KR20100106631A - Ｔｎｆ알파 항체와 기타 약물의 용도 - Google Patents

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스티븐 피쉬코프
엘리엇 챠타쉬
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Abstract

본 발명은 사람 종양 괴사 인자 α(hTNFα)에 특이적으로 결합하는 사람 항체, 바람직하게는 재조합 사람 항체를 TNFα 활성이 결정적인 질환의 치료에 유용한 기타 약물과 함께 격주로 피하 투여함으로써 TNFα 활성이 결정적인 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 항체는 전체길이 항체 또는 이의 항원-결합 부분일 수 있다. 약제학적 조성물 및 투여에 대한 지침서를 포함하는 키트도 본 발명에 의해 포함된다.

Description

ＴＮＦ알파 항체와 기타 약물의 용도{Use of TNFalpha antibodies and another drug}
종양 괴사 인자 α(TNFα)는 단핵구 및 대식세포를 포함하는 수많은 세포 유형에 의해 생산되는 사이토킨으로서, 특정 마우스 종양의 괴사를 유도하는 능력에 기초하여 최초로 동정되었다[참조: Old, L.(1985) Science 230:630-632]. 이 후, 악액질과 관련된 카켁틴(cachectin)으로 명명된 인자가 TNFα와 동일한 분자인 것으로 제시되었다. TNFα는 쇼크를 매개하는데 연루되어 왔다[참조: Beutler, B. and Cerami, A. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57: 505-518; Beutler, B. and Cerami, A. (1989) Annu. Rev. Immunol. 7: 625-655]. 또한, TNFα는 패혈증, 감염증, 자가면역 질환, 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 다양한 기타 사람 질환 및 질병의 병태생리학에 연루된다[참조: Vasilli, P. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10: 411-452; Tracey, K. J. and Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45: 491-503].
각종 사람 질환에서의 사람 TNFα(hTNFα)의 유해한 역할 때문에, 치료 전략은 hTNFα 활성을 억제하거나 상쇄하도록 디자인되어 왔다. 특히, hTNFα에 결합하여 중화시키는 항체는 hTNFα 활성을 억제하는 수단으로서 이용되었다. 최초에 이러한 항체의 일부는, hTNFα로 면역화된 마우스의 림프구로부터 생성된 하이브리도마에 의해 분비된 마우스 모노클로날 항체(mAb)였다[참조: Hahn T; et al., (1985) Proc Natl Acad Sci USA 82: 3814-3818; Liang, C-M., et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 137:847-854; Hirai, M., et al. (1987) J. Immunol. Methods 96: 57-62; Fendly, B. M., et al. (1987) Hybridoma 6: 359-370; Moller, A., et al. (1990) Cytokine 2: 162-169; 미국 특허 제5,231,024호(Moeller et al); 유럽 특허 공보 제186 833 B1호(Wallach, D.); 유럽 특허원 공보 제218 868 Al호(Old et al.); 유럽 특허 공보 제260 610 B 1호(Moeller, A., et.)]. 이들 마우스 항-hTNFα 항체는 종종 hTNFα에 대해 고친화성(예: Kd ≤10-9M)을 나타내고, hTNFα 활성을 중화시킬 수 있는 반면에, 이들의 생체내 사용은 사람에게의 마우스 항체의 투여와 관련된 문제, 예를 들어 짧은 혈청 반감기, 특정 사람 효과인자(effector) 기능을 촉발시킬 수 없음, 사람에게서 마우스 항체에 대한 원치않은 면역 반응("사람 항-마우스 항체"(HAMA) 반응")의 유도에 의해 제한된다.
사람에서의 온전한 쥐 항체의 사용과 관련된 문제를 극복하기 위한 시도로서, 쥐의 항-hTNFα 항체를 보다 "사람-유사"하도록 유전자 조작하여 왔다. 예를 들어, 항체 쇄의 가변 영역이 쥐로부터 유래되지만, 가변 영역의 나머지 영역화 항체 불변 영역이 사람으로부터 유래되는 키메라 항체가 제조되었다[참조: Knight, D. M, et al. (1993) Mol. Immunol. 30: 1443-1453; PCT 공개공보 WO 92/16553(Daddona, P. E., et al.)]. 추가로, 항체 가변 영역의 초가변 도메인은 쥐로부터 유래되지만 가변 영역의 나머지 영역과 항체 불변 영역은 사람으로부터 유래되는 사람화된 항체가 또한 제조되었다[참조: PCT 공개공보 WO 92/11383(Adair, J. R., et al.)]. 그러나, 이들 키메라 및 사람화된 항체는 여전히 일부 쥐 서열을 보유하기 때문에, 특히 예를 들어 류마티스 관절염과 같은 만성 증상을 위해 장기간 동안 투여하는 경우에, 이들은 여전히 원치않는 면역 반응, 사람 항-키메라 항체(HACA) 반응을 유도할 수 있다[참조: Elliott, M. J., et al. (1994) Lancet 344: 1125-1127; Elliot, M. J., et al. (1994) Lancet 344: 1105-1110].
쥐의 mAb 또는 이의 유도체(예: 키메라 항체 또는 사람화된 항체)에 대한 바람직한 hTNFα 억제제는 전적으로 사람 항-hTNFα항체일 수 있는데, 그 이유는 이러한 제제는 장기간 동안 사용하는 경우에도 HAMA 반응을 유도하지 않아야 하기 때문이다. hTNFα에 대한 사람 모노클로날 자가항체는 사람 하이브리도마 기술을 사용하여 제조하였다[참조: Boyle, P., et al. (1993) Cell. Immunol. 152:556-568; Boyle, P., et al. (1993) Cell. Immunol. 152: 569-581; 유럽 특허원 공보 제614 984 A2호(Boyle, et al.)]. 그러나, 이들 하이브리도마 유래의 모노클로날 자가 항체는, 통상의 방법에 의해 계산하기에는 너무 낮은 hTNFα에 대한 친화성을 가지며, 가용성 hTNFα에 결합할 수 없으며, hTNFα-유도된 세포독성을 중화시킬 수 없다고 보고되었다[참조: Boyle, et al.; supra]. 게다가, 사람 하이브리도마 기술의 성공은 hTNFα에 특이적인 자가항체를 생성하는 림프구가 사람 말초 혈액에 천연적으로 존재하는지에 따라 좌우된다. 특정 연구는 사람 피험자에서 hTNFα에 대한 혈청 자가항체를 검출한 반면[참조: Fomsgaard, A., et al. (1989) Scand. J. Immunol. 30: 219-223; Bendtzen, K., et al. (1990) Prog. Leukocyte Biol. 10B: 447-452], 다른 연구는 검출하지 않았다[참조: Leusch, H-G., et al. (1991) J. Immunol. Methods 139: 145-147].
천연의 사람 항-hTNFα 항체에 대한 대안은 재조합 hTNFα 항체일 수 있다. 비교적 낮은 친화성(즉, Kd 약 10-7M) 및 빠른 해리 속도(즉, Koff 약 10-2초-1)로 hTNFα에 결합하는 재조합 사람 항체가 문헌[Griffiths, A. D., et al. (1993) EMBO J.12: 725-734]에 기술되어 있다. 그러나, 이들의 비교적 빠른 해리 반응속도론 때문에, 이들 항체는 치료학적 용도로 적합하지 않을 수 있다. 추가로, hTNFα 활성을 중화시키지 않지만, 세포의 표면에 대한 hTNFα의 결합을 증가시키고 hTNFα의 내재화를 증가시키는 재조합 항-hTNFα가 기술되어 있다[참조: Lidbury, A., et al. (1994) Biotechnol. Ther.5: 27-45; PCT 공개공보 제WO 92/03145호(Aston, R. et al.)].
높은 친화성 및 느린 해리 반응속도론으로 가용성 hTNFα에 결합하고, hTNFα-유도된 세포독성(시험관내 및 생체내) 및 hTNFα-유도된 세포 활성화를 포함하는 hTNFα 활성을 중화시킬 수 있는 능력을 지닌 재조합 사람 항체가 기술되었다[참조 문헌 미국특허 제6,090,382호]. 항체를 투여하는 전형적인 프로토콜은 1주 단위로 정맥내로 수행한다. 항체 및/또는 임의의 약물을 매주 투여하는 경우, 비용이 많이들고, 번거로우며, 빈번한 투여로 인해 부작용의 횟수가 증가된다. 정맥내 투여는 또한 이러한 투여가 통상적으로 의료 교육을 받은 일부 사람에 의해 제공된다는데 제한이 있다.
본 발명은 항-TNFα 항체와, TNFα 관련 질환, 예를 들어, 패혈증, 자가면역 질환(예: 류마티스 관절염, 알레르기, 다발성 경화증, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 포도막염 및 신증후군), 감염성 질환, 악성종양, 이식 거부증 또는 이식-대-숙주 질환, 폐 질환, 골 질환, 장 질환, 중추신경계 질환, 심장 질환 치료용의 하나 이상의 약물을 투여하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 치료되는 자가면역질환은 류마티스 관절염이다.
항체는 기타 약물(들)의 투여 전에, 이와 함께 또는 이의 투여 후에 투여할 수 있다. 본 발명의 방법은 항체와 다른 약물(들)을 임의의 순서로 및 임의의 투여 수단에 의해 투여함을 포함한다. 바람직하게는, 항체는 TNFα 관련 질환의 투여를 위한 격주 투여 치료방식으로, 바람직하게는 피하 경로를 통해 투여한다.
바람직하게는, 다른 약물에는 질환 조절 항-류마티스 약물(DMARD) 또는 비-스테로이드계 소염 약물(NSAID) 또는 스테로이드, 또는 이들의 조합이 있다. DMARD의 바람직한 예에는 하이드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 비경구 금(gold), 경구 금 및 설파살라진이 있다. 이들 방법은 사람 항체를 다른 표적에 결합하는 하나 이상의 추가 항체(예: 다른 사이토킨에 결합하거나 세포 표면 분자에 결합하는 항체), 하나 이상의 사이토킨, 가용성 TNFα 수용체[참조: PCR 공보 제WO 94/06476호), 에타네르셉트(ENBRELTM; 제조원: Immunex Corporation) 및 인플릭시마브(REMICADETM; 제조원: Centocor, Inc.) 및/또는 hTNFα 생산 또는 활성을 억제하는 하나 이상의 화학 제제(예: PCT 공보 제WO 93/19751호에 기재된 사이클로헥산-일리덴 유도체)와 같은 기타 치료제와 함께 피험자에게 투여한다.
본 발명의 다른 양상은 항-TNFα 항체와 자가면역질환 치료용으로 유용한 하나 이상의 약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 항-TNFα 항체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 및 각각 자가면역질환 치료용으로 유용한 약물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 함유하는 키트에 관한 것이다. 대안으로, 당해 키트는 항-TNFα 항체, 자가면역 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 약물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 포함한다. 키트는 항-TNFα 항체의 투여가 유리한 질환, 예를 들어, 자가면역 질환, 특히 류마티스 관절염을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 투여에 대한 지침서를 함유한다.
항체 또는 이의 항원 결합 부분은 바람직하게는 사람 TNFα에 특이적으로 결합하는 재조합 사람 항체이다. 항체는 바람직하게는 사람 TNFα에 특이적으로 결합하는 재조합 사람 항체이다. 본 발명의 항체는 hTNFα에 높은 친화성과 느린 해리 반응속도론으로 결합하고 hTNFα-유도된 세포독성(시험관내 및 생체내) 및 hTNFα-유도된 세포 활성화를 포함하는, hTNFα 활성을 중화시킴을 특징으로 한다. 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면 사람 TNFα로부터 바람직하게는 1x10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα세포독성을 1x10-7M 이하의 IC50으로 중화시킨다. 보다 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로부터 5x10-4s-1 이하, 보다 더욱 바람직하게는 1x10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다. 보다 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα 세포독성을 1x10-8M 이하의 IC50, 보다 바람직하게는 1x10-9M 이하의 IC50, 보다 더욱 바람직하게는 1x10-10M 이하의 IC50으로 중화시킨다. 항체는 전체길이(예: IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나, 항원-결합 부분(예: Fab, F(ab')2, scFv 단편 또는 단일 도메인)만을 포함할 수 있다. D2E7로 명명되는, 본 발명의 가장 바람직한 재조합 항체는 서열 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인 및 서열 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 갖는다. 바람직하게는, D2E7 항체는 서열 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는다. 이들 항체는 전문이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제6,090,382호에 기술되어 있다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음의 특징들을 지닌다:
a) 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바와 같이, 사람 TNFα로부터 1x10-3s-1 이하의 Koff로 해리되고;
b) 서열 3의 아미노산 서열, 또는 서열 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서의 단일 알라닌 치환에 의해 또는 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9번 위치에서의 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가지며;
c) 서열 4의 아미노산 서열, 또는 서열 4로부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서의 단일 알라닌 치환에 의해 또는 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12번 위치에서의 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 갖는다.
보다 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로부터 5x10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다. 보다 더욱 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로부터 1x10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다.
항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 서열 3의 아미노산 서열, 또는 서열 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서의 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 LCVR을 함유하고, 서열 4의 아미노산 서열, 또는 서열 4로부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서의 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 HCVR을 함유한다. 보다 바람직하게는, LCVR은 서열 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인을 추가로 갖고, HCVR은 서열 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인을 추가로 갖는다. 보다 더욱 바람직하게는, LCVR은 서열 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인을 추가로 갖고, HCVR은 서열 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인을 갖는다.
당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 서열 1의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 및 서열 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 함유한다. 특정 양태에서, 당해 항체는 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 IgG4 중쇄 불변 영역을 갖는다. 또 다른 양태에서, 당해 항체는 Fab 단편, F(ab')2 단편 또는 일본쇄 Fv 단편이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 하나 이상의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 피험자에게 격주로 피하 투여하여, 항-TNFα 항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 서열 3, 서열 11, 서열 12, 서열 13, 서열 14, 서열 15, 서열 16, 서열 17, 서열 18, 서열 19, 서열 20, 서열 21, 서열 22, 서열 23, 서열 24, 서열 25 및 서열 26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 LCVR, 및 서열 4, 서열 27, 서열 28, 서열 29, 서열 30, 서열 31, 서열 32, 서열 33, 서열 34 및 서열 35로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 HCVR을 함유한다.
본 발명의 상기한 양태 중에서 항체가 40mg의 투여량으로 격주로 피하 투여되는 D2E7인 경우가 가장 바람직하다. 하나 이상의 다른 약물의 투여량은 이의 유효량에 따른다.
본 발명은, 항-TNFα 항체의 투여가 유리한 질환이 치료되도록 높은 친화성, 낮은 해리 속도 및 높은 중화 능력으로 사람 TNFα에 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 하나 이상의 다른 약물과 함께 투여함을 포함하여, 항-TNFα 항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명을 보다 용이하게 이해하기 위하여, 특정 용어가 먼저 정의된다.
본원에서 사용된 "투여"란 용어는 치료 목적(예: TNFα-관련 질환의 치료)을 달성하기 위하여 물질(예: 항-TNFα 항체)을 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "격주 투여 방식(biweekly dosing regimen)", "격주 투여(biweekly dosing)", 및 "격주 투여(biweekly administration)"란 용어는 치료 목적(예: TNFα-관련 질환의 치료)을 달성하기 위하여 피험자에게 물질(예: 항-TNFα 항체)을 투여하는 시간 경과를 의미한다. 격주 투여 방식은 매주 투여 방식을 포함하고자 하는 것이 아니다. 바람직하게는, 물질은 9 내지 19일마다, 보다 바람직하게는 11 내지 17일마다, 보다 더욱 바람직하게는 13 내지 15일마다, 가장 바람직하게는 14일마다 투여된다.
