CN102458517B - 自动注射装置 - Google Patents

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Abstract

示例性实施方式提供由聚合材料形成的注射器活塞。该注射器活塞包括：设置于近端的加压器；和远端，其分叉为第一活塞臂和第二活塞臂，该第一活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面，该第二活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面。该远端包括：由所述第一活塞臂的第一锥形表面和所述第二活塞臂的第一锥形表面限定的第一接触表面，所述第一接触表面构造为初始接触发动接合机构，所述第一接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有约40度至约80度的第一角。

Description

自动注射装置
相关申请的交叉引用
本申请涉及并要求2009年4月29号提交的、申请序列号为61/173,952的美国临时申请和2009年12月15号提交的、申请序列号为61/286,766的美国临时申请的优先权，其全部内容无论出于任何目的均通过引用全部并入本文。
技术领域
示例性实施方式涉及用于向患者体内注射例如药物之类的物质的改进的自动注射装置。
背景技术
自动注射装置为人工操作的用于向患者体内自动注射装置为人工操作的用于向患者体内输送物质的注射器提供一种替代方式，并且允许患者自我执行注射。自动注射装置已经用于在紧急状况下输送药物，例如施用肾上腺素以对抗严重的过敏反应的影响。自动注射装置还已经被描述用于心脏病发作期间施用抗心律失常药物和选择性血栓溶解剂(例如参见第3,910,260、4,004,577、4,689,042、4,755,169和4,795,433号美国专利)。不同类型的自动注射装置还在例如第3,941,130、4,261,358、5,085,642、5,092,843、5,102,393、5,267,963、6,149,626、6,270,479和6,371,939号美国专利和第WO/2008/005315号美国专利公开中描述。
通常，在操作时自动注射装置使装置中的注射器向前移动并且使针从壳体内伸出，以使得容纳在注射器内的物质喷射到患者体内。在一些情况下，注射器朝着患者皮肤的移动以使得在对注射器内的物质加压之前将针插入到皮肤内有助于防止物质在注射开始之前从针中滴落。
常规的自动注射装置可能由于致动它们的发动机构所需的次最佳的最小力(FtF)而偶然地失效。常规的装置甚至可能在它们的发射机构没有和相当大的力接合时误发动，或者甚至在它们的发动机构和相当大的力接合时不能发动。例如，在具有低于最佳FtF值的常规装置中，对发动机构的无意拍打可能接合发动机构并导致装置误发射以及排出装置中容纳的物质。这可能导致在患者已经将自动注射装置附接到他/她的体内用于注射之前物质的浪费或误输送。相反，在具有高于最佳FtF值的常规的装置中，即使由患者对发动机构施加的中等的或较大的力也可能不能接合发动机构并可能不能排出装置内容纳的物质。这可能需要患者向发动机构施加过大的力以排出物质，这样可能对于许多患者来说是不舒适的，并且甚至对于特别虚弱的患者来说是无法忍受地不舒适。在自动注射装置中，致动发射机构所需的FtF的这些可变性是不可取的。
发明内容
示例性实施方式提供自动注射装置，其具有包括一个或多个构造成提高发动力(FtF)的活塞的发动机构组件。“发动力”(或“FtF”)指的是必须提供给自动注射装置的发动机构组件以发动活塞的移动的最小力。提高FtF使得无心启动或发动、即发动机构组件的误发动的可能最小化，并允许患者舒适地致动自动注射装置。
示例性实施方式提供了一种由聚合材料形成的注射器活塞。该注射器活塞包括：加压器，其设置于近端；和远端，其分叉为第一活塞臂和第二活塞臂，该第一活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面，该第二活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面。该远端包括：由所述第一活塞臂的第一锥形表面和所述第二活塞臂的第一锥形表面限定的第一接触表面，所述第一接触表面构造为初始接触发动接合机构，所述第一接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有约40度至约80度的第一角。所述远端还包括由所述第一活塞臂的第二锥形表面和所述第二活塞臂的第二锥形表面限定的第二接触表面，所述第二接触表面构造为在所述发动接合机构被所述第一接触表面接触之后接触所述发动接合机构。
示例性实施方式提供了一种自动注射装置，其包括注射器，该注射器包括用于容纳物质的注射器筒部和由聚合材料形成的注射器活塞。所述注射器活塞包括：加压器，其设置于近端；和远端，其分叉为第一活塞臂和第二活塞臂，该第一活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面，该第二活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面。该远端包括由所述第一活塞臂的第一锥形表面和所述第二活塞臂的第一锥形表面限定的第一接触表面，所述第一接触表面构造为初始接触发动接合机构，所述第一接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有约40度至约80度的第一角。该远端还包括由所述第一活塞臂的第二锥形表面和所述第二活塞臂的第二锥形表面限定的第二接触表面，所述第二接触表面构造为在所述发动接合机构被所述第一接触表面接触之后接触所述发动接合机构。
示例性实施方式提供用于自动注射装置的发动机构组件，每个自动注射装置均具有一个或多个构造成提高发动机构组件的FtF的活塞。在示例性实施方式中，发动机构组件具有用于致动的提高的FtF。
示例性实施方式提供使用自动注射装置的方法，每个自动注射装置均具有发动机构组件和一个或多个构造成提高发动机构组件的FtF的活塞。示例性实施方式还提供使用自动注射装置的发动机构组件的方法，每个自动注射装置均具有一个或多个构造成提高发动机构组件的FtF的活塞。
示例性实施方式提供构造自动注射装置的活塞以提高发动机构的FtF的方法。示例性方法包括确定、测试和配置与自动注射装置有关的影响发动机构的FtF的因素。这些因素可以包括但不限于发动机构的活塞的特性，例如活塞成型的一个或多个条件(例如，成型温度，冷却时间)、活塞的初始接触表面(ICS)角、活塞的ICS长度、活塞底桥角度(plunger base bridge angle)、活塞臂之间的宽度、活塞材料的弯曲模量或其任何组合。这些因素中的每一个将在下面的部分中更详细地描述。
示例性实施方式提供用于自动注射装置的发动机构组件，该发动机构组件包括具有由活塞臂宽度隔开的两个活塞臂的活塞、发动按钮和发动主体。发动按钮的启动导致活塞臂宽度减小，使得发动按钮接合发动主体，因此发动自动注射装置。发动机构组件构造为使得启动发动机构组件所需的FtF为约5牛顿(N)至约45N。在示例性实施方式中，FtF为约10N至约29N。在另一示例性实施方式中，FtF为约5N至约25N。在又一示例性实施方式中，FtF为约15N至约30N，包括其间的所有值。
在示例性实施方式中，活塞臂包括ICS，ICS具有ICS长度并相对于活塞的纵轴线形成ICS角。在示例性实施方式中，活塞臂还包括第二接触表面(SCS)，该第二接触表面具有SCS长度并相对于活塞的纵轴线形成SCS角。
在示例性实施方式中，ICS长度为约40度至约80度。在另一示例性实施方式中，ICS角为约40度至约50度。在另一示例性实施方式中，ICS角为约48度。
在实施方式中，ICS长度为约2.44mm至约3.03mm。在另一实施方式中，ICS长度为约2.64mm至约3.03mm。在另一实施方式中，ICS长度为约2.84mm至约3.03mm。在另一实施方式中，ICS长度为约3.00mm。
在实施方式中，活塞臂宽度为约2.55mm至约5.15mm。在另一实施方式中，活塞臂宽度为约2.55mm至约4.25mm。在另一实施方式中，活塞臂宽度为约3.05mm。在一实施方式中，活塞臂宽度大于约3.00mm。
在一实施方式中，SCS角为约6度至约38度。在另一实施方式中，SCS角为约8度至约25度。在另一实施方式中，SCS角为约23度。在再一实施方式中，SCS角为约9度。
在一实施方式中，SCS长度为约0.01mm至约0.59mm。在一实施方式中，SCS长度为约0.40mm。
在一实施方式中，活塞底桥角度为约0度至约2.0度。
在一实施方式中，活塞由弯曲模量为约1000MPa至约6000MPa的材料组成。在另一实施方式中，活塞由弯曲模量为约2000MPa至约5500MPa的材料组成。在再一实施方式中，活塞由弯曲模量为约3000MPa至约5000MPa的材料组成。在又一实施方式中，活塞由弯曲模量为约3800MPa的材料组成。
在一实施方式中，活塞由热塑性材料或热固性材料组成。
热塑性材料包括聚缩醛、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚酰胺、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚氯乙烯(PVC)和它们的共聚物、三元共聚物及其填充复合材料。聚缩醛材料包括乙缩醛均聚物、共聚物、及其填充材料。填充材料可以是其玻璃球填充材料和玻璃纤维填充材料。
热固性材料包括环氧、丙烯酸、氨基甲酸乙酯、酯、乙烯基酯、环氧聚酯、丙烯酸氨基甲酸乙酯和氟乙烯基材料。在示例性实施方式中，丙烯酸材料可以包含反应性官能团，例如酸、羟基和环氧基。在一个实施方式中，环氧树脂材料包含能够被选自包括可见光、UV和热交联的方法固化的反应性官能团。在示例性实施方式中，热固性材料是环氧均聚物、共聚物、及其填充复合材料。
示例性实施方式提供用于调节包括活塞的发动机构的FtF的方法，该活塞具有由活塞臂宽度隔开的两个活塞臂，该方法包括下列步骤：改变活塞的下列特征中的至少一个特征：ICS角、ICS长度、SCS角、SCS宽度、活塞臂宽度、活塞底桥角度、突出角(PA)、突出高度(PH)和活塞的至少一部分的材料的弯曲模量。在一实施方式中，ICS角改变。在另一实施方式中，ICS长度改变。在另一实施方式中，SCS角改变。在另一实施方式中，SCS长度改变。在另一实施方式中，活塞臂宽度改变。在另一实施方式中，活塞底桥角度改变。在另一实施方式中，活塞突出角改变。在另一实施方式中，活塞突出高度改变。在另一实施方式中，活塞的至少一部分的材料的弯曲模量改变。在一实施方式中，FtF增加。在另一实施方式中，FtF减小。
示例性实施方式还提供了示例性发动机构组件的改进的各个部件或其组合。
示例性实施方式还提供了包括本文描述的发动机构中的任一个的自动至少装置。在一实施方式中，自动注射装置容纳用于注入患者体内的一定剂量的TNF抑制剂，例如人类TNFα抗体或其抗原结合部分。
示例性实施方式提供用于形成自动注射装置的注射器活塞的方法。所述方法教导形成所述注射器活塞的远端、所述注射器活塞的近端和所述远端和所述近端之间的中间部分。该方法教导形成具有第一活塞臂和第二活塞臂的分叉远端，该第一活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面，该第二活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面。该方法教导由所述第一活塞臂的第一锥形表面和所述第二活塞臂的第一锥形表面形成第一接触表面。所述第一接触表面构造为初始接触所述自动注射装置的发动接合机构。所述第一接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有约40度至约80度的第一角。该方法教导由所述第一活塞臂的第二锥形表面和所述第二活塞臂的第二锥形表面形成第二接触表面。所述第二接触表面构造为在所述发动接合机构被所述第一接触表面接触之后接触所述发动接合机构。
附图说明
通过结合附图阅读下列描述，将更完全地理解示例性实施方式的上述和其他目的、方面、特征和优势，其中
图1示出了示例性自动注射装置的透视图，其中移除了覆盖壳体的近端和远端的罩盖。
图2示出了图1的示例性自动注射装置的透视图，其中壳体被盖上。
图3(现有技术)示出了示例性自动注射装置在使用之前的剖视图。
图4(现有技术)示出了图3的示例性自动注射装置在随后的操作阶段期间的剖视图。
图5(现有技术)示出了图3和4的示例性自动注射装置在附加的操作阶段期间的剖视图。
图6示出了具有注射器壳体组件和发动机构组件的示例性自动注射装置的透视图。
图7示出了图6的示例性自动注射装置的发动机构组件的透视图。
图8示出了图7的示例性发动机构组件的注射器致动部件的透视图。
图9示出了图6的示例性自动注射装置的注射器壳体组件的透视图。
图10A和图10B示出了根据示例性实施方式设置的彼此偏移90度的组装的示例性自动注射装置的剖视图，其中注射器壳体组件和发动机构组件联接在一起。
图11A-11C示出了根据示例性实施方式设置的图7的发动机构组件的注射器致动部件的剖视图，其示出活塞臂在不同致动阶段的位置。
图12示出了根据示例性实施方式设置的示例性自动注射装置的剖视图。
图13A示出了根据示例性实施方式设置的图7的发动机构组件的近端的剖视图。
图13B示出了根据示例性实施方式设置的图13A的发动机构组件的近端处的活塞臂的剖视轮廓图。
图14A示出了在使活塞发动十次之后第一注射器致动部件的FtF的图。
图14B示出了在使活塞发动十次之后第二注射器致动部件的FtF的图。
图15示出了在组装五天之(即暴露于弹性力)后使活塞发动十次之后注射器致动部件的FtF的图。
图16示出了在重新组装三天之后使活塞发动十次之后注射器致动部件的FtF的图。
图17示出了根据示例性实施方式设置的注射器致动部件的活塞臂的侧视图，其示出了三个示例性ICS角。
图18示出了具有不同的ICS角(28度、38度、48度)且由不同的聚合材料构成的活塞的平均FtF的图。
图19示出了具有不同的ICS角(28度、38度、48度)且由不同的聚合材料构成的活塞的平均FtF的图。
图20示出了由不同的聚合材料构成的活塞的平均FtF的图。
图21示出了对于由具有不同弹性模量的聚合材料构成的活塞记录的喷射时间的图。
图22示出了具有不同的弹性模量的活塞的FtF的图，其中表面材料粗糙或平滑。
图23示出了具有不同PBB角的活塞臂的FtF的图。
图24示出了ICS长度分别增加0.2mm、0.4mm和0.6mm至2.64mm、2.84mm和3.03mm的活塞的FtF分布的图。
图25是示出对于具有38度的ICS角(约0.91mm)的对照活塞、具有中点固定(MPF)构造和48度的ICS角(约0.75mm)的示例性活塞、和具有顶点固定(TPF)构造和48度的ICS角(约1.24mm)的示例性活塞的初始发动按钮-ICS接触点与ICS-SCS转换点之间的示例性距离的柱形图。
图26A提供了ICS角为约38度的对照活塞的透视图。
图26B提供了具有MPF构造和约48度的ICS角的示例性活塞的透视图。
图27A提供了具有约38度的ICS角的对照活塞的透视图。
图27B提供了具有TPF构造和约48度的ICS角的示例性活塞的透视图。
图28A示出了具有MPF构造和约48度的ICS角的示例性活塞臂的示意图，在该示例中，活塞臂具有约23度的SCS角。
图28B示出了具有TPF构造和约48度的ICS角的示例性活塞臂的示意图，在该示例中，活塞臂具有约9.4度的SCS角。
图29A示出了具有MPF构造的示例性活塞的FtF分布的图。
图29B示出了具有TPF构造的示例性活塞的FtF分布的图。
图30示出了FtF随活塞臂宽度变化的图。
图31提供了对于不同的活塞臂宽度在不同的成型条件下由对照树脂制成的、ICS＝48度的MPF活塞与TPF活塞的FtF比较的两个图。
图32提供了在不同的成型条件下由不同的树脂制成的、ICS＝48度的MPF活塞与TPF活塞的FtF比较的两个条形图。
图33示出了比较基于不同的材料和成型条件的ICS＝48度的MPF活塞的喷射时间的图。
图34示出了比较基于不同的材料和成型条件的、ICS＝48度的TPF活塞的喷射时间的图。
图35-40示出了检查由不同的材料构成的、具有不同的ICS角并在不同的成型条件下成型的活塞的FtF的图。
图41A提供了对于用户调查的第一部分，估计的平均FtF(即由参与者估计的力)与实际平均FtF作图的图表。
图41B提供了对于用户调查的第一部分，由参与者估计的平均FtF与MPF和TPF构造的实际平均FtF作图的图表。
图42提供了对于用户调查的第二部分，估计的平均FtF(即由参与者估计的力)与装置的实际FtF作图的图表。
具体实施方式
示例性实施方式通过增大接合发动机构所需的FtF而解决了常规的自动注射装置的上述缺陷。示例性实施方式部分地提供了具有增大的FtF的发动机构组件、包括具有增大的FtF的发动机构组件的自动注射装置、用于增大自动注射装置中的FtF的方法以及使用具有增大的FtF的自动注射装置向患者体内递送物质的方法。示例性实施方式提供的自动注射装置可以用于向患者体内施用任何类型的物质，包括但不限于液体治疗剂，例如阿达木单抗(HUMIRA)。
自动注射装置方便、造成的疼痛小且具有隐藏的针，以消除具有“恐针症”的患者的恐惧和焦虑。示例性的自动注射装置提供了安全方面的优势。不同于常规的注射器，该自动注射装置的针不外露。示例性的自动注射装置可以包括针套管，其围绕针并在使用之前和之后保护患者以防止受到针刺的伤害。另外，自动注射装置上的安全罩盖可以防止预填充的注射器可能发生的偶然的误发动。可听到的“咔嗒声”可以指示注射的开始，并且观察窗中的明显的指示器可以向患者显示完全施用了全部的剂量。
定义
在本部分定义特定的术语以便于理解示例性实施方式。
示例性实施方式的自动注射装置例如自动注射器笔可以包含本发明的“治疗有效量”或“预防有效量”的抗体或抗体部分。“治疗有效量”指的是以剂量计算的在必须的时间段内对于实现所需的治疗结果有效的量。抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂的治疗有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重、以及抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂对患者诱发期望的响应的效能之类的因素改变。治疗有效量也是这样的剂量，抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂的任何毒性或有害作用次于治疗有益效果。“预防有效量”指的是以剂量计算的在必须的时间段内对于实现所需的预防结果有效的量。典型地，由于预防剂量在疾病的早期阶段之前或在早期阶段用于患者，预防有效量将少于治疗有效量。
 “物质”是指任何类型的药物、生物活性剂、生物物质、化学物质或生物化学物质，能够使用示例性的自动注射装置以治疗有效量将其施用给患者。示例性物质包括但不限于液体状态的试剂。这样的试剂可包括但不限于阿达木单抗(HUMIRA)和在液体溶液中的蛋白质，例如融合蛋白和酶。溶液中的蛋白质的实例包括但不限于，Pulmozyme(阿法链道酶(Dornase alfa))、Regranex(贝卡普勒明(Becaplermin))、Activase(阿替普酶(Alteplase))、Aldurazyme(拉隆酶(Laronidase))、Amevive(阿法赛特(Alefacept))、Aranesp(阿法达贝泊汀(Darbepoetin alfa))、贝卡普勒明浓缩物、Betaseron(干扰素β-1b)、BOTOX(A型肉毒杆菌毒素(Botulinum Toxin Type A))、Elitek(拉布立酶(Rasburicase))、Elspar(天冬酰胺酶)、Epogen(阿法依泊汀(Epoetin alfa))、Enbrel(依那西普(Etanercept))、Fabrazyme(β半乳糖苷酶A(Agalsidase beta))、Infergen(干扰素alfacon-1)、Intron A(干扰素α-2a)、Kineret(阿那白滞素(Anakinra))、MYOBLOC(B型肉毒杆菌毒素)、Neulasta(培非格司亭(Pegfilgrastim))、Neumega(奥普瑞白介素(Oprelvekin))、Neupogen(非格司亭(Filgrastim))、Ontak(地尼白介素-2(Denileukin diftitox))、PEGASYS(聚乙二醇干扰素α-2a(Peginterferon alfa-2a))、Proleukin(阿地白介素(Aldesleukin))、Pulmozyme(阿法链道酶)、Rebif(干扰素β-1a)、Regranex(贝卡普勒明)、Retavase(瑞替普酶(Reteplase))、Roferon-A(干扰素α-2)、TNKase(替奈普酶(Tenecteplase))和Xigris(α替加色罗(Drotrecogin alfa))、Arcalyst(列洛西普(Rilonacept))、NPlate(罗米司亭(Romiplostim))、Mircera(甲氧基聚乙二醇促红细胞生成素-β(methoxypolyethyleneglycol-epoetin beta))、Cinryze(C1酯酶抑制剂)、Elaprase(艾杜硫酸酯(idursulfase))、Myozyme(α-葡萄糖苷酶(alglucosidase alfa))、Orencia(阿巴西普(abatacept))、Naglazyme(加硫酶(galsulfase))、Kepivance(帕利夫明(palifermin))以及Actimmune(干扰素γ-1b)。
