央区室中的量通过表观分布容积(V/F)进行调节。因此，C2(t)＝A(2)(t)/(V/F)是在时间t时在中央区室中的MTX浓度。
如上所述，因为在研究M04-716中未收集用于测量MTX的血样，所以在PK/PD建模中使用来自文献的PK参数值(Ka、CL/F和V/F)(表2)。假定所有受试者都具有典型PK参数值(即受试者间和受试者自身变异性设为零)。
表2.在文献和NONMEM中使用的MTX药物代谢动力学参数值
Figure BPA00001213627700351
CL/F＝表观清除率，其中F是达到体循环的经口MTX剂量的分数。
V/F＝表观分布容积，其中F是达到体循环的经口MTX剂量的分数。
Vss＝在稳态下的分布容积。
Ka＝一级吸收速率常数。
群体药物动力学模型构建
PASI得分用于定量群体PD建模中的临床应答。PASI是连续变量(范围为0-72)，其中更高的得分反映更严重的疾病。
MTX的抗炎作用在MTX的药理学相关浓度下发生。4已报告在MTX施用后，MTX经由还原的叶酸盐载体通过细胞摄取，并且随后在细胞内转化成聚谷氨酸。MTX聚谷氨酸是保留母体化合物的一些抗叶酸活性的长命代谢物(持续数周)。4这可以至少部分解释MTX在研究M04-716的16周时间段期间逐渐增加的功效，即使MTX在该研究中仅每周给予1次，并且MTX的半衰期仅为约2至3小时。2具有长命活性代谢物的MTX还可以解释即使在MTX剂量停止后几周的临床效应持续性。5
检查了几种PD模型。第一种模型是具有Ce(在作用区室处的浓度)对Kin的抑制作用(Imax和IC50)的间接应答模型。Kin是进入PASI得分位于其中的区室内的‘合成速率’。检查的第二种模型类似于最终PD模型(参见下文)，除了进入第三个区室内的速率是Kin·(Emax/(1+EC50/Cp))，而不是Kin·Cp。
最终PD模型是两步间接模型(如下文显示)。发现这种模型最适合于描述MTX浓度的时间过程和PASI减少的临床效应之间的延迟滞后现象，和MTX临床效应的持续性。在这种模型中，添加区室3和4作为延迟/调节剂区室用于触发所观察到的PASI应答。
Figure BPA00001213627700361
dA ( 3 ) dt = K in · C p - K out · A ( 3 ) 方程1
dA ( 4 ) dt = K out · A ( 3 ) - K 40 · A ( 4 ) 方程2
PASI＝基线PASI/(1+A(4)**GAM)        方程3
其中：
Kin和Kout是进和出区室3的速率常数。进入区室3内的速率通过在中央区室处的MTX浓度(即，Cp)进行调节。Kout设为等于Kin。
K40是从区室4出来的速率常数，并且它控制PASI应答的持续性。
PASI是预测的PASI得分，其等于基线PASI得分除以大于1的因子，并且参数‘GAM’影响功能关系的陡度。
对于PD建模，指数误差模型用于描述关于PD参数Kin和K40的个体间误差。
P i = P ^ exp ( η i p ) 方程4
其中：
Pi是关于个体i的真实参数值。假定Pi遵循对数正态分布；
Figure BPA00001213627700372
是参数的典型值(群体平均值)；
Figure BPA00001213627700373
指示关于个体i的真实值和关于群体的典型值之间的差异(在这种情况下，比例差异)。
Figure BPA00001213627700374
是独立地、同一地分布的，其中平均值为0和方差为ω2。
对于残差，测试加性和比例(即恒定变异系数)误差模型，以及加性和比例误差模型的组合。
Yij＝PASIij+ε1ij           方程5
Yij＝PASIij(1+ε2ij)        方程6
Yij＝PASIij(1+ε2ij)+ε1ij  方程7
其中：
Yij是在个体i中第j个观察到的PASI得分；
PASIij是在个体i中第j个模型预测的PASI得分；
ε1ij是关于在个体i中的第j个测量的残留个体自身误差的加性组分，其中平均值为0和方差为
Figure BPA00001213627700375
ε2ij是关于在个体i中的第j个测量的残留个体自身误差的比例组分，其中平均值为0和方差为
Figure BPA00001213627700376