본원에서 사용된 "병용 치료요법"이란 용어는 2가지 이상의 치료 물질, 예를 들어 항-TNFα 항체와 DMARD 또는 NSAID와 같은 기타 약물을 투여하는 것을 의미한다. 기타 약물(들)은 항-TNFα 항체의 투여와 동시에, 이의 투여 전에 또는 이의 투여 후에 투여된다.
본원에서 사용된 "사람 TNFα"(본원에서는 hTNFα 또는 단순히 hTNF로 약칭함)란 용어는 17kD의 분비형 및 26kD의 막결합형으로 존재하는 사람 사이토킨으로서, 이의 생물학적 활성 형태가 비공유적으로 결합된 17kD 분자의 3량체로 이루어진 사람 사이토킨을 언급하는 것으로 의도된다. TNFα의 구조는 예를 들어 문헌[참조: Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; and Jones, E. Y., et al. (1989) Nature 338: 225-228]에 추가로 기술되어 있다. 사람 TNFα란 용어는, 표준 재조합 발현 방법에 의해 제조되거나 시중에서 구입[시판원: R & D Systems, 카탈로그 제210-TA호, Minneapolis, MN]할 수 있는 재조합 사람 TNFα(rhTNFα)을 포함한다.
본원에서 사용된 "항체"란 용어는 디설파이드 결합에 의해 상호연결된 4개의 폴리펩타이드 쇄, 즉 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄로 이루어진 면역글로불린 분자를 의미한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서는 HCVR 또는 VH로서 약칭함) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 당해 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉 CH1, CH2 및 CH3로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서는 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은, 주쇄 영역(FR)이라 명명된 보다 보존된 영역 사이에 산재되어 있는 상보성 결정 영역(CDR)이라 명명된 초가변성 영역으로 추가로 세분된다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되고, 다음 순서로 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
본원에서 사용된 항체의 "항원-결합 부분"(또는 단순히 "항체 부분")이란 용어는 항원(예: hTNFα)에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 하나 이상의 항체 단편을 의미한다. 항체의 항원-결합 능력이 전체길이의 항체의 단편들에 의해 발휘될 수 있다는 것으로 밝혀졌다. 항체의 "항원-결합 부분"이란 용어내에 포함되는 결합 단편의 예로는 (i) Fab 단편, 즉 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 즉 힌지(hinge) 영역에서 디설파이드 결합에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편;, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편[참조: Ward et al., (1989) Nature 341:544-546]; 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR)이 포함된다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 암호화된다 해도, 이들을 재조합 방법을 사용하여 합성 링커에 의해 연결하여, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 일가분자를 형성하는 단일 단백질(단일쇄 Fv(scFv)로서 공지됨; 참조: Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883)로서 제조할 수 있다. 이러한 단일쇄 항체는 또한 항체의 "항원-결합 부분"이란 용어내에 포함된다. 이원체(diabody)와 같은 단일쇄 항체의 다른 형태도 또한 포함된다. 이원체는, VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩타이드 쇄상에 발현되어 있지만, 동일한 쇄상의 이들 2개의 도메인 사이에 쌍을 형성시키기에 너무 짧은 링커를 사용하여, 상기 도메인이 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍을 형성하여 두 개의 항원 결합 부위를 형성하는 2가의, 이중특이적 항체이다[참조: Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak, R.J., et al. (1994) Structure 2: 1121-1123].
또한, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 이러한 항체 또는 항체 부분과 하나 이상의 다른 단백질 또는 펩타이드와의 공유 또는 비공유 결합에 의해 형성된 거대 면역흡착 분자의 일부일 수 있다. 이러한 면역흡착 분자의 예는 3량체 scFv 분자를 제조하기 위한 스트렙타비딘 코어 영역의 사용[참조: Kipriyanov, S. M., et al. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6: 93- 101] 및 2가의 비오티닐화된 scFv 분자를 제조하기 위한 시스테인 잔기, 마커 펩타이드 및 C-말단 폴리히스티딘 태그의 사용[참조: Kipriyanov, S. M., et al. (1994) Mol. Immunol. 31: 1047-1058]을 포함한다. 항체 부분, 예를 들어 Fab 및 F(ab')2 단편은 통상의 기술을 사용하여, 예를 들어 전체 항체를 각각 파파인 또는 펩신으로 분해하여 전체 항체로부터 제조할 수 있다. 또한, 항체, 항체 부분 및 면역흡착 분자는 본원에 기술된 바와 같은 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 수득할 수 있다.
본원에서 사용된 "사람 항체"란 용어는 사람 배선(germline) 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 본 발명의 사람 항체는, 사람 배선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예: 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 도입된 돌연변이 또는 생체내 체세포 돌연변이)를 예를 들어 CDR, 특히 CDR3중에 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용된 "사람 항체"란 용어는, 또 다른 포유동물 종, 예를 들어 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 사람 주쇄 서열상에 이식된 항체를 포함하는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "재조합 사람 항체"란 용어는, 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나 생성되거나 분리된 모든 사람 항체, 예를 들어 숙주 세포내로 형질감염되는 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기 단락 II에서 추가로 설명됨), 재조합체의 조합적 사람 항체 라이브러리로부터 분리된 항체(하기 단락 III에서 추가로 설명됨), 사람 면역글로불린 유전자가 유전자전이된(transgenic) 동물(예: 마우스)로부터 분리된 항체[참조: Taylor, L.D., et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20: 6287-6295] 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 스플라이싱함을 포함하는 기타 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 분리된 항체를 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 재조합 사람 항체는 사람 배선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 양태에서, 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는 사람 Ig 서열이 유전자전이된 동물이 사용된 경우에는, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 도입되므로, 재조합 사랑 항체와 VH 및 VL의 아미노산 서열은 사람 배선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만, 생체내 사람 항체 배선 레퍼토리 내에 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
본원에서 사용된 "분리된 항체"는 상이한 항원성 특이성을 지닌 다른 항체가 실질적으로 함유하지 않는 항체를 의미한다(예를 들어, hTNFα에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 hTNFα 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 실질적으로 함유하지 않는다). 그러나, hTNFα에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 항원, 예를 들어 다른 종으로부터의 hTNFα 분자에 대해 교차-반응성을 갖는다(하기에 상세히 기술됨), 게다가, 분리된 항체는 다른 세포성 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
본원에서 사용된 "중화 항체"(또는 "hTNFα 활성을 중화시키는 항체")는, hTNFα에 결합함으로써 hTNFα의 생물학적 활성을 중화시키는 항체를 의미한다. hTNFα의 생물학적 활성의 억제는, hTNFα 생물학적 활성의 하나 이상의 지시인자, 예를 들어 hTNFα-유도된 세포독성(생체내 또는 시험관내), hTNFα-유도된 세포 활성화 및 hTNFα 수용체에 대한 hTNFα의 결합을 측정하여 평가할 수 있다. 이러한 hTNFα 생물학적 활성의 지시인자는 당해 분야에서 공지된 여러 표준적인 시험관내 및 생체내 분석중 하나 이상에 의해 평가할 수 있다[참조: 미국 특허 제6,090,382호]. 바람직하게는, hTNFα 활성을 중화시키는 항체의 능력은 L929 세포의 hTNFα-유도된 세포독성의 억제에 의해 평가할 수 있다. hTNFα 활성의 추가적 또는 대안적 매개변수로서, HUVEC상의 ELAM-1의 hTNFα-유도된 발현을 억제하는 항체의 능력을 hTNFα-유도된 세포 활성화의 척도로서 평가할 수 있다.
본원에서 사용된 "표면 플라즈몬 공명"이란 용어는, 예를 들어 BIAcore 시스템(제조원: Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ)을 사용하여, 바이오센서 매트릭스내에서 단백질 농도의 변화를 검출하여 생체특이적 상호작용을 실시간으로 분석할 수 있는 광학 현상을 의미한다. 추가의 설명에 대해서는, 실시예 1 및 문헌[참조: Jonsson, U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26 ; Jonsson, U., et al. (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson, B., et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8: 125-131; and Johnnson, B., et al. (1991) Anal. Biochem. 198: 268-277]을 참조한다.
본원에서 사용된 "Koff"란 용어는 항체/항원 복합체로부터 항체가 해리되는 해리 속도 상수를 의미한다.
본원에서 사용된 "Kd"란 용어는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 상수를 의미한다.
본원에서 사용된 "핵산 분자"란 용어는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함한다. 핵산 분자는 일본쇄 또는 이본쇄일 수 있으나, 바람직하게는 이본쇄 DNA이다.
hTNFα에 결합하는 항체 또는 항체 부분(예: VH, VL, CDR3)을 암호화하는 핵산과 관련하여 본원에서 사용된 "분리된 핵산 분자"란 용어는, 항체 또는 항체 부분을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 hTNFα 이외의 항원에 결합하는 항체 또는 항체 부분을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 함유하지 않고, 다른 서열이 사람 게놈 DNA내의 핵산을 천연적으로 플랭킹할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 따라서, 예를 들어 항-hTNFα 항체의 VH 영역을 암호화하는 본 발명의 분리된 핵산은 hTNFα 이외의 항원에 결합하는 다른 VH 영역을 암호화하는 다른 서열을 함유하지 않는다.
본원에서 사용된 "벡터"란 용어는 당해 핵산이 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 벡터의 한가지 유형은 플라스미드이며, 이는 추가적 DNA 절편이 연결될 수 있는 환상의 이본쇄 DNA 루프를 의미한다. 벡터의 또 다른 유형은 추가적 DNA 절편이 바이러스 게놈내로 연결될 수 있는 바이러스 벡터이다. 특정 벡터는 이들이 도입된 숙주 세포내에서 자율적으로 복제할 수 있다(예를 들어, 세균 복제원을 갖는 세균 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터(예: 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포로 도입시 숙주 세포의 게놈내로 통합될 수 있으므로, 숙주 게놈과 함께 복제된다. 게다가, 특정 벡터는 이들에 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터"(또는 단순히 "발현 벡터")로서 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용한 발현 벡터는 흔히 플라스미드 형태이다. 본 명세서에서, 플라스미드는 가장 통상적으로 사용되는 벡터 형태이기 때문에, "플라스미드" 및 "벡터"는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은, 동등한 기능을 제공하는 바이러스 벡터(예: 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스)와 같은 다른 발현 벡터의 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 "재조합 숙주 세포"(또는 단순히 "숙주 세포")란 용어는 재조합 발현 벡터가 도입된 세포을 의미한다. 이러한 용어는 특성 대상 세포 뿐만 아니라 이러한 세포의 자손도 의미하는 것으로 의도된다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후속 세대에서 특정 변형이 일어날 수 있기 때문에, 이러한 자손은 실제로 모 세포와 동일하지 않을 수 있으나, 본원에서 사용된 "숙주 세포"란 용어의 범위내에 여전히 포함된다.
본 발명의 다양한 양상은 본원에서 보다 상세히 기술된다.
본 발명은 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이들 방법은, 높은 친화성, 낮은 해리 속도 및 높은 중화능으로 사람 TNFα에 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 격주로 피하 투여함을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 사람 항체는 재조합된 중화 사람 항-hTNFα항체이다. 본 발명의 가장 바람직한 재조합 중화 항체는 40mg의 투여량에서 투여되는, 본원에서 D2E7으로서 지칭된다(D2E7 VL 영역의 아미노산 서열은 서열 1에 제시되어 있고, D2E7 VH 영역의 아미노산 서열은 서열 2에 제시되어 있다). D2E7의 특성은 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조: 미국 특허 제6,090,382호(Salfeld 등)]에 기술되어 있다.
한 양상에서, 본 발명은 항-TNFα항체 및 자가면역을 치료하는데 유용한 하나 이상의 기타 약물의 투여가 유리한 질환의 치료에 관한 것이다. 이들 치료는, D2E7 항체 및 항체 부분, D2E7-관련 항체 및 항체 부분, 및 D2E7와 동등한 특성, 예를 들어 hTNFα에 대한 높은 친화성과 낮은 해리 반응속도론 및 높은 중화 능력을 갖는 기타 사람 항체 및 항체 부분을 격주로 피하 투여함을 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정한 바에 의하면 사람 TNFα로부터 1x10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 1x10-7M 이하의 IC50으로 사람 TNFα 세포독성을 중화시키는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 이용한 치료를 제공한다. 보다 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로부터 5x10-4s-1 이하, 보다 더욱 바람직하게는 1x10-4s-1 이하의 Koff로 해리한다. 보다 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 표준 시험관내 L929 검정에서 1x10-8M 이하의 IC50, 더욱 바람직하게는 1x10-9M 이하의 IC50, 보다 더욱 바람직하게는 1x10-10M 이하의 IC50으로 사람 TNFα 세포독성을 중화시킨다. 바람직한 양태에서, 당해 항체는 분리된 사람 재조합 항체, 또는 이의 항원-결합 부분이다.
항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 도메인이 항원에 대한 항체의 결합 특이성/친화성에 있어 중요한 역할을 한다는 것은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 따라서, 또 다른 양상에서, 본 발명은, hTNFα와의 결합에 대한 느린 해리 반응속도론을 나타내고, D2E7의 것과 구조적으로 동일하거나 관련된 경쇄 및 중쇄 CDR3 도메인을 갖는 사람 항체를 피하 투여하여, 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. D2E7 VL CDR3의 9번 위치는 Koff에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 Ala 또는 Thr에 의해 점유될 수 있다. 따라서, D2E7 VL CDR3에 대한 컨센서스(consensus) 모티프는 아미노산 서열: Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A) (서열 3)을 포함한다. 추가로, D2E7 VL CDR3의 위치 12는 Koff에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 Tyr 또는 Asn에 의해 점유될 수 있다. 따라서, D2E7 VH CDR3에 대한 컨센서스 모티프는 아미노산 서열: V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N) (서열 4)을 포함한다. 또한, 실시예 2에서 입증된 바와 같이, D2E7 중쇄 및 경쇄의 CDR3 도메인은, Koff에 실질적으로 영향을 주지 않으면서, (VL CDR3내의 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치, 또는 VH CDR3내의 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서) 단일 알라닌 잔기로 치환될 수 있다. 더욱이, 당해 분야의 숙련가는, D2E7 VL 및 VH CDR3 도메인이 알라닌에 의해 치환될 수 있는 경우, CDR3 도메인내의 다른 아미노산의 치환, 특히 보존적 아미노산에 의한 치환이 가능할 것이며, 여전히 항체의 낮은 해리 속도 상수를 유지할 수 있음을 인지할 것이다. 본원에서 사용된 "보존적 아미노산 치환"은 하나의 아미노산이 유사한 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산으로 대체되는 것이다. 염기성 측쇄(예: 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예: 아스파르트산, 글루탐산), 비전하의 극성 측쇄(예: 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예: 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지된 측쇄(예: 트레오닌, 발린, 이소루신) 및 방향족 측쇄(예: 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함하는 유사한 측쇄를 갖는 아미노산의 계열은 당해 분야에 정의되어 있다. 바람직하게는, 1 내지 5개 이하의 보존적 아미노산 치환이 D2E7 VL 및/또는 VH CDR3 도메인 내에서 이루어진다. 보다 바람직하게는, 1개 이상 내지 3개 이하의 보존적 아미노산 치환이 D2E7 VL 및/또는 VH CDR3 도메인 내에서 이루어진다. 추가로, 보존적 아미노산 치환은 hTNFα에 대한 결합에 있어서 중요한 아미노산 위치에서 이루어지지 않아야 한다. D2E7 VL CDR3의 2 및 5번 위치, 및 D2E7 VH CDR3의 1 및 7번 위치는 hTNFα와의 상호작용에 있어서 중요한 것으로 여겨지므로, 보존적 아미노산 치환은 이들 위치에서 이루어지지 않는 것이 바람직하다(단, 상기한 바와 같이, D2E7 VL CDR3의 5번 위치에서의 알라닌 치환이 허용될 수 있다)(침조 문헌: 미국 특허 제6,090,382호).