溶液中的蛋白质也可以为免疫球蛋白或其抗原结合片段，例如其抗体或抗原结合蛋白。可用于示例性的自动注射装置的抗体的实例包括但不限于嵌合抗体、非人源抗体、人源抗体、人源化抗体和域抗体(dAb)。在示例性的实施方案中，所述免疫球蛋白或其抗原结合片段为抗TNFα抗体和/或抗IL-12抗体(例如，其可以为双可变区免疫球蛋白(DVD)IgTM)。可用于示例性实施方案的方法和组合物的免疫球蛋白或其抗原结合片段的其他实例包括但不限于1D4.7(抗IL-12/IL-23抗体；Abbott Laboratories)；2.5(E)mg1(抗IL-18；AbbottLaboratories)；13C5.5(抗IL-13抗体；Abbott Laboratories)；J695(抗IL-12；Abbott Laboratories)；Afelimomab(Fab 2抗-TNF；AbbottLaboratories)；Humira(阿达木单抗；Abbott Laboratories)；Campath(阿仑单抗(Alemtuzumab))；CEA-Scan Arcitumomab(fab片段)；Erbitux(爱必妥(Cetuximab))；Herceptin(曲妥珠单抗(Trastuzumab))；Myoscint(戊酸印西洛马(Imciromab Pentetate))；ProstaScint(卡罗单抗喷地肽(Capromab Pendetide))；Remicade(英利昔单抗(Infliximab))；ReoPro(阿昔单抗(Abciximab))；Rituxan(利妥昔单抗(Rituximab))；Simulect(巴利昔单抗(Basiliximab))；Synagis(帕利珠单抗(Palivizumab))；Verluma(诺非单抗(Nofetumomab))；Xolair(奥马佐单抗(Omalizumab))；Zenapax(达珠单抗(Daclizumab))；Zevalin(替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan))；Orthoclone OKT3(莫罗单抗-CD3(Muromonab-CD3))；Panorex(依决洛单抗(Edrecolomab))；Mylotarg(吉妥单抗(Gemtuzumab ozogamicin))；戈利木单抗(Centocor)；Cimzia(赛妥珠单抗(Certolizumab pegol))；Soliris(依库珠单抗(Eculizumab))；CNTO 1275(优特克单抗(ustekinumab))；Vectibix(帕尼单抗(panitumumab))；Bexxar(托西莫单抗(tositumomab)和I131托西莫单抗)；以及Avastin(贝伐单抗(bevacizumab))。
可用于示例性实施方案的方法和组合物的免疫球蛋白或其抗原结合片段的其他实例包括但不限于，包含下列的一个或多个区域的蛋白质：D2E7轻链可变区(SEQ ID NO：1)、D2E7重链可变区(SEQ IDNO：2)、D2E7轻链可变区CDR3(SEQ ID NO：3)、D2E7重链可变区CDR3(SEQ ID NO：4)、D2E&轻链可变区CDR2(SEQ ID NO：5)、D2E7重链可变区CDR2(SEQ ID NO：6)、D2E7轻链可变区CDR1(SEQ ID NO：7)、D2E7重链可变区CDR1(SEQ ID NO：8)、2SD4轻链可变区(SEQ ID NO：9)、2SD4重链可变区(SEQ ID NO：10)、2SD4轻链可变区CDR3(SEQ ID NO：11)、EP B12轻链可变CDR3(SEQ IDNO：12)、VL10E4轻链可变CDR3(SEQ ID NO：13)、theVL100A9轻链可变CDR3(SEQ ID NO：14)、VLL100D2轻链可变CDR3(SEQ IDNO：15)、VLL0F4轻链可变CDR3(SEQ ID NO：16)、theLOE5轻链可变CDR3(SEQ ID NO：17)、VLLOG7轻链可变CDR3(SEQ ID NO：18)、VLLOG9轻链可变CDR3(SEQ ID NO：19)、VLLOH1轻链可变CDR3(SEQ ID NO：20)、VLLOH10轻链可变CDR3(SEQ ID NO：21)、VL1B7轻链可变CDR3(SEQ ID NO：22)、VL1C1轻链可变CDR3(SEQ ID NO：23)、VL0.1F4轻链可变CDR3(SEQ ID NO：24)、VL0.1H8轻链可变CDR3(SEQ ID NO：25)、LOE7.A轻链可变CDR3(SEQ ID NO：26)、2SD4重链可变区CDR(SEQ ID NO：27)、theVH 1B 11重链可变区CDR(SEQ ID NO：28)、VH1D8重链可变区CDR(SEQ ID NO：29)、VH 1A11重链可变区CDR(SEQ ID NO：30)、VH 1B12重链可变区CDR(SEQ ID NO：31)、VH1E4重链可变区CDR(SEQ ID NO：32)、VH1F6重链可变区CDR(SEQ ID NO：33)、3C-H2重链可变区CDR(SEQ ID NO：34)和VH 1-D2.N重链可变区CDR(SEQ ID NO：35)。
“人TNFα”(本文缩写为hTNF α或简写为hTNF)是指以17kD的分泌型和26KD的膜型存在的人细胞因子，其生物活性形式是由非共价连接的17KD分子的三聚体组成。例如，在Pennica，D.等人(1984)Nature 312：724-729；Davis，J.M.等人(1987)Biochem.26：1322-1326；和Jones，E.Y.等人(1989)Nature 338：225-228中进一步描述了hTNFα的结构。术语人TNF α意图包括重组人TNFα(rhTNFα)，其能通过标准重组表达方法制备或商购(R&D Systems，Catalog No.210-TA，Minneapolis，MN)。TNFα也称为TNF。
术语“TNFα抑制剂”是指干扰TNFα活性的试剂。该术语也包括人抗TNFα抗体(在本文中与TNFα抗体交换使用)和本文所述的抗体部分以及在第6,090,382号；第6,258,562号；第6,509,015号；第7,223,394号；和第6,509,015号美国专利中描述的那些中的每一种。在一个实施方案中，本发明中所用的TNFα抑制剂是抗TNFα抗体或其片段，其包括英夫利昔单抗(infliximab)(RemicadeJohnson andJohnson；在第5,656,272号美国专利中描述)；CDP571(人源化单克隆抗TNF-αIgG4抗体)；CDP 870(人源化单克隆抗TNF-α抗体片段)；抗-TNF dAb(Peptech)；CNTO 148(戈利木单抗；Centocor，参见WO 02/12502和U.S.7,521,206以及U.S.7,250,165)；以及阿达木单抗(HUMIRAAbbott Laboratories，人抗TNF mAb，在US6,090,382中作为D2E7描述)。在第6,593,458号；第6,498,237号；第6,451,983号；和第6,448,380号美国专利中描述了可用于本发明的其他TNF抗体。在其他实施方案中，TNFα抑制剂为TNF融合蛋白，例如依那西普(EnbrelAmgen；在WO 91/03553和WO09/406476中描述)。在其他实施方案中，TNFα抑制剂为重组TNF结合蛋白(r-TBP-I)(Serono)。
在一个实施方案中，术语“TNFα抑制剂”排除了英夫利昔单抗。在一个实施方案中，术语“TNFα抑制剂”排除了阿达木单抗。在另一实施方案中，术语“TNFα抑制剂”排除了阿达木单抗和英夫利昔单抗。
在一个实施方案中，术语“TNFα抑制剂”排除了依那西普，并任选排除了阿达木单抗、英夫利昔单抗，以及阿达木单抗和英夫利昔单抗。
在一个实施方案中，术语“TNFα抗体”排除了英夫利昔单抗。在一个实施方案中，术语“TNFα抗体”排除了阿达木单抗。在另一实施方案中，术语“TNFα抗体”排除了阿达木单抗和英夫利昔单抗。
“抗体”是指通常由四个多肽链组成的免疫球蛋白分子，其通过二硫键将两个重(H)链和两个轻(L)链相互连接。每个重链由重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由CH1、CH2和CH3三个结构域组成。每个轻链由轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个CL结构域组成。VH和VL结构域能够进一步细分为称为互补决定区(CDR)的超变区，其中散布着更保守的区域，称为构架区(FR)。每一VH和VL由三个CDR和四个FR组成，以下列顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在第6,090,382号；第6,258,562号和第6,509,015号美国专利中更详细地描述了本发明的抗体。
抗体的“抗原结合部分”(或简称为“抗体部分”)是指保持对抗原(例如hTNFα)特异性结合的能力的抗体的一个或多个片段。全长抗体的片段能够进行抗体的抗原结合功能。包含在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab′)2片段，在铰链区包含通过二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由单臂抗体的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)dAb片段(Ward等人(1989)Nature 341：544-546)，其由VH或VL结构域组成；(vi)单独的互补决定区(CDR)；以及(vii)双可变区免疫球蛋白(DVD-Ig)。此外，虽然Fv片段(VL和VH)的两个结构域通过单独的基因编码，但它们能够通过重组方法使用使它们能够成为其中VL和VH区配对以形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人(1988)Science 242：423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883))的单蛋白链的合成连接体连接。这样的单链抗体也包括在术语抗体的“抗原结合部分”中。还包括单链抗体的其他形式，例如双特异抗体(diabodies)。双特异抗体是二价、双特异性的抗体，其中在单个多肽链上表达VH和VL结构域，但使用非常短以至于不能使相同链上的两个结构域配对的连接体，由此加强结构域与其他链的互补结构域配对，并产生两个抗原连接位点(参见例如Holliger等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：6444-6448；Poljak等人(1994)Structure 2：1121-1123)。在第6,090,382号；第6,258,562号和第6,509,015号美国专利中更详细地描述本发明的抗体部分。
“重组人抗体”是指通过重组方法制备、表达、产生或分离的全人抗体，例如使用转染至宿主细胞的重组表达载体表达的抗体(下面进一步描述)、从重组体分离的抗体、组合人抗体库(下面进一步描述)、从被转基因为人免疫球蛋白基因的动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20：6287)或通过包括将人免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的任何其他方法制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，使这样的人重组抗体发生体外突变(或，当使用转基因为人Ig序列的动物时，发生体内体细胞突变)，并由此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列可能没有天然存在于在体内全部的人抗体种系内，尽管其源自并与人种系VH和VL序列相关。
能通过本领域已知的重组DNA技术制备这样的嵌合抗体、人源化抗体、人抗体和双特异性抗体，例如使用第PCT/US86/02269号PCT国际申请；第184,187号欧洲专利申请；第171,496号欧洲专利申请；第173,494号欧洲专利申请；第WO 86/01533号PCT国际公开；第4,816,567号美国专利；第125,023号欧洲专利申请；Better等人(1988)Science 240：10411043；Liu等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：34393443；Liu等人(1987)J.Immunol.139：35213526；Sun等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：214218；Nishimura等人(1987)Cancer Res.47：9991005；Wood等人(1985)Nature 314：446 449；Shaw等人(1988)J.Natl.Cancer Inst.80：15531559；Morrison(1985)Science 229：1202 1207；Oi等人(1986)BioTechniques 4：214；第5,225,539号美国专利；Jones等人(1986)Nature 321：552 525；Verhoeyan等人(1988)Science 239：1534；以及Beidler等人(1988)J.Immunol.141：40534060，Queen等人(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA86：10029-10033(1989)；U.S.Patent No.5,530,101；第5,585,089号美国专利；U.S.5,693,761；U.S.5,693,762；WO 90/07861；以及U.S.5,225,539中描述的方法。
“分离的抗体”是指基本不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合hTNFα并基本不含与非hTNFα的抗原特异性结合的抗体的分离的抗体)。特异性结合hTNFα的分离的抗体可以与其他抗原(例如来自其他种类的TNFα分子)交叉反应。此外，分离的抗体可以基本不含其他细胞物质和/或化学物质。
“中和抗体”(或“中和hTNFα活性的抗体”)是指其与hTNFα的结合抑制hTNFα生物活性的抗体。能够通过检测一种或多种hTNFα生物活性指标来评估这种hTNFα生物活性的抑制，所述指标例如hTNFα-诱导的细胞毒性(体外或体内)，hTNFα-诱导的细胞激活和hTNFα与hTNFα受体的结合。能通通过本领域已知的一种或多种若干标准体外或体内检验来评估这些hTNFα生物活性指标(参见第6,090,382号美国专利)。优选地，通过L929细胞的hTNFα-诱导的细胞毒性的抑制来评价抗体中和hTNFα活性的能力。作为hTNFα活性的另外的或替换的参数，可以评价抗体抑制hTNFα-诱导的ELAM-1在HUVEC上的表达的能力作为hTNFα-诱导的细胞激活的检测。
“表面等离子体共振”是指通过检测生物传感器矩阵内的蛋白质浓度的改变来分析实时生物特异性相互作用的光学现象，例如使用BIAcore系统(Pharmacia Biosensor AB，Uppsala，Sweden andPiscataway，NJ)。对于其他描述，参见美国专利6,258,562的实施例1和等人(1993)Ann.Biol.Clin.51：19；等人(1991)Biotechniques 11：620-627；Johnsson等人(1995)J.Mol.Recognit.8：125；以及Johnnson等人(1991)Anal.Biochem.198：268。
“Koff”是指抗体从抗体/抗原复合物分离解离的速率常数。
“Kd”是指特定抗体-抗原相互作用的解离常数。
“IC50”是指抑制目的生物终点(诸如中和细胞毒性活性)所需的抑制剂浓度。
“剂量”是指优选使用本发明的自动注射装置将诸如TNFα抑制剂的物质施用给患者的量。在一个实施方案中，剂量包括有效量，例如包括20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg和160mg的TNFα抑制剂阿达木单抗。
“给药”是指为实现治疗目的(例如，治疗风湿性关节炎)施用物质(例如抗TNFα抗体)。
“给药方案”描述了物质(诸如TNFα抑制剂)的治疗安排，例如在长时间段和/或整个疗程的治疗安排，例如在0周施用第一剂量的TNFα抑制剂，然后以每两周一次的给药方案施用第二剂量的TNFα抑制剂。
“每两周一次的给药方案”、“每两周一次的给药”和“每两周一次的施用”是指将物质(例如抗TNF α抗体)施用给患者以实现治疗目的的时间过程，例如整个疗程。每两周一次的给药方案不旨在包括每周一次的给药方案。优选地，每9至19天，更优选地，每11至17天，甚至更优选地，每13至15天，并且最优选地，每14天施用物质。在一个实施方案中，在治疗的第0周对患者开始每两周一次的给药方案。在另一实施方案中，在每两周一次的给药方案中施用保持剂量。在一个实施方案中，根据每两周一次的给药剂量施用负荷剂量和保持剂量。在一个实施方案中，每两周一次的剂量包括从第0周开始每隔一周施用给患者TNFα抑制剂剂量的给药方案。在一个实施方案中，每两周一次的剂量包括在给定时间段连续每隔一周施用给患者TNFα抑制剂剂量的给药方案，所述时间段例如4周、8周、16周、24周、26周、32周、36周、42周、48周、52周、56周等。在U.S.2003/0235585中也描述了每两周一次的给药方法。
短语“与第二试剂组合使用的第一试剂”中的“组合”包括共同施用第一试剂和第二试剂(其例如可以溶于或混于相同的药物可接受的载体中)，或者施用第一试剂然后施用第二试剂，或者施用第二试剂然后施用第一试剂。
短语“同时的治疗处理”中的“同时的”包括在第二试剂的存在下施用试剂。同时的治疗处理方法包括共同施用第一、第二、第三或其他物质的方法。同时的治疗处理还包括在第二或其他物质的存在下施用第一或其他试剂的方法，其中例如可以预先施用第二或其他试剂。可以通过不同患者逐步实施同时的治疗处理方法。例如，一个受试者可以向患者施用第一试剂，并且第二受试者可以向该患者施用第二物质，这可以同时、或者几乎同时，或者在不同时间进行，只要第一物质(和其他物种)在第二物质(和其他物种)存在之后施用。实施者和患者可以为相同主体(例如人)。
“联合治疗”是指施用两种或多种治疗物质，例如抗TNF α抗体和其他药物。可以在施用抗TNFα抗体同时，之前或之后施用其他药物。
“治疗”是指用于治疗病症的治疗性处理以及预防性或抑制性措施，所述病症例如其中TNFα为有害的病症，例如风湿性关节炎。
“患者”指的是可以通过使用示例性自动注射装置被注射物质的任何类型的动物、人类或非人类。
“自动注射装置”(或“自动注射器”)指的是能够使患者自我施用一定剂量的物质(例如液体药物)的装置，其中自动注射装置通过包含发动机构组件而不同于标准的注射器，该发动机构组件用于在其被接合时通过注射而自动将物质输送至患者体内。在示例性实施方式中，自动注射装置可以被佩戴在患者身体上。
“发动机构”指的是这样的机构，当由发动接合机构接合时，发动机构自动地将容纳在自动注射装置内的物质输送至患者体内。发动接合机构可以是任何类型的接合和触发发动机构的机构，包括但不限于可以由患者推动来触发发动机构的发动按钮。
“发动力”(或“FtF”)指的是必须提供给自动注射装置的发动接合机构以触发发动机构使得其排出装置内容纳的物质的最小力。提供给发动接合机构的等于或大于所需的FtF的力使得发动接合机构触发发动机构，使得其排出装置内的物质。另一方面，提供给发动接合机构的低于所需的FtF的力不会触发发动机构，因此，发动机构不会从装置中排出物质。用于自动注射装置的示例性FtF可以在约5N至25N的范围内。用于自动注射装置的另一示例性FtF可以在约10N至约15N的范围内。用于自动注射装置的再一示例性FtF的最小值约为25N。
FtF可以通过患者手动地或通过致动机构自动地提供给发动接合机构。在示例性实施方式中，FtF可能需要持续地提供最少的时间段，例如5秒、10秒等，以触发发动机构。
“弯曲模量”(或“挠曲模量”或“弹性弯曲模量”)指的是在材料的弹性限度内材料的最大应力与最大应变之比，如从在屈曲测试中获得的应力-应变图中确定的。材料的弯曲模量是对材料弹性的度量，或材料发生变形且接着返回到其初始形状的能力。
“突出底部(tabbed foot)”或“扣环底部(tab foot)”指的是附接至注射器活塞的分叉端的一个或两个臂或从所述的一个或两个臂凸出的材料，且构造为接触和接合发动接合机构。