此外，检查了使加性和比例误差组合为加权因数进入残差模型内的不同方法。6
Yij＝PASIij+w·ε2ij       方程8
w＝(θ(3)**2+PASIij*PASIij*θ(4)**2)**0.5
                                              方程9
或w＝(1+PASIij*PASIij*θ(5)**2)**0.5
其中：
θ(3)是加性误差标准差(SD)；
θ(4)是比例误差变异系数(CV)；
θ(5)是比例误差CV与加性误差SD的比。
当方程8和9用作残差模型时，ε2ij的方差(即，
Figure BPA00001213627700381
)固定为1。因此，假定ε2ij遵循正态分布，其中平均值为0并且方差为1(即，N(0，1))。当ε2ij乘以w时，假定残差项(w·ε2ij)遵循N(0，w2)分布。
用于选择合适PK/PD模型的评估标准在下文描述：
1.当比较等级模型时，基于似然比检验，优选模型的目标函数值(OFV)显著小于一种或多种可替代模型的那种。OFV等于数据似然性的最大对数的-2倍(-2LL)。非等级模型基于AKAIKE标准进行比较。
2.观察到的和由优选模型预测的PASI得分比来自一种或多种可替代模型的那些更随机地穿过单一线(line of unity)(具有零截距和斜率1的直线)分布。
3.拟合度图、参数估计及其标准误的目视检查，以及受试者间的改变和随机残差指示优选模型表现优于一种或多种可替代模型。
因为群体PK/PD分析的目标不是鉴定有效协变量(significantcovariates)，所以不执行关于PD参数的协变量分析。
用INTERACTION法的一级条件估计(FOCE)在NONMEM内采用，并且假定Ω矩阵的对角线结构。
最终群体PK/PD模型使用自举(bootstrap)法(具有替换的随机再取样)进行验证。得自最终模型的群体估计值与1000个自举重复的中值、2.5％和97.5％百分位数相比较(2.5％和97.5％百分位数等于95％置信区间[CI])。
结果
1.群体PD建模
MTX对PASI得分的作用建模为具有Ce(在作用区室处的浓度)对进入PASI得分位于其中的区室内的‘合成速率’的抑制作用(Imax和IC50)的间接应答模型(运行1至运行2)，具有线性浓度应答关系的两步间接应答模型(运行3至运行20)，或具有Emax浓度应答关系的两步间接应答模型(运行30)。发现具有线性浓度应答关系的两步间接应答模型是最合适的。发现使加性和比例误差组合为加权因数进入残差模型内(运行18，OFV＝2388.380)比加性(运行3，OFV＝2539.570)或比例(运行4，OFV＝2539.413)误差模型单独或者加性和比例误差模型的简单组合(运行5，OFV＝2419.583)更合适。
因此，两步间接应答模型(具有线性浓度应答关系)、关于Kin和K40的指数个体间误差项、和使加性和比例误差组合为加权因数进入残差模型内(运行18)鉴定为最终结构PD模型。未分析协变量。
关于最终PD模型的拟合度图在图2中呈现。一般地，最终PD模型足够描述在用MTX治疗的银屑病患者中观察到的PASI得分。个体预测与观察到的PASI得分比较在单一线周围散布，并且当针对时间绘图时，加权残数未显示主要趋势。这些结果指示模型是无偏的。
此外，最终PD模型使用自举法(具有替换的随机再取样)进行验证。在1000个自举重复中，881个重复具有成功最小化。得自最终PD模型的群体估计值可与来自具有成功最小化的881个自举重复的相应估计值的中值和95％置信区间比较。这些结果指示最终模型是无偏和稳定的，并且证实暴露/临床应答模型用于模拟目的的有用性。
表3显示了来自最终模型的PD参数估计值(运行18)。
表3.关于最终模型的药物动力学参数估计值
Figure BPA00001213627700391
a.关于指数个体间误差模型，ω*100是％CV的近似值。
b.关于ω2(关于受试者间误差的方差)的％RSE。
％RSE(估计值的相对标准误百分比)＝100*SE/参数估计值
图3显示了个体PASI得分与时间概况(观察和预测值)比较连同MTX剂量的例子。
2.在具有银屑病的受试者中模拟长期MTX治疗