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 격주로 피하 투여하여, 항-TNFα항체와 자가면역질환의 치료에서 유용한 하나 이상의 기타 약물의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 하기 특징을 지닌다:
a) 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면, 사람 TNFα로부터 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고;
b) 서열 3의 아미노산 서열, 또는 서열 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서의 단일 알라닌 치환에 의해 또는 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9번 위치에서의 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 갖고;
c) 서열 4의 아미노산 서열, 또는 서열 4로부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서의 단일 알라닌 치환에 의해 또는 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12번 위치에서의 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 갖는다.
보다 바람직하게는, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로부터 5x10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다. 보다 더욱 바람직하게는, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로부터 1x10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다.
또 다른 양태에서, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 서열 3의 아미노산 서열, 또는 서열 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서의 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 함유하고, 또한 서열 4의 아미노산 서열, 또는 서열 4으로부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서의 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 함유한다. 바람직하게는, LCVR은 서열 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인(즉, D2E7 VL CDR2)를 추가로 갖고, HCVR은 서열 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인(즉, D2E7 VH CDR2)를 추가로 갖는다. 보다 바람직하게는, LCVR은 서열 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인(즉, D2E7 VL CDR1)을 추가로 가지고, HCVR은 서열 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인(즉, D2E7 VH CDR1)을 갖는다. VL에 대한 주쇄 영역은 바람직하게는 VKI 사람 배선 계열로부터, 보다 바람직하게는 A20 사람 배선 Vk 유전자로부터, 가장 바람직하게는 미국 특허 제6,090,382호의 도 1A 및 1B에 도시된 D2E7 VL 주쇄 서열로부터 유래된다. VH에 대한 주쇄 영역은 바람직하게는 VH3 사람 배선 계열, 보다 바람직하게는 DP-31 사람 배선 VH 유전자로부터, 가장 바람직하게는 미국 특허 제6,090,382호의 도 2A 및 2B에 도시된 D2E7 VH 주쇄 서열로부터 유래된다.
또 다른 양태에서, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 서열 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)(즉, D2E7 VL) 및 서열 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)(즉, D2E7 VH)을 함유한다. 특정 양태에서, 당해 항체는 중쇄 불변 영역, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 중쇄 불변 영역은 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 IgG4 중쇄 불변 영역이다. 또한, 당해 항체는 카파 경쇄 불변 영역이거나 람다 경쇄 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 당해 항체는 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 대안으로, 당해 항체 부분은, 예를 들어, Fab 단편 또는 일본쇄 Fv 단편일 수 있다.
또 다른 양태에서, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 D2E7-관련 VL 및 VH CDR3 도메인을 함유하며, 예를 들어 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열 3, 서열 11, 서열 12, 서열 13, 서열 14, 서열 15, 서열 16, 서열 17, 서열 18, 서열 19, 서열 20, 서열 21, 서열 22, 서열 23, 서열 24, 서열 25 및 서열 26로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 가지며, 서열 4, 서열 27, 서열 28, 서열 29, 서열 30, 서열 31, 서열 32, 서열 33, 서열 34 및 서열 35로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분은 유도체화되거나 또 다른 작용성 분자(예: 또 다른 펩타이드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체 및 항체 부분은, 면역흡착 분자를 포함하는 본원에서 기술된 사람 항-hTNFα항체의 유도체화 형태 및 기타 변형된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 하나 이상의 다른 분자, 예를 들어 또 다른 항체(예: 이중특이적 항체 또는 이원체), 검출제, 세포독성제, 약제학적 제제 및/또는 당해 항체 또는 항체 부분과 또 다른 분자(예: 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)와의 결합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩타이드에 작동적으로 연결될 수 있다.
유도체화된 항체 유형 중 하나는 2개 이상의 항체(예를 들어, 동일한 유형의 2개 이상의 항체 또는 이중특이적 항체를 제조하기 위한 상이한 유형의 항체)를 가교시킴으로써 제조된다. 적합한 가교제는, 적당한 스페이서에 의해 분리된 2개의 개별적 반응성 그룹을 갖는 이종이원작용성(예: m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르)이거나, 또는 동종이원작용성(예: 디석신이미딜 수베레이트)인 것들을 포함한다. 이러한 링커는 제조원(Pierce Chemical Company, Rockford, IL)로부터 구입할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분을 유도체화시킬 수 있는 유용한 검출제에는 형광성 화합물이 포함된다. 형광성 검출제의 예에는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 피코에리트린 등이 포함된다. 항체는 또한 검출가능한 효소, 예를 들어 알칼리성 포스파타제, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 글루코스 옥사다제 등으로 유도체화될 수 있다. 항체가 검출가능한 표지로 유도체화된 경우, 이는 추가 시약을 첨가하여 당해 효소가 이를 이용하여 검출가능 반응 생성물을 생성함으로써 검출된다. 예를 들어, 검출제 서양고추냉이 퍼옥시다제가 존재하는 경우, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출될 수 있는 착색된 반응 생성물을 유도한다. 또한, 항체는 비오틴으로 유도체화될 수 있으며, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접적 측정을 통하여 검출될 수도 있다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분은 숙주 세포에서의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자의 재조합 발현에 의해 제조될 수 있다. 항체를 재조합적으로 발현시키기 위하여, 항체의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA 단편을 보유하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 숙주 세포를 형질감염시켜, 상기 경쇄 및 중쇄가 숙주 세포에서 발현되고, 바람직하게는 숙주 세포가 배양되고 있는 배지내로 분비되고, 당해 배지로부터 항체가 회수될 수 있도록 한다. 표준 재조합 DNA 방법론을 사용하여 항체 중쇄 및 경쇄 유전자를 수득하고, 이들 유전자를 재조합 발현 벡터내로 도입하고, 벡터를 하기 문헌에 기술된 바와 같은 숙주 세포내로 도입한다[참조: Sambrook, Fritsch and Maniais (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N.Y., (1989), Ausubel, F.M. et al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) and 미국 특허 제4,816,397호(Boss et al.)].
D2E7 또는 D2E7-관련 항체를 발현시키기 위해, 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 먼저 수득한다. 이들 DNA는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)을 이용하여 배선 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 증폭 및 변형시킴으로써 수득할 수 있다. 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 배선 DNA 서열은 당해 분야에 공지되었다[참조: the "Vbase" human germline sequence database; Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No.91-3242; Tomlinson, I.M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J.Mol. Biol. 227: 776-798; and Cox, J.P.L. et al. (1994) "A Directory of Human Germline V78 Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24: 827- 836; 이들 각각의 내용은 본원에 참조로서 명백히 인용된다]. D2E7 또는 D2E7-관련 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위하여, 사람 배선 VH 유전자의 VH3 계열의 구성원을 표준 PCR로 증폭시킨다. 가장 바람직하게는, DP-31 VH 배선 서열을 증폭시킨다. D2E7 또는 D2E7-관련 항체의 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위해, 사람 배선 VL 유전자의 VKI 계열의 구성원을 표준 PCR로 증폭시킨다. 가장 바람직하게는, A20 VL 배선 서열을 증폭시킨다. DP-31 배선 VH 및 A20 배선 VL 서열을 증폭시키는데 사용하기에 적합한 PCR 프라이머는 상기 인용된 참조 문헌에 기술된 뉴클레오티드 서열을 기초로 하여, 표준 방법을 사용하여 디자인할 수 있다.
일단 배선 VH 및 VL 단편이 수득되면, 이들 서열은 본원에 기술된 D2E7 또는 D2E7-관련 아미노산 서열을 암호화하도록 돌연변이될 수 있다. 배선 VH 및 VL DNA 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 먼저 D2E7 또는 D2E7-관련 VH 및 VL 아미노산 서열과 비교하여, 배선과는 상이한 D2E7 또는 D2E7-관련 서열내의 아미노산 잔기를 동정한다. 이어서, 유전자 코드를 이용하여, 배선 DNA 서열의 적당한 뉴클레오티드 서열을 돌연변이시켜, 돌연변이된 배선 서열이 D2E7 또는 D2E7-관련 아미노산 서열을 암호화하도록 하여, 뉴클레오티드가 변화가 이루어졌는지를 결정한다. 배선 서열의 돌연변이유발은 표준 방법, 예를 들어 PCR-매개된 돌연변이유발(이 경우에 돌연변이된 뉴클레오티드가 PCR 프라이머내에 도입되어 PCR 생성물을 돌연변이를 함유하게된다) 또는 부위-지시된 돌연변이유발에 의해 수행된다.
일단 D2E7 또는 D2E7-관련 VH 및 VL 절편을 암호화하는 DNA 단편이 수득되면(상기한 바와 같이 배선 VH 및 VL 유전자의 증폭 및 돌연변이유발에 의함), 이들 DNA 단편을 표준 재조합 DNA 기술에 의해 추가로 조작하여, 예를 들어 가변 영역 유전자를 전체길이의 항체 쇄 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시킬 수 있다. 이들 조작에서, VL- 또는 VH-암호화 DNA 단편은 또 다른 단백질을 암호화하는 또 다른 DNA 단편, 예를 들어 항체 불변 영역 또는 유연성 링커에 작동가능하게 연결된다. 이러한 맥락에서 사용된 "작동가능하게 연결된"이란 용어는, 2개의 DNA 단편이 이들 2개의 DNA 단편에 의해 암호화되는 아미노산 서열이 프레임내에서 유지되도록 연결된 것을 의미하는 것으로 이해된다.
VH 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 당해 VH-암호화 DNA를 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 암호화하는 또 다른 DNA에 작동가능하게 연결시킴으로써 전체길이의 중쇄 유전자로 전환시킬 수 있다. 사람 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당해 분야에 공지되어 있고[참조: Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242], 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있으나, 가장 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우, VH-암호화 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역만을 암호화하는 또 다른 DNA에 작동가능하게 연결될 수 있다.
VL 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 당해 VL-암호화 DNA를 경쇄 불변 영역인 CL을 암호화하는 또 다른 DNA에 작동가능하게 연결시킴으로써 전체길이의 경쇄 유전자로 전환시킬 수 있다. 사람 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당해 분야에 공지되어 있고[참조: Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242], 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득할 수 있다. 당해 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있으나, 가장 바람직하게는 카파 불변 영역이다.
scFv 유전자를 생성시키기 위해, VH-암호화 및 VL-암호화 DNA 단편을 유연성 링커를 암호화하는, 예를 들어 아미노산 서열 (Gly4-Ser)3을 암호화하는 또 다른 단편에 작동가능하게 연결시켜, VH 및 VL 서열을 이러한 VL 및 VH 영역이 유연성 링커에 연결된 연속적인 단일쇄 단백질로서 발현될 수 있도록 한다[참조: Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883; McCafferty et al., Nature (1990) 348: 552-554].
본 발명의 항체 또는 항체 부분을 발현시키기 위하여, 상기한 바와 같이 수득한 부분 또는 전체길이의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA를 발현 벡터내에 삽입하여, 당해 유전자가 전사 및 해독 조절 서열에 작동가능하게 연결되도록 한다. 이러한 맥락에서, "작동가능하게 연결된"이란 용어는, 벡터내의 전사 및 해독 조절 서열이 항체 유전자의 전사 및 해독을 조절하는 이들의 의도된 기능을 발휘하도록, 항체 유전자가 벡터에 연결되는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 발현 벡터 및 발현 조절 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 적합하도록 선택된다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 개별적 벡터내에 삽입될 수 있거나, 보다 전형적으로는 두 유전자 모두 동일한 발현 벡터내에 삽입될 수 있다. 항체 유전자는 표준 방법(예: 항체 유전자 단편 및 벡터상의 상보적 제한 부위의 연결, 또는 제한 부위가 존재하지 않는 경우 평활 말단 연결)에 의해 발현 벡터에 삽입될 수 있다. D2E7 또는 D2E7-관련 경쇄 또는 중쇄 서열의 삽입 전에, 발현 벡터는 이미 항체 불변 영역 서열을 보유할 수 있다. 예를 들어, D2E7 또는 D2E7-관련 VH 및 VL 서열을 전체길이의 항체 유전자로 전환시키는 한가지 접근법은, 이들을 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 이미 암호화하는 발현 벡터내에 각각 삽입하여, VH 절편이 벡터내의 CH 절편(들)에 작동가능하게 연결되고 VL 절편이 벡터내의 CL 절편에 작동가능하게 연결되도록 하는 것이다. 추가로 또는 대안으로, 재조합 발현 벡터는, 숙주 세포로부터 항체 쇄의 분비를 촉진하는 시그날 펩타이드를 암호화할 수 있다. 항체 쇄 유전자는 시그날 펩타이드가 당해 항체 쇄 유전자의 아미노 말단에 프레임내에서 연결되도록 벡터내에 클로닝될 수 있다. 시그날 펩타이드는 면역글로불린 시그날 펩타이드 또는 이종 시그날 펩타이드(즉, 비-면역글로불린 단백질로부터의 시그날 펩타이드)일 수 있다.
항체 쇄 유전자 이외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 항체 쇄 유전자의 발현을 제어하는 조절 서열을 보유한다. "조절 서열" 이란 용어는 프로모터, 인핸서, 및 항체 쇄 유전자의 전사 또는 해독을 조절하는 기타 발현 조절 요소(예: 폴리아데닐화 시그날)을 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 조절 서열은 예를 들어 문헌[참조: Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)]에 기술되어 있다. 조절 서열의 선택을 포함하여 발현 벡터의 디자인이 형질전환될 숙주 세포의 선택, 목적하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 인자에 따라 좌우될 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 인지될 것이다. 포유동물 숙주 세포 발현에 바람직한 조절 서열은, 포유동물 세포에서 단백질 발현의 고수준을 유도하는 바이러스 요소, 예를 들어 사이토메갈로바이러스(CMV)로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서(예: CMV 프로모터/인핸서), 원숭이 바이러스 40(SV 40)로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서(예: SV 40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서(예: 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP)), 및 폴리오마 바이러스로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 바이러스 조절 요소 및 이의 서열의 추가적인 설명에 관해서는 문헌[미국 특허 제5,168,062호(Stinski), 미국 특허 제4,510,245호(Bell et al.) 및 미국 특허 제4,968,615호(Schaffner et al.)]을 참조한다.
항체 쇄 유전자 및 조절 서열 이외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 추가 서열, 예를 들어 숙주 세포에서의 벡터의 복제를 조절하는 서열(예: 복제 오리진) 및 선별가능 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선별가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선별을 용이하게 한다[참조: 미국 특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호; Axel et al.]. 예를 들어, 통상적으로, 선별가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에 약물, 예를 들어 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선별가능한 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선별/증폭을 이용하여 dhfr- 숙주 세포에서 사용) 및 neo 유전자(G418 선별용)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)을 표준 기술에 의해 숙주 세포에 형질감염시킨다. "형질감염"이란 용어의 다양한 형태는 외인성 DNA를 원핵생물 또는 진핵생물의 숙주 세포내로 도입하는데 통상적으로 사용되는 매우 다양한 기술, 예를 들어 전기천공, 칼슘-인산 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함하는 것으로 의도된다. 비록 본 발명의 항체를 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 발현시키는 것이 이론적으로 가능하다 해도, 진핵생물 세포, 가장 바람직하게는 포유동물 숙주 세포에서 항체를 발현시키는 것이 가장 바람직한데, 그 이유는 이러한 진핵 세포, 특히 포유동물 세포가 원핵 세포에 비해, 적절히 폴딩되고 면역학적으로 활성인 항체를 모집하고 분비하기 쉽기 때문이다. 항체 유전자의 원핵생물에서의 발현이 활성 항체를 고수율로 생성하는데 비효과적임이 보고되었다[참조: Boss, M.A. and Wood, C.R. (1985) Immunology Today 6: 12-13].
