MX2010011955A - Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas. - Google Patents

Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.

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MX2010011955A
MX2010011955A MX2010011955A MX2010011955A MX2010011955A MX 2010011955 A MX2010011955 A MX 2010011955A MX 2010011955 A MX2010011955 A MX 2010011955A MX 2010011955 A MX2010011955 A MX 2010011955A MX 2010011955 A MX2010011955 A MX 2010011955A
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MX
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seq
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antibody
amino acid
dvd
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MX2010011955A
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Jieyi Wang
Edward B Reilly
Tariq Ghayur
Hua Ying
Randy L Bell
Susan E Morgan-Lappe
Gillian A Kingsbury
Andrew Phillips
Suzanne M Norvell
Yingchun Li
Junjian Liu
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Abbott Lab
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Abstract

La presente invención se refiere a proteínas de unión multivalentes y multiespecíficas diseñadas por ingeniería, métodos para hacerlas, y específicamente a sus usos en la prevención, diagnóstico, y/o tratamiento de enfermedades.

Description

MUNOGLOBULINAS LNIO VARIABLE POBLE VAS MISMAS REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADA Esta solicitud en una solicitud no provisional q ioridad de la Solicitud Provisional de Serie sentada el 29 de Abril del Solicitud Provisiona rie presentada el 8 de Julio del 200 ovisional de Serie presentad tubre del y Solicitud Provisional de presentada el 12 de Noviembre del los las cuales se incorporan aquí para CAMPO DE LA INVENCION tales como anticuerpos multiespecíficos capa o más Dichas proteínas de unión multi den ser generadas utilizando fusión conjugaci écnicas de ADN Se han producido anticuerpos biespecíficos nología de cuadroma y Cu ture basándose en la fusión somát erentes líneas de célula de hibridoma expresando nocionales de murino con las especificidade anticuerpo Debido al apareamiento aléat erentes cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina línea de célula de re eran hasta diez diferentes especies de de las cual el anticuerpo biespecífico La presenci ductos no y rendimientos de nificativamente significa que se req relazador pero los anticuerpos bi ultantes presentan heterogeneidad molecular important cción del entrelazador con los anticuerpos parente ígida al Para obtener preparaciones más hom icuerpos dos diferentes fragmentos de F ímicamente entrelazados en sus residuos de cisteina d a forma dirigida al sitio et Se ha desarrollado una amplia variedad de otros f icuerpo biespecífico recombinante Entre las cuerpos de Fv de cadena individual en y vario los son los más ampliamente Po strucción de estas moléculas empieza a partir de dos Fv de cadena individual que reconoce diferente et era se observa que ias moléculas scFv en tánd regados insolubles en Por lo los proto egue o el uso de sistemas de expresión mamíferos po icados para producir moléculas scFv en tándem solu tudio se reportó la expresión a través de ado transgénicos de un agonista dirigido de scFv y un proteoglícano asociado a melanoma Gra En esta c dos moléculas scFv se conectaron a través de un enl se encontraron en de hasta 1 ticuerpo biespecíf Varias incluyendo orden de dominio o uso de enlazadores medios con x i b i I i a d se emplearon para permitir la lu ble en Ahora pocos estudios han r presión de moléculas scFv en tándem en bacterias et Methods No está cla uencia enlazadora representa una solución general a l luble de moléculas scFv en Sin e mostró que la presentación de fago de moléculas scFv combinación con mutagénesis es una rramienta para estas que pueden ser exp cterias en una forma Los diacuerpos biespecíficos utilizan el cuerpo para Los diacuerpos son expresados gmentos scFv reduciendo la longitud del enlazador que minio VH y VL a aproximadamente 5 residuos lerius Est tamaño de enlazador facilita la dimerización de dos ipéptido a través de apareamiento cruzado de los do Los diacuerpos biespecíficos son producidos a tr presión de dos cadenas de polipéptido ya sea la bre las moléculas scFv en Sin y erentes cadenas de son expresadas den lula inactiva se pueden producir homodímer terodímeros Esto necesita de la ímplementaci purificación adicionales con el fin de obtener pr mogéneas de diacuerpos Un aspecto pa eracíón de diacuerpos biespecíficos es la pro cuerpos de en el Winter U S A te aspecto se demostró para un diacuerpo bíespecíf tra HER2 y Se introdujo una gran perilla en el ercambiando Val37 con Phe y Leu45 con Trp y se ujero complementario en el dominio VL mutando Phe r87 a ya sea en los dominios variables utilizar este la producción de diacuerpos b ede ser incrementada de por el diacuerpo parent ión creando así la forma no nativa y no n cuencia de que puede dar como res unogenícidad pobre estabilidad in viv a no Los diacuerpos de cadena individual repre rategia alternativa para mejorar la formación de moléc cuerpo biespecífico y Winter et munotechnology Los diacuerpos biesp ena individual son producidos conectando las dos ipéptido formadoras de diacuerpo con un enlaza icional con una longitud de aproximadamente 15 r todas las moléculas c lecular que corresponde a diacuerpos de cadena noméricos son Varios es mostrado que los diacuerpos bíespecíficos de caden Más recientemente se han fusionado diacuerpos nerar más moléculas de tipo denominadas et Ade scrito la construcción de anticuerpo multivalente s repeticiones Fab en la cadena pesada de una IgG y ir cuadro moléculas de antígeno WO Existe la necesidad en la técnica de proteínas ltivalentes mejoradas capaces de unir dos o más an licitud de Patente de Serie prop novedosa de proteínas de unión capaces de unir tígenos con alta las cuales se unoglobulinas de dominio variable doble ención proporciona proteínas de unión novedosas paces de unir dos o más primer dominio VD2 es un segundo dominio un dominio X1 representa una ami X2 representa una región Fe y n es 0 ó VD1 y VD2 en la proteína de unión so iables de cadena En otra el cadena pesada se selecciona del grupo que cons minio variable de cadena pesada de un domi cadena pesada un dominio variable de cad ertado a y un dominio variable de cade En otra modalidad VD1 y VD2 son capa mismo En otra VD1 y VD2 son ir diferentes En otra modalidad C es stante de cadena Por X1 es un mpre que X1 no sea Por X1 es un leccionado del grupo que consiste de AKTTPKLEEGEF AKTTPKLEEGEFSEARV ID A TKGPSVFPLAP ID GGGGSGGGGSGGG GENKVEYAP ALMAL S ID AKELTPLKEAKVS ID G EAAAVMQVQ En una X2 es una región F X2 es una región En una la proteína de unión de mprende una cadena de en donde la ipéptido comprende VD1 en donde dominio variable de cadena VD2 es minio variable de cadena C es un dominio c dena X1 es un enlazador siempre que no sea C a región En una VD1 y VD2 en la proteí n dominios variables de cadena En una mo minio variable de cadena ligera se selecciona del siste de un dominio variable de cadena ligera de minio variable de cadena ligera un dominio RADAAP ID RADAAPTVS DAAAAGGPGS ID RAD KTTPKLEEGEFSEARV ID ADAAP AAPTVSIFPP ID TVAAP ID AAPSVFIFPP ID QPKAAP ID ID AKTTPP I TTPPSVTPLAP ID AKTTAP I TTAPSVYPLAP ID ASTKGP I TKGPSVFPLAP ID GGGGSGGGGSGGG GENKVEYAP ALMAL S ID AKELTPLKEAKVS ID G HEAAAVMQVQ En una la proteína de unión no En una tanto la cadena pesada variab dena ligera variable comprenden el mismo enlazad la cadena pesada variable y la cadena lige En una la proteína de unión de mprende una cadena de en donde dicha lipéptido comprende en donde mer dominio variable de cadena VD2 es u minio variable de cadena C es un dominio c dena X1 es un enlazador siempre que no sea C mprenda una región En otra la invención proporciona una ión que comprende dos cadenas de en d mera cadena de polipéptido comprende VD1 donde VD1 es un primer dominio variable de cadena p un segundo dominio variable de cadena C es nstante de cadena X1 es un enlazador siempre y X2 es una región dicha segunda cadena de mprende en donde VD1 es nstante de cadena X1 es un enlazador siempre I y X2 es una región y las segundas dos lipéptido comprenden respe donde VD1 es un primer dominio variable de cadena un segundo dominio variable de cadena C es nstante de cadena X1 es un enlazador siempre y X2 no comprenda una región Dicha proteína riable Doble tiene cuatro sitios de unión a antíge En otra las proteínas de unión descrit paces de unir uno o más En una selecciona del grupo que consiste de perficie enzimas y En otra mo teína de unión es capaz de modular una función bioló ás En otra la proteína de unión utralizar uno o más La proteína de unión de l capaz de unir cítocinas seleccionadas del grupo que itelial factor de crecimiento endotelial vascu mólogo 4 de Drosophilia Delta neuropilina tor de crecimiento placentario homólogo 3 al de leucemia eritroblástico de ave adro En una modalidad la proteína d paz de unir pares de objetos seleccionados del grupo q y y y y y EGFR y EGFR y C F EGFR y EGFR y EGFR y EG y IGF y RON y VEGF y E VEGF y VEGF y IGF VEGF y DL VEGF y VEGF y 20 y DLL GF y ErbB3 y ErbB3 y y Erb PLGF y y En una la proteína de unión capaz de u comprende una secuencia de aminoácido de caden a orientación inversa y comprende una secuencia de cadena pesada de DVD de SEC ID 101 y una s inoácido de cadena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de u comprende una secuencia de aminoácido sada de DVD seleccionada del grupo que consiste de 3 y SEC ID y una secuencia de aminoácido era de DVD seleccionada del grupo que consiste de 4 y SEC ID En una ia proteína de unir y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD de SEC ID cuencia de aminoácido de cadena ligera de DVD de En otra la proteína dé unión capaz de u tiene una orientación inversa y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de cadena ligera de DVD de SEC ID En otra teína de unión capaz de unir y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 109 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de u comprende una secuencia de aminoácido de caden seleccionada del grupo que consiste de SEC ID y una secuencia de aminoácido de cadena lig eccionada del grupo que consiste de SEC ID 11 En una la proteína de unión capaz y comprende una secuencia de aminoácido sada de DVD de SEC ID 111 y una secuencia de cadena ligera de DVD de SEC ID En otra m teína de unión capaz de unir y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad sada de DVD de SEC ID 115 y una secuencia de cadena ligera de DVD de SEC ID En otra teína de unión capaz de unir y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 117 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de cadena pesada de DVD seleccionada del grupo que C ID 119 y SEC ID y una secuencia de cadena ligera de DVD seleccionada del grupo que C ID 120 y SEC ID En una la capaz de unir y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca 4 y SEC ID En una la proteína de unir y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD de SEC ID cuencia de aminoácido de cadena ligera de DVD de En otra la proteína de unión capaz d y tiene una orientación inversa y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de cadena pesada de DVD seleccionada del grupo que C ID 127 y SEC ID y una secuencia de cadena ligera de DVD seleccionada del grupo que C ID 128 y SEC ID En una la i ó n capaz de unir EGFR y com dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 131 y SEC ID y una secuencia de dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 132 y SEC ID En una la ión capaz de unir EGFR y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 1 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca FR y tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 133 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de aminoácid sada de DVD seleccionada del grupo que consiste de 5 y SEC ID y una secuencia de aminoácido En una proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 139 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 141 y SEC ID En una la ión capaz de unir EGFR e IGF1R com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra proteína de unión ca FR e IGF1R tiene una orientació nprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 141 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC En una segunda la proteína de unión ca paz de unir EGFR e IGF1R tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 145 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca FR y IGF1R comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 147 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 148 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir EGFR e IGF mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 147 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR e IGF1R tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 151 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR e IGF1R tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 153 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC En una la proteína de unión capaz de y IGF1R comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 155 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 156 y SEC ID En una la íón capaz de unir EGFR e IGF1R co cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de iinoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 160 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir EGFR e IGF mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 159 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR e IGF1R tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 161 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca FR y IGF1R comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 163 y SEC ID y una s iinoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 164 y SEC ID En una FR y IGF1R comprende una se inoacido de cadena pesada de DVD seleccionada nsiste de SEC ID 167 y SEC ID y una s inoacido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 168 y SEC ID En una oteína de unión capaz de unir EGFR e IGF mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 167 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR e IGF1R tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 169 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y IGF1R comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi SEC ID 173 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca FR y IGF1R comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 175 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 176 y SEC ID En una teína de unión capaz de unir EGFR e IGF mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 175 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR e tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 177 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR e IGF1R tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 181 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca FR y IGF1R comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del siste de SEC ID 183 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 184 y SEC ID En una teína de unión capaz de unir EGFR e IGF mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 183 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR e IGF1R tiene una ión capaz de unir EGFR y RON com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 7 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca FR y RON tiene una orientación mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 189 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca FR y RON comprende una se de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 191 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 192 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir EGFR y R mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes nsiste de SEC ID 195 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 196 y SEC ID En una oteína de unión capaz de unir EGFR y R mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 195 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR y RON tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 197 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca FR y RON comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 199 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del En una la proteína de unión capaz de y HGF comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 203 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 204 y SEC ID En una la ión capaz de unir EGFR y HGF cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 3 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca FR y HGF tiene una orientación mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 205 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de aminoácid cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de aminoácid sada de DVD seleccionada del grupo que consiste de 1 y SEC y una secuencia de aminoácido era de DVD seleccionada del grupo que consiste de 2 y SEC ID En una la proteína de unir e comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD de SEC ÍD cuencia de aminoácido de cadena ligera de DVD de En otra la proteína de unión capaz de e tiene una orientación inversa y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 3 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de cuencia de aminoácido de cadena ligera de DVD de En otra la proteína de unión capaz de e IGF1R tiene una orientación inversa y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 7 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En una la proteína de unión capaz d y HGF comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que cons 219 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 220 y SEC ID En una la ión capaz de unir RON y HGF cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca 224 y SEC ID En una la capaz de unir VEGF y EGFR com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 3 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y EGFR tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 225 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de cadena pesada de DVD seleccionada del grupo que C ID 227 y SEC ID y una secuencia de cadena ligera de DVD seleccionada del grupo que C ID 228 y SEC ID En una la ión capaz de unir VEGF y co sada de DVD seleccionada del grupo que consiste de 1 y SEC ID y una secuencia de aminoácido era de DVD seleccionada del grupo que consiste de 2 y SEC ID En una la proteína de unir VEGF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD de SEC ID cuencia de aminoácido de cadena ligera de DVD de En otra la proteína de unión capaz de y tiene una orientación inversa y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 3 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En una la proteí a de unión capaz de y comprende una secuencia de aminoácid sada de DVD seleccionada del grupo que consiste de y SEC ID y una secuencia de aminoácido En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que cons 239 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 240 y SEC ID En una la ión capaz de unir VEGF y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 241 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de GF y HGF tiene una orientación mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 245 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca GF y HGF comprende una se inoácído de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 247 y SEC ID y una s inoácído de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 248 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y H mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 247 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra proteí paz de unir VEGF y HGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 251 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y HGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 253 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca GF y HGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del siste de SEC ID 255 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 256 y SEC ID En una oteína de unión capaz dé unir VEGF y H mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 255 y una secuencia de aminoácido de c dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 260 y SEC ID En una la i ó n capaz de unir VEGF y RON com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y RON tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 261 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y NRP1 comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 263 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 264 y SEC ID En una la y HGF comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 267 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 268 y SEC ID En una la ión capaz de unir RON y HGF cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 7 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca N y HGF tiene una orientación mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 269 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz d y EGFR comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi SEC ID 273 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz d y VEGF comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 275 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 276 y SEC ID En una la ión capaz de unir RON y VEGF com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca N y VEGF tiene una orientación mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 277 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteína de unión ca FR y tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 281 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que cons 283 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 284 y SEC ID En una la i ó n capaz de unir EGFR y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 3 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca FR y tiene una orientació unir EGFR e IGF1R comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD de SEC ID cuencia de aminoácido de cadena ligera de DVD de En otra la proteína de unión capaz de e IGF1R tiene una orientación inversa y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En una la proteína de unión capaz de y RON comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que cons 291 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 292 y SEC ID En una la capaz de unir EGFR y RON com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 295 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 296 y SEC ID En una la capaz de unir EGFR y RON com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca FR y RON tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 297 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y HGF comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 299 SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de aminoácid sada de DVD seleccionada del grupo que consiste de 3 y SEC ID y una secuencia de aminoácido era de DVD seleccionada del grupo que consiste de 4 y SEC En una la proteína de unir EGFR y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD de SEC ID cuencia de aminoácido de cadena ligera de DVD de En otra la proteína de unión capaz de 1 y tiene una orientación inversa y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En una la proteína de unión capaz de y VEGF comprende una secuencia de am mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 309 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y VEGF comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que 311 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 312 y SEC ID En una la ión capaz de unir NRP1 y VEGF com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 1 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca P1 y VEGF tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 313 y una secuencia de aminoácido de c cuencia de aminoácido de cadena ligera de DVD de En otra la proteína de unión capaz d y tiene una orientación inversa y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 7 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En una la proteína de unión capaz d y comprende una secuencia de cadena pesada de DVD seleccionada del grupo que C ID 319 y SEC ID y una secuencia de cadena ligera de DVD seleccionada del grupo que 320 y SEC ID En una la ión capaz de unir y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca 4 y SEC En una la proteína de unir y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD de SEC ID cuencia de aminoácido de cadena ligera de DVD de En otra la proteína de unión capaz d y tiene una orientación inversa y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En una la proteína de unión capaz d y EGFR comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 327 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 328 y SEC ID En una la ión capaz de unir y EGFR com dena pesada de DVD seleccionada del grupo que cons 331 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que 332 y SEC ID En una la ión capaz de unir y EGFR com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 1 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca y EGFR tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 333 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de aminoácid sada de DVD seleccionada del grupo que consiste de 5 y SEC ID y una secuencia de aminoácido En una la proteína de unión capaz de y PLGF comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 339 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 340 y SEC ID En una ión capaz de unir y PLGF com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca y PLGF tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 341 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de GF y PLGF tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 345 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca GF y PLGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 347 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 348 y SEC ID En una teína de unión capaz de unir VEGF y PL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 347 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y PLGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 351 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y PLGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 353 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC En una cuarta la proteína de unión ca GF y PLGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 355 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 356 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y PL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 355 y una secuencia de aminoácido de c dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 360 y SEC ID En una la ión capaz de unir EGFR y ErbB3 com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca FR y ErbB3 tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 361 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca FR y ErbB3 comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 363 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 364 y SEC ID En una m FR y ErbB3 comprende una se iinoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 367 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 368 y SEC ID En una teína de unión capaz de unir EGFR y Erb mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 367 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR y ErbB3 tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 369 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca FR y ErbB3 comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del DVD de SEC ID 373 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y ErbB3 comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 375 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 376 y SEC ID En una la ión capaz de unir EGFR y ErbB3 com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca FR y ErbB3 tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 377 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteína de unión ca F y ErbB3 tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 381 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y ErbB3 comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que cons 383 y SEC ID y una secuencia de dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 384 y SEC ID En una la ión capaz de unir EGFR y ErbB3 co cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 3 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca FR y ErbB3 tiene una orientació teína de unión capaz de unir EGFR y Erb mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 387 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR y ErbB3 tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 389 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca FR y ErbB3 comprende una se iinoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 391 y SEC ID y una s iinoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 392 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir EGFR y Erb mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes nsiste de SEC ID 395 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 396 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir EGFR y Erb mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 395 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR y ErbB3 tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 397 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y ErbB3 comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consí 399 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi En una la proteína de unión capaz d y ErbB3 comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 403 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 404 y SEC ID En una la ión capaz de unir HGF y ErbB3 com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 3 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca F y ErbB3 tiene una orientación mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 405 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de am mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 409 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca GF y comprende una se iinoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 411 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 412 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 411 y una secuencia de aminoácido de DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 413 y una secuencia de ami SEC 415 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 417 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada de nsiste de SEC ID 419 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 420 y SEC ID En una oteína de unión capaz de unir VEGF y DL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 419 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí 424 y SEC ID En una la ión capaz de unir VEGF y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 3 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y tiene una orientació m prende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 425 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 427 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 428 y SEC ID En una teína de unión capaz de unir VEGF y DLL inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 431 y SEC ID y una s iinoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 432 y SEC ID En una teína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 431 y una secuencia de aminoácido de DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 433 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC En una cuarta la proteína de unión ca GF y comprende una se iinoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 435 y SEC ID y una s dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 439 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 440 y SEC ID En una la ión capaz de unir VEGF y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 441 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 445 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 447 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 448 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 447 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 451 una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 453 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que cons 455 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 456 y SEC ID En una la ión capaz de unir VEGF y co cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 460 y SEC ID En una oteína de unión capaz de unir VEGF y DL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 459 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una versa y comprende una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID 461 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada de nsiste de SEC ID 463 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 464 y SEC ID En una m GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 467 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 468 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 467 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 469 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que cons SEC ID 473 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada de nsisíe de SEC ID 475 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del de SEC ID 476 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 475 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 477 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 481 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca GF y comprende una se iinoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 483 y SEC ID y una s iinoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 484 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 483 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ión capaz de unir VEGF y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 7 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 489 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 491 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 492 y SEC ID En una oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes nsiste de SEC ID 495 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 496 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 495 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 497 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 499 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que cons En una segunda la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 503 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 504 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 503 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 505 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca GF y comprende una se ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 509 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 511 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 512 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 511 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 513 y una secuencia de ami 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 517 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 519 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 520 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 519 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí nsiste de SEC ID 524 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 523 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra ia proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 525 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 527 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 528 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 531 y SEC ID y una secuencia de dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 532 y SEC ID En una la capaz de unir VEGF y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 1 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 533 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 535 y SEC ID y una s dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 539 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 540 y SEC ID En una oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 539 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC 541 y una secuencia de amt dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la prpteína de unión ca paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 545 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 547 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 548 y SEC ID En una la ión capaz de unir VEGF y com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 551 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 553 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 555 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 556 y SEC ID En una oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 555 y una secuencia de aminoácido de c ? i o de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 560 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 559 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 561 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que cons 563 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada grupo que consi 564 y SEC ID En una la GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 567 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 568 y SEC En una oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 567 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad SEC ID 569 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del DVD de SEC ID 573 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta ta proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 575 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 576 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 575 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 577 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En otra la proteína de unión ca GF y tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 581 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del siste de SEC ID 583 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del siste de SEC ID 584 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 583 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una teína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 587 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 589 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca GF y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 591 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 592 y SEC ID En una oteína de unión capaz de unir VEGF y DLL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes 595 y SEC ID y una secuencia de dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 596 y SEC ID En una la i ó n capaz de unir y ErbB3 cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca y ErbB3 tiene una orientació mprende una de aminoácido de cadena pes SEC ID 597 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca y ErbB3 comprende una se iinoácido de cadena pesada de DVD seleccionada de nsiste de SEC ID 599 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del En una tercera la proteína de unión ca y ErbB3 comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 603 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 604 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir y Erb mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 603 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir y ErbB3 tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 605 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca y ErbB3 comprende una se ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 609 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y ErbB3 comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 611 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 612 y SEC ID En una la ión capaz de unir y ErbB3 com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 1 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca y ErbB3 tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC 613 y una secuencia de aminoácido de ca SEC ID 615 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir y ErbB3 tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 617 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca y ErbB3 comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 619 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 622 y SEC En una oteína de unión capaz de unir y Erb mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 619 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí nsiste de SEC ID 624 y SEC ID En una teína de unión capaz de unir y Erb mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 623 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir y ErbB3 tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 625 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y ErbB3 comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que cons 627 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 628 y SEC ID En una la ión capaz de unir EGFR y ErbB3 com inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 631 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 632 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir EGFR y Erb rnprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 631 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR y ErbB3 tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca FR y ErbB3 comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 635 y SEC ID y una s dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca FR y ErbB3 comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 639 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 640 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir EGFR y Erb mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 639 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir EGFR y ErbB3 tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 641 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y ErbB3 tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 645 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca y ErbB3 comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 647 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsíste de SEC ID 648 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir y Erb mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 647 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir y ErbB3 tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad imprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 651 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir y ErbB3 tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 653 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca y ErbB3 comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 655 y SEC y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 656 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir y Erb mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 655 y una secuencia de aminoácido de c dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 660 y SEC ID En una la ión capaz de unir VEGF y PLGF