“初始接触表面”(或“ICS”)指的是形成在注射器活塞的分叉端的突出底部的外表面的部分。该ICS形成在突出底部的顶面与突出底部的第二接触表面(SCS)之间，且构造为接触发动接合机构(例如发动按钮)。
“第二接触表面”(或“SCS”)指的是形成在注射器活塞的分叉端的突出底部的外表面的部分。该SCS形成在突出底部的ICS与突出底部的底面之间。
“初始接触表面角”或“ICS角”指的是由ICS相对于活塞臂的纵轴线形成的角度。
“初始接触表面长度”或“ICS长度”指的是沿着垂直于纵轴线的轴线测量的在ICS和SCS之间的过渡点处的突出底部的长度。
“活塞臂宽度”指的是注射器活塞的分叉端的臂之间的距离。
“活塞底桥角度”(或“PBB角”)指的是形成于注射器活塞的分叉端的臂之间的角度。例如0°的PBB角意味着活塞臂相互平行。PBB角与活塞臂之间具有直接的关系，因为PBB角的增大增加了活塞臂宽度，且PBB角的减小缩小了活塞臂宽度。
“预填充的注射器/装置”包括在向患者施用物质之前立即填充有物质的注射器/装置，以及在向患者施用物质之前已经填充有物质且以预填充的形式保持一段时间的注射器/装置。
“热塑性材料”指的是在受热时具有软化或融化的特性且在冷却时具有硬化和变得刚性的特性的材料。热塑性材料是当充分受热时转变为液体且当充分冷却时冷凝成非常玻璃状态的聚合物。热塑性材料可以是在材料不经受任何可觉察到的化学变化的情况下能够反复地再融化和反复冷却。
大多数热塑性塑料是高分子量聚合物，其链通过弱的范德华力(聚乙烯)，较强的偶极-偶极相互作用和氢键(尼龙)，或者甚至芳香环的堆集(聚苯乙烯)连接。热塑性聚合物与热固性聚合物(硫化橡胶)不同，因为不像热固性聚合物，它们能再熔融和再成型。许多热塑性材料是加聚物，例如乙烯链增长聚合物，例如聚乙烯和聚丙烯。
“热固性材料”指的是当初始受热时软化且接着冷凝(通常是交联)为永久的硬质形式的聚合材料。热固性材料不能通过随后采用的加热而被软化或再处理。
热固性材料是不可逆地固化的聚合材料。固化可以通过化学反应(例如，两组分环氧树脂)或通过辐射(例如，电子束处理)而施加热量(通常高于200摄氏度)来进行。热固性材料由长链聚合物形成，这些长链聚合物在它们通过热辐射、紫外线(UV)辐射和/或可见光辐射而固化之后和/或它们在受热之后彼此交联在一起。固化过程使得材料变得永久硬质。热固性塑料是在固化之前通常为液体或有延展性的聚合材料且设计成成型为它们的最终形式或用作粘合剂。一些热固性塑料为固态，如典型地用在半导体和集成电路中的成型化合物。
示例性自动注射装置
下文将参照某些说明性实施方式描述示例性实施方式。尽管针对使用自动注射装置实现注射一定剂量的液体药物来描述示例性实施方式，然而，本领域技术人员将意识到示例性实施方式不限于说明性的实施方式，且示例性自动注射装置可以用于向患者注射任何合适的物质。另外，示例性自动注射装置的部件以及制作和使用示例性自动注射装置的方法不限于下文描述的说明性的实施方式。
“远侧”指的是当该装置保持抵靠患者以进行注射或模拟注射时示例性自动注射装置的最远离患者身体的注射位置的部分或端部或部件。
“近侧”指的是当该装置保持抵靠患者以进行注射或模拟注射时示例性自动注射装置的最靠近患者身体的注射位置的部分或端部或部件。
图1和图2示出了适用于将一定剂量的物质(例如液体药物)注入患者体内的示例性自动注射装置10。该图示出了示例性自动注射装置10的透视图，其中移除了覆盖壳体的近端和远端的罩盖。图2示出了图1的示例性自动注射装置10的透视图，其中壳体的近端和远端被盖上。
参照图1，自动注射装置10包括用于容纳容器(比如注射器)的壳体12，注射器容纳待注入患者体内的一定剂量的物质。尽管本领域技术人员将意识到，壳体12可以具有用于容纳注射器或其它容器的任何合适的尺寸、形状或构造，然而壳体12优选地具有筒状构造。尽管针对安装在壳体12内的注射器描述示例性实施方式，然而本领域技术人员将意识到自动注射装置10可以采用用于储存和分配物质的任何合适的容器。
如下文详细地描述的，示例性注射器优选可滑动地安装在壳体12内。当装置处于未启动位置时，注射器被封罩且缩进在壳体12内。当装置10被致动时，注射器的针从壳体12的第一近端20凸出，以允许物质从注射器喷射到患者体内。如示出的，壳体12的第一近端20包括开口28，在装置10的致动过程中注射器的针通过该开口伸出。
还是参照图1，壳体12的第二远端30包括用于致动发动机构的发动接合机构，例如发动按钮32。壳体12还容纳发动机构，例如一个或多个致动器，该发动机构将注射器从由壳体12封罩的位置移动到突伸位置，并接着从注射器排出物质送到患者体内。
示例性自动注射装置10还可以包括第一可移除罩盖24(或针盖)，用于覆盖壳体12的第一端20，以防止在注射之前露出针。在示例性实施方式中，第一罩盖24可以包括凸部26，该凸部用于锁定和/或接合装置10的罩盖24，直到患者准备启动装置10。或者，第一罩盖24可以包括螺纹螺杆部分，且壳体12在开口28处的内表面可以包括螺纹。根据示例性实施方式的教导可以采用任何合适的配合机制。
壳体12和罩盖24、34还可以包括图形、符号和/或数字，以便于使用自动注射装置10。例如，壳体12包括在外表面上的指向装置10的第一端20的箭头125，以指示装置10应当如何相对于患者而被保持(即，第一端20邻近注射位置)，如图2所示。另外，第一罩盖24被标记有“1”，以指示患者应当首先移除装置的第一罩盖24，且第二罩盖被标记有“2”，以指示在已经做好准备且使用示例性的自动注射装置10进行随后注射的过程中在已经移除第一罩盖24之后应当移除第二罩盖34。本领域技术人员将意识到，自动注射装置10可以具有任何合适的图形、符号和/或数字，以便于指示患者，或者自动注射装置可以省略这些图形、符号和/或数字。
如图2所示，壳体12的第一端20可以具有比第二端30较宽的直径。阶梯部29可以形成在两个直径之间的过渡处，以容纳第二罩盖34且便于将第二罩盖34安置在壳体的第二端30上。
壳体12还可以优选地包括显示窗130，以允许患者观察容纳在壳体12内的注射器的内容物。窗130可以包括在壳体12的侧壁内的开口，或可以包括在壳体12内的透明材料，以允许观察装置10的内部。
壳体12可以由任何合适的手术材料形成，包括但不限于塑料和其它已知的材料。
图3-5(现有技术)是示例性自动注射装置10的内部部件的示意图。图3(现有技术)示出了示例性自动注射装置在使用之前的剖视示意图。图4(现有技术)示出了图3的示例性自动注射装置在操作的中间阶段期间的剖视示意图。图5示出了图3和图4的示例性自动注射装置在操作的注射后阶段的剖视示意图。
仍参照图3-5，注射器50或用于物质的其它合适的容器设置在壳体12内部。示例性注射器50可以包括用于容纳待注入患者体内的一定剂量的液体物质的中空筒形部分53。示例性筒形部分53的形状大体为圆筒形的，尽管本领域技术人员将意识到筒形部分53可以具有任何合适的形状或构造。示出为塞子54的密封件密封筒形部分53内的药剂。注射器50还可以包括连接到或流体连通至筒形部分53的中空针55，通过将压力施加至塞子54能够使药剂通过该针而喷射出。中空针55自筒形部分53的第一近端53a延伸。筒形部分53的第二远端53b包括凸缘56或其它合适的机构，用于邻接壳体12内的止动件(示意性地示出为123)以限制注射器50在壳体12内的移动，如下文所述。本领域技术人员将意识到示例性实施方式不限于所描述的注射器50的实施方式，且根据示例性实施方式的教导可以使用用于容纳待注射的一定剂量的物质的任何合适的容器。
在示例性实施方式中，针55可以是固定的尺寸为27号、二分之一英寸的针。示例性中空针55的尖端可以包括多个斜面，例如五个斜面，以便于插入。然而，针55可以具有任何适于刺入患者皮肤的合适的尺寸、形状和构造，以向患者的体内输送物质，并且不限于示例性实施方式。合适形状的针在本领域中是公知的。
图3-5中示出的自动注射装置10可以包括示例性注射器制动器70，示出为活塞，用于选择性地移动和致动注射器50，以将容纳在注射器50内的药剂注入患者体内。示例性活塞70可以包括杆部71，杆部71具有与塞子54为一体的第一端71a，例如第一端71a连接至和/或流体连通至塞子54，用于选择性地将压力施加至塞子54以将药剂从针中排出。活塞70可以包括带凸缘的第二端72。在示例性实施方式中，活塞70可以包括不同于图3-5所示的部件的多个部件。在示例性实施方式中，装置10可以包括比图3-5所示的部件更多或更少的致动器。
活塞70可以通过示出为卷簧88的第一偏置机构向前朝着装置10的第一端20偏置，第一偏置机构设置在活塞70的带凸缘的第二端72附近或上方。卷簧88的近端88a可以邻接活塞70的带凸缘的第二端72，以选择性向活塞70施加压力并向近侧移动活塞70。或者，活塞70可以延伸通过卷簧88的中央。
如图3所示，在使用装置10之前，卷簧88(或另一合适的机构)可以压缩在活塞70和壳体12之间，从而储存能量。可以通过任何合适的致动部件比如发动按钮32启动的触发器91可以在发动按钮32启动之前将活塞70和第一偏置机构88保持在缩回、锁合的位置。触发器91可以锁合活塞70的带凸缘的第二端72。当发动按钮32或其它致动部件启动时，触发器91可以松开活塞70的带凸缘的第二端72，从而允许卷簧88朝着装置10的第一端推动活塞70。
示出为示例性卷簧89的第二偏置机构可以在使用之前将壳体12内的注射器50保持在如图3所示的缩回位置。优选地，在缩回位置，针55可以整个地封罩在壳体12内。示例性注射器卷簧89可以围绕筒形部分53的近侧部分设置，并且可以安置在形成于壳体内部的支架121内。卷簧89的顶端可以邻接注射器50的带凸缘的第二端56。第二偏置机构89的弹性力可以推动注射器50的带凸缘的第二端56远离壳体12的第一端20，由此将注射器50保持在缩回位置直到被启动。装置10的其它部件还可以将注射器50相对于壳体12定位。
第一偏置机构88和第二偏置机构89可以具有适用于偏置装置的特定部件的任何合适的构造和张力。例如，第一偏置机构88可以具有适于在被松开时将活塞70和注射器50向前移动的任何合适的尺寸、形状、能量和特性。第二偏置机构89可以具有适于在启动之前缩回注射器50的任何合适的尺寸、形状、能量和特性。也可以使用便于活塞70和/注射器50的移动的其它合适的部件。
仍参照图3-5的示例性实施方式，活塞70可以包括例如处于活塞70的中央的示例性径向可压缩的伸展部分76。在示例性实施方式中，杆71可以是例如在中央部分裂开的，并伸展成形成一对限定径向可压缩的伸展部分76的突伸肘管78。突伸肘管78可以预先形成为成型活塞70的一部分，或者，可以分离地附接至活塞70。突伸肘管78可以是可压缩的，以使得它们可以径向地向内移动来使杆71的该部分呈现与杆71的其余部分类似的周长。如下所述，在两个基本分开的阶段中，在药剂排出之前，可压缩的伸展部分76有利于注射器50的移动。
参照图4，当启动部件320启动触发器91以松开活塞70时，卷簧88的弹性力向前推动活塞70(向近侧)。在第一操作阶段，移动活塞70向前推动注射器50，使得针55的尖端从壳体12的第一端20伸出。由第一卷簧88提供的初始偏置力足以克服第二卷簧89的偏置力，使得注射器50逆着第二卷簧89的向后偏置力移动。在第一操作阶段，活塞70的由突伸肘管78形成的伸展区域76抵靠在筒形部分53的第二端56上。这防止了活塞70在注射器筒形部分53内行进。以这种方式，来自第一卷簧88的所有偏置力被施加用于使注射器50朝着装置10的第二端20向前移动。
启动部件320可以具有适于松开活塞70或以另外的方式启动装置10的任何合适的尺寸、形状、构造和位置。例如，启动部件320可以包括形成于壳体12的远端30上的发动按钮32，和/或可以包括另外的合适的装置，比如闩锁、旋拧启动的开关和本领域中已知的其它装置。尽管示例性启动部件320朝着装置10的远端30定位，然而本领域技术人员将意识到启动部件320可以定位在装置10的任何合适的位置上。
注射器50朝着装置10的近端20的向前运动可以继续抵抗卷簧89的偏置力，直到筒形部分53的带凸缘的端部56邻接壳体12上的诸如凸起或凸缘之类的止动件132，如图4所示，由此形成止动机构56、123。本领域技术人员将意识到，可以采用替代的止动机构，并且示例性实施方式不限于示出的止动机构。
进一步如图4所示，第一操作阶段可以推动针55的尖端穿过装置10的第一端20处的开口28，以使得针55可以刺入患者的皮肤。在此阶段过程中，注射器的筒形部分53优选地可以保持密封，而不通过针55将物质排出。由止动机构56、123产生的干扰可以在随后的步骤中将针55维持在从装置10的近端开口28延伸的选定位置。直到止动机构56、123停止注射器50的移动，活塞70的可压缩的伸展部分76可以防止活塞70相对于筒形部分53移动。止动机构56、123可以定位在相对于打开的第一端20的任何合适位置，以允许注射器50以适于注射的任何合适的深度刺入皮肤。
在壳体12的止动件123固定住凸缘部分56以停止筒形部分53的进一步移动之后，开始第二操作阶段。在此阶段过程中，卷簧88的持续的偏置力可以继续相对于壳体12推动活塞70，如图5所示。该偏置力可以使活塞70的肘管78径向向内压缩并且滑行到筒形部分53的内部。尽管部件123和部件56之间的干扰可以将筒形部分53保持在选定的位置(露出针55)并且肘管78处于压瘪阶段，但是卷簧88可以推动筒形部分53内的活塞70。在活塞70克服必须的力来使肘管78压缩并延伸到筒形部分53之后，活塞70可以将压力施加至塞子54，从而将注射器50内容纳的物质通过伸出的针55喷出。因为针55被制成为在第一操作阶段刺入患者的皮肤，容纳在注射器50的筒形部分53内的物质被直接注射到患者的体内部分。
图6示出了包括注射器壳体组件和发动机构组件的示例性自动注射装置10的透视图。在示例性实施方式中，自动注射装置10可以包括两个联锁部件：注射器壳体组件121，其容纳装置10的近侧部件(例如，注射器的筒部53，卷簧89，针55和其它近侧部件)；和发动机构组件122，其容纳装置10的远侧部件(比如用于致动注射器50的部件)。注射器壳体组件121和发动机构组件122可以通过任何合适的部件连接。在示例性实施方式中，发动机构组件122的近端122a的大小和构造可以设计为插入到注射器壳体组件121的远端121b。另外，发动机构组件122的近端122a上的一个或多个突片127可以卡扣配合到注射器壳体组件122的远端121b上的相应开口126，以确保对齐并连接两个组件121、122以及其中容纳的部件。
图7示出了图6的示例性自动注射装置的发动机构组件的透视图。发动机构组件122可以包括示例性的发动按钮32、示例性的致动器罩盖34、示例性的远侧壳体部件12b(发动主体)，和示例性的卷簧88或其它偏置机构。发动机构组件122还可以包括注射器致动器，其示出为注射器致动部件700’，该注射器致动器从远侧壳体部件12b的近端122a延伸，用于在第一阶段使注射器50在壳体12内向前移动，并用于在第二阶段致动注射器50以排出其内容物。
图2和图8的注射器致动部件700’还可以包括在肘管78的远侧的在实心杆部70中的指示器190。在装置10的操作期间和注射完毕之后，指示器190构造成与壳体12上的窗130对准，以指示至少部分完成注射。指示器190优选地具有明显的颜色或设计以显示注射的完成。
如图8所示，示例性注射器致动部件700’还包括固定凸缘720’，用于将致动卷簧88保持在压缩位置，直到开始致动。固定凸缘720’的大小、尺寸和形成材料优选地使得当装置10被致动时注射器致动部件700’可滑动地且容易地在壳体12内移动。从固定凸缘720’向远侧延伸，注射器致动部件700’形成用于致动卷簧88的基部788’。基部788’终止于触发器锚固部分789’。示例性基部788’可以包括卷簧88盘绕的柔性臂788a’、788b’。触发器锚固部分789’可以包括突出底部7891’，该突出底部7891’从基部788’延伸且构造成选择性地接合锚固罩盖12c和/或远侧壳体部件12b。连接至远侧壳体部件12b的远端的发动按钮32构造成保持触发器锚固部分789’，直到启动。当启动时，发动按钮32松开触发器锚固部分789’，允许卷簧88在上述操作中朝着装置10的近端20推动注射器致动部件700’。
在图7和图8所示的缩回、锚固的位置(对应于图3的示意图)，触发器锚固部分789’与壳体12相互作用，这样将突出底部(tabbedfeet)7891’逆着卷簧88的偏置力而保持在锁合位置，以将注射器致动部件700’维持在缩回位置。在该位置，凸缘720’使卷簧88顶着远侧壳体部件12b的后部远侧臂712’缩回。锚固罩盖12c中的开口713’允许发动按钮32接近锚固部分789’。在缩回位置，注射器致动部件700’的加压器754’延伸出远侧壳体部件12b的近端122a上的开口228。还参照图9，当远侧壳体部件12b连接至相应的注射器致动机构121时，加压器754’延伸到容纳于其中的注射器的筒形部分。加压器754’可以与容纳在装置10中的注射器50的塞子54为一体(如同连接至或连通至)，并且加压器754’可以具有适于将压力施加至塞子54的任何合适的尺寸、形状和构造。在一个实施方式中，加压器754’的截面对应于相应的注射器50的筒形部分53的形状，以基本密封筒形部分53，并且加压器754’构造为在筒形部分53内可滑动地移动，以将压力施加至塞子54并致动注射器50。
在图7和图8的示例性实施方式中，注射器致动部件700’构成单个的整体机构，用于锚固相应的注射器50、卷簧88和其它部件，致动并移动注射器50至延长的位置并独立地排出注射器50的内容物。
图9是本发明的示例性实施方式的注射器壳体组件121的分解图，该注射器壳体组件121构造成连接至图7和图8的FM组件122并与该组件122相互作用。示例性的注射器壳体组件121包括近侧的壳体部件12a、近侧罩盖24、近侧的第二偏置机构89、注射器托架(carrier)500和当被组装时形成壳体12的近侧部分20的阶梯形护罩12d，注射器壳体组件121还包括近侧开口28，如图2所示。部件12a、12d、89、500和24协作以容纳包含待注射的物质的注射器50，并且如上所述，有助于装置10在两个不同的操作阶段的操作。
现在参照图1、图2和图9，示例性实施方式的注射器托架500包围用于装置10中的注射器50的远侧半体。注射器50安置于托架500内并且二者容纳在壳体12内。在操作过程中，注射器50和托架500在壳体12内向前移动(即，向近侧)。壳体12停止并限制托架500的移动，并且托架500则停止并限制注射器500的移动。示例性注射器托架500具有大体管状结构，其包括优选地与壳体12a上的窗130对齐的窗切口(window cutout)501，以允许患者在操作之前观察注射器50的内容物。注射器托架500可以包括带凸缘的远端562，该远端构造为与注射器50的带凸缘的远端56(在图3中示出)连接。参照图9，带凸缘的远端562可以用作注射器50的减振器(damper)。注射器托架500还可以包括中间凸缘563，该中间凸缘在示例性实施方式中形成注射器50的止动件，该止动件与近侧壳体部件12a上的中间止动件256(在图10A和图10B中示出)相互作用，以限制注射器50的向前运动。再次参照图9，示例性注射器托架500还可以包括限制注射器50沿着远侧向后的方向移动的近侧锚固部分503。在示例性实施方式中，近侧锚固部分503包括构造成接合内部止动件256的径向凹槽。注射器托架连接器504向前延伸经过近侧锚固部分503，以有助于注射器托架500与注射器89的远端和阶梯形护罩12d联接。在一个实施方式中，注射器托架500在壳体12内固定，并且注射器50可选择地并且可控地在注射器托架500内相对于注射器托架500滑动。或者，注射器托架500可滑动地设置在壳体12内并且选择性地承载壳体12内的注射器50。注射器托架500可以具有适于承载或引导壳体12内的注射器50的任何合适的构造和尺寸。
再次参照图9，示例性阶梯形护罩12d形成壳体12的近端20。示例性阶梯形护罩12d具有大体管状的本体，其包括限定装置10的近侧开口28的近侧凸部112。注射器针55在装置10的操作过程中通过该开口伸出。主管状本体部116上的阶梯113形成直径小于阶梯形护罩12d的主管状本体部116的直径小的近侧凸部112。如图10A所示，阶梯113形成卷簧89的前向止动件，以限制卷簧89并防止卷簧89朝着装置10的近端20向前移动。在示例性实施方式中，如图10A所示，阶梯形护罩12d的远侧缘部115邻接近侧壳体部件12a的止动件256的近侧。现在参照图9，远侧臂114自阶梯形护罩12d延伸，以锁定阶梯形护罩12d，从而防止意外针刺伤。
图10A和图10B是彼此偏移90°角的剖视图，其示出了组装的自动注射装置10，其中图6的注射器壳体组件121和FM组件122联接在一起，使得注射器致动部件700’的加压器754’延伸到容纳于注射器壳体组件121中的注射器50的筒形部分53并与注射器50的塞子54连通。再次参照图8和图10B，注射器致动部件700’包括：位于其近端700a’的加压端754’，用于将压力施加于塞子54；活塞杆部70，其具有可压缩的伸展部分76(示出为活塞肘管78)；以及其它部件，比如用于将卷簧88锚固至注射器致动部件700’的部件，如下所述。可压缩的伸展部分76有助于相应的注射器50移动到延长位置以及在两个独立的步骤中将注射器50的内容物排出，如本文描述。或者，注射器致动部件700’可以包括用于移动注射器50和/或促进注射器50喷射的多个致动器。