본 발명의 재조합 항체를 발현시키는데 바람직한 포유동물 숙주 세포에는 중국 햄스터 난소(CHO 세포)(문헌[참조: R.J. Kaufman and P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159: 601-621]에 기술된 DHFR 선별가능 마커와 함께 사용되는 문헌[참조: Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216-4220]에 기술된 dhfr- CHO 세포를 포함), NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포가 포함된다. 항체 유전자를 암호화하는 재조합 발현 벡터를 포유동물 숙주 세포내로 도입되는 경우, 항체는 숙주 세포에서 당해 항체가 발현되거나, 보다 바람직하게는 숙주 세포가 성장중인 배양 배지내로 당해 항체가 분비되기에 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생성될 수 있다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수할 수 있다.
숙주 세포는 또한 온전한 항체의 부분, 예를 들어 Fab 단편 또는 ScFv 단편을 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 방법의 변형도 본 발명의 범위내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 숙주 세포를 본 발명의 항체의 경쇄 또는 중쇄(둘 모두는 아님)를 암호화하는 DNA로 형질감염시키는 것이 바람직할 것이다. 또한, 재조합 DNA 기술을 사용하여, hTNFα에 대한 결합에 필수적이지 않은 경쇄 또는 중쇄 또는 이들 둘다를 암호화하는 DNA의 전부 또는 일부를 제거할 수 있다. 이러한 절두된(truncated) DNA 분자로부터 발현된 분자도 또한 본 발명의 항체에 포함된다. 추가로, 본 발명의 항체를 표준 화학적 가교 방법에 의해 제2 항체에 가교시킴으로써, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄는 본 발명의 항체이고 다른 중쇄 및 경쇄는 hTNFα 이외의 항원에 대해 특이적인 이작용성 항체가 생성될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항원-결합 부분의 재조합 발현에 바람직한 시스템에서, 항체 중쇄 및 항체 경쇄 둘다를 암호화하는 재조합 발현 벡터를 인산칼슘-매개된 형질감염에 의해 dhfr-CHO 세포내에 도입시킨다. 재조합 발현 벡터내에, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자가 각각, 당해 유전자의 고수준 전사를 유도하는 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소에 작동가능하게 연결된다. 재조합 발현 벡터는 또한, 메토트렉세이트 선별/증폭을 사용하여 당해 벡터로 형질감염시킨 CHO 세포의 선별을 가능케하는 DHFR 유전자를 보유한다. 선별된 형질전환체 숙주 세포를 배양하여 항체 중쇄 및 경쇄를 발현시키고, 온전한 항체를 배양 배지로부터 회수한다. 표준 분자생물학 기술을 사용하여, 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키고, 형질전환체를 선별하고, 숙주 세포를 배양하고, 당해 배양 배지로부터 항체를 회수한다.
본원에 기술된 D2E7 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 D2E7-관련 항체 이외에, 본 발명의 재조합 사람 항체는 사람 림프구로부터 유래된 mRNA로부터 생성된 사람 VL 및 VH cDNA를 사용하여 제조된 재조합 조합적 항체 라이브러리, 바람직하게는 scFv 파아지 디스플레이 라이브러리를 스크리닝함으로써 분리될 수 있다. 이러한 라이브러리를 제조하고 스크리닝하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 파아지 디스플레이 라이브러리를 제조하기 위한 시판중인 키트[예: Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, 카탈로그 제27-9400-01호; 및 Stratagene SurfZAPTM 파아지 디스플레이 키트, 카탈로그 제240612호] 이외에, 항체 디스플레이 라이브러리를 제조하고 스크리닝하는데 사용하는데 특히 사용할 수 있는 방법 및 시약의 예는 예를 들어 다음 문헌에서 찾아볼 수 있다: 미국 특허 제5,223,409호 (Ladner et al.); PCT 공개공보 WO 92/18619 (Kang et al.); PCT 공개공보 WO 91/17271 (Dower et al.); PCT 공개공보 WO 92/20791 (Winter et al.); PCT 공개공보 WO 92/15679 (Markland et al.); PCT 공개공보 WO 93/01288 (Breitling et al.); PCT 공개공보 WO 92/01047 (McCafferty et al.); PCT 공개공보 WO 92/09690 (Garrard et al.); Fuchs et al. (1991) BiolTechnology 9 : 1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554; Griffiths et al. (1993) EMBO J 12: 725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226: 889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89: 3576-3580; Garrard et al. (1991) Bio/Technology 9 : 1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19: 4133-4137; and Barbas et al. (1991) PNAS 88: 7978-7982.
바람직한 양태에서, hTNFα에 대한 높은 친화성 및 낮은 해리 속도 상수를 갖는 사람 항체를 분리하기 위하여, 먼저, hTNFα에 대해 높은 친화성 및 낮은 해리 속도 상수를 갖는 쥐의 항-hTNFα항체(예: MAK 195, 기탁번호 제ECACC 87 050801호의 하이브리도마)를, 문헌[PCT 공개공보 WO 93/06213 (Hoogenboom et al.)]에 기술된 에피토프 각인(epitope imprinting) 방법을 사용하여, hTNFα에 대해 유사한 결합 활성을 갖는 사람 중쇄 및 경쇄 서열을 선별하는데 사용한다. 이러한 방법에서 사용된 항체 라이브러리는 바람직하게는 문헌[참조: McCafferty et al., PCT 공개공보 WO 92/01047, McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554; and Griffiths et al., (1993) EMBO J 12:725-734]에 기술된 바와 같이 제조되고 스크리닝된 scFv이다. scFv 항체 라이브러리는 바람직하게는 재조합 사람 TNFα를 항원으로서 사용하여 스크리닝한다.
일단 처음 사람 VL 및 VH 절편이 선별되면, 처음에 선별된 VL 및 VH 절편의 상이한 쌍을 hTNFα결합에 대해 스크리닝하는 "혼합 및 일치" 실험을 수행하여, 바람직한 VL/VH 쌍 조합을 선별한다. 추가로, hTNFα결합에 대한 친화성을 개선하고/하거나 해리 속도 상수를 저하시키기 위하여, 바람직한 VL/VH 쌍(들)의 VL 및 VH 절편을 천연 면역반응 동안 항체의 친화성 성숙에 관여하는 생체내 체세포 돌연변이 과정과 유사한 과정으로, 바람직하게는 VH 및/또는 VL의 CDR3 영역내에서 무작위로 돌연변이시킬 수 있다. 이러한 시험관내 친화성 성숙은 VH CDR3 또는 VL CDR3에 상보적인 PCR 프라이머를 사용하여 VH 및 VL 영역을 증폭시킴으로써 달성될 수 있는데, 이때 상기 프라이머는 특정 위치에서 4개의 뉴클레오티드 염기의 무작위 혼합물이 "스파이크(spike)되어", 생성된 PCT 생성물은 무작위 돌연변이가 VH 및/또는 VL CDR3 영역에 도입된 VH 및 VL 절편을 암호화한다. 이들 무작위로 돌연변이된 VH 및 VL 절편을 hTNFα에 대한 결합에 대해 재스크리닝하고, hTNFα결합에 대해 높은 친화성 및 낮은 해리 속도를 나타내는 서열을 선별할 수 있다.
재조합 면역글로불린 디스플레이 라이브러리로부터 본 발명의 항-hTNFα항체를 스크리닝하고 분리한 후, 선택된 항체를 암호화하는 핵산을 디스플레이 패키지(예: 파이지 게놈)으로부터 회수하고, 표준 재조합 DNA 기술에 의해 다른 발현 벡터내에 서브클로닝할 수 있다. 경우에 따라, 핵산을 추가로 조작하여 본 발명의 다른 항체 형태(예를 들어, 추가적 면역글로불린 도메인, 예를 들어 추가적 불변 영역을 암호화하는 핵산에 연결된 형태)를 생성시킬 수 있다. 조합적 라이브러리를 스크리닝하여 분리된 재조합 사람 항체를 발현시키기 위하여, 당해 항체를 암호화하는 DNA를, 상기 섹션 II에 상세히 기술된 바와 같이, 재조합 발현 벡터내로 클로닝하고, 포유동물 숙주 세포내로 도입할 수 있다.
본 발명의 항체와 항체 부분, 및 자가면역 질환을 치료하는데 유용한 약물은 본원에 기술된 방법으로 피험자에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물중에 혼입될 수 있다. 통상적으로, 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 (또는 항체 부분) 및/또는 자가면역 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 기타 약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 용매, 분산 매질, 피복제, 항균제 및 항진균제, 등장성 흡수 지연제 및 생리학적으로 적합하고 본원에서 기술된 방법으로 피험자에게 투여하기에 적합한 것 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예에는 하나 이상의 물, 염수, 포스페이트 완충된 염수, 덱스토로스, 글리세롤, 에탄올 등 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. 많은 경우에, 당해 조성물중에 등장제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예를 들어 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 약제학적으로 허용되는 담체는 항체 또는 항체 부분의 저장수명 또는 효과를 증가시키는 소량의 보조 물질, 예를 들어 습윤제, 유화제, 보존제 또는 완충제가 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이들은 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예를 들어 액체 용제(예: 주사액 및 주입액), 분산제 또는 현탁제, 정제, 환제, 산제, 리포좀 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 투여 방식 및 치료 용도에 따라 결정된다. 통상적으로 바람직한 조성물은 주사 또는 주입 액제, 예를 들어 다른 항체를 이용한 사람의 수동 면역에 사용되는 것과 유사한 조성물 형태이다. 바람직한 투여 방식은 비경구(예: 정맥내, 피하, 복강내, 근육내) 투여이다. 바람직한 양태에서, 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 정맥내 주입 또는 주사로 투여한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 항체는 근육내 주사로 투여된다. 특히 바람직한 양태에서, 당해 항체는 피하 주사로 투여한다.
약제학적 조성물은 전형적으로 제조 및 보관 조건하에 멸균성이고 안정적이여야 한다. 당해 조성물은 액제, 미세유제, 분산제, 리포좀, 또는 고농도 약물에 적합한 기타 정연한 구조로서 제형화될 수 있다. 멸균 주사액은, 필요한 양의 활성 화합물(즉, 항체 또는 항체 부분)을 필요에 따라 상기 열거한 하나 이상의 성분과 함께 적당한 용매에 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산제는 기본적 분산 매질 및 상기 기재한 것중에서 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클 속에 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 액제를 제조하기 위한 멸균 산제의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 방법으로서, 이를 통해 미리 멸균-여과한 용액으로부터 활성 성분 및 모든 추가적인 목적 성분의 산제를 수득한다. 액제의 적당한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 피복제를 사용하거나, 분산제의 경우 필요한 입자 크기를 유지하거나, 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다. 주사용 조성물의 장기간의 흡수는, 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 당해 조성물중에 포함시킴으로써 달성된다.
본 발명의 항체 및 항체 부분은 당해 분야에 공지된 각종 방법으로 투여할 수 있으나, 다양한 치료학적 사용에서 바람직한 투여 경로/방식은 피하 주사이다. 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 좌우될 수 있다. 특정 양태에서, 활성 물질은, 서방출 제형과 같이 속방출로부터 화합물을 보호하는 담체, 예를 들어 임플란트, 경피 패치 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 이용하여 제조할 수 있다. 생체분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하기 위한 다수의 방법이 특허되거나 일반적으로 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다[참조: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978].
특정 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 또한, 당해 화합물 (및 경우에 따라 기타 성분)을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐속에 봉입시키거나, 정제로 압착시키거나, 피험자의 음식에 직접 혼입시킬 수 있다. 경구 치료학적 투여를 위해, 당해 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 섭취가능한 정제, 구내 정제, 트로치제, 캡슐제, 엘릭서제, 좌제, 시럽제, 웨이퍼제 등의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여 이외의 방법으로 본 발명의 화합물을 투여하기 위하여, 당해 화합물을 이의 불활성화를 방지하는 물질로 피복하거나, 또는 당해 화합물을 이의 불활성화를 방지하는 물질과 함께 공동투여하는 것이 필수적일 수 있다.
보충적 활성 화합물을 당해 조성물에 혼입시킬 수도 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 하나 이상의 추가 치료제와 함께 공동-제형화하고/하거나 공동투여한다. 예를 들어, 본 발명의 항-hTNFα항체 또는 항체 부분은, 메토트렉세이트, 다른 표적에 결합하는 하나 이상의 추가 항체(예: 다른 사이토킨에 결합하는 항체 또는 세포 표면 분자에 결합하는 항체), 하나 이상의 사이토킨, 가용성 TNFα수용체[참조: PCT 공개공보 WO 94/06476] 및/또는 hTNFα생성 또는 활성을 억제하는 하나 이상의 화학적 제제(예: PCT 공개공보 WO 93/19751에 기술된 사이클로헥산일리덴 유도체) 또는 이들의 임의의 배합물과 함께 공동제형화되고/되거나 공동투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 하나 이상의 항체는 2개 이상의 상기한 치료제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 병용 치료요법은 유리하게도, 투여된 치료제를 보다 적은 투여량으로 이용할 수 있으므로, 각종 단일치료요법과 관련된 가능한 부작용, 합병증 또는 환자에 의한 낮은 수준의 반응을 피할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체 부분 및/또는 기타 약물(들)의 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료학적 유효량"은 목적하는 치료 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 투여되는 유효량을 의미한다. 치료학적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 체중, 및 항체 또는 항체 부분이 개체에서 목적하는 반응을 유도할 수 있는 능력에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료학적 유효량은 유리한 효과가 항체 또는 항체 부분 또는 기타 약물(들)의 부작용을 능가하는 양이다. "예방학적 유효량"은 목적하는 예방 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 투여되는 유효량을 의미한다. 전형적으로, 예방학적 투여량은 질환 초기 단계 전 또는 질환 초기 단계에 피험자에서 사용되기 때문에, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 적을 것이다.