com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y PLGF tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 661 y una aminoácido de c DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca GF y PLGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 663 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 664 y SEC ID En una m GF y PLGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada nsiste de SEC ID 667 y SEC ID y una s iinoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 668 y SEC ID En una teína de unión capaz de unir VEGF y PL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 667 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y PLGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 669 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca GF y PLGF comprende una se iinoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del DVD de SEC ID 673 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y PLGF comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 675 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 676 y SEC ID En una la ión capaz de unir VEGF y PLGF com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y PLGF tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 677 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y PLGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 681 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca GF y PLGF comprende una se inoacido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 683 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 684 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y PL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 683 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y PLGF tiene una oteína de unión capaz de unir VEGF y PL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 687 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y PLGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 689 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC En una la proteína de unión capaz de y PLGF comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 691 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 692 y SEC ID En una la capaz de unir VEGF y PLGF com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de nsiste de SEC ID 695 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 696 y SEC ID En una oteína de unión capaz de unir VEGF y PL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 695 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y PLGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 697 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión GF y PLGF comprende una se iinoácido de cadena pesada de DVD seleccionada de nsiste de SEC ID 699 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del En una cuarta la proteína de unión ca GF y PLGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 703 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 704 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir VEGF y PL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 703 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir VEGF y PLGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 705 y una secuencia de am dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y PLGF comprende una secuencia de am mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 709 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca y PLGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 711 y SEC ID y una s iinoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 712 y SEC ID En una proteína de unión capaz de unir y PL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 711 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir y PLGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC 713 y una secuencia de SEC ID 715 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir y PLGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID 717 y una secuencia de am dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca y PLGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada de nsiste de SEC ID 719 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del I nsiste de SEC ID 720 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir y PL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 719 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí 724 y SEC ID En una la ión capaz de unir PLGF y VEGF co cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 3 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y VEGF tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 725 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión c GF y VEGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada de nsiste de SEC ID 727 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del siste de SEC ID 728 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir PLGF y VE inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del siste de SEC ID 731 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 732 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir PLGF y VE mprende una secuencia de aminoácido de cadena pesa SEC ID 731 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir PLGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 733 y una secuencia de ena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca GF y VEGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 735 y SEC ID y una s ena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y VEGF comprende una secuencia de am ena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 739 y SEC ID y una secuencia de ena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 740 y SEC ID En una ión capaz de unir PLGF y VEGF com uencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca GF y VEGF tiene una orientación mprende una secuencia de aminoácido de cadena pesa SEC ID 741 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca az de unir PLGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 745 y una secuencia de ami ena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca GF y VEGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del siste de SEC ID 747 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del siste de SEC ID 748 y SEC ID En una teína de unión capaz de unir PLGF y VE mprende una secuencia de aminoácido de cadena pesa SEC ID 747 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir PLGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 751 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir PLGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 753 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz de y PLGF comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 755 y SEC ID y una secuencia de dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 756 y SEC ID En una la ??? capaz de y PLGF com uencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 5 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del siste de SEC ID 760 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir y PL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 759 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir y PLGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 761 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca y PLGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 763 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 764 y SEC ID En una y PLGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del siste de SEC ID 767 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 768 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir y PL mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 767 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir y PLGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 769 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una proteína de unión capaz d y VEGF comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi SEC ID 773 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca F y VEGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 775 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 776 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir HGF y VE mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 775 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir HGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 777 y una secuencia de ami de DVD de SEC ID DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir HGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 781 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca F y VEGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 783 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 784 y SEC ID En una oteína de unión capaz de unir HGF y VE mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 783 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir HGF y VEGF tiene una ión capaz de unir HGF y VEGF com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 7 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca F y VEGF tiene una orientación mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 789 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca F y VEGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 791 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 792 y SEC ID En una oteína de unión capaz de unir HGF y VE mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes nsiste de SEC ID 795 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 796 y SEC ID En una teína de unión capaz de unir HGF y VE mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 795 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir HGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 797 y una secuencia de ami dena ligera de DVD de SEC ID I En una cuarta la proteína de unión ca F y VEGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 799 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del En una la proteína de unión capaz d y VEGF comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 803 y SEC ID y una secuencia de dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 804 y SEC ID En una la capaz de unir HGF y VEGF com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 3 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca F y VEGF tiene una orientación mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 805 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca F y VEGF comprende una se ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 809 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca F y VEGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 811 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 812 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir HGF y VE mprende una secuencia aminoácido de cadena pes SEC ID 811 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir HGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 813 y una secuencia de SEC ID 815 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir HGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 817 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz d y VEGF comprende una secuencia de dena pesada de DVD seleccionada del grupo que consi 819 y SEC ID y una secuencia de am dena ligera de DVD seleccionada del grupo que consi 820 y SEC ID En una la ión capaz de unir HGF y VEGF com cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 9 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca nsiste de SEC ID 824 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir HGF y mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 823 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir HGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 825 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera la proteína de unión ca F y VEGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 827 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 828 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir HGF y VE iinoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 831 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 832 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir HGF y VE mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 831 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir HGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 833 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una la proteína de unión capaz d y VEGF comprende una secuencia de am dena pesada de DVD seleccionada del grupo que cons 835 y SEC ID y una secuencia de am DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión F y VEGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC 839 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 840 y SEC ID En una teína de unión capaz de unir HGF y VE mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 839 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir HGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 841 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una tercera proteína de unión ca paz de unir HGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 845 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca F y VEGF comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del siste de SEC ID 847 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del siste de SEC ID 848 y SEC ID En una m teína de unión capaz de unir HGF y VE mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 847 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir HGF y VEGF tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad cuencia de aminoácido de cadena pesada de DVD de 1 y una secuencia de aminoácido de cadena ligera de En otra la proteína de unión ca y tiene una orientació mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 853 y una secuencia de aminoácido de ca DVD de SEC ID En una segunda la proteína de unión ca y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 855 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del siste de SEC ID 856 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir y HER mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 855 y una secuencia de aminoácido de ca inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 860 y SEC ID En una m oteína de unión capaz de unir y HE mprende una secuencia de aminoácido de cadena pes SEC ID 859 y una secuencia de aminoácido de c DVD de SEC ID En otra la proteí paz de unir y tiene una ersa y comprende una secuencia de aminoácido de cad DVD de SEC ID 861 y una secuencia de dena ligera de DVD de SEC ID En una cuarta la proteína de unión ca y comprende una se inoácido de cadena pesada de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 863 y SEC ID y una s inoácido de cadena ligera de DVD seleccionada del nsiste de SEC ID 864 y SEC ID En una m ión que comprende una cadena de en d dena de polipéptido comprende VD1 1 es un primer dominio variable de cadena pesada obt imer anticuerpo padre o una proteína de unión a a VD2 es un segundo dominio variable de cad tenido de un segundo anticuerpo padre o una proteína tígeno del C es un dominio constante de cad es un enlazador siempre que no sea en d está ya sea presente o y es una re nde dicho está ya sea presente o ausent la región Fe está ausente de la proteína de un En otra la invención proporciona una ión que comprende una cadena de en d dena de polipéptido comprende VD1 1 es un primer dominio variable de cadena ligera obt imer anticuerpo parental o porción de unió a antígeno ha primer cadena de polipéptido comprende un primer en donde VD1 es un primer dominio variabl sada obtenido de un primer anticuerpo parental o porc antígeno del VD2 es un segundo dominio dena pesada obtenido de un segundo anticuerpo parent unión a antígeno del C es un dominio c dena es un enlazador siempre que no nde está ya sea presente o y no a región en donde dicho está ya sea presente en donde dicha segunda cadena de polipéptido co gundo VD1 en donde VD1 es minio variable de cadena ligera obtenido de un primer rental o porción de unió a antígeno del VD2 es minio variable de cadena ligera obtenido de un segund rental o porción de unión a antígeno del C es stante de cadena es un enlazador siem ecciona grupo que consiste de una región Fe d e En otra la proteína de unión de la inve capaz de unir dos antígenos que comprenden cua en donde las primera y tercera c lipéptido comprenden en do primer dominio variable de cadena pesada obtenido d ticuerpo padre o una proteína de unión a antígeno del un segundo dominio variable de cadena pesada obt gundo anticuerpo padre o una proteína de unión a a C es un dominio constante de cadena siempre que no sea en donde dicho a presente o y es una región en está ya sea presente o y en donde las arta cadenas de polipéptido comprenden donde VD1 es un primer dominio variable de ca el método para hacer una Inmunoglobulina riable Doble capaz de unión dos que co sos obtener un primer anticuerpo parental o una ión a antígeno del capaz de unir un primer a tener un segundo anticuerpo parental o una porción tígeno del capaz de unir una segundo a nstruir primera y tercera cadenas de poiipéptido que en donde VD1 es un primer domi cadena pesada obtenido de un primer anticuerpo p oteína de unión a antígeno del VD2 es un segú riable de cadena pesada obtenido de un segundo antic una proteína de unión a antígeno del C es nstante de cadena es un enlazador sie a en donde dicho está ya sea presente o es una región en donde dicho está ya sea construir segunda y cuarta cadenas de poli denas de de manera que se g de Dominio Variable Doble capaz de mer y segundo En otra modalidad más la invención proporciona ra generar una Inmunoglobulina de Dominio Variable unir dos antígenos con propiedades que co sos obtener un primer anticuerpo o tígeno del capaz de unir un primer antígeno nos una propiedad deseada exhibida por la Inmunog minio Variable obtener un segundo anticuerp a porción de unión a antígeno del capaz gundo antígeno y poseer por lo menos una propied h ibid a por la Inmunoglobulina de Dominio Variable nstruir primera y tercera cadenas de polipéptido que en donde VD1 es un primer cadena pesada obtenido de un primer anticuerpo p re o porción de unió a antígeno del VD2 es minio variable de cadena ligera obtenido de un segund rental o porción de unión a antígeno del C es nstante de cadena es un enlazador siem a en donde está ya sea presente o mprenda una región en donde dicho está ya s expresar dichas terce denas de de manera que se g unoglobulina de Dominio Variable Doble capaz de mer y segundo En una VD1 de las primera y segunda lipéptido descritas aquí se obtienen del mismo anticue porción de unión de antígeno del En otra las primera y segunda cadenas de polipéptido descri tienen de diferentes anticuerpos parentales o porcione tígeno de los En otra modalidadVD2 de la tígeno del y el segundo anticuerpo parental o ión de antígeno del son anticuerpos En una el primer anticuerpo parental o ión de antígeno del une un primer y ticuerpo parental o porción de unión de antígeno del segundo En una modalidad lo gundo antígenos son el mismo En otra ticuerpos parentales se unen a diferentes epítopos e En otra el primer anticuerpo parent unión de antígeno del une el primer antíge tencia diferente a la potencia con la cual el segundo rental o porción de unión de antígeno del une En otra modalidad el primer anticuerpo o ión de antígeno del une el primer antígen inidad diferente a la afinidad con la cual es segundo rental o porción de unión de antígeno del une un fragmento Fd que consiste de los dominios V gmento Fv que consiste de los dominios VL y VH d ividual de un un fragmento una re erminación de aislada un cadena y En otra la proteína de unión posee al opiedad deseada exhibida por el primer anticuerpo rción de unión de antígeno del o el segundo rental o porción de unión de antígeno del Altern primer anticuerpo parental o porción de unión de a y el segundo anticuerpo parental o porción d tígeno del mismo poseen al menos una propied hibida por la Inmunoglobulina de Dominio Variable Do la propiedad deseada se selecciona de rámetros de En otra los par ticuerpo se seleccionan del grupo que consiste de espe ede ser internalizada más ráp ticuerpo bivalente por una célula que expresa un an al se unen los puede ser un anticuer puede inducir muerte celular apoptosis de un presa un en donde el anticuerpo multivalent El que proporciona por lo pecificidad de unión a antígeno de las proteínas ltivalentes o multiespecíficas puede ser uno que es o por una célula que expresa un antígen puede ser un anticuerpo de i anticuerpo de inducción de y la multivalente o muitiespecífica como se describe sentar mejoras en una o más de estas ticuerpo parental puede carecer de cualquiera de un tas pero puede estar dotado con nstruyen como una proteína de unión multivalent entre y 10 entre y 1 tre y según medido a través de re smón En otra la proteína de unión tiene una c locidad sin acción para uno o más objetivos se l grupo que consiste por lo menos aproximadame r lo menos aproximadamente por roximadamente y por lo menos aproximadame gún medido a través de resonancia de plasmón superfi la proteína de unión de la invención tiene un velocidad sin acción para uno o más objetivos de 10 a o de a 10V segú vés de resonancia de píasmón En otra la proteína de unión tiene una c ociación para uno o más objetivos seleccionado e consiste a lo mucho a lo mucho a l una el agente formador de imagen se sel upo que consiste de una una u una etiqueta una eti una etiqueta y En otra agente formador de imagen es una radioetiqueta selec upo que consiste y En otra modalidad el agente te otóxico se selecciona del grupo que consiste d un agente de un u una un agente una y un agente apoptó En otra la proteína de unión descrita oteína de unión cristalizada y existe como un crist el cristal es un cristal de liberación macéutico libre de En otra modalidad unión cristalizada tiene una vida media in v ido nucleico aislado descrito en donde dicho ecciona del grupo que consiste de pTT cleic Acids Research pTT3 nación múltiple pEFBOS y Nucleic acids Research Vol pJ pEF6 TOPO y En una el vector e scrito en la Solicitud de Patente de Serie 61 En un aspecto una célula huésped es transform ctor descrito En una la célula hués uía En otra la célula huésped una modalidad la célula huésped es En otra la célula eucariótica se i grupo que consiste de una célula célula an y célula En otra modalidad la céi una célula de mamífero que pero no se o una célula fúngica dio de cultivo bajo condiciones suficientes para oteína de En una un de la ión producida mediante este método es una proteín ravalente específica En una modalidad partícul de la proteína de unión producida mediante este mé oteína de unión tetravalente específica En un un de la proteína de unión produ oteína de unión tetravalente específica Una modalidad proporciona una composición para l una proteína de en donde la composición com rmulación que a su vez comprende una proteina como se describe y un y p vehículo Por el vehículo polim límero seleccionado de uno o más del grupo que consis li poli poli poli poli ácido p hidr metoxipolietilen glicol y polietiien g dalidad proporciona un método para tratar a un ma mprende el paso de administrar al mamífero una canti la composición descrita La invención también proporciona una macéutica que comprende una proteína de unión scribe y un vehículo farmacéuticamente acepta dalidad la composición farmacéutica comprende p agente terapéutico adicional para tratar un agente adicional se selecciona del grupo que cons ente un agente formador de un inhibidor de angiogénesis itándose a un anticuerpo o una ibidor de cinasa pero no limitándose a ibidor de un bioqueador de molécula de lamatorio no esteroidal un un an un anestésico un bloqueador neurom un un u una una inmuniza un una hormona de fármaco de reemplazo de un tidepresi o un un un ra un agonista un esteroide una una y un antagonista de En otro la invención proporciona un métod un ser humano que padece de un trastorno en donde el capaces de unirse mediante la proteína de un es que comprende administrar al ser h oteína de unión descrita aquí de manera que la a i vo u objetivos en el ser humano es inhibida y síntomas es mitigado o tratamiento es l coagulación intravascular enf enfermedad de síndrome s iga granulomatosis de púrpura vasculitis microscópica de los hep choque síndrome de cho drome de enfermedades fermedades síndrome de inmunodef elitis transversal corea de enf enfermedad de cir anemia falla cardiac enfermedad de deficiencia p porádica de tipo I y deficiencia de tipo síndrome de dificultad respiratoria en adult alopecia artropatía fermedad de artropatía artropa sinovitis yersinia y hepatitis hepatitis inmunodeficiencia var ipogamaglobulinemia variable cardiomiopatí ertilidad falla falla ovárica fermedad pulmonar alveolitís fibrosante c fermedad pulmonar intersticial enfermedad de tejido conectivo asociada con lmonar enfermedad pulmonar asociada con tejido conectivo enfermedad pulmonar interstici n esclerosis enfermedad pulmonar asociada enfermedad pulmonar asociada con lupu enfermedad pulmonar asocia enfermedad pulmonar asoci fermedad de enfermedad pulmonar as pondilitis enfermedad pulmonar difusa fermedad pulmonar asociada con lmonar intersticial inducida por tipo psoriasis tipo leucopenia NOS de enfermedad glomerulonefriti croscópica de los enfermedad de lupus infertilidad masculina idiopática o autoin esclerosis múltiple los hipertensión pulmonar secundaria a enfermed síndrome de manifestación p liarteritis fiebre reumática espondilitis fermedad de esclerosis síndrome d fermedad de trombocitopenia mbocitopenia enfermedad de la tiroides hipotiroidismo autoinmune con bocio hipotiroidismo autoinmune mixide eítis vascuiitis enfermedad hepá enfermedades crónicas del cirrosis alco pático inducido por enfermedad foblástica aguda leucemia mieloide aguda cteriana aguda o pancreatitis falla r latidos ectópicos complejo de d hepatitis inducida por conjuntivitis alérgic rgica por rinitis rechazo de ficiencia de esclerosis lateral angina de degeneración celular de cue apia síndrome reac ersensibilidad de aneurismas aórticos y ección hipertensión arterioesclero fibrilación atrial o pidación bloque linfoma d chazo de injerto de rechazo de trasplante de bloque de ramificación de linfoma arritmias síndrome de atrofi mores respuesta de infl sepsis negativa de fibrosi stornos asociados con terapia de demencia fermedades fiebre hemorrágica p condiciones diabet fermedad ateroescleróttca enfermedad del wy cardiomiopatía congestiva trasto glios síndrome de Down en edad tra vimiento inducidos por que bloquean los re pamina del sistema nervioso central sen end infección por el virus de eri stornos extrapiramidales y del linfo matofagocítica rechazo de implante de timo trastornos arteriales periféricos funcion gangrena de úlcera nefritis chazo de injerto de cualquier órgano o s vimiento hipocin evaluación enfermedad Addison fibrosi mediada por áste scuíar espinal inflamación de la i posición a radiación ño por choque artritis atrofia muscular espinal sarcoma de Kap trasplante de l tema rechazo de trasplante Mnfoma histíocitosi en dolor de tr tema múltiple enfermedad de tejido cone mopatía mieloma degener temas múltiples miastenia micobacterium aviar i ercalcemia de rechazo de trasplante de fermedad inflamatoria rinitis enfermedad aterosclerótica sculares anemia umonía síndrome de POEMS gamopatia cambios de síndrome de síndro síndrome de preclampsi ogresiva de hipertensión pulmonar prim fenómeno y enfermedad de enf enfermedad de taquicardia QRS estre ertensión daño por ca corea demen O de cuerpo de artropatías apopl células rechazo de aloinjerto de s mbios de rechazo de trasplante de intestino delga enfermedades cardiacas venas enfermedades trombosis infecciones virales y encefalitis vita síndrome hemafagocítico asociado si enfermedad de rechazo de cualquier órgano o síndromes coronari lineuritis idiopática poliradiculoneuropatía d lamatoria isquemia enfermedad de pecia síndrome de anticuerpo anti emia eczema dermatitis trastorno autoinmune a ección por enteropatía pérd síndrome linfoproliferativo autoinmun ocarditis falla ovárica prematura penfigoide síndrome drome de enfermedad de Parkinson idiopátic ersticial alergia mediada por anemia miositis corporal de enfermedad inflama enfermedad desmielizante rdiaca enfermedad renal queratoconjuntivitis enfermedad de fermedad de parálisis de hist lula de reticulares degeneració liangitis morbus trastorno penfigoide de membrana falla orgáni astenia síndrome tr hepatitis de no A y no cáncer de JRA lusiva de arteria periférica enfermedad vascul enfermedad de arteria periférica dosa periarteritis ociada con dermatosis de síndrome de s spuesta inflamatoria arteritis tempora epidérmica mielitis APS de factor de necrosis reacc o diabetes tipo neumonía intersticial conjuntivitis retinitis síndro de V degeneración macu ración de artropatía asociada con yersinia y sa En una las enfermedades pueden ser gnosticadas con las composiciones y métodos de l pero no se limitan cánceres primarios y m cluyendo carcinomas de vesí etos intestino tracto urinario jiga y tracto genital femenino cér lidos que surgen de malignidades hematopoyeticas y linfomas linfomas de Hodgkin c En una los anticuerpos de la invención unión a antígeno de los se utilizan para trat ia prevención de metástasis de los tumores descritos ando se utilizan solos o en combinación con radioterap entes En otro la invención proporciona un método un paciente que sufre de un que comprende ministrar cualquiera de una de las proteínas de unió uí o después de la administra gundo como se discute En una modalida segundo agente se selecciona del grupo que c factor de crecimiento me r cortic inhibidores de ag agentes inhibidores de c entes inhíbidor inhibidores de enzima de conversión de in zima de conversión de inhibidores de célula ibidores de enzima de conversión de re ocina receptor p55 TNF recepto citocinas y TGF En una modalidad las composiciones fa scritas aquí se administran al paciente a través de p modo seleccionado de administración i ntra trabronq dominalt in oteína o péptido conteniendo una molécula que compr nos una porción de una molécula de inmunoglobulin ro no limitándose por lo menos una región de deter de una cadena pesada o rción de unión a ligando del una región variabl sada o de cadena una región constante de cade dena una región de estructura de ción del que se puede incorporar en una proteí la presente BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1A es una representación esque nstrucciones de Dominio Variable Doble y trategia para la generación de una de dos minio variable y composiciones farmacéut así como ácidos vectores de combinantes y células huésped tales como T ención contempla métodos para utilizar las DVD ención para detectar antígenos ya sea i A menos que se defina aquí de otra l ntíficos y químicos utilizados con relación a la present ben tener los significados que son comúnmente ent uellos expertos en la El significado y alea rminos deben ser sin en el caso d bigüedad las definiciones provistas a ecedente sobre cualquier definición de diccionario o a menos que se requiera lo contrario por c rminos singulares deben incluir pluralidades y los térmi ben incluir los En esta el uso de microbiología y química de proteína y ácid descritas son aquellas bien c múnmente utilizadas en el Los métodos y téc esente invención generalmente se realizan de a todos convencionales bien conocidos en la técnica scribe en varias referencias generales y más específi an y se discuten a través de la presente especif ícaci e se indique de otra Las reacciones en cnicas de purificación se realizan de acuerdo pecíficaciones del como comúnmente se cnica o como se describe Las nomenclaturas úti lación y los procedimientos de laboratorio y técnicas química orgánica y química rmacéutica descritas son aquellas bien c múnmente conocidas en la Se utilizan técnicas ira síntesis análisis preparación fa Un péptido puede ser monomérico o pol tiende que el uso de aquí abarca pol y variantes fragmentos y var a menos que se indique lo contrario por contex lipéptido un fragmento de polipéptido op luye por lo menos un epítopo continuo o no de s límites precisos de por lo menos un fragmento de epít r confirmados utilizando experiencia ordinaria en la gmento comprende por lo menos aproximadamente 5 tales como aproximadamente 10 aminoácido r lo menos aproximadamente 15 aminoácidos contigu nos aproximadamente 20 aminoácidos Una ido es como se describe término o aisla oteína o polipéptido que en virtud de su origen o rivación no está asociado con componentes n proteína bien conocidas en el El término como se utiliza s ocedimiento de presentar una especie química ta lipéptido substancialmente libre de componentes n ociados mediante por utilizando rificacion de proteína bien conocidas en el como se utiliza se alquiera de una o más propiedades biológicas inhere lécula está naturalmente presente como se encuent ovista o habilitada por medios Las ológicas pero no se limitan receptor de unió proliferación de inhibición de crecimiento ucciones de otras inducción de La actividad biológica también incluye la a molécula de Los términos o reducirá la cantidad de A marcado unido al an El término como se utiliza s alquier molécula de inmunoglobulina compuesta de dos cadenas pesadas y d eras o cualquier fragmento rivado del que retiene las características de un epítopo de una molécula Dicho anticuerpo derivado son conocidos en la Más scuten modalidades no limitantes de En una anticuerpo de longitud cada cad tá compuesta de una región variable de cadena pesad uí como HCVR o y una región constante de cadena gión constante de cadena pesada está compuesta de tr CH2 y Cada cadena ligera está compuesta de riable de cadena ligera aquí como LCVR gión constante de cadena La región constante e o subclase l G lgA1 e El término se utiliza para definir la rminal de una cadena pesada de qu nerada a través de digestión de papaína de un anticue región Fe puede ser una región Fe de secuencia n gión Fe La región Fe de una inmunoglobulina mprende dos dominios un dominio CH2 y y opcionalmente comprende dominio Son co emplazos de residuos de aminoácido en la porción Fe función efectora de anticuerpo et Patente y La porción Fe de un anticu rias funciones efectoras por la i depen mplemento y vida de elim ticuerpo y complejos de En gión Fe del de manera que las funciones e ticuerpo se La dimerización de dos caden énticas de una inmunoglobulina es mediada por la dim dominios CH3 y se estabiliza a través de enlaces ntro de la región de gozne et 2 et 1999 J Mol La mutación cisteína dentro de las regiones de gozne para evitar sulfuro de cadena pesada desest merización de los dominios Se han identifica sponsables para la dimerización de CH3 ochemistry Por lo es posible gen dia De manera estas molé dia monovalente se han encontrado por naturaleza bclases de IgG como de IgA 1978 Ann I et 1983 Clin Exp Immunol 3 tequiometría de la región de se ha determ la molécula media puede tener cierta ve netración de tejido debido a su tamaño más pequeño q ticuerpo En una por lo menos un inoácido es reemplazado en la región constante de la ión de la por la región de ma erización de las cadenas pesadas es sultado moléculas de íg media La actividad es completamente dependiente de la sialilación de del fragmento Los requerimientos p cano para la actividad han sido deter ñera que un fragmento g apropiado puede nerando así una igG1 Fe completamente recombinant n potencia enormemente mejorada et ience El término de unión a de un a plemente de como se utiliz gmento de un fragmento monovalente que cons minios CL y un fragmento de gmento bivalente que comprende dos fragmento lazados a través de un puente de disulfuro en la un fragmento de Fd que consiste de los dominios VH fragmento de Fv que consiste de los dominios VL azo individual de un un fragmento de d Nature et publicac incorporadas aquí para que dominio individual y una región de deter mplementariedad aislada aunque los d i fragmento de VL y son codificados por genes tos pueden ser unidos utilizando métodos recombinant un enlazador sintético que les permite hacerse como proteína individual en donde las regiones VL y VH s ra formar moléculas monovalentes como F res entre los dos dominios en la misma forzan minios a emparejarse con dominios de complementarie dena y creando dos sitios de unión a antígeno et USA et Structure Dicha unión a anticuerpo son conocidas en la técnica bel Anttbodv 790 los anti individual también incluyen mprenden un par de segmentos de Fv en tándem junto con polipéptidos de cadena forman un par de regiones de unión et y Patent El término de unión se utili esta especificación para denotar una proteína de noespecíf es capaces de unir un a ltiespecíf es capaces de unir dos o más ant oteínas de unión de DVD que comprenden dos polipépti cadena pesada y dos polipéptidos de DVD de caden nominadas como Cada mitad de una co iipéptido de DVD de cadena y un polipéptido dena y dos sitios de unión a Cada si mprende un dominio variable de cadena pesada y able de cadena ligera con un total de 6 CDRs involu ión a antígeno por sitio de unión a El término como se utili fiere a anticuerpos de longitud completa que son diante la tecnología de cuadroma y a través de conjugac dos diferentes anticuerpos monoclonales o a través de perilla en el tintos brazos de unión a antígeno en especifi cuencias de y es monovalente para cada antíge El término como se refiere a anticuerpos de longitud completa que pued erentes antígenos en cada uno de sus do ión par de publicación de PCT WO una proteína de unión azos de unión a antígeno con especificida cuencias de CDR y es bivalente para cada e se Un de unión a antígeno de una ión es uno que es capaz de unir un antígeno unión a antígeno del sitio de unión a antíg icesariamente tan fuerte como el anticuerpo al se deriva el sitio de unión a pero la habili lipéptido Entre las citocinas se incluyen crecimiento tal como hormona de crecimiento huma crecimiento humana de y hormona de cre hormona de hormonas de glicoproteína tales co timulante de folículo hormona estimulante tiroid rmona luteinizante factor de crecimiento hepátic ecimiento de lactógeno placent a y beta de necrosis substancia de in péptido asociado con gonadotropina de rató factor de crecimiento endotelial mbopoyetina factores de crecimiento de nervios factor de crecimiento de factor de cre factores de crecimiento de transformación mo y y de crecimíe eritropoyetina factores logicamente activos de las citocinas de secuencia nati El término se utiliza para denotar mprenden dos o más residuos de aminoácido unidos aces de péptido y se utilizan para enlazar una o más p ión a Dichos polipéptidos enlazadores nocidos en la técnica por e USA e ructure Los enlazadores ilustrativos ine se limitan AKTTPKLEEGEFSEAR ID TTPKLEEGEFSEARV ID AKTTPKLGG SAKTTPKLGG ID SAKTTP ID EC ID RADAAPTVS ID RADA EC ID ID KTTPKLEEGEFSEARV ID ADAAP AAPTVSIFPP ID TVAAP I AAPSVFIFPP ID QPKAAP I dena pesada y cadena ligera de IgG El término o com se refiere a un anticuerpo obtenido de una p ticuerpos substancialmente es los ividuales que comprenden la población son mutaciones de existencia natural que pu esentes en cantidades Los anticuerpos mono amente estando dirigidos contra u en contraste a las preparaciones de liclonal que típicamente incluyen diferentes anticuerp ntra diferentes determinantes cada ntra un determinante individual en el El no debe ser construido como requiriendo la anticuerpo mediante cualquier método El término como se utiliza aq anticuerpos que tienen regiones variables y tal como un han sido injertadas en se tructura de marco El término humano pretende incluir todos los anticuerpos humano creados o aislados media tales como anticuerpos expresados ut ctor de expresión recombinante transfectado a una cél escrito además en la Sección II más slados de una colección de anticuerpo humano de oogenboom TIB Az ghsmith Gavil rrick BioTechniques Hoogen ames Immunology Today slados de un animal un que es ra genes de inmunoglobulina humana Acids Kellermann y un animal transgénico para secuencias de tagénesis somática in y de esta manera las se inoácido de las regiones VH y VL de los anticuerpo re n secuencias mientras se deriven de y estén relac secuencias VH y VL de línea germinal pued turalmente dentro del repertorio de línea germina de in Un anticuerpo de es un anticuerp s alteraciones o más de sus que da co a mejora en la afinidad del anticuerpo para el n un anticuerpo parental que no posee esas altera icuerpos maduros de afinidad ilustrativos tendrán nomolares o aún picomolares para el antígeno o ticuerpos maduros de afinidad son producidos ocedimientos conocidos en la et Bid1 describe maduración de afinida El término se refiere a anti mprenden secuencias de región variable de cadena pes una especie y secuencias constantes de otra ticuerpos que tienen regiones variables de cadena pes murino enlazadas a regiones constantes El término se refiere a e comprenden secuencias variables de cadena pesada a especie pero en donde las secuencias de una o giones de CDR de VH VL son reemplazadas con se R de otra tales como anticuerpos tenien riables de cadena pesada y ligera de murino en donde las CDRs de murino ha sido reem cuencias de CDR El término se refiere a e comprenden secuencias de región variable de cade era de una especie no humana un rató e comprende una región de estructura de marco bstancialmente la secuencia de aminoácido de un mano y una región de determinación de complementarl niendo substancialmente la secuencia de aminoác ticuerpo no Como se utiliza en el contexto de una CDR se refiere niendo una secuencia de aminoácido por lo menos nos por lo menos por menos por lo por lo menos idéntica a la secuencia de aminoá R de anticuerpo no Un anticuerpo humanizado bstancialmente todos de por lo menos y típica minios variables en do bstancialmente todas las regiones de CDR corre uellas de una inmunoglobulina no humana y todas o substancialmente todas las regiones d marco son aquellas de una secuencia de co ticuerpo humanizado solo contiene una cade En modalidades un anticuerpo I0 contiene un dominio variable humanizado de una ca cadena pesada Los términos de arcación de se utilizan intercambiablemente los cuales son reconocidos en la se r tema de numeración de residuos de los s variables que otros r inoácido en las regiones variables de cadena pesada o una porción de unión a antígeno de l abat et NY Sequences of Proteins of Immunoíogicaí Inte Department of Health and Human H Para la región variable de cadena g i ó n hipervariable varía de las posiciones de aminoáci riables de la cadena pesada y la cadena la signan CDR2 y para cada una de l El término como se utiliza grupo de tres CDRs que ocurren en una región variab paz de unir el Los límites exactos de esta o definidos en forma diferente de acuerdo con El sistema descrito por Kabat et S oteins of Immunological Interest Institutes y no solo proporciona un meración de residuo no ambiguo aplicable a cualq ria ble de un pero también proporciona límit residuo definiendo las tres Estas CDRs nominadas como CDRs de Chothia y colaborado y Chothia et encontraron que ciertas s CDRs de Kabat adoptan conformaciones de estructura CDR pueden no estrictamente seguir uno de ios sist pero traslaparán con las CDRs de aun acortados o alargados en vista de la predicción perimentales que los residuos o grupos de residuos pa n CDRs completas no significativamente Los métodos utilizados en la presente pue Rs definidas de acuerdo con cualquiera de esto nque ciertas modalidades utilizan las CDRs definidas Como se utiliza el término d