如所示的，在图10B中，注射器致动部件700’的触发器锚固部分789’通过发动按钮32朝着壳体12的远端锚固。当患者按压发动按钮32时，连接至发动按钮32的驱动臂32a向内压缩触发器锚固部分789’的突出底部7891’，由此减小活塞臂788a’、788b’的突出底部之间的距离(活塞臂宽度)，以松开注射器致动机构700’并松开卷簧88。在操作之前，注射器致动部件700’的示出为肘管78的可压缩伸展部分76安置于注射器50的凸缘56上方，以当由松开的卷簧88推动时允许可压缩伸展部分76将压力施加于注射器筒形部分53，由此当被致动时使得注射器50在壳体12内移动。如上所述，一旦止动件，比如图10B中所示的近侧壳体部件12a上的止动件256固定注射器50并停止伸出的注射器50的附加向前运动，则卷簧88上的持续的偏置力将继续使注射器致动部件700’向前移动，导致可压缩伸展部分76压缩并移入注射器50的筒形部分53。注射器致动部件700’在筒形部分53内的前向运动使得加压器754’将压力施加至塞子54，导致注射器的内容物排出到注射位置。
还如图10A和图10B所示，致动器罩盖34可以包括在注射器致动部件700’的突出底部7891’之间并穿过启动按钮32延伸的稳固凸起340，以在启动之前稳固装置的部件。
图11A-11C示出了根据示例性实施方式提供的图7的发动机构组件的注射器致动部件的剖视图，其示出在致动的各个致动阶段时活塞臂的位置。在图11A中，注射器致动部件700’在发动按钮致动之前由第一偏置机构88预先加载。活塞臂舒展开，此时活塞臂宽度为较大的第一宽度，在图11B中，活塞臂在发动按钮致动初期被推挤在一起。在图11C中，在发动按钮致动的过程中松开活塞。活塞臂设置成相互紧邻，此时活塞臂宽度为较小的第二宽度。
图12是根据本发明的示例性实施方式的已组装自动注射装置10’的剖视图。自动注射装置10’的示例性实施方式包括两个配合的近侧和远侧壳体部件12a、12b。近侧壳体部件12a和远侧壳体部件12b相配合以形成完整的壳体12。如示出的，形成壳体12的近端的近侧壳体部件12a接收远侧壳体部件12b的近端。在示例性实施方式中，协同凸起312和凹槽313，或多个协同凸起312和凹槽313有助于近侧壳体部件12a和远侧壳体部件12b的配合。可替代地，可以使用其它合适的配合机构。形成于远侧壳体部件12b的外表面上的支架29可以形成用于第二可移除罩盖34的止动件。
如示出的，发动按钮32’可以是覆盖远侧壳体部件12b的远端的罩盖。示例性发动按钮32’相对于远侧壳体部件12b滑动，以致动注射器致动器，比如活塞70。示例性发动按钮32’可松开地保持活塞70’的柔性锚固臂172。当被压下时，发动按钮32’松开柔性锚固臂172，以允许示出为卷簧88’的第一偏置机构朝着装置10’的近端推动活塞70’。
在图12的实施方式中，活塞70’还包括位于可压缩伸展部分78’和活塞杆71’的远端之间的凸缘72’。第一偏置机构88’安置于壳体12的内侧远端与凸缘72’之间，以朝着壳体12’的近端偏置活塞70。如上所述，当发动按钮34’松开锚固臂172时，卷簧88’或其它合适的偏置机构朝着装置10的近端20推动活塞70’。
示例性实施方式10’还包括指示器190，该指示器形成于活塞杆71’的中间部分并位于凸缘72’和示出为柔性肘管78’的可压缩伸展部分76之间。
图12的注射器50’可以包括突出部或其它合适的部件，以有利于注射器在壳体12’内的受控运动。例如参照图12，注射器50’包括套管157，该套管形成有近侧突出部158，用于邻接形成于壳体12’的内表面上的第一突出部168的近侧，以限制注射器50’在壳体12’内沿远侧方向移动。套管157也可以形成有可以邻接第一突出部168的远侧的凸缘159，以在注射期间限制注射器50’沿近侧方向移动。
在图12的实施方式中，示出为卷簧89’的第二偏置机构设置在注射器50’的近侧部分附近。形成于壳体12’的近侧内表面处的支架169接收卷簧89’的近端。注射器套管157的近侧突出部158或其它适当地设置的机构接收卷簧89’的远端。如上所述，第二偏置机构89’使注射器50’在壳体12’内偏置在缩回位置，直到装置10启动。
如图10A、图10B和图12所示，自动注射装置10’包含指示器190，以向装置10’的患者指示注射器50中的药剂何时已经完全或基本完全排出。在示例性实施方式中，指示器190形成于活塞杆71’的可压缩伸展中央部分76和凸缘72’之间的部分。随着活塞杆71在操作期间的移动，指示器随着药剂从注射器中排空而向前移动并与窗130对齐。优选地与正在注射的物质具有不同颜色或图形的指示器190完全地占据窗130，以指示药剂已经排出。可以使用任何合适的指示器。
在从装置10’经由针55注射药剂之后，可以由护罩12d的近端20形成的针套112可以自动地在从壳体的近端20延伸的露出的针55上前移，以防止针意外刺伤。
注射器致动部件700’或其远侧部分可以至少部分地由任何合适的材料构成，比如乙缩醛基塑料，然而也可以使用其它适合的材料。在示例性实施方式中，注射器致动部件700’可以至少部分地由热塑性材料或热固性材料制成。
热塑性材料包括聚缩醛、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚酰胺、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚氯乙烯(PVC)和它们的共聚物、三元共聚物及其填充复合材料。聚缩醛材料包括乙缩醛均聚物、共聚物、及其填充材料。Hostaform C共聚物是示例性的乙缩醛聚甲醛(POM)共聚物。乙缩醛共聚物(例如Hostaform C共聚物)可以是其填充材料并且可以是其玻璃球填充材料和玻璃纤维填充材料。
热固性材料包括环氧、丙烯酸、氨基甲酸乙酯、酯、乙烯基酯、环氧聚酯、丙烯酸氨基甲酸乙酯和氟乙烯基材料。在示例性实施方式中，丙烯酸材料可以包含反应性官能团，例如酸和羟基。在一个实施方式中，环氧树脂材料包含能够被选自包括可见光、UV和热交联的方法固化的反应性官能团。示例性热固性材料包括但不限于不同类型的光固化成形树脂(stereolithography resin)，其可以是光敏聚合物(例如，Somos 9420，protoGen O-XT 18420，Watershed 11120，DMX-SL 100，Prototherm 12120，Nanoform 15120，Waterclear Ultra10122，和ProtoCast AF 19120)。在一实施方式中，热固性材料是环氧均聚物、共聚物或其填充复合材料。
在示例性实施方式中，构成注射器致动部件700’的材料的弯曲模量为约1000MPa至约6000MPa。在另一示例性实施方式中，该材料的弯曲模量可以为约2000MPa至约5500MPa。在另一示例性实施方式中，该材料的弯曲模量可以为约3000MPa至约5000MPa。在又一示例性实施方式中，该材料的弯曲模量可以为约3800MPa。
图13A示出了注射器致动部件700’的远端700b’的剖视示意图，即设置成更加远离塞子54的远端。注射器致动部件700’的远端700b’可以分叉为一对活塞臂788a’和788b’。每个活塞臂788a’和788b’可以具有在最邻近发动按钮32的远端处的突出底部7891’。沿着注射器致动部件700’的纵轴线Y，每个突出底部7891’可以具有最邻近发动按钮32的远端211和最远离发动按钮32的近端213。每个突出底部7891’可以具有：设置于远端211处的顶面215，其沿着注射器致动部件700’的横向轴线X基本上为平坦的；和设置于近端213处的底面219，其沿着横向轴线X基本上为平坦的。
每个突出底部7891’可以具有形成于突出底部7891’的顶面215和第二接触表面(SCS)218之间的第一锥形外表面，即初始接触表面(ICS)216，其构造成初始接触发动按钮32。ICS可以相对于注射器致动部件700’的纵轴线Y形成角度，即ICS角。在示例性实施方式中，ICS角为约0度至约90度。在另一示例性实施方式中，ICS角为约40度至约80度。在另一示例性实施方式中，ICS角为约28度。在又一示例性实施方式中，ICS角为约38度。在再一示例性实施方式中，ICS角为约48度。突出底部7891’可以具有形成于顶面215和ICS 216之间的第一过渡边缘217。
突出底部7891’可以具有设置于突出底部7891’的ICS 216和底面219之间的第二锥形外表面，即SCS 218，第二锥形外表面构造成在发动按钮32已经接触ICS 216之后随后接触发动按钮32。SCS 218可以相对于纵轴线Y形成角度，即SCS角。在示例性实施方式中，SCS角为约0度至约90度。在另一示例性实施方式中，SCS角为约6度至约38度。在另一示例性实施方式中，SCS角为约8度至约25度。突出底部7891’可以具有设置于ICS 216和SCS 218之间的第二过渡边缘221，和设置于SCS 218与底面219之间的第三过渡边缘223。
在示例性实施方式，第一接触表面由两个活塞臂788a’和788b’的两个突出底部7891’的第一锥形外表面ICS 216形成。该第一接触表面包括在两个活塞臂788a’和788b’之间的至少一个开口部分，使得两个ICS 216为非连接的。锥形接触表面由两个活塞臂788a’和788b’的两个突出底部7891’的第二锥形外表面SCS 218形成。该第二接触表面包括在两个活塞臂788a’和788b’之间的至少一个开口部分，使得两个SCS 218为非连接的。第一接触表面和第二接触表面构造成接触发动按钮32。第一接触表面与发动按钮32进行初始接触，且第二接触表面在第一接触表面与发动按钮32进行初始接触之后随后与发动按钮32进行接触。
在示例性实施方式中，ICS角和SCS角可以不同。在另一示例性实施方式中，ICS角和SCS角可以相同。
在示例性实施方式中，突出底部7891’可以具有第三外表面225，该第三外表面可以为锥形或不为锥形。在包括第三外表面225的示例性实施方式中，SCS 218设置于ICS 216和第三外表面225之间，并且第三外表面设置于SCS 218与突出底部7891’的底面29之间。第三外表面225可以构造成接触发动主体12b。第三外表面225可以相对于纵轴线Y形成角度，即突出角。在示例性实施方式中，突出角的范围可以在约0度至约90度。在另一示例性实施方式中，突出角的范围可以在约62度至约82度。在另一示例性实施方式中，突出角的范围在约65度至约79度。在另一示例性实施方式中，突出角的范围在约68度至约76度。
第三外表面225可以从SCS 218突伸，并超出SCS 218延伸至沿纵轴线Y测量的特定高度，即突出高度。在示例性实施方式中，突出高度的的范围在约0.17mm至约0.47mm。在另一示例性实施方式中，突出高度的范围在约0.20mm至约0.42mm。在另一示例性实施方式中，突出高度的范围在约0.23mm至约0.37mm。
发动主体12b可以包括构造成接触第三外表面225的发动主体锥形表面(FBCS)212。当发动按钮32被按下时，第三外表面225和FBCS 212之间的接触使得活塞略微向上移动。
图13B示出了设置于注射器致动部件700’的远端700b’处的活塞臂788a’/788b’的轮廓的截面图。图13b还示意性地示出了ICS角、SCS角和ICS长度L，该ICS长度是突出底部7891’在其第二过渡边缘221(ICS-ICS过渡边缘)处沿着横向轴线X的长度。
在发动机构组件122启动时，将活塞79保持于适当位置的卷簧88在按钮32被按压时没有移动。发动主体12b的角部与活塞70的下侧互相作用，同时发动按钮32与ICS 216相互作用。发动按钮32沿着发动机构组件的纵轴线Y向下移动，并且突出底部7891’向内弯曲。当突出底部7891’进入发动按钮32时，活塞70以弯曲运动的方式坍缩。
在示例性实施方式中，ICS角为约40度至约58度，约38度至约48度，约38度至约54度，约38度至约50度，或约48度至约58度。在另一示例性实施方式中，ICS角为约38度，约48度，或约58度。在另一示例性实施方式中，ICS角为约45度。所描述的范围中间的各个值也包括在本发明中。
在示例性实施方式中，ICS长度为约2.64mm至约3.03mm。在另一示例性实施方式中，ICS长度为约2.84mm至约3.03mm。在另一示例性实施方式中，ICS长度为约3.00mm。
在示例性实施方式中，SCS角为约9度至约25度。在另一示例性实施方式中，SCS角为约9度。在另一示例性实施方式中，SCS角为约23度。
在示例性实施方式中，注射器致动部件700’的一个或多个参数单独地或共同地配置成增大FtF。在示例性实施方式中，对于热固性材料，FtF可以通过改变下列参数中的一个或多个而增大：a)活塞材料的弯曲模量；b)ICS角；c)ICS长度；d)PBB角，和e)活塞宽度。在另一示例性实施方式中，对于热塑性材料，FtF可以通过改变下列参数中的一个或多个而增大：a)活塞材料的弯曲模量，和b)成型条件。在另一示例性实施方式中，FtF可以通过改变突出高度和/或突出角而改变。
在另一示例性实施方式中，下列参数中的一个或多个可以单独地或者以不同的组合共同地配置以增加FtF：a)活塞材料的弯曲模量；b)突出角(PA)或突出高度(PH)；c)ICS角；d)ICS长度，和e)PBB角。例如，这样的组合可以包括改变两个因素，例如：a)弯曲模量和PA，b)弯曲模量和ICS角，c)弯曲模量和ICS长度，d)弯曲模量和PBB角，e)PA和ICS角，f)PA和ICS长度，g)PA和PBB角，h)ICS角和ICS长度，i)ICS角和PBB角，和j)ICS长度和PBB角。
在另一示例性实施方式中，这样的组合可以包括改变三个因素，例如：a)弯曲模量、PA和ICS角；b)弯曲模量、PA和ICS长度；c)弯曲模量、PA和PBB角；d)弯曲模量、ICS角和ICS长度；e)弯曲模量、ICS角，和PBB角；f)弯曲模量、ICS长度，和PBB角；g)PA、ICS角，和ICS长度；h)PA、ICS角和PBB角；i)PA、ICS长度和PBB角；和j)ICS角、ICS长度和PBB角。
在另一示例性实施方式中，这样的组合可以包括改变四个因素，举例而言，例如：a)弯曲模量、PA、ICS角和ICS长度；b)弯曲模量、PA、ICS角和PBB角；c)弯曲模量、ICS角、ICS长度，和PBB角；和d)PA、ICS角、ICS长度和PBB角。
在另一示例性实施方式中，这样的组合可以包括改变五个因素，例如：弯曲模量、PA、ICS角、ICS角度，和PBB角。表1中可以看到这些参数的示例性范围。
表1用表格列出与活塞有关的五个示例性因素，这些因素可以单独地或组合地变化来改变FtF：弯曲模量、PA、ICS角、ICS长度和PBB角。表1总结了五个因素的示例性范围、优选范围和最优选范围。
表1：可构造成实现增大的FtF的因素
在示例性实施方式中，活塞臂788a’、788b’之间的宽度220(活塞臂宽度)为约2.55mm至约3.45mm。在另一示例性实施方式中，活塞臂宽度220为约2.55mm至约5.15mm。在另一示例性实施方式中，活塞臂宽度220为约2.55mm至约4，25mm。在另一示例性实施方式中，活塞臂宽度220为约2.85mm至约3.45mm。在另一示例性实施方式中，活塞臂宽度220为约3.05mm。
用于示例性自动注射装置的物质
本发明的方法和组合物可以用于自动注射装置，该自动注射装置基本上施用适于通过注射用药的任何物质或药物。典型地，物质或药物将为流体例如液体形式，然而如果自动注射装置设计成允许施用例如凝胶或半固体、浆液、颗粒溶液等的其它形式的药物，则也可以使用这些形式的药物。
优选地药物是生物制剂，比如抗体、细胞因子、疫苗、融合蛋白和生长因子。制作抗体的方法如上所述。
能够用作自动注射装置中的药物的其他生物活性剂的非限制性实例包括但不限于：人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、IL-21、IL-23、干扰素、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF；细胞表面分子的抗体，例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或其配体，其包括CD154(gp39或CD40L)；TNFα转化酶(TACE)抑制剂；IL-1抑制剂(白细胞介素-1转化酶抑制剂，IL-1RA等)；白细胞介素11；IL-18拮抗剂，其包括IL-18抗体或可溶IL-18受体，或者IL-18结合蛋白；非消耗型抗CD4抑制剂；共刺激途经CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗剂，其包括抗体、可溶受体或拮抗配体；通过诸如TNFα或IL-1(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)的促炎细胞因子干扰信号传导的试剂；IL-1转化酶(ICE)抑制剂；T-细胞信号传导抑制剂，例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶细胞因子受体及其衍生物(例如可溶p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(Lenercept))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)；抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGF-β)；利妥昔单抗；IL-1TRAP；MRA；CTLA4-Ig；IL-18BP；抗IL-18；抗-IL15；IDEC-CE9.1/SB 210396(非消耗型灵长目化的抗CD4抗体；IDEC/SmithKline；参见例如Arthritis & Rheumatism(1995)Vol.38；S 185)；DAB 486-IL-2和/或DAB 389-IL-2(IL-2融合蛋白；Seragen；参见例如Arthritis & Rheumatism(1993)Vol.36；1223)；抗Tac(人源化抗IL-2Ra；Protein Design Labs/Roche)；IL-4(抗炎细胞因子；DNAX/Schering)；IL-10(SCH 52000；重组IL-10，抗炎细胞因子；DNAX/Schering)；IL-10和/或IL-4激动剂(例如激动剂抗体)；IL-1RA(IL-1受体拮抗剂；Synergen/Amgen)；阿那白滞素(Kineret/Amgen)；TNF-bp/s-TNF(可溶TNF结合蛋白；参见例如Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增补)；S284；Amer.J.Physiol.-Heart and CirculatoryPhysiology(1995)268：37-42)；R973401(IV型磷酸二酯酶抑制剂；参见例如Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增补)；S282)；MK-966(COX-2抑制剂；参见例如Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增补)；S81)；伊洛前列素(参见例如Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增补)；S82)；zap-70和/或lck抑制剂(酪氨酸激酶zap-70或lck的抑制剂)；VEGF抑制剂和/或VEGF-R抑制剂(血管内皮细胞生长因子抑制剂或血管内皮细胞生长因子受体抑制剂；血管生成抑制剂)；TNF-转化酶抑制剂；抗IL-12抗体；抗IL-18抗体；白细胞介素-11(参见例如Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增补)，S296)；白细胞介素-13(参见例如，Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增补)，S308)；白细胞介素-17抑制剂(参见例如Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增补)，S 120)；抗胸腺细胞球蛋白；抗-CD4抗体；CD5-毒素；ICAM-1反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(ISIS 2302；Isis Pharmaceuticals，Inc.)；可溶补体受体1(TP 10；T Cell Sciences，Inc.)；以及抗-IL2R抗体。
用于示例性实施方式的TNFα抑制剂
根据本发明的一个实施方案，可将示例性自动注射装置用于递送一定剂量的用于治疗关节炎和其他疾病的TNF抑制剂。在一个实施方案中，包含在注射器中的溶液包含40或80毫克的药物产品(TNFα阻滞剂或抑制剂)/1mL，例如40或80mg阿达木单抗、4.93mg氯化钠、0.69mg磷酸二氢钠二水合物、1.22mg磷酸氢二钠二水合物、0.24mg柠檬酸钠、1.04mg柠檬酸一水合物、9.6mg甘露醇、0.8mg聚山梨醇酯50和注射用水，和添加的作为调节pH至约5.2所必须的USP氢氧化钠。