투여 방식은 목적하는 최적 반응(예: 치료학적 또는 예방학적 반응)을 제공하기 위하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 일시주사를 투여하거나, 수개의 분할된 용량으로 시간 경과에 따라 투여하거나, 투여량을 치료 상황의 긴급성에 의해 지시되는 바에 따라 비례적으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 이는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 비경구용 조성물을 제형화하는데 특히 유리하다. 본원에서 사용된 투여 단위 형태는 치료될 포유동물 피험자를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 계산된 예정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 규격은 (a) 활성 화합물의 독자적 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 또는 예방 효과, 및 (b) 개체의 민감성을 치료하기 위한 상기한 활성 화합물을 혼합하는 기술상의 고유한 한계에 의해 영향을 받고 이에 직접적으로 의존한다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분의 치료학적 또는 예방학적 유효량에 대한 예시적 비제한적 범위는 10 내지 100mg, 보다 바람직하게는 20 내지 80mg이며, 가장 바람직하게는 약 40mg이다. 투여량 값이 완화시키고자 하는 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 또한, 특정 피험자의 경우, 구체적 투여 방법이 개체의 요구 및 당해 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 의거하여 시간에 따라 조정되어야 하며, 본원에서 설정된 투여량 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실행을 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분과 병용될 수 있는 류마티스 관절염 치료제의 비제한적 예에는 비-스테로이드계 소염 약물(들)(NSAID); 사이토킨 억제성 소염 약물(들)(CSAID); CDP-571/BAY-10-3356(사람화된 항-TNFα항체; Celltech/Bayer); cA2 (키메라 항-TNFα항체; Centocor); 75kd TNFR-IgG(75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; 참조: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44,235A]; 55kd TNFR-IgG (55 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9. 1/SB 210396 [비-고갈성 영장류화된 항-CD4 항체; IDEC/SmithKline; 참조: Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S 185]; DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2 [IL-2 융합 단백질; Seragen; 참조: Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36,1223]; 항-Tac(사람화된 항-IL-2Rα; Protein Design Labs/Roche); IL-4(소염성 사이토킨; DNAX/Schering); IL-10(SCH 52000; 재조합 IL-10, 소염성 사이토킨; DNAX/Schering); IL-4 ; IL-10 및/또는 IL-4 효능제 (예: 효능제 항체); IL-1RA(IL-1 수용체 길항제; Synergen/Amgen); TNF-bp/s-TNFR[가용성 TNF 결합 단백질; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284; Amer. J. Physiol.-Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42]; R973401[포스포디에스테라제 IV형 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282]; MK-966[COX-2 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S81]; 일로프로스트(Iloprost) [참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S82]; 메토트렉세이트; 탈리도미드[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282] 및 탈리도미드-관련 약물(예: Celgen); 레플루노미드[소염성 및 사이토킨 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S131 ; Inflammation Research (1996) Vol. 45, pp. 103-107]; 트라넥삼산[플라스미노겐 활성의 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284]; T-614[사이토킨 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S282]; 프로스타글란딘 E1 [참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S282]; 테니답(Tenidap)(비-스테로이계 소염제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S280]; 나프록센(Naproxen)(비-스테로이드계 소염제; 참조: Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213); 멜록시캄(Meloxicam) (비-스테로이드계 소염제); 이부프로펜(Ibuprofen)(비-스테이로이드계 소염제); 피록시캄(Piroxicam)(비-스테로이드계 소염제); 딕클로페낙(Diclofenac)(비-스테이로이드계 소염제); 인도메타신(Indomethacin)(비-스테이로이드계 소염제); 설파살라진(Sulfasalazine)[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S281]; 아자티오프린(Azathioprine)[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S281]; ICE 억제제(효소 인터류킨-1β 전환 효소의 억제제); zap-70 및/또는 Ick 억제제(티로신 키나제 zap-70 또는 lck의 억제제); VEGF 억제제 및/또는 VEGF-R 억제제(혈관 내피 세포 성장 인자 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체의 억제제; 혈관생성의 억제제); 코르티코스테로이드 소염제(예: SB203580); TNF-전환효소 억제제; 항-IL-12 항체; 인터류킨-11[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S296]; 인터류킨-13[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S308]; 인터류킨-17 억제제[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol.39, No.9 (supplement), S120]; 금; 페니실아민; 클로로퀸; 하이드록시클로로퀸; 클로르암부실; 사이클로로포스파미드; 사이클로로스포린; 전체 림프계 방사선조사; 항-흉선세포 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; 경구-투여되는 펩타이드 및 콜라겐; 로벤자리트 이나트륨; 사이토킨 조절제(CRA) HP228 및 HP466(Houghten Pharmaceuticals, Inc.); ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 가용성 보체 수용체 1(TP10; T Cell Sciences, Inc.); 프레드니손; 오르고테인; 글리코사미노글리칸 폴리설페이트; 미노사이클린; 항-IL2R 항체; 해양성 및 식물성 지질[어류 및 식물 종자 지방산; 참조: DeLuca et al. (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21: 759-777]; 아우라노핀; 페닐부타존; 메클로페남산; 플루페남산; 정맥내 면역글로불린; 질레우톤; 미코페놀산(RS-61443); 타크롤리무스(FK-506); 시롤리무스(라파마이신); 아미프릴로스(테라펙틴); 클라드리빈(2-클로로데옥시아데노신); 및 아자리빈이 포함된다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분과 병용될 수 있는 염증성 장 질환의 치료제의 비제한적 예에는 부데노시드; 상피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토푸린; 아자티프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β 모노클로날 항체; 항-IL-6 모노클로날 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; CDP-571/BAY-10-3356(사람화된 항-TNFα항체; Celltech/Bayer); cA2(키메라 항-TNFα항체; Centocor); 75kd TNFR-IgG[75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; 참조: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A]; 55kd TNFR-IgG (55kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); 인터류킨-10(SCH 52000; Schering Plough); IL-4; IL-10 및/또는 IL-4 효능제(예: 효능제 항체); 인터류킨-11; 프레드니솔론, 덱사메타손 또는 부데소니드의 글루쿠로니드- 또는 덱스트란-접합된 전구약물; ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 가용성 보체 수용체 1(TP10; T Cell Sciences, Inc.); 서방성 메살라진; 메토트렉세이트; 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항제; 시프로플록사신; 및 리그노카인이 포함된다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분과 병용될 수 있는 다발성 경화증용 치료제의 비제한적 예에는 코르티코스테로이드; 프레드니솔론; 메틸프레드니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1α(AvonesTM; Biogen); 인터페론-β1b(BetaseronTM; Chiron/Berlex); 공중합체 1(Cop-1; CopaxoneTM; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈; CDP-571/BAY-10-3356(사람화된 항-TNFα항체; Celltech/BayerA); cA2 (키메라 항-TNFα항체; Centocor); 75kd TNFR-IgG[75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; 참조: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A]; 55kd TNFR-IgG(55kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); IL-10; IL-4; 및 IL-10 및/또는 IL-4 효능제(예: 효능제 항체)가 포함된다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분과 병용될 수 있는 패혈증 치료제의 비제한적인 예에는 고장성 염수 용액; 항생제; 정맥내 감마 글로불린; 연속 혈액여과; 카바페넴(예: 메로페넴); TNFα, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8과 같은 사이토킨의 길항제; CDP-571/BAY-10-3356(사람화된 항-TNFα항체; Celltech/Bayer); cA2(키메라 항-TNFα항체; Centocor); 75kd TNFR-IgG[75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; 참조: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A]; 55kd TNFR-IgG (55kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); 사이토킨 조절제(CRAS) HP228 및 HP466(Houghten Pharmaceuticals, Inc.); SK&F 107647 (저 분자량 펩타이드; SmithKline Beecham); 4가 구아닐히드라존 CNI-1493(Picower Institute); 조직 인자 경로 억제제(TFPI; Chiron); PHP(화학적으로 변형된 헤모글로불린; APEX Bioscience); 철 킬레이터 및 킬레이트, 예를 들어 디에틸렌트리아민 펜타아세트산-철(III) 착물 (DTPA 철 (III); Molichem Medicines); 리소필린(합성 소분자 메틸크산틴; Cell Therapeutics, Inc.); PGG-글루칸(수용성 β1,3 글루칸; Alpha-Beta Technology); 지질로 재구성된 아포지단백질 A-1; 키랄 하이드록삼산(지질 A 생합성을 억제하는 합성 항세균제); 항-내독소 항체; E5531 (합성 지질 A 길항제; Eisai America, Inc.); rBPI21(사람 살균/투과력 증가 단백질의 재조합 N-말단 단편); 및 합성 항-내독소 펩타이드(SAEP; BiosYnth Research Laboratories)이 포함된다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분과 병용될 수 있는 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)용 치료제의 비제한적 예에는 항-IL-8 항체; 표면활성제 대체 요법; CDP-571/BAY-10-3356(사람화된 항-TNFα항체; Celltech/Bayer); cA2(키메라 항-TNFα항체; Centocor); 75kd TNFR-IgG(75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; 참조: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); 및 55kd TNFR-IgG(55kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche)이 포함된다.
항-TNFα 항체와 하나 이상의 기타 약물의 병용제제의 용도는 질환이 TNFα의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는지에 의해 좌우될 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환"이란 용어는 당해 질환을 앓는 피험자에서 TNFα의 존재가 당해 질환의 병태생리학 또는 당해 질환의 악화에 기여하는 요인인 것으로 나타났거나 의심되는 질환 및 기타 장애, 또는 또 다른 항-TNFα항체 또는 이의 생물학적 활성 부분이 당해 질환을 성공적으로 치료하는데 사용된 경우의 질환 및 기타 장애를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, TNFα 활성이 결정적인 장애는 TNFα 활성의 억제가 당해 장애의 증상 및/또는 진행을 완화시킬 것으로 예상되는 장애이다. 이러한 장애는 예를 들어, 상기한 바와 같은 항-TNFα를 사용하여 측정할 수 있는 장애를 앓는 피험자의 생물학적 체액 중의 TNFα의 농도 증가(예: 피험자의 혈청, 혈장, 윤활액 등 중의 TNFα 농도의 증가)로 입증될 수 있다. TNFα 활성이 결정적일 수 있는 장애의 예에는 다수가 있다:
A. 패혈증
종양 괴사 인자는 저혈압, 심근 억압, 혈관 누출 증후군, 기관 괴사, 독성 2차 매개인자 방출의 자극 및 응혈 캐스케이드의 활성화를 포함하는 생물학적 효과와 함께, 패혈증의 병태생리학에서 확립된 역활을 한다[참조: Tracey, K. J. and Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491-503; Russell, D and Thompson, R.C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4:714-721]. 따라서, 본 발명의 항체 및 항체 부분은 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 네가티브 패혈증 및 독성 쇼크 증후군을 포함하는 임의의 임상 환경에서 패혈증을 치료하는데 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체 및 항체 부분은 패혈증의 치료시에 유용한 기타 약물과 함께 사용할 수 있다. 당해 항체가 D2E7인 경우가 보다 바람직하다. D2E7을 패혈증의 치료시에 유용한 하나 이상의 기타 약물과 함께 40mg의 투여량에서 격주로 피하 투여하는 경우가 보다 더욱 바람직하다.
또한, 패혈증을 치료하기 위해, 본 발명의 항-hTNFα항체 또는 항체 부분을, 패혈증을 더욱 완화시킬 수 있는 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들어 인터류킨-1 억제제(예를 들어, PCT 공개공보 제WO 92/16221호 및 제WO 92/17583호에 기술된 것들), 사이토킨 인터류킨-6(참조: PCT 공개공보 제WO 93/11793호) 또는 혈소판 활성화 인자의 길항제(참조: 유럽 특허원 제EP 374 510호)와 함께 공동투여할 수 있다.
추가로, 바람직한 양태에서, 본 발명의 항-TNFα항체 또는 항체 부분은 IL-6의 혈청 또는 혈장 농도가 치료 당시에 500pg/ml 이상, 보다 바람직하게는 1000 pg/ml 이상인 패혈증 환자의 하위집단 내의 사람 피험자에게 투여한다[참조: PCT 공개공보 제WO 95/20978호(Daum, L., et al.)].
B. 자가면역 질환
종양 괴사 인자는 각종 자가면역 질환의 병태생리학에서 특정 역활을 하는데 관련되어 왔다. 예를 들어, TNFα는 류마티스 관절염에서 조직 염증을 활성화하고 관절 파괴를 야기하는데 연루된다[참조: Tracey and Cerami, supra; Arend, W. P. and Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38: 151-160; Fava, R.A., et al.(1993) Clin. Exp. Immunol. 94:261-266]. TNFα는 또한 당뇨병에서 도세포의 사멸을 촉진하고 인슐린 내성을 매개하는데 연루된다[참조: Tracey and Cerami, supra; PCT 공개공보 WO 94/08609]. TNFα는 또한 다발성 경화증에 있어서 세포독성을 희소돌기아교세포로 매개하고 염증성 플라크를 유도하는데 연루된다[참조: Tracey and Cerami, supra]. 키메라 및 사람화된 쥐의 항-hTNFα항체에 대해 류마티스 관절염의 치료를 위한 임상 시험이 진행되었다[참조: Elliott, M.J., et al. (1994) Lancet 344: 1125-1127; Elliot, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin, E. C., et al. (1995) Br. J. Rheumatol. 34: 334-342].
본 발명의 사람 항체 또는 항체 부분은 자가면역 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 바람직하게는, 당해 항체 및 항체 부분은 자가면역 질환의 치료에 유용한 기타 약물과 함께 사용할 수 있다. 항체가 D2E7인 경우가 보다 바람직하다. D2E7을, 자가면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 통풍 관절염, 알레르기, 다발성 경화증, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 포도막염 및 신 증후군을 포함하는 염증과 관련된 것들의 치료에 유용한 하나 이상의 기타 약물과 함께 40mg의 투여량에서 격주로 피하 투여하는 경우가 보다 더욱 바람직하다. 특정 질환의 경우 항체 또는 항체 부분을 염증 부위에 국소 투여하는 것이 유리할 수 있으나(예를 들어, 류마티스 관절염의 경우 관절에 국소 투여하거나 당뇨병성 궤양의 경우 단독으로 또는 PCT 공개공보 제93/19751호에 기재된 사이클로헥산-일리덴 유도체와 함께 국소 투여한다), 전형적으로 항체 또는 항체 부분은 전신 투여한다.
C. 감염성 질환
종양 괴사 인자는 각종 감염 질환에서 관찰된 생물학적 효과를 매개하는데 연루된다. 예를 들어, TNFα는 말라리아에서 뇌 염증, 모세혈관 혈전증 및 경색증을 매개하는데 연루된다[참조: Tracey and Cerami, supra]. TNFα는 또한 수막염에서 뇌 염증을 매개하고, 혈뇌 장벽의 붕괴를 유도하고, 패혈성 쇼크를 촉발시키고, 정맥 경색을 활성화하는데 연루된다[참조: Tracey and Cerami, supra]. TNFα는 또한 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에서 악액질을 유도하고, 바이러스 증식을 자극하고, 중추신경계 손상을 매개하는데 연루된다[참조: Tracey and Cerami, supra]. 따라서, 본 발명의 항체 및 항체 부분은 감염성 질환의 치료에서 유용할 수 있다. 바람직하게는, 항체 및 항체 부분은 감염성 질환의 치료에서 유용한 기타 약물과 함께 사용할 수 있다. 항체가 D2E7인 경우가 보다 바람직하다. D2E7을, 감염성 질환, 특히 세균성 수막염[참조: 유럽 특허원 공보 제EP 585 705호], 뇌 말라리아, AIDS 및 AIDS-관련 증후군(ARC)[참조: 유럽 특허원 공보 제EP 230 574호]뿐만 아니라 이식에 부수적인 사이토메갈로바이러스 감염[참조: Fietze, E. et al. (1994) Transplantation 58:675-680]의 치료에서 유용한 하나 이상의 기타 약물과 함께 40mg의 투여량에서 격주로 피하 투여하는 경우가 보다 더욱 바람직하다. 본 발명의 항체 및 항체 부분은 감염으로 인한 발열 및 근육통(예: 인플루엔자) 및 감염에 부수적인(예를 들어, AIDS 또는 ARC에 부수적인) 악액질을 포함하는 감염성 질환을 포함하는 감염성 질환과 관련된 증상을 완화시키는데 사용할 수도 있다.
D. 이식
종양 괴사 인사는 동종이식 거부 및 이식편-대-숙주 질환(GVHD)의 주요 매개인자로서, T 세포 수용체 CD3 복합체에 대해 지시된 랫트 항체 OKT3을 사용하여 신장 이식체의 거부를 억제하는 경우에 관찰된 부작용을 매개하는데 연루된다[참조: Tracey and Cerami, supra; Eason, J. D., et al. (1995) Transplantation 59: 300-305; Suthanthiran, M. and Strom, T. B. (1994) New Engl. J. Med. 331: 365-375]. 따라서, 본 발명의 항체 및 항체 부분은 동종이식 및 이종이식 거부를 포함한 이식 거부를 억제하고, GVHD를 억제하는데 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체 및 항체 부분은 이식 거부의 치료에서 유용한 기타 약물과 함께 사용할 수 있다. 항체가 D2E7인 경우가 보다 바람직하다. D2E7이 이식 거부의 치료에서 유용한 하나 이상의 기타 약물과 함께 40mg의 투여량에서 격주로 피하 투여되는 경우가 보다 더욱 바람직하다. 예를 들어, 하나의 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 OKT3-유도된 반응을 억제하기 위해 OKT3과 배합하여 사용한다. 다른 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 면역반응을 조절하는데 관여하는 다른 표적, 예를 들어, 세포 표면 분자 CD25(인터류킨-2 수용체-α), CD11a(LFA-1), CD54(ICAM-1), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80(B7-1) 및/또는 CD86(B7-2)에서 지시된 하나 이상의 항체와 배합하여 사용한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 사이클로스포린 A 또는 FK506과 같은 하나 이상의 전신 면역억제제와 배합하여 사용한다.