ecuencia de estructura de se refiere a las stantes de una región variable menos las Ya q finición de una secuencia de CDR puede ser deter erentes el significado de una secuencia de e rco es sometido a interpretaciones correspon Las seis CDRs y de la cad una FR representa una de las cuatro presentan dos o más de las cuatro que a región de estructura de Como se utiliza el término de anticuer rmina o de se refiere a una se unoglobulina codificada por células no linfoides q perimentado el proceso de maduración que cond posición genética y mutación para la expresió unoglobulina Shapiro et Re Marchalonis et Adv Exp Med B Una de las ventajas provistas por varias mod presente invención se basa en el reconocimiento que ticuerpo de línea germinal son probablemente más qu anticuerpo maduros para conservar estructuras de s inoácido esenciales características de individuos en r lo que menos probablemente serán reconocidas c El término incluye cualquier deter lipéptido capaz de unión específica a una inmuno ceptor de célula En ciertas los deferi ítopo incluyen agrupaciones de moléculas de imicamente activas tales como cadenas o en ciertas p racterísticas tridimensionales caract rga Un epítopo es una región de un antíge ida a través de un En ciertas anticuerpo une específicamente un antígeno cuando tígeno objetivo en una mezcla compleja de pr Se dice que los anticuerpos une si los anticuerpos compiten de manera cruzada ión o efecto modulador del las tructurales de epítopos Para más ver Jónsson et otechniques et y et Ana El término como se utiliza se refiere a I velocidad de activación para la asociación de una ión un antígeno para el complejo de como es co El término también es conocido por l onstante de velocidad de o ya ercambiablemente Este valor que indica la v ió n de un anticuerpo a su antígeno objetivo o la v rmación de complejo entre un anticuerpo y un antígeno estra por la siguiente antígeno como se muestra por la siguiente Ab Ag El término como se utiliza se refiere a l disociación de y se refiere al valor obte dición de titulación en o dividiendo la c locidad de disociación entre la constante de v La constante de velocidad de as nstante de velocidad de y la constante de equilibrio se utilizan para representar la afinidad de ticuerpo a un En la técnica son bien co todos para determinar las constantes de velocidad de La utilización de técnicas a base de rece sensibilidad y la habilidad de examinar guladores de pH fisiológicos en Otro ión tal como un anticuerpo y un d patrón de unión por anticuerpo o rcado o etiquetado es denominado como De esta el término como se usa se refiere a una proteí iqueta incorporada que proporciona la identificación de En una la etiqueta es una marcado e puede producir una señal que es detectable medi uales o por la incorporac inoácido radiomarcado o la unión a un polipéptido de p otinilo que pueden ser detectadas a través de avidina m estreptavidina conteniendo un marcador flú idad enzimática que puede ser detectada a través ticos y Ejemplos de etiquetas para pero no se limitan los radi dionúclidos unoensayos incluyen porciones que produce p mpuestos de y porciones que producen u r Otras etiquetas se describen la misma porción no se detectablement 1 pero puede hacerse detectable después de n otra El uso de etiquetad arcar el último tipo de marcación o etiquetación detecta El término se refiere a una proteína d mo un químicamente unida a una segú tal como un agente terapéutico o se utiliza aquí para denotar un compuesto q de compuestos una macromolécula bio tracto hecho de materiales En una mo entes terapéuticos o citotóxicos pero no s xina citocalasin gramicidina etidi rción de unión a antígeno del que existe en I staL Los cristales son una forma del estado sólido de al es distinta a otras formas tales como el estado sóli estado cristalina Los cristales están com posiciones de átomos de repetición moléculas proteínas tales como ant sambles moleculares comp Estas disposiciones tridimension puestas de acuerdo con relaciones matemáticas esp n bien entendidas en el La unidad fundament que se repite en un cristal se denomin La repetición de la unidad asimétrica en una e se conforma a una simetría cristalográfica bi oporciona la del La repetición itaria por traducciones regulares en todas las tres oporciona el y linucleótido de origen o una combinación de los en virtud de s olinucleótido no está asociado con todo o una polinucleótido con el cual el s r está operablemente enlazado a un polinu está enlazado a por o no ocurre por natu rte de una secuencia más El término se refiere a una molécula de áci paz de transportar otro ácido nucleico al cual ha sido e O de vector es un que se refiere a un bucle tructura de cadena doble circular en el cual se p gmentos de ADN Otro tipo de vector e en donde segmentos de ADN adicionales pueden se genoma Ciertos vectores son capaces de tónomá en una célula huésped en donde se intro vectores bacterianos que tienen un origen ba combinantes están por lo regular en la forma de plás esente y pueden se ercambiablemente ya que el plásmido es ia utilizada de Sin la invenci luir dichas otras formas de vectores de ctores virales retrovirus defectuosos de enovirus y virus asociados con los cuales nciones El término se en donde los componentes descritos es lación que les permite funcional en su forma prete cuencia de control a una s dificación está ligada de tal manera que la expre cuencia de codificación se logra bajo condiciones com secuencias de Las secuencias incluyen tanto secuencias de control de ex cuencias que estabilizan el ARNm sec joran la eficiencia de traducción secuencia secuencias que mejoran la estabilidad de ando se secuencias que mejoran la secreción naturaleza de dichas secuencias de control difiere d i organismo en dichas secuencia neralmente incluyen una secuencia de sit y de terminación de en dichas secuencias de control incluyen un omotora u de terminación de El término pretende incluir componentes cuya presencia ra la expresión y y también pue mponentes adicionales cuya presencia es cuencias líderes y secuencias de patrón de se refiere a cualquier procedimien cual el ADN exógeno entra a una célula h paz de replicación ya sea como un plásmido de tónoma o como parte del cromosoma Tambi uías que expresan de forma pasajera el ADN o AR rante períodos limitados de El término huésped lula se refiere a una célula en la cual se ha ADN Se debe entender que dichos término ferirse no solo a la célula sino que ta ogenie de dicha Ya que ciertas modificació urrir en generaciones siguientes debido a sus infl tación o dicha en n ntica a la célula de origen o pero siguen i tro del alcance del término como se una las células huésped incluyen células p eucarióticas seleccionadas de cualquiera de los Reinos otra las células eucarióticas incluy pecificaciones del fabricante o como comúnmente se ha técnica o como se describe Las técnicas y pro teriores en general pueden realizarse de acuerdo c nvenctonales bien conocidos en la técnica y como se rias referencias generales y más específicas que se cuten a través de la presente p mbrook et Molecular A Laboratory Manu íd Spring Harbor Laboratory Spring H la cual se incorpora aquí para referencia par como es conocido en la iere a un organismo que tiene células que contienen u donde el transgen introducido en el organismo un expresa un polipéptido no naturalmente expr Un es una construcción de I table y operablemente integrada en el genoma de u nciones ilustrativas de una molécula pero no racterísticas de actividad activación y transducción de el término es u paz de cambiar o alterar una actividad o función de u interés la actividad biológica de una ci un modulador puede ocasionar un incremento la magnitud de cierta actividad o función de un mparado con la magnitud de la actividad o función o sencia del En ciertas un mod el cual reduce la magnitud de por lo menos una nción de una Los inhibidores ilustrativos in se limitan p rbohidratos o moléculas orgánicas Los pept scriben por WO El término se refiere a un modulador que asiona una reducción en ta magnitud de cierta activid ia molécula comparado con la magnitud de la activid servada en ausencia del Los antagonista rticulares incluyen aquellos que bloquean o modulan ológica o inmunológica del Los anta hibidores de antígenos pueden pero no se ácidos o cua la cual se une al Como se utiliza el término cantidad de una terapia que sea suficiente para redu severidad duración de un trastorno o uno o evitar el avance de un ocasionar un un evitar la inicio uno o más síntomas asociados con un o mejorar o aliviar el profiláctico o ter ra terapia agente profiláctico o terapéutic un ser humano en riesgo de una un ser humano que tenga una un ser humano que esté siendo trata un trastorno o El término como se utiliza se usa e s Una como se utiliza a ro no se limita cualquier cantidad de una substa sa viviente o una cosa anteriormente Di ientes pero no se limitan seres human y otros Dichas pero no se limitan sangre san fluido fluido sinovi otras órga dula nodos linfáticos y y lo se refieren generalmente a un anticuerpo en el contexto de la presente y pueden lipéptido u otro analito como tal como una comp mprende un analito tal como un el cionalmente inmovilizado sobre un soporte a un anticuerpo eje Algunos componentes pueden estar en sol tilizados para reconstitución para usarse en un se refiere a una composición conocida n ontrol o por contener un analito p ntrol positivo puede comprender una concentración y pued ercambiablemente aquí y se refieren a una comp mprende una concentración conocida de puede utilizarse para establecer carácte ncionamiento de ensayo y es un indicador útil de la in bien conocido que los valores de corte pueden variar d la naturaleza del inmunoensayo está dentro de la experiencia experto en la técnica adaptar la descripción de la pr OS inmunoensayos para obtener valores de corte es unoensayo para aquellos otros inmunoensayos basánd Aunque valor preciso del pre ede variar entre los en general deben ser ap rrelaciones como se describe aquí hay de por p reactivo de como se utiliza en un gnóstico como se describe aquí es uno que permite la lulas solubiliza cualquier analito que p a muestra de El no es nec das las como se describe Entre otra lubilización del analito polipéptido de int unoensayos y equipos descritos pero n controles y paneles de Un típicamente se utiliza uno o a con el fin de establecer curvas de para la interpolación de ía concentración de I como un anticuerpo o un ilizar un calibrador el cual está cerca d Se pueden utiliza libradores más de un calibrador o una canti en conjunto para comprender un se refiere a la posibilidad o probabilidad d rticular que ocurre ya sea en la actualidad o en algún de se refiere una dis ctores de riesgo clínicos conocidos que permiten a l sificar pacientes en un o pecíficamente a otras de unión es un miembro de un p Un par de unión específico comprende do las cuales específicamente se unen entre sí dios químicos o Por lo además de lo ión específicos de antígeno y anticuerpo de otros pares específicos pueden incluir biotina carbohidratos y secuencias d moléculas efectoras y de C inhibidores de enzima y y res de unión específicos pueden incluir miembro álogos de los miembros de unión específicos orig una Los miembros de unión unoreactivos incluye fragmentos de incluyendo anticuerpos monoclonales y poli mo y variantes fra Una substitución conservadora de un aminoácido emplazando un aminoácido con un aminoácido d opiedades similares hídrofilicidad stribución de regiones es reconocida en la t volucrando típicamente un cambio Estos cambi eden ser en considerando dropático de como es entendido en la t r Kyte et dropático de un aminoácido se basa en una consider rácter hidrofóbico y Se sabe en la técni inoácidos de índices similares hidropáticos p bstituidos y seguir reteniendo la función de prot los aminoácidos que tienen índices hidropático El carácter hidrofílico de ios aminoácidos ta r utilizado para revelar substituciones que podrían sultado proteínas que retengan la función biol substituciones son realizadas con aminoácidos que tie carácter hidrofílico dentro de entre Tanto los rácter hidrofílico como el valor del carácter hi inoácidos se ven influenciados por la cadena lateral p e De acuerdo con esa se e substituciones de aminoácido que son compatibles co lógica dependen de la similitud relativa de los amino rticular las cadenas laterales de esos seg r el carácter el carácter carga ras también se puede u scribir un poiipéptido o fragmento del mismo qu erencialmente tal como a través de u otra modificación de aú tividad biológica o reactividad por ra unirse a El uso de aquí gmentos de una variante a menos que se diga otra minio X1 representa un aminoácido o poli presenta una región Fe y n es 0 ó La proteína de ención puede ser generada utilizando varias té ención proporciona vectores de células todos para generar la proteína de Generación de anticuerpos monoclonales parente Los dominios variables de la proteína de unión DVD tenidos a partir de anticuerpo liclonales y mAbs capaces de unir antígenos de int ticuerpos pueden ser de existencia natural o pueden se ravés de tecnología Se pueden preparar mAbs utilizando una amplia cnicas conocidas en el campo incluyendo el uso de cnologías y de presentación de fa mbinación de las Por se pueden pr riva de un clon incluyendo cualquier clon o de y no el método a través del cual S hibridomas se se clona y además se racterísticas incluyendo crecimiento de alta producción de y carácte ticuerpo como se discute en el Ejemplo 1 m s hibridomas pueden ser cultivados y expandidos ímales en animales que carecen de por ratones desnudos o célula in Los métodos para clonar ridomas son bien conocidos por aquellos expertos en una modalidad los hibridomas son hibridom otra los hibridomas son producidos en una no de tal como cab En otra los hibridomas son en donde un mieloma de no secreción por linfocitos derivados de se rescatan ADNcs de región variables sada y ligera de las células a través de transcriptasa i estas regiones variables después pueden ser expres ntexto de regiones constantes de inmunoglobulina apr regiones constantes en células tales como células COS o Las célul nsfectadas con las secuencias de inmunoglobulina rivadas de linfocitos seleccionado in despu perimentar otro análisis y selección in por ejempl a técnica de toma panorámica de las células transfe anticuerpos de expresión al antígeno de i cuencias de inmunoglobulina amplificada además nipuladas in tal como a través de métodos de ma inidad in tales como aquellos descritos en la Pu WO y Publicación de PCT WO Y Ver t publicada el 25 de WO de WO y WO amba 31de WO publicada el 23 de publicada el 12 de Noviembre publicada el 10 de W blicada el 21 de WO 00 publica 2000 y WO publicada el 29 de Juni tón transgénico XENOMOUSE produce un repertorio o adulto de anticuerpos totalmente y genera noclonales humanos específicos en El ratón NOMOUSE contiene aproximadamente del re ticuerpo humano a través de la introducción de fragme figuración de línea con un tamaño de mega íos de cadena pesada humana y x sitios de cadena ndez et Nature Genetics Dower et Publicación PCT W ínter et Publicación PCT WO Mar blicación PCT WO Breitling et WO McCafferty et Publicación PC Garrard et Publicación PCT WO Hay et tibod Hybridomas Huse et Scienc 81 McCafferty et Nature Gri EMBO J Hawkins et Ciackson et Nature PNAS Garrad et Bio Hoogenboom et Nuc Ácido R y Barbas et PNAS pu licitud de patente de y Publicaci O los contenidos de cada una de las orporan aquí para a antígeno que une el antígeno de interés leccionado o identificado con el por ejempl antígeno marcado o antígeno unido o capturado a un lida o El fago utilizado en estos métodos es típi o filamentoso incluyendo dominios de unión fd y partir del fago con o dominios de ant tabilizados con disulfuro recombinantemente fusionado n III de fago a la proteína del gen Ejemplos de esentación de fago que pueden ser utilizados para ticuerpos de la presente invención incluyen aquellos d inkman et Methods Methods Kettleborough Persic et Gene 187 rton et Advances in Immunology PCT publicaciones de PCT W WO WO WO gmento de unión a antígeno y expresadas ésped incluyendo células de células células de y ba como se describe con detalle más P mbién se pueden emplear técnicas para combinantemente fragmentos de y todos conocidos en la tales como aquellas de blicación de PCT WO Mullinax et Bi y Sawai et AJPJ Science orporadas aquí para referencia en sus cnicas que pueden ser utilizadas para producir Fvs ividual y los anticuerpos incluyen aquellos descri tentes de y Huston et zymology Shu et PNAS 9 y Skerra et Science te se crea una fusión covalente entre un ptido o proteína que codifica a través de traducción Nms sintéticos que llevan un antibiótico en su extremo De esta un ARN ede ser enriquecido a partir de una mezcla de complej or una biblioteca de basa opiedades del péptido o proteína p o una porción del tal como la o porción del al antígeno de especifi s secuencias de ácido nucleico que codifican ant ciones de los recuperadas de la clasificació bliotecas pueden ser expresadas a través de medios re mo se describe aquí en células pueden ser sometidas a mad inidad adicional a través de rondas adicionales de clas siones de en donde se han introducido esentar dominios de unión a antígeno expresados a p lioteca de repertorio o de combinación d Ejemplos de métodos de presentación de le eden ser utilizados para hacer los anticuerpos parenta uellos descritos por et Patente de incorporada aquí para Los anticuerpos descritos aquí además pueden ser ra generar anticuerpos de CDR in Los anticuerpos parentales injertados mprenden secuencias de región variable de cadena pes partir de un anticuerpo en donde una o giones CDR de VH VL son reemplazadas con secuen anticuerpos de murino capaces de unir el antígeno de i cuencia de estructura de marco de cualquier anticue ede servir como la plantilla para el injerto de S reemplazo de cadena recta en dicha estructura de m ticuerpo de En una las regione manas y de murino aparte de las CDRs tienen por lo identidad de En una modalidad partícul giones variables humanas y de murino aparte de las r lo menos de identidad de En otra mo giones variables humanas y de murino aparte de las r lo menos de identidad de En la nocidos los métodos para producir tales anticuerpo publicación de PCT Patentes de y anticuerpos de rec uvenecimiento EP munology Studnicka et gineering Roguska et PNAS y arrastre de cadena ticuerpos Los anticuerpos humanizados son moléculas de an 05Z i bod h th abo www w abo a b ww u a f molí ww et Proteins of Immunological Health a de las cuales se incorpora totalmente aquí para chas secuencias importadas pueden ser utilizadas par o mejorar o modificar la unió locidad de velocidad de no activación vida media u otra característic mo es conocido en Los residuos de estructura de marco en las r tructura de marco humana pueden ser substituidos co rrespondiente del anticuerpo donador de CDR para la unión a Estas substit tructura de marco se identifican a través de mé nocidos en el por modelando las inter CDR y residuos de CDR para identificar residuos de e dimensionales de secuencias de inmunoglobulina La inspección de estas presentaciones áíisis del probable papel de los residuos en el funció secuencia de inmunoglobulina es el siduos que influencian la habilidad de la inmunoglobulin unir su De esta los residuos FR leccionados y combinados a partir de las secuencias d de importación de manera que la característica de tal como la afinidad incrementada para el se En los residuos de ectamente y muy substancialmente involucrados en n ión a Los anticuerpos pueden ser h ilizando una variedad de técnicas conocidas en el c pero no limitándose a aquellas descritas por J ture Verhoeyen et Science ms et 2296 Chothia y L da una se incorpora completamente aquí para referenc referencias citadas Criterios para seleccionar anticuerpos m rentales Una modalidad de la invención se refiere a ticuerpos parentales con al menos una o más seadas en la molécula de En una seada se selecciona de uno o más parámetros de ant ra los parámetros de anticuerpo se upo que consiste de especificidad de función reconocimiento eficiencia de inmun reactividad cruzada En tales la afinidad de mAb para su objeti ual a o mejor que la afinidad de la citocina Por otro mAb con afinidad menor r terapéuticamente por para elimin tencialmente patogénicas en por nocionales que se unen y eliminan amiloide en En otros se puede ducción de la afinidad de un mAb de alta afinidad vés de mutagénesis dirigida al sitio o utilizando u inidad inferior para su para evitar efect tencialest por un mAb de alta afinidad puede utralizar todo su objetivo mpleto la de la proteína de objetiv un mAb de baja afinidad puede cción del objetivo que puede ser responsable de los enfermedad niveles patológicos o orales que en células dando como r minación de la célula tumoral a través de ADCC o CD puede tener efectos terapéuticamente deseable la selección de un mAb con afinidad deseada levante para objetivos tanto solubles como de superfici La señalización a través de un receptor des eracción con su ligando puede depender de la eracción del es conce inidad de un mAb para un receptor de superficie pueda naturaleza de señalización intracelular y si el ministrar una señal agonista o La natura afinidad de señalización mediada por mAb puede tener el perfil de efecto Por lo la afinidad de ciones deseadas de anticuerpos monoclonales t cesitan ser determinadas cuidadosamente a perimentación vitro e in nsiste a lo mucho aproximadamente a roximadamente a lo mucho aproximadamente cho aproximadamente a lo mucho aproximad a lo mucho aproximadamente y a roximadamente El primer anticuerpo parental al VD1 se obtiene y el segundo anticuerpo parental al VD2 se obtiene y pueden tener una afinidad si erente para el antígeno Cada anticue ne una constante de velocidad de acción eccionada del grupo que consiste por roximadamente por lo menos aprox por lo menos aproximadamente po roximadamente y por lo menos aprox según medido a través de resonancia perficiaL El primer anticuerpo parental a partir del c tiene y el segundo anticuerpo parental a partir del c ra el antígeno Potencia La deseada de los anticuerpos m rentales dependerá del resultado terapéutico de para interacciones de es igual o mejor que la kd de Para minación de una proteína patogénica en el ede estar en una baja escala de por la rias especies de péptido en también dependerá de si el objetivo expresa múltiple smo por un de activación de c objetivo en oligómeros Cuando VD1 y VD2 unen el mismo pe la contendrá 4 sitios de unión par incrementando así la avidez y de esta manera minación de proteínas En una se seleccionan los anticuerpos n potencia de neutralización para el antígeno especí jor que el potencial de neutralización deseado de la mismo La potencia de neutralización terminada a través de un bioensayo dependiente de nde las células de un tipo apropiado producen una se s proliferación o producción de en res timulación del y la neutralización de objetivo b pueden reducir la señal en una forma dependiente d Funciones biológicas Los anticuerpos monoclonaies pueden realizar pot rias Algunas de estas funciones se listan e Estas funciones pueden ser determinadas a través nto in vitro ensayos a base de célula o adro Algunas Aplicaciones de Potencial para rapéuticos Los mAbs con distintas funciones descritos en los adro 1 pueden ser seleccionados para obtener rapéuticos Dos o más anticuerpos irentales seleccionados después pueden ser utilíz rmato de para obtener dos funciones distin de Por una ividual que poseerá las dos funciones distintas de los anticuerpos monoclonales selecciona lécula se pueden utilizar dos noclonales antagonísticos para receptores de superf da uno bloqueando la unión de ligandos de receptor or EGF e en un formato de se puede seleccionar un mAb a or y un mediador n or ejemplo para hacer una Reconocimiento de Epítopo Diferentes regiones de proteínas pueden realiza Por regiones específicas de u eractúan con el receptor de citocina para producir a mientras que otras regiones de la proteína queridas para estabilizar la En este caso giones puede ya sea interferir con las funciones pedimento o alterar la conformación de la ñera que la proteína no puede funcionar a rec andos múltiples que alteran la conformación del ñera que ningún ligando puede Tambi ntificado anticuerpos monoclonales que unión de la citocina a su pero bloquean la t señal un mAb Ejemplos de funciones de epítopos y mAb itán bloquear la interacción de eutralizando mAb que inhibe el sitio de inter pedimento estérico que da como resultado la unión d guna unión de un Ab puede unir el objetivo en un un sitio de unión de pero sigue receptor y funciones del objetivo induciendo un nformación y elimina funciones tagénesis et 2003 J Immunol Propiedades y farmacéuticas El tratamiento terapéutico con anticuerpos por quiere de la administración de altas por lo ge a una baja potencia en una base masiv nsecuencia de un peso molecular típicamente adaptarse a la comodidad del paciente y ecuadamente terapias de enfermedad crónica y trat ciente es deseable la administración subcutá ramuscular de mAbs Por ximo deseable para administración es de aprox 0 y por lo son deseables concentraciones de ra limitar el número de inyecciones por En una anticuerpo terapéutico se administra en una El d cha formulación está sin por inter aspectos de solubilidad y viscosidad Estabilidad Una formulación de anticuerpo es una ticúerpo esencialmente retiene sus estabilidad abilidad química actividad biológica d La estabilidad puede ser medida a una leccionada durante un período de tiempo selecciona el anticuerpo en la formulación es estable a biente o a durante al m estable a aproximadamente durante al me rante al menos 2 en una la estable después de la congelación por ejempl scongelación de la de aquí en adelante mo de En otro e rmulación puede ser una en donde lécula puede ser determinad rias tales como cromatografía de intercambi omatografía de exclusión de así c Para una lista más comprensiva de cnicas analíticas que pueden ser empleadas pa dificaciones covalentes y de Jon Analytical methods for the assessment of protein d delivery rmulation and delivery of peptides and y alysis of protein Peptide ug 1o Nueva Inc Heterogeneidad y formación de la est ticuerpo puede ser tal que la formulación puede reveí oximadamente en una ico cromatografía de intercambio cromatografía de interacción u ot les como enfoque isoeléctrico o electroforesis estabilidad química del anticuerpo puede ser tai que acenamiento de por lo menos 12 meses a presenta el anticuerpo no modificado en una croma ercambío catiónico puede incrementarse a no más de no más de en otra no gún comparado von la solución e anticuerpo antes d En una los anticuerpos parentales egridad formación correcta de enlace de iegue La inestabilidad química debido a ca tructura secundaria o terciaría de un anticuerpo puede tividad de Por la seg r la actividad del puede ser tal que correctamente La solubilida por lo ser determinada a través de IgG soluble dará surgimiento a un pico i cromatografía de mientras que la insoluble y dará surgimiento a una pluralid experto en la por lo será capaz de remento o reducción en la solubilidad de una Ig cnicas de HPLC de Para una lista más com nicas analíticas que pueden ser empleadas para ubilidad Pro Suspensions UK and Tue renteral Sciences 4 Protein Drug La solubilidad de un mAb terapéutico para formula ncentración por lo regular requirió de dosificación adec portantes las propiedades de la por visc un experto en la técnica apreciará que una amp excipientes existen que pueden ser utilizados como a pactar benéficamente las características de la for oteína Esto excipientes pueden solvent tales como guladores de pH reguladores de pH azúcares o alcohole or manito agentes tensoactivos poli modificadores de isoto sales tales como alcoholes d otros ejemplo agentes q substancias quelatadoras ejemp limeros moléculas portadoras ej inyección pequeños son inherentes a la ventaja de dol nsaciones de y las soluciones no necesaria e ser isotónicas para reducir el dolor en la inye La viscosidad de la solución de anticuerpo p e a velocidades de esfuerzo cortante de 100 la vi lución del anticuerpo está por abajo de 200 dalidad por abajo de 125 mPa en otra modalidad p mPa y en aún otra modalidad por abajo de 25 mPa s r abajo de 10 mPa Eficiencia de producción La generación de una que es eficientement células de tales como células de ovario ino en una requerirá de dos noclonales parentales que por sí mismos son icientemente en células de El rendimiento de joradores y marcadores de selección puede incrementa transcripción del gen de interés a partir de una copi La identificación de sitios de integración de n permisibles para altos niveles de transcripción de mentar la expresión de proteína a partir de un vector Nature los niveles de producción son afectados por la denas pesada y ligera del anticuerpo y varios p ocedimiento del ensamble de proteína y secreción Biotechnology Inmunogenicidad La administración de un mAb terapéutico puede ultado cierta incidencia de una respuesta inmunológic formación de anticuerpos endógenos dirigidos con rapéuticos y Alternativ munogenicidad puede ser reducida transfiriendo sec R de murino a una estructura de marco de anticuerpo nf de como se de anticuerpo terapéutico por Riechmann et Otr nomina como o em s dominios ligero y pesado variables de roedor inoácidos de estructura de marco accesibles por su erados a los mientras que la CDR y terrados permanecen del anticuerpo de roedor parent En otro tipo de en lugar in s una técnica injerta solamente las terminación de definidas como residuos de CDR que está involucrado en la unión de su objetivo et Esto necesita la i las SDRs ya sea a través de análisis de manos y se encontró que es inaceptablemente inmun ítopos de célula B pueden ser trazados y después alt itar la detección Otro aspecto utiliza onosticar y remover epítopos de célula T potencíal sarrollado métodos computacionales para explorar o ntificar las secuencias de péptido de terapéuticos bio potencial para unirse a proteínas MHC et se puede utilizar un método a bas ndrítica humana para identificar epítopos de célula rgenos proteínicos potenciales et S Importan y human r Nature Roguska A co o murine humanized by and vari epitope d ing unexposed human donor peripheral blood urnal of immunotherapy Eficacia in vivo Para generar una molécula de con efica es importante generar y seleccionar mAbs co ilitud de eficacia in vivo cuando se da en combi en algunos la puede exhibir efic e no puede ser lograda con la combinación de Por una lleva dos objetivos nduciendo a una actividad que no puede ser logr mbinación de dos Aquí en la sec scriben funciones biológicas deseables leccionar anticuerpos parentales con características d molécula de con base en factores t trategia de activación doble en otros tie quería seleccionar mAbs parentales con la distribución o similar deseada cuando se daban en el caso de una en donde un componente de r objetivo la acción de la a una terapia de siti vando al segundo componente de unión al mismo sit r una especificidad de unión de una r objetivo el páncreas de y la otra e ede llevar a GLP1 al páncreas para inducir Isotipo Para generar una molécula de con seadas pero no limitándose Isotipo ectoras y vida media en en una mo leccionan mAbs parentales con funciones pendiendo de la utilidad terapéutica y el punto final otoxicidad dependiente de complemento iminación de complejos de y li ocina en algunos Estas funciones lécula de anticuerpo son mediadas a través de la inter gión Fe con un grupo de receptores de superficie d se Los anticuerpos del isotipo de g tivos mientras que lgG2 e lgG4 tienen funciones efecto Las funciones efectoras de los anticuerp diadas a través de interacciones con tres tipos de ulares estructuralmente homólogos Estas funciones efectoras de una lgG1 a través de la mutación de residuos de pecíficos en la región de gozne inferior ejem que son requeridos para la unión de FcgR Siduos de aminoácido en la región en particular l también determinan la vida media en circul a citocina soluble entonces se puede utilizar un isotipo Si el resultado deseado es la eliminación de u tológica se puede utilizar un isotipo Si el resultado deseado es la eliminación de a oteína se puede utilizar un isótopo Si el resultado deseado es para antagonizar superficie se utiliza entonces un isotipo inactivo lgG1 Si el resultado deseado es eliminar células iliza un isotipo activo lgG1 funcione y Si el resultado deseado es eliminar prote culación sin entrar al CNS se puede utilizar un isoti eliminar especies de péptido Ab en Las funciones efectoras Fe de un mAb parental terminadas a través de varios métodos in vitro bien c r la eliminación de células son tipos o mutaciones o en la región Fe funciones efectoras Drug Delivery R Satoh Shitara Expert Opinión dependiendo de la vida media en circulación de una ticuerpo puede ser al eracciones de introduciendo pecíficas en la región Fe Kiener Petkova Akilesh Vaccaro Wanjie S et PNAS La información publicada en varios residuos que inf erentes funciones efectoras de un mAb terapéutico n cesitar ser confirmada para Puede ser posibl de puedan ser importantes residuos d lgG1 muíante A235 lgG2 Kappa Km3 Lambda Estudios de Receptor Fe y La pos otoxicidad mediada por célula dependiente de an seada y de citotoxicidad dependiente de c mediante formación de complejo de anticuerpo jetivo en membranas celulares ogada por las mutaciones de región de gozne Se espera que estos aminoácidos s esentes en la región de gozne de I g G de sultado la unión disminuida de mAb a receptores Fe hu ya que se cree que de FcgR ocurr íos de traslape en la región de gozne Esta cara unológicos de activa la cascada de c sica con consecuentes respuestas inflamatorias y El sitio de unión a C1q en ha sido loc siduos dentro de la región de gozne La unión rementar las concentraciones de mAb se determinó q Los resultados demuestran que mAb es incap según esperado cuando se comparó con la unión control de tipo En la mutación d zne L235A abolió la unión de mAb a ro no impacta la interacción de mAb con gieren que in mAb con Fe mutante interactuarán n FcgRIlb inhibidor pero probablemente fallará para n los receptores de activación FcgRI y FcgRIIa o Unión de FcRn El receptor neonatal sponsable del transporte de igG a través de la vida media terminal de Las proteínas en luyendo se toman en la fase de fluido a a través de ciertas tales como dotelio La IgG puede unir FcRn en endo diciones ligeramente ácidas y pueden r perficie en donde es liberada bajo condi utras El trazo del sitio de unión de re 17 mostró que dos residuos de histidi pecies cruzadas H is310 y son r la dependencia de pH de su Al utilizar te esentación de se identificó una mutación de re ón que incrementa la unión a FcRn y extiende la vida i de ratón et Nature Biotechnolog También se han identificado mutaciones de la re rementan la afinidad de unión de IgG humana para Fc pero no a un pH de Willia núan la interacción con FcRn pueden reducir la vid 10 Farmacocinética Para generar una molécula de con macocinético en una se selecci rentales con el perfil farmacocinético similarmente de nsideración es que la respuesta inmunogénica a noclonales respuesta de anticuerpo respuesta de anticuerpo emás complica la farmacocinética de estos agentes t una se utilizan anticuerpos monoclonal unogenicidad mínima o ninguna para construir moiéc manera que las resultantes tambié unogenicidad mínima o Algunos factores que PK de un mAb pero no se limitan Después de que se seleccionan los anticuerpos m rentales con características deseadas de PK otras ncionales deseadas como se discute la s medida que las moléculas de contienen dos ión a antígeno de dos anticuerpos monoclonales par opiedades de PK de la también se entras se determinan las propiedades de PK de la eden emplear ensayos de PK que determinen el p sándose en la funcionalidad de ambos dominios tígeno derivados de los 2 anticuerpos monoclonales pa rfil de PK de una puede ser determinado como el Ejemplo los factores adicionales q pactar en el perfil de PK de la incluyen la ori minio de unión a antígeno tamaño de e eracciones de Las características de PK de rentales pueden ser evaluadas determinando los d ispon ibi iidad absoluta variable después de la ad se pueden observar increm disponibilidad absoluta con dosis en incrementos de noclonales debido a la capacidad proteolítica satur s El proceso de absorción para un mAb es usua to ya que el fluido de linfa se drena lentamente y la duración de la absorción puede ocurrir dur rios La biodisponibilidad absoluta de noclonales después de la administración SC general a Después de la administración los noclonales usualmente siguen un perfil de concentraci comenzando con una fase seguido por una fase de lenta modelo farmacocinético biexponencial describe mejor entado por objetivo y de sitio capacidad y dosis de mAb pueden influenciar biodistrib Algunos de estos factores pueden contribuir a la n la biodistribución para un Metabolismo y Debido tamaño mo ticuerpos intactos no son excretados a vés del Estos son principalmente inactivados tabolismo Para noclonales terapéuticos a base de las vi icamente varían de horas a días a más de 2 iminación de un mAb puede ser efectuada a través pero no limitándose afinidad para inmunogenicidad del el grado de glicosílaci susceptibilidad del mAb a y eliminación anticuerpo Patrón de tinción similar e manos y especies toxicológicas del mismo Criterio Las inmunizaciones selecciones de icamente emplean antígenos recombinantes o carbohidratos u otras La traparte natural y contra an acionados por lo regular son parte del embudo de ra anticuerpo Sin la clasifica a multitud de antígenos es por lo regular s estudios de reactividad cruzada con tejidos humanos ganos principales sirven para regular la unión no d ticuerpo a cualquier antígeno no Criterio Los estudios de reactividad cruzad mparativos con especies tejidos humanos y especies t ono posiblemente roedores y ó 37 tejidos han sido probados como en el estud Los estudios de reactividad cruzada siguen guiadoras apropiadas incluyendo EC CPMP Guideline roduction and quality control of y 1997 US oints to Consider in the Manufacture and Testing of tibody Products for Human µ manos obtenidos de autopsia o se fijaron y se objeto de Se realizó la tinción con peroxid cciones de utilizando el sistema de idance to Consider in the Manufacture and noclonal Antibody Products for Human Las levantes incluyen Clarke J Boon Bo an A Los estudios de reactividad cruzada de tejido por l alizan en dos la primera etapa incluyendo 32 tejidos glándula tracto gast músculo células rvios glánd intestino médula estómag veji de 3 adultos no Los estudios s icamente a niveles mínimos de dos El anticuerpo terapéutico artículo de p ticuerpo de control de isotipo coincidente pueden se ra detección del complejo de ot detección pueden incluir detección de anticuerpo terci ículo de prueba marcada de otra o p mplejo con una IgG marcada para un ueba no 5 µ? manos obtenidos en autopsia o biopsia se fijaron y se objeto de Se realizó la tinción con peroxidasa d utilizando el sistema de Prime ción de Se utilizaron perlas de cciones de tejido de control Se juzgó que cualquier tinción específica es y actividad esperada consistente con la e o inesperada basándose en la expresión c tígeno objetivo en Cualquier tinción juzgad clasificada para intensidad y Estudios de bloqueo de antígeno o suero pueden ayudar ad terminar si la tinción observada es específica o no esp Si se encuentra que dos anticuerpos seleccionado criterios de tinción apropiada de teji incidente entre tejido específico humano y animal t tos pueden ser seleccionados para la generación de DV El estudio de reactividad cruzada de tejido tie pet ido con la construcción final de pero au tudios siguen el mismo protocolo como se presenta aq ropiada de hallazgos de reactividad cruzada de tejid de especies humanas y toxicológicas correspondie Especificidad y Para generar una molécula de con esp lecti idad se necesita generar y selecc rentales con el perfil de especificidad y selectividad s Los estudios de unión para especificidad y selectivi pueden formarse en complejo debido a los CU íos de dos de cada uno para cada estudios de unión utilizando KinE tudios de interacción con una necesitan verifi dos o más antígenos a la molécula de enología de BIAcore puede resolver la unión ependiente de múltiples métodos más t pecificidad antes de ser combinados con una Los estudios de interacción de mar muchas incluyendo estudios de inte incluyendo ELISA unoabsorción ligado a espectrometrí trelazamiento SEC con difusión de penetración de uitrafiltración cromatogr C analítica de zona ultracentrifugacion eparación de de e dimentación ultracentrífuga vel dimentación centrífuga resonancia perficial Referencias relevant urrent Protocols in Protein John Colig David Paul Wingfield pítulos 19 y publicada por John Wiley S Michael John Fer Paul publicada por John Wiley Clinical Cáncer Research ethods Europea munology se incu ncentraciones de con sangre entera durante 2 ncentración probada debe cubrir una amplia ncentraciones finales que imitan niveles de sangre cientes pero no limitándose 100 spués de la se analizaron los sobrenadant célula para la presencia de rfiles de concentración de citocina generados pa mpararon con perfiles producidos a través de un con mano negativo y un control LPS o PHA ocina presentado por a partir tanto de sobren como lisatos de célula se comparó con la IgG Una vez que se ha detectado la liberación de reza de la preparación de tiene que ser dete e algunos componentes celulares de asionar la liberación de citocina en ella Si la p la fragmentación de peo no la remoción de la porción separación de sitios de tagénesis de sitio de unión u otros métodos ne ipleados para desconvolucionar cualquier obser ilmente evidente que este complejo que se toma es e plifícado sí los dos anticuerpos son se ra la falta de liberación de citocina antes de ser co a 13 Reactividad cruzada a otros especies par xicoiógicos En una los anticuerpos individuales se enfermedad ovejas para modelo de actividad cruzada aceptable para especies toxicológ ticuerpos monoclonales parentales permite estudios t uros de en la misma Por esa raz ticuerpos monoclonales parentales deben tener una uzada aceptable para una especie toxicológica í estudios de en la misma Se pueden selecciona mAbs parentales de varios m unir objetivos específicos y bien conocidos en la té pero no se limitan anticuerpo anticuerpo anticuerpo 20 anti r anti receptor receptor receptor i L 13 and 2005 and of ticuerpos J Ailergy Clin 116 p También se pueden seleccionar mAbs de varios robados para en estudios o en el desarro Dichos anticuerpos terapéuticos pero n por un anticuerpo quimérico apr tar linfoma de no un tualmente desarrollado por un anticuerpo scrito en la lecular hA20 y PRO70769 intitulada EGFr tualmente siendo desarrollado por y EMD72000 rthy et Arch J Kettleborough otein ICR62 of Cáncer Res Modjtahedí et Cell Modjtahedí et Br J 6 djtahedi et Br J Modjt Int J TheraCIM hR3 ñada and Centra de Immunologia Cuba Mateo et 71 ncer Memorial oe Acad Sci National Cáncer WO 01 sarrollado por basiliximab sarrollado por palivizumab desa infliximab un anticuerpo sarrollado por adaiimumab un desarrollado por un anti Falfa desarrollado por golimumab ticuerpo totalmente humano TNF desarrollado por anercept una fusión Fe del receptor sarroMada por una fus ceptor p55TNF previamente desarrollada por A ticuerpo siendo desarrollado por ticuerpo siendo desarrollado