本发明能够用于施用给患者一定剂量的物质，例如液体药物，例如TNFα抑制剂。在一个实施方案中，通过本发明的自动注射装置递送的剂量包括人TNFα抗体或其抗原结合蛋白。
在一个实施方案中，本发明的方法和组合物中使用的TNF抑制剂包括分离的人抗体或其抗原结合蛋白，其与人TNFα以高亲和力和低解离速率结合并具有高中和能力。优选地，本发明的人抗体是重组的、中和人抗-hTNFα抗体，例如重组的中和抗体，其被称为D2E7，也称为HUMIRA或阿达木单抗(Abbott Laboratories；以第6,090,382号美国专利的SEQ ID NO：1所示的D2E7VL区的氨基酸序列，以第6,090,382号美国专利的SEQ ID NO：2所示D2E7VH区的氨基酸序列)。在Salfeld等人的第6,090,382号、第6,258,562号和第6,509,015号美国专利中已经描述了D2E7的性质。TNFα抑制剂的其他实例包括嵌合和人源化鼠抗TNFα抗体，它们已经经过治疗风湿性关节炎的临床检验(参见例如Elliott等人(1994)Lancet344：1125-1127；Elliot等人(1994)Lancet 344：1105-1110；和Rankin等人(1995)Br.J.Rheumatol.34：334-342)。
抗TNFα抗体(本文也称为TNFα抗体)或其抗原结合片段包括嵌合抗体、人源化抗体和人源抗体。可用于本发明的TNFα抗体的实例包括但不限于英夫利昔单抗(Remicade，Johnson and Johnson；在第5,656,272号美国专利中描述，其以引用的方式并入本文)、CDP571(人源化单克隆抗TNF-αIgG4抗体)、CDP 870(人源化单克隆抗TNF-α抗体片段)、抗-TNF dAb(Peptech)以及CNTO 148(戈利木单抗；Medarex and Centocor，参见WO 02/12502)。在第6,593,458号；第6,498,237号；第6,451,983号和第6,448,380号美国专利中描述了其他可用于本发明的TNF抗体。
可用于本发明的方法和组合物的TNFα抑制剂的其他实例包括依那西普(Enbrel，在WO 91/03553和WO 09/406476中描述)、I型可溶TNF受体、I型可溶聚乙二醇化TNF受体(PEGs TNF-R1)、p55TNFR1gG(来那西普)和重组TNF结合蛋白(r-TBP-I)(Serono)。
在一个实施方案中，示例性实施方案提供了用诸如人TNFα抗体的TNFα抑制剂或其抗原结合蛋白通过自动注射装置治疗诸如风湿性关节炎的病症(其中TNFα是有害的)的改进的用途和组合物。
TNFα抑制剂包括干扰TNFα活性的任何试剂(或物质)。在优选的实施方案中，TNFα抑制剂能够中和TNFα活性，特别是与其中TNFα活性是有害的的病症相关的有害的TNFα活性，所述病症包括但不限于风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、牛皮癣和银屑病关节炎。
药物组合物
可将药物组合物装入本发明的自动注射装置中用于向患者递送。在一个实施方案中，能够将抗体、抗体部分以及其他TNFα抑制剂加入适于使用本发明的装置施用给患者的药物组合物。典型地，药物组合物包括抗体、抗体部分或其他TNFα抑制剂，以及药物可接受的载体。“药物可接受的载体”包括生理相容的任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药物可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等的一种或多种及其组合。在许多情况下，组合物中优选包括等渗剂，例如糖、诸如甘露醇、山梨醇的多元醇，或氯化钠。药物可接受的载体可进一步包括较少量的增加抗体、抗体部分或其他TNFα抑制剂的保存期限或效力的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂。
根据通过本发明的装置给药，用于本发明的方法和组合物的组合物可以为多种形式，包括例如液体溶液(例如可注射和不可熔的溶液)、分散液或悬浮液。在优选的实施方案中，使用本发明的装置通过皮下注射施用抗体或其他TNFα抑制剂。在一个实施方案中，患者使用本发明的装置施用他/她自己TNFα抑制剂，该TNFα抑制剂包括但不限于TNFα抗体或其抗原结合部分。
在制备和储存条件下，治疗组合物通常必须为无菌和稳定的。可以将组合物配制为适于高药物浓度的溶液、微乳液、分散液、脂质体或其他指示结构。可通过在适当溶剂中以需要量加入活性化合物(即抗体、抗体部分或其他TNFα抑制剂)，如果需要加入上面所列的成分的一种或组合，然后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。通常，通过将活性化合物加入包含基础分散介质和来自上面所列的那些需要的其他成分的无菌介质中来制备分散液。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分和来自其前面灭菌-过滤溶液的任何另外的期望成分的粉末。例如通过使用诸如卵磷脂的涂料，对于分散液通过保持需要的颗粒大小，和通过使用表面活性剂能够保持溶液的适当的流动性。可通过将延迟吸收的试剂(诸如单硬脂酸盐和凝胶)包括在组合物中来使可注射组合物吸收延长。
在一个实施方案中，示例性实施方案提供了自动注射装置，例如自动注射笔，其包含有效的TNFα抑制剂和药物可接受的载体。因此，本发明提供了包含TNFα抑制剂的预填充的自动注射装置。
在一个实施方案中，如PCT/IB03/04502和第2004/0033228号美国专利公开所述，将用于本发明的方法的抗体或抗体部分加入药物制剂。这种制剂包括浓度为50mg/ml的抗体D2E7(阿达木单抗)，其中自动注射装置包含40mg的皮下注射抗体。在一个实施方案中，本发明的自动注射装置(或更具体地为装置的注射器)包括具有下列配方的阿达木单抗制剂：阿达木单抗、氯化钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠二水合物、柠檬酸钠、柠檬酸单水合物、甘露醇、聚山梨醇酯80和诸如注射用水的水。在一个实施方案中，自动注射装置包括一定体积的阿达木单抗，其包括40mg阿达木单抗、4.93mg氯化钠、0.69mg磷酸二氢钠二水合物、1.22mg磷酸氢二钠二水合物、0.24mg柠檬酸钠、1.04mg柠檬酸单水合物、9.6mg甘露醇、0.8mg聚山梨醇酯80，和诸如注射用水的水。在一个实施方案中，添加氢氧化钠作为调节pH所必须的。
TNFα抑制剂在自动注射装置中的剂量可根据TNFα抑制剂用于治疗的病症的变化而变化。在一个实施方案中，本发明包括自动注射装置，其包括的阿达木单抗的剂量为约20mg的阿达木单抗；40mg的阿达木单抗；80mg的阿达木单抗；以及160mg的阿达木单抗。应当注意对于所有本文所述的包括剂量范围在内的所有范围，本发明包括在引用值中间的所有值，例如36mg的阿达木单抗、48mg的阿达木单抗等。另外，也包括使用所述数字的引用的其他范围，例如40至80mg的阿达木单抗。本文引用的数字不意图限制本发明的范围。
也可以蛋白质晶体制剂的形式施用本文所用的TNFα抗体和抑制剂，所述制剂包括包封在聚合载体内以形成包衣颗粒的蛋白质晶体的组合。蛋白质晶体制剂的包衣颗粒可以具有球形形态，并且可以为直径高至500微米的微球，或者它们可以具有某些其他形态并且可以为微颗粒。蛋白质晶体的增加浓度允许皮下递送本发明的抗体。在一个实施方案中，通过蛋白质递送系统递送本发明的TNFα抗体，其中施用给患有TNFα相关病症的患者一种或多种蛋白质晶体制剂或组合物。在通过引用的方式并入本文的WO 02/072636中也描述了制备全部抗体晶体或抗体片段晶体的稳定制剂的组合物和方法。在一个实施方案中，将在PCT/IB03/04502和第2004/0033228号美国专利中描述的包含结晶抗体片段的制剂用于通过使用本发明的方法治疗风湿性关节炎。
也可将补充活性化合物添加到组合物中。在某些实施方案中，共同配制用于本发明的方法的抗体或抗体部分和一种或多种另外的治疗剂，和/或共同施用用于本发明的方法的抗体或抗体部分和一种或多种另外的治疗剂，所述治疗剂包括风湿性关节炎抑制剂或拮抗剂。例如，可以将抗hTNFα抗体或抗体部分与TNFα相关病症相关的其他靶点结合的一种或多种另外的抗体(例如，与其他细胞因子连接或与细胞表面分子结合的抗体)、与一种或多种细胞因子结合的一种或多种另外的抗体、与可溶TNFα受体结合的一种或多种另外的抗体(参见例如PCT公开WO 94/06476)，和/或抑制hTNFα产生或活性的一种或多种化学剂(例如在PCT公开WO 93/19751中描述的环己烷-亚基衍生物)，或其任何组合共同配制和/或共同施用。此外，本发明的一种或多种抗体可以用于与前述治疗剂的一种或多种组合。这样的组合治疗可以有利于使用较低剂量的施用的治疗剂，由此避免可能的副作用、并发症或与不同单一疗法相关的患者的低水平反应。在以其整体并入本文中的第11/800531号美国申请中描述了可用于与TNFα抗体或抗体部分组合的另外的试剂。
在下列实施例中，下面更详细地描述本发明的装置和用于制造和使用本发明装置的方法。
实施例
由示例性实施方式提供的活塞与不同的对照活塞比较，以确定影响自动注射装置的FtF的活塞的结构、功能和操作特性。示例性实施方式提供这样的方法：用于确定自动注射装置的FtF并测试影响自动注射装置的FtF的因素，用于确定如何通过配置这些因素来调节FtF，以及通过配置这些因素来增大装置中的FtF。示例性实施方式还提供这样的系统：用于确定自动注射装置的FtF和测试影响自动注射装置的FtF的因素，并通过配置这些因素增大装置中的FtF。示例性实施方式提供具有一个或多个特征的自动注射装置，这些特征已经被单独或组合地配置为增大使装置发动所需的FtF。
方法和材料
本文讨论的示例性活塞至少部分由乙缩醛聚甲醛(POM)共聚物组成除非另有说明，该共聚物例如来自泰科纳(Ticona)的Hostaform C 13031。示例性活塞还可以由本文中下面的表2和表3中提供的其它热塑性和热固性材料组成。
表2用图表列出了可以用于制作示例性活塞的不同热塑性材料、材料供应商、材料等级、材料密度、熔体体积、拉伸模量和弯曲模量。拉伸模量是材料硬度的度量，并且弯曲模量是材料弯曲趋向的度量。
表2：示例性热塑性材料
表2以外的另外的Hostaform等级的聚缩醛来自：
http://tools.ticona.com/tools/mcbasei/product-tools.php？sPolymer＝POM &sProduct＝HOSTAFORM和
http://love8ff.diytrade.com/sdp/450410/4/pd-2493053/3735737-124 9560.html，包括但不限于：HOSTAFORM  AM90S、HOSTAFORMAM90S和HOSTAFORM C 13021、HOSTAFORM C13021 RM、HOSTAFORM C 13031、HOSTAFORM C 13031K、HOSTAFORM C 13031 XF、HOSTAFORM C 2521、HOSTAFORM C2521 G、C 2552、HOSTAFORM  C 27021、HOSTAFORM  C 27021AST、HOSTAFORM C 27021 GV3/30、HOSTAFORM C 52021、HOSTAFORM C 9021.HOSTAFORM C 9021 10/1570、HOSTAFORM C 9021AW、HOSTAFORM C 9021 G、HOSTAFORMC 9021 GV1/10、HOSTAFORM C 9021 GV1/20、HOSTAFORM C9021 GV1/20 XGM、HOSTAFORM C 9021 GV1/30、HOSTAFORM C9021 GV1/30 GT、HOSTAFORM C 9021GV3/10、HOSTAFORM C9021 GV3/20、HOSTAFORM C 9021 GV3/30、HOSTAFORM C 9021GV3/30 TF2、HOSTAFORM C 9021 K、HOSTAFORM C 9021 M、HOSTAFORM C 9021 SW、HOSTAFORM C 9021 TF、HOSTAFORMC 9021 TF5、HOSTAFORM C 9021 XAP、HOSTAFORM CP15X、HOSTAFORM  EC140CF10、HOSTAFORM  EC 140XF(POM)、HOSTAFORM EC270TX、HOSTAFORM FK 1：25、HOSTAFORM FK2：25、HOSTAFORM LM140LG、HOSTAFORM LM140LGZ、HOSTAFORM LM25、HOSTAFORM LM90、HOSTAFORMLU-02XAP、HOSTAFORM W15EWX、HOSTAFORM LW90BSX、HOSTAFORM LW90EWX、HOSTAFORM M15HP、HOSTAFORMM25AE、HOSTAFORM M90XAP、HOSTAFORM MR130ACS、HOSTAFORM MT12R01、HOSTAFORM MT12U01、HOSTAFORMMT 12U03、HOSTAFORM MT24F01、HOSTAFORM  MT24U01、HOSTAFORM MT8F01、HOSTAFORM MT8F02、HOSTAFORMMT8R02、HOSTAFORM MT8U01、HOSTAFORM 27063、HOSTAFORM 27064、HOSTAFORM S 27072 WS 10/1570、HOSTAFORM S 9063、HOSTAFORM S 9064、HOSTAFORM S9243、HOSTAFORM S 9244、HOSTAFORM S 9364、HOSTAFORMTF-10XAP、和HOSTAFORM WR140LG。
表3用图表列出了可以用于制作示例性活塞的不同的热固性材料和例如按照ASTM D790M(源自www.DSMSOMOS.com)测量的其弯曲模量。弯曲模量是材料的弯曲趋向的度量。由表3确定的、由树脂制成的活塞的弯曲模量部分地取决于生产变形率(resolution)以及固化类型和程度，因此该弯曲模量可以变化且在提供的范围内反映出来。
表3：示例性热固性材料
力测试仪可以用于确定自动注射装置的FtF。在确定FtF之前，自动注射装置的发动机构(FM)子组件可以被拆开，并移除初始的活塞。示例性活塞可以与拆开的FM上的其它部件组装成FM。止动件可以在中空金属管的帮助下插入到注射器的期望位置(其中止动件在中空管内且被推下)，以停留于注射器内的预设(高度)位置。注射器可以插入到注射器壳体子组件。壳体和FM子组件可以组装成自动注射装置。以此方式，完整的自动注射装置可以组装有示例性活塞而非初始活塞。
力测试仪，例如斯威兹力测试仪，可以用于测量FtF。首先，可以进行例如推挤适应性测试(PUSH Suitability Test)之类的测试，以确定力测试仪正确地测量力。接着，可以进行实际FtF测试。对于此测试，可以在力测试仪中使用两个特定的固定件。一个固定件可以保持自动注射装置处于竖直位置。另一个固定件可以是可以用于在自动注射装置的发动按钮上向下推的圆盘。用于保持自动注射装置的固定件可以附接至力测试机的底部，同时圆盘可以附接至顶部。一旦这些固定件组装在力测试机上，自动注射装置和力测试仪可以准备好用于FtF测试。
在测试力期间，罩盖24和34可以从自动注射装置10上移除，且自动注射装置可以位于自动注射装置保持固定件内，且发动按钮32面向上。装置10可以在该固定件中锁定到合适的位置，使得每个被测试的自动注射装置可以在固定件内处于相同的高度。自动注射装置10可以位于该固定件内，且发动按钮32面向上。
当开始FtF测试时，圆盘可以开始向下移动且推动发动按钮32。在该实例中，发动按钮向下推动的距离可以典型地具体为2.4mm。当程序初始化时，力测试机可以开始记录由该机器的测力传感器(load cell sensor)承受的力。可以针对发动按钮被向下推的距离绘制力图。用于使自动注射装置发动所需的最小力可以从力图上读出且定义为FtF。
该方法可以自动地运行且数据可以显示在测试仪的屏幕上。当该方法完成时，自动注射装置可以从固定件上移除。如果在单个测试序列中分析多个注射器，则对于每个被测试的自动注射装置重复上述步骤。
如果FtF低于第一最佳值，则常规的自动注射装置可以提前启动(发动)。当FtF超过第二最佳值时，一些患者不能够启动常规的自动注射装置。如本文所述，示例性装置和方法通过提供具有增大的FtF的自动注射装置和用于制作和使用该装置的方法而克服了此问题。
示例性实施方式确定可以在用于自动注射装置的发动机构内的活塞中单独地或组合地配置的一个或多个参数。可以通过例如配置ICS角、成型条件或树脂材料或其任意组合而实现增大的FtF(例如，超过5N)。在一个实施方式中，基于变型的活塞的使用，自动注射装置的发动机构的FtF为大于5N、约10N至约25N，或约10N至约20N。应当注意，包含在本文所述的FtF的范围内的所有数字用于作为示例性实施方式的一部分，例如6N、7N、8N、9N、10N、11N、12N、13N、14N、15N、16N、17N、18N、19N、20N、21N、22N、23N、24N、25N等等。包括本文所述的数字的范围被包括作为用于FtF(例如，约6N至约19N)的示例性实施方式的一部分。多个另外的可控因素，例如活塞的成型条件(成型温度和冷却时间)，可以构造为增大或减小FtF。
每个上述可控因素本身可以具有用于增大FtF的加权函数。给定因素对FtF的加权函数可以取决于活塞材料的弯曲模量。例如，当活塞由比由模量较低的材料制成的活塞的材料的模量高的材料制成时，ICS角对FtF的影响可以更加明显。加权函数的示例为：FtF＝a(ICS角)+b(ICS长度)，其中“a”是ICS角的加权函数，且“b”是ICS长度的加权函数，其中“a”和“b”取决于活塞材料的模量。
实施例1：活塞臂宽度和FtF之间的关系
示例性发动机构组件内的示例性活塞可以分叉为两个活塞臂。在发动机构的启动期间，发动按钮可以向下移动。随着发动按钮的向下移动，发动按钮可以对活塞臂的接触发动按钮的部分施加力，使得活塞臂变形且朝彼此移动。
活塞臂宽度为两个活塞臂之间的距离。活塞臂宽度可以影响启动发动机构所需的最小力，使得物质从注射器排出到患者体内。如此，活塞臂宽度可以对发动机构组件的FtF具有影响。
研究被设计为确定活塞臂宽度与FtF之间的关系。在对照活塞中，活塞臂宽度为约3.05mm。对组装为发动机构和注射器壳体的十个对照活塞执行基准研究。结果表明，对照活塞的FtF为约8.3N至约11.7N，FtF的平均值为约10.2N。
使用不同的方法调节活塞臂宽度。测试改变重复发动的次数对FtF的影响。下面研究的目的是探究是否通过改变重复发动的次数来改变活塞臂宽度会对FtF有影响。图14A示出了在使活塞发动十次之后第一注射器致动部件的FtF的图。图14B示出了在使活塞发动十次之后第二注射器致动部件的FtF的图。结果表明，对于给定的活塞，FtF通过重复地发动而减小。
下列研究的目的是探究改变活塞臂宽度是否将会影响FtF。特定的活塞重新组装为发动机构组件并储存五天(即，在装置的弹簧拉力条件下)。然后发动机构被发动十次。图15示出了在组装5天(即，受到弹性力)之后使活塞发动十次之后注射器致动部件的FtF的图。结果表明在受到弹性力5天之后FtF保持较低并且在再组装之后保持为低(约4.1N至约6.5N)，平均值为约5.1N。
测试改变用于成型活塞的成型条件对FtF的影响。下列研究的目的是探究通过改变成型条件而改变活塞臂宽度是否将会影响活塞的FtF。在特定条件下成型活塞增加活塞臂之间的宽度，如此则发现增加了FtF。
测试活塞臂宽度的改变对FtF的影响。在在60℃下烘箱加热三天期间，活塞臂宽度从约2.55-3.05mm的起始点加宽为约5mm。发动机构的其它部件(例如发动主体和发动按钮)没有受热。在加热之后，两个活塞臂在烘箱移除之后不是平行的而是向外敞开。测量臂之间的宽度为约5mm(与未受热的、具有约3mm的活塞臂宽度的对照活塞相比)。结果显示，当活塞臂宽度与对照活塞相比加宽为约5mm时，FtF增加至约8.3-9.6N，平均值为约9.0N。
在FtF测试之前，特定的活塞经烘箱调节，再组装到发动机构中，并且弹性力施加在活塞上三天。注意到，活塞臂之间的宽度从约5mm降低到约3.5mm。图16示出了在再组装三天后使活塞发动十次之后注射器致动部件的FtF的图。结果显示，这样降低了活塞臂的宽度并导致FtF降低(约5.8N至约6.9N)。
示例性实施方式提供了在发动机构组件内构造活塞以通过改变活塞臂宽度实现增大FtF的方法。在示例性实施方式中，活塞构造成具有较大的活塞臂宽度，以实现较高的FtF。在另一示例性实施方式中，活塞构造为具有较小的活塞臂宽度以实现较低的FtF。活塞臂宽度可以增加以增大FtF，并可以减小以降低FtF。
示例性实施方式提供了这样的自动注射装置，其中，发动机构组件内的活塞臂宽度配置成单独地或与其它因素组合地增大FtF。在示例性实施方式中，活塞臂宽度为约5.0mm。
下列研究的目的是探究通过改变成型条件和/或使用较高的弯曲模量材料来增大活塞臂宽度是否将增加FtF。研究的目的还在于实现增大的FtF，同时不改变装置的总体设计。通过使用一组改变的成型参数和/或新树脂等级的较高弯曲模量的材料来实现该目的。通过改变成型参数和/或使用不同类型的树脂等级，产生具有增大的FtF的改进活塞。