E. 악성종양
종양 괴사 인자는 악성종양에서 악액질을 유도하고, 종양 성장을 자극하고, 전이 잠재성을 증가시키고, 세포독성을 매개하는데 연루된다[참조: Tracey and Cerami, supra]. 따라서, 본 발명의 항체 및 항체 부분을 악성종양의 치료시에 사용하여, 종양 성장 또는 전이를 억제하고/하거나 악성종양에 부수적인 악액질을 완화시킬 수 있다. 바람직하게는, 당해 항체 및 항체 부분은 악성종양의 치료시에 종양 성장 또는 전이츨 억제하고/하거나 악성종양에 부수적인 악액질을 완화시키는데 유용한 기타 약물과 함께 사용한다. 항체가 D2E7인 경우가 보다 바람직하다. D2E7을, 악성종양의 치료시에 종양 성장 또는 전이를 억제하고/하거나 악성종양에 부수적인 악액질을 완화시키는데 유용한 하나 이상의 약물과 함께 40mg의 투여량에서 격주로 피하 투여하는 경우가 보다 더욱 바람직하다. 항체 또는 항체 부분은 종양 부위에 전신 또는 국소 투여할 수 있다.
F. 폐 질환
종양 괴사 인자는, 백혈구-내피 활성화를 자극하고, 세포독성을 폐포세포로 지시하고, 혈관 누출 증후군을 유도함을 포함하여, 성인 호흡 곤란 증후군의 병태생리학에 연루된다[참조: Tracey and Cerami, supra]. 따라서, 본 발명의 항체 및 항체 부분은 각종 폐 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체 및 항체 부분은 폐 질환의 치료에서 유용한 기타 약물과 함께 사용할 수 있다. 항체가 D2E7인 경우가 보다 바람직하다. D2E7을, 폐 질환의 치료에서 유용한 하나 이상의 기타 약물과 함께 40mg의 투여량에서 격주로 피하 투여하는 경우가 보다 더욱 바람직하다. 특히, 성인 호흡 곤란 증후군[참조: PCT 공보 제WO 91/04054호], 쇼크(shock) 폐, 만성 폐 염증 질환, 폐 사르코이드증, 폐 섬유증 및 규폐증. 당해 항체 또는 항체 부분은 예를 들어, 에어로졸로서 폐 표면으로 전신 또는 국소 투여될 수 있다.
G. 장 질환
종양 괴사 인자는 염증성 장 질환의 병태생리학에 연루된다[참조: Tracy, K.J., et al. (1986) Science 234: 470-474; Sun, X-M., et al. (1988) J. Clin. Invest. 81:1328-1331; MacDonald, T.T., et al. (1990) Clin. Exp. Immunol. 81:301-305]. 키메라 쥐 항-hTNFα항체에 대해 크론병의 치료를 위한 임상 시험이 진행되었다[참조: van Dullemen, H. M., et al. (1995) Gastroenterology 109:129-135]. 본 발명의 사람 항체 및 항체 부분은 장 질환을 치료하는데 사용할 수도 있다. 바람직하게는, 당해 항체 및 항체 부분은 장 질환의 치료에서 유용한 기타 약물과 함께 사용할 수 있다. 항체가 D2E7인 경우가 보다 바람직하다. D2E7을, 장 질환, 특히 두 증후군, 크론병 및 궤양성 결장염을 포함하는 특발성 염증성 장 질환의 치료에서 유용한 하나 이상의 기타 약물과 함께 40mg의 투여량에서 격주로 피하 투여하는 경우가 보다 더욱 바람직하다.
H. 심장 질환
본 발명의 항체 및 항체 부분은 또한 심장의 허혈[참조: 유럽 특허원 공보 제EP 453 898호] 및 심부전(심장 근육의 약화)[참조: PCT 공보 제WO 94/20139호]를 포함하는 각종 심장 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 바람직하게는, 항체 및 항체 부분은 심장 질환의 치료에서 유용한 기타 약물과 함께 사용할 수 있다. 항체가 D2E7인 경우가 보다 바람직하다. D2E7을, 심장 질환의 치료에서 유용한 기타 약물과 함께 40mg의 투여량에서 격주로 피하 투여하는 경우가 보다 더욱 바람직하다.
I. 신경계 질환
본 발명의 항체 및 항체 부분은 신경계 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 바람직하게는, 당해 항체 및 항체 부분은 신경계 질환의 치료에서 유용한 기타 약물과 함께 사용할 수 있다. 항체가 D2E7인 경우가 보다 바람직하다. D2E7이, 신경계 질환의 치료에서 유용한 하나 이상의 기타 약물과 함께 40mg의 투여량에서 격주로 피하 투여되는 경우가 보다 더욱 바람직하다.
실험적 증거는 과도한 수준의 TNF가 신경 조직의 손상으로 인해 방출됨을 제시하였다. 따라서, TNF 길항제의 사용은 이러한 신경계 상태를 개선시킬 것이다. 탈수초성 질환(예: 다발성경화증), 면역 질환, 염증, 외상 또는 압박으로 인한 신경계 질환은 해부학적 위치와 원인 및 생리학적 문제의 자연사에 따라 상이한 임상 형태로서 발생한다. 이러한 모든 질환에 공통적인 것은 이러한 질환이 영구적 신경 손상을 유발할 수 있으며 손상이 신속하게 발생하고 비가역적일 수 있으며, 상기 상태에 대한 현재의 치료법은 불만족스러우며 수술 및/또는 흔히 완전히 성공적이지 못한 약제리학적 제제의 사용을 필요로 한다는 점이다. 이러한 신경계 상태에는 급성 척수 손상, 척수 압박, 척수 혈종, 척수 타박상(이러한 경우는 통상적으로 오토바이 사고나 운동상해와 같이 외상성이다); 신경 압박[가장 통상적 상태는 좌골 신경 압박, 신경병증 및 통증을 유발하는 추간판 탈출증(herniated disc)이지만 또한 경부에서의 신경 압박을 유발하는 경추간반탈출증을 포함한다]; 손목 터널 증후군(비-RA); 암으로 인한 급성 또는 만성 척수 압박(이는 통상적으로 예를 들어, 전립선, 유방 또는 폐로부터 척추로의 전이로 인한 것이다); 신경계의 자가면역 질환; 및 탈수초성 질환[가장 통상적 상태가 다발성경화증이다]이 포함된다.
신경계 질환의 치료에서 유용한 기타 약물의 예에는 상기한 신경계 문제 및 상태를 치료하는데 사용되는 코르티손과 같은 스테로이드 약물이 있다. 다양한 유기 구조 및 대사 기능을 갖는, 신경계 질환, 외상, 손상 및 압박의 치료용으로 사용되는 약리학적 화학 물질, 화합물 및 제제의 추가적 예는 전문이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,756,482호 및 제5,574,022호에 기재되어 있으며, 이는 손상후의 신경계와 척추에 대한 물리적 손상을 스테로이드 호르몬, 또는 프레그네놀론 및 프레그네놀론 설페이트와 같은 스테로이드 전구체를 인도메타신과 같은 비스테로이드계 소염 물질과 함께 사용하여 감쇄시키는 방법을 기술하고 있다.
J. 기타 질환
본 발명의 항체 및 항체 부분은 또한 TNFα 활성이 결정적인 각종 기타 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. TNFα 활성이 병태생리학에 연루되어, 본 발명의 항체 또는 항체 부분을 사용하여 치료할 수 있는 기타 질환 및 장애의 예에는 염증성 골 질환 및 골 재흡수 질환[참조: Bertolini, D.R., et al. (1986) Nature 319:516-518; Konig, A., et al. (1988) J. Bone Miner. Res. 3: 621-627; Lerner, U.H. and Ohlin, A. (1993) J. Bone Miner. Res. 8:147-155; and Shankar, G. and Stern, P.H. (1993) Bone 14: 871-876], 간염, 예를 들어, 알콜성 간염[참조: McClain, C. J. and Cohen, D. A. (1989) Hepatology 9 : 349-351; Felver, M. E., et al. (1990) Alcohol. Clin. Exp. Res. 14:255-259 ; and Hansen, J., et al. (1994) Hepatology 20:461-474] 및 바이러스성 간염 [참조: Sheron, N., et al. (1991) J. Hepatol. 12: 241-245; and Hussain, M. J., et al. (1994) J. Clin. Pathol. 47:1112-1115], 응혈 장애[참조: van der Poll, T., et al. (1990) N. Engl. J. Med. 322:1622-1627; and van der Poll, T., et al. (1991) Prog. Clin. Biol. Res. 367: 55-60), 화상[참조: Giroir, B. P., et al. (1994) Am. J. Physio. 267: H118-124; and Liu, X. S., et al. (1994) Bunas 20: 40-44], 재관류 손상[참조: Scales, W.E., et al. (1994) Am. J. Physiol. 267:G1122-1127; Serrick, C., et al. (1994) Transplantation 58:1158-1162; and Yao, Y.M., et al. (1995) Resuscitation 29: 157-168], 켈로이드 형성[참조: McCauley, R. L., et al. (1992) J. Clin. Immunol. 12: 300-308], 반흔 조직 형성 및 발열이 포함된다. 바람직하게는, 당해 항체 및 항체 부분은 각각의 장애 또는 질환의 치료시에 유용한 기타 약물과 함께 사용할 수 있다. 항체가 D2E7인 경우가 보다 바람직하다. D2E7이 각각의 장애 또는 질환의 치료시에 유용한 하나 이상의 기타 약물과 함께 40mg의 투여량에서 격주로 피하 투여하는 경우가 보다 더욱 바람직하다.
본 발명은 제한적인 것으로 간주되지 않아야 하는 하기 실시예로 추가로 설명한다. 본 출원 전반에서 인용되는 모든 참조문헌, 특허 및 공개특허원은 본원에서 참조로 인용된다. 상기 및 하기의 내용의 조합이 적용가능하거나 가능한 경우, 이러한 조합은 이 조합이 언급되지 않는다 해도 본 발명의 범주내에 포함된다.
실시예
질환이 현재의 항류마티스 치료요법(승인된 DMARD, NSAID 또는 스테로이드)으로는 적절히 치료되지 않은 RA 환자에게 격주로 40mg씩 투여된 D2E7의 안전성 및 효능의 조사를 위해 연구를 디자인하고 수행하였으며, 당해 연구는, D2E7을 질환이 통상의 항류마티스 치료요법으로 적절히 치료되지 않은 류마티스 관절염(RA)환자에게 40mg의 투여량에서 24주 이하 동안 격주로 투여하는 다중심, 무작위화, 이중맹검, 위약-대조된 연구이다. 본 연구 동안 사용이 허가된 항류마티스 치료요법은 질환 조절 항류마티스 약물(DMARD), 비스테로이드계 소염 약물(NSAID) 또는 스테로이드가 포함되었다. 항류마티스 치료요법을 사용함에도 불구하고, 환자들은 스크리닝 및 기준선 방문시에 서류로 입증된 활성 질환을 지녔다. DMARD 뿐만 아니라 동시 프레드니손(<10mg, 매일) 및 NSAID의 투여량은 스크리닝 전에 적어도 28일 동안은 안정적일 것이 요구되었다. 추가로, 아자티오프린 및/또는 사이클로스포린을 사용한 환자들은 이러한 치료요법을 중단하고, 스크리닝 전에 28일간의 세척제거기(washout period)에 도입되었다. 기준선 방문시에, 환자들을 D2E7 또는 위약으로 무작위로 분류하였고, 이는 24주간의 위약-대조된 기간의 출발의 전조가 되었다. 환자들을 본 연구의 2주, 4주, 8주, 12주, 20주 및 24주째에 검사하였다. 미국류마티스학회가 정의한 20% 개선(ACR20) 반응을 충족시키거나 유지하는데 실패한 환자들은 이들의 DMARD 및/또는 스테로이드 치료요법의 투여량을 1회 증가시키거나, 연구 참가한지 3개월 후에 다른 DMARD로 처리하거나, 놀(Knoll) 의학 모니터요원과 상담한 후에 투여량을 조정하는 것이 허용되었다.
750명의 환자들이 참가하였고, 636명의 환자들을 랜덤하게 분류하였고, 578명의 환자들이 완료하였고, 636명의 환자들을 분석하였다.
대조적으로, 모든 무작위로 분류된 환자들은 인구통계학적 및 안전성 분석에 포함되었다.
환자들은 3개월 이상 동안 (1987-개정된 ACR 기준에 의해 정의된 바에 의해) RA로 진단되었으며 ACR의 기능적 부류 I형, II형 또는 III형으로 분류되었다. 환자들은 통상의 항류마티스 치료요법으로 적절히 치료되지 못했으며, ≥6 부종이 있는 관절 및 ≥9 압통성 관절로 정의된 활성 RA를 지녔다. 추가로, 글루코코르티코이드를 사용한 환자들은, 투여량이 10mg/일 이하의 프레드니손에 동등하고 적어도 28일 이상 변하지 않은 상태를 유지하는 경우에 본 연구에 참가가 허용되었다.
D2E7을 2mL 유리 바이알(각 바이알의 D2E7의 농도는 25mg/mL(즉, 40mg/1.6mL)이었다)에 각 바이알이 40mg D2E7/1.6mL 주사용액을 함유하도록 공급하였다. D2E7은 공급원[Ebewe Arzneimittel GmbH, in Unterach, Austria. McKesson,HBOC Biosciences, in Rockville, MD, USA]에 의해 제조 및 공급되고, 포장되고 표지되고 저장되어, D2E7을 본 연구를 위해 각 지역의 조사들에게 분배되었다. D2E7은 24주의 기간 동안 격주로 40mg의 단일 피하 주사로서 자가 투여되었다. 연구 약물의 농도는 25mg/mL이었다. 위약/1.6mL(D2E7을 함유하지 않는 시트레이트-포스페이트 완충 용액)은 24주의 기간 동안 격주로 단일 피하 주사로서 자가 투여되었다.
환자들은 항-류마티스 치료요법의 연구전 투여량을 지속적으로 투여받았다. 연구 동안 사용이 허용된 항류마티스 치료요법에는 DMARD(하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 비경구용 금, 경구용 금 및 설팔라진 또는 이들의 임의의 배합물 또는 기타 DMARD), NSAID 및 스테로이드가 포함되었다. 이러한 DMARD 뿐만 아니라 동시 프레드니손(≤10mg, 매일) 및 NSAID의 용량은 스크리닝 전 적어도 28일 이상 동안은 안정적이어야 한다.
24주간의 위약-대조된 기간 동안 본 연구에서 환자들을 유지시키기 위해 모든 노력을 기울였다. 이러한 프로토콜은 통상의 임상 실습을 반영하도록 디자인되었기 때문에, 다음과 같은 보조 치료 및 투여량 조정이 허용되었다:
최대 3회의 관절내 스테로이드 주사가 연구의 처음 3개월 동안 허용되었으며, 주사된 관절(들)은 관절 검사 중 각각 주사한 후 28일 동안은 평가하지 않았다.
내약성 문제로 인해, 배경 DMARD 및/또는 스테로이드 또는 NSAID 치료요법의 투여량은 연구 동안 1회 조정될 수 있었으며, 추가의 투여량 조정은 놀 의학 모니터 요원과의 상담후에만 실시되었다.