por A ticuerpo siendo desarrollado por un UC1 e r Therex un anticuerpo sarrollado por AngioMab siendo un anticuerpo siendo desarrollado por tibody Technology and un antic taxinl siendo desarrollado por Cambridge Antibody un anticuerpo siendo desar mbridge Antibody Technology and Human Genome Se i un anticuerpo siendo desa mbridge Antibody Technology and Human Genome Scie un anticuerpo ndo desarrollado por un anticuerpo de la eptor siendo desarrollado por jido un anticuerpo del Factor sarrollado por un siendo desarrollado por anticuerpo siendo desarrollado por Gen anticuerpo sarrollado por Genentech and Millenium Phármaceutic ndo desarrollado por IDEC ID ticuerpo siendo desarrollado por IDEC Phar un siendo desarrollado anticuerpos de factor de migración ant siendo desarrollados por IDEC ticuerpo siendo desarrollado por Imclone anticuerpo siendo desarrollado por ticuerpo siendo desarrollado por cadherina siendo desarrollado por un anticuerpo sarrollado por ticuerpo siendo desarrollado por Immunom siendo desarrollado por yeloma sarrollado por siendo desa siendo desarrollado por Im un anticuerpo siendo desar sarrollado por MOR101 y ant de adhesión sarroliados por un anticuerpo d factor de crecimiento sarrollado por un siendo desarrollado por Protein Design ticuerpo interferón siendo desarrollado sign 5 siendo desarrollado sign siendo desarrollado por Pro un anticuerpo siendo desa un anticuerpo sarrollado por Genentech and y un integrina siendo desarrollado por ferencias citadas aquí en este párrafo se incorporan ex u para En otra los terapéutic N330 anticuerpo huA33 Ludwig Institute govomab hidrasa carbónica CNTO 888 C105 Myers Ofatumumab Rituximab Epratuzumab iliximab HuM291 fe PDL He Med Seattle Zanolimumab Genma Seattle Med I Galiximab MT293 Traco adecatumumab recolomab 3 a de Trastuzumab rtuzumab dena PDL R1507 CP 751871 BIIB022 Hoffman CNTO 328 de tipo Ig de célula asesina 3S193 Ludwig Instítute of Cáncer HuHMFGI pítopo de carbohidrato CA lacionada con hormona de paratiroides U Construcción de moléculas de DVD La molécula de inmunoglobulina de dominio var se diseña de manera que dos diferentes domini cadena ligera de dos diferentes anticuerpos rentales se enlazan en tándem directamente o a tr lazador corto mediante técnicas de ADN dominio constante de cadena sada comprende dos diferentes dominios variables sada enlazados en seguido por el domini 1 y la región Fe Los dominios variables pueden ser obtenidos cnícas de ADN recombinante de un anticuerpo parent r cualquiera de los métodos descritos En una m minio variable es un dominio variable de cadena pes bién pueden ser enlazados directamente o a trav cuencia Los dominios variables pueden un tígeno o pueden unir diferentes Las molécu la invención pueden incluir un dominio v unoglobulina y un dominio variable de no inmunog mo un dominio de unión a ligando de un dor una Las moléculas de DVD también pueden c ás dominio no La secuencia enlazadora puede ser una se inoácido o polipéptido En una mod cuencias enlazadoras se selecciona del grupo que TTPKLEEGEFSEAR ID AKTTPKLEEGEF S AKTTPKLGG ID SA TTPKLGG SAKTTP ID RADAAP ID EC ID RADAAAAGGPGS ID RAD EC ID S AKTTPKLEEGEF SEARV ID tructura de cristal de varias moléculas Existe xible natural entre el dominio variable y el domini en una estructura molecular de Fab o de antic lace natural comprende aproximadamente r contribuidos por residuos del término C y residuos del término N del dominio Las invención se generaron utilizando residuos de am ó residuos de de CL o en la cadena ligera y pesada de resp s residuos de los dominios CL o par s primeros residuos de adoptan una c bucle sin estructuras secundarias por lo ta tuar como enlazadores flexibles entre los dos dominio s residuos de los dominios CL o CH1 son tural de los dominios ya que son parte de la por lo tanto reducen al mínimo a una gran gra lazadoras también pueden derivarse de otras proteínas oteínas de tipo s se de repeticiones secuencia la región de y otras secuencias naturale En una un dominio constante es enlaza minios variables enlazados utilizando técnicas En una la secuencia que minios variables de cadena pesada enlazados está en minio constante de cadena pesada y la secuencia que minios variables de cadena ligera está enlazada a nstante de cadena En una lo nstantes son un dominio constante de cadena pesada h minio constante de cadena ligera respectiv a la cadena pesada de DVD además está a región La región Fe puede ser una región Fe d nos dos de las regiones VH VL listada en el C alquier adro Lista de Secuencias de Aminoácido de Reg de Anticuerpos para la Generación de ID UNICA Región DE Secuencia ID DE ABT Proteína 123456789012345678901234567890123 27 ABOülVH VH CD20 QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYN MQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGA A 28 ABOOIVL VL CD20 QIVLSQSPAILSPSPGEKVTMTCRASSSVSYIH FGGGT AB002VH VH CD3 PGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKF DKATLTTD 30 AB002VL VL CD3 QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVS TSPKRWIYDTS ID UNICA Región DE Secuencia ID DE ABT 123456789012345678901234567890123 35 AB005VH RON EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTESSYA PGKGLEWVAVI 36 AB005VL VL ROM YLQKPGQSPHLLIYFGSYRASGVPDRFSGSGSG AB006VH VH PGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNG FKG ATLTAD GRYYYA TVSS AB006VL VL RFSGSGSGTD 39 AB007VH QVQLQESGPGLY PPGKGLEWIGSFYSSSGNTYY PSLKSQVTIST VLVTVSS 40 AB007VL VL ESALTQPPSVSGAPGQ VTISCTGSTSNIGGYD TEDEADYYCQSYDSSLNAQVFGGGTRLTVLG 41 AB008VH VH QVQLVQSGAEV PGSSVKVSCKASGYTFTSYW ID UNICA Región DE Secuencia ID DE ABT 46 VL QS KRPSGI PDRFSGSKSGTSA TGDEADYYCETWDTSLSAGRVFGGGT LTVLG 47 VH IGF1R EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTE3SY PGKGLEWVSAISG3GGTT LQMNSLRAEDTAVYYCA VTVSS 48 AB011VL VL IGF1R DIQMTQFPSSLSASVGD VTITCRASQGIR D R 49 VH HGF SS 50 AB012VL HGF DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSW GKAPNLLIYEASSLQSGVPSRFGGSGSGTDFT 51 AB013VH VH KDKATL AYNLLSSLTSADSAVYYCATYGSYVSPLDYWG ID UNICA Región DE Secuencia ID DE ABT Proteína 012 56 AB015VL VL GKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDF EDFATTYYCQQSYTGTVTFGQGTKVEIKR 57 H VH NRPl PGKGLEWVSSITG ADSVKGRFTIS 58 AB016VL VL NRPl DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISS GKAPKLLIYGASSRASGVPSRFSGSGSGTDFT EDFATYYCQQYMSVPITFGQGT VEI R 59 EGFR QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTN PGKGLE SRLSINK MNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQ 60 3VL VL EGFR DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGT NGSPRLLIKYASESISGI SRFSGSGSGTDF EDIADYYCQQNNNWPTTFGAGT LELKR 61 AB03 H VH RON QVQLQESGPGLVKPSEILSLTCTVSGGSISS NLSSVTAADTAVYYCARIPNYYDRSGYYPGY 62 AB03 VL RON QAVLTQPSSLSAPPGASASLTCTLRSGFNVD KPGSPPQYLLRYKSDSDKQQGSGVPSRFSGS ID UNICA Región DE Secuencia ID DE ABT Proteina 12345678901234567890123456789012 67 AB047VH VH PLGF 68 AB047VL VL PLGF WYQQKPGQSPKLLIY ASTRESGVPDRFTGSG QSYHLF FGSGTKLEIK GAGLL PSETLSLTCAVYGGS SGY VH ErbB3 69 AB062VH DIEMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSVLYS VL ErbB3 70 AB062VL WYQQNPGQPP LLIY ASTRESGVPDRFSGSG EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIY VH ErbB3 71 LQ NSLRDEDTAVYYCARDRGDFDAFDIWGQG DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNY VL ErbB3 72 AB063VL GKAP EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHY VH ErbB3 73 LQMNSLRAEDTAVYYCTRGLKMATIFDY QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSY VL ErbB3 74 AB067VL HPGKAPKLIIYEVSQRPSGVSKRFSGSKSGNT 3 ID UNICA Región DE Secuencia ID DE ABT Proteína 12345678901234567890123456789012 VH VEGF PG 79 LQMNSLRAEDTAVYYCARWGHSTSP 3 DIQMTQSPSSLSASVGDRV VL VEGF AB071VL GKAPKLLIYAASNLASGVPSRFSGSGSGTDFT GQGTKVEI R VH DLL4 81 VKATLTS MELSSLTSEDSAVYYCASYYYGSRYYFDYWGQ VL DLL4 82 AB072VL GNAPRLLI3GATSLETGVPSRFSGSGSGKDYT LELKR EVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGY VH DLL4 83 AB073VH MQL SLTSEDSAVYYCARNYDYDGGCFDYWGQ QAWTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTS VL DLL4 84 AB073VL KPDHLFTGLIGGT RAPGVPARFSG3LIGDK QTEDE V GGG KLTVLG VH PLGF 85 AB074VH PG M SLQANDTGIYYCARYRFYG DYWGQGTSV VL PLGF ID ID UNICA DE Región DE Secuencia ABT Proteína 123456789012345678901234567890 EIVLTQSPGTLSVSPGERATLSCRASQSIG VL IGF1 AB077VL GQAPRLLIKYASQSLSGI PDRFSGSGSGTD EVQLVQSGAEV PGESLKISCKGSGYSFT HGF SSLSASVGDRVTITC V VL HGF AB079VL GKAPKLLIYGASNRNTGVPSRFSGSGSGTD EDFATYYCGQSYNYPYTFGQGTKLEIKR VH HER2 AB080VH PGKGLEW GRFTL S VL HER2 AB080VL GKAP LLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTD R Una descripción detallada de las moléculas pecíficas capaces de unir objeticos y cer las se proporciona en la sección de Ejem esenta más múnmente utilizadas para la introducción de ADN exó huésped procariótica o por precipitación de fosfato de tran y Aunque es posible e teínas de DVD de la invención en células hués ocarióticas como las proteína de DVD se uías por células huésped de m e dichas células eucariontes en particular células d más probable que se ensamblen y secreten una prote opiadamente doblada e inmunológicamente activa que Células huésped de mamífero ilustrativas para e ticuerpos recombinantes de la invención incluyen célul Hámster Chino células scritas en Urlaub y Aca utilizadas con un marcador seleccionado cuperadas del medio de cultivo utilizando métodos de proteínas En un sistema ilustrativo para la expresión reco teínas de DVD de la un vector de combinante que codifica tanto el DVD de cadena pes D de cadena ligera es introducido en células nsfección mediada por fosfato de Dentro de presión los genes de DVD de caden era cada uno es operativamente enlazado a elementos mejorador de de AdMLP para dirigir a transcripción de los El vector de expresión r mbién lleva un gen el cual permite la selecció O que han sido transfectadas con el vector mediante Las célul nsformantes seleccionadas son cultivadas para presión de DVD de cadena pesada y ligera y la prote D del medio de Una característica importante de una es qu oducida y purificada en una forma similar a un La producción de da como r ducto homogéneo con activida ble sin ninguna modificación de secuencia nstante o modificaciones químicas de cualquier todos previamente descritos para generar proteínas ngitud completa ultiespecíf no conducen a u dividual sino que más bien conduce a la tracelular o secretada de una mezcla de proteínas ngitud y proteínas de unión de longit ltivalentes con la combinación de diferentes sitios de basándose en el diseño descrito por an aún se va a Sorprendentemente el diseño de las d gitud dobles de ención conduce a una cadena ligera de dominio varia a cadena pesada de dominio variable doble que a las de unión de longitu dobles Por lo menos el por lo menos y por lo me moléculas de inmunoglobulina de dominio vari son la proteína tetraval Este aspecto de la invención particularment lidad comercial de la Por lo la presen luye un método para expresar una cadena ligera riable doble y una cadena pesada de dominio variab a célula individual que conduce a un producto individ una de unión de longitud completa tetrava La presente invención proporciona métodos para e dena ligera de dominio variable doble y una cadena minio variable doble en una célula individual condu roducto individual de una de unión mpleta tetravalente en donde e es más del de toda la proteína mprendiendo una cadena ligera de dominio variable dena pesada de dominio variable La presente invención proporciona métodos para e dena ligera de dominio variable doble y una cadena minio variable doble en una célula individual condu roducto individual de una de unión mpieta tetravalente en donde e es más del de toda la proteica mprendtendo una cadena ligera de dominio variable dena pesada de dominio variable ras entidades tal como otro anticuerpo anticuerpo biespecífico o un un agente de ente un agente una proteí e pueden mediar la asociación de la proteína de uni lécula como una región de núcleo de estreptav iqueta de Los agentes detectables útiles con los cuales una ión de la invención puede ser derivatizada incluyen Agentes detectables fluorescentes cluyen isotiocianato de ruro de fico Una proteína de unión también puede ser deri zimas tales como fosfatasa pe oxidasa de y Cuando una ión es derivatizada con una enzima regando reactivos adicionales que la enzima utiliza p ne una vida media mayor in vivo que la contraparte s oteína de En otra la proteína de unió tividad biológica después de La proteína de unión de cristalización de la inve r producida de acuerdo con métodos conocidos en mo se describe en WO incorporada Otra modalidad de la invención proporciona una ión en donde el anticuerpo o porción tígeno del mismo comprende uno o más residuos de c producción de proteína in vivo naciente puede e ocesamiento conocido como modificació En se pueden agregar enzi siduos de azúcar un procedimiento con Las proteínas resultantes que llevan caden oligosacárido covalentemente unidas son cono gativo en la afinidad de unión de pr bido a la impedancia estérica et 1361 o dar como resultado una afinidad antígeno et 168 et EMBO Un aspecto de la presente invención está dirigid tantes de sitio de glicosilación en los cuales icosilación u de proteína de uni Un experto en técnica puede generar dich ilizando tecnologías estándares bien Los io de glicosilación que retienen la actividad biológica a actividad de unión incrementada o reducida son otro esente En otra la glicosilación del anticuerpo ión a antígeno de la invención es Por ede hacer un anticuerpo aglicosilado el pecto se describe con mayor detalle en la Publicación y Patentes de y da una de las cuales se incorpora aquí para refer Además o se puede hacer una ión modificada de la invención que tiene un tipo tal como un anticuerpo hipof ucosilad ntidades reducidas de residuos de fucosilo Kand Journal of Biotechnology ticuerpo teniendo estructuras incrementadas de Se ha demostrado que dichos patrones de terados incrementan ia habilidad ADCC de anticuer dificaciones de carbohidrato pueden ser p presando el anticuerpo en una célula huésped con una glicosilación En la técnica se han descrito quinaria de glicosilación alterada y pueden ser utili nde se expresa la Diferentes organismos pue erentes enzimas de glicosilación y tienen diferentes substratos Debido a dichos el icosilación de proteína y la composición de residuos eden diferir dependiendo del sistema huésped e oteína particular es Los residuos de glicosil la invención pueden pero no se limitan y ácido a la proteína de unión glícosilada compren glicosilo de manera que el patrón de glicosilación es h Es sabido por aquellos expertos en la icosilación de proteína de diferenciación puede dar co racterísticas de proteína de Por icacia de una proteína terapéutica producida en un mic tal como y glicosilada utilizando la sceptibilidad a capacida reconocimiento por otras o Por consi acticante puede elegir una proteína terapéutica mposición específica y patrón de p mposición de giicosilación y patrón o po a aquella producida en células humanas o en especie específica del animal La expresión de proteínas glicosiladas diferente d ésped puede lograrse modificando genéticamente ésped para expresar enzimas de giicosilación ilizando técnicas conocidas en el un practic nerar anticuerpos o porciones de unión a antígeno de hibiendo giicosilación de proteína Por ejempl levadura han sido genéticamente modificadas pa zimas de giicosilación de existencia no natural de ma icos generalmente asociados con la región de unión otro El puede ser preparado inm con la proteína de unión o una región del mismo El animal inmunizado y respon terminantes idiotípicos del anticuerpo de inmunización anticuerpo Es fácitmenté evidente que puede S nerar anticuerpos picos para tos dos o más rentales incorporados a una molécula de tudios de unión a través de métodos bien reconocidos e or para verificar que los antic iotípicos específicos para el idiotipo de cada anticue mbién reconocen el idiotipo sitio de unión el contexto de la Los anticuerpos ant pecificados para cada uno de los dos o más sitios tígeno de una proporcionan reactivos ideales centraciones de de una humana en el S sitios de unión ios anticuerpos dos sitios de unión más externos lejos y cerca no solo ayudarán a determinar la concentració suero sino que también documentarán la inte lécula in Cada anticuerpo también puede mo un para inducir una respuesta inm ro produciendo un así llamado anticuerpo se apreciará por un experto en la técni oteína de interés puede ser expresada utilizando una b uías huésped genéticamente diseñadas por inge presar varias enzimas de de manera que ésped de miembro de la biblioteca producen la proteín patrones de Un practicant ede seleccionar y aislar la proteína de interés con icosilación novedosa En una la p ne un patrón de glicosilación novedoso part directa o indirectamente marcada con una substanci ra facilitar la detección del anticuerpo unido o no bstancias detectables incluyen varias grupos teríales materiales luminiscentes y Ejemplos de enzimas adecuadas incluyen pe fosfatasa o acetilco emplos de complejos de grupos prostéticos y ejemplos de orescentes incluyen isoti diclorotriazínilamina fluoresceína nsilo o un ejemplo de un material luminisc y ejemplos de materiales radioactivos adecuad En una las proteínas de unión de la in paces de neutralizar la actividad de los antígenos i Por dichas pueden ser Como se utiliza aquí el término trastorno e tividad de antígeno es pretende incluir enfe ros trastornos en donde la presencia del antígeno es u fre del trastorno ha mostrado que es o tiene sospech a responsable de la patofisiología del trastorno o un ntribuye a un empeoramiento del Por cons storno en donde la actividad de antígeno es pelig storno en donde se espera que la actividad de antíge ntomas la progresión deí Dichos trastor r por a través de un incre ncentración del antígeno en un fluido biológico de un fre del trastorno un incremento en la c antígeno en el fluido emplos no limitantes de trastornos que pueden ser trat oteínas de unión de la invención incluye aquellos scutidos más adelante y en la sección que se emokines medie emokine receptors and GPCRs medie Receptors ceptors ncer targets creted proteins as potentiaí antibody otein kinases y man CD tt lab ve I co a y 2005 CD molecules human di o entre cualquier célula objetivo y la célula e iminar células causantes de enfermedad en cualquier la puede ser utilizada para rupación y activación de receptor cuando se diseñe S diferentes epítopos en el mismo Esto pu neficio de hacer terapéuticos ago En este la puede ser úti tivar dos diferentes epítopos epítopos t giones de bucle como el dominio en una moléculas de superficie ñalización una una moléc puede ser diseñada para activar la ligación de CT mal negativa activando dos diferentes epítopos do ismo del dominio extracelular condu ación de la respuesta La CT requiere de La interacción molecular de tá en arreglos de como se demue álisis estructural de cristal 2001 Nature 41 ninguno de los reactivos de unión sponible tiene propiedades de incluyendo Se han hecho varios intentos para dirigir esta se generó un anticuerpo de cadena individú y significativamente inhibió el rechazo alo tones 2002 Jl En un caso separado anticuerpo de cadena individual enlazado a la sup tificial para y se demostró que atenúa respuest 200 Jl En ambos la ligación logró a través de anticuerpos unidos a miembro es calizados en sistemas Aunque estos e oporcionan prueba de concepto para la su munológica activando la señalización negativa de escala de permitiendo la ligación apropiada d la puede activar dos diferent un complejo de receptor de superficie de célula alfa y la puede activar la oteína para dirigir una rápida elimin soluble las de la invención pueden ser ra suministro específico en tejido de un ido y un mediador de enfermedad para PK local mejor ñera eficacia más alta toxicidad más ministro intracelular un receptor de inter a molécula suministrando adentro el receptor de transferrina y un mediador de CNS para cruzar la barrero mbién puede servir como una proteína de vehículo para antígeno a una ubicación específica a través de la atings Technology mbinations for local drug therapies and infection prop David Biomaterials diation of the cytokine network the implantation o Rui Bi stems in Tissue Engineering and Regenerative Medi En la dirección de tipos apropiados ío de implantes médicos puede promover la stauración de la función normal del Altern mbién se proporciona la inhibición de mediadores limitándose liberados en la impia spositivo a través de un DVD acoplado a o que Por se han utilizado stents dura rdiología de intervención para limpiar arterias bloque jorar el flujo de sangre hacia el músculo S sabe que los stents de metal tradicionales causan res complicaciones previamente asociadas con ents et 2005 J Coll mejorar los resultados para pacientes que requiere mbién existen complicaciones para pacientes que r ugía de derivación Por u scular prostético cubierto con antic C podría eliminar la necesidad de utilizar arterias d azos de pacientes para injertos de cirugía de dría reducir los tiempos de cirugía y los cua ducirán muertes por cirugía Las se l manera que se une a un marcador de superficie célul así como una proteína un epítopo de cua pero no limitándose a lípidos y po e ha sido colocada como cubierta en el dispositivo impl cilitar el reclutamiento de Dichos aspectos tam aplicados a otros implantes médicos e jetivo colocado como cubierta en el dispositivo un epítopo de cualquier incluyendo itándose polisacáridos y con e enología tiene la ventaja de extender la utilidad d uso de en varias enfermedades Las moléculas de de la invención tambié mo moléculas terapéuticas para tratar varias en chas moléculas de DVD pueden unir uno o má olucrados en una enfermedad A conti scriben ejemplos de dichos objetivos en varias enferme Respuesta Autoinmune e Inflamatoria Humana Muchas proteínas han sido implicadas en toinmunes e inflamatorias incluyendo C I SCYE1 de ac nocito IL10 ABCF1 0 TOL TRA ACVR1 A0VR C GPR44 CCL1 C CCL CCR1 C CX3CL1 CX3CR1 CXCL CXCL11 CXCL12 XCL XCR AM FRSF1 TNFRSF 1 FRSF11 TNFRSF21 y RNF110 En un se p capaces de unir uno o más de los objetivos lista Asma El asma alérgica se caracteriza por la presencia de taplasia de célula de alteraciones de célu de vías respiratorias y expresión 2 y así como niveles elevados de IgE en suer pliamente aceptado que la inflamación de vías respira ctor clave que subraya la patogénesis de invol eracción de complejo de células inflamatorias tales c células células cebadas o mastocitos y e otros mediadores incluyendo citocinas y s corticoesteroides son el tratamiento ha sido implicada por tener un papel pivotal e puestas patológicas asociadas con El desarroll para reducir los efectos de en e nuevo aspecto excitante que ofrece una considera mo un tratamiento novedoso para Sin emb diadores de trayectorias inmunológicas diferenciales t o involucrados en la patogénesis de y el bloqu además de puede ofrecer un beneficio icional Dichos pares objetivo pero no se una citocina tal como de necr El puede amplificar la respuesta ma y puede ser enlazado a la severidad de la et Progress in Respíratory Research ugs for Allergy and Esto bloquear tanto como puede tener efecto et Advances in Immunology Boyce et Journal of Experimental Medicine y et Journal of the British lergy and Clinical Immunology valoraciones de seguridad de rutina de estas pruebas pares de objetivo para el grado de inmunosupresión rantizadas y útiles para seleccionar los mejores pares Luster et Toxicology Developments in biological standardizaron rt et Journal of Allergy and Clinical immunol Basándose en los fundamentos descritos y smo modelo de evaluación para eficacia y objetivos que las moléculas de pueden unir ra tratar asma pueden ser En una modali jetivos pero no se limitan e b i I KITL IL12RB C CCL XCL1 C CX3CR1 GA TGFB1 y Artritis reumatoide La artritis reumatoide una enfermedad si racteriza por una reacción inflamatoria crónica en l ovial de articulaciones y está asociada con ia dege rtí y erosión del hueso Muchas incluyendo y factores de reclutamiento de y VEGF uñes e inflamatorias en niveles de metaloproteinasas 1 y 3 de matriz en la jor entendimiento de la trayectoria inflamatoria umatoide ha conducido a la identificación de otro rapéuticos involucrados en artritis T tales como antagonistas de receptor de desarrollado por Norihiro et Rheumatism CTLA4lg Genovese Me et al 200 r rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis f N Engl J y terapia de c Okamoto Kamatani 2004 Rituximab for N Engl J 351 ya han sido probados ntrolados aleatorizados durante el año Se han as citocinas y se ha mostrado que son de beneficio en mbién se contempla el bloqueo de otros pares d olucrados en RA pero no limitándose T F e TNF e TNF e TNF y T F e con Además de las valo guridad de rutina de estos pares de pruebas ra el grado de inmunosupresion pueden ser garantiza ra seleccionar los mejores pares de objetivo L Xicology et D biological standardization 77 Hart et lergy and Clinical Immunology lécula de será útil para el tratamiento esto se puede determinar utilizando modelo tales como un modelo de ratón ucida por En la técnica también son bie os útiles modelos Brand Basándose en la reactividad cruzada de los a media SLE La marca principal inmunopatogénica de SLE es l célula B la cual conduce a hiperg oducción de y formación de La anormalidad fundamental parece ser lulas T para suprimir los clones de célula B prohibidos sregulación generalizada de células la int uía B o T se facilita a través de carias tales í como moléculas tales CD40 y CD28 y las cuales inician la segunda s eracciones junto con la eliminación fagocítica mplejos inmunes y material perpetuán l unológica con daño de tejido Los siguient eden ser involucrados en SLE y potencialmente MS4A1 ST6GAL1 señales CTLA4 o i pervivencia de célula inactivación de c modulación de la clave principal es que I ta biológica en cualquier tejido es el resultado de u tre niveles locales de citocinas lamatorias Sfikakis PP et al 2005 Curr Opin Se considera que SLE es una enfermedad diri con elevaciones documentadas en suero de mbién se contemplan capaces de unir uno o m leccionados del grupo que consiste de La combinación de discutida icacia terapéutica para SLE que puede ser probada en modelos de lupus Peng SL Basándose en la reactividad cruz ticuerpos parentales para ortólogos humanos y de Esclerosis múltiple La esclerosis múltiple es una enfermedad mana compleja con una etiología predominantemente d destrucción inmunológica de la proteína básica mieli vés del sistema nervioso es la principal patología de l La MS es una enfermedad de patologías com olucra la infiltración por células T y y d ntro del sistema nervioso En la MS se han presión en el sistema nervioso central de l nitrógeno reactivas y moléculas sideración principal son los mecanismos inmunol tribuyen al desarrollo de En pa presión de interacciones de citocina y l uías T que ayudan a o tales como células Th1 y son áreas importan entificación terapéutica presado en el sistema nervioso central con proliferativos o apoptóticos dependiendo Su es expresado en el CNS uías astrocitos reactivos y L TWEAK y Fn14 ARNm se incrementó en la médula esp cefalomielitis autoinmune experimental El trat ticuerpo en EAE inducida por glico godendrocito de mielina en ratones C57BL sultado una reducción de severidad de enfermedad e in cocito cuando los ratones se trataron después de oceso de inicio de la Un aspecto de la invención se refiere a moléculas paces de unir uno o por ejemplo objetivos se grupo que consiste de CXC IN y Una modalidad incluye sándose en la reactividad cruzada de los anticuerpos ra ortólogos humanos y de especies animales actividad para humana y de ratón y TWEAK h se pueden conducir estudios de validación e EAE de ratón con moléculas de derivadas de bstit uto en una basad anticuerpos específicos objetivo de ratón pue ncidente al grado posible a las características de los mano o humanizados parentales usados para la cons humana potencia de neutraliza a media El mismo concepto se aplica a en otras especies de no en donde rivada de un substituto eccionada para la farmacología anticipada y p tudios de Además las valoraciones de s tina de estas pruebas específicas de pares objetivo p lípido como de organismos gr cido Estos compo mbrana externa son capaces de unirse receptor CD perficie de En virtud de los receptores cientemente después se transmite una señal duciendo a la producción final de las citocinas de necrosis tumoral e incipales respuestas inflamatorias e inmunológicas s enciales de choque séptico y juegan una parte ce ogénesis del daño de falla múltiple de órgan ucida por Se ha mostrado que las es ctor de necrosis tumoral e interleucina son íticos de choque Estas citocinas tienen un e ecto en los también activan la fosfolipasa ros efectos conducen a concentraciones incrementada activación de promoción de actividad de enfermos han demostrado que la crementada de órganos linfoides y algunos tejidos pa ntribuyen a esta supresión y di tema de Durante ios síndromes de linfocito puede ser activada por la ausencia de eracíón de o las a ocinas de factor alfa de necrosis tumoral o apoptosis prosigue a través de d osólicas las cuales pueden ser i r los miembros y de la famili ímales no solo el tratamiento con in optosis evita la apoptosis de célula sino jorar el Aunque las pruebas clínicas con a optóticos permanece distante debido en gran parte a ónicas asociadas con su administración y activación hibición de apoptosis representa un objetivo terapéuti IRAK1 SERPINE1 eficacia de dichas para sepsis puede ser delos de animales conocidos en la técnica et Nat Rev Drug y Ca Nat Trastornos Neurológicos Enfermedades Neurodegenerativas Las enfermedades neurodegenerativas crónicas son fermedades dependientes de la caracteriza rdida progresiva de funciones neuronales pérdida de movilidad y El conocimiento emergente de los meca brayan enfermedades neurodegenerativas crónicas fermedad de muestra una compleja etiolog reconocido una variedad de factores para contr s estrategias de tratamiento para dichas enferm itadas y en su mayoría constituyen ya sea procesos i queadores con agentes no espe inhibidores de como a evenir la pérdida de neuronas funciones sinápt tamientos fallan para detener la progresión de la tudios recientes sugieren que terapias con más obj mo anticuerpos para péptido soluble igoméricas no pueden solo detener la progre fermedad sino que pueden ayudar a mantener la memo tas observaciones preliminares sugieren que terapias e activan más de un mediador de enfermedad eje a citocina tal como pueden prop icacia terapéutica aún mejor para en urodegenerativas crónicas que la observada con la a mecanismo de enfermedad individual ejempl s objetivos involucrados en enfermedades neurode ónicas tales como Dichos objetivos itán cualquier soluble o superficie plícado en la patogénesis de por AG citocinas ejem imiocinas moléculas que generación de nervios RGM joran el crecimiento de neuritas La efi léculas de puede ser validad en modelos de a nicos tales como los ratones transgénicos que oteína precursora amiloide o RAGE y desarrollan síntor fermedad de las moléculas de DV r construidas y probadas para eficacia en los modelos la mejor terapéutica puede ser seleccionada par cientes seres Las moléculas de tam r empleadas para el tratamiento de otras e ndición devastadora y representa una indicaci racterizada por una alta necesidad La may ños de médula espinal son contusiones o daños por c daño primario es usualmente seguido por mecanism cundarios por que empeoran el daño inicial y dan como r andamiento importante del área de algunas ve 10 Estos mecanismos primarios y secundarios y similares a aquellos en daño de cerebro causad por ataque No exts tamiento satisfactorio y la única terapia utilizada en u bolo de dosis alta de metilprednisolona dentro d tiempo limitado de 8 horas después del Sin em pretende evitar daño secundario sin ocasion cuperación funcional Es altamente crítica icacia inequívoca y los efectos adversos seve ociadas con Tales factores son las proteínas as OMpg y RGM los CSPG as atriz de Sulfato de ibidores en astrocitos reactivos semaforinas n en el sitio de la lesión no se encuentra ibidoras de crecimiento sino que también factores de crecimiento de neurita como te ensamble de moléculas inhibidoras de crecimiento omotoras de crecimiento puede explicar que el bloqueo como NogoA o RGM dio como r cuperación funcional importante en modelos de SCI de e una reducción de las influencias inhibidoras puede uilibrio de inhibición de crecimiento a promoción de n las recuperaciones observadas con el bloq lécula inhibidora de de neurita in ron Para lograr recuperaciones más ráp BS Barry 200 licia Yu Hsuan et J Neurosci 7 et a I Nature Neuroscience Gang En un las capaces de unir pa les como NgR y RGM NogoA y RGM MAG y RGM M RGM A y RGM CSPGs y RGM agreca Te38 y se p ticuerpos específicos de globulómero ?ß combi ticuerpos que promueven dendritas y brotes de dendrita es un signo muy antiguo de AD y se sabe q stringe el crecimiento de Se puede combina ab con cualquiera de los Ab de candidato de SC Otros objetivos de pueden inclui mbinación de MAG u los objeti apéutica puede ser seleccionada para probarse en pact las moléculas de pueden ser ra que activen dos diferentes sitios de unión de lig ceptor por receptor el cu y MAG y RAGE que une los inhibidores de de n nogo y receptor también juegan un papel prevenir la regeneración de nervios en en unológicas como esclerosis Se ha mostr ibición de la interacción del receptor cuperación de modelos de animal de esclerosis múlti las moléculas de que pueden bloquear la fu diador por una citocina como lécula inhibidora de de p go o pueden ofrecer una eficacia más rápida y queo de ya sea una inmune o una molécula i e son críticas al fenotipo los eden activar componentes del rturbando estructuras vitales tales como la for sculatura asociada con Los anticuerpos tamb tivar receptores cuyos ligandos son factores de crecim mo el receptor de factor de crecimiento E esta manera inhibe ligandos naturales que e ecimiento celular a partir de la unión a células los anticuerpos pueden ind cítotoxicidad mediada por compl otoxicidad celular dependiente de anticuerpo específico doble que activa dos mediadore parados probablemente dará un beneficio adicional co a terapia Las capaces uientes pares de objetivos para tratar enfermedades mbién se IGF1 e y y En otra un DVD de la invención es ca GF y VEGF y VEGF y PLG VEGF y VEGF y VEGF y ANPEP y y y CDCP EGFR y EGFR y EGFR y CDC IGF1R y IGF1R y IGF1R y CD CD20 y CD20 y CD20 y CD 20 y HGF y HGF y HGF y fosf bB3 e ErbB3 y y t e y y F2 y y IGF2 y IGF2 y VE IGF1 e PDGFRa y PDGFRa y PL PDGFRa y PDGFRa y PDGFRb y PDGFRb y RON y RO N y RON y VGFR1 y VGFR1 y RO CD22 y CD22 y CD22 y CD22 y CD30 y CD30 y CD30 y CD 30 y CD30 y CD30 y CD30 y D CD30 y CD30 y CD30 y CD13 33 y CD33 y CD33 y CD33 y C CD33 y DR4 y DR4 e DR4 e DR5 y DR5 y DR5 y DR5 y E DR5 e DR5 y EGFR y D mbinaciones objetivo incluyen uno o más miembros d Otros objetivos o invol fermedades oncológicas que las pueden un ro no se limitan a aquellos seleccionados del grupo q B FG FGF FGF21 F NR2 NR1 NR2F1 NR3 NR5A1 NR6A1 F KRT11 BRCA1 CL FG F IN K CDH 1 CDH ?? AI CAV1 CY EDG1 EFN P TGFB1 TGFBR1 C0L1 BAG1 BC CDH1 CDKN2A CTNNB1 atepsina ERBB2 F3 FOS GSN IL licoproteina ITGA6 P2K7 MKI67 NGFB NM PLAU SERPINB5 SERPI THBS1 TIE TNF FSF6 TOP2A AZ BPAGa CDKN1A CLU ERBB2 FG GABRP ITGA6 EPHA1 PDGFR PDGFR P D1 y Composiciones Farmacéuticas La invención también proporciona composiciones fa e comprenden una proteína de unión de la invención y rmacéuticamente Las composiciones farmac mprenden proteínas de unión de invención son para ro no se limitan el o verific en la manejo o mitig storno o uno o más síntomas del en inves a modalidad una composición comprende oteínas de unión de la En otra mo mposición farmacéutica comprende una o más proteín la invención y uno o más agentes profilácticos o t la composición farmacéutica comprende u unión de la invención y un vehículo farmacéuticament rno se utiliza farmacéuticamente acepta alquiera y todos los medios de agentes antibacterianos y tónicos y de retraso de y similares iológicamente Ejemplos de rmacéuticamente aceptables incluyen uno o más de a lina regulada en su pH con glicero así como combinaciones de los en la composición se incluyen agentes iso poiialcoholes tales como ruro de Los vehículos farmacéuticamente pueden comprender cantidades menores de xiliares tales como agentes humectantes o em servadores o reguladores de los cuales mejoran l endocitosis mediada por receptor por ej construcción cleico como parte de un vector retroviral u otro vect todos para administrar un agente profiláctico o terap ención pero no se limitan administració r intr ravenosa o administración ad y administración por la mucosa ranasal y rutas se puede ministración por a través del alador o y formulación con un agente por Patentes de y Publicaciones de PCT WO WO WO y WO cada una de la orpora aquí para referencia en sus En una diante cubiertas epiteliales o mucocutáneas ejem mucosa rectal e y se pueden administr os agentes biológicamente La administración témica o En una la unión específica de nanotubos oplados a anticuerpo a células tumorales in vi su ablación altamente específica con luz casi infr ede ser utilizada para tener como objetivo células tu se pueden utilizar lípidos biotinilados par persiones de CNT no e spués se unen a una o dos diferentes deriva id i na dirigidas contra uno o más antígenos tumorales et Acad En una modalidad puede ser deseable agentes profilácticos o terapéuticos de la invención lo i En otra una cantidad efectiva de ticuerpos de la invención se administra oralmente al combinación con una cantidad efectiva de una o más t uno o más agentes profilácticos o a proteína de unión de la invención de un sujeto pa mitigar un trastorno o uno o más s En otra el agente profiláctico o terapé suministrado en un sistema de liberación controlada En una se puede utilizar una rar la liberación controlada o sostenida Lan CRC Buc Surgery Saudek et M otra se pueden utilizar materiales polim rar la liberación controlada o sostenida de las ter ención por Medical Applications of y Publicación de PCT WO límeros utilizados en formulaciones de liberación pero no se limitan ácido acetato de po ácido poliglicolidas pol alcohol pol polílactidas En una el polímero utiliz rmulación de liberación sostenida es libre d estable al y ra modalidad un sistema de liberación controlada ede ser colocado cerca del objetivo profiláctico o quiriendo así solo de una fracción de la dosis sistémi en Medical Applications of Controll Los sistemas de liberación controlada se disc PDA Journal of Pharmaceutical Science Cleek et Polymeric bFGF Antibody for Cardiovascular and Lam et icroencapsulation of Recombinant Humanized Monoclo r Local Control Bi cada una de las cuales se incorpora ferencia en sus En una modalidad en donde la compo ención es un ácido nucleico que codifica un agente p el ácido nucleico puede ser administrado i la expresión de sus agente profiláctico o construyéndolo como parte de un vector de e o nucleico apropiado y administrándolo de manera qu por a través del uso de un vect patente de o a través d Una composición farmacéutica de la invención se f r compatible con su ruta de administración as de administración pero no se limitan ad por subcu ranasal transdérmica y En una modalidad es mposición se formula de acuerdo con procedimiento mo una composición farmacéutica adaptada para ad res las composiciones para ad ravenosa son soluciones en un regulador de pH acuos Cuando es la composición también p agente de solubilización y un anestésico local nocamne para reducir el dolor en el sitio de la inyecció Si las composiciones de la invención van a ser ad las composiciones pueden ser formuladas ecuadas pero no se limitan su los cuales si se esterilizados o me entes auxiliares esta entes reguladores de o para rias tales por presión osm mas de dosis tópicas adecuadas incluyen prepar rosol que se pueden en donde el ingrediente ac en combinación con un vehículo inerte solid empaca en una mezcla con un volátil presurizado opulsor tal como o una botella qu También se pueden agregar humectadores o las composiciones farmacéuticas y formas de dosis s emplos de dichos ingredientes adicionales son bien c Si el método de la invención comprende ad itaría puede ser determinada proporcionando una v ministrar una cantidad Se pueden formular rtuchos por de para u alador o insuflador conteniendo una mezcla de mpuesto y una base de polvo tal como lactosa o almidó Si el método de la invención comprende administrac mposiciones pueden ser formuladas oralmente en l bolsas cápsulas de gel y Se pueden preparar tabletas o vés de medios convencionales con excipientes farmac eptables tales como agentes de unión íz polivinilpirrolidona o hidroxipropilm adores celulosa microcristalin ido de lubricantes estearato de o agentes de desintegración pa o glicolato de almidón de o agentes hume asas comestibles agentes de emulsifi lecitina o vehículos no acuosos eite de ésteres alcohol getales y conservadores e roxibenzoatos de metilo o propilo o ácido so eparaciones también pueden contener sales regulado entes y Las preparaciones para administración oral nvenientemente formuladas para liberación o liberación sostenida de un p El método de la invención puede comprender ad por a través del uso de un i de una composición formulada con un por Patentes de vés de inyección mediante inyección usión Las formulaciones para inyección sentadas en una forma de dosis unitaria e polletas o en recipientes de dosis con un Las composiciones pueden tomar formas soluciones o emulsiones en vehículos y pueden contener agentes de formulación entes de de estabilización de el ingrediente activo puede estar e lvo para constitución con un vehículo adecuado ej re de antes de Los métodos de la invención además pueden co ministracion de composiciones formuladas como prepa Dichas formulaciones de larga acción p ministradas a través de implantación su o a través de inyección intramuscul y aquellas fo tiones tales como aquellas derivadas de potas Icio hidróxidos isopropilamina trieti los ingredientes de las compo ministran ya sea en forma separada o mezclados conju forma de dosis por como un polv co o concentrado libre de agua en un contenedor her tal como una ampolleta o saco pequeño i ntidad de agente Cuando el modo de admin la composición puede ser suministrada con un usión conteniendo agua o salina de grado farmacéu ando el modo de administración es a través de n ede proporcionar una ampolleta de agua estéril para i de manera que los ingredientes pueden ser mezc con agua o a la concentración apropi ministración a un En una uno o ofilácticos o terapéuticos o composiciones farmacéu ención se suministran como un polvo liofilizado estér contenedor herméticamente sellado a una dosis unitar nos 5 por lo menos 10 por lo menos 15 p por lo menos 35 por lo menos 45 por l por lo menos 75 o por lo menos 100 L ofilácticos o terapéuticos liofilizados o co rmacéuticas de la invención deben ser almacenados de en su contenedor original y los agentes pro o composiciones farmacéuticas de la inve r administradas en 1 por en 5 e 48 en 24 en 12 en 6 en 5 ras o en 1 hora después de ser En un uno o más agentes profilácticos o ter uida debe ser almacenada entre y en su Las proteínas de unión de la invención pueden ser i una composición farmacéutica adecuada para ad En una el anticuerpo b po ticuerpo serán preparados como una solución nteniendo de la proteína de ectable puede estar compuesta de ya sea de una for uida o liofilizada en un frasco de cristal o inga El regulador de puede ser opcionalmente