研究两个不同的聚缩醛(POM)树脂等级，即未填充的树脂等级(3050MPa，对照活塞)和填充的树脂等级(填充有30％的球形等级的玻璃球，3800MPa)。示例性活塞的成型条件包括以100℉/25秒(成型温度/冷却时间)使用填充树脂(3800MPa)。测试的对照成型条件包括以200℉/10秒(成型温度/冷却时间)使用未填充树脂等级(3050MPa)。在下列成型条件下测量活塞臂宽度。在该研究中相对于ICS角没有设计变化，其保持为约38度。
对不同的树脂和成型条件的分析显示出，活塞臂宽度随着冷却时间的增加和成型温度的降低而增加。活塞FtF随着活塞臂宽度的增加而增加，并且随着冷却时间的延长以及成型温度的降低而增加。结果还显示活塞FtF随着树脂材料模量的增加而增加。FtF值基于增加的树脂材料模量和改变的成型工艺参数的组合而从7.68N增加至约13.53N，增加了76％。
表4总结了对于活塞材料的树脂材料等级与活塞的成型条件的不同组合实现的FtF。更具体地，表4示出了在对照成型条件和可替代的成型条件下(即100℉/25秒)对照活塞(HOSTAFORM C 13031共聚物)与30％球体填充树脂材料的比较。如表4所示，FtF随着活塞臂宽度的增加而增加。另外，具有填充树脂的活塞具有与具有较低模量的对照活塞相比较高的FtF(活塞材料模量(填充级)增加)。
表4：树脂材料等级与成型条件的组合与FtF的关系
用于表4所示的两种成型条件下的10％玻璃纤维填充的树脂(模量为约4800MPa)，相对于在给定的成型参数(以约200℉/10秒、约8.1N和以约110℉/25秒、约10.4N)下进行的对照，增加了FtF。使用填充树脂(3800MPa)的两种其它的成型条件，即100℉/10秒(成型温度/冷却时间)和约200℉/25秒(成型温度/冷却时间)也导致FtF的增加。
总之，通过配置成型条件和活塞材料的弯曲模量可以增加FtF。上述实验还显示了活塞臂宽度可以根据特定成型条件和/或弯曲模量而增加。因此，可以在不改变活塞的ICS角的情况下改变FtF。
实施例2：ICS角与FtF之间的关系
在示例性发动机构组件中的示例性活塞臂可以具有包括突出底部的头部。ICS是活塞臂头部的构造为接触发动接合机构(例如发动按钮)的部分。ICS角是由ICS与活塞的纵轴线形成的角。
在发动机构启动期间，发动按钮可以向下移动。随着发动按钮向下移动，发动按钮可以向ICS施加压力，导致活塞臂变形并且朝彼此移动。ICS角可以影响启动发动机构所需的最小力，使得物质从注射器排出到患者体内。如此，ICS角可以对发动机构组件的FtF具有影响。
将研究设计为确定ICS角与FtF之间的关系。在第一组实验中，一定量的粘合剂以不同的量置于突出底部上的不同的位置，使得ICS角(相反斜度的锥形表面)改变。突出底部的斜度从具有38度的ICS角的对照活塞的斜度改变为四个不同的ICS角。所得的突出底部的斜度如下：粘合的活塞(d)(最低的ICS角)＜初始活塞(a)＜粘合的活塞(e)＜粘合的活塞(b)＜粘合的活塞(c)(最高的ICS角)。图17示出了根据示例性实施方式提供的注射器致动部分的活塞臂的侧视图，其示出了三个示例性的ICS角(28度、在对照活塞中的38度、48度)。使用力测试仪对每个活塞测量FtF。
表5以表格列出了对示例性活塞测量的FtF。
表5：对于不同的粘合的活塞测量的FtF
  活塞来源   FtF(N)
  初始活塞(a)   2.5
  初始活塞(a)   4.3
  初始活塞(a)   7.0
  初始活塞(a)   5.5
  粘合的活塞(b)   29.4
  粘合的活塞(c)   40.3
  粘合的活塞(c)   44.3
  粘合的活塞(d)   3.7
  粘合的活塞(e)   21.5
结果显示了，FtF对于具有最低ICS角的粘合的活塞(d)为最低值3.7N，对于具有次最低ICS角的对照活塞(a)为平均值为约4.8N的次最低值，对于具有第三最低ICS角的粘合的活塞(e)为第三最低值21.5N，对于具有第二最高ICS角的粘合的活塞(b)为约29.4N的第二最高值，对于具有最高ICS角的粘合的活塞(c)为平均值为约42.3N的最高值。
总之，结果显示，突出底部的ICS角越高，FtF越高。突出底部的ICS角可以配置为对照FtF并且实现增大的FtF。
在第二组实验中，活塞被软件重新设计以实现不同的ICS角，该软件例如为3D CAD软件(Solidworks，康科德，MA)。示例性ICS角与具有约38度的ICS角的对照活塞相比为约28度和约48度。使用热固性处理11120和12120制造活塞。所测得的FtF与包含聚缩醛(聚甲醛；POM)共聚物(例如Hostaform C 13031)的对照活塞的38度的ICS角的情况比较。与弯曲模量为3000MPa的对照活塞相比，11120活塞的弯曲模量为约2200MPa，且12120活塞的弯曲模量为约3320MPa。
图18示出了具有不同的ICS角(28度，38度，48度)且由不同的材料组成(POM，11120和12120)的活塞的平均FtF的图。FtF随着ICS角的增加以及弯曲模量的增加而增加，而不管用于制造活塞的材料组别如何(例如，等级11120和12120)。对于具有38度的ICS角的聚缩醛(POM)活塞，FtF为约10.8N。对于11120活塞，对于约28度、38度和48度的ICS角，FtF分别为约14.8N、27.4N和38.1N。对于12120活塞，对于约28度、38度和48度的ICS角，FtF分别为约14.9N、39.3N和49.2N。
图19示出了具有不同的ICS角(28度，38度，48度)和材料(POM，11120和12120)的活塞的平均FtF的图。通过将ICS角从约28度改变至38度，12120活塞的FtF增加了24N，且通过将ICS角增加另一10度，该FtF增加另一10N。类似地，通过将ICS角从28度改变至38度，11120活塞的FtF增加了约13N，且通过将ICS角增加另一约10度，该FtF增加另一10N。对于同一ICS角，具有高弯曲模量的材料(等级12120)相比于具有低弯曲模量的材料(等级11120)增加了FtF。当ICS角超过38度时，增加变得更加明显。另外，ICS角对FtF变化的加权函数随着活塞材料模量变化。
因此，ICS角可以配置为控制FtF并实现最佳的FtF。
示例性实施方式提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变ICS角实现增大的FtF的方法。在示例性实施方式中，活塞构造为具有大的ICS角(例如，大于38度)，以实现较高的FtF。在另一示例性实施方式中，活塞构造为具有小的ICS角(例如，小于38度)，以实现较低的FtF。ICS角可以增加以提高FtF，可以减小以降低FtF。示例性实施方式还提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变ICS角和活塞材料的弯曲模量的组合实现增大的FtF的方法。
示例性实施方式提供了自动注射装置，在该装置中，ICS角配置为增大FtF。在示例性实施方式中，ICS角为约48度。
实施例3：活塞材料与FtF之间的关系
示例性发动机构组件中的活塞可以至少部分地由特定的活塞材料组成。在示例性实施方式中，活塞材料可以是热塑性材料。在另一示例性实施方式中，活塞材料可以是热固性材料。
在发动机构启动期间，发动按钮可以向下移动。随着发动按钮向下移动，发动按钮可以对活塞臂的接触发动按钮的部分施加压力，导致活塞臂变形并朝彼此移动。材料的弯曲模量是弯曲变形的材料内的应力与形变之比，并决定材料在应力下弯曲的趋向。弯曲模量可以调节活塞臂在发动机构的启动期间如何变形，并反过来影响启动发动机构所需的最小力，使得物质从注射器排出到患者体内。更具体地，如果活塞由更高弯曲模量的材料组成，则可能需要更高的力来使活塞臂弯曲，从而增加FtF。
研究被设计为确定活塞材料的弯曲模量与FtF之间的关系。测试具有不同的弯曲模量的不同活塞材料(9420、18420、11120、12120、15120，在表3中描述)。活塞全部具有约38度的ICS角。图20示出了活塞的平均FtF的图。研究结果表明了FtF随着活塞材料的弯曲模量的增加而增加。由较高弯曲模量的树脂制成的活塞导致比由较低弯曲模量的树脂制成的活塞较高的FtF。
示例性实施方式提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变活塞材料的弯曲模量实现FtF增大的方法。在示例性实施方式中，活塞由具有高弯曲模量的材料组成以实现较高的FtF。在另一示例性实施方式中，活塞由低弯曲模量的材料组成以实现较低的FtF。活塞材料可以改变为弯曲模量较高的材料，以增加FtF，且可以改变为弯曲模量较低的材料，以降低FtF。示例性实施方式还提供了这样的自动注射装置，在该装置中，活塞材料的弯曲模量单独地或与其它因素组合地配置，以提高FtF。
进行进一步的研究，以确定是否改变活塞材料的弯曲模量会影响所有物质从注射器排出所需的时间。在该研究中，填充有0.8mL的缓冲剂的注射器被组装到注射器壳体子组件中。包括注射器的注射器壳体子组件和包括活塞的发动机构子组件被组装到自动注射装置中。胶带用于模拟用于注射的皮肤。对于每个装置，装置的针置于胶带上以模拟注射。发动按钮和秒表在模拟注射的起始被同时按压。记录排出注射器内的全部物质所需的时间。
图21示出了记录的由具有不同的弯曲模量的各种材料(11120、DMX-SL100、POM和12120Prototherm)组成的活塞的喷射时间的图。所有示例性活塞(具有大范围不同的模量)具有基本上相同的喷射时间。结构显示，无论活塞材料的弯曲模量如何，0.8mL的物质的分散、喷射或注射时间保持基本上相同。
实施例4：活塞表面纹理和FtF之间的关系
在示例性发动机构组件中的活塞臂的头部表面可以具有特定的表面纹理。在示例性实施方式中，活塞头部的表面可以具有大体光滑的纹理。在另一示例性实施方式中，活塞头部的表面可以具有大体粗糙的纹理。
在发动机构启动期间，发动按钮可以向下移动。随着发动按钮向下移动，发动按钮可以对活塞臂的接触发动按钮的部分施加压力，导致活塞臂变形并朝彼此移动。活塞臂表面的纹理可以提供静态摩擦阻力。因此，纹理可以影响启动发动机构所需的最小力，使得物质从注射器排出到患者体内。如此，活塞臂的头部表面的表面纹理可以对发动机构组件的FtF具有影响。
研究被设计为确定表面纹理与FtF之间的关系。活塞被制造为具有不同的弯曲模量且具有或者大体光滑或大体粗糙的、在启动期间接触发动按钮的ICS和/或SCS。
图22示出了具有不同的弯曲模量的活塞的FtF的图，其中表面材料或者粗糙或者光滑。结果显示粗糙的活塞具有较高的FtF，该结果在活塞材料具有较高的弯曲模量时更明显。
示例性实施方式提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变活塞臂的表面纹理实现FtF增大的方法。在示例性实施方式中，活塞表面制成为大体粗糙以实现较高的FtF。在另一示例性实施方式中，活塞表面制成为大体光滑以实现较低的FtF。活塞材料可以制得更加粗糙，以实现较高的FtF，且可以制得更加光滑，以实现较低的FtF。因此，活塞臂的表面纹理可以构造为控制FtF或增大FtF。示例性实施方式还提供了这样的自动注射装置，在该装置中，ICS和/或SCS的表面纹理单独地或与其它因素组合地配置，以增大FtF。
实施例5：PBB角、活塞臂宽度与FtF之间的关系
示例性发动机构组件中的示例性活塞可以分叉为两个活塞臂。PBB角是活塞臂之间形成的角度。在示例性实施方式中，PBB角为约0度，且活塞臂基本彼此平行。在另一示例性实施方式中，PBB角大于0度，且活塞不彼此平行。
在发动机构启动期间，发动按钮可以向下移动。随着发动按钮向下移动，发动按钮可以对活塞臂的接触发动按钮的部分施加压力，导致活塞臂变形并朝彼此移动。活塞臂之间形成的PBB角可以影响启动发动机构所需的最小力，使得物质从注射器排出到患者体内。如此，形成于活塞臂之间的PBB角可以对发动机构组件的FtF具有影响。
测试PBB角与活塞臂宽度之间的关系。活塞被制成为具有不同的PBB角(0度、1度、2度、3度、4度)。具有1度、2度、3度、4度PBB角的活塞的构造导致下列的活塞臂宽度，如从构造的3DCAD文件读取的和从活塞样品测量到的。这些宽度总结于表6中。表6用表格列出了0度、1度、2度、3度和4度的PBB角、从3D CAD文件读取的相应的活塞臂宽度、相应测量的Watershed 11120快速原型活塞(RPT)样品的平均宽度，以及相应测量的Prototherm 12120RPT样品的平均宽度。从表6看出，尽管每个PBB角的活塞构造相同，然而不同的RPT材料导致不同的活塞臂宽度。
表6：PBB角、活塞臂宽度与FtF之间的关系
研究被设计为确定PBB角与FtF之间的关系。测试由不同的材料(表3中描述的11120或12120)制成的且具有不同的PBB角(0度、0.5度、1度、1.5度、2度)的不同活塞。图23示出了由11120或12120制成且具有不同的PBB角的活塞臂的FtF的图。结果显示了FtF随着PBB角的增加而增加。另外，相比于例如11120的较低模量的材料，例如12120的高模量的活塞材料的FtF随着PBB角的增加而增加更明显。
研究结果显示，PBB角的增加使活塞臂宽度增加，这转而增加了FtF。随着PBB角的增加，较高弯曲模量的材料(ProtoTherm 12120)的FtF比较低弯曲模量的材料(Watershed 11120)的FtF更加明显地增加。即，FtF受活塞臂宽度和材料弯曲模量的影响。在该研究中，Proto Therm 12120材料的弯曲模量是影响FtF的主要因素。尽管对于每一PBB角，由Proto Therm12120制成的活塞的活塞臂宽度小于由Watershed 11120制成的活塞的活塞臂宽度，由Proto Therm12120制成的活塞产生更高的FtF。
示例性实施方式提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变活塞臂之间形成的PBB角实现增大的FtF的方法。在示例性实施方式中，PBB角增加以实现较高的FtF。在另一示例性实施方式中，PBB角减小以实现较低的FtF。因此，PBB角可以配置为控制FtF且提高FtF。
示例性实施方式还提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变活塞臂之间形成的PBB角和活塞材料的弯曲模量的组合而实现增大的FtF的方法。
示例性实施方式还提供了自动注射装置，其中PBB角单独地或与其它因素组合地配置以提高FtF。
实施例6：ICS长度和FtF之间的关系
在示例性发动机构组件中的示例性活塞臂具有可以包括突出底部的头部。ICS是活塞臂头部的构造成接触发动接合机构(例如发动按钮)的部分。ICS长度是ICS的与发动接合机构接触的长度。
在发动机构启动期间，发动按钮向下移动。随着发动按钮向下移动，发动按钮可以向ICS施加压力，导致活塞臂变形并且朝彼此移动。发动按钮沿着ICS在ICS上移行。ICS长度影响启动发动机构所需的最小力，使得物质从注射器排出到患者体内。如此，ICS长度对发动机构组件的FtF具有影响。
研究设计为确定ICS长度与FtF之间的关系。研究使用ICS角为约38度且SCS角为约23度的对照活塞。在示例性活塞中，ICS角保持约38度且ICS长度为约2.44mm至约2.64mm、2.84mm和3.03mm(分别增加约0.2mm、0.4mm和0.6mm)。另外，测试ICS角与SCS角均为约38度的活塞(即，ICS和SCS形成一个连续的没有过渡区域的表面)。这允许在活塞从发动主体上拆下之前发动按钮在较大的区域(其现在包括ICS和SCS)上接触ICS。
图24示出了由不同的材料组成的活塞(具有初始ICS长度的对照POM活塞，具有初始ICS长度的11120活塞，具有增加了约0.2mm的ICS长度的11120活塞，具有增加了约0.4mm的ICS长度的11120活塞和具有增加了约0.6mm的ICS长度的11120活塞)的FtF图的图表，其中ICS长度分别增加了约0.2mm、0.4mm和0.6mm至约2.64mm、2.84mm和3.03mm。结果显示，FtF随着ICS长度的增加而增加。随着ICS长度的增加，FtF力图的峰值转移到右侧。
示例性实施方式提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变ICS长度实现FtF增大的方法。在示例性实施方式中，ICS长度增加以实现较高的FtF。在另一示例性实施方式中，ICS长度减小以实现较低的FtF。因此，ICS长度可以配置为控制FtF且提高FtF。
示例性实施方式还提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变ICS长度和ICS角实现增大的FtF的方法。
示例性实施方式还提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变ICS长度和活塞材料的弯曲模量实现增大的FtF的方法。
示例性实施方式还提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变ICS长度、ICS角和活塞材料的弯曲模量实现增大的FtF的方法。
示例性实施方式还提供了这样的自动注射装置，在该装置中，ICS长度单独地或与其它因素组合地配置以增大FtF。
实施例7：活塞成型条件和FtF之间的关系
示例性发动机构组件中的活塞臂可以在不同的条件下成型。这些条件可以包括但不限于成型温度、冷却时间等。活塞的成型条件可以影响活塞的物理特性，且转而可以影响启动发动机构所需的最小力，以使得物质从注射器排出到患者体内。如此，成型条件可以对发动机构组件的FtF具有影响。
研究被设计为确定活塞成型条件和FtF之间的关系。在该研究中，由三种聚缩醛等级的热塑性材料制成的活塞使用不同的成型温度和冷却时间成型。用于聚缩醛热塑性共聚物(例如Hostaform C13031、Hostaform C 27021 GV 3/30，和Hostaform C 9021GV1/10等级)的正常成型温度为200℉且冷却时间为10秒。成型条件从200℉和10秒的冷却时间变化到100℉和25秒的冷却时间。
表7总结了由在不同的成型条件下成型的不同材料的活塞实现的FtF。
表7：FtF和用于不同活塞材料的成型条件之间的关系
当以约100℉的成型温度和约25秒的冷却时间成型活塞时，Hostaform C 13031的FtF从约5.22-7.68N增加至约6.44-10.68N。当以约100℉的成型温度和25秒的冷却时间成型活塞时，Hostaform C27021 GV 3/30的FtF从约9.83-12.06N增加至约10.71-13.52N。当以约100℉的成型温度和25秒的冷却时间成型活塞时，Hostaform C9021 GV 1/10的FtF从约7.84-8.09N增加至约9.12-10.43N。
使用10％玻璃纤维填充等级(例如Hostaform C9021 GV1/10)成型的活塞比使用30％玻璃球填充等级成型的活塞具有较低的FtF，即使当两个活塞均在相同的成型条件下成型。注意到，采用10％等级的活塞向内弯曲且具有两个臂之间的较小的宽度。该向内弯曲导致10％等级具有较低的FtF。
就材料模量而轮，可观察到，由热塑性材料制成的活塞具有与由热固性材料制成的活塞相同的趋势。另外，结果显示FtF取决于活塞材料内在特性(例如弯曲模量)和成型参数。因此，FtF可以是活塞材料内在特性和成型参数的组合的特性。
示例性实施方式提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变用于成型活塞的成型条件(例如成型温度，冷却时间等)实现增大的FtF的方法。在示例性实施方式中，成型温度可以降低且冷却时间可以增加以实现较高的FtF。在另一示例性实施方式中，成型温度可以升高且冷却时间可以降低以实现较低的FtF。因此，成型温度和冷却时间可以配置为控制FtF且提高FtF。
示例性实施方式还提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变成型条件(例如成型温度、冷却时间)和活塞材料的弯曲模量的组合实现增大的FtF的方法。
示例性实施方式还提供了这样的自动注射装置，在该装置中，活塞的一个或多个成型条件单独地或与其它因素组合地配置以增大FtF。
实施例8：突出高度、突出角与FtF之间的关系
研究设计为确定突出高度和FtF之间的关系以及突出角和FtF之间的关系。突出高度和突出角改变并且测量FtF以确定这些参数对FtF的影响。突出高度和突出角是互相依赖的。突出高度的增加将自动地降低突出角。这是因为，由于突出高度的增加，突伸垫的在侧面的基准平面线保持不变。
表8用表格列出了改变突出高度和突出角对FtF影响的结果。
表8：FtF与突出高度和突出角的组合之间的关系
  活塞构造   样品尺寸   突出高度   突出角   FtF(N)
  构造#1   20   0.17mm   82°   5-8N
  构造#2   20   0.22mm   79°   8-10N
  差异   -   0.05mm   3°   -
活塞的突出角从约82度(在构造#1时)降低到约79度(在构造#2时)，且突出高度从约0.17mm(在构造#1时)增加至0.22mm(在构造#2时)。结果显示，通过这些变化，FtF明显地从约5-8N(在构造#1时)增加至8-10N(在构造#2时)。