효능의 결여가 입증된 경우(즉, 기준선과 비교하여 ACR20 반응을 달성하는데 실패한 경우), 다음이 수행될 수 있다:
- 배경 DMARD 및/또는 스테로이드 치료요법의 투여량에 있어 1회 증가(단, 프레드니손 투여량은 10mg/일 이하로 유지시켰다).
- 3개월째 또는 3개월 후, 상기 기재한 다른 DMARD 치료요법을 이용한 치료 개시.
- 사전에 놀 의학 모니터 요원으로부터 승인된 배경 항류마티스 약물의 추가의 투여량 조정
아자티오프린 및/또는 사이클로스포린을 투여하는 환자들은 이러한 치료요법을 중단하고 스크리닝 방문 전에 28일간의 세척제거기에 도입되도록 요구되었다. 이러한 치료요법은 본 연구 동안에서 사용될 수 없었다.
동시 치료요법은 기준선에서 사용되어 본 연구 동안 지속된 치료요법 또는 본 연구 동안 개시된 치료요법으로서 정의되었다. 동시 치료요법은 모든 무작위화된 환자에 대해 바람직한 기간 및 처리군에 의해 제시되었다.
동시 치료요법은 CRF에 근거하여 조사자들에 의해 명시된 증상에 따라 "RA-특이적" 및 "비-RA-특이적"으로 나뉘었다. 모든 환자들은 연구 동안 RA-특이적 동시 투약(DMARD 또는 비-DMARD)중 일부 형태에 응하였다.
RA-특이적 동시 DMARD 치료요법:
동시 DMARD 치료요법은 표 1에서 모든 무작위화된 환자들에 대해 바람직한 기간 및 처리군으로 제시한다.
Figure pat00001
대다수의 무작위화된 환자들(636명 중 531명[83.5%])는 연구 동안 하나 이상의 동시 DMARD 치료요법을 사용하였다(318명의 D2E7-처리된 환자 중 261명[82.1%] 및 318명의 위약-처리된 환자 중 270명[84.9%]). 전체 105명(636명의 16.5%) 환자들은 DMARD를 사용하지 않았으며(318명의 D2E7-처리된 환자중 57명[17.9%] 및 318명의 위약-처리된 환자 중 48명[15.1%]), 356명(636의 56.0%) 환자들은 1가지 DMARD를 사용하였으며(318명의 D2E7-처리된 환자 중 184명[57.9%] 및 318명의 위약-처리된 환자 중 172명[54.1%]), 175명의 환자(636명의 27.5%)는 2가지 내지 4가지의 상이한 DMARD를 사용하였다(318명의 D2E7-처리된 환자중 77명[24.2%] 및 318명의 위약-처리된 환자 중 98명[30.8%]).
D2E7-처리군은 평균 1.10가지의 상이한 DMARD를 사용하는 한편, 위약-처리군은 연구 동안 평균 1.21가지의 상이한 DMARD를 사용하였다.
가장 빈번하게 보고된 동시 DMARD 치료요법은 메토트렉세이트였으며, 이는 636명의 환자 중 377명(59.3%)(318명의 D2E7-처리된 환자 중 178명[56.0%] 및 318명의 위약-처리된 환자 중 199명[62.6%])에 의해 사용되었다. 다음으로 가장 통상적으로 사용된 3가지 DMARD 치료요법은 항말라리아제(즉, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸)(636명의 환자의 24.7%: 318명의 D2E7-처리된 환자의 23.6% 및 318명의 위약-처리된 환자의 25.8%), 레플루노미드(636명의 환자의 13.8%: 318명의 D2E7-처리된 환자의 13.2% 및 318명의 위약-처리된 환자의 14.5%) 및 설파살라진(636명 환자의 9.7%: 318명의 D2E7-처리된 환자의 9.1% 및 318명 위약-처리된 환자의 10.4%)이었다. RA-특이적 동시 DMARD 치료요법의 사용 횟수에 있어 D2E7-처리된 환자와 위약-처리된 환자 사이의 관련된 차이는 없었다.
RA-특이적 비-DMARD 동시 치료요법:
RA-특이적 비-DMARD 동시 치료요법은 하기 표 2에 모든 무작위화된 환자에 대한 바람직한 기간 및 처리군으로 제시한다.
Figure pat00002
636명의 무작위화된 환자 중 총 619명(97.3%)(318명의 D2E7-처리된 환자 중 315명[99.1%] 및 318명의 위약-처리된 환자 중 304명[95.6%])가 연구 동안 하나 이상의 RA-특이적 비-DMARD 동시 치료요법을 사용하였다.
가장 빈번하게 보고된 RA-특이적 비-DMARD 동시 치료요법은 프레드니손이었으며, 이는 636명의 환자 중 287명(45.1%)(318명의 D2E7-처리된 환자 중 141명[44.3%] 및 318명의 위약-처리된 환자 중 146명[45.9%])에 의해 사용되었다. 다음으로 가장 통상적으로 사용된 비-DMARD 동시 치료요법은 엽산(636명의 환자의 27.4%: 318명의 D2E7-처리된 환자의 27.7% 및 318명의 위약 처리된 환자의 27.0%).(엽산은 CRF에 기록되어 있는 증상에 따라 RA-특이적 비-DMARD 치료요법 또는 비-RA-특이적 치료요법으로서 분류되었다). RA 이외의 모든 증상의 경우, 엽산은 비-RA-특이적 치료요법으로서 분류되었다. 셀레콕시브(636명의 환자의 25.2%: 318명의 D2E7-처리된 환자의 24.2% 및 318명의 위약 처리된 환자의 26.1%) 및 로페콕시브(636명의 13.2%: 318명의 D2E7-처리된 환자의 14.2% 및 318명의 위약-처리된 환자의 12.3%)는 다음으로 가장 빈번하게 사용된 RA-특이적 비-DMARD 동시 치료요법이었다. RA-특이적 비-DMARD 동시 치료요법의 사용 빈도에 있어 D2E7-처리된 환자와 위약-처리된 환자 사이의 관련되는 차이는 없었다.
비-RA-특이적 동시 치료요법:
비-RA-특이적 동시 치료요법은 모든 무작위화된 환자에 대해 바람직한 기간 및 처리군으로 제시한다.
636명의 무작위화된 환자 중 총 614명(96.5%)(318명의 D2E7-처리된 환자 중 306명[96.2%] 및 318명의 위약-처리된 환자 중 308명[96.9%])는 하나 이상의 비-RA-특이적 동시 치료요법을 사용하였다.
가장 빈번하게 보고된 비-RA-특이적 동시 치료요법은 종합 비타민이였으며, 이는 636명의 환자 중 166명(26.1%)(318명의 D2E7-처리된 환자 중 78명[24.5%] 및 318명의 위약-처리된 환자 중 88명[27.7%])에 의해 사용되었다. 다음으로 가장 통상적으로 사용된 3가지 동시 치료요법은 칼슘(636명의 환자의 24.4%: 318명의 D2E7-처리된 환자의 23.6% 및 318명의 위약-처리된 환자의 25.2%), 엽산(636명의 환자 중 22.2%: 318명의 D2E7-처리된 환자의 21.4% 및 318명의 위약-처리된 환자의 23.0%) 및 인플루엔자 바이러스 다가 백신(636명의 환자의 14.2%: 318명의 D2E7-처리된 환자의 14.2% 및 318명의 위약-처리된 환자의 14.2%). (엽산은 CRF에 기록되어 있는 증상에 따라 RA-특이적 비-DMARD 치료요법 또는 비-RA-특이적 치료요법으로서 분류되었다. RA 이외의 모든 증상의 경우, 엽산은 비-RA-특이적 치료요법으로서 분류되었다). 비-RA-특이적 동시 치료요법의 사용 빈도에 있어 D2E7-처리된 환자와 위약-처리된 환자 사이의 관련되는 차이는 없었다.
효능 평가항목에는, 24주째에서의 ACR20 반응; 24주째에서의 ACR50 및 ACR70; 기준선으로부터 24주째까지의 ACR20, ACR50 및 ACR70의 AUC(곡선하 면적); ACR20, ACR50 및 ACR70에 대한 처음 반응까지의 시간; 숫자상의 ACR(ACR-N); ACR 반응 기준의 성분(압통성 관절 계수[TJC], 부종이 있는 관절 계수[SJC], 통증에 대한 환자 평가, 질병 활성에 대한 환자 및 의사의 전반적 평가, HAQ 및 C-반응성 단백질[CRP])에 있어 기준선으로부터 24주째까지의 변화; SF-36, 건강 활용 지수(HUI), 만성 질환 치료요법의 기능적 평가(FACIT) 피로척도에 의해 측정된 바와 같은 신체적 기능에 있어 기준선으로부터 24주째까지의 변화; Euro-QoL 질문서; 피로 척도의 다차원적 평가(MAF) 척도; 대상 요약 조사; 배경 DMARD 및/또는 스테로이드 치료요법의 발생율 및 투여량 증가까지의 시간; 임상 반응의 결여에 대한 새로운 DMARD 치료요법의 실시; 류마티스 인자(RF); 및 조조강직(morning stiffness)이 포함된다.
부작용은 빈도, 백분율 뿐만 아니라 연간 100명의 환자당 비율로서 요약되었다. 피어슨(Pearson) 카이 제곱(χ2) 검정을 사용하여 D2E7과 위약 그룹 간의 통계학적 비교를 수행하였다. 신체 검사, 실험실 매개변수 및 흉부 x-선에서의 변화는 통계학적 특징 뿐만 아니라 비정상치의 빈도로 기술하였다. 이동 테이블(shift table)이 또한 제공되었다. 생명징후는 통계학적 특징으로 기술되었다. 24주째에서의 ACR20 반응(기준선으로부터의 변화)는 1차 효능 변수로서 정의되었다. ACR20 반응 속도는 α=0.05의 2측 유의수준을 이용한 피어슨 χ2 검정을 이용하여 D2E7 그룹과 위약 그룹 간에 비교하였다. 모든 효능 변수는 기술적으로(통계학적 특징, 빈도, 백분율, 신뢰구간) 요약하였으며, 탐색적 2측 통계 검정으로 분석하였다. 범주형 데이터의 경우에는 피어슨 χ2 검정을 사용하였으며, 연속 데이터의 경우에는 인자로서 처리군을 포함하고 공변량으로서 각각의 기준선 값을 포함하는 공분산분석(ANCOVA) 모델을 사용하였다. 인구통계학적 및 기준선 특징은 연속 변수에 대해서는 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon rank sum test)을 사용하고, 이산 변수에 대해서는 피어슨 χ2 검정을 사용하여 비교하였다.
효능 결과:
1차 효능 평가항목인 ACR20 반응은 통상의 항류마티스 치료요법에 추가하여 D2E7을 투여한 환자에서 위약에 비해 통계학적으로 유의적인 보다 큰 개선(D2E7에 대한 53.0% 대 위약에 대한 34.9%)을 동반하였다.
Figure pat00003
D2E7 처리는, ACR50, ACR70, ACR-N, 압통성 관절 계수, 부종이 있는 관절 계수, 질환 활성에 대한 환자 및 의사의 전반적 평가, 통증의 환자 평가, HAQ의 장애지수, C-반응성 단백질, 조조강직, 조조강직의 기간, FACIT 피로 척도, SF-36의 10개의 도메인 중 9개 및 HUI의 16개의 도메인 중 7개의 2차적 효능 평가항목에 있어서의 통계학적으로 유의적인 개선을 동반하였다.
D2E7은 또한 ACR20, ACR50 및 ACR70에 대한 반응까지의 시간; ACR20, ACR50, ACR70 및 ACR-N에 대한 AUC; Euro-QoL, RF 및 MAF 척도의 평가항목에 있어서 위약보다 개선된 치료 반응을 나타냈다.
하위그룹 분석은 동시 메토트렉세이트, 항말라리아 치료, 설파살라진, 기타 DMARD 또는 다수의 동시 DMARD(즉, 0, 1, 2 또는 3회 이상)를 투여받은 D2E7환자에서 ACR20, ACR50, ACR70, ACR-N 및 ACR20, ACR50, ACR70 및 ACR-N 스코어의 AUC의 매개변수가 위약 환자에 비해 보다 크게 개선되었음을 입증하였다. 동시 레플루노미드는 시험한 모든 매개변수에 대해 위약과 유사하였다.
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
결론: D2E7을 환자의 현행 DMARD 치료요법(예: 메토트렉세이트, 항말라리아제[클로로퀸/하이드록시클로로퀸], 레플루노미드 및 설파살라진)에 추가한 경우 일반적으로 내약성이 우수하였다. 이의 추가는 부작용의 발생율 또는 프로필에서의 어떠한 주요 변화와도 관련되지 않았다. 추가로, 부작용 프로필은 환자에 의해 사용된 동시 DMARD의 총 수(즉, 0, 1, 2 또는 3 이상)에 의해 영향을 받지 않았다.
전반적으로, 40mg 투여량에서의 D2E7는 단독으로 또는 기타 DMARD와 함께 사용된 경우에 안전한 것으로 입증되었다.
D2E7 치료는, 질환이 현행 DMARD 치료요법으로 부적절하게 치료된 환자에 있어 RA의 유의적 개선을 동반하였다. 메토트렉세이트, 항말라리아 치료제, 설파살라진, 기타 DMARD 또는 다수의 동시 DMARD(즉, 0, 1, 2 또는 3 이상)과 배합하여 사용된 경우, D2E7은 위약과 비교하여 보다 높은 반응성을 동반하였다. 마지막으로, 반응율의 개선은 사용된 DMARD의 종류나 수와는 일반적으로 무관하였다.
등가물
당해 분야의 숙련가는 통상적 실험만을 사용하여 본원에 기술된 본 발명의 구체적 양태와 동등한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위에 포함되는 것으로 이해된다.
<110> ABBOTT BIOTECHNOLOGY LTD. <120> Use of TNFalpha Antibodies and another drug <130> 5-2003-045871-2 <140> US 10/133,715 <141> 2002-04-26 <160> 37 <170> KopatentIn 1.7 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D2E7 light chain variable region <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D2E7 heavy chain variable region <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 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120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctacagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaagg tataaccgtg caccgtatac ttttggccag 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 37 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> D2E7 heavy chain variable region <400> 37 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ccggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcgg cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggaatg ggtctcagct atcacttgga atagtggtca catagactat 180 gcggactctg tggagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggat acggccgtat attactgtgc gaaagtctcg 300 taccttagca ccgcgtcctc ccttgactat tggggccaag gtaccctggt caccgtctcg 360 agt 363

Claims (22)

  1. 항-TNFα항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 사람 환자에게 TNFα항체 또는 이의 항원-결합 부분으로 치료가능한 질환이 치료되도록 격주 투여 섭생으로 투여하고, 하나 이상의 다른 약물(들)을 투여함을 포함하여, 당해 사람 환자에서 TNFα항체 또는 이의 항원-결합 부분으로 치료가능한 질환을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,항-TNFα항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 조성물을 피하 주사로 투여하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 항-TNFα항체 또는 이의 항원-결합 부분이 사람 항-TNFα항체인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 사람 항체가 D2E7인 방법.
  5. 제4항에 있어서, D2E7 40mg이 투여되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 질환이 자가면역질환인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 자가면역질환이 류마티스 관절염인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 기타 약물이 질환 조절 항-류마티스 약물(DMARD), 비스테로이드계 소염 약물(NSAID), 스테로이드 또는 이들의 배합물인 방법.
  9. 제8항에 있어서, DMARD가 하이드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 비경구 금, 경구 금, 설파살라진 또는 이들의 배합물인 방법.