m al un pH de a de Otros reguladores de pH pero no s ccinato de citrato de fosfato de sodio o Se puede utilizar cloruro de sodio para icidad de la solución a una concentración de ptimamente 150 mM para una forma de dosis Agentes t icionales pero no se limitan polisorbato 2 soactivos La composición farmacéutica que co oteínas de unión de la invención preparadas como u ectable para administración mprender un agente útil como un tales co lizados para incrementar la o oteína terapéutica rticularmente útil es tal como ialuronidasa humana La adición de hialu solución inyectable mejora la biodisponibilidad huma administración en particular ad También permite volúmenes mayores d ección mayores que 1 con men e incidencia mínima de reacciones de sitio d WO 2004078140 y incorporadas iiares a aquellas utilizadas para inmunización pasiv manos con otros El modo de ad eccionado es parenteral En una el an ministrado a través de infusión intravenosa o inyecci el anticuerpo es administrado a través d ramuscular o Las composiciones terapéuticas deben ser estériles j o las condiciones de fabricación y almacena mposición puede ser formulada como una mic u otra estructura ordenada adecua a concentración de Las soluciones inyectabl eden ser preparadas incorporando el compuesto activ ticuerpo o porción de en la cantidad requ lvente apropiado con uno o una combinación de i umerados según se seguido por e por a través del uso de un recub mo a través del mantenimiento del tamaño uerido en el caso de dispersión y a través uso Una absorción prolongada de las co ectables puede ser lograda en la comp ente que retrase la por noestearato y Las proteínas de unión de la presente invención ministradas a través de una variedad de métodos con aunque para muchas aplicaciones terapéutic la de administración es inyección ección intravenosa o Como será aprecia pertos en la la de administrac pendiendo de los resultados En ciertas mod mpuesto activo puede ser preparado con un vehículo qu compuesto contra una rápida tal como una En ciertas una proteína de unión de l ede ser oralmente por con u rte o un vehículo El compue si se también puede ser encerra psula de gelatina de cubierta dura o comprimida incorporarse directamente en la dieta del su ministración terapéutica los compuestos p orporados con excipientes y utilizarse en la forma tabletas cápsulas y Para ad mpuesto de ia invención a través de otro tipo de ad puede ser necesario recubrir el compuesto ministrar el compuesto con un material para p También se pueden incorporar compuesto plementaríos en las En ciertas modali chas terapias de combinación ventajosamente pueden u s bajas de los agentes terapéuticos e sibles toxicidades o complicaciones asociadas con En ciertas una proteína de unión está vehículo de extensión de vida media conocido en chos vehículos pero no se limitan el lietilen y Dichos vehículos se descri Solicitud de Serie y Solic blicada WO las cuales se incorporan erencia para cualquier En una modalidad se administran sec ido nucleico que codifican una proteína de unión de la os agente profiláctico o terapéutico de la invención o mitigar un trastorno o uno o más s smo a través de terapia de La terapia de en se r Bíotherapy Science 932 rgan y TIBTECH Los métodos comúnment la técnica de tecnología de ADN recombinante que se scriben por Ausubel et Current Protocols i John Wiley Y y Ge d A Laboratory Stockton a descripción detallada de varios métodos de terapia scribe en US20050042664 la cual se incorpora Las proteínas de unión de la invención son útiles rías enfermedades en donde objetivos que son reco proteínas de unión son Dichas en pero no se limitan artritis o ritis crónica artritis artritis de Ly nulomatosis de púrpura de sculitis microscópica de los hepatitis acti choque síndrome de choque s enfermedades en síndrome de inmunodeficiencia adquirid nsversal corea de enfermedad de fermedad de cirrosis biliar prima falla infarto al de deficiencia poliglandular esporá y deficiencia poliglandular de tipo síndrome d drome de dificultad respiratoria en adultos pecia artropatía enf artropatía artropatía eolítica ulcerativ yersinia y artropatía asociada con enfermedad rgia enfermedad bullosa pénfi ertilidad falla falla ovárica fermedad pulmonar alveolitis fibrosante c fermedad pulmonar intersticial enfermedad de tejido conectivo asociada con imonar enfermedad pulmonar asociada con tejido conectivo enfermedad pulmonar interstici n esclerosis enfermedad pulmonar interstici n artritis enfermedad pulmonar asociada témico enfermedad pulmonar aso enfermedad pulmonar asoc fermedad de enfermedad pulmonar as pondilitis enfermedad pulmonar difusa fermedad pulmonar asociada con lmonar intersticial inducida por bronquiolitis neumonía fermedad pulmonar de infiltración enfermed enfermedad vasculitis micr enfermedad de lupus eritematos ertilidad masculina idiopática o autoinmunidad d clerosis múltiple los oftalmía ertensión pulmonar secundaria a enfermedad de tejid drome de manifestación pulmonar de fiebre reumática espondilitis esclerosis síndrome de enf tro m enfermedad de la tiroides hip otiroidismo autoinmune con bocio de otiroidismo autoinmune mixidema primar vasculitis enfermedad hepática agu fermedades crónicas del cirrosis da ucido por enfermedad d hepatitis inducida por estato cteriana aguda o pancreatitis falla r latidos ectópicos complejo d r hepatitis inducida por conjuntiviti rmatitis alérgica por rinitis r deficiencia de escler angina de degeneración terapia síndrome re ersensibilidad de aneurismas aórticos y ección hipertensión arterioesclero fibrilación atrial o pidación bloque linfoma d chazo de injerto de rechazo de trasplante de bloque de ramificación de linfoma arritmias síndrome de atrofi ores respuesta de infl rivación rechazo de trasplante de fibrosis trastornos asociados con demencia enfermedades de bre hemorrágíca por diabetes roesclerótica enfermedad del cuerpo de L rdiomiopatía congestiva trastornos de lo síndrome de Down en edad tras vimiento inducidos por que bloquean los re pamina del sistema nervioso central sen end infección por el virus de eri stornos extrapiramidales y del linfo matofagocítica rechazo de implante de timo f trastornos arteriales periféricos funcion gangrena de úlcera nefritis chazo de injerto de cualquier órgano o s vimiento hipocin evaluación enfermedad de Addison fibrosi citotoxicidad mediada por áste scular espinal inflamación de la í posición a radiación ño por choque artritis atrofia muscular espinal sarcoma de Kap trasplante de tema rechazo de trasplante linfoma histiocitosi lanoma en dolor de tema múltiple enfermedad de tejido cone mopatía mieloma degener temas múltiples miastenia micobacterium aviar i ercalcemia de rechazo de trasplante de p fermedad inflamatoria rinitis enfermedad aterosclerótica sculares anemia n eumocystis síndrome de y síndrome de cambios de síndro síndrome de síndrome de cardioto parálisis progresiva de imonar terapia de fenómeno y enf enfermedad de enfermedad d uicardia QRS estrecha hipertensión r cardiomiopatía es rea demencia senil de tipo de cuerpo de anemia de células injerto de síndrome de cambios de angina en rdiacas venas en trombosis fibrilación ales y encefalitis aséptica mafagocítico asociado síndrome de Wernick fermedad de rechazo de xenoinjerto de cualqui Peritt et publicación de PCT WO200 onard et publicación de PCT W09524918 publicación de PCT Las proteínas de unión de la invención pueden se ra tratar seres humanos que sufren de enfermedades a particular aquellas asociadas con incluye diabetes autoinmu En una las proteínas de u ención o porciones de unión a antígeno de las ra tratar artritis enfermedad de tracto genital masculino próstat testículos y tumores de célula docrinas la glándulas adrenales así como sarcomas uellas surgen de hueso y tejidos blandos así como tumores del y meninges g retinobiast Schwannomas y me ores sólidos que surgen de malignidades hematopoy no y linfomas tanto de Hodgk En una los anticuerpos de la invención unión a antígeno de los se utilizan para trat la prevención de metástasis de los tumores descritos ando se utilizan solo o en combinación con radioterap entes inhibidores de y Una proteína de unión de la invención también ministrada con uno o más agentes terapéuticos adicio el tratamiento de varias Una proteína de unión de la invención puede ser ut en combinación para tratar dichas Se de e las proteínas de unión pueden ser utilizadas mbinación con un agente por dicho agente adicional seleccionándose perto en la técnica para su uso Por ejempl icional puede ser un agente terapéutico reconocido e e es útil para tratar la enfermedad o condición q tando por el anticuerpo de la presente icional también puede ser un agente que imparta néfico a la composición por un ecta la viscosidad de la mbinación es tal que la composición formada pueda nción Las combinaciones para tratar enfermedades aut lamatorias son fármacos no esteroid nominados como los cuales incluyen fármac Otras combinaciones son corticoesteroides los efectos laterales bien conocidos teroides pueden ser reducidos o aún eliminados unte esteroide requerida cuando se tratan pacientes en n las de esta Ejemplos no entes terapéuticos para artritis reumatoide con o porción de de la invención mbinado incluyen los fármacos presores de citocina anticuerpos para o ant ras citocinas humanas o factores de por ej ticuerpos de TNF humanizados o de PCT WO CDP y receptores de TNF solubles rivados de los o y también inhibidores de enzima de conversi inhibidores de d nversión pueden ser efect Otras combinaciones incluyen Interleuci mbinación más incluyen jugadores clave de la los cuales pueden actuar en paralelo dep de acuerdo con la función de especial tagonistas de incluyendo anticuerpos o re o proteínas de unión de Se ha m e tienen funciones traslapantes pero disti mbinación de antagonistas para ambos puede ser ef mbinación más son los inhibidores no car reno receptor te rb uta i i cromogiicatoí cetotife micofeno por corti les como inhibidores de fosfodiesterás agentes inhibidores de c entes agentes que interfieren con la se ves de citocinas tales como IKK p38 o inhibidores de M hibidores de enzima de conversión inhibidores d nversión TNFa inhibidores de señalización d es como inhibidores de inhibidores de metal inhibidore conversión de receptores de citocína rivados de los mismos receptores de TN lubles y los derivados p75TNFRIgG y alendronato sulfato rhidrato de glucosamina l de HCI de l de naproxen AM y Las co luyen metotrexato o leflunomida y en casos de artritis derada o Los agentes adicionales no limitantes que también ilizados en combinación con una proteína de unión ritis reumatoide pero no se limitan los rmacos no esteroídales fár lamatorios supresores de citocina 56 Cell Prote CH citocina agonistas de ticuerpos de rec anakinra T roteína de unión TNF por eumatism 9 S28 Heart and Circulatory Physiology R973401 de fosfodlesterasa Tipo thritis Rheumatism 9 de por eumatism 9 r Arthritis Rheumatism taltdomida p thritis Rheumatism 9 9 Tenidap lamatorio por Arthritis 9 Naproxen lamatorio por Neuro Re Meloxicam Ibuprofen no roxicam rmaco Indometacin Suifasalazina p thritis Rheumatism 9 atioprina por Arthritis Rheumatism 9 inhibidor de ICE d conversión de inhibi hibidor de la tirosina cinasa o inhibidor d hibidor de del factor de crecimien dotelial vascular o receptor de factor de crecimient irradiación linfoide glo anticuerpos péptidos ministrados y lobenzarit Agentes Citocina HP228 y HP466 Phar fosforotioato antis Isis receptor 1 de T po anticuerpos L2 rinos y botánicos grasos de pescado y semill por DeLuca et Clin ácido meclofená globulina inmune azar cofenólico tacrolimus amiprilosa cladri inhibidores de Milán et Journal of Medicinal Chemistry triamcinolona acetonid propoxifeno diclofenaco HCI de artrato de diclofenaco recombinante HCI de ciano coba lamín a c ndronato sulfato de cí sulfato de HCI de HCI de misoprosto micofenolato ciclofosfamida Rof y Ejemplos no limitantes de agentes terapéu fermedad inflamatoria del intestino con los cuales una Los anticuerpos de la o porciones tígeno de los pueden ser combinados con ant molécula de superficie tales como CD90 o sus ticuerpos de la o porciones de unión a antí también pueden ser combinados con F micofenol por corticoeste mo inhibidores de a agentes inhibidores de c entes agentes que interfieren con la se vés de citocinas tales como TNFa NI p38 o inhibidores de hibidores de enzima de conversión inhibidores d nversión inhibidores de señalización de célula ALIMU AB de PCT WO HU CDP construcciones de e inhibidores de p55TNFRIgG e Los anticuerpos de la o una porción tígeno de los pueden ser combi por budenosida y dexame oteínas de unión de la invención o porciones de unión los también pueden ser combinados con a mo ácido y olsalazina e interfieren con la síntesis o acción de cito tales como por inhibidores d nversión de ß e r a Los anticuerpos de la inve rción de unión a antígeno de los mismos pueden t ilizados con inhibidores de señalización de célula ibidores de tirosina Las p ión de la o porciones de unión a antíg clorhidrato de clorhidrato de fosfato de HCI de c ácido metilp taiizumab y Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos par ltiple con los cuales las proteínas de unión de la inven r combinadas incluyen los cortic a EX interf terferon Wasse erferón ß 1 F Peginte Copolímero 1 COPA invención también pueden ser combinadas con ag por rticoesteroides tales como inhib agonistas de agentes ibidores de agentes a erfieren con la señalización a través de citocinas les como TNFa o I ibidores de MAP inhibidores de inhibidores de inhibidores de seña tales como inhibidores de inhi ibidores de enzima de conversión de ocina solubles y derivados de los mismos TNF solubles p55 o sí cit lamatorias y TGF e clorhidrato de acetato de sin unocina antag ceptor de itoxantrona encapsulada en THCCBD mesopram de ticuerpo de receptor pirfenidona a sTN terif lunomida antagonistas de antagonistas de agonistas de Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para s cuales las proteínas de unión de la invención mbinadas incluyen los nonitrato de succinato de aten besilato de clorhidrato d pondilitis anquilosante con los cuales las proteínas de ención pueden ser combinadas incluyen los siguientes lofenaco y in inflixima Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos par cuales las proteínas de unión de la invención mbinadas incluyen los ntelukast propionato de xinafoato de de levaibuterol fosfato de tr dipropionato de bromuro de acetato de teofili ccinato de marato de vacuna de virus de trihidrato de i ch lorien i ra docromil sulfato de sulfato de Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos par s cuales las proteínas de unión de la invención mbinadas incluyen los sulfato de albuterol omuro de propionato de teofili ccinato de monteluka fumarato de triamcínolona dipropi HCÍ de ceftriax hidrato de fluniso sulfato de met furoato de y cualesquiera compues ilizan para tratar HCV a través de la intervención de lo HCV HCV HCV helicasa de entrada de ríbosoma Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos p lmonar idiopática con los cuales las proteínas de vención pueden ser combinadas incluyen los sulfato d metilprednisolona sod cicl de actinomietna pr sulfato de HCI de cloruro de tr tacrolimus cofenolato Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos pa rhidrato de fosinopril clorhidrato de cefazolin sulfato de atrop i noca pro clorhidrato ruro de docusato HCI de avastatina atorvastatina de clorhidrato de dinitrato de clorhidrato de ro Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos pa n los cuales las proteínas de unión de la invención mbinadas incluyen los inhibidor de KDR inhibidor de de molécula c opionato de triamcinolona pr b prop fluocinolona uitrán de alquitrán de aceite de de de ácido Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos oriática con los cuales las proteínas de unión de l eden ser combinadas incluyen los anerceptt ácido su acetato de in lfato de b prop tr sulfóxido de Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para cuales las proteínas de unión de la invención mbinadas incluyen los bitartrato de hidroc HCI de HCI de etato de fosfato de co l de clorhidrato de diclofena cetorolac t nabumetona HCI de diclofenaco psilato de de HCI de etodo HCI de ato de naproxen oteínas de unión de la también pueden ser n agentes tales como ácido y agentes que interfieren con oducción o acción de citocínas tale r inhibidores de caspasa inhibidores d nversión ß e Las proteínas de unión de mbién pueden ser utilizadas con inhibidores de señ uía por inhibidores de tirosina o m nen por objeto moléculas de activación de célula ticuerpos de ia familia o anticu milia Las proteínas de unión de la inv eden ser combinadas con o anticuerpos fonotolizumab o anti ceptor por anticuerpo de recep anticuerpos para moléculas de superficie de célula eden utilizar anticuerpos de invención o una porción por lo tanto se espera que la inhi ectos Las composiciones farmacéuticas de la invención pu a terapéuticamente o una ofilácticamente de una proteína de unión de l a terapéuticamente se refiere a u a dosis y durante períodos de tiempo nece rar el resultado terapéutico Una rapéuticamente efectiva de la proteína de unión terminada por un experto en la técnica y puede variar n factores tales como el estado de la ed SO del y la habilidad de la proteína de oducir una respuesta deseada en el U rapéuticamente efectiva es también una en donde xico o dañino del o porción de los efectos terapéuticamente Una varias dosis divididas pueden ser administr o la dosis puede ser proporcionalmente rementada según sea indicado por las exigencias de Es especialmente ventajosa formular co renterales en una forma de dosis unitaria para ministración y uniformidad de la La forma de do mo se utiliza se refiere a unidades físicament ecuadas como dosis unitarias para los sujetos ma rán cada unidad conteniendo una edeterminada de un compuesto activo calculada para ecto terapéutico deseado en asociación con e rmacéutico La especificación para las form itaría de la invención se dictan por y directamente depe características únicas del compuesto activo y rapéutico o profiláctico particular que debe ser obtenid itaciones inherentes en la técnica de formulación t ministra o está supervisando la administración de la c que las escalas de dosis establecidas aquí son solo i e no pretenden limitar el alcance o práctica de la Será evidente para aquellos expertos en la técnic dificaciones y adaptaciones adecuadas de los aquí son obvias y se pueden hace ivalentes adecuados sin apartarse del alcance de la s modalidades descritas Habiendo ahora descrito vención con la misma se entenderá más ciendo referencia a los siguientes los cuales ra propósitos de ilustración solamente y no pre itantes de la Diagnóstico La presente descripción también proporciona apli unoensayo emparedado inrr policlonales de emparedado de alquier variación de los mismos monoclo incluyendo detección de dioinmunoensayo y detección de enzima zima o ensayo por inmunoabsorción ligado Quantikine ELISA inmunoensayode inhibición comp anterior y inmunoensayo de pola orescencia técnica de inmunoensayo zima transferencia de energía de res luminiscencia y ensayo quimioluminiscente En un inmunoensayo basado en un reactivo e específicamente une un analito fragmento del erés está unido a la superficie de una sonda de es tal como un arreglo de circuito de proteína mplo de un inmunoensayo Los métodos bien conocidos en la técnica para reu procesar suero y y otros fluidos utilizan en la práctica de la presente p ando una como se describe se activo de inmunodiagnóstico en un equipo de inmun La muestra de prueba puede comprender otra emás del analito de tales como oligonucleótidos poli nucle la muestra puede ser una muestra de sa tenida de un Puede ser necesario o desea estra de particularmente sangre sea tr inmunoensayo como se describe por ejemp activo de Aún en casos en don tamiento no sea necesario la mayoría de por como se usa para ensayos en Abbott y L bott como se describe en la literatura tscoff et Abbott TDx Monoclonal Antibody Assay E asuring in Whole 36 y Wallemacq et Evaluation of the N closporine Comparison with TDx Monoclonal d EMIT Cyclosporine está comercialmente pre ede ser realizado como se describe en ta Patente de de Europea 0 471 29 ovisional de presentada el 29 de y su totalidad para sus enseñanzas con respec reactivo de puede ser terogéneo o un agente ectamente al paso de captura de Con el uso de un reactivo de iste dicho paso de La mezcla entera de la ueba y el reactivo de se ponen en cont trón de unión específico marcado para al fr tal como un anticuerpo marcado u tigénícamente reactivo del El reactivo de pre pleado para dicho ensayo típicamente se diluye en l estra de prueba ya sea antes o durante la primer patrón de unión A pesar de dic rta cantidad del reactivo de aún sigue en esta mezcla de muestra de prueba durant acuerdo con la el patrón de unión específi ede ser una un una o u una variante del En un formato después de que se riante del como se describe El orden e estra de prueba y el primer patrón específico se a rmar la mezcla no es el prim ión específico es inmovilizado sobre una fase lida utilizada en el inmunoensayo el primer patr pecífico el segundo patrón de unión ede ser cualquier fase sólida conocida en la técnic ro no limitándose una partícula una pe una placa de una mem lécula de una un papel un Después de que se forma la mezcla que contiene primer patrón de unión cualquie ido es removido del complejo utilizando cualquier técni el Por el analito no unido puede s ediante Sin el prim epítopo sobre el que difiere del epttopo en el a r el primer patrón de unión el segundo patrón de unión específico es iquetado con o contiene una marca detectable como El segundo patrón de unión específico pu un una o un fragme riante del como se describe Cualquier marca o etiqueta detectable adecuad nocido en la puede ser Por ejempl tectable puede ser una marca radioactiva como y una marca enzimática como pe peroxidasa deshidrogenasa d una marca quimioluminiscente como o y una marca fluorescente oresceína luore Handbook of Fluorescent Probes and Researc cual es un manual o guía combinada y catálog r Molecular Una marca ede ser utilizada en FPIA Patentes de Nos y las orporan aquí para referencia en sus Un c ridinio puede ser utilizado como una marca o etiquet un ensayo de quimiolumíniscencta homogéneo o heter r Adamczyk et Lett 28 Adamczyk et 4 Adamczyk et y Adamczyk et 3782 Un compuesto de acridinio preferido es una Los métodos para preparar de scriben por amczyk et éster es f luorosulfonato de de Cayman Los métodos para preparar ari scriben por McCapra et Razavi et Luminescence Luminescence y Patente de una de las cuales se incorpora aquí par su totalidad para sus enseñanzas con respecto a lo mi talles sobre aril éster y tablecen en US Se pueden realizar ensayos quimioluminiscentes lizando acridinio como se describió anteriormente u ot de acuerdo con los métodos d et Acta alquier formato de ensayo adecuado puede ser u imioluminómetro de microplaca gundo patrón de unión específico y el segundo patr pecífico es detectablemente marcado con imioluminiscente tal como un compuesto mplejos de primer patrón de unión trón de unión Cualquier patrón de unión e ya sea marcado o no puede ser rem zcla utilizando cualquier técnica conocida en el Se puede generar peróxido de hidrógeno in situ en oporcionarse o suministrarse a la mezcla ejempl l peróxido de hidrógeno siendo uno o más regulador ras soluciones que son conocidas por contener p simultáneamente o después de la mpuesto acridinio antes El peróxido de h idró r generado in situ en un número de formas tales cor identes para un experto en la carbonato de y bicarbonato de La lución básica agregada a la muestra depende de la co ia solución Basándose en la concentración de sica un experto en la técnica fácilmente puede cantidad de solución básica que se agregará a ia La señal quimioluminiscente que es generado tectada utilizando técnicas de rutina conocidas p pertos en el Basándose en la intensidad la cantidad de analito en la muestra la cantidad de analito en proporcional a la intensidad de la señal La alito presente puede ser cuantificada comparando la z generada con una curva estándar para el analito o n un estándar de La curva estándar nerada utilizando diluciones en serie o s ncentraciones conocidas de analito a través de es ticuerpos son empleados para separar y cuantificar el mo un analito o un fragmento del en u s por lo menos los dos analitos erentes epítopos en un analito fragmento del mism complejo el cuai es denominado como un en los uno o más anticuer G utilizados para capturar el analito fragmento d en la muestra de prueba anticu cuentemente denominados como un anticuerpo de ticuerpos de y uno o más anticuerpos ilizados para unir una marca detectable al emparedado anticuerpos son fre nominados como el de los el o los De esta contexto de un formato de inmunoensayo emparedad ilizar una un una o un f minio que puede unir un segundo epítopo en un a gmento del puede ser utilizada como un an ptura un anticuerpo de Alternativament que tiene un primer dominio que puede unir un epí imer analito un fragmento del y un segundo ede unir un epítopo en un segundo analito un fr puede ser utilizada como un anticuerpo de cap ticuerpo de detección para y opcionalmente S o más En el caso de que un analito esente en una muestra en más de una tal com nomérica y una forma que momérica o una teniendo un ede unir un epítopo que solo está expuesto e nomérica y otra teniendo un dominio que pu ítopo en una parte diferente de una forma dimérica eden ser utilizadas como anticuerpos de captura los dominios internos así como de unir otro epítopo minios A este si u na pue erentes analitos y un analito es más grande q seablemente el analito más grande es unido por otros d Hablando en una muestra que es probad con sospecha de analito un fra puede ponerse en contacto con al menos un an ptura y al menos un anticuerpo de d al puede ser un segundo anticuerpo de detección ticuerpo de detección o aún un anticuerpo su por como cuando el anticuerpo de tección comprende anticuerpos ya sea si cuencialmente y en cualquier Por la ueba primero puede ponerse en contacto con al ticuerpo de captura y después con ticuerpo de la muestra Si se utiliza más de un anticuerpo de rma un primer complejo de anticuerpo de ca mprendiendo dos o más anticuerpos de En los es a ticuerpo de son utilizados en cantidades en e la cantidad máxima del analito un fragmento perada en la muestra de Por se pu aproximadamente 5 a aproximadamente 1 mg de an del regulador de pH regulador cubrimiento de Los inmunoensayos de inhibición los c gular se utilizan para medir analitos pequeños ya q diante solo un anticuerpo es comprend cuenciales y En un inmunoensayo de mpetitivo un anticuerpo de captura para u terés es colocado como recubrimiento en una cavidad d ntidad de analito en la En un inmunoensayo d mpetitivo un anticuerpo para un analito de locado como recubrimiento en un soporte sólido e vidad de una placa de Sin inmunoensayo de inhibición competitivo l analito marcado se agregar a la cavidad al mis alquier analito en la muestra compite con el analito m al anticuerpo de Después de la señ r el analito marcado es medida y es inversamente prop ntidad de analito en la antes de poner en contacto la estra con al menos un anticuerpo de captura imer anticuerpo de al menos un anticuerpo ede ser unido a un soporte el cual facilita la se mplejo de primer un fragmento sde la muestra de El substrato al cual el a rticulas de micropartículas magnetizables croparttcuías que tienen núcleos de óxido férrico u óxi recubrimientos o y roxímadamente El substrato puede co terial poroso adecuado con una afinidad de superfici ra unir antígenos y suficiente porosidad para permitir vés de anticuerpos de Generalmente se terial aunque se puede utilizar u latinoso en un estado Dichos substratos eferencia están en la forma de láminas con un oximadamente a aproximadamente de rededor de Aunque el tamaño de poro puede de preferencia el tamaño de poro es de aprox 025 a aproximadamente 15 muy preferibl rededor de a 15 La superficie de dicho ede ser activada a través de procedimientos qu gnetic o biotina ilizando micropartículas recubiertas con estreptavidina o Si es ne bstrato puede ser derivatizado para permitir la rea rios grupos funcionales en el Dicha de quiere del uso de ciertos agentes de eje ales pero no se limitan anhídrido y carb uno o más reactivos de tales como an gmentos de los cada uno de ios cuales e ra al puede ser unido a fases sólidas e icaciones físicas y por tal co iguración de biochíp por WO WO y Después de que ía muestra de prueba que es an un fragmento del se pone en contacto c anticuerpo de captura el primer an la mezcla se incuba con el fin de permitir la f complejo de primer anticuerpo anticuerpo múltipl fragmento del La incubación puede realizarse roximadamente a aproximadamente a una te roximadamente a aproximadamente y durant por lo menos aproximadamente un minuto a aprox eciocho de preferencia de aproximada roximadamente 24 muy preferiblemente de air 18 El inmunoensayo descrito aquí puede ser c paso que significa que la muestra de por l ticuerpo de captura y por lo menos un anticuerpo d dos se agreguen secuencial p simultáneamente a o en más de un tal como dos tres ticuerpo de detección puede ser el ticuerpos usados en el Sí el complejo d un fragmento del se pone n más de un anticuerpo de entonces s mplejo de anticuerpo de captura o gmento del de detección anticuerpo de captura el primer an cuando al menos un anticuerpo de detección gundo y cualquiera se pone en cont mplejo de anticuerpo de un fra se requiere de un período de incubación bajo ilares a aquellas descritas anteriormente para la fo mplejo de anticuerpo de captura o gmento del de detección al menos un anticuerpo de detección c rca o etiqueta La marca detectable puede un agente de acoplamiento que puede ser utilizad lorhidrato de carbodiimid mercialmente disponible de entes de acoplamiento que pueden ser utilizados son c Los métodos para unir una marca detec ticuerpo son conocidos en la quetas detectables pueden ser compradas o sintetiza ntienen grupos finales que faciliten el acoplamiento tectable ai tal como Este rb o xa mida de o Ester carboxamida El complejo de anticuerpo de captura de detección o pero no tiene que separado del resto de la ueba antes de la cuantíficación de la marca o et moción del fluido de del contacto co Si al menos un primer anticuerpo de captura no porte entonces el complejo de anticuerpo rímero o o no tie movido de la muestra de prueba para cuantificación de la marca o Después de la formación del complejo de ant de detección marcado mplejo del primer anticuerpo de ticuerpo de la cantidad de marca en el antificada utilizando técnicas conocidas en el se utiliza una marca el complejo marca accionar con un substrato para la marca que da u antificable tal como el desarrollo de Si la rca la marca es cuantificada utiliza tales como un contador de Si I la concentración del analito o un fragment la muestra de prueba se determina a través tales como a través del uso de una curva e sido generada usando diluciones en serie de a gmento del mismo de concentración En luga uciones en serie del analito o un fragmento del mis tándar puede ser generada a pectroscopia masiva y a través de otras técnicas con En un ensayo de micropartícula analizador el pH del diluyente conjuga aproximadamente el regulador de pH de re micropartícula debe ser mantenido a temperatura a de aproximadamente 17 a aproximadamente guiador de pH de recubrimiento de micropartícula roximadamente y el pH del diluyente de iendo un grado de polarización inversamente propor locidad de Cuando un compiejo de rastreado orescentemente marcado es excitado por una luz la luz emitida permanece altamente polarizad oróforo es restringido de la rotación entre el tiempo es absorbida y el tiempo en el que la luz es mpuesto rastreador un compuesto ido a un es excitado mediante luz su rotación es mucho más rápida que el c st re correspondiente producido munoensayo de unión Los son venta s RIAs ya que no hay substancias radioactivas que r nejo desecho los FPIAs s mogéneos que pueden ser fácil y rápidamente realizad En vista de lo se proporciona un m terminar la cantidad o concentración de a e comprende comparar una señal generada a través tectable como una indicación directa o indirecta de l ntidad o concentración de analito un fragmento del estra de prueba para una señal generado como un recta o indirecta de la cantidad o conce un fragmento del en un control o ca líbrador es opcionalmente parte de una serie de calib nde cada uno de los calibradores difiere de los otros la concentración de El método puede comprender poner en contacto prueba con al menos un primer patrón de unión espec un fragmento del seleccionado del nsiste de un o un fragmento de un anti ede unirse a un una variante de un anticuerp irse a un un o un fragmento de una vari ticuerpo que puede unirse a un y una D irse al una variante detectabiemente marc ticuerpo que puede unirse al u tectablemente marcado de una variante de u na anti alito que puede unirse al y una dete rcada un una o un fragme riante del con el fin de formar un complejo d trón de unión especif un frag patrón de unión y d cantidad o concentración de analito en la ueba detectando la señal generada por la marca dete mplejo del primer patrón de unión gmento del patrón de unión específico Como se describe aquí se puede preferir un métod r lo menos un primer patrón de unión específico u l por lo menos un segundo patrón de unió un fragmento del es una un fra y simultánea o en cualquier o contacto la muestra de prueba con al menos un segund ión que puede competir con I analito u para unirse por lo menos a un primer patr pecífico y el cual se selecciona del grupo que con alito detectablemente un fragmento dete rcado del analito que puede unirse al primer patró una variante detectablemente marcada del ede unirse al primer patrón de unión y u fectablemente marcado de una variante del analito irse al primer patrón de unión Cualquier a gmento del presente en la muestra de prueba segundo patrón de unión específica compiten entre sí complejo de primer patrón de unión gmento del u un complejo de un primer patr patrón de unión respecti Los métodos anteriores además pueden pronóstico o valoración de la eficacia de un de un paciente de donde se estra de Si el método además comprende icacta de un tratamiento del nde se obtuvo la el método opcionalme mprende modificar el tratamiento ciente según sea necesario para mejorar la ede ser adaptado para usarse en un sistema automa tema Con respecto a los métodos de ensayo equi puede ser posible emplear anticuerpos mercialmente disponibles o métodos para la producción alito como se describe en la Los merciales de varios anticuerpos pero no s nta Cruz Biotechnology Gen ntidad o concentración con una etapa particular o pu a trastorno o condición o con indici el nivel predeterminado es o sayos de sujetos de referencia poblaciones de alito medido puede incluir fragmentos del p gradación de los productos de escisión en En con respecto a un nivel predetermina plea para verificar la progresión tratamien la cantidad o concentración de analito o u l mismo puede ser o o se refiere a una cantidad o co una muestra de prueba que es mayor que el nivel o es rmai un nivel o es ma vel o escala de referencia muestra muy mprana o de línea de El nivel o escala típico o normal para el analito s uerdo con ia práctica Ya que los niveles d unos casos serán muy se puede considera mado nivel o alteración alterada ha ocurrido cu alquier cambio neto según comparado con el nivel o e o nivel o escala de que no puede s través de error experimental o variación de el nivel medido en una muestra particular será n el nivel o escala de niveles determinados en muestr partir de un así llamado sujeto En este context es un individuo sin ninguna enfermedad dét un paciente veces denomina población es uno que no exhibe ninguna enfermedad por dado que el a cuentra por rutina a un alto nivel en la mayoría de ntro de una escala de aproximadamente 25 a aproxima rcentiles de poblaciones pero se dete estra de así cuando también el anaiito está pr estra de prueba a un nivel más alto que lo norm entre otras la descripción proporciona ra clasificar un sujeto que o que está en riesg a enfermedad trastorno o El sayo también puede involucrar el ensayo de otros m Por los métodos descritos aquí tam r utilizados para determina si un sujeto tiene o no o e sgo de desarrollar una trastorno o con dicho método puede comprender los pas determinar la concentración o cantidad en una ueba de un de un anaiito un fragmento del utilizando los métodos descritos o l tonces se determina que el sujeto tiene o está en ries a trastorno o condición aquí se proporciona un método para ogresión de ia enfermedad en un Opcionaiment mprende los pasos determinar la concentración o cantidad de an estra de prueba de un determinar la concentración o cantidad de u a última muestra de prueba del y comparar la concentración o cantidad de a terminada en el paso con concentración o cantida terminada en el paso en donde si la concentració terminada en el paso no cambio o es desfavorabl mpara con la concentración o cantidad de analito dét paso entonces la enfermedad en el sujeto se de ha proseguido o En mposiciones farmacéuticas durante un período de t mparación muestra que la concentración o cantidad gún determinada en el paso por ej sfavorablemente alterada con respecto al nivel predete Aún los métodos pueden ser utilizados para tamiento en un sujeto que recibe el tratamiento con dichos métodos oporcionar una primera muestra de un sujeto antes d ya administrado una o más composiciones far la concentración o cantidad de analito en estra de prueba de un sujeto se determina ejempl s métodos descritos aquí o como es conocido en spués de que se determinó la concentración o cantida cionalmente después se compara la concentración o alito con un nivel Si la concentración según determinada en la primera muestra de roximadamente dos de preferencia de aprox torce días a aproximadamente un Durante el curso del tratamiento con una o mposiciones después se obtienen bsecuentes muestras de prueba del El número prueba y el tiempo en el cual dichas muestras de tienen del sujeto no son Por u estra de prueba puede ser obtenida siete días des sujeto se le administró por primera vez una o mposiciones una tercera muestra de pr r obtenida dos semanas después de que al sujeto p ministró una o más de las composiciones farmacé arta muestra de prueba puede ser obtenida tres spués de que al sujeto se le administró primero una mposiciones una quinta muestra de pr obtenida cuatro semanas después de que al s según determinada en primera muestra de la muestra de prueba que originalmente y en for comparó con el nivel Si la conc ntidad de según determinada en el paso ando se compara con la concentración o cantidad de an terminada en el paso entonces se determi fermedad en el sujeto ha ha regresado o ha sujeto se le debe continuar administrando una o mposiciones farmacéuticas del paso Sin emb ncentración o cantidad de según determinada no cambia o no es favorable cuando se comp ncentración o cantidad de según determinada entonces se determina que la enfermedad en el suje osigue o y el sujeto debe ser tratad ncentración más alta de una o más de las co rmacéuticas administradas al sujeto en el paso o el bsecuente muestra de prueba a un período de tiempo e la primera muestra de prueba ha sido obtenido una segunda muestra de prueba del s r obtenida semanas o años desp ha obtenido la primera muestra de prueba del segunda muestra de prueba puede ser obtenida del ríodo de tiempo de aproximadamente 1 aproxim aproximadamente 10 aproximadamente roximadamente 30 aproximadamente roximadamente 60 aproximadamente roximadamente 3 aproximadamente roximadamente 5 aproximadamente roxímadamente 7 aproximadamente roximadamente 9 aproximadamente roximadamente 11 aproximadamente roximadamente 13 aproximadamente roximadamente 5 aproximadamente 6 roximadamente aproximadamente 8 roximadamente 9 aproximadamente 10 roximadamente 11 aproximadamente 12 roximadamente 13 aproximadamente 14 roximadamente 15 aproximadamente 16 roxímadamente 17 aproximadamente 18 roximadamente 19 aproximadamente 20 roximadamente 21 aproximadamente 22 roximadamente 23 aproximadamente 24 roximadamente 25 aproximadamente 26 roximadamente 27 aproximadamente 28 roximadamente 29 aproximadamente 30 roximadamente 31 aproximadamente 32 roximadamente 33 aproximadamente 34 roximadamente 35 aproximadamente 36 roximadamente aproximadamente roximadamente 3 aproximadamente roximadamente aproximadamente roximadamente aproximadamente roximadamente 6 aproximadamente roximadamente aproximadamente roximadamente 8 nte roximadamente años o aproximadamente años e la primera muestra de prueba se obtuvo del Cuando se utiliza para verificar la progresión de la ensayo anterior puede ser utilizado para verificar la pr enfermedad en sujetos que padecen de condiciones ndiciones también conocidas como condiciones se refieren a enfermedades que ponen e a u otras condiciones médicas críticas que invo el sistema cardiovascular o sistema de aproximadamente 5 aproximadamente 15 aproximadamente 45 aproximadamente roximadamente 2 aproximadamente roximadamente 4 aproximadamente roximadamente 6 aproximadamente roxí madamente 8 aproximadamente roximadamente 10 aproximadamente roximadamente 12 aproximadamente roxímadamente 14 aproximadamente roximadamente 16 aproximadamente roximadamente 18 aproximadamente roximadamente 20 aproximadamente roximadamente 22 aproximadamente roximadamente 24 aproximadamente roximadamente 3 aproximadamente 4 aproxi e involucran por el sistema cardiovascular las condiciones no agudas incluy duración a largo plazo mayor o Para con generalmente se realiza la verificación repeti rco de tiempo más por os ejemp 1 aproximadamente roximadamente 3 aproximadamente roximadamente 5 aproximadamente roximadamente 7 aproximadamente roximadamente 9 aproximadamente roximadamente 11 aproximadamente roximadamente 13 aproximadamente roximadamente 15 aproximadamente roximadamente 17 aproximadamente roximadamente 19 aproximadamente roximadamente 21 aproximadamente roximadamente 13 aproximadamente 14 roximadamente 15 aproximadamente 16 oximadamente 17 aproximadamente 18 roximadamente 19 aproximadamente 20 roximadamente 21 aproximadamente 22 roximadamente 23 aproximadamente 24 roximadamente 25 aproximadamente 26 roximadamente 27 aproximadamente 28 roximadamente 29 aproximadamente 30 roximadamente 31 aproximadamente 32 roximadamente 33 aproximadamente 34 roximadamente 35 aproximadamente 3 roximadamente 37 aproximadamente 3 roximadamente 39 aproximadamente 4 roximadamente 41 aproximadamente 4 roximadamente 43 aproximadamente 4 roximadamente aproximadamente roximadamente aproximadamente roximadamente aproximadamente oxímadamente años o aproximadamente sayo inicial asimismo en se realiza dentro de mpo más por aproximadamente ños del inicio de la enfermedad o los ensayos anteriores pueden ser lizando una primera muestra de prueba obtenida de u nde la primera muestra de prueba se obtiene de una mo suero o los ensayo spués pueden ser repetidos utilizando una segunda ueba obtenida del en donde la segunda muestr obtiene de otra Por si la primera ueba se obtuvo de la segunda muestra de prueb tenida de suero o Los resultados obtenidos de todo de el tratamiento de la enfermedad en mo se describe además también en forma opci ecciona o identificar candidatos para De esta en modalidades la bién proporciona un método para determinar si un