使用最终群体PK/PD模型执行模拟，以预测MTX对PASI得分的平台效应，如果来自研究M04-716的受试者使用他们在研究M04-716中接受的最后一次MTX剂量继续每周1次MTX给药进行另外36周(即，从研究M04-716开始总共52周)的话。
使用NONMEM软件进行模拟。模型结构和群体PK/PD参数估计值(表3)，包括受试者间和受试者自身变异性，用于模拟。在每次重复中用110个受试者运行总共200次重复(即临床试验)。
使用与用于建模那种相同的数据集，除了在研究M04-716中用于每个受试者的最后一次MTX剂量每周重复1次进行另外36周。从第16周直到第52周的受试者依从假定为100％。
图4和表4显示在研究M04-716中观察到以及通过建模和模拟预测的，随着时间过去的PASI75应答率。图4的上图和下图分别显示在16周和52周时间段期间的概况。
表4.在研究M04-716中观察到以及通过建模和模拟预测的PASI75应答率
Figure BPA00001213627700401
*在M04-716中关于实际PASI75应答率(NRI)的90％CI值基于向二项式分布的正态近似。
关于预测的PASI75应答率的90％CI值是关于第5位和第95位百分位数的值。
NRI＝非应答归因(impulation)。
如图4中所示，预测的PASI75应答率非常类似于研究M04-716中观察到的那些，从而指示该模型是合适的。如通过模拟显示的，如果使用他们接受的最后一次MTX剂量在来自研究M04-716的受试者中继续MTX的每周1次给药，那么PASI 75应答率在第52周时将是47.8％。因此，即使使用较长治疗持续时间，预测MTX应答率也低于用阿达木单抗治疗获得的那些。
讨论和结论
使用来自16周研究M04-716的MTX剂量和PASI应答数据，开发了群体PK/PD模型，以描述具有银屑病的受试者中的PASI应答。
最终模型包括PK组分和PD组分。MTX PK使用一区室模型描述，其中关于Ka、CL/F和V/F的值固定至在文献中公开的那些，因为在该研究中未收集用于测量MTX浓度的血样。
使用两步间接应答模型(具有线性浓度应答关系)、关于Kin和K40的指数个体间误差项，和使加性和比例误差组合为加权因数进入残差模型内，描述PD组分。
发现最终PK/PD模型是合适且无偏的。该模型精确再现研究M04-716在前16周期间的结果。
利用这种PK/PD模型，进行临床试验模拟以预测MTX对PASI得分的平台效应，如果在研究M04-716中的受试者使用他们在研究M04-716中接受的最后一次MTX剂量继续每周1次MTX给药进行另外36周(即，从研究M04-716开始总共52周)的话。
模拟结果显示如果使用他们接受的最后一次MTX剂量继续对在研究M04-716中的受试者每周1次给药，那么PASI 75应答率在第52周时将是47.8％。因此，即使使用较长治疗持续时间，MTX应答率也从未达到通过阿达木单抗治疗获得的那些。
缩写和定义列表
CL/F    表观清除率
CV      变异系数
df      自由度
ETA     个体间随机效应
Ka      吸收速率常数
NONMEM  非线性混合效应建模
OFV     目标函数值
PD      药物动力学
PK      药物代谢动力学
P5      第5位百分位数
P95     第95位百分位数
PASI    银屑病面积和严重程度指数
SD或Std 标准差
V/F     表观分布容积
WT      体重
参考文献
1.Chladek J.et al.Pharmacokinetics of low doses of methotrexate in patients withpsoriasis over the early period of treatment.Eur J Clin Pharmacol 1998，53：437-444
2.Goodman & Gilman.In：Hardman JG，Limbird LE，Molinoff PB，Ruddon RW，Gilman AG，editors.The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th Edition.New York：McGraw Hill，1996.