  10. 제8항에 있어서, NSAID가 프레드니손, 엽산, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파라세타몰, 나프록센, 이부프로펜, 메틸프레드니솔론, 트라마돌, 디-제식(Di-gesic), 디클로페낙, 비코딘, 트리암시놀론, 리도카인 또는 이들의 배합물인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 기타 약물이 종합비타민, 칼슘, 엽산, 인플루엔자 바이러스 다가 백신 또는 이들의 배합물인 방법.
  12. D2E7 40mg, 하나 이상의 기타 약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 기타 약물이 질환 조절 항-류마티스 약물(DMARD), 비스테로이드계 소염 약물(NSAID), 스테로이드 또는 이들의 배합물인 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, DMARD가 하이드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 비경구 금, 경구 금, 설파살라진 또는 이들의 배합물인 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, NSAID가 프레드니손, 엽산, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파라세타몰, 나프록센, 이부프로펜, 메틸프레드니솔론, 트라마돌, 디-제식, 디클로페낙, 비코딘, 트리암시놀론, 리도카인 또는 이들의 배합물인 약제학적 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 기타 약물이 종합비타민, 칼슘, 엽산, 인플루엔자 바이러스 다가 백신 또는 이들의 배합물인 약제학적 조성물.
  17. a) 항-TNFα 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물;
    b) 각각 하나 이상의 기타 약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물; 및
    b) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합 부분이 당해 질환의 치료에 효과적인 질환을 치료하기 위해 당해 약제학적 조성물을 격주로 투여할 것을 지시하는 지침서를 포함하는 제형을 포함하는 키트.
  18. 제17항에 있어서, 항-TNFα 항체를 포함하는 조성물이 D2E7 40mg이고 지침서가 류마티스 관절의 치료와 관련되는 키트.
  19. 제18항에 있어서, 기타 조성물(들)이 질환 조절 항류마티스 관절염 약물(DMARD), 비스테로이드계 소염 약물(NSAID), 스테로이드 또는 이들의 배합물을 포함하는 키트.
  20. 제19항에 있어서, DMARD가 하이드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 비경구 금, 경구 금, 설파살라진 또는 이들의 배합물인 키트.
  21. 제19항에 있어서, NSAID가 프레드니손, 엽산, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파라세타몰, 나프록센, 이부프로펜, 메틸프레드니솔론, 트라마돌, 디-제식, 디클로페낙, 비코딘, 트리암시놀론, 리도카인 또는 이들의 배합물인 키트.
  22. 제18항에 있어서, 기타 약물이 종합비타민, 칼슘, 엽산, 인플루엔자 바이러스 다가 백신 또는 이들의 배합물인 키트.
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US (1) US20030206898A1 (ko)
EP (3) EP2347766A1 (ko)
JP (2) JP2005523946A (ko)
KR (1) KR20100106631A (ko)
CN (3) CN101890163A (ko)
AR (2) AR039656A1 (ko)
AU (2) AU2003278692B2 (ko)
BR (1) BR0306444A (ko)
CA (1) CA2385777A1 (ko)
IL (2) IL164759A0 (ko)
MX (1) MXPA04010498A (ko)
NZ (1) NZ560793A (ko)
PE (1) PE20040474A1 (ko)
PL (1) PL373333A1 (ko)
TW (2) TWI353851B (ko)
UY (1) UY27780A1 (ko)
WO (1) WO2004004633A2 (ko)
ZA (1) ZA200408509B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019045452A1 (ko) * 2017-08-30 2019-03-07 (주)셀트리온 TNFα 관련 질환을 치료하는 방법

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
DE122004000004I1 (de) * 1996-02-09 2004-08-12 Abott Biotechnology Ltd Humane Antikörper welche an Humanen TNFalpha binden.
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
CN102764436A (zh) * 2002-07-19 2012-11-07 艾博特生物技术有限公司 TNF α相关疾病的治疗
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
TWI556829B (zh) 2004-04-09 2016-11-11 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
GB0414054D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Owen Mumford Ltd Improvements relating to automatic injection devices
JP5117189B2 (ja) * 2004-08-27 2013-01-09 サイクラセル リミテッド プリン及びピリミジンｃｄｋ阻害剤、並びに自己免疫疾患の治療のためのそれらの使用
WO2006041970A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
TWI399384B (zh) 2005-05-16 2013-06-21 Abbott Biotech Ltd ＴＮＦα抑制劑於治療侵蝕型多發性關節炎之用途
US20080311078A1 (en) 2005-06-14 2008-12-18 Gokarn Yatin R Self-Buffering Protein Formulations
CN101663048A (zh) 2005-11-01 2010-03-03 艾博特生物技术有限公司 使用生物标志物诊断强直性脊柱炎的方法和组合物
KR20150064254A (ko) * 2006-04-05 2015-06-10 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 항체 정제
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
EP2666472A3 (en) 2006-04-10 2014-04-02 Abbott Biotechnology Ltd Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
EP2010214A4 (en) 2006-04-10 2010-06-16 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
US9605064B2 (en) * 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
EP2012586A4 (en) 2006-04-10 2010-08-18 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ANKYLOSANTE SPONDYLARTHRITIS
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
US20100021451A1 (en) * 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20080311043A1 (en) * 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
TWI542374B (zh) 2006-06-30 2016-07-21 艾伯維生物技術有限責任公司 自動注射裝置
KR20150002896A (ko) * 2006-10-27 2015-01-07 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 결정형 항-ｈＴＮＦ알파 항체
EP2679995A1 (en) * 2007-05-31 2014-01-01 AbbVie Inc. Biomarkers predictive of the responsiveness to TNF-alfa inhibitors in autoimmune disorders
WO2008150490A2 (en) * 2007-06-01 2008-12-11 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriasis and crohn's disease
WO2008154543A2 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis
WO2009011782A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Abbott Biotechnology Ltd. METHODS AND COMPOSITIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION OF A TNFa INHIBITOR
CN101980722A (zh) 2007-08-08 2011-02-23 雅培制药有限公司 结晶抗体的组合物和方法
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
CN101969971A (zh) 2007-11-30 2011-02-09 雅培制药有限公司 蛋白制剂及其制备方法
RU2010127156A (ru) * 2007-12-06 2012-01-20 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. (Us) Антитела против вируса гриппа и их применение
WO2009086550A1 (en) * 2008-01-03 2009-07-09 Abbott Laboratories Predicting long-term efficacy of a compound in the treatment of psoriasis
CA2711984A1 (en) 2008-01-15 2009-07-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Powdered protein compositions and methods of making same
MX2010011955A (es) 2008-04-29 2011-01-21 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
MX2010013239A (es) 2008-06-03 2011-02-24 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
NZ589436A (en) 2008-06-03 2012-12-21 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CN102149825B (zh) 2008-07-08 2015-07-22 Abbvie公司 前列腺素e2双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
US20100016265A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Qaiser Yusuf Anti-inflammatory composition and method for preparation
US20120135005A1 (en) 2009-04-16 2012-05-31 Harding Fiona A ANTI-TNF-a ANTIBODIES AND THEIR USES
EP2424594A4 (en) 2009-04-29 2014-12-24 Abbvie Biotechnology Ltd AUTOMATIC INJECTION DEVICE
PE20121530A1 (es) * 2009-09-01 2012-12-22 Abbvie Inc Inmunoglobulinas con dominio variable dual
JP2013507928A (ja) * 2009-10-15 2013-03-07 アボット・ラボラトリーズ 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
NZ600069A (en) 2009-12-15 2015-02-27 Abbvie Biotechnology Ltd Improved firing button for automatic injection device
SG184473A1 (en) * 2010-04-07 2012-11-29 Abbvie Inc Tnf-alpha binding proteins
PT2575884T (pt) 2010-06-03 2018-10-31 Abbvie Biotechnology Ltd Utilizações e composições para o tratamento de hidradenite supurativa (hs)
WO2012018790A2 (en) 2010-08-03 2012-02-09 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CN103260639A (zh) 2010-08-26 2013-08-21 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
AR083495A1 (es) 2010-10-22 2013-02-27 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Anticuerpos estables y solubles
DK2637690T3 (da) 2010-11-11 2017-01-02 Abbvie Biotechnology Ltd Flydende ANTI-TNF-alpha-antistofformuleringer med høj koncentration
JP6478214B2 (ja) 2011-01-24 2019-03-06 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド オーバーモールド把持面を有する自動注射器
CN102675460B (zh) * 2011-02-28 2015-08-19 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 抗肿瘤坏死因子α的人源化抗体
JP2014508715A (ja) * 2011-03-07 2014-04-10 国立大学法人徳島大学 筋萎縮性側索硬化症の治療方法
WO2012149197A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Abbott Laboratories Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
BR112014015851A2 (pt) 2011-12-30 2019-09-24 Abbvie Inc proteínas de ligação específicas duplas direcionadas contra il-13 e/ou il-17
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
US9249182B2 (en) 2012-05-24 2016-02-02 Abbvie, Inc. Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
CA2883272A1 (en) 2012-09-02 2014-03-06 Abbvie Inc. Methods to control protein heterogeneity
HUE049282T2 (hu) 2012-09-07 2020-09-28 Coherus Biosciences Inc Adalimumab stabil vizes formulációi
SI2897978T1 (sl) 2012-09-19 2017-05-31 Abbvie Biotherapeutics Inc. Postopki za identifikacijo protiteles z zmanjšano imunogenostjo
KR20210111353A (ko) 2012-11-01 2021-09-10 애브비 인코포레이티드 항-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
EP2769736A1 (en) 2013-02-22 2014-08-27 Bill, Anja Pharmaceutical composition for the treatment of burnout syndrome
EP2830651A4 (en) 2013-03-12 2015-09-02 Abbvie Inc HUMAN ANTIBODIES THAT BIND TNF-ALPHA AND PREPARATION METHODS
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
WO2014159579A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE
MX2015013166A (es) 2013-03-15 2015-12-11 Abbvie Inc Proteinas de union especificas duales dirigidas contra il-1 beta y/o il-17.
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9598667B2 (en) 2013-10-04 2017-03-21 Abbvie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
CA2964628A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016094881A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Abbvie Inc. Lrp-8 binding proteins
WO2016187068A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 The General Hospital Corporation Antagonistic anti-tumor necrosis factor receptor superfamily antibodies
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
US11229702B1 (en) 2015-10-28 2022-01-25 Coherus Biosciences, Inc. High concentration formulations of adalimumab
CA3019751A1 (en) * 2016-04-04 2017-10-12 Gu Ventures Ab Methods and compositions for the treatment of intervertebral disc herniation
US11071782B2 (en) 2016-04-20 2021-07-27 Coherus Biosciences, Inc. Method of filling a container with no headspace
MX2019004580A (es) 2016-10-21 2019-08-12 Amgen Inc Formulaciones farmaceuticas y metodos para prepararlas.
CN106918633B (zh) * 2017-04-24 2019-06-25 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 基于适体和金磁纳米颗粒的细胞因子TNF-α的检测方法
CN111755070A (zh) * 2019-03-29 2020-10-09 中山大学 一种基于级联判决系统的CircRNA功能预测方法
CN116583273A (zh) * 2020-10-14 2023-08-11 维里迪安治疗公司 用于治疗甲状腺眼病的组合物和方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4510245A (en) 1982-11-18 1985-04-09 Chiron Corporation Adenovirus promoter system
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
IL73883A (en) 1984-12-20 1990-12-23 Yeda Res & Dev Monoclonal antibodies against tnf-alpha,hybridomas producing them and method for the purification of tnf-alpha
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
US4870163A (en) 1985-08-29 1989-09-26 New York Blood Center, Inc. Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor
US4968615A (en) 1985-12-18 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation Deoxyribonucleic acid segment from a virus
EP0230574A3 (en) 1986-01-31 1989-03-22 Yale University Pharmaceutical compositions against infections caused by lav/htlv iii virus and the use thereof
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5750373A (en) 1990-12-03 1998-05-12 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants
ATE147634T1 (de) 1988-12-19 1997-02-15 American Cyanamid Co Produkte zur behandlung des endotoxin -schocks bei einem säugetier
GB8921123D0 (en) 1989-09-19 1989-11-08 Millar Ann B Treatment of ards
DE4037604A1 (de) 1990-04-25 1991-10-31 Bayer Ag Verwendung von anti-tnf-antikoerpern als arzneimittel bei der behandlung von ischaemien und deren folgen
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
EP0585287B1 (en) 1990-07-10 1999-10-13 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
WO1992003145A1 (en) 1990-08-27 1992-03-05 Peptide Technology Ltd. Method of treating viral infection
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
ES2287206T3 (es) 1991-03-01 2007-12-16 Dyax Corporation Proceso para el desarrollo de mini-proteinas de union.
CA2106079C (en) 1991-03-15 2000-04-25 Robert C. Thompson Pegylation of polypeptides
CA2736076A1 (en) 1991-03-18 1992-09-19 New York University Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor
US7192584B2 (en) * 1991-03-18 2007-03-20 Centocor, Inc. Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies
DE69130262T2 (de) 1991-03-29 1999-03-18 Immunex Corp Isolierte virale proteine als cytokinantagonisten
AU662148B2 (en) 1991-04-10 1995-08-24 Scripps Research Institute, The Heterodimeric receptor libraries using phagemids
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
CA2119930C (en) 1991-09-23 2002-10-01 Hendricus R. J. M. Hoogenboom Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
WO1993011793A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Schering Corporation Use of the combination of anti-tumor necrosis factor plus interleukin-6 to treat septic shock
DE69331265T2 (de) 1992-04-02 2002-08-08 Smithkline Beecham Corp Verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor
ES2121907T3 (es) 1992-08-28 1998-12-16 Bayer Ag Uso de anticuerpos monoclonales anti-tnf para el tratamiento de meningitis bacterianas.
NZ256293A (en) 1992-09-15 1997-06-24 Immunex Corp Method of treating tumour necrosis factor - mediated inflammation by use of tnf antagonist
US6270766B1 (en) * 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
EP0671936A1 (en) 1992-10-15 1995-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TREATMENT OF INSULIN RESISTANCE IN OBESITY LINKED TYPE II DIABETES USING ANTAGONISTS TO TNF-$g(a) FUNCTION
DE122009000074I1 (de) 1993-03-05 2011-12-01 Bayer Healthcare Ag Humane monoklonale anti-TNF alpha Antikorper.
DE4307508A1 (de) 1993-03-10 1994-09-15 Knoll Ag Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel bei der Behandlung von Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche)
NZ278607A (en) * 1994-02-07 1999-05-28 Knoll Ag Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above
US5574022A (en) 1994-04-14 1996-11-12 The Center For Innovative Technology Method of attenuating physical damage to the spinal cord
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
DE122004000004I1 (de) * 1996-02-09 2004-08-12 Abott Biotechnology Ltd Humane Antikörper welche an Humanen TNFalpha binden.
AU2115799A (en) * 1998-01-19 1999-08-02 Dcv, Inc. Composition and method for treatment and prevention of arthritis and/or autoimmune diseases
AU2372400A (en) * 1999-01-19 2000-08-07 Dcv, Inc. Egg anti-inflammatory composition and method of treating and preventing inflammation
JP2003503360A (ja) * 1999-06-24 2003-01-28 ファルマシア コーポレイション 炎症性疾患の処置のための併用療法
AU3082401A (en) * 1999-11-24 2001-06-04 Centocor Inc. Therapy of psoriasis
US6652854B2 (en) * 2000-08-08 2003-11-25 Immunex Corporation Methods for treating autoimmune and chronic inflammatory conditions using antagonists of CD30 or CD30L
CA2385745C (en) * 2001-06-08 2015-02-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019045452A1 (ko) * 2017-08-30 2019-03-07 (주)셀트리온 TNFα 관련 질환을 치료하는 방법

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