o está en riesgo de una enfermedad ndición es candidat para el su e ha experimentado algún síntoma de una dición o quien en realizada ya ha sido diagno o estar en riesgo de una dición quien demuestra una concentración favorable de analito o un fragmento del como U Í El método opcionalmente comprende un ensayo scribe en donde el analito es analizado antes y tamiento de un sujeto con una o más composiciones fa spués del tratamiento confirma que el sujeto se be cibir tratamiento adicional o Esta confirmaci nejo de estudios y provisión de cuidado No se puede finalizar sin decir aunq dalidades de la presente son ventajosas cuando se e lorar una trastorno o condición dada com los ensayos y equipos pueden ser empleados par alito en otras trastornos y condiciones ensayo también puede involucrar el ensayo de otros m El método de ensayo también puede ser util ntificar un compuesto que mitigue o mejore una storno o condición Por una célula que alito puede ponerse en contacto con un compuesto c el de expresión del analito en la célula en cont ra analizar la muestra de prueba para el analito u Al menos un componente para analizar la ueba para el analito un fragmento del puede mposición que comprende una un a o un fragmento de una variante del cionalmente inmovilizado sobre una fase Él equipo puede comprender por lo menos un comp alizar la muestra de prueba para un analito a por inmunoensayo de mi e instrucciones para analizar la ueba para un analito a través de p munoensayo de micropartícula Por uipo puede comprender por lo menos un patrón de unió ra un tal como un anticuerpo un fragmento del mismo que pue una variante del mismo que puede unirse al a un anticuerpo u mismo que puede unirse al una variante del ede unirse al o un fragmento de una variante irse al o una un frag o un fragmento de una variante del cual ales puede ser inmovilizado sobre un soporte sólido ede comprende un calibrador o por ejem lado o El equipo puede comprender por l ntenedor placas de microtitulación eden ya ser recubiertas con un primer patrón de unión r para conducir el regulador de p regulador de pH de ensayo o un regulador de pH alquier de los cuales puede ser provisto como u una solución de substrato para la marca dét una marca o etiqueta o una soluci el equipo comprende todos ios comp ede incluir reactivos para realizar la marcación dete calibradores controles pueden ser p ntenedores por separado o en un formato por en placas de el equipo incluye componentes de lidad paneles de calibrados La preparación de reactivos de control de cali nocida en la técnica y se describe en hojas anexa riedad de productos de Opcion ilizan miembros de panel de sensibilidad para racterísticas de funcionamiento del Cionalmente son indicadores útiles de la integrid activos de equipo de y la estandariza El equipo también opcionalmente puede incluir otr ra conducir un ensayo de diagnóstico o facilitar eval mponentes Los varios componentes del equipo opciona oporcionan en contenedores adecuados según sea ne una placa de El equipo ade luir contenedores para mantener o almacenar una m un contenedor o cartucho para una muestra ando es el equipo opcíonaimente ntener vasos de vasos de mezclado mponentes que facilitan preparación de reactivos o El equipo también puede incluir uno o más i ra asistir a la obtención de una muestra de t cuchara o Si la marca detectable es por lo menos un co el equipo puede comprender por lo menos una por lo menos un a alquier combinación de ios si la marca detect Adaptación del Equipo y Método El equipo componentes del así como el i terminar la cantidad o concentración de u a muestra de prueba por un tal como un in mo se describe puede ser adaptado para usa riedad de sistemas automáticos o uellos en donde la fase sólida comprende una míe mo se describe por Patentes de E y y como se vende comercial por Abbott Laboratories Algunas de las diferencias entre el sistema automá según comparado con un sistema no auto incluyen substrato ai cual el prime ión específico un anticuerpo un fragmento del una tomático o ARCHITE puede tener un tiempo de incubación re s corto aproximadamente 18 mi aunque un formato no aut mo puede incubar un anticuerpo de activo de durante un tiempo de lativamente más largo aproximadamente rmato automático o A ede tener un tiempo de incubación relativamente má aproximadamente 4 minutos para Otras plataformas disponibles de Abbott Laboratori ro no se limitan por la cual se incorpora aquí para refere El A y así los equipos y componente eden ser empleados en otros por e las cuales se incorpo talidades para referencia para sus En con respecto a la adaptación de un alito para el sistema se prefiere l Un chip de silicio se fab r de electrodos de trabajo amperométricos de oro y referencia de de En una de los el perlas de poliestireno con anti alito un fra una variante del o un fragmento de una o una un fragmento del riante del o un fragmento de una variante del hieren a un recubrimiento de polímero de alcohol polivi Este chip se ensambla en un cartucho rmato de fluido adecuado para Una o red de la cámara de soporte de muestra del cartucho En una muestra con sospecha de c es agregada a cámara de soporte del cartucho cartucho es insertado en el lector Despué trón de unión específico para un analito se ha dis un elemento de bomba dentro cartucho estra hacia un conducto conteniendo ei se ra promover la formación del En el pen el fluido es forzado fuera de la bolsa y hacia ra sacar por lavado la muestra del chip y hacia una En el paso final del la marca o sfatasas alcalina reacciona con fosfato de sdoblar el grupo fosfato y permitir que el a electroquímicamente oxidado en el electrodo sándose en la corriente el lector es capaz de ntidad de analito en ia muestra a través de un algoritm urva de calibración determinada por bott y conteniendo ácido una un bloqueador de y un Un diluyente de strativo es un diluyente de calibrador humano ipleado en ciertos equipos Abbo cual comprende un regulador de pH conteniendo ME a bloqueador de y un agente antimicrobia rno se describe en la Solicitud de Patente de presentada el 31 de Diciembre del tener la generación de una señal por eje rmato de cartucho utilizando una secuenci cleico enlazada al anticuerpo de señal como un amp EJE emplo Ensayos Utilizados para Determinar inidad de Anticuerpos Parentaíes v para su ietivo emplo ELISA de Unión Directa Los Ensayos por Inmunoabsorción Ligados a En sificar anticuerpos que unen un antígeno objetivo alizaron como Placas de ELISA de unión super star se recubrieron con 100 de antígeno objetivo deseado Minn dominio extracelular de antígeno objetivo sión FC o antic iihistidina de ratón monoclonal Systems en salina regulada en su pH con fosfat bott Bioresearch Media Prep Wor rante la noche a Las placas se lavaron cuatro vec nteniendo Tween Las placas se bloquearon Las cavidades se lavaron cuatro veces teniendo Tween Cien microlitros de preparaciones de anticuerpo luidas en una solución bloqueadora como se teriormente se agregaron a la placa de antígeno objet antígeno objetivo de fusión FC o l ticuerpo objetivo deseado s preparada como se describió anteriormente y se incu ra a temperatura Las cavidades se lavaron c n PBS conteniendo Tween Cien microlitros de 10 de anticuerpo conjuga pecífico de de cabra se agregaron a cada cavidad antígeno objetivo deseado o placa de anticuerp objetivo deseado marcado con cien microlitros de 10 de detuvo a través de adición de 50 µ? de 1N ácido s cas se leyeron espectrofotométricamente a una longit 450 El Cuadro 3 contiene una lista de los antígenos utili sayo de Unión El Cuadro 4 contiene los datos de unión expresados ra aquellos anticuerpos y construcciones de pro sayo de ELISA de Unión En ELISA de Unión la unión algunas e ya que el sitio de unión a anticuerpo en jetivo tanto se o el antígeno se locó como cubierta en la superficie de La inc a para unir su objetivo también se debe a un térica impuesta en el a través del formato d ión Los anticuerpos parentales y las ieron en el formato de de ELISA de Unión Directa s adro Antíqenos Utilizados en ELISA de Unión Pir ECD Dominio Extracelular FC de fusión La unión de todas las construcciones de s e comparable con aquella de anticuerpos minios variables con una alta afinidad sim ticuerpo parental así como los dominios variables de DVD01 DVD4 D258 y Los Cuadros 5 y 6 contienen datos de ELISA de U GF para tres anticuerpos parentales VEGF y 96 constr ya sea con dominios variables rminales derivados de los dominios varia ticuerpos de Referencia VEGF parentales AB ctores secuencias VEGF x 2 Orientaciones x Enlazadores LC x 4 secuencias da perimento factorial completo de 96 adro ELISA de Unión Directa de 96 Construcció DVD ID Secuencia ID Posición Enlazador Enlazador Otro DVD R HC LC Dominio VEGF Ab DVD EC50 DVD043 Corto Corto DLL4 AB DVD044 VEGF Corto Corto DLL4 AB DVD469 Largo Largo DLL4 AB DVD470 VEGF Largo Largo DLL4 AB DVD475 VEGF Largo Corto DLL4 AB DVD476 VEGF Largo Corto DLL4 AB DVD481 VEGF Corto Largo DLL4 AB DVD482 VEGF Corto Largo DLL4 AB DVD467 VEGF Corto Corto A DVD468 VEGF Corto Corto DLL4 AB DVD473 VEGF Largo Largo A VD447 VEGF largo Largo DLL4 AB VD448 VEGF Largo Largo DLL4 AB VD453 VEGF Largo Corto DLL4 AB VD454 VEGF Largo Corto DLL4 AB VD459 VEGF Corto Largo DLL4 AB VD460 VEGF Corto Largo DLL4 AB VD445 VEGF Corto Corto DLL4 AB VD446 VEGF Corto Corto DLL4 AB VD451 VEGF Largo Largo DLL4 AB VD452 VEGF Largo Largo DLL4 AB VD457 VEGF Largo Corto DLL4 AB VD458 VEGF Largo Corto DLL4 AB VD463 VEGF Corto Largo DLL4 AB VD464 VEGF Corto Largo DLL4 AB VD443 VEGF Corto Corto DLL4 AB VD444 VEGF Corto Corto DLL4 AB VD449 VEGF Largo Largo DLL4 AB VD450 VEGF Largo Largo DLL4 AB VD455 VEGF Largo Corto DLL4 AB VD456 VEGF Largo Corto DLL4 AB VD461 VEGF Corto Largo DLL4 AB VD462 VEGF Corto Largo DLL4 AB VEGF Corto Corto DLL4 AB VEGF Corto Corto DLL4 AB VEGF Largo Largo DLL4 AB VD518 VEGF Largo Largo DLL4 AB VD523 VEGF Largo Corto DLL4 AB VD524 VEGF Largo Corto DLL4 AB VD529 VEGF Corto Largo DLL4 AB VD530 VEGF Corto Largo DLL4 AB DVD532 VEGF Corto Largo DLL4 AB DVD487 VEGF Corto Corto DLL4 AB DVD488 VEGF Corto Corto DLL4 AB DVD493 VEGF Largo Largo DLL4 AB DVD494 VEGF Largo Largo DLL4 AB DVD499 VEGF Largo Corto DLL4 AB DVD500 VEGF Largo Corto DLL4 AB DVD505 VEGF Corto Largo DLL4 AB DVD506 VEGF Corto Largo DLL4 AB DVD491 VEGF Corto Corto DLL4 AB DVD492 VEGF Corto Corto DLL4 AB DVD497 VEGF Largo Largo DLL4 AB DVD498 VEGF Largo Largo DLL4 AB DVD503 VEGF Largo Corto DLL4 AB DVD504 VEGF Largo Corto DLL4 AB DVD509 VEGF Corto Largo DLL4 AB DVD510 VEGF Corto Largo DLL4 AB DVD489 VEGF Corto Corto DLL4 AB DVD490 VEGF Corto Corto DLL4 AB DVD495 VEGF Largo Largo DLL4 AB DVD496 VEGF Largo Largo DLL4 AB DVD501 VEGF Largo Corto DLL4 AB DVD502 VEGF Largo Corto DLL4 AB DVD507 VEGF Corto Largo DLL4 AB DVD508 VEGF Corto Largo DLL4 AB La u n ió n de toda s las con stru ccio n es de g ntuvo y f ue com p a ra bl e con aq u e l l a de a nt i cu e rp os I 429 adro ELISA de Unión Directa de str uccion Secuencia ID Enlazador Enlazador Otro Dominio ID ción HC LC Variable DLL4 EC50 DVD043 Corto Corto VEGF DVD044 Corto Corto VEGF DVD469 DLL4 Largo Largo VEGF DVD470 Largo Largo VEGF DVD475 DLL4 Largo Corto VEGF DVD476 DLL4 Largo Corto VEGF DVD481 Corto Largo VEGF DVD482 DLL4 Corto Largo VEGF DVD441 DLL4 Corto Corto VEGF DVD442 DLL4 Corto Corto VEGF DVD447 DLL4 Largo Largo VEGF DVD448 DLL4 Largo Largo VEGF DVD453 DLL4 Largo Corto VEGF DVD454 DLL4 Largo Corto VEGF DVD459 DLL4 Corto Largo VEGF DVD460 DLL4 Corto Largo VEGF DVD511 DLL4 Corto Corto VEGF DLL4 Corto Corto VEGF DLL4 Se Lar o Lar o VEGF La unión de todas las construcciones de ntuvo y fue comparable con aquella de anticuerpos ELISA de Captura VEGF Se incubaron placas de ELISA Ro rante la noca de con anticuerpo Fe Jackson West Las arón tres veces en regulador de pH de lavado Tween y se bloquearon durante 1 hora gulador de pH de bloqueo conteniendo vidades de lavaron tres y se agregaron dilució cada anticuerpo o en PBS conteniendo vidades y se incubaron a durante 1 Las c aron tres y se agregó VEGF biotinilado se incubaron durante 1 hora a Las cavidades se y después se incubaron durante 1 hora vidades se lavaron tres y se por cav ELISA Después d cubaron durante la noche a las placas se lavaron n regulador de pH de lavado Tw bloqueó con 100 de r durante una hora a temperatura am acas se lavaron tres veces y se incubaron con 50 lución de 1 del anticuerpo apropiado o ra a temperatura Después de una hora de placas se lavaron tres veces y se incubaron con 50 oteína RON marcada con his Syst 1000 nM a 0 nM escala de dosis fi a hora a temperatura Las placas se lavaron se agregaron 50 de un anticuerpo HRP de conejo en una solución de y las placas s temperatura ambiente durante 1 Después del lav regaron 50 del substrato TMB I West en PBS San y s rante la noche a Las placas de ELISA se lavaro reguiador de pH Tween y después se n 200 de regulador de pH de bloqueo rante 1 hora a Las placas después se lavaron y s n 100 de anticuerpos o regulador de pH de durante 1 hora a spués se lavaron tres veces y se incubaron con IGF1 ó 100 nM de escala de dosis en regulador de 100 rante 1 hora a Las placas se lavaron tres ubaron con estreptavidina conjugada con HRP dilución en regulador de pH 0 durante 1 hora a Después del lava acas se incubaron con 100 de substrato d ep Ultra Pierce y se incubaron durante ía noche a La ISA se lavaron tres veces con regulador de pH de la Tween y después se bloquearon con 200 guiador de pH de bloqueo 1 C een durante 1 hora a Las placas se lavaron incubaron con 100 de anticuerpos DLL4 dilución en serie de 10 veces en regulador de pH rante 1 hora a y después se lavaron de nuevo s placas conteniendo DLL4 Ab capturado se incub extracelular DLL4 humano marcado con biotina gulador de de 100 durante 1 h lavaron tres veces y se incubaron con estreptavidin n HRP se lavaron tres y n estreptavidina conjugada con HRP MDt dilución en regulador de pH 0 durante 1 hora a Después 33 y se incubaron durante la noche a La arón con PBS conteniendo Tween 20 tres quearon con 200 de duran mperatura Se agregaron cincuenta de 5 n ticuerpo a cada cavidad y se incubaron 1 hora a Las placas se y después se incuba cavidad de ErbB3 biotinilado o EGFR biotinilad ncentraciones durante una hora1 a temperatura cas se lavaron de nuevo y después se incubar cavidad de HPR conjugada con estreptavidina tein Research y se incubaron durant mperatura Las cavidades se lavaron tres regaron 100 de TMB ELISA por Después del desarrollo de la tuvo con 1N HCI y se midió la absorbancia a 450 El Cuadro 7 contiene la expresada como E adro ELISA de Captura de Antíqeno R PLL4 y de Anticuerpos P nstrucc iones de 3012 HGF VD045 VEGF HGF B005 RON VEGF VD048 RON VEGF VD047 VEGF RON VEGF VD049 VEGF NRP1 VD050 VEGF ?014 VEGF VD260 P1GF VEGF B062 ErbB3 VD299 ErbB3 EGFR B063 ErbB3 B033 EGFR VD305 ErbB3 EGFR VD306 EGFR ErbB3 La unión de todas las construcciones de luble se mantuvo y fue comparable con anticuerpos dos los dominios variables se unieron c inidad simular así como al anticuerpo parental así co s dominios variables de DVD03 DVD50 y marca Hís HGF HGF HGF IGF1 1GF1 IGF2 IGF2 IGF1R IGF1R ECD NRP1 NRP1 His P1GF P1GF GF placentarto RON RON ECD de Receptor MSP marca His VEGF VEGF VEGF ErbB3 ErbB3 Quimera marca His Dominio Extraceiular de fusión de dominio Fe todos El ensayo BIACORE inidad de anticuerpos o con mediciones c nstantes de velocidad de acción y velocidad sin acció anticuerpos o a un antígeno objetivo diluidos en 10 acetato de sodio movilizaron directamente a través de un chip de biosens investigación CM5 utilizando un equipo de acoplamien acuerdo con las instrucciones y procedimientos del Las porciones sin reaccionar en la superficie d bloquearon con Se utilizó una su modificada en célula en flujo perficie de Se utilizó dificada sin de cabra en célula en flujo superficie de Para análisis las ec locidad derivadas del modelo de unión Langmuir ultáneamente a fases de asociación y disociación ecciones un análisis de ajuste co ftware Bíaevaluation Los anticuerpos o salina regulada en su para captura a perficies de reacción específicas de IgG d locidad cinéticas mediante ia siguiente KD ión se registra como una función de tiempo y nstantes de velocidad En este las acción tan rápidas como y las velocidades si jas como pueden ser adro Análisis de de Anticuerpos Pa nstrucciones DVD VD037 VEGF VD037 VD038 1 2 VD038 VEGF B014 VEGF B012 HGF VD045 VEGF VD045 HGF VD046 HGF VD046 VEGF B014 VEGF B016 NRP1 2 VD049 VEGF VD049 NRP1 1 1 VD050 NRP1 VD050 VEGF B014 VEGF B047 P1 GF VD259 VEGF VD259 P1 GF VD260 P1GF VD260 VEGF B033 EGFR HGF VD025 EGFR VD025 HGF ? VD026 HGF VD026 EGFR B062 ErbB3 1 B033 EGFR VD299 ErbB3 8 í como los dominios variables de las co DVD DVD04 y emplo Ensayas usados para Determinar la ncional de Anticuerpos Parentales v emplo Bioensavo de Citocina La habilidad de una o un anticuerpo ctor de o conteniendo secuenci o para inhibir o neut actividad de citocina o factor de crecimiento terminando el potencial inhibidor del anticuerpo o la habilidad de un anticuerpo par oducción de mediada por puede ser aislaron células B naturales humanas a partir capas leucocitairas a anticuerpo para la consistiendo de 3 cavi a de controles no inducidos e inducidos y repet adruplicado de titulaciones de anticuerpo empezando rriendo una dilución por triplicado a 29 de concen regados en 50 de cuatro veces conce ucir la producción de g E se agregaron a cada cavid más anticuerpo monoclonal a concentraciones finales de y las conc se determinaron al final del período de cultivo a t todo de ELISA de emparedado emplo Ensayo de Liberación de Citocina Se analizó la habilidad de un anticuerpo parental o asionar la liberación de Se sacó sangre perifé adores saludables a través de una venopunción La sangre entera se diluyó con un medi aiizó por Las placas se Incubaron a a spués de 24 los contenidos de las ca nsfirieron a tubos de ensayo y se hicieron girar durant 1200 Los sobrenadantes libres de célula se reco ngelaron para ensayos de Las células qu bre las placas y en los tubos se lisaron con de y se colocaron a y se Se ag del medio llegar a un volumen ai mismo niv estras de sobrenadante libre de y las prepa lula se recolectaron y se congelaron para ensayos de c brenadantes libres de célula y los lisatos de célula s ra niveles de citocina a través de por ß o emplo Estudio de Reactividad Cruzada d Se analizó la habilidad un anticuerpo parental an yectó a través del biosensor activado y las aminas oteína se unieron directamente a los grupos carboxil se inmovilizaron 5000 Unidades de Resona S de matriz sin reaccionar se desactivar una inyección de Se preparó una seg flujo como un estándar de referencia inmoviliza mana utilizando el equipo de acoplamiento de amina alizaron mediciones de SPR utilizando el chip de bio dos los antígenos que se analizarán en la superficie d diluyeron en regulador de pH de corrida de 0 al Para examinar la especificidad de unión de citocina exceso de citocina de interés por ejem combinante a través del anticuerpo parental an perficie de biosensor inmovilizada con Antes de la inyección de la citocina d también se inyectaron citocin I y por sobre la s ferencia de ratón inmovilizada para registra tecedente de unión Al preparar una s ferencia y de Biacore automáticamente s tos de superficie de referencia de los datos de s acción con el fin de eliminar la mayoría del cambio d fracción y ruido de De esta terminar la verdadera respuesta de unión atribuida a u unión de anticuerpo o Cuando una cítocina de interés se inyecta a tr ticuerpo se observó La regeneración con 10 mM de co mueve todas las proteínas no covalentemente as ión esperada a la citocina de interés y no unión a CU emplo Reactividad Cruzada de Tejido Se realizaron estudios de reactividad cruzada de te la primera etapa incluyendo de 3 gunda etapa incluyendo hasta 38 y la te luyendo tejidos adicionales de 3 adultos no relacionad scribe más Los estudios se realizaron típicar eles de Etapa se fijaron tejidos humanos tejidos giánd cto corazón células de la sangre o médula cere ático corteza colon nervio periféric glándula intestino delg músculo testíc vejiga y de 3 acionados obtenidos mediante autopsia o y bre un objeto de Se realizó tinción con peroxi cciones de utilizando el sistema de Etapa se fijaron tejidos de mono cinomolgo tejidos vaso médula cere intestino p glándula rvio glándula estino médula músc vejiga y nos adultos no relacionados obtenidos mediante se aplicó D un substrato para la reacción de rante 4 minutos para la tinción de Se utilizaro como secciones de tejido de contr S estudios de bloqueo de antígeno objetivo y de su vieron como controles El complejo in ncentraciones de 2 y 10 de anticuerpo o DV cubó con antígeno objetivo final de 1 ero humano final durante 30 spués se agregaron sobre las secciones de tejido en irio y después las secciones de tejido se hicieron rante 30 minutos con un equipo de se aplicó DAB bstrato para la reacción de durante 4 min ción de Cualquier tinción específica se juzgó como una emplo Inhibición de Prolif erac VEC a través de Construcciones de Anticuerpo Pare Antes de la colocación en placas para el ntuvieron células endoteliales vasculares umbiiical rmales o HUVEC en suplementadb con SingleQu Las células locaron en placas a sobre vidades negras cubiertas con colágeno en en ausencia de factores de Al día s dios se reemplazaron con FBS al en ausencia de Al día siguiente medio se reemplazó co factores de crecimiento o y se inc atro horas antes de la adición de VEGF y ticuerpos monoclonaies o con de Todas las conteniendo VDs de AB014 i oiiferación de células HUVEC causada por VEG DVD050 inhibieron la proliferación de a una concentración de 67 nM de emplo Efecto Inhibidor de Crecimiento de Anticuerpos Monocionales o Se agregaron anticuerpos monocionales luidos en regulada en su pH con lbecco con BSA al 20 a células tumorales ncentraciones finales de en acas se incubaron a en una atmósfera d rante tres El número de células vivas en cada antificó utilizando reactivos MTS de acuerdo con las i fabricante para determinar e inhibición de crecimiento de Las cavidades sin adro Ensayo de Inhibición de Proliferació con Construcciones de Anticuerpos paren v Anticuerpo Dominio Dominio Ensayo Celular de Ensayo C Parental o Variable Variable Inhibición de Inhibic lg ID terminal terminaf Proliferación VD Proliferaci terminal IC50 terminal H92 B033 EGFR B004 EGFR 50 EGFR B033 EGFR 67 B011 VD021 EGFR VD022 IGF1R EGFR B004 67 VD029 VD030 B004 IGF1R VD031 IGF1R VD032 IGF1R ncentraciones finales de en 1 cas se incubaron a en una atmósfera d rante tres El número de células vivas en cada antificó utilizando reactivos MTS de acuerdo con las i fabricante para determinar e inhibición de crecimiento de Las cavidades sin anticuerpo se utilizaron como controles de de entras que las cavidades sin células se consid straron de adro Ensayo de Inhibición de d EGFR con Construcciones de EGFR y Anticuerpo Dominio Dominio Ensayo Celular Ens Parental o Variable Variable de Inhibición de de I lg ID terminal Proliferación VD Proli IC50 nM Todas las conteniendo VDs de AB AB014 en la posición ya sea o straron una inhibición de ensayo de proliferación de cé adro Ensayo de Inhibición de proliferación luia con Construcciones de rentales IGF1R e y emplo Efecto de Crecimiento moral de Construcciones de Anticuerpo Parentaí tro Se agregaron anticuerpo HER2 monoclonal o DV regulada en su pH con fosfato de Dulbe 20 a células tumorales humanas que exp a concentraciones finales de s placas se incubaron a en una atmósfera húmed durante tres El número de células vivas en cada antificó utilizando reactivos MTS de acuerdo con las i fabricante para determinar e inhibición de crecimiento de Las cavidades sin anticuerpo se utilizaron cómo controles de de entras que las cavidades sin células se consid straron de adro Ensayo de Inhibición de Proliferación lula con Construcciones de rentales y Todas las conteniendo VD de AB004 en la a o mostraron la inhibición de oliferación de célula ilizando el Equipo de Ensayo de Proliferación de Célul Se detectó la e EGFRI en el medio acondicionado a través de un equi uiendo las recomendaciones del fabricante SE normalizaron los EGFR1 a RFU determinado mediante el ensayo Cy presentar diferencias en proliferación de adro Inhibición de Dependient en Células a nstrucciones de Anticuerpos Parentales DLL o emplo Efecto Tumorícida de un Anticuerpo Vitro Se pueden analizar anticuerpos parentales o DV a antígenos objetivo en células tumorales par En los anticuerpos parentales o luyeron en regulada en su pH con lbecco con BSA al y se agregaron a célula manas a concentraciones finales de a 100 s placas se incubaron a en uña atmósfera húmed o durante tres El número de células vivas en cada antificó utilizando reactivos MTS de acuerdo con las i fabricante para determinar e inhibición de crecimiento de Las cavidades sin anticuerpo se utilizaron como controles de de entras que las cavidades sin células se consid straron de 4mM y 20 µ? substrato omol Research Plymouth y la ubaron durante 2 horas a Las placas se ntador de etiquetas múltiples 1420 VICTOR Downwers utilizando los siguientes citación emisión Un incremento de orescencia a partir de las células tratadas con anti lación a las células tratadas con control de anticuerp indicativo de emplo inhibición de Proliferación de a través de Construcciones de Anticuerpo Par Se colocaron en placas células tumorales de glio a en 100 µ? en platos de 9 un medio RPMI suplementado con cuero de bovino fe Inhibición de de Tumor Las conteniendo VD de AB012 en ia posíci rminal o inhibieron la proliferación de Inhibición de Interacción RON c mano recombinante Systems rante una hora a Durante la incubación de la pí cubaron diluciones de 10 veces en serie de los an barse nM a 1000 nM escala de con 10 rcial de recombinante Systems a durante una Las placas P1 humano recombinante se lavaron tres y regaron por 50 de los co Después de una hora de incubación acas después se y se agregaron 50 bstrato TMB y se incuba neo minutos a La reacción se terminó despu nutos utilizando 50 de H2S0 La abs yó a 450 nm de placa Spectra Max Molecu Se calcularon las EC50s en GraphPad s resultados se proporcionan en el Cuadro 17 más adel teniendo Se incubaron diluciones en ser en PBS conteniendo BSA al c nM VEGF durante 1 hora a Las biotinüado después se cavidades cubiertas con y se incuba rante 10 Las cavidades se lavaron tres veces incubaron durante 1 hora a con 100 µ? de est P Las cavidades s y se por 100 µ? de ISA Después del desarrollo acción se detuvo con 1N HCl y se midió la absorbanci S resultados se proporcionan en el Cuadro 17 más adel emplo Inhibición de Interacción de DLL4 c través de Construcciones de Anticuerpo Parental Vitro s veces dilución en serie en reguiador de pH de bloqu hora a Las placas de ensayo se lavaron d y se incubaron con de anticuerpo DLL 0 1 hora a Las placas se lavaron durante 1 hora a 100 treptavidina conjugada con HRP G diluido en regulador de pH de De ado se desarrollaron placas utilizando 100 bstrato Ultra Pierce Roc reacción se detuvo después de una incubación de utilizando 100 2N y se leyó ab 0 Los resultados se proporcionan en el Cuad inhibición de interacción de nstrucciones de Anticuerpo Parental HGF u ELISA Después del desarrollo acción se detuvo con 1N HCI y se midió la absorbanci s datos se evaluaron calculando el porcentaje d mparado con la señal máxima de co ticuerpo y se calcularon los valores de El siguiente cuadro contiene los datos de mo IC50 en nM de construcciones de anticuerpo parent en los ensayos de ELISA de competencia de unión ceptor para y como s adro Inhibición de Interacción de nstrucciones de Anticuerpos Parentales VEG In Vitro Anticuerpo Dominio Dominio Ensayo de En Parental o Variable Variable competencia de Todas las conteniendo VD de AB la posición ya sea o mostraron ligando a sus receptores El dominio N teracción de bloqueado con ticuerpo 4 de concentración ubaron durante la noche a temperatura Al día se lavaron las placas de ELIS n anticuerpo IGFR veces con PBST T pH y se agregaron 200 µ? de soluciones NaN3 en pH para bloqu horas a temperatura ambiente en un morales humanas se con anticuerpos o ando Se agregaron anticuerpos monoclonales IG s diluidos en regulada en su pH co lbecco con BSA ai a células de carcinoma ncentraciones finales de Simult agregaron factores de crecimiento e a l ncentraciones de y las células s en una atmosfera C02 durante lulas se lisaron en 120 de regulador ras a en la Las placas se desarro terminar siguiendo las instrucciones del s resultados se muestran en los Cuadro 18 y adro Inhibición de Fosforilación de IGF1R a F con Construcciones de Anticuerpos Parentales A Las conteniendo VD de AB010 en la posició adro de Fosforilación a n Construcciones de Anticuerpos Parentales Las conteniendo VD de AB010 en la posici rminai o mostraron la inhibición de fosf ceptor IGF1R inducido por IGF La VD de AB010 en la rminal de bloqueó la fosforilación del recept ticuerpo parental luyeron en un Medio Esencial Mínimo de Dulbecco cont y se con HGF humano recombinant 50 durante 1 hora a Estas mezclas de anticuer F después se agregaron a las y la cubaron a en una atmósfera C02 oximadamente 15 Las células después regando un volumen igual de formaldehído al a c las placas se incubaron durante 15 minutos a De las células se lavaron cinco veces en PBS iton al Las células después se trataron c gulador de pH de Bloqueo Odyssey por se incubaron durante 90 mperatura ambiente con agitación El regulad oqueo se removió y las células se incubaron a con anticuerpo primario diluido en regulador de pH ilución Phospho Signaling adro Inhibición de Fosforilación mediada p nstrucciones de Anticuerpo Parentai HGF y Las conteniendo VD de AB012 en la rminal o mostraron buena inhibición de fosf ducida por La VD de AB012 en la posición bloqueó la fosforilación Akt asi como el anticu ncentraciones finales de y con BSA al se con VEGF combinante durante 1 hora a Estas y VEGF después se agregaron a las c cas se incubaron s en una atmósfera humedecid a durante 10 Las células se lavaron dos vec friado con hielo y se a través de la adición vidad de Regulador de Lisis de Célula plementado con NP40 al se combinaron m plicado y se agregaron 170 µ? a las cavidades de plac eviamente cubiertas con anticuerpo y se incubaron a co derada durante dos Las cavidades se lavaron n regulador de pH de lavado conteniendo T incubaron con 50 de una dilución de anti sfotirosina biotinilada MA adro inhibición de Fosforilación de VEGF vés de Construcciones de Anticuerpos Parental Las conteniendo VD de AB014 en la rminal o mostraron buena inhibición de R inducida por La VD de AB014 en ta posició bloqueó la fosforilación KDR así como el 014 emplo Inhibición de Fosforilación de EG nutos para estimular la del receptor ilizaron cavidades sin tratamiento de anticuerpo como de mientras que se consideró que las timulación de factor de crecimiento mostraron u Se hicieron lisatos de célula a través de la inc gulador de pH de extracción de célula pH 1 1 mM 1 mM 1 orto Tritón y hibidor de Se determinó en esto utilizando el equipo ELISA de de acuerdo con las instru Los resultados se muestran en los Cuadros 22 adro Inhibición de Fosforilación de EGFR F a través de Construcciones de Anticuerpos Pare FR v FR inducida por La VD de AB033 en la posició bloqueó la fosforilació el anticuerpo AB033 adro Inhibición de Fosforilación de EGFR ln F a través de Construcciones Parentales Las conteniendo VD de AB033 en la posici rminal o mostraron buena inhibición de FR inducida por La VD de AB033 en la posició bloqueó la fosforilación EGFR a rante Después de la las varon dos veces con 1X y se privaron durante la iibre de Al día las células se 0 µ? de un medio libre de suero conteniendo 1 µ? d onoclonales o durante 1 hora a Des cubación del las células después se trataro SP1 30 Las células se lavaron dos v S enfriado con hielo y se cosecharon en 150 µ? de R tracción de Célula Car nteniendo 100 de coctel inhibidor de fosfatasa HAL una tableta de inhibidor de prote TA Roche Los lisatos de célula se incubaron sobre hielo inutos con fuerte agitación se centrifugación y se ra análisis de tinción Se resolvió un total d mocional de conejo Las varon tres veces 15 y se ra a temperatura ambiente don una dilución de ticuerpo de cabra secundaria conjugado con ackson West en una sol che Las tinciones se lavaron tres y un anticuerpo secundario conj roxidasa se activó durante una incubación de 5 minut ra tectó la químíoluminiscencia y se cuantificó con un a agen luminiscente terminó la densidad de banda utilizando el software y se cuantificó la señal quimio tal para cada Para determinar los niveles totale se separaron las membranas durante 15 minu blot Plus Strong Rockfo adro inhibición de Fosforilación ln P1 a través de Construcciones de Anticuerpos Pare Las conteniendo VD de AB005 la rminal mostraron buena inhibición de fosforilación ERK r El perfil de inhibición de DVD024 y DVD033 f manas en el día O del La admini del control Ig humana o se inició e los ratones coincidieron por tamaños en grupos de úmenes tumorales medios de aproximadamente 200 s tumores se midieron dos veces a la oximadamente el día 10 después de la inyección Se vio una reducción en el volumen del tumor en l e se les administró EGFR DVD con relació animales que recibieron solo de Para do nstrucciones EGFR DVD el de según medido cuatro días después del término de sificación de 3 emplo Unión de Anticuerpos Monoclo jperficie de Líneas de Célula Tumoral Huma Las células se lavaron dos veces y se agregaron 1 de cabra icoeritrina West Cat Después de 30 minutos de incubación en la varon dos veces y se volvieron a suspender en fluorescencia utilizando un Becton Dickinson FACSCali San EL Cuadro 25 muestras los datos de FACS nstrucciones de La media geométrica es la oducto de multiplicación de señales Con datos la media geométri ra normalizar la carga de distribución de adro contiene la media geométrica de FACS de constr ticuerpos parentales y de adro de Célula Activada Fluo nstrucciones de emplo Unión del Anticuerpo Parenta nstrucctones a la Superficie de Líneas morai Humana según determinada a través de C Se cosecharon líneas de células estables que sob FR de superficie celular o líneas de células tumorales rtir de matraces de cultivo de tejido y se volvieron a s liña regulada en su pH con fosfato de Duibe nteniendo suero de novillo Se incubaro uías con 100 de anticuerpos o durante minutos en Las células S veces y se agregaron 50 µ? de oeritrina en AL Después de 30 incubación en las células se cosecharon dos lvieron a suspender en 125 de formaldehí adro Afinidad de Unión de Anticuerpos Pare FR v Construcciones de a Línea de C través de FACS Todos los DVDs se unieron a sus objetivos d Los dominios de DVDs unieron sus superficie celular así como el anticuerpo adro Afinidad de Unión de Anticuerp FR v Construcciones a la Línea de Célula avés de FACS emplo Generación de Anticuerpos rentales para un Antigeno Humano de Interés A continuación se presenta como se obtuvieron m rentales capaces de unión a y neutralizar un antígeno terés y una variante del emplo Inmunización de Ratones con un mano de Interés Se veinte micro tígeno humano purificado recombinante ezciados con auxiliar completo de Freund o auxiliar a cinco ratones de y cinco ratones en el Día En los días a los mismos rato icrogramos de variante de antígeno humano combinante mezclado con auxiliar incompleto de Freu de fusión se colocaron en placas en un medio nteniendo azaserina e hípoxantina en placas de 96 a densidad de x 106 células de bazo por te a diez días de la se observaron colonias d El sobrenadante de cada cavidad lonias de hibridoma se probó a través de ELISA para I anticuerpo para el antígeno de interés se de emplo Los sobrenadantes que exhibe pecífica de después se probaron para la acti describe en los ensayos del Ejemplo por bilidad de neutralizar antígeno de interés en un bi mo aquel descrito en el Identificación y Caracterización de noclonaies Parentales para un Antígeno Objetivo terés Los anticuerpos de producción de hibridomas co en el bioensayo menores que 1000 en una nores que 100 pM se escalaron y se clonaron a través Las células de hibridoma se expandieron suero de bovino fetal al con bajo conte yclone En promedio 250 brenadante de hibridoma de una población se concentraron y se purificaron a omatografía de afinidad de proteína como se d y 1988 A Laboratory bilidad de los purificados para inhibir la acti tígeno objetivo se por utilizando citocina como se describe en el Ejemplo emplo Análisis de Reactividad Cr ticuerpo onoclonal Parental para Antígeno de para antígeno se selección racterización emplo Determinación de la Secuencia de Ami región Variable para cada Anticuerpo Monoclonal A Murino El aislamiento de los expresión y caracteriz bs de ratón recombinantes se condujo ra cada determinación de secuencia de roximadamente 1 x 106 células de hibridoma se aislar ntrifugación y se procesaron para aislar el ARN tota ibco siguiendo las instr El ARN total se sometió a síntesis de ADN tructura de cadena utilizando el sistema Superscript nthesis System sig strucciones del Se utilizó par PCR de colonia en los transformantes para identi nteniendo un El ADN de plasmido se aisló d nteniendo inserto utilizando un equipo QIAprep Minipr Los insertos en los plásmidos se secu bas estructuras de cadena para determinar las secuen cadena pesada variable o de cadena ligera variabl iciadores de avance y de reversa M13 Hanover Se identificaron secuencias sada variable y de cadena ligera variable de los m los criterios de selección para un pane incipales para el siguiente paso de desarrollo cluyen los El anticuerpo no contiene ningún sitio de glic lazado excepto de uno de estructura de cadería El anticuerpo no contiene ninguna cisteína extra ad steínas normales en cada anticuerpo material de células COS o de células 293 La secuencia de proteína se verificó para desamidación de Asn que puede dar como resultad de actividad El anticuerpo tiene un bajo nivel de agregación El anticuerpo tiene una solubilidad El anticuerpo tiene un tamaño normal Diseminación de Luz Dinámica El anticuerpo tiene una heterogeneidad de carga baj El anticuerpo carece de liberación de citocina El anticuerpo tiene especificidad para la citocina Ejemplo El anticuerpo carece de reactividad cruzada inesperada Ejemplo fragmento de ADNc que codifica la región constan conteniendo 2 mutaciones de aminoácido de regi través de recombinación homologa en Esta n un cambio de leucina a alanina en la posición 234 y un cambio de ieucina a alanina en la posición 235 La región constante de c cada uno de estos anticuerpos se reemplaza por una r Los anticuerpos quiméricos de longitud co sajeramente expresados en células COS a trav nsfección de ADNcs de cadena pesada y ligera quimér plásmido de expresión pBOS y search Vol pág Los sobrenadante teniendo el anticuerpo quimérico recombinante se p vés de cromatografía de Proteína A Sepharose y el ido se eluyó a través de la adición de regulador de p se neutralizaron y se díalizaron a y para actividad por par oducción de inducida por citocina como se desc emplos y los mAbs quiméricos que tividad de los mAbs de hibridoma parentales se selec sarrollo emplo Construcción v Expresión de rentales Humanizados emplo Selección de Estructuras de ticuerpo Humano Cada secuencia de gen de cadena pesada variab era variable de murino se alineó separadamente cuencias de cadena pesada variable de línea ger cuencias de cadena ligera variable de línea g munoglobulina humana del sitio web NCBI ni m htm utilizando señaron estrategias de humanización adicionales basa álisis de secuencias de anticuerpo de línea germinal subgrupo de las que poseen un alto grado de similitud de a la secuencia de ami las regiones variables de anticuerpo de La modelación de homología se utiliza para icos a las secuencias de anticuerpo de murino que s e son críticos para la estructura del sitio de com las La modelación de homología es mputacional medíante el cual se generan dimensionales aproximadas para una La ordenadas iniciales y guía para su refinación adicio gunda la proteína de para l nocidas las coordenadas tridimensionales y la secue ales se relaciona con la secuencia de la primera lación entre las secuencias de las dos proteínas se nsistencia con las coordenadas de modelo ya transf tructura de proteína computacional además puede se pleada directamente en estudios de La tructura de modelo se determina a través de la exa ntención con la que las proteínas de referencia y ob acionadas y la precisión con la cual se construye ia al I cuencia I Para mAbs de se utiliza una combinación d 1 AST je inspección visual para identificar estructuras d La identidad de secuencia de entre las aminoácido de referencia y objetivo se considera para intentas un ejercicio de modelación de I s alineaciones de secuencia se construyen manual I neran coordenadas de modelo con el programa Jackal et Proteins 53 secuencias primarias de las regiones de e Secuencia de Dominio Constante sad y de Dominio Constante de Cadena Ligera de l SEC Secuencia ID NO egión 95 ST3GGTAALGCL le o NSGALTSGVH FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS VEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV FL GK 96 SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTC FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS VEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV VSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY FLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA GK constante SEC ID TVAAPSVFIFPPSDEQLK3GTASVVCL g kappa VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS egión constante SEC ID QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVC g tención del residuo de murino en anticuerpo hum Los anticuerpos humanizados construidos in nstruyen utilizando Para cada ADN se diseñan 6 olígonucleótidos de nucle slaparse entre sí por 20 nucleótidos en el extremo da En una reacción de clasifíca igonucleótidos se hierven y se clasifican e Se agregó ADN fragmento gran ew England Biolabs para llena roximadamente 40 bp entre los olígonucleótidos trasl alizó la PCR para amplificar el gen de región de var ilizando dos iniciadores muy extremos conteniendo igantes complementarias ai sitio de clonación múltiple 0S modificado y Los productos de PCR derivados de cada i era Variable se insertó en marco con la región cons a través de recombinación Se aislar cterianas y el ADN de plásmido se Los insert secuenciaron en su Las cadenas pesada correctas que corresponden a cada anticu nsfectaron en células COS para producir pa ticuerpos humanizados de longitud co brensjdantes de célula conteniendo un anticuerpo combinante se purificaron a través de cromatografía d I pharose y el anticuerpo unido se eluyó a través de l I guiador de pH Los anticuerpos se neutrali I alizaron en I I Caracterización de Anticuerpos H determinó la habilidad de los anticuerpos rificados para inhibir una activad por ejempl eron emplo Análisis Farmacocinético de manizados Se realizaron estudios f armacocinéticos en rata wley y monos Se intr ratas macho y hembra y monos cino a sola dosis de 4 de mAb y se analizaron l ilizando ELISA de captura de y se deter rámetros farmacocinéticos a través de anális En las placas de ELiSA se cu ticuerpo de cabra durante l oquearon con Superblock y se incubaron c mano biotinilado a 50 en Superblock TTBS mperatura ambiente durante 2 Las muestras luyeron en serie Superblock al en célente biodisponibiüdacl mplo Análisis y Esta ro de Anticuerpos Monoclonales Humanizados omatografía de exclusión de tamaño Se diluyeron anticuerpos a con agua alizaron en un sistema Shimadzu HPLC utilizando una 000 SWXL de gel TSK k55 yeron muestras de la comuna