因此，突出高度和突出角可以配置为控制FtF且实现增大的FtF。
实施例9：活塞构造和FtF之间的关系
研究设计为确定活塞构造和FtF之间的关系。更具体地，两种活塞构造—中点固定(MPF)构造与顶点固定(TPF)构造—被测试，两者均具有48度的ICS角，以确定它们对FtF的影响。在MPF构造中，随着ICS角的变化，ICS与SCS之间的过渡点保持固定。在TPF构造中，随着ICS角的变化，顶平面和ICS之间的过渡点保持固定。
在自动注射装置的发动过程中发动按钮沿着ICS移行的距离在TPF构造中比在MPF构造中长。该距离典型地为发动按钮与ICS之间的初始接触点至ICS-SCS的过渡点的距离。图25为条形图，示出了对于ICS角为38度的对照活塞、对于ICS角为48度的示例性MPF活塞以及对于ICS角为48度的示例性TPF活塞来说初始发动按钮-ICS接触点与ICS-SCS过渡点之间的示例性距离(分别为约0.91mm，约0.75mm和约1.24mm)。
图26A提供了ICS角为约38度的对照活塞的立体图。图26B提供了具有MPF构造和ICS角为约48度的示例性活塞的立体图。图27A提供了ICS角为约38度的对照活塞的立体图。图27B提供了具有TPF构造和ICS角为约48度的示例性活塞的立体图。
图28A示出了具有MPF构造和约48度的ICS角的示例性活塞臂的示意图。在该实例中，活塞臂具有约23度的SCS角。图28B示出了具有TPF构造和约48度的ICS角的示例性活塞臂的示意图。在该实例中，活塞臂具有约9.4度的SCS角，因为活塞臂的直径对于MPF和TPF构造而言保持不变。活塞臂的示例性直径为约8.9mm。
测试由不同材料组成且在不同条件下成型的活塞，以确定MPF和TPF构造对FtF的影响。示例性活塞包括：Hostaform C 13031(成型条件为：200℉/10秒、200℉/25秒、100℉/10秒、100℉/25秒)，Hostaform C 27021 GV 3/30(成型条件为200℉/10秒、200℉/25秒、100℉/10秒、100℉/25秒)，Hostaform C 9021GV 1/10(成型条件为200℉/10秒、200℉/25秒、100℉/10秒、100℉/25秒)。结果显示，在每个活塞材料和成型条件的组合下，具有TPF构造的活塞的FtF持续地高于具有MPF构造的活塞的FtF。不可预期地发现，从MPF构造到TPF构造的切换持续地增加在不同成型条件下由不同的树脂成型的活塞的FtF。由Hostaform C 13031以200℉/10秒成型的MPF构造的活塞的平均FtF为约11.33N，且由相同的树脂在相同的成型条件下成型的TPF构造的活塞的平均FtF为约14.55N。
确定以200℉/10秒成型的Hostaform C 13031的MPF和TPF构造的FtF力图。图29A示出了MPF构造的FtF(N)分布的图。图29B示出了TPF构造的FtF(N)分布的图。图29A(MPF构造)示出了两个峰值，而图29B(TPF构造)示出了一个峰值。在TPF构造中缺少第二峰值是由于与MPF构造中的约23度的SCS角相比具有更陡的约9.4度的SCS角。
图29A(MPF构造)示出了力图开始于约1.00mm，而图29B(TPF构造)示出了力图开始于约0.6mm。这是因为，在MPF构造中，发动按钮与在TPF构造中相比坐落于活塞的ICS上的较低的位置。另外，在图29B(TPF构造)中力示意图中的起始点至第一峰值的距离大于在图29A(MPF构造)中的距离，因为发动按钮在TPF构造中比在MPF构造中沿着ICS移行较长的距离。
如图29A和图29B所示，令人惊讶的结果是，对于由相同的材料组成的活塞在每一ICS角时TPF构造典型地比MPF构造实现较高的FtF。即，具有特定的ICS角的TPF活塞比具有相同的ICS角且由相同的活塞材料组成的MPF活塞典型地实现较高的FtF。如此，对于每个ICS角，较高的FtF可以通过使用由相同材料组成的活塞的TPF活塞构造而不是由MPF活塞构造实现。
示例性实施方式提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变活塞构造实现FtF增大的方法。在示例性实施方式中，活塞构造从MPF改变为TPF以增加FtF。在另一示例性实施方式中，活塞构造从TPF改变为MPF以降低FtF。
在示例性实施方式中，TPF活塞构造与约48度的ICS角一起使用。在另一示例性实施方式中，MPF活塞构造与约48度的ICS角一起使用。
示例性实施方式还提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变活塞构造(TPF或MPF)和活塞材料的组合实现FtF增大的方法。
示例性实施方式还提供了在发动机构组件中构造活塞以通过改变活塞构造(TPF或MPF)、活塞材料和用于成型活塞的成型条件的组合实现FtF增大的方法。
示例性实施方式还提供了自动注射装置，在该装置中，活塞构造单独地或与其它因素组合地配置以增大FtF。
实施例10：活塞材料、突出构造的组合与FtF之间的关系
研究设计为确定活塞材料、突出构造的组合与FtF之间的关系。活塞材料弯曲模量、突出高度和突出角被改变并测量FtF，以确定这些参数对FtF的影响。
表9用表格列出了优选的和最优选的弯曲模量与突出高度的组合，以实现增大FtF。
表9：材料的弯曲模量与突出高度的改变
  活塞构造  材料弯曲模量(MPa)   突出高度(mm)
  范围  1,000-6,000   0.17-0.47
  优选范围  2,000-5,500   0.20-0.42
  最优选范围  3,000-5,000   0.23-0.37
表10用表格列出了优选的和最优选的弯曲模量与突出高度的组合，以实现增大FtF。
表10：材料的弯曲模量与突出高度的改变
实施例11：ICS角、弯曲模量、成型参数的组合与FtF之间的 关系
下列研究的目的在于确定除了通过改变活塞材料和成型工艺的因素以外还并入ICS角的改变是否能够实现甚至更高的FtF。ICS角从约38度增加至48度。
表11提供了在两种成型条件下由具有不同的材料模量的两种树脂等级制成的活塞产生的FtF的测量结果。表11还总结了活塞的初始接触表面(ICS)角、活塞材料和成型条件的不同组合下实现的FtF。表11还示出了随着ICS角升高在活塞材料和成型条件的每种组合下FtF增加。
表11：FtF与不同活塞材料的ICS角之间的关系
FtF随着ICS角的增加(从38度至48度)而增加。ICS角的增加(从38度至48度)比所研究的树脂材料模量的增加和成型条件对FtF的增加的影响更大。尽管如此，发现所有的三个参数都影响FtF，因此可以单独或组合地使用来改变活塞的FtF。
结果显示，对于活塞材料和成型条件的每种组合，在ICS角为48度时的FtF比ICS角为38度时更大。例如，对于在约200℉的成型温度下、10秒成型的对照树脂活塞(Hostaform C 13031)，FtF在ICS角为约38度和48度时分别为约5.7N和14.2N。对于在约100℉的成型温度下成型且冷却25秒的对照树脂活塞(Hostaform C13031)，FtF在ICS角为约38度和48度时分别为约8.3N和13.2N。对于在约200℉的成型温度下成型且冷却10秒的30％球填充的树脂活塞(Hostaform C 27021)，FtF在ICS角为约38度和48度时分别为约10.4N和21.8N。对于在约100℉的成型温度下成型且冷却25秒的30％球填充的树脂活塞(Hostaform C 27021)，FtF在ICS角为约38度和48度时分别为约10.7N和23.8N。
另外，对于在ICS角为约48度时的FtF值，填充树脂高于未填充树脂，且在ICS角为约48度时活塞的FtF值在材料模量为约3800MPa时高于材料模量为3050MPa时。尽管ICS角与树脂材料模量的变化均显示出FtF的增大，然而基于ICS角的增量为约10度的FtF的增量大于基于树脂材料模量从3000MPa改变至4000MPa时FtF的增量。同理，尽管ICS角与成型条件均显示出FtF的增加，然而，由ICS角增加约10度引起的活塞FtF的增量大于由成型温度从200℉降低至100℉或成型冷却时间从10秒增加至25秒引起的FtF的增量。
还在两种成型条件下使用增加的ICS角测试由10％玻璃纤维填充的树脂(4800MPa)制成的活塞。对于在200℉/10秒的条件下成型的具有约48度的ICS角的10％树脂填充的活塞，所得的平均FtF类似于具有48度ICS角的对照活塞(即，对照活塞的14.2N对比10％纤维填充的活塞的14.2N)。然而，有趣的是，尽管改变的成型条件(110℉/25秒)下的对照活塞(48度)的平均FtF具有13.2N的平均值，但10％树脂填充的活塞的平均FtF为21.7N。
总之，FtF可以通过改变ICS角、成型条件或树脂材料及其组合而增加。上述参数使FtF从约5N增加至约24N。显而易见的是，在上述研究中使用的材料是示例性的且非限制性的，因为其它类型的材料也可以是适合的且被考虑作为本发明的一部分。
实施例12：材料的弯曲模量、成型条件、ICS角的组合与FtF 之间的关系
下列研究的目的在于确定除了通过改变材料和工艺的因素之外还通过并入ICS角的改变是否能够实现甚至更高的FtF。对于具有改变的ICS角且使用不同的成型条件成型的Hostaform C GV 3/30和Hostaform C 13031材料测量FtF，如表12所示。
表12总结了通过改变活塞材料的弯曲模量、用于成型活塞的成型条件和活塞的ICS角而实现的FtF。
表12：FtF与材料的弯曲模量、成型条件和ICS角之间的关系
因此，活塞材料、成型条件和ICS角的组合可以配置为控制FtF且实现增大的FtF。
实施例13：活塞构造、活塞材料成型条件的组合与FtF之间的 关系
试图研究活塞的各种条件(包括活塞构造，活塞材料和成型参数)，以提高FtF。还研究(聚缩醛族的)具有不同模量的三种树脂，包括对照Hostaform C 13031，27021 GV3/30(30％的球材料)，和9021CV1/10(10％的纤维材料)。测试的成型条件包括200℉/10秒(对照)，200℉/25秒，100℉/10秒，和100℉/25秒。还研究活塞构造(TPF对比MPF)对喷射时间的影响。
使用对照树脂(Hostaform C 13031)，确定通过四种成型条件之一成型的不同的TPF构造的活塞的FtF。图30示出了在不同的成型条件下制成的ICS为48度、顶点固定(TPF)的对照树脂(13031)制成的活塞的宽度(mm)与FtF(N)值对比的图。大部分活塞具有在10-20N之间的FtF，范围为9.2N-23.9N。如在下文的表12中描述的，发现对照树脂与48度ICS的TPF构造的组合对成型条件不敏感。
表13用表格列出了使用在如下四个不同的成型条件下成型的树脂Hostaform 13031实现的FtF：在200℉下10秒，在100℉下10秒，在200℉下25秒，以及在100℉下25秒。对于所有的四个成型条件实现了10N和20N之间的FtF。然而，不同的成型条件实现的FtF存在差异。在200℉下10秒和在100℉下10秒成型时，FtF基本相同，分别为14.6N和14.7N。在100℉下25秒成型时，FtF较高为约16.8N，并且在200℉下25秒成型时，FtF为明显更高的值，约19.2N。
表13：对照树脂(例如，Hostaform 13031)在不同的成型条件下的FtF(ICS＝48度)
接着，在四种成型条件下由对照树脂制成的ICS＝48度的TPF活塞的FtF与在四种成型条件下由对照树脂制成的ICS＝48度的MPF活塞的FtF(N)进行比较。图31提供了两个图表，其比较在不同的成型条件下由对照树脂制成的、ICS＝48度的MPF与TPF活塞。结果在图31中描述，并显示了尽管计算的FtF值的大部分在10-20N范围内，然而TPF的较长的ICS导致略微较高的FtF值。
为了确定不同的聚缩醛材料对TPF和MPF构造(ICS＝48度)的影响，对比对照材料(13031)测试材料27021GV 3/30和9021GV1/10。除了材料变化之外，对于27021和9021测试活塞，测试两种不同的成型条件(100℉/25秒和200℉/10秒)。图32提供了研究结果。由对照树脂(13031)制成的TPF和MPF活塞的FtF值均在10-20N的范围内，而其它组合的平均大体导致较高的FtF值。
图33和图34示出使用不同的成型条件产生的且由不同的材料组成的活塞的MPF和TPF构造的喷射时间。喷射时间是自动注射装置喷射出注射器内容纳的所述剂量的治疗剂所用的时间。图33示出了比较ICS＝48度的MPF活塞的喷射时间的图表，同时图34示出了比较ICS＝48度的TPF活塞的喷射时间的图表。在图33中，对照活塞的成型条件以与30％球填充的测试活塞和10％纤维填充的测试活塞相同的方式改变。图33和图34示出了改变成型条件和活塞材料不明显地影响喷射时间。
图35-40描述了对于不同的材料/构造/和成型条件的另外的结果。图35-40示出了检查由不同的材料组成、具有不同的ICS角且在不同的成型条件下成型的活塞的FtF的图表。
总之，活塞构造对FtF值具有影响。顶点固定(TPF)构造具有比中点固定(MPF)构造较高的FtF。TPF还具有比MPF构造较长的ICS长度。构造变化(ICS角为约48度)足以达到约10-20N的FtF。因此，约10-20N的FtF在不改变材料和/或成型工艺的情况下实现。还通过改变成型条件和/或活塞材料增加FtF。
实施例14：可控参数和喷射时间之间的关系
进行研究以确定改变特定可控参数是否影响从注射器喷射出所有物质所需的时间。示例性活塞具有48度的ICS角，并根据不同的成型条件制成。测试活塞以确定当该活塞用于自动注射装置时的喷射时间。
表14用表格列出了对于活塞材料和活塞成型条件的不同组合研究的喷射结果。活塞材料包括ICS角为48度的对照树脂(HostaformC 13031)，ICS角为48度的30％球填充的树脂(Hostaform C 27021GV3/30)，ICS角为48度的10％纤维填充的树脂(Hostaform C 9021GV3/30)，和ICS角为38度的对照树脂(Hostaform C 13031)。活塞成型条件包括以200℉的成型温度成型和冷却10秒，以100℉的成型温度成型和冷却25秒，和对照成型条件。
表14：喷射时间比较
表14中列出的结果显示，当活塞由不同的树脂等级和/或成型条件成型时平均喷射时间不变。对于ICS角为约48度的活塞来说，在活塞材料和活塞成型条件的不同组合中，喷射时间改变非常受限。喷射时间改变的范围在约3.63分钟和约3.80分钟之间。另外，表14的结果显示，与ICS角为38度的对照活塞相比(其中喷射时间平均为约3.17分钟)，通过ICS角增加至48度而增加的FtF对整个喷射时间的影响很小(其中喷射时间平均约为3.65分钟)。使用ICS角为约38度的活塞获得类似的结果。
对FtF的患者研究
示例性自动注射装置的不同构造通过患者进行测试，以确定足够高的以使误发动最小化且足够低的以可由患者舒适地操作的最佳FtF范围。在三部分的患者研究中测试八个不同的构造，为改变活塞构造(中点固定(MPF)和顶点固定(TPF))和从装置喷出物质所需的FtF(FtF在约14-29N中变化)的构造。
在患者研究的过程中，要求人类参与者使用被测试的装置构造执行模拟注射。活塞构造和装置的实际FtF是已知的。让参与者估计启动装置的发动按钮所需的FtF。还让参与者估计所需的FtF，高于该所需的FtF时，他们在操作该装置时将感觉不适；以及估计所需的FtF，高于该所需的FtF时，他们在操作该装置时将感觉无法忍受。
总计33名患者(28名女性和5名男性)参与到该研究中。他们的年龄范围从28岁到66岁，平均年龄为49.5岁。58％的参与者至少50岁。所有的参与者被风湿病专家诊断有类风湿性关节炎(RA)，并且患有影响他们的手部的RA。
如果参与者能够将装置放置于注射位置且在约30秒或更短的时间内启动发动按钮，则认为模拟注射测试是成功的。如果参与者不能在约30秒内启动发动按钮，则认为模拟注射测试失败。
部分1：在第一部分的患者研究中，测试四种构造的自动注射装置：具有MPF活塞构造且FtF为约14-16N的装置、具有MPF活塞构造且FtF为约21N的装置、具有TPF活塞构造且FtF为约14-16N的装置和具有TPF活塞构造且FtF为约21N的装置。第一部分的研究的目的是确定具有影响他们的手部的严重的RA的患者是否：(a)可靠地注意当所需的FtF恒定地保持为14-16N或21N时MPF和TPF活塞构造之间的区别；(b)可靠地注意无论活塞构造如何启动被测试的构造的发动按钮所需的FtF之间的区别；(c)将遭受由于使用任何被测试的构造以每月两次进行注射所引起的不舒适；或(d)将认为用于每月两次的注射的启动任何被测试的构造的发动按钮所需的力是不可忍受的。
给定一组具有发动按钮的四个注射装置，该发动按钮需要约14-16N和约21N的力来启动和使用MPF或TPF活塞构造，具有严重的手部残疾的RA患者可以可靠地认出14-16N的MPF装置为“最容易”发动。然而，这些患者不能够可靠地辨别出14-16N TPF、21NTPF和21N MPF注射装置。换言之，当启动发动按钮所需的FtF为约14-16N而非约21N时，MPF和TPF活塞构造之间的区别由参与者观察到。而且，当使用具有MPF活塞构造而不是TPF活塞构造的装置时，需要约14-16N或约21N的力来启动发动按钮的装置之间的区别被参与者观察到。
执行2×2重复测量的ANOVA，以分析来自研究的部分1的数据，其中FtF(14-16N，21N)和活塞构造(MPF，TPF)是组内变化。这一分析的目的是确定是否参与者能够区分启动每个装置的发动按钮需的FtF，以及是否它们的估计值对于需要相同的FtF来启动发动按钮但是使用不同的活塞构造的装置来说是不同的。研究发现对于FtF(F1，30＝31.05，p＜.001)的一个重要的主要影响，使得无论活塞构造如何，参与者估计14-16N的发动按钮(M＝7.65)的FtF小于21N的发动按钮(M＝9.80)的FtF。研究还发现对于活塞构造的一个重要的主要影响(F1，30＝25.94，p＜.001)，使得无论启动发动按钮所需的力的实际量为何，参与者估计启动具有MPF活塞(M＝7.87)的发动按钮所需的FtF小于启动具有TPF活塞(M＝9.59)的发动按钮所需的FtF。
这两个主要影响通过FtF与活塞构造(F1，30＝36.80，p＜.001)之间的显著的相互作用调节，使得参与者估计启动具有用于14-16N的装置(M差异＝3.48)而非21N的装置(M差异＝0.07)的TPF活塞的发动按钮所需的FtF大于启动具有MPF活塞的发动按钮所需的FtF。
图41A总结了这些结果，其提供了估计的平均FtF(即，由参与者估计的力)对比实际的平均FtF的作图。在实际FtF为14-16N时，参与者对于TPF构造估计的FtF为约9.39N，且对于MPF构造估计的FtF为约5.91N。在实际的FtF为21N时，参与者对于TPF构造估计的FtF为约9.84N，且对于MPF构造估计的FtF为9.77N。换言之，当使用14-16N的装置而不是使用21N的装置时，对于参与者来说使用TPF活塞构造进行注射更加困难。
即，参与者可靠地辨别出14-16N的MPF装置为需要最低的FtF以启动发动按钮的装置。然而，参与者不能区分出启动其它装置的发动按钮所需的FtF。换言之，参与者可以可靠地辨别出当FtF为约14-16N而不是当FtF为约21N时MPF和TPF活塞构造之间的区别。
估计的不舒适的点为由参与者估计的这样的力，高于该力时，参与者在启动发动按钮时感到不舒适。估计的不能忍受的点为由参与者估计的这样的力，高于该力时，参与者在启动发动按钮时感到不可忍受的不舒适。
通过FtF的六个层级的组内操纵执行重复测量的ANOVA：来自部分1的四个装置构造加上参与者估计的不舒适度和不可忍受度。参与者总体估计的启动装置的发动按钮所需的、将会导致不舒适(M＝14.79)的FtF的点显著大于(p＜.01)四个构造中的每一个的估计FtF。不舒适的估计值还显著小于(p＜.001)启动装置的发动按钮所需的、将会导致不可忍受(M＝23.11)的力的点的估计值。
图41B总结了这些结果，其提供了由参与者估计的平均FtF与MPF和TPF构造的实际平均FtF作图。该图表示出当估计的FtF变得大于约14.79N时感到不舒适，且当估计的FtF变得大于约23.11N时启动发动按钮变得不可忍受地不舒适。四个构造(14-16 N MPF、14-16 N TPF、21 N MPF、21 N TFP)均不能导致估计的平均力落入“不舒适”或“不可忍受”的范围，即均低于14.79N。换言之，启动部分1中的构造的发动按钮中的每一个所需的FtF显著地低于将首先导致参与者观察到不舒适的力的量。
尽管参与者平均来讲估计到不舒适点和不可忍受点显著地大于启动部分1中的任何构造的发动按钮所需的FtF，然而百分之十三的参与者(四个参与者)估计到不舒适点和不可忍受点均小于或等于启动装置的一个或多个发动按钮所需的FtF。另外的百分之二十三的参与者(七个参与者)估计到不舒适点小于或等于启动装置的一个或多个发动按钮所需的FtF。