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实施例2
这项研究的目标如下：使用建模和模拟方法以预测氨甲蝶呤(MTX)在治疗中度至重度银屑病中的长期功效，并且使预测结果与来自银屑病患者中HUMIRA对氨甲蝶呤对安慰剂(CHAMPION)研究的III期对比研究观察到的阿达木单抗功效数据相比较。
在这项研究中使用的方法包括下述：CHAMPION是在北美和欧盟(EU)的16周、III期、活性和安慰剂对照试验，其中具有中度至重度慢性斑状银屑病的患者进行随机化，以接受安慰剂(N＝53)、MTX(N＝110)或阿达木单抗(N＝108)。在第16周时，关于阿达木单抗和MTX治疗患者的银屑病面积和严重程度指数(PASI)75应答率分别为79.6％和35.5％。阿达木单抗到第16周时已达到平台效应；然而，关于MTX的PASI 75应答率继续增加。使用来自CHAMPION的MTX剂量和PASI应答数据，使用非线性混合效应群体建模(NONMEM)方法开发了群体暴露功效应答模型。随后进行计算机辅助的临床试验模拟，以预测在长期治疗后MTX的平台效应。
使用1区室模型描述MTX暴露。因为在CHAMPION试验中未收集用于测量MTX浓度的血样，所以在模型中使用来自文献的药物代谢动力学参数值。两步间接应答模型用于描述在MTX治疗过程中PASI应答的时间过程，以及MTX浓度的时间过程与PASI得分中的减少(改善)之间的延迟。
这项研究的结果概括如下：使用这种模型，精确再现了CHAMPION在前16周期间的结果。随后进行临床试验模拟以预测MTX对PASI得分的平台效应，如果在CHAMPION中MTX治疗的患者已以接受的最后一次剂量(平均值±SD：18.4±5.6mg/周)继续每周1次治疗进行另外36周(从CHAMPION开始总共52周)的话。模拟预测使用经过一年的较长治疗持续时间，关于MTX单一疗法的PASI 75应答率将已达到47.8％。
总之，通过计算机建模和模拟方法，预测关于MTX单一疗法的PASI75应答率平台达到47.8％，这比用阿达木单抗治疗观察到的应答率(79.6％)低得多。
前言
银屑病是特征在于显著炎症和表皮增厚的慢性、炎性增生性疾病，导致在皮肤上厚的鳞状斑。具有中度至重度银屑病的患者可能需要长期的全身治疗。
细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)与银屑病的发病机理有关。TNF一般由全人单克隆抗体阿达木单抗(ADA)靶向。在2007年12月，阿达木单抗接受EMEA批准用于治疗斑状银屑病。ADA也已被批准用于治疗具有类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、青少年特发性关节炎(在美国)和Crohn氏病的患者。
氨甲蝶呤(MTX)是在欧盟用于银屑病的目前最常开处方的全身治疗。它的使用可能并发骨髓抑制、胃肠和肝毒性、肝衰竭及甚至死亡。
在CHAMPION，具有银屑病的患者中的16周、III期、活性和安慰剂对照试验中，阿达木单抗治疗导致在第16周时79.6％的银屑病面积和严重程度指数(PASI)75应答率，这在统计学上显著大于35.5％的MTX应答率(p＜0.001)。阿达木单抗到第16周时已达到效应的平台期；然而，关于MTX的PASI 75应答率继续增加。
目标
本发明的目的是使用计算机建模和模拟方法预测MTX在治疗中度至重度银屑病中的长期功效，且使预测结果与来自III期CHAMPION研究观察到的阿达木单抗功效数据相比较。
方法
基于下述标准选择受试者：在基线就诊时银屑病患者具有中度至重度斑状银屑病(例如，≥10％体表面积累及和PASI得分≥10)，患者在筛选前显示稳定的斑状银屑病至少2个月，并且患者先前未暴露于TNF拮抗剂或MTX。此外，受试者是用于全身治疗或光线疗法的候选人。
所选择的患者以2∶2∶1比随机化至阿达木单抗、MTX或安慰剂。在80-mg初始剂量后，ADA治疗组从第1周开始接受40mg每隔一周(eow)注射。MTX治疗组接受经口MTX，以从7.5到25mg的逐步升高剂量每周给予1次。剂量逐步升高根据研究规程中限定的功效和安全性标准执行。所有研究患者接受注射以及经口片剂，不管治疗组分配(双模拟设计)(图5)。患者结果使用PASI 75应答进行测量：在第16周时与基线得分相比较PASI得分中的75％减少(改善)。
使用通过国家分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验执行统计学分析用于评估治疗差异。此外，使用非线性混合效应群体建模(NONMEM)软件设计药物代谢动力学模型，并且进行计算机辅助的临床试验模拟，以预测用MTX的长期治疗达到的PASI 75应答率的最大平台效应。