con 211 de sulfato d de fosfato de pH a una velocidad de f Las condiciones de operación del sistema H se 211 92 Isocrático locidad de tector de longitud de 280 adro Pureza de Anticuerpos Pare nstrucciones de según Determinado a omatoq afia de Exclusión de Tamaño P04C como un Para condiciones de red estras se mezclaron con 2X reguiador de pH de de lote 100 mM y se calentaron a durante 30mi ndiciones de no las muestras se mezclar uiador de pH de muestra se calentaron a Las muestras reducidas mg por se car l de al E e y las muestras no reducidas mg p rgaron en un gel de al lote Se utilizó Se lote como un marca Los geles se corrieron en una caja de gel de SureLock y las pr pararon aplicando primero un voltaje de 75 para estras en el seguido por un voltaje constante d álisis de Velocidad de Sedimentación Se cargaron anticuerpos en la cámara de muestra d las tres piezas centrales estándares de carbón ep Estas piezas centrales tiene una longitud de tica de centímetros y se construyen con ventanas d PBS para un regulador de pH de referencia y c ntuvo 140 Todas las muestras se examinaron lizando un rotor de 4 agujeros en una alítica Beckman ProteomeLab Las condiciones de operación se programaron y se ntrol de centrífuga utilizando ProteomeLab Las rotor se dejaron equilibrar térmicamente durante una álisis Se realizó la confirmación de car ropiada a 3000 rpm y se registró una escaneada indi da Las condiciones de velocidad de sedime mo mero total de 100 dición de peso molecular de anticuerpos inta Se analizaron los pesos moleculares de anticuerpo vés de Cada anticuerpo se diluyó a aproxi con Se utilizó un sistema 1100 HPLC de proteína I para desalar y se introdujeron 5 mg de la espectrómetro masivo API Qstar pulsar i Bios un gradiente corto para eluir las El g rrió con una fase móvil A TFA en agu na fase móvil B FA y TFA en acétont locidad de flujo de 50 El espectrómetro masi n voltaje de aspersión de kvoltios con una escala 2000 a relación de masa a che a Después de la la muestr n una concentración final de 10 DTT durante 30 Se utilizó un sistema Agilent 1100 HPLC con una para roducir la muestra en un espectrómetro masiv i Se utilizó un gradiente cort El gradiente se operó con una fase móvil A TFA en agua de y una fase móvil B A en a una velocidad de flujo de 50 pectrómetro masivo se operó a un voltaje de asper oltios con una escala de escaneo de 800 a relaci peo de péptido El anticuerpo se desnaturalizó durante 15 peratura ambiente con una concentración final de 6 lación de a Las digestiones se extinguieron con 1 de 1N peo de péptido con detección de espectrómetro pararon 40 de las digestiones a través de croma de alto rendimiento de fase inversa lumna C18 NE9606 Agilent 1100 La separación de péptido s gradiente utilizando una fase móvil A TFA y 0 de y una fase móvil B TFA y a una velocidad de flujo de 50 pectrómetro masivo QSTAR Pulsar i se operó e sitivo a un voltaje de aspersión de kvoltios y un caneo de 800 a relación de masa a peo de Enlace de Disulfuro Para desnaturalizar el se mezclaron sina ó mg 220 durante aproximadamente 16 Se agreg icionales de tripsina o a las muestras y la digest seguir durante 2 horas más a Las digestiones se regando 1 mi de TFA a cada Las muestras d pararon a través de RPHPLC utilizando una columna 218TP51 E 1 en un sistema Agílen paración se operó con el mismo gradiente utilizado pa péptido utilizando una fase móvil A TFA y ua de y una fase móvil B TFA y a una velocidad de flujo de 50 diciones de operación de HPLC fueron iguales lizadas para el mapeo de Ei espectrómetro TAR Pulsar i se operó en un modo positivo a un persión de kvoltios y a una escala de escaneo de ación de masa a Se asignaron enlaces d La reacción se ilustra con la fórmul DTNB RSH H La absorbancia del se a 412 ut pectrofotómetro Cary Se trazó una curva de ilizando diluciones de como SH libre y se determinaron las concentraciones de ífhidrilo libre en la proteína a partir de la absorbancia Se preparó un abastecimiento del estándar a dilución en serie de M con agua de grado ncentración final de se prepararon r triplicad para cada El antícuerpo se utilizando un filtro de centrífuga amicon ultra 1 lote y el regul tándares se midieron para absorción a 412 n pectrofotómetro Cary Se obtuvo una curva estándar cantidad de SH libre y OD4 de los estándares d lculó el contenido de SH libre basándose en esta curva substracción del omatografía de Intercambio de Catión Débil El anticuerpo se diluyó a 1 con 10 mM fosfat Se analizó la heterogeneidad de carga utilizando imadzu HPLC con una columna analítica ProP Las muestras se cargaron en ia de fase móvil A 10 mM fosfato de pH y vil B mM fosfato de 500 pH y na velocidad de flujo de rfil de Oligosacárido ticuerpo se colocó un tubo de Eppendorf to con k2 mi de PNGase F y 3 mi de regó salina regulada en su pH con fosfato para dar a de 60 La muestra se incubó durante la noche a Eppendorf fijado a 700 T lote fue digerido con PNGase Después del tratamiento con PNGase las m ubaron a durante 5 minutos en un term pendorf fijado a 750 RPM para precipitar las proteín muestras se colocaron en una centrífuga de Eppendo nutos a RPM para hacer girarlas proteínas prec brenadante conteniendo los oligosacáridos se transfiri Eppendorf de 500 y se secó en un a Los oligosacáridos se marcaron con 2AB utilizand marcación 2AB comprado en Prozyme ctivo de marcación se agregó a cada frasco de gosacárido y se mezcló Los cción se colocaron en un de Eppend y durante 2 horas de Después de la reacción de se removió e lorante fluorescente utilizando cartuchos GlycoClean S Antes de la adición de las lavaron con 1 mi de agua seguido por 5 lavado a solución de ácido acético al Justo antes de se agregó 1 mí de acetonitrilo and Ja a los Después de que todo el acetonitrilo se hizo pasar la muestra se salpicó sobre el centro cientemente lavado y se dejó absorber en el disco El disco se lavó con 1 de acetonitrilo seguid ados de 1 mi de acetonitrilo al Los cartuchos s tabilidad a Temperaturas Elevadas regulador de pH de anticuerpo es ya sea dio mM fosfato de sodio citrato de mM ácido cítrico pH ó 10 mM histidi pH utilizando filtros de La concentración final de los anticuerpos se con los reguladores de pH Las so ticuerpo después se esterilizaron mediante filtro y se 5 de alícuotas bajo condiciones Las a jaron ya sea a ó durante Al final del período de las alizaron mediante cromatografía de exclusión de tam Las muestras de estabilidad se analizaron a trav GE bajo condiciones tanto de reducción de no r Eficacia de un Anticuerpo manízado Por Sí Mismo o en Combinación con bre el Crecimiento de Xenoiníertos de Carcinoma Hu Se desarrollaron células cancerosas humanas in vit de confluencia en matraces de cultiv marcaron en la oreja y se rasuraron ratones cho Rivers a Después ron inoculados subcutáneamente en el flanco derecho 2 x 106 células tumorales humanas en La administración de vehí ticuerpo quimioterapia se inició desp ratones se hicieron coincidir por tamaño en jaulas s ones con volúmenes medios de tumor de aproximada 0 Los tumores se midieron a través de un par de s veces a la empezando aproximadamente spués de la inoculación y los volúmenes de tumor se c sangre periférica aisladas previamente congeladas vés de una columna de enriquecimiento de selecci Las c imularon durante 4 días en matraces de cubiertos con 10 de San y 2 de San en y se cultivaron en de en un 40 completo con las células T posar durante la noche en de antes de utili Las células objetivo DoHH2 o Rají se marcaron de acuerdo con las instr A través de todo el ensayo de se utíli 1640 cont tamina y FBS Dreier azida de sodio al yoduro de propidio en Los datos d olectaron en una máquina FACS Canto II Dic y se analizaron en Flowjo El po jetivos vivos en las muestras tratadas con divid rcentaje total de objetivos sin ra determinar el porcentaje específico de Se ca lores de en Prism Se probó de secuencia A Ejemplo en el ensayo de toxicidad redi iquilación de célula Este mostró ani or in vitro con un valor de IC50 También 3 CD20 para toxicidad redirigida y mostró ani or in vitro con un valor de IC50 325 La secue 3 CD20 se describió en la Solicitud de Patent rie mplo Generación de una Teni nqitudes Enlazadoras Se utilizó una región constante conteniendo taciones en 234 y 235 para eliminar las funciones efect Se generaron cuatro diferentes construcciones 2 con enlazador corto y 2 con enlazador cada erentes orientaciones de y Las secuencias derivadas de la se minal del dominio o CH1 son como sigu Para construcciones Cadena ligera tiene Enlazador cort lazador K A APSVTLFPP Cadena ligera tiene Enlazador cor lazador TVAAPSVFIFPP Cadena pesada Enlazador ASTKGPS FPLAP guido por ja purificación a través de cromatografía de materiales purificados se sometieron a análisis de S El Cuadro 30 describe las construcciones de caden dena ligera utilizadas para expresar cada proteína D adro Construcciones de emplo Clonación molecular de construccion ara DVDABSL v DVDABLL ductos de PCR se purificaron con y se utilizaron mo plantilla traslapante para la reacción subsecuen Los productos de PCR traslapantes se sub vector de expresión no de mamífero p erido doble Srf I y Sal I utilizando un aspecto de re móloga Para generar construcciones y DVD dena el dominio VL del anticuerpo A se amplifi R utilizando iniciadores específicos cuencia de forro para las construccio mientras que el dominio VL del antic plifícó utilizando iniciadores específicos cuencia de forro para las construccio Ambas reacciones de PCR se re uerdo con técnicas y procedimientos de PCR estándar oductos de PCR se purificaron con y se utilizaron Clonación molecular de construcc n ra DVDBASL v DVDBALL Para generar construcciones y DVDB dena el dominio VH anticuerpo B s diante PCR utilizando iniciadores específicos ntienen secuencia de forro para las con mientras que el dominio VH del se amplificó utilizando iniciadores específicos ntienen secuencia de forro para las con Ambas reacciones de PCR se r uerdo con técnicas y procedimientos de PCR estándar ductos de PCR se purificaron con y se utilizaron mo plantilla traslapante para la reacción subsecuen siapante utilizando condiciones de PCR Lo PCR traslapantes se subclonaron en el vector de expr mífero digerido doble Srf I y Sal uerdo con técnicas y procedimientos de PCR estándar oductos de PCR se purificaron con y se utilizaron mo plantilla traslapante para la reacción subsecuen siapante utilizando condiciones de PCR LO PCR traslapantes se subclonaron en un vector de e mífero digerido doble Srf I y Not aspecto de recombinación homologa emplo Construcción v Expresión de A emplo Preparación de Construcciones Las secuencias de aminoácido de anticuerpo pa ticuerpos que reconocen antígenos es ítopos del para incorporación a una tenidas a través de la preparación de hibridoma scribió anteriormente o se pueden obtener m tetizó a través de Blue Heron WA Los oligonuc samblaron en fragmentos de ADN de estructura de c bases de clonados en un vector de rificados por Los fragmentos clonados se e lizando un proceso enzimático para producir el gen co bclonaron en un vector de 20 20 20 20070207171 20 20 20070028321 20 20030157643 Un grupo de vectores pHybE de Patent rie se utilizó para la clonación del D con un dominio V híbrido Se nstruido con un péptido de kappa y una regió para la clonación de cadenas ligeras de DVD con híbrido Se utilizó derivado de pJP1 para la clonación anticuerpo y cade DVD con una región constante mutante Haciendo referencia ai Cuadro se utilizó un ctores en la clonación de los anticuerpos parentales y L de adro Vectores Usados para Clonar rentaies v ID Vector de cadena Vector de cadena pesada ligera AB001 V1 V2 AB002 V1 V2 AB003 V1 V2 AB004 V1 V2 DVD038 V1 V2 DVD039 V1 V2 DVD040 V1 V2 DVD041 V 1 V5 DVD042 V1 V4 DVD043 V1 V2 DVD044 V1 V2 DVD045 V1 V2 DVD046 V1 V2 DVD047 V1 V2 DVD048 V1 V2 DVD049 V1 V2 DVD050 V1 V2 DVD073 V1 V2 DVD074 V1 V2 DVD075 V1 V2 DVD076 V1 V2 DVD077 V1 V2 DVD078 V1 V2 DVD079 V1 V2 DVD080 V1 V2 DVD081 V1 V2 DVD082 V 1 V2 DVD 083 V1 V2 DVD084 V1 V2 DVD085 V 1 V2 DVD086 V 1 V2 DVD087 V1 V2 DVD088 V1 V2 DVD089 V 1 V2 DVD090 V 1 V2 DVD091 V1 V2 DVD092 V1 V2 V1 V2 DVD259 V1 V2 DVD260 V1 V2 DVD299 V1 V2 DVD300 V1 V2 DVD301 V1 V2 DVD302 V1 V2 DVD303 V1 V2 DVD304 V1 V2 DVD305 V1 V2 DVD306 V1 V2 DVD307 V1 V2 DVD308 V1 V2 DVD309 V1 V2 DVD310 V1 V2 DVD385 V1 V2 DVD386 V1 V2 DVD387 V7 V2 DVD388 V1 V2 DVD389 V1 V2 DVD390 V1 V2 DVD391 V7 V2 DVD392 V1 V2 DVD393 V1 V2 DVD394 V1 V2 DVD395 V1 V2 DVD396 V1 V2 DVD397 V1 V2 DVD398 V1 V2 DVD399 V1 V2 DVD400 V1 V2 DVD401 V1 V2 DVD402 V1 V2 DVD420 V1 V5 DVD421 V1 V4 DVD422 V1 V5 DVD423 V1 V4 DVD424 V1 V5 DVD441 V1 V2 DVD442 V1 V2 DVD443 V1 V2 DVD444 V1 V2 DVD445 V1 V2 DVD446 V1 V2 DVD447 V1 V2 DVD448 V1 V2 DVD449 V1 V2 DVD450 V1 DVD451 V7 V2 DVD452 V7 V2 DVD453 V1 V2 DVD454 V1 V2 DVD455 V1 V2 DVD456 V1 V2 DVD457 V7 V2 DVD458 V7 V2 DVD459 V1 V2 DVD460 V1 V2 DVD461 V1 V2 DVD462 V1 V2 DVD463 V1 V2 DVD464 V1 V2 DVD465 V1 V2 DVD466 V1 V2 DVD467 V1 V2 DVD468 V1 V2 DVD486 V1 V2 DVD488 V1 V2 DVD489 V7 V2 DVD490 V1 V2 DVD491 V1 V2 DVD492 V1 V2 DVD493 V1 V2 DVD494 V1 V2 DVD495 V1 V2 DVD496 V1 V2 DVD497 V1 V2 DVD498 V1 V2 DVD499 V1 V2 DVD500 V1 V2 DVD501 V1 V2 DVD502 V1 V2 DVD503 V1 V2 DVD504 V1 V2 DVD505 V1 V2 V1 V2 DVD507 V7 V2 DVD508 V1 V2 DVD509 V1 V2 DVD510 V1 V2 V1 V4 DVD512 V7 V5 DVD513 V1 V4 DVD514 V1 V5 DVD515 V1 V4 DVD516 V1 V5 DVD517 V1 V4 DVD518 V1 V5 DVD519 V1 V4 DVD537 V1 V2 DVD538 V1 V2 DVD539 V1 V2 DVD540 V1 V2 DVD541 V1 V2 DVD542 V1 V2 DVD543 V1 V2 DVD544 V1 V2 DVD545 V1 V2 DVD546 V1 V2 DVD547 V1 V2 DVD548 V1 V2 DVD549 V1 V2 DVD550 V1 V2 DVD551 V1 V2 DVD552 V1 V2 DVD553 V1 V2 DVD554 V1 V2 DVD555 V1 V2 DVD556 V1 V2 DVD557 V1 V2 DVD558 V1 V2 DVD559 V1 V2 DVD560 V1 V2 DVD561 V2 DVD562 V1 V2 DVD563 V1 V2 DVD564 V1 V2 DVD565 V1 V2 DVD566 V1 V2 DVD567 V1 V2 DVD568 V1 V2 DVD569 V1 V2 DVD587 V1 V2 DVD588 V1 V2 DVD589 V1 V2 DVD590 V1 V2 DVD591 V1 V2 DVD592 V1 V2 DVD593 V1 V2 DVD594 V1 V2 DVD595 V1 V2 DVD596 V1 V2 DVD597 V1 V2 DVD598 V1 V2 DVD599 V1 V2 DVD600 V1 V2 DVD601 V1 V2 DVD602 V1 V2 DVD603 V1 V4 DVD604 V1 V5 DVD605 V1 V4 DVD606 V1 V5 DVD607 V1 V4 DVD608 V1 V5 DVD609 V1 V4 DVD610 V1 V5 DVD611 V1 V2 DVD612 V1 V2 V1 V2 DVD614 V1 V2 V1 V2 DVD616 V1 V2 DVD625 V1 V2 DVD626 V1 V2 DVD627 V1 V2 DVD653 V1 V2 DVD654 V1 V2 DVD655 V1 V2 DVD656 V1 V2 DVD657 V1 V2 DVD658 V1 V2 DVD659 V1 V2 DVD660 V1 V2 DVD661 V1 V2 DVD662 V1 V2 DVD663 V1 V2 DVD664 V1 V2 DVD665 V1 V2 DVD666 V1 V2 DVD667 V1 V2 DVD668 V1 V2 DVD669 V1 V2 DVD670 V1 V2 DVD671 V1 V2 DVD672 V1 V2 DVD673 V1 V2 DVD674 V1 V2 DVD675 V1 V2 DVD676 V1 V2 DVD677 V1 V2 DVD678 V1 V2 DVD679 V1 V2 DVD680 V1 V2 DVD681 V1 V2 DVD682 V1 V2 DVD683 V1 V2 DVD684 V1 V2 DVD685 V1 V2 emplo Transfección y Expresión en Células 2 Las construcciones del vector de fueron tr i células 293 para la producción de la proteína ocedímiento de transfección pasajera de 293 utiliz dificación de los métodos publicados por Durocher e cleic Acids y Pham et oengineering Los reactivos que se utilí nsfección Células HEK línea de célula riñon humano que establemente expresa ob National Research Council cultivadas en r Erienmeyer desechables en una incubadora humed y C02 al Medio de Medio de Expresión FreeStyle 29 más 25 de Geneticin y Pluronic Preparación de célula para aproxim horas antes de la se cosecharon células través de centrifugación y se volvieron a suspender en itivo a una densidad de célula de aproximadamente uías viables por Para cada se transfi la suspensión de célula a un matraz de Erlenmeyer sechable y se incubó durante el medio de transfección y el abaste l se a temperatura ambiente se combinaron 25 de ADN de plásmido lietilenimina en 5 mi de medio de transfección y s rante minutos a RT para permitir la formación d Para las transfecciones de se utili i plásmido por Cada mezcla del co se agregó a un cultivo de 40 mi adro Expresión Pasajera en Producc ticuerpos Parentales v Construcciones de Todos los DVDs se expresaron bien células 293 leden ser fácilmente purificados sobre una columna de la mayoría de los casos de purificad fácilmente de los sobrenadantes de las células se seleccionaron para caracterizaciones físico de en como se d ra cada Basándose en la colección de análisis incipal final se hizo avanzar al desarrollo de la líne table y se empleó el material derivado de CHO farmacocinética y eficacia en monos ci tivtdades de enripio Generación Caracterizad m u li ñas de Dominio Variable Doble Se generaron inmunoglobulinas de dominio var utilizando anticuerpos con secuencias de sintetizando fragmentos de polinucleótido cuencias de cadena pesada variable de y de c riable de y clonando los fragmentos a un vecto acuerdo con el Ejemplo Las construcciones d Generación de y adro 23 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 99 DVD001H AB006VH QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGY PGSSV ADES SVTVSS 100 QQKPGSSPKP IYATSNLASGVPVRFS Y VDYDG PRFSGSGSGTDFTLNIHPVE VDAATY 101 FCA M3C GKATLTA 102 ASQ YLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGI Generación de y D adro 34 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 103 DVD003H H QVQLQQPGAEL D KGPQVQLQ PGASV HWV QR S WG S TCRASS SASPGEKVT VAS 105 A 106 QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRAS RF Generación de v adro 35 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Domini Variable Variable DVD Externo Interno 107 DVD005H PGASV ASGY V PGVLVTVSS 108 RTVAAPESALTQPPSVSGAPGQKVT SGS C 109 DVD006H AB00 K GWIRQPPGKGLEWIGSFYSSSGNTYY Y FDVWGPGVLVTVSSASTK GAELV TAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYG AGTTVTVSA 110 Generación de y adro 36 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 111 DVD007H WV YPGNGDTSYN GTTVTVSAASTKGPQVQL G 1 CQQWTSNPPT SS AB001VH KVSC ASG FC 114 DIQLTQSPSSLSASVGDRVT SCKSS mplo Generación de y droi 37 I I 544 pío Generación de y HER adro 38 I Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Va iable Variable Variable DVD Interno 119 DVD011H SGY T Ü I G 120 IYD SKVASG RFS i 1 R 121 AMDYWGQGTLVTVSSASTKGPQVQLQQ GASVKMSCKASGYTPTRYTMHWV QR YXNPSR SS G 122 DVD012L emplo Generación de v adro 39 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 123 D LDYWGQGTTLTVSSASTKGPQVQLQQS D TVSS 124 A 006VL SKVASGVP SL 125 AB002VH WVKQRPGQGLEWIGQI TADESSS YMQLSSLASEDS VYFC LARPGASVK SCKAS TFTR FKD 126 emplo Generación de y HER adro 40 Nombre de Nombre de de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 127 AB033VH QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVoGF FAYWGQGTLVTVSAASTKGPKVQLVES ÍYPT 128 DVD015L AB033 L AB00 DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQ F SASFL SGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ 129 DVD0 AB033VH A Q SQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSP S LQS 130 AB004VL Generación de EGFR y CD adro 41 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890 131 AB033VH QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFv FAYWGQGTLVTVSAASTKGPQVQLQQS LTSEDSAVYYCARYYÜDHYCLDYWGQG 132 3 L AB002VL YQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRF L RTVAAPQ SG EDAA 133 AB033VH QVQLQQSGAELARPGAñVKMSCKASGY WVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQ LDYWGQGTTLTVSSASTKGPQVQLKQS VSGFSLTNYGVHWVRQSPG QSNDTAIY GQG 134 ABÜ02VL ASS emplo Generación de EGFR e adro 42 I Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Va DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 135 DVD019H AB033VH ASGYTFTSYDINWVRQATG SR F NIE FSGS AGR 137 DVD020H AB033VH PGASVKVSCKASGY SQSLSITCTVSGFSLTNYGVH 138 AB033VL QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSS RPSGIPDR SATLGITGLQTGDEADYYCET DTSLS emplo Generación de EGFR e IGF1 con Grupo Enlazador 1 adro 43 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123156789012345678901234567 139 GSLRLSCTASGFTFSSYA VTVSS 140 FTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTT L 141 DVD022H AB033 H EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGF SRDNSRTTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA TVSSASTO6PQ emplo Generación de EGFR e IGF1 con Grupo Enlazador 2 adro 44 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 AB011VH WVRQAPGKGLEWVSAISGSGGTTFYAD AS QSGPGLVQPSQSLSITCTVSGPSL YWGQGTLV VSA 144 SGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESED 145 DVD612H QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGF FAYWGQ DLG SDS Generación de EGFR e IGF adro 45 de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1 7 DVD613H GLEWVSAISGSGGTTFYAD AEDTAV YCA QL VSGFSL DVD AB033VL FTLT R FGAGTKLELKR 149 VSGF VSAASTKGPSVFPIA GGLVQPGGSLRLSCTA3GFTFSSYAMt emplo Generación de E G F R e 1GF1 con Grupo Enlazador 4 adro 46 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno DVD615H GLVQPSQSLS F VTVSA 152 ABO AA5RLHRGVPSRF T R 153 A FAYWGQGTLVTVSAASTKGP VQLLES mpl Generación de E G F R e IGF1 con Grupo Enlazador 1 adro 47 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 155 AB0 EVQLVQSGAEVK PGSSVKVSCKASGG CTVSGFSLTN 156 AB033VL 157 QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGF SSV LRSE G GTTVTVSS emplo Generación de EGFR e IGF con Grupo Enlazador 2 adro 48 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno DVD605H QLVQSGAEV SC WSTQDHYYYYY DV 160 DVD605L VL PDRFS SISGIPSRFSGSGSGTDFTLS 161 CTVSGF AEV Generación de EGFR e 1GF adro 49 de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno DYEF TLVTVSA 164 TFGAGT R DVD608H KDNSKSQVFF MNSLOSNDTAIYYCAR AEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAIS pío Generación de EGFR e 1GF las con Grupo Enlazador 4 adro 50 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 167 DVD609H AB033VH VSSAS AL G GTLVTVSA DRFS SLTITGAQAEDEADYYC SRDGSGQHL 169 DVD61CH AB033VH QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTV5GF NSLQSNDTAIYYCAR FAY SSVKVSCKASGGTFSS G GTTVTVSS mplo Generación de EGFR e 1GF1 con Grupo Enlazador 1 adro 51 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 171 AB033VH EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGF DTRGATYYADS A DVWGQGTTVTVSSAS QSPGK WSGGN DNSKSQV L AB033VL EIVLTQSPGTLSVSPGERA FTLTISRLEPEDFAVYYCHQ5SRLPHT V YQQRTNGSPRLLIKYASES 173 ÜVD626H QVQLKQSGPGLVQFSQSLSI CTVSGF 174 AB033VL DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQ emplo Generación de EGFR e IGF con Grupo Eníazador 2 adro 52 Nombre de Nombre de de Secuencia Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 234567ß90 2345678901234567 VH DVWGQGT VTVSSASTKGPSVFPIAPQ 176 DVD627L ??VLTQSPGTLSV5 TLSCRASQ DRF 177 F VSAAS KGPSVFPLAP YYG VTVSS Generación de EGFR e ÍGF con Grupo Enlazador 3 adro 53 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 179 DV AB033VH SLRAEDTAVYYCAR FX NSLQSN 180 AD077VL GERATLSCRASQ FTL SGSGSG FGAGTKLELKR 181 AB033VH QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSG VSAASTKGPSVFPLAP GLE IS G TVSS pío Generación de EGFR e ÍGF adro 54 de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno AB033VH EVQLVQSGGGLV WVRQAPGKGLEWISVIDTRGATYYADS DVWGQGTTVTVSSASTKGPQVQLKQSG CTVS FSLT 184 DVD631L AB0 EXVLTQSPGTLSVSFGERATLSCRASO YQQKPGQAPRLLI NNN PTTFGAGTKLEL R 185 AB033VH QVQL QSGPGLVQPSQSLSXTCTVSGF VRQSPG GLE LGVTWSGGNTDYNTP SQVFFKMNSLQSNDTAIYYCAR FAY 186 L emplo Generación de EGFR y RON s con Grupo Enlazador 1 adro 55 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345676901234567 DVD023H FAYWGQGTLVTVSAASTRSPEVQLVQS GSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPG GRFTISRDNSKN TVSS 188 DVD023L DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQ QTPPWTFGQGTKVEIRR 189 H AB033VH EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGF GLE YYYYG GVHWV emplo Generación de EGFR v RON s con Grupo Eniazador 2 adro 56 Nombre de Hombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Varia le Variable Va DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 DVD5 ABO05Vil AB03 YAD YYYYGMÜVWGQGTTVTVSSASTRGPSV L QSPGKGLIEWLGVIWSGGN DYNTPFTS 192 DVD535L AB033VL DWMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQ GSG PGERVSFSC R 193 AB033VH QSGPGLVQPSQSLSITCTVSGF VRQSPG FAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAP DGSNK ad ro 57 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio able Variable Va able DVD Externo Interno 123456739012345678901234567 DVD537H YYYYG DVWGQGTTVTVSSASTKSPSV 196 L DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQ YCMQAL LSV 197 WVRQSPG GGLV Generación de EGFR y RON Grupo Enlazador 4 adro 58 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901231567 199 AB03 EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGF YCA 200 VL AB0 3VL 201 GSLRLSCAASGFTFSSYA H VRQAPG ADSV YY emplo Generación de EGFR v HG adro 59 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 203 DVD025H W FAYWGQGTLVTVSAAS SS 204 L GGSGSG R 205 QPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQ LG S Generación de EGFR y adro 60 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 207 S 208 YASESISGIPSRF RFTGSGSGTDF 209 ÜVD028H AB013VH GVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSK SLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAY G A 210 emplo Generación de e adro 61 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 A3010VH A ASGYTFTSY SLRSEDTAVYYCARDPYYYYYGMDVWG S CRASQ YQQ PG T VAAPQSVLTQPPSVSAAPGQKV AGRVFGGGTKLTVLG 213 QVQLVQSGAEVKKPGASV GMDVWGQGTTVTVSSAS ISADTSK S 214 L emplo Generación de e 1GF1 R adro 62 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 V N AVYYC3 LVTVSSSAS SR SLRAEü V VSS 216 DVD031L L GDRV YQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRF FTL FGQGTKLEIKR 217 DVD032H AB011VH WVRQAPGKGLEWVSAISGSGGTTFYAD YG TR 218 DVD032L GKAP Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 219 PGGSLRLSCAASGF WVRQAPGKGL LVKPG Y TLVTVSS 22ü D DWMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQ NYVDWYLQKPGOSPHLLIYFGSYRASG YC QAL TCRASQGISS iNGFPWTFGQGTKVEIK 221 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGF WIRQAPGKGLE VSYISSSGSTIYYAD VAVISYDGSNKYYADSV Generación de VEGF y adro 64 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno A5678901234567 223 DN 224 AP SGSGSGTDF LSINSVESEDIADYYCQ FGAGT 225 QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGF DYNTP NWVRQAPG emplo Generación de VEGF y HER adro Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 227 DVD03 ABQ14VH LRLSCAASGY YTGE SHWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPEVQ 228 VPWT V 229 EVQLVESGGGLVQPGGSLRL3CAASGF WVRQAPG SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCS GGSLRLSCAASGY VRQAP emplo Generación de VEGF v D adro 66 Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 231 AB001VH TG 3LD AED AVYYCA 232 D DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQ SVSY ?SGSGTSYSL R 233 AB001VH H ASGY PGGSLRLSCAASG NWVRQA NSLRAEDTAVYYCA YPHYYGSSHWYF 234 QQKPGSSPKPWI YATSNLASGVPVRFS emplo Generación de VEGF e adro 67 Nombre de Nombre Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 235 VH SLRAEDTAVYYCA TVSS 236 DVD0 N GüEADYYC AGRVFGGGTKLTVLG 237 AB010VH WVRQATGQGLE Q AVY CA GMDVWGQGTTVTVSSASTKGPEVQLVE GGSLRLSCAASG SLDTS 238 DVDQ42L AB010VL mplo Generación de VEGF v DL adro 68 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 239 DVD043H EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY VRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAA VQPGGSLRLSCAASGFTFTDNWISWVR 240 TQSPSSLSASVGDRV SGSGSGTDF VEI R 241 DVD044H AB015VH YCA NWVRQAPGK emplo Generación de VEGF y HGF s con Grupo Enlazador 1 adro 69 de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 243 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY TS S AY DV Q NSLRABÜTAVYYCARDSYNSGWYVL LVTVSS DVDÜ45L PG SASV R 245 AB012VH S SRDNA RQ emplo Generación de VEGF y HGF s con Grupo Enlazador 2 adro 70 Nombre Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Interno 247 DVD641H I YSTVPWTFGQGTKVEIKR 249 DVD642H AB012VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY TYAA DSV G AVYYCARDEY Generación de VEGF v HGF s con Grupo Enlazador 3 adro 71 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 251 DVD6 7H YAD NSLRAEDTAVYYCA ESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTUY 252 PSRF R GDRV VEIKR 253 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY YAA emplo Generación de VEGF y HGF s con Grupo Enlazador 4 adro 72 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Va iable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 AB01 LSCAASGF 256 DVD653L DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQ PG 257 H WVRQAPG SLDTS STA TA YYCA V PGGSLRLSCAASGFTFSD LVTVSS adro 73 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 259 SLD SSAS QMNSLRAEDTA 260 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQ SSLHSGVPSRF EDVG 261 DVD0 SRD YYYYG DV E LQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSH 262 AB005VL 580 emplo Generación de VEGF y adro 74 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 263 SS 264 DIQ CQ FGQGT R G NGY AD ASG DV VSS Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio o Variable Variable Variable DVD Externo Interno 267 AB012VH WVRQPPGKGLE GRFT GQGTLVTVSS DVD073L PGSPPQYLLRY SDSDKQ GS FGGGT VLR QSGVPSR GG3GSGTÜFTL 269 AB034VH QVQLVESGGGLV SRDNA GRGTLVTVSS emplo Generación de EGFR y RO adro 76 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234S67 271 DVD075H G GPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGV 272 DVD075L A QAVLTQPSSLSAPPGASASLTCTLRSG S YQQRTNGSPRL ISGI 273 AB033VH AB0 FAY GQGTLVTVSAASTKGPQVQLQES PG emplo Generación de VEGF y RO adro 77 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 275 DVD077H GYYPGYWYFDLWGRGTLVTVSSASTKG GGGLVQPGGSL LSCAASGYTFTNYGM CA 276 SWYQQ V HSGVPSRFSGSGSGTDFTL QYSTVPWTFGQGTKVEIKR 277 ÜVD0 AB0 SGGGLVQPGGSLRLSCAASGY WRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAA S VKPSEILSL WGRGTLVTVSS Generación de EGFR v HER adro 78 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 279 AB003VH G QSP C N 280 QSPSSLSASVGDRVTITCQASQ FGQGTKVEIKR AB004VH H EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SETLSLTCTVSGGSV3SGDYYWTWIRQ ISIDTS SS 282 DVD080L A 003VL PG pío Generación de EGFR CP adro 79 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Domin o Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 283 QVQLQSSGPGLVKPSETLSLTCTVSGC ISIDTSKTQFSLKLSSVTAADTAIYYC Q PG 284 ABÜQ3VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQ A1MSASPGE V IYDTSKVA QVQLQQSGAELARPGASV MSCKASGY LDYWGQGTTLTVSSASTKCWQVQLQES ETLSLTCTVSGGSVSSGDYYWTWIRQS RDRVTGAFDIWGQG 286 ÜVD082L ABÜ03VL GEKVTMTCRASS Generación de EGFR e IGF1R D adro 80 de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 ISGSGG TFYADSVKGRFTISRDNSRT LRAEDTAV TVSS 288 DVD083L FTFTISSLQPEDIAT SVGDRV SGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCL I R 289 SVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGF WVRQAPGKGLEWVSAISGSGGTTFYAD GLVKPSETLSLTCTVSGGSVSSGDYYW TVSS 290 AASRLHRGVPSRF emplo Generación de EGFR y RO adro 81 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno AB003VH AB005VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGG ISIDTSKTQFSLKLSSVTAADTATYYC FDIWGQGT VTVSSASTKGPEVQLVQS GSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPG G 292 AB005VL ? APKLLIYDASNLETGVPSRF F 293 DVD086H EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGF Y GLEWIGHIYYSGNTNYNPSL SRLTIS Generación de EGFR y RO adro 82 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 295 NQ 296 IKRTVAAPQAVLTQPSSLSAPPGASAS GVPSR DASANAGILLISGLQSE IWlisSAWVFGGGT LTVLR 297 QVOLQESGPGLVKPSEILSLTCTVSGG mplo Generación de EGF y HG adro 83 de Nombre de de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 299 D AB003VH ABO12va FDI GSLRLSCAASGF G LRAED AVYYCARDEYNSGWYVLFDYW SS 300 DVD089L DIQMTQSPSSLSASVGD VTITCQASQ RTVAAPDIQMTQSPSSVSASVGDRV GGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ VEIKR 301 0H SLRAEDTAVYYCA SL LSSVTAADTAI CVRDRVTGAFDIW emplo Generación de EGFR v adro 84 emplo Generación y VE adro 85 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 307 DVD093H AE014VH PSETLSLTCTVSGG TQFSLKLSSV F GSL LRAEDTAV 308 DVD093L AB014VL YQQKPGKAPKLLTYDASNLETGVPSRF FCQHFDHLPLA TQSPSSLSASVGDRV FGQGTKVEIKR 309 TYTGEPTYAA GQG VKPSETLSLTCTVSGGSVSSGDYYWTW 3S S Generación de N P1 y VE adro 86 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567fí9012345678901234567 311 AB035VH AB014VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGP SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA S QPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQ LVTVSS 312 DVD107L DIQ PG AP VLIYFTSSL SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ FGQGT 313 YTGEPTYAA VQPGGSL WVSQISPAGGYTNYADSVKGRFTISAD LVTVSS Generación de CD3 y DV adro 87 Nombre de Hombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345676901234567 DVD131H QVQLQQSGAELARPGASVKMSC ASGY TNYNQ TTD QT G SA A DVD131L VAAPQIVLSQSPAILSPSPGEKVT SGSG SYSLTISRVEAEÜAATYYCQQW GGTKLEIKR 317 AB001VH 9VH NQ TAD QLSSLTSEDSAVYYCA PGASVKMSC ASGYTFTRYTMHWVKQR GYINPSRGYTNYNQ FKDKATLTTDKS SSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWG S 318 DVD132L AB001VL AB039VL QIVLSQS SS QQ emplo Generación de y adro 88 de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 313 DVD135H AB03 VH LYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKN 320 DVD135L AB004VL YQQKPGKAP 3ASFLY GSRSGTDE LTISSLQPEDFATYYCQQ 321 WVPVQAPG RYAD AV YCS SS 322 AB00 YQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRF emplo Generación de v P adro 89 Nombre de Nombre de de Secuencia ID Dominio Dominio Va able Variable Variable DVD Externo Interno 123456769012345676901234567 323 DVD137H F G ATLTADESSS TVS3 324 AB039VL SP R 325 VH R SV LARPGASVKMSC ASGYTFTRYTMHWV TVSS 326 D AH006VL Generación de v EGF adro 90 Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890I2345678901234567 327 LDYWGQGTTL QSLSITCTVSGFSLTNYGVH VRQSPG S RVS R 329 AB033VH SLQSNDTAIYYCAR ASVKMSCKASGYTFTRYTMHWV GQG 330 DVD140L KY RF ad ro 91 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 123456769012345678901234567 331 DVD141H AB03 QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGY KGPQVQLQES GUI SVTAADTAIYYCVRDRVTGAFDIWGQG 332 1L LTQSPAI SLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTF FCQH GGGT 333 AB003VH ISIDTSKTQFSL ASV QRPG 334 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQ Y Generación dé EGFR y adro 92 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 335 DVD143H QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGG 336 AB010VL Y AP FTF FSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYC AGRVFGGGT LTVLG 337 TRNTSIST SETLSL CTVSGGSVSSGDYYWTWIRQ SSVTAADTAIYYCVRDRVTGAFDIWGQ 338 AB010VL AB003 WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDR emplo Generación de y PL adro 93 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 339 VD257H A H EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF DYWGQGTLVTVSSASTW3PQVQLQQSG YPGSG 340 VD257L A GTV SYHLFTFGSGTKLEIKR 341 VD258H 7VH AB015VH ISCKASGY WVKLAPGQGLEWIGWIYPGSGNTKYME RLSCAASGFTFTDNWIS VRQAPGKGL DS 342 DIVL QSPDSTAVSLGERVTMNCKSSQ FLAWY P fíP LLIYWASTRES Generación de VEGF y PL con Grupo Enlazador 1 adro 94 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 343 AB014VH H EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY TYTGEP A SHWYF VKPGASVKISCKASGYTFTDYYINWVK WIGWIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTID 344 VD259L 7VL DIQ YQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRF FTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWT LLI GVPDRFTGSGSG 345 VD260H AB01 K QVQLQQSGAELVKPGASVKTSCKASGY IYPGSGNTKYNE YTGEPTYAAD KRRFTF3LDTS STAY SDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQ 346 VD260L DIVLTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQ KSFLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRES Generación de VEGF v PL con Grupo Eniazador 2 adro 95 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 347 DVD 9H TY ADFKRRFTFSLD YGSSHW TLVTVSS 348 ABO4 WASTRES GDRV 349 AB04 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY SL T3KSTA LQM G Generación de VEGF v PL adro 96 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 351 TIDTSSSTAYMQLSSLTSEDTAVYFCV SASTKGPSVFPIAP VQ VR TLVTVSS 352 SGSG VPSRFSGSG3G 353 3HWYFDVWGQGTLVTVS QQSGAELVKPGASVKISCKASGYTFTD TLLTVSS Generación de VEGF y PL Grupo Enlazador 4 adro 97 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456769012345678901234567 355 ABO47Víi 356 VL VL DIVLTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQ SGSGTDFTLTJ KLEI GDR 357 AB0 7VH S SLDTS VSSASTKGPQVQ ASG FTD PGSGNT G ATL Generación de EGFR v Erb con Grupo Entazador 1 adro Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567 3 VD2 LSSV AADTAVYYCAR NDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTL 360 AB062VL DIEMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQ S SGSGTDFTL LEL 361 VD AB033VH N DNSKSQVFF R FAY 362 VD300L DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQ mplo Generación de EGFR y Erb con Grupo Enlazador 2 adro 99 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 363 ABO62 ABO33 VETSK DVD385L ABO62 ABO33 365 ABO33 ABO62 CAR VSS emplo Generación de y Erb con Grupo Enlazador 3 adro 100 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 367 ABO62 ABO33 LSLTCAVYGG SSAS 368 AB033 SG3G LSINSVESEDI DVD390H ABÜ33 ABO62 YCAR SL TV3S emplo Generación de EGFR v Erb con Grupo Enlazador 4 adro 101 SEC Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Va DVD Externo Interno 371 DVD3 3H ABO 33 CAVYGG VETSKNQFSL LSSVTAADTAVYYCAR LSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKG SGGN T D Y NT S X N S SQVF 372 DVD393L AB033 SGSG YCQQY PGERVS T LEL R 373 AB033 ABO CTVSGF KDNS SN YCAR E GS PSLKS NQ TAADTAVY YC FDL GRGT 374 ABO 33 ABO 62 DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQ emplo Generación de y Erb adro 102 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 3 VETS LSSVTAADTAVYYCAR LSLTCTVSGGSVSSGDYYWTWIRQSPG 376 ABO DIEMTQSPDSLAVSLGKRATINCRSSQ R SGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQY R TCQASQDISNYLN GVPSRFSGSGSG R 377 DVD302H PSETLSLTCTVSGG SRVTTSVETSKNQ TAADTA V mplo Generación de HGF v Erb adro 103 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234 DVD303H A VSSAS 380 ABO AB012VL CR QGTKVEI R APN R DVD30 S SSVTAADTAV 382 L emplo Generación de EGFR y Erb con Grupo Enlazador 1 uadro 104 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Va able Variable Va iable DVD Externo Interno DVD305H EVQLVSSGGGLVQPGGSL YCARALT EFAYWGQ 384 DVD305L DASNLETGVPSR SGSGSGTDF FGAGTKLEL R 385 DVD306H AB033VH YNT CA FAY WVRQAP ISSSSS ADSV LRDEDTA 386 DVD306L Generación de EGFR y Erb con Grupo Enlazador 2 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID o Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 387 ABO 63 ABO33 VSGFSLTNYGVH FF M DVD3 ABO 63 ABO33 FTF TFGAGTKLEL R AB033 QVQL P N ad ro 1 06 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 391 ABO33 S 392 ABO63 ABO33 YQQKPG I R YQQRTNGSPRLLIKYASES FGAGTKLELKR 393 QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGF WVRQSPG KGPSVPPIAP YADSV NSLRDEDTAVYYCARDRGDFDA emplo Generación de EGFR y con Grupo Enlazador 4 adro 107 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable DVD Externo Interno 395 DVD405H AB063 ABO33 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF VTVSSAST 396 DVD405L ABO 63 AB033 R VAAPSVPIFPP ILLTQSP NGSP LL SGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESED 397 ABO33 AB063 SMNWVRQAPG 39 ABO33 AB063 SP pío Generación de EGFR y Erb adro 108 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 123456769012345678901234567 399 DVD307H AB003VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF PSL S 400 ÜVD307L GDRVTITCQASQ QS DISNYLNWYQQ 401 DVD308H W VRQAPG GQG DVD308L emplo Generación de HGF y Erb adro 109 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 123 403 DVD309H EVQIJVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF 3RD A GSLRLSCAAS G SS 404 DVD309L IKRTVAAPDIQMTQSPSSVSASVGDRV GGSGSGTDFTL 405 va 3RD YVL DYWGQ S MNSLRDEDTAV Generación de VEGF y DL adro Nombre de Nombre de de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 407 ABO14 TTDTS SS 408 ABO69 T R 409 ABO14 ABO69 SH mplo Generación de VEGF y DL con Grupo Enlazador 2 adro Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 411 ABO 14 GLEWVGW FTF AYLQ GQGTLVTVSS 412 DVD447L ABO 69 ABO14 DIVMTQSPOSLAVSLGE F E 413 ABD14 ABO69 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY GLE SCKASGYSF A APGQGLE TG Generación de VEGF y DL con Grupo Enlazador 3 adro 112 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 415 ABO69 KGPSVFPLAP VSS 416 ABO69 ABO14 LLIXAASNQGSGV T R 417 STAYLQ VQSGAEVKKPGASV STSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDYD Generación de VEGF y DL adro 113 de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 419 ABO69 ABO14 S S GSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPG ADPK 420 ABO69 AB014 DIVMTQSPDSLAVSLGERA T 421 AB014 WVRQAPGKGLEWVGWI SLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA SH KKPGASVKISCKASG Generación de VEGF y DL adro Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Varia DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 423 ABO69 AB07Q 424 DVD443L ABO69 F PSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAT 425 ABO70 ABO69 SADTSKN GASV ASGYSFTAYYIHWVKQAP KGRVTFTTDTST 426 ABO69 SSLS SVGDRV Generación de VEGF v DL adro Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 427 ABO69 ABO70 X S AT EJj GGLVQPGGSLRLSCAASGFTISDYWIH GLEWVAGITPAGGYTYYADSVKGRF TLVTVSS AB070 ASE T DRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPG A YCQQSYTTPPTFGQ T R ABO70 ABO69 RQAPGKGLE AG YAD SADTSKNTAYLQ ASGYSFTAYYI emplo Generación de VEGF y DL con Grupo Enfazador 3 adro Nombre Nombre de Nombre de ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 431 DVD455H ABO 69 ABO70 V NGA TLVTVSS 432 ABO69 ABO70 MTQSPDSLAVSLGERAT1SCRASE TL E T R RASQDVSTAVA YQQKPGKAPKLLIYS 433 ABO70 ABO69 SADTS N GRVT A pío Generación de VEGF v DL uadro 117 de Nombre de de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456789O1234567 435 ÜVD TTDXST3TAYMEL AVYYCA ITPAGGYTYYADSVKGRFTISADTSKN LRAEDTAVYYCARFVFFLPYAMDYWG 436 DVD ??070 LLIYAASNQGSG DRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGK 437 DVD ABO70 ABO69 SADTS NTA SLRAEDTA YC GASV V QA YISSYNGAT YWQKFKGRVTFTTDTS SLRSDDTAVYYCARDYÜYDVGMDYWG 438 ABO70 Q5PSSLSASVG RVTITCRAS Generación de VEGF y DL con Grupo Enlazador 1 adro 118 de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externó Interno 123 439 TSTST Y YCA VSSAS GSLRLSCAASGFTINASWIHWVRQAPG SKN AE s 440 ABO69 ABO7i SPL KVEI 441 AB071 ABO69 WVRQAPGKGLEWV PGASVKISC Generación de VEGF v DL adro Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio o Variable Variable DVD Externo Interno 12345678901234567890?234567 443 DVD ABO69 ABO71 QVQLVQSGAE ASGY WVKQAPGQGLE MDYWGQGTLVTVSSA3TKGPSVPFIAP GLFiWVGAIYPYSG TNYADSVKGRFTI GTLVTVSS 444 AB069 ABO71 FMKWFQQKPGQPPK SGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKE TK R SNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSL 445 ABO71 ABO 69 ESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF QAPGKGLEWVGAIYPYSGYTNYAD SGAEV emplo Generación de VEGF y DL con Grupo Eniazador 3 adro 120 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 12345678901234 678901234567 447 DVD457H AB071 LV VSSAS GTLVTVSS 448 DVD457L ABO69 FM E T RASQVIRRSLAWYQQ PG 449 DVD ABO71 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SGAEVKKPGASVKISCKASGYSFTA Y GQGLEWIG GRV pío Generación de VEGF v DL adro 121 Hombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 451 DVD463H ABO 69 ABO71 QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGY MDYWGQGTLVTVSSASTK6PEVQLVES DY G S 452 AB069 ABO71 453 ABO71 AB06 SADTSKNTA PGASV V Generación de VEGF v DL con Grupo Enlazador 1 adro 122 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Domin Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 455 ABO15 ABO70 EVQLVESCnGGIVOPGGSLRLSCAASGF ABO70 EIK YC 457 DVD466H AB070 WVRQAPGKGLEWVAGITPAGGYTYYAD LQM SLRAEDTA 458 DVD466L ABO70 ABO15 