平均来讲，参与者估计的使所有的装置发动所需的FtF显著地低于它们估计的不舒适点和不可忍受点。即，平均来讲，参与者在启动部分1的所有构造的发动按钮时并没有感到不舒适或不可忍受地不舒适。然而，三十一个参与者中的七个发现至少一个装置不舒适，包括发现至少一个装置不可忍受地不舒适的四个参与者。参与者在哪个装置被判断为处于或超出不舒适点和不可忍受点方面不一致。参与者在哪个构造被判断为处于或超出不舒适点和不可忍受点方面不一致。然而，所有的参与者将14-16N的MPF装置始终定级于在它们的不舒适度之下。
基于来自该研究的部分1的结果，可以断定，具有需要达21N的力来启动的发动按钮的MPF和TPF活塞构造对于具有严重的手部RA的大多数患者来说是可接受的。然而，制造具有需要达16N的力来启动的发动按钮的MPF装置将是更保守的方案。在示例性实施方式中，自动注射装置具有FtF为约10N至约16N的MPF活塞构造。在另一示例性实施方式中，自动注射装置具有FtF为约10N至约21N的MPF活塞构造。在又一示例性实施方式中，自动注射装置具有FtF为约10N至约21N的TPF活塞构造。
部分2：在第二部分的患者研究中，活塞构造恒定地保持为中点固定(MPF)且ICS角为48度。测试自动注射装置10的四个不同的构造，每个需要不同量的力来启动装置10的发动按钮：约12N、约18N、约23N和约29N。第二部分的研究的目的是确定具有影响他们的手部的严重的RA的患者是否：(a)可靠地注意启动测试的MPF构造的发动按钮所需的FtF之间的区别；(b)将遭受由于使用任何被测试的构造以每月两次进行注射所引起的不舒适；或(c)将认为用于每月两次的注射的启动任何被测试的构造的发动按钮所需的FtF是不可忍受的
参与者可靠地辨别出12N的装置为启动发动按钮时需要最低FtF的装置。然而，参与者不能区分出启动18N的装置、23N的装置和29N的装置的发动按钮所需的FtF。
为了分析来自研究的部分2的数据，通过FtF的如下四个层级的组内操纵执行重复测量的ANOVA：12N、18N、23N和29N。部分2中的所有构造使用MPF活塞构造。该分析的目的是确定是否参与者能够辨别出启动每个装置的发动按钮所需的FtF。
研究发现对FtF(F2.40，71.90＝31.71，p＜.001)的显著的主要影响，使得参与者估计启动12N的发动按钮(M＝5.53)所需的FtF低于启动18N、23N和29N的发动按钮(M分别等于9.97，10.14，11.26)所需的FtF。然而，参与者不能可靠地区分出启动18N、23N或29N的发动按钮所需的FtF。
通过FtF的六个层级的组内操纵执行重复测量的ANOVA：来自部分2的四个构造加上参与者的不舒适度和不可忍受度的估计。参与者的总体估计的启动装置的发动按钮所需的FtF将导致不舒适(M＝16.98)的点显著地大于(p＜.005)四个构造中的每一个的估计FtF。不舒适度估计还显著(p＜.001)地小于估计的启动装置的发动按钮所需的FtF将不可忍受(M＝25.48)的点。
图42总结了这些结果，其提供了估计的平均FtF(即，由参与者估计的力)与装置的实际FtF作图。该图表示出当估计的FtF变得大于约16.98N时感到不舒适，且当估计的FtF变得大于约25.48N时启动发动按钮变得不可忍受地不舒适。四个构造(12N、18N、23N、29N)都不需要估计的平均FtF落入“不舒适”或“不可忍受”的范围、即均低于16.98N。换言之，启动部分2中的构造的发动按钮中的每一个所需的FtF显著地低于将首先导致参与者注意到不舒适的FtF。
尽管参与者平均来讲估计到不舒适点和不可忍受点显著地大于启动部分2中的任何构造的发动按钮所需的FtF，16％(五个参与者)估计到不舒适点和不可忍受点均小于或等于启动装置的一个或多个发动按钮所需的力的量。另外的百分之十九(六个参与者)估计到仅不舒适点小于或等于启动装置的一个或多个发动按钮所需的力的量。
给定一组具有需要12N、18N、23N和29N的FtF进行启动并且使用MPF活塞构造的发动按钮的四个装置，具有严重的手部残疾的RA患者可以可靠地确定12N的装置为“最容易”。然而，这些患者不能可靠地辨别出18N、23N和29N的注射装置。包括29N的装置的所有装置平均来讲由参与者断定为低于注意到的不舒适和变得不可忍受的阈值。然而，十一个参与者发现至少一个装置不舒适，包括发现至少一个装置不可忍受的五个参与者。当参与者在哪个装置被断定为处于或超过不舒适点和不可忍受点方面不一致时，所有的参与者总是均将12N的MPF装置归类为低于他们的不舒适度。
基于来自该研究的部分2的结果，可以得出如下结论，具有高达约29N的FtF的MPF活塞构造应当对于大多数具有严重的手部RA的患者来说是可接受的。然而，制造具有高达约12N的FtF的发动按钮的MPF装置将是更加保守的方案。在示例性实施方式中，自动注射装置具有FtF在约10N和约29N之间的MPF活塞构造。在另一示例性实施方式中，自动注射装置具有FtF在约10N和约12N之间的MPF活塞构造。
部分3：在患者研究的第三部分中，测试MPF和TPF活塞构造，每个构造均具有14-16N的FtF。更加定性的方式用于研究的第三部分，以进一步探究参与者确定和描述MPF和TPF活塞构造之间的区别的能力。研究的第三部分的目的在于确定具有严重的影响他们的手部的RA的患者是否：(a)当所需的FtF保持为约14-16N的恒量时，是否可以描述MPF和TPF活塞构造之间的区别；(b)当所需的FtF保持为约14-16N的恒量时是否具有对MPF或TPF活塞构造的偏好；和(c)如果参与者对第一位置具有偏好时，是否将发现非优选为不可忍受的构造所需的FtF。
大多数参与者独立地注意到两种活塞构造之间的区别，偏好MPF构造，并描述具有MPF活塞的装置与具有TPF活塞的装置相比为“易于按压”。然而，在进一步提问之前，几乎所有参与者表明观察到的区别较小，并且如果具有TPF活塞构造的注射装置被推荐给他们时，他们将不抱怨。
在参与者被通知两种装置之间存在区别之前进行的MPF和TPF构造之间的第一比较期间，当参与者利用14-16N的MPF和TPF构造进行模拟注射时，几乎所有的参与者(19个人中的16个人)将MPF装置上的发动按钮认定为与TPF装置上的发动按钮相比比较易于按压。在MPF和TPF装置之间的第二比较之前，主持人通知参与者在两种装置之间存在区别。在发出该信息并且进行第二组注射之后，所有的参与者将MPF装置上的发动按钮认定为与TPF装置上的发动按钮相比比较易于按压。
在参与者被通知两种装置之间的区别之前和之后，大多数参与者偏爱MPF活塞构造。然而，启动具有MPF活塞的装置与启动具有TPF活塞的装置所需的FtF之间的区别没有被参与者断定为很大，并且仅三个参与者抱怨启动TPF装置上的发动按钮所需的FtF，其中的两个参与者仅对两个测试中的一个给出响应。
基于来自该研究的部分3的结果，可以得出如下结论，当具有严重的手部RA的患者注意到14-16N的MPF活塞构造与TPF活塞构造之间的区别时，如果将具有TPF活塞构造的装置推荐给他们时，他们不可能抱怨该装置。这与来自该研究的部分1中的结论一致。
基于患者研究的这些结论，能够确定的是，改进的自动注射装置应当采用MPF活塞构造并具有高达约16N的FtF。然而，21N的TPF装置和29N的MPF装置将仍然对于大多数具有影响他们手部的严重RA的患者是可接受的。希望增加FtF以及可能包括TPF活塞构造来降低误启动的次数(与9N的MPF构造相比)，但是仍低于参与者估计的所需的FtF将导致不舒适的点。在示例性实施方式中，自动注射装置具有FtF为约10N至约16N的MPF活塞构造。在另一示例性实施方式中，自动注射装置具有FtF为约10N至约21N的MPF活塞构造。在再一示例性实施方式中，自动注射装置具有FtF为约10N至约29N的MPF活塞构造。
通过引用并入
可能在整个本申请中引用的所有引用文献(包括参考文献，专利，专利申请和网页)的内容在此无论处于任何目的均通过引用全部并入本文。除非另有说明，示例性实施方式的执行将采用常规的成型和FtF测量的技术，这是本领域公知的。
等同
在不脱离本发明的实质和基本特征的情况下，可以以其它特定的形式体现示例性实施方式。因此，前述示例性实施方式的所有方面被认为是示例性的而非限制在此描述的本发明。因此，本发明的范围由所附权利要求而非前述的说明书表明，且在此包含了在权利要求书的等同的含义和范围内进行的所有变化。

Claims (59)

1.一种注射器活塞，由聚合材料形成，该注射器活塞包括：
加压器，其设置于近端；和
远端，其分叉为第一活塞臂和第二活塞臂，该第一活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面，该第二活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面，该远端包括：
由所述第一活塞臂的第一锥形表面和所述第二活塞臂的第一锥形表面限定的第一接触表面，所述第一接触表面构造为初始接触发动接合机构，所述第一接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有40度至80度的第一角；和
由所述第一活塞臂的第二锥形表面和所述第二活塞臂的第二锥形表面限定的第二接触表面，所述第二接触表面构造为在所述发动接合机构被所述第一接触表面接触之后接触所述发动接合机构。
2.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述发动接合机构构造为接合所述第一活塞臂和所述第二活塞臂的所述第一接触表面和所述第二接触表面，当所述发动接合机构由5N至25N的最小力启动时所述发动接合机构致动所述注射器活塞。
3.根据权利要求2所述的注射器活塞，其中，在致动所述注射器活塞时，所述注射器活塞的加压器对注射器筒部内的物质加压，并使所述物质从所述注射器筒部排出。
4.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述注射器活塞的聚合材料的弯曲模量为2000MPa至5500MPa。
5.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述第一接触表面和所述第二接触表面具有大致粗糙的表面纹理。
6.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述第一接触表面和所述第二接触表面具有大致光滑的表面纹理。
7.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述第二接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有6度-38度的第二角。
8.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述第二接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有8度-25度的第二角。
9.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述第一活塞臂和所述第二活塞臂以0.5度至2.0度的第三角隔开。
10.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述第一活塞臂和所述第二活塞臂以2.55mm至4.25mm的距离隔开。
11.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述第一活塞臂和所述第二活塞臂以3.05mm的距离隔开。
12.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述聚合材料选自热塑性材料或热固性材料。
13.根据权利要求12所述的注射器活塞，其中所述热塑性材料选自：聚缩醛、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚氯乙烯(PVC)和它们的共聚物、三元共聚物及其填充复合材料。
14.根据权利要求13所述的注射器活塞，其中所述聚缩醛材料选自乙缩醛均聚物、共聚物、及其填充材料。
15.根据权利要求14所述的注射器活塞，其中所述填充材料是玻璃球填充材料或玻璃纤维填充材料。
16.根据权利要求12所述的注射器活塞，其中所述热固性材料选自环氧、丙烯酸、氨基甲酸乙酯、酯、乙烯基酯、环氧聚酯、丙烯酸氨基甲酸乙酯或氟乙烯基材料。
17.根据权利要求16所述的注射器活塞，其中所述丙烯酸材料包含选自酸、羟基和环氧基的反应性官能团。
18.根据权利要求16所述的注射器活塞，其中所述环氧材料包含能够通过选自可见光、紫外线和热交联的方法固化的反应性官能团。
19.根据权利要求12所述的注射器活塞，其中所述热固性材料选自：环氧均聚物、共聚物或其填充复合材料。
20.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述第一接触表面具有在所述第一活塞臂和所述第二活塞臂之间的开口部分。
21.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述第一活塞臂和所述第二活塞臂具有中点固定构造。
22.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述第一活塞臂和所述第二活塞臂具有顶点固定构造。
23.一种自动注射装置，包括：
注射器，其包括用于容纳物质的注射器筒部；和
注射器活塞，其由聚合材料形成，所述注射器活塞包括：
加压器，其设置于近端；和
远端，其分叉为第一活塞臂和第二活塞臂，该第一活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面，该第二活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面，该远端包括：
由所述第一活塞臂的第一锥形表面和所述第二活塞臂的第一锥形表面限定的第一接触表面，所述第一接触表面构造为初始接触发动接合机构，所述第一接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有40度至80度的第一角；和
由所述第一活塞臂的第二锥形表面和所述第二活塞臂的第二锥形表面限定的第二接触表面，所述第二接触表面构造为在所述发动接合机构被所述第一接触表面接触之后接触所述发动接合机构。
24.根据权利要求23所述的自动注射装置，还包括，
所述发动接合机构构造为接合所述第一活塞臂和所述第二活塞臂的所述第一接触表面和所述第二接触表面，当所述发动接合机构由5N至25N的最小力启动时所述发动接合机构致动所述注射器活塞。
25.根据权利要求24所述的自动注射装置，其中，在致动所述注射器活塞时，所述注射器活塞的加压器对注射器筒部内的物质加压，并使所述物质从所述注射器筒部排出。
26.根据权利要求23所述的自动注射装置，其中所述注射器活塞的聚合材料的弯曲模量为2000MPa至5500MPa。
27.根据权利要求23所述的自动注射装置，其中所述第一接触表面和所述第二接触表面具有大致粗糙的表面纹理。
28.根据权利要求23所述的自动注射装置，其中所述第一接触表面和所述第二接触表面具有大致光滑的表面纹理。
29.根据权利要求23所述的自动注射装置，其中所述第二接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有6度-38度的第二角。
30.根据权利要求23所述的自动注射装置，其中所述第二接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有8度-25度的第二角。
31.根据权利要求23所述的自动注射装置，其中所述第一活塞臂和所述第二活塞臂以0.5度至2.0度的第三角隔开。
32.根据权利要求23所述的自动注射装置，其中所述第一活塞臂和所述第二活塞臂以2.55mm至4.25mm的距离隔开。
33.根据权利要求23所述的自动注射装置，其中所述第一活塞臂和所述第二活塞臂以3.05mm的距离隔开。
34.根据权利要求23所述的自动注射装置，其中所述聚合材料选自热塑性材料或热固性材料。
35.根据权利要求34所述的自动注射装置，其中所述热塑性材料选自：聚缩醛、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚氯乙烯(PVC)和它们的共聚物、三元共聚物及其填充复合材料。
36.根据权利要求35所述的自动注射装置，其中所述聚缩醛材料选自乙缩醛均聚物、共聚物、及其填充材料。
37.根据权利要求36所述的自动注射装置，其中所述填充材料是玻璃球填充材料或玻璃纤维填充材料。
38.根据权利要求34所述的自动注射装置，其中所述热固性材料选自环氧、丙烯酸、氨基甲酸乙酯、酯、乙烯基酯、环氧聚酯、丙烯酸氨基甲酸乙酯或氟乙烯基材料。
39.根据权利要求38所述的自动注射装置，其中所述丙烯酸材料包含选自酸、羟基和环氧基的反应性官能团。
40.根据权利要求38所述的自动注射装置，其中所述环氧材料包含能够通过选自可见光、紫外线和热交联的方法固化的反应性官能团。
41.根据权利要求34所述的自动注射装置，其中所述热固性材料选自：环氧均聚物、共聚物或其填充复合材料。
42.根据权利要求23所述的自动注射装置，其中所述第一接触表面具有在所述第一活塞臂和所述第二活塞臂之间的开口部分。
43.根据权利要求23所述的自动注射装置，其中所述第一活塞臂和所述第二活塞臂具有顶点固定构造。
44.根据权利要求23所述的自动注射装置，其中所述第一活塞臂和所述第二活塞臂具有中点固定构造。
45.一种用于形成自动注射装置的注射器活塞的方法，所述方法包括：
形成所述注射器活塞的远端，该远端分叉为第一活塞臂和第二活塞臂，该第一活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面，该第二活塞臂具有第一锥形表面和第二锥形表面；
由所述第一活塞臂的第一锥形表面和所述第二活塞臂的第一锥形表面形成第一接触表面，所述第一接触表面构造为初始接触所述自动注射装置的发动接合机构，所述第一接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有40度至80度的第一角；和
由所述第一活塞臂的第二锥形表面和所述第二活塞臂的第二锥形表面形成第二接触表面，所述第二接触表面构造为在所述发动接合机构被所述第一接触表面接触之后接触所述发动接合机构；
形成所述注射器活塞的近端；以及
形成所述注射器活塞的在所述远端和所述近端之间的中间部分。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述注射器活塞的所述远端协作性地接合所述发动接合机构，以接合所述第一活塞臂和所述第二活塞臂的所述第一接触表面和所述第二接触表面，使得由所述发动接合机构致动所述注射器活塞所需的最小力在5N至25N之间。
47.根据权利要求45所述的方法，还包括：
形成聚合材料的所述注射器活塞，其使得所述注射器活塞的弯曲模量为2000MPa至5500MPa。
48.根据权利要求45所述的方法，还包括：
所述第二接触表面形成为使得所述第二接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有6度-38度的第二角。
49.根据权利要求48所述的方法，还包括：
所述第二接触表面形成为使得所述第二接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有8度-25度的第二角。
50.根据权利要求45所述的方法，还包括：所述第一活塞臂和所述第二活塞臂形成为其间以0.5度至2.0度的间隔角度隔开。
51.根据权利要求45所述的方法，还包括：
所述第一活塞臂和所述第二活塞臂形成为其间以2.55mm至4.25mm的间隔距离隔开。
52.根据权利要求51所述的方法，还包括：
所述第一活塞臂和所述第二活塞臂形成为其间以3.05mm的间隔距离隔开。
53.根据权利要求45所述的方法，还包括：
所述第一接触表面形成具有在所述第一活塞臂和所述第二活塞臂之间的开口部分。
54.根据权利要求45所述的方法，还包括：
所述第一活塞臂和所述第二活塞臂形成具有顶点固定构造。
55.根据权利要求45所述的方法，还包括：
所述第一活塞臂和所述第二活塞臂形成具有中点固定构造。
56.根据权利要求45所述的方法，还包括：
改变一个或多个成型参数，以使得启动所述自动注射装置中的注射器活塞的最小力为5N至25N。
57.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述第一活塞臂还具有第三锥形表面，所述第二活塞臂还具有第三锥形表面，且所述注射器活塞的远端还包括由所述第一活塞臂的第三锥形表面和所述第二活塞臂的第三锥形表面限定的第三接触表面，所述第三接触表面构造为接触发动接合机构。
58.根据权利要求57所述的注射器活塞，其中所述第三接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线具有62度至82度的角。
59.根据权利要求1所述的注射器活塞，其中所述第一接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线的第一角，且所述第二接触表面设置为相对于所述注射器活塞的纵轴线的不同的第二角。
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