通过使用在MTX治疗的患者中的16周数据(MTX剂量和PASI得分)构建模型来执行群体暴露功效应答建模(图6)。未收集用于MTX浓度测量的血样。因此，使用来自文献[1-3]的药物代谢动力学参数值。
-表观清除率(CL/F)＝3L/天/kg
-表观分布容积(V/F)＝0.6L/kg
-一级吸收速率常数(Ka)＝10天-1
1区室模型用于描述MTX的浓度时间概况。两步间接应答模型用于描述MTX对PASI得分减少的作用。
结果
在本研究中，总共271个患者进行随机化，并且256(94％)完成16周实验。在基线时，疾病严重程度(PASI得分)和人口统计学特征穿过治疗组是相似的(表5)。对于MTX治疗组，经口MTX以从7.5到25mg的逐步升高剂量每周给予1次。图7中显示的是在研究时间过程期间的MTX剂量分布。
与安慰剂(18.9％；p＜0.001)和MTX治疗组(35.5％；p＜0.001)相比较，阿达木单抗治疗导致在第16周时在统计学上显著更高的PASI75应答率(79.6％)。阿达木单抗到第16周时已达到平台效应；然而，关于MTX的PASI 75应答率继续增加(图8)。为了预测MTX治疗已继续1年将已达到的功效，开发了数学模型。为了测试模型的有效性，使对于第0至16周预测的结果与实际观察到的那些相比较。
拟合度图证实模型与数据拟合的充分程度(图2)。个体预测与观察到的PASI得分比较在单一线周围散布，并且随着时间过去加权残数未显示主要趋势。图3显示模型预测个别患者应答的能力。蓝线代表预测的应答，并且红点代表实际数据。
进行模拟以预测MTX对PASI得分的平台效应，如果在CHAMPION中MTX治疗的患者已以接受的最后一次剂量继续每周1次治疗进行另外36周(即，总共52周)的话。在每次重复中用110个受试者运行总共200次重复(即，模拟的临床试验)，并且模型精确再现CHAMPION在前16周期间的结果(图4，上图)。模拟结果显示如果已使用接受的最后一次MTX剂量在患者中继续MTX的每周1次给药，那么预测的PASI 75应答率在第52周时将已达到47.8％(图4，下图)。在第52周时关于MTX模拟的PASI 75应答率超过在第16周时的那种约12％。
表5.通过治疗组的患者基线人口统计学和临床特征
Figure BPA00001213627700461
*平均值。
Ps＝银屑病；PsA＝银屑病关节炎。
结论
使用来自16周CHAMPION研究的MTX剂量和PASI应答数据，开发了群体暴露功效应答模型。该模型在精确再现CHAMPION在前16周期间的结果方面是成功的。使用这种模型，预测关于MTX单一疗法的PASI 75应答率平台在第52周时达到47.8％，这显著低于用阿达木单抗治疗在第16周时观察到的实际应答率(79.6％)。
参考文献
1.Chladek J，et al.Eur J Clin Pharmacol.1998；53：437-444.
2.Goodman & Gilman.In：Hardman JG，Limbird LE，Molinoff PB，Ruddon RW，Gilman AG，eds.The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th Edition.New York：McGraw Hill，1996：1758.
3.Methotrexate Sodium Tablets(
Figure BPA00001213627700471
)[package insert].Cranbury，NJ：
STADA Pharmaceuticals，Inc.；2003.Available at：
http://www.rheumatrex.info/pdf/RheumatrexPackageInsert.pdf.
等同方案
提供所公开实施方案的先前描述以使得任何本领域技术人员能够执行或使用本发明。本领域技术人员将认识到，或使用不超过常规试验能够确定，关于本文描述的本发明具体实施方案的许多等同方案。此种等同方案意欲由下述权利要求包括。对这些实施方案的各种修饰对于本领域技术人员将是显而易见的，并且本文限定的一般原理可以在不背离本发明范围的精神的情况下应用于其他实施方案。此外，本文公开的一切都不意欲贡献给公众，不管此种公开内容是否在权利要求中明确叙述。本申请自始至终引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容都引入本文作为参考。

Claims (32)

1.一种用于预测银屑病治疗的功效的方法，其包括，
提供描述所述治疗的药物代谢动力学概况的药物代谢动力学模型；
提供化合物的药物动力学模型；和
根据所述药物动力学模型计算关于银屑病指数的值，从而预测所述银屑病治疗的功效。
2.权利要求1的方法，其中所述药物代谢动力学模型包含中央区室，所述中央区室描述所述化合物在给定时间的浓度。