KL A RF Generación de VEGF y DL con Grupo Enlazador 2 adro 123 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 459 DVD471H ABO15 ABO70 YLQMNSLRAEDTAVY LVTVSS 460 ABO70 PSRF 461 ABG70 ABO15 LSCAASGF SLRAEDTAVYYCA DN YCARDNFGGY LVTVSS Generación de VEGF uadro 125 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345679901234567 463 ABO 15 ABO 70 VE SGGGLVQ PGG F RAE DTAVY Y CA LVT GLVQPGGSLRLSCAASGFTISDYWIH PAGGY T Y DTAVY FLPYA LVTVSS 464 ABO 15 ABO F Y RTVAAPD VGD 3AS SGSGSGT DF DFAT Y Y 465 DVD478H ABO 70 ABO EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG APG X T A SKNTA RAE C SASTKGPSVFPI GGGLVQ GGS FT F S PNSG Y V GRF SLRAE DTAVY FGG LVTVSS Generación de VEGF y DL adro 126 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 467 AB070 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SLRLSCAAS 468 DVD483L ABO70 TITCRASQDVS YSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPE VEI R 469 AB015 SADTSK CARO WGQG 470 ABO70 ABO15 YQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRF emplo Generación de VEGF v DL con Grupo Eniazador 1 adro 127 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable DVD Externo Interno 471 DVD 67H ABO15 ABO71 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF YCA RAEDTAVYYCARWGHSTSP A 472 DVD467L ABO15 ABO7i DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQ YQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRF EI FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC TFGQGTKVEIKR 473 AB015 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SADTSKNTAYLQ TSLRAEDTAVYYCA WAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPEVQLV PGGSLRLSCAASGFTFTDNWISWVRQA GRFTISADT5 NSLRAEDTAVYYCARDNFGGYFDYWGQ 474 ABO15 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQ PGKAP emplo Generación de VEGF y DL con Grupo Enlazador 2 adro 128 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 475 ABO15 AB071 LVQPGGSLRLSCAASGF GLVQPGGSL TN 5PW 476 DVD473L ABO15 AB0 TYYCQQSYTGTV VAAPS 477 ABO71 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF YYCA YADSVK NTAYLQMNSLRAEDTAV YCARDNFGG TLVTVSS Generación de VEGF v DL con Grupo Enlazador 3 adro 129 I Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 479 AR015 ABO71 PG LEWVGAI TLVTVSS ABO15 SA3FL PSRF FTLTISSLQPEDFATTYYCQQSYTGTV EI PG FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC 481 ABO71 ABO15 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF GKGLE SPNSGFTYYADSVKGRF CARDNFGG TLVTVSS Generación de VEGF y DL I con Grupo Enlazador 4 130 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Var I DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 483 DVD465H ABO71 I S P Y AD SADTS NT A 484 i ABO71 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQ YQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRF YCQQSYTGTV EIKR VAAPSVPIFPP TITCRASQVIRRSLAWYQQKPGKAP I 485 DVD AB071 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF I SADTS YCA I PGGSLRLSCAASGFTFTDNWISWVRQA I ADSV S I 486 DVD AB071 AB015 636 emplo Generación de VEGF y DL con Grupo Enlazador 1 adro 131 Nombre de Nombre de Nombre Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo 123456789012345678901234567 487 ABO15 ABO1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF i SADTSKNTAYLQM QGTLVTVSS 488 DVD ABO15 ABO14 PIQMTQSPSSLSASVGDRVTTTCRASQ APKLLIYSASFLYSGVPSRF FTLTISSLQPEDFATTYYCQQSYTGTV EI TITCSASQDIS ST DVD470H ABO14 ABO15 1 3LDTSKSTAYLQMNSLRAED AVYYCA FDV APG GLEWVG QGTLVTVSS Generación de VEGF y DL adro 132 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Vari ble DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 491 ABO14 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF WVRQAPGKGLEWVGYISP SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA DYWGQGTLV CA SS 492 DVD47SL ABO15 ABO14 FTLTISSLQPEDFATTYYCQQSYTGTV FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC 493 DVD ABO14 AB015 WVRQAPG VG SLRAEDTAVYYCA VESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTD APGKGLE S NTAYLQ SLRAEDTAV QGTLVTVSS Generación de VEGF v DL con Grupo Enlazador 3 adro 133 de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 A3014 EVQLVESGGGLVQPGGSL LQ AVYYCA RAEDTAVYYCAKYPHYYGSSH YFDVW ss 496 PG AP 497 ABO14 LVTVSSAS KGPEVQ SLRAEDTAVYYCARDNFGGYFDYW Generación de VEGF y DL con Grupo Enlazador 1 adro 134 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456789012345678 499 DVD487H ABQ72 ABO14 WVKQ TSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCA 500 ABO72 ABO14 DIQMTQ3SSYLSV3LGGRVTITCKASD YQQKPG YTLSITSLQTEDVATYYCQQYWSIPLT APKVLIYFTSSL SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ 501 ABO14 AB072 A SHWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPEVQ ASG WIGLI ELSSL SEDSAVYYCASYYYGSRYYFD emplo Generación de VEGF y DL con Grupo Enlazador 2 adro 135 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345673901234567 503 DVD493H ABO72 ABO14 EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGY 504 DVD493L AB072 ABO14 TQSPSSLS SGVPSRFSGSGSG 505 ABG72 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY WVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAA QQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTS FKV Generación de VEGF y DL con Grupo Enlazador 3 adro 136 Nombre de Nombre de Nombre Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 507 ABO 72 ABO PYMDGTKYNE YFDY G GQGTLVTVSS 508 DVD AB014 TQSSSYLSVSLGGRVTITCKASD R VAHPDIQ TQSPSSLSASVGDRV R 509 DVD500H AB072 Y ASGYTFTS SSSTAY Generación de VEGF y PLL con Grupo Enlazador 4 adro 137 I SEO Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno DVD505H ABO14 GGSLRLSCAASGY DVD505L AE072 SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDF 513 DVD506H ABO14 ABO72 TYTGEPTYAAD LQMNSLRAEDTAVYYCAK VKPGASVKMSCKASGYTFTSYVINWVKQ ELSSLTSEDSAVYYCASYYYGSRYYFDY emplo Generación de VEGF y DLL con Grupo Enlazador 1 adro 138 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456789012345678 515 ABO72 ABO70 TSDKSSS j GITPAGGYTYYADSVKGRFTISADTSK S 516 DVD ABO70 CKASD SLQTEDVA TQSPSSLSASVGDRV DVSTAVA FGQGT 517 ABO70 TAVYYCA GASVK LINPYNDGT YNEKF V ATLTSDKSS S Generación de VEGF y PLL con Grupo Enlazador 2 adro 139 S de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 519 DVD ABO72 ABO70 NDGTKYNEK TSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCAS KGLEWVA T CARFVFFLPY DVD ABO72 ABO70 DIQMTQSSSYLSVSLGGRVTITCKASDH ITCRASQDVSTAVAWY QKPGKAPKLLI SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDF SYTTPPTFGQGTKVEIKR 521 ABO70 ABO72 PAG AMDYWGQGTLVTVSSAS PGASV ASGY TAYMELSSLTSEDSAVYYCASYYYGSRY GTTLTVSS Generación de VEGF y OLL con Grupo Enlazador 3 adro 140 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 523 ABO72 AB070 GTLVTVSS 524 DVD501L A 072 ABO70 TQSSSYLS YQQKPGNAP YTLSITSLQTEDVA L RTVAAPDIQMTQSPSSLSASVGD VT KLLIYSASFL SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQ FGQGTKVEIKR 525 DVD502H ABO70 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT AMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAP GPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIN TAY GTTLTVSS mplo Generación de VEGF v PLL con Grupo Eníazador 4 adro 141 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567ñ 527 ABO72 ABO70 I I I GITPAGGYTYYADSVKGRFTISADTSKN 5 528 ABO72 ABO70 SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDF 529 ABO70 ABO72 AMDYWGQGTLVTVSSASTKGPEVQLQQ GASVKMSCKASGYTFTSYVIN VKQKP ATLTSDKSS SLTSEDSAVYYCASYYYGSRYYFDYWG S Generación de VEGF y con Grupo Enlazador 1 adro 142 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456789012345678 531 ABO72 ABO71 EVQLQQSGPELV WVKQKPGQGLEWIGLINPYNDGTKYNEK TSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCAS SKN SLRAEDTAVYYCARWGHSTSPWAMDYWG SS 532 ABO72 ABO71 DIQMTQSSSYLSVSLGGRVTITCKASDH 533 AB071 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT YSG SLRAEDTAVYYCA SSLTSEDSAVYYCASYYYGSRYYF YW SS Generación de VEGF y con Grupo Enlazador 2 adro 143 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Variable Variable Variable DVD Externo 535 ABO71 PGASV ADSVKGRFT? I 536 ABO71 QQKPGKAP 537 DVD ABO71 ABO72 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF NTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA KGPSVFPL SGPELVKPGASVKM3CKASGYTFTSYV QG TLTVSS emplo Generación de VEGF v con Grupo Eniazador 3 I I I SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable I DVD Externo Interno 1234567890123456789012345678 539 i DVD503H EVOLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGY I I I Y DY I I QGTLVTVSS 540 DVD503L ABO72 I I LT I SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ 541 AB071 ABO72 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SAD ASGYTFTSYV STAYMELSSLTSEDSAVYYCASYYYGS I 650 Generación de VEGF v DLL con Grupo Eniazador 4 adro 145 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Interno 543 DVD509H AB072 AB071 MSCKASGYT YNEK I YADSV S N SS ABO72 ABO71 DIQMTQSSSYLSVSLGGRVT1TCKASDH YQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFS R 545 AB072 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT WVRQAPGKGLEWVGAI PYSG SSL SS mplo Generación de VEGF y DLL adro 146 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 547 ABO73 íCA CFDY S TVSS DVD511L ABO73 ABO14 QAWTQESALTTSPGETVTLTCRSSTG S FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATY R 549 ABO14 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY E PGASVKISCKASGYSPTGYNMNWVK mpio Generación de VEGF y DLL con Grupo Enlazador 2 adro 147 SEC Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD 123456789O1234D6789012345678 551 DVD517H ABO73 ABO14 CFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLA TAYLQ WGQGTLVTVSS 552 DVD517L ABO73 ABO14 LTVLGQPKAAPSV AP 553 AB014 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY WVRQAPG GLEWVG ASGYSFTG SEDSAVYYCARNYD Generación de VEGF con Grupo Enlazador 3 adro 148 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Variable Variable DVD Externo Interno 555 DVD523H ABO73 VKQSNG SLE KGLE AADFKRR G GTLVTV8S 556 557 AB014 CA SNG WGQGTTLTVSS Generación de VEGF adro 149 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 559 DVD529H ABÜ73 WVKQSNGKSLEWTGNIDPYPGGTNYNQ SLTSEDSAVYYCA CFDYWGQGTTLTVSSAS GGSL SLRAEDTAVYYCAKYPH GSSHW AB073 ABO14 QAWTQESALTTSPGETVTLTC SS G AP R 561 ABO14 AB073 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY WVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEP YAA EK SFTG V TVSS emplo Generación de VEGF y DL con Grupo Enlazador 1 adro 150 SEC Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 563 ABO73 ABO70 CFDYWGQGTTLTVSSASTKGPEVQLVE VRQAP SLRAEDTAVYYCARFVFFLPYAMDYWG S 564 DVD513L ABO73 AB070 DKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNH ASQDV3TA 565 ABO70 ABO73 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SLRAEDTAVYYCA A DYWGQGTLVTVSSASTKGPEVQLQQ WVKQSN GKATLTVDKSS S Generación de VEGF y PLL con Grupo Enlazador 2 adro 151 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 567 ABO73 AB070 EVQLQQSGPELEKPGASVKISCKA3GY TVD SSS SLTSEDSAVYYCA AYLQMNSLRAEDTAVYYCARFVFFLP GTLVTVSS 568 AB073 ABO70 CRSSTG D FL SGVPSRFSGSGSGTDFTL ISSLQ V 569 DVD520H ABO70 AB073 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA A GPELE SLEWIGNIDPYFGG NQ FKGKAT GTTLTVSS implo Generación de VEGF y con Grupo Enlazador 3 adro 152 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456789012345678 571 ABO73 ABO70 EVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYS TVDKSSSTAYMQLKSLTSEDSAVYYCAR CFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAP ASGF 572 DVD525L ABO73 AB070 QAWTQESALTTSPGETV NWVQEKPDHLFTGLIGGTNNRAPGVPAR YSNHW ASQDVSTAVAWYQQKPG AP ISSLQPEDFAT PPTFGQGTKVEIKR 573 DVD526H AB070 AB073 TPAGGYTYYADS SLRAEDTAVYYCAR TAYMQLKSLTSEDSAVYYCARNYDYDGG GTTLTVSS mplo Generación de VEGF y DLL con Grupo Enlazador 4 adro 153 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456789012345678 575 DVD531H AB073 ABO70 EVQLQQS WVKQSNGKSLEWIGNIDPYFGGTNYNOK DYWGQ S 576 ABO73 AB070 QAWTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGA CRASQDVSTAVAWYQQK GKAPK FLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQ 577 ABO70 ABO73 G A GASV DYDGGCFDYWG 5 Generación de VEGF adro 154 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456789O12345678 DVD515H A 073 ABO71 N SLRAEDTA SS DVD515L ABO71 TSPGETVTLTCRSSTGA GD ABO71 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT ÜS SADTSKtíTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR W PGASVKISC ASGYSFTGYNMNWVKQSN KSLTSEDSAVYYCARNYDYDGGCFDY mplo Generación de VEGF v con Grupo Enlazador 2 adro SEC de Nombre de de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 583 DVD521H ABO73 ABO71 EVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYS PYSGYT 584 ABO73 NWVQEKPDHLFTGLIGGTNNRAPGVPAR DKAALTITGAQ EÜEAIYFCALWYSNHW CQQS 585 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAV YCAR GKSLEWIGNIDPYFGGTNYNQ F G VSS enripio Generación de VEGF v DL con Grupo Eníazador 3 adro 156 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 587 AB073 AB071 TVD SLTSEDSAVYYCA CFDYWGQGTTL VSSASTKGPSVFPLA GGGLVQPGGSL TAYLQMNSLRAEDTAVYYCARWGHSTS 588 AB073 QAWTQFJSALTTSPGETVTLTCRSSTG RAPGVPA SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAT 589 DVD528H ABO71 AB073 SADTSKNTAYLQM SLRAEDTAVYYC STAYMQLKSLTSEDSAVYYCARNYDY QGTTLTVSS mplo Generación de VEGF v DLL con Grupo Enlazador 4 adro 157 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456789012345678 591 ABO73 ABO71 CFDYWGQGTTLTVSSASTKGPEVQLVES VRQAPG SS 592 DVD533L ABO71 QAWTQESALTTSPGETVTLTC NWVQEKPDHLFTGLIGGTNNRAPGVPAR GAQ SV RV YQQKPGKAP FSGSGSGTDFTL R 593 DVD534H AB071 ABO73 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF WVRQAPGKGLEWVGAIY YSGYTNYAD SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA WAMDYWGQGTLVTVSSASTKSPEVQLQ PGASV Generación de HER2 y Erb con Grupo Enlazador 1 adro 158 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 595 AB062 IGEINHSGSTKYNPS SLRAEDTAVYYCS VTVSS 596 DVD387L ABO62 ABO04 SASFLYSGVPSRFSGSR3GTDFTLTIS 597 DVD388H AB004 ABO62 WVRQAPGKGLE Generación de HER2 y Erb con Grupo Enlazador 2 adro 159 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 12345678901234567890X234567 599 ABO62 ABO04 EWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISA VTVSS 600 L ABO62 LLIYWASTRES SGSGTDFTLTIS3LGAEDVAVYYCQQY R 601 ABO62 SVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCS AMDYVSGQGTLVTV5SA5TKGPS emplo Generación de HER2 y Erb con Grupo Enlazador 3 adro 160 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 603 62 QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGS AVYYCARD 604 DVD3 5L ??062 ABO04 SGSGTDFTL ISSLQAEDVAVYYCQQY VGDRVT1TCRASQDVNTAVA SASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTIS 605 DVD396H ABO 62 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF WVRQAPG SLRAEDTAVYYCS VTAADTAVYYCARDKWTW FDLWGRGT 606 ABO04 ABO 62 TQSPSSLSASVGDRVTITCRASQ YQQ PG AP LLIYSASFLYSGVPSRF Generación de HER2 y Erb con Grupo Enlazador 4 adro 161 Nombre de Hombre de Nombre Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 607 ABO62 ABO04 WGGDG ABO62 AB004 R GVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDF YTTPPTFGQGTKVEIKR 609 ABO62 SADTS fíTAYLQMNSLRAEDTAVYYCS AMDYWGQGTLVTVSSASTKGPQVQLQQ SETLSL CAVYGGSFSGY E1NHSGST 610 AB004 ABO62 mpl Generación de v Erb con Grupo Enlazador 1 adro 162 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dom Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456739012345678 611 DVD3 H ABO63 ABO04 YCAR GLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTIS TLV VSS ABO63 ABO04 DI MTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQ PGKAPKLLTYDASNLETGVPSRFS IKR ?TCRASQDVNTAVA PG SGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPED 613 DVD400H ABO04 ABO63 SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCS QGTLV VSSAS SLYLQMNSLRDEDTAVYYCARDRGDFD emplo Generación de HE 2 v Erb con Grupo Enlazador 2 adro 163 de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 ABO 63 AB004 AD 616 DVD403L ABO 63 ABQ04 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQ ETGVPSRF DV PGKAPKLLIYSASFL 617 DVD404H ABO04 AB063 EVQLVE5GGGLVQPGGSLRLSCAASGF PTNGYTRYAD vs KGLEWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFT TMVTVSS mpl Generación de HER2 y Erb con Grupo Enlazador 3 adro 164 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno ABO63 AB004 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT FDI GQGTMVTVSSASTKGPEVQLVES 620 DVD407L ABO63 DIQMTQSPSSLSASVGÜRVTITCQASQ SSLS ITC APKLL SGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPED 621 AB063 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF WVRQAPG YAD SL AMDYWGQGTLVTVSSASTKGPEVQLVE SLRDEDTAVYYCARDRGDFDAFDIWGQ 622 DVD408L AB004 ABO63 CRASQ pl Generación de HER2 y Erb con Grupo Enlazador 4 adro 165 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456789012345678 623 ABO63 VSSASTKGPEVQLVESG 624 DVD68 AB063 ABO04 YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFS VE1KR 625 DVD686H AB00 ABO63 EVQLVESGGGLVOPGGSLRLSCAASGF A CS GGSLRLSCAASGFTFSIYS SLRDEDTAVYYCARDRGDFDAFDI GQ 626 L AB0Ü4 AB063 YQQ SASFLYSGVPSRF emplo Generación de EGFR y Erb con Grupo Enlazador 1 adro 166 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 627 AB033 628 DVD409L ABO67 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSS EVSQRPSGVSN TKV LSVS CRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRIIIJIK IPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIA R 629 DVD ABO33 ABO67 DNS SQVFFKMNSLQSNDTAIYYCAR FAYWGQGTLVTVSAASTKGPEVQLLES GSL 630 DVD410L AB033 ???67 Y TN R A E mpl Generación de EGFR y Erb con Grupo Eniazador 2 adro 167 SEC Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 631 ABO67 AB033 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SRDNSKNTL FFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYE LVTVSA 632 DVD413L ABO67 ABO33 QSALTQFASVSGSPGQSI TSCTGTSS G 633 ABO33 AB067 QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGF P GPSVrPlAP GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYVMA ADSVKGRFTI LV VSS Generación de y Erb con Grupo Enlazador 3 adro 168 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 635 ABO67 AB033 LVTVSA 636 ABO67 AB033 G SS T 637 AB033 ABO67 KDNSKSQVFF PLAP LVTVSS Generación de EGFR y Erb con Grupo Enlazador 4 adro 169 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 639 DVD ABO67 ABO33 FDY QSG SQV CARALTYYDYEFAYWGQGT DVD42 ABO67 ABO33 QSAL QPASVSGSPGQSITISCTGTSS 641 DVD422H ABO33 ABO67 QVQL TVSGF WVRQSPG N LRAEDTAVYYCTRGL DY 642 DVD422L AB033 ABO67 YASESTSGI PSRF emplo Generación de HER2 y Erb con Grupo Enlazador 1 adro 170 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456789O1234567 643 DVD411H ABO67 EVQLLESGGGLVQPGGSL LSCAASGF FDYWGQGTLVTVSSASTKGPEVQLVES LRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQ 644 DVD411L ABO67 ABO04 QSALTQPASVSGSPGQSTTISCTGTSS GSS PGKAPKLLIY VPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFA TTPPTFGQGTKVEI R 645 ABO04 VRQAPGKGLEWVARI RYAD SADTS A A DYWGQG LVTVSSAST GPEVQLLE GGSLRLSCAASGFTFSHYVMAWVRQAP SLRAEDTAV 646 ABO04 ABO67 YQQKPGKAP LLIYSASFLYSGVPSRF emplo Generación de HER2 y Erb con Grupo Enlazador 2 adro Nombre dé de Nombre de Secuencia ID Dominio Variable Variable Variable DVD Externo 647 DVD415H AB067 GLEWVARIYPTMGYTRYADSVKGRFTI 648 ABO67 NTASLTISGLQTEÜEADYYCCSYAGSS TQS ASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISS 649 DVD416H AB004 AB067 EVQLVE3GGGLVQPGGSLRLSCAASGF SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCS ISSSGG GRFT TLVTVSS Generación de HER2 y Erb con Grupo Enlazador 3 adro 172 Nombre de Nombre de de Secuencia ID Dominio Dominio Dom Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456789012345678 651 ABO04 WVRQAPG S FDY GLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTIS TLVTVSS 652 AB004 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSS NTASLTISGLQTEDEADYYCCSYAGSSI TKV CRASQDVNTAVA YQQKPGKAPKLLIY TTPPTFGQGTKVEIKR 653 DVD420H AB067 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SADTS NTAYLQMNSLRAEDTAVYYCS AMD PLA GGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYVM TLVTVSS Generación de v Erb con Grupo Enlazador 4 adro 173 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia Dominio Dominio Variable Variable DVD Extern Interno 655 ABO 67 G S SS SGGW SRDN LRAEDTAVYYCT RY ADSVKGRFT S S YCSR GGDGFYAMDY 656 DVD423L AB067 ABO 04 QfíALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSS S PG L EVSQRP SG I Y AGSS T AVA AS FL Y3GV P S RFSGS 657 ABO 04 ABO 67 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF D SAD S AP SISSSGGWTLYADSVKGRFTISRDNSK SLRAEDTAVYYCTRGL KATIFDYWGQ 668 DVD424L ABO 67 FLY VP emplo Generación de VEGF y PLG con Grupo Eníazador 1 adro 174 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Domin o Variable Variable Variable DVD Externo Interno DVD541H SGGD DYDAA YCAR LSCAASG PGKGL YPH 660 AB07 RV 661 DVD542H VH ABO EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY YCA 662 YQQKPG Generación de VEGF con Grupo Enlazador 2 adro 175 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo 123456789012345678901234567 663 D WVG TLVTVSS 664 AIQMTQSSSSFSVSLGDRVTITCKASE PG APKVL SGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS5LQPED 665 DVD550H VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY VRQAPG AA CTVSGFSLTT TSVTVSS Generación de VEGF v PL con Grupo Enlazador 3 adro 176 Nombre de Nombre de Hombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 667 DVD557H H VQPGGSLRLSCAASGY FTNYGMNWVR 668 DVD557L SLQ EDVAT 669 DVD558H AB074VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG SLDTS NSLRAEDTAVYYCA GQG KSQVFFKMNSLQAWDTGIYYCARYRFY SVTVSS ripio Generación de VEGF v PL con Grupo Enlazador 4 adro 177 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123455789012345678901234567 671 DVD565H AB07 STAY AB07 AIQ TQSSSSFSVSLGDRVTITCKASE IKR ITCSASQDISNYLNWYQQKPG 673 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY WVRQAPG VQPSQSLSITCTVSGFSLTTYGIHWVR GQ 674 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQ Y P I Generación de VEGF v PL Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 675 DVD543H DAA AGGYTYYADSVKGRFT ISADTS VL AB070VL YQQ TQSPS DVS SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ FGQGTKVEIKR DVD5 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SQSLSITCTVSGFSLTTYGIHWVRQSP LQA 678 DVD544L AB070VL Y KPGKAP LLIYSASFLYSGVPSRF Generación de VEGF v PL adro 179 de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Vari ble Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 DVD551H VR TVSS DVD55 AIQMTQSSSSFSVSLGDRVTITC ASE GVPSRF YTLSITSLQTEDVA ITCRASQDVSTAVAWYQQ SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPED R 681 DVD552H A30 AB074VH PAGGY YYAD KGLEWLGVMWSGGDTDYÜAAFISRLSI VFFK YCARYRF Generación de VEGF 2 y PL adro 180 Nombre de Nombre de de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 683 DVD559H QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGF WVRQSFGKGLEWLGV WSGGDTDYDAA DNSKSQVFFK SV DSV QMNSLRAEDTAVYYCARFVFFLPYAMD YQQ DVÑTAVAWYQQKPG SGSGSGTDFTL 685 PAGGYTYYAD GQGTLVTVSSASTKGPSV GPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLT YGI VFFK emplo Generación de VEGF y PL con Grupo Enlazador 4 adro 181 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 687 DVD567H AB070VH AGGYTYYADñV GRFTISADTSKNTAY DVD567L QQKPGKAPKLL SYTTPPTFGQGTKVEIKR 689 Q SQSLSITCTVSGFSLT YGIHWVRQSP YCARYRFYGMDYWGQGTS 690 VTITCRASQ YQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRF Generación de VEGF v PL adro 182 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Domin Variable Variable DVD Externo Interno 1234567890123456 691 AB071VH WGQG SVTVSSASrCKGPEVQLVfíSGGG 692 AB074VL AB071VL SGAASLEAGVPSRF SSLSASVGDRV VIRRSLAWYQQKPGKAPKLLIYAASNL SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ FGQGTKVEIKR 693 DVD546H EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF VRQAPG QLK GVMWSGGDTDYDAA 694 CRAS YQQ emplo Generación de VEGF v PL con Grupo Eniazador 2 adro 183 Nombre de Nombre de Nombre de Secuenc a ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901231567 DVD553H AB071VH QVQL KDNSKSQVFFK 696 DVD553L L YQQKPGNAPRLLISGAASLEAGVPSRF I R AP SNTSPLTFGQGTKVEIKR 697 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SADTSKNTAYLQ WAMDY SGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTTYG CARYRFYG VTVSS emplo Generación de VEGF v PL con Grupo Enlazador 3 adro 184 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo 123456789012345678901234567 DVD561H ABG74VH WGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPEVQ VR 700 AIQ TQSSSSFSVSLGDRVTITCKASE GDRV SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ 701 DVD5 WVRQAPG GLEWVGAEYPYSGYTNYAD SGPGLVQPSQSLSITCTVSGF3LTTYG emplo Generación de VEGF v PL con Grupo Enlazador 4 adro 185 Nombre de Nombre de de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo 123456789012345678901234567 703 DVD569H CTVSGF DNSKSQVFFKMNSLQAND GIYYCAR YSGYT DY 704 AIQMTQSSSSFSVSLGDRVTITCKASE YQQKPGNAPRLLISGAASLEAGVPSRF T SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPED 705 DVD5 AB074VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF NSLRAEDTAVYYCA 706 AB0 AB07 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRV ITCRASQ AP AASNLASGVPSRF Generación de y PL con Grupo Enlazador 1 adro 186 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Var Variable Variable DVD Externo 707 AB004VH YYCAR RLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGL TN NTAY EDTAV 708 AB074VL TQSSSSFSVSLGDRVTITCKASE YTLSITSLQTEDVATYYCQQYWSTPWT TQSPSSLSASVGDRV S SRSGT Y DVD5 SAD S SQSLSITCTVSGFSLTTYGIHWVRQSP 710 4 L Generación de HER2 v PL con Grupo Enlazador 2 adro 187 Nombre de de Nombre de ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 711 QSGPGLVQPSQSLSITCTVSGF CAR TNGYTRYADSV GRF iSAD D TVSS 712 DVD555L AB074VL AB004VL YQQKPGNAPRLLISGAASLEAGVPSRF YTLSITSLQTEDVATYYCQQYWSTPWT I ITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAP SGVPS HYTTPPTFGQGTK R 713 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF WVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYAD VSS Generación de HER2 v PL adro 188 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 715 QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGP WGQGTSVTVSSASTKGPSVFPIAPEVQ VQPGGSL VARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISAD 716 DVD563L AB004VL YTLSITSLQTEDVA IKRTVAAPDIQMTQSP5SLSASVGDRV DVNTAVAWYQQKPG 717 GLSWVARIYPTNGYTRYAD GQGTLVTVSSASTKGPSV CTVSGFSLTTYGI VFFKMNSLQANDTGIYYCARYJRFYGMD TVSS Generación de HE 2 y PL adro 189 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 719 DVD571H QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGF TNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAY EDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTL 720 AB004VL AIQMTQSSSSFSVSLGDRVTITCKASE STPWT SSLS SGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPED 721 DVD572H EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF WVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYAD SQSLSITCTVSGFSLTTYGIHWVRQSP 722 DVD572L AB004VL Generación de PLGF y VE adro 191 emplo Generación de PLGF y VE con Grupo Enlazador 2 adro SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 727 ASGY VKLAPGQGLE VSS 728 DVD581L AB070VL SFLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRES SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYC QS R GDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQ PG ASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISS 729 AD SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA AMDYWGQGTLVTVSSAS GAELVKPGASVKISCKASGYTFTDYYI YNEKFRGKAT YMQLSSLTSEDTAVYFCVRDSPFFD 59 Ge neración de P LG F v VE ad ro 1 93 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 731 AB070VH QVQLQQSGAELVKPGASVKISCKASGY VQPGGSLRLSCAASGFTISDYWIHWVR 732 AB0 SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYC QS GT LEI VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFA 733 DVD5 AB0 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF NSLRAEDTAVYYC GAELVKPGASV TAYMQLSSLTSEDTAVYFCVRDSPFFD emplo Generación de PLGF y VE con Grupo Enlazador 4 adro 194 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 735 AB047VH YNE AGGYTYYA SV EDTAVYYCARFVFFLPYAMDYWGQGTL 736 DIVLTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQ G 737 VH SADTS GSGNTKYNE 738 AB070VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS AP emplo Generación de v VE con Grupo Enfazador 1 adro 195 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 739 WGOGTLL VSSASTKGPEVQLVESGGG YSGYT TAY EDTAVYYCARWGHSTSPWA 740 DVD575L WASTRES C QS VPS 741 DVD576H EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SADTSKNTAYLQ NSLRAEDTAVYYC ASGY FTDYYINWV L AB071VL empl Generación de PLGF Y con Grupo Enlazador 2 adro 196 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Var ble Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 743 DVD583H AB071VH WGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPEVQ R VTVSS DVD583L ABÜ 1VL DIVLTQSPDSLAVSLGERVT SGSGTDFTLT GT GDRVTITCRASQVIRRSLAWYQQKPGK ASNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISS 45 AB047VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SLRAEDTAVYYCA SGAELVKPGASV FKGKA emplo Generación de PLGF Y con Grupo Eniazador 3 adro 197 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Interno 123456789012345676901234567 747 A 071VH VL AB071VL IVLTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQ YCKQS G VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFA 749 DVD592VH H EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SGAELVKPGAS FKGKA LTVSS emplo Generación de PLGF y VE con Grupo Enlazador 4 adro 198 Nombre de de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo 123456789012345678901234567 751 VH TIDTSSSTAY WGQGTLLTVSSASTKGPEVQLVESGGG EDTAVYYCARWGHSTSPWAMDYWGQGT 752 PGQSPKLLIYWASTRES SGSG LTISSVQAEDVAVYYCKQS GDRVTITCRASQVIRRSLAWYQQKPGK R 753 DVD600VR 7VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF PYSG TNYAD SADTSKNTAYLQ AEDTAVYYCA SSLTSEDTAVYFCVRDSPFFDYWGQGT 754 DVD600VL 7VL CRASQ Generación de HER2 y PL adro 199 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 3456739012345678901234567 755 DVD5 7K AB0 RLSCAASG VRQAPG GL 756 AE0 WASTRES SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCKQS GT SSLSAS VPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFA TTPPT 757 DVD578H AB0Q4VH ASGYTFTD V LAP 758 PG Generación de HER2 v PL con Grupo Enlazador 2 adro 200 Hombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 12345678901234567890123456789 759 V 760 G I 761 DVD586H GAELV PGASV emplo Generación de HER2 y PL con Grupo Enlazador 3 adro 201 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Var ble Variable Vari ble DVD Externo Interno 763 DVD593VH QVQLQQSGAELVKPGASVKISCKASGY WGQG LLTVSSAS KGPSWPIAPEVQ CS WGGDGF VSS 764 AB004VL DIVLTQSPDSLAVSLGERVT NCKSSQ SGSG VPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFA 765 DVD594VH VH PTNGYTRYAD emplo Generación de HE 2 y PL con Grupo Enlazador 4 adro 202 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 767 QVQLQQSGAELVKPGASVKISCKASGY WGQGTLL VSSASTKGPEVQLVESGGG HWVRQAPG GL EDTAVYYCSRWGGDGPYAMDYWGQGTL DVD601VL SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCKQS ASFLXSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISS 769 DVD602VH AB0 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF WVRQAPG SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCS VSSASTKGPQVQLQQ Ge nerac i ón d e H G F ad ro 203 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 771 WIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYAD YVL PG GLEWVAGITPAGGYTYYADSVKGR 772 A3012VL EASSLQSGVPSRF TQSPSSLS 773 AB012VH PAGGYTYYAD AVY CA GGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYY emplo Generación de HGF v VEG con Grupo Enlazador 2 adro 204 de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 775 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGF NSLRAEDTAVYYCA PG 776 DVD6 L D1QMTQSPSSVSASVGDRVTI CRASQ FTLTISSLQPEDFAT?YCQQANGFPWT I R GDRV DVS SASFL 777 A 0 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SAD AVY CA AMDYWGQG GGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYM ADSVKGRFT emplo Generación de HGF v VEG con Grupo Enlazador 3 adro Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Vari ble DVD Externo Interno 779 TAV CA QPGGSLRLSC ASG V KGRF FFLPYAMDY VSS 780 PG APNLLIYEASSLQSGVPSRF ITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAP SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPED SYT PPTFGQGTKVEIKR 781 DVD656H AB070VH AB012VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF AEDTAVYYCA mplo Generación de HGF v VEG con Grupo Enlazador 4 adro 206 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 783 AB0 SRDMAKNSLYLQM VA VSS DVD709VL 0VL R SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ FGQGTKVEIKR 785 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF WVRQAPG GLSWVAGITPAGGYTYYAD emplo Generación de HGF v VEG con Grupo Enlazador 1 adro 207 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD 67 787 SRD AK GQGTLVTVSS 788 AB0 DIQM QSPSSVSASVGDRV ITCRASQ R 789 VRQAPGXGLEWVGAI YSGYTNYAD SGGGLVKPGGSLRLSCAASGF FSDYY Generación de HGF y VEG adro 208 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 791 DVD651K AB071VH QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGF ESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTINAS PG AVYYCARWGHS WGQGTLVTVSS 792 DVD651L AB012VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQ YQQKPGKAPMLLIYEASSLQSGVPSRF TQSPSSLSAS GDRV CQ 793 DVD652H AB071VH AB012VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF WAMD G GLEWV5YISSSGSTIYYADSV GRF emplo Generación de HGF y VEG con Grupo Eniazador 3 adro 209 Nombre Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 795 DVD657H AB071VH GPEVQL GRFTISADT GHSTSP 796 DVD657L SGVPSRFSGSGSG VEI R 797 a d ro 21 0 SKO Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 799 AB071VH AS TVSS 800 AB012VL AB071VL CRASQ APNLLIYEASSLQSGVPSRF 801 DVD712VH WVRQAPGKGLE YPYSGYTNYAD mplo Generación de HGF y VE con Grupo Enlazador 1 adro 211 SEC Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Vari ble DVD Externo Interno 1234567ñ901234567890l234567 803 H EVQLVQSGAEVK SAD SL LSCAASGYTF K ss 804 DVD659L CGQSYNYPYT SSLSASVGDRV G AP FGQGT VEIKR S05 DVD660H WVRQAPGKGLE Generación F adro 212 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 807 AB0 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGY LQ QGTLVTVSS 808 AB0 TGVPSRF AP VL SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPED A AB0 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY AA MPG Generación de HGF v VEG adro 213 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dom Variable Variable Vari ble DVD Externo Interno 811 AB079VH YLQM SLRAEÜTAVYYCAKYPHYYGSS QGTLVTVSS 812 DVD671VL V PG A 813 K AB014VH VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY VRQAPG GLEWVGWIN VQSGAEVK PGESLKISCKGSGYSFTT Generación de HGF y VEG con Grupo Enlazador 4 adro 214 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 815 DVD677VH NTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKST RA SS 8X6 7VL 9VL FTL Y IKR VAAPSVFIPPPDIOMTQSPSSLS SGV YS KKPGESL HWVR PT ISAD Generación de HGF adro 215 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Domin o Variable Variable Variable DVD Externo 123456769012345678901254567 819 DVD661H EVQLVQSGAEVK TA CA ADSV GRFTISADTSKNT 820 DVD661L A30 9VL DTQ ASE FTLT DVD662H WVRQAPG VAG1TPAGGYTYYAD SADTS A KGPEVQLVQ INPTNGHTNYNPSFQGQVTISADKSI Generación de HGF con Grupo Enlazador 2 adro 216 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 823 LVTVSS DVD667L AB070VL ASE SYT 825 AGGYTYYAD SADTS QGQVT Generación de HGF y VEG adro 217 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dom Variable Variable Variable DVD Externo Interno 827 DVD6 3VH A EVQLVQSGAEVKKPGESLKlS VRQMPG GLVQPGGSLRLSCAASGFTISDYWIHW LEWVAGITPAGGYTYYADSVKGRFTIS YLQ LVTVSS 828 L AB070VL TCKASÉ YQQKPGKAPKLLIYGASNRNTGVPSRF FTLTISSLQPEDFATYYCGQSYNYPYT TQSPSSLSAS VGDRV DVST 829 DVD6 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SLRAEDTAVYYCA 218 Nombre Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dom Variable Variable Variable DVD Interno 831 PTNGHTNYNP 832 VL L PSSLS LLIYGASNRNTGVPSRF VAAPSVFIFPP SGVPSRFSGSGSGT 833 AB0 AD AVYYCA P Generación de HGF y VEG adro 219 Nombre de Nombre de Nombre de ID Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 835 AB071VH PGKGLE SAD YCA DYWGQGTLVTVSSASTKGPEVQLVESG YPYSGYTNYADSVKGRFTISADTSKNT 836 DVD663L L YQQ PG F FGQGT R AB0 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAÁSGF PGESLKISCKGSGYSFTTYWMHWVRQ Generación de HGF y VEG con Grupo Enlazador 2 adro 220 Nombre de Hombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Domini Variable Variable Variable DVD Externo Interno 83 AB071VH EVQLVOSGAEVKKPGESLKISCKGSGY WVRQMPGKGLEWMGEINPTNGHTNYNP DSV VSS SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPED S 841 DVD670H LSCAASGF GQGTLV SGAEVK PGESL G Generación de HGF adro 221 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 843 DVD675VH AB071VH PGESL GLVQPGGSLRLSCAASGFTINASWIHW F TLVTVSS 844 DVD675VL VL RSLAWYQQ PG 645 GQGTLVTVSSAS KGPSVFPL SGAEVK ISCKGSGYSFTTYW Generación de HGF y VEG con Grupo Enlazador 4 adro 222 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Interno 847 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGY ÜY GQGTLV 848 DVD681VL DXQMTQSPSSLSASVGDRVTITC ASE PG PYT R QSPSSLS SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPED 849 DVD682VH GPEVQLV GSGYSFTXY DKS Generación de HER2 v HE adro 223 Nombre Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 DVD687H AB00 H AB080VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF D ASTKGPEVQLVE GGSLRLSCAASGFTFTD TMDWVRQAP 852 DVD6S7L AB080VL YQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRF FTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPT 853 DVD688H AB080VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF TLYLQMNSLRAEDTAVYYCA GSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPG emplo Generación de HE 2 y HE con Grupo Enlazador 2 adro 224 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 855 A Q80VH GGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTDYTM SS 856 YQQKPG AP LLIYSASFLYSGVPSRF PPT rrC LL TGVPSRFSGSG3GTDF LTISSLQPED VEIKR S57 DVD690H AB004VK EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF SV FDYWGOCTLVTVSSAS D Generación de HER2 y HE con Grupo Enlazador 3 adro 225 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Variable Variable Variable DVD Externo Interno 123456789012345678901234567 DVD691H A 00 WVRQAPG GGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTDYT VADV G FT TLVTVSS DVD691L DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQ ISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPT AP SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ 861 SVDRS DTAVYYCA emplo Generación de HER2 v HE con Grupo Enlazador 4 adro 226 Nombre de Nombre de Nombre de Secuencia ID Dominio Dominio Dominio Variable DVD Externo 123456789012345678901234567 863 DVD693H ABO0 RYAD E DYTMDWVRQAP SLRAEDTAVYYCARNLGPSFYFDYWGQ 864 DVD693L AB080VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQ FTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPT 865 WVRQAPG GLEWVADV P SGGSIYNQ SVDRS SLRAEDTAVYYCA jemplo Clonación de Secuencias de Vector ra Cionar un Anticuerpo Parental y Secuencias de D adro 226 Nombre de Secuencias de Vector ID NO 1234567890123456789012345678901234567890 867 GCGTCGACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCT ACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG ACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCC G T G AC CG T G C CC T C C AG C AGC TGGGC AC C C AG AC C T AC A AATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTG TGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTG GGACCGTCAGTCTTCCTC TCCCCCCAAAACCCAAGGACA TCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGA CCTGAGGTCAAGTTCAACTGG ACGTGGACGGCGTGGAGG AAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACC GTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGG 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GCTG AG T T G TAGAGATTAGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGG CTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATAT ATATGCTATCCTAATCTATATCTGGG CTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATA A T ATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTG GC ATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAAT AAGACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCTATTTTTATAGGTTAA AATAATGGTTTCTTAGACGTCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAA GAGACAATAACCCTGATAAATGCTTCAATAATATTGAAAAAG GAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCC TAT CCCTTTTTTGC AGATCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCT T AAG AT CCTT G AG AG T TT CG C C CG AAG AAC G T T T TCC AAT TTA G CTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTGT GA C T C AC C AG TC AC AG AAAA G C AT C T T ACGG AT GG C ATG AC AGT ATGCAG GCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAA GCGCAAACTATTAAC TACTCTAGCTTCCCG AATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACT CT CCTTCCGGCTGGCTGGT GATAAATCTGGAGCCGG CGTAGTTA CTACACGACGGGGAGTCAGGCAACTA GGATGA ACAGA CGC GAGA AGG GCCTCACTGATTAAGCA C C AAG T TT AC TC AT AT AT AC T T AG AT T G AT TT AAAAC T T C A T AAft AG G AT C TAGG TG AAG AT C C T T T T G AT AAT C TC AT G AC TTAACGTGAGTT CAGACCCCGTAGA AGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTG AAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCA TGTTCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAA ACCGCCTACATACCTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGC ATGGATAAAGTTTTAAACAGAGAGGAATCTTTGCAGCTAATG GGTCTTGAAAGGAGTGGGAATTGGCTCCGGTGCCCGTCAGTG CACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGG CTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGG GGGGGAGAACCGTATAT AGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAG AAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGG TTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGAT CGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTG AG CC C C T TCGC C T C GT C GAG T C C CCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGC GCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGG TTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCG GGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACG TCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCC CCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGC GCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAA TCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCG CAGGCACC CGAT AGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTC GGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTG TGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATG AATTCTCCTTGG TTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTC CAAGCCTCAGACAGT TTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGAGGAATTCTCTAGA CCTCGAGATCCATTGTGCCCGGGCGCACCATGACTTGGACC TCCTCACCCTCCTCCTCCACTGCACAGGAAGCTTATCG CAACCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTC CTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGA GTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTA AGCTACCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAG TGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGT GAATGTTCATGAGCGGCCGCTCGAGGCCGGCAAGGCCGGAT CGACCTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATA ATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGGACATATGGGAGGGCA CACACGAATTTATGGCTATGGGCAACACATAATCCTAGTGCA TGT T AC ACT C TG AC AG GGG AAG GGACGCC GGACTCCACTGGTTGTCTCTAACACCCCCGAAAATTAAACGG CCAATGGGGCCCATAAACAAAGACAAGTGGCCACTCTTTTTT TGGAGTGGGGGCACGCGTCAGCCCCCACACGCCGCCCTGCGG GTAAAATAAGGGTGTAATAACTTGGCTGATTGTAACCCCGCT GGTCAAACCACTTGCCCACAAAACCACTAATGGCACCCCGGG CATAAGTAGGTGGGCGGGCCAAGATAGGGGCGCGATTGCTGC GACAAATTACACACACTTGCGCCTGAGCGCCAAGCACAGGGT TCATATTCACGAGGTCGCTGAGAGCACGGTGGGCTAATGTTG G C AT AT AC T