3.权利要求2的方法，其中所述药物代谢动力学模型是一区室模型。
4.权利要求2的方法，其中所述药物代谢动力学模型是具有来自剂量贮存区室的一级吸收的一区室模型。
5.权利要求2的方法，其中所述药物代谢动力学模型是具有来自剂量贮存区室的一级吸收和来自中央区室的一级消除的一区室模型。
6.权利要求2的方法，其中通过表观分布容积调节在所述中央区室中用于治疗银屑病的化合物量。
7.权利要求1的方法，其中所述银屑病指数是银屑病面积和严重程度指数(PASI)。
8.权利要求1的方法，其中所述药物动力学模型是具有线性浓度应答关系的两步间接模型。
9.权利要求1的方法，其中加性和比例误差用作药物动力学模型中的加权因数。
10.权利要求9的方法，其进一步包括指数个体间误差。
11.权利要求1的方法，其中所述银屑病治疗是全身治疗。
12.权利要求11的方法，其中所述全身治疗包括皮质类固醇。
13.权利要求11的方法，其中所述全身治疗包括TNFα抑制剂。
14.权利要求11的方法，其中所述银屑病治疗是氨甲蝶呤。
15.权利要求1的方法，其中所述银屑病治疗包括用于治疗银屑病的2种试剂。
16.权利要求1的方法，其中所述银屑病治疗包括每周1次给药方案。
17.权利要求1的方法，其中所述银屑病治疗包括每两周1次给药方案。
18.权利要求1的方法，其中所述银屑病治疗包括多变剂量方案。
19.权利要求1的方法，其包括预测所述银屑病治疗的功效共至少6个月。
20.权利要求1的方法，其包括预测所述银屑病治疗的功效共至少12个月。
21.权利要求1的方法，其包括预测所述银屑病治疗在群体中的功效。
22.权利要求21的方法，其包括预测所述银屑病治疗在具有共同特征的个体亚群中的功效，所述共同特征选自年龄、性别、种族和对先前银屑病治疗无应答性。
23.权利要求1的方法，其包括预测所述银屑病治疗用于个体的功效。
24.一种选择银屑病治疗的方法，其包括：
使用药物代谢动力学和药物动力学模型预测第一种银屑病治疗的功效，以产生所述第一种银屑病治疗的药物动力学概况；
使用药物代谢动力学和药物动力学模型预测第二种银屑病治疗的功效，以产生所述第二种银屑病治疗的药物动力学概况；
使所述第一种银屑病治疗的药物动力学概况与所述第二种银屑病治疗的药物动力学概况相比较；和
选择具有较高预测功效的银屑病治疗。
25.权利要求24的方法，其中所述第一种和第二种银屑病治疗包括用于治疗银屑病的不同活性化合物。
26.权利要求24的方法，其中所述第一种和第二种银屑病治疗包括相同物质但不同剂量方案。
27.权利要求24的方法，其中所述第一种和第二种银屑病治疗包括相同活性化合物的不同药物制剂。
28.一种用于预测化合物用于治疗银屑病的功效的方法，其包括：
产生描述所述化合物的药物代谢动力学概况的药物代谢动力学模型，其中所述药物代谢动力学模型包含中央区室，所述中央区室描述所述化合物在给定时间的浓度；
产生两步药物动力学模型，其中浓度调节所述化合物进入所述模型的第二个步骤内的速率；
和
根据所述药物动力学模型计算银屑病面积和严重程度指数，从而预测所述化合物用于治疗银屑病的功效。
29.权利要求28的方法，其进一步包括计算关于进入所述药物动力学模型的第二个步骤内的速率和从所述药物动力学模型的第二个步骤出来的速率的个体间误差，和/或生成使加性和比例误差组合为加权因数的残差模型。
30.一种用于预测银屑病治疗的功效的计算机程序产品，其包括：
具有储存在介质上的程序的计算机可读介质，描述用于测定所述银屑病治疗的药物代谢动力学和药物动力学概况的药物代谢动力学模型和药物动力学模型；
当执行时引起处理器执行操作的可执行指令，所述操作包括：在计算机系统中接受来自施用所述银屑病治疗的一个或多个个体的数据；并且应用所述药物代谢动力学和药物动力学模型，从而预测所述银屑病治疗的功效。
31.一种构建用于在预测银屑病治疗用于个体的功效中使用的数据库的方法，其包括：
具有储存在介质上的程序的计算机可读介质，描述用于测定所述银屑病治疗的药物代谢动力学和药物动力学概况的药物代谢动力学模型和药物动力学模型；和
计算机，其在计算机系统中接受来自已接受用于银屑病的治疗的多个受试者的数据；并且这样储存所述数据，从而使得身体特征、接受的银屑病治疗、剂量方案和关于每个受试者的应答性与标识符相关。
32.一种选择用于受试者的银屑病治疗的方法，其包括：
在包括来自多个银屑病受试者的数据的数据库中，鉴定根据药物代谢动力学和药物动力学概况测定的一种或多种银屑病治疗的预测功效，所述药物代谢动力学和药物动力学概况根据得自具有与待治疗的受试者共同的一种或多种特征的受试者的数据进行计算；和
基于所述治疗的预测功效选择用于所述受试者的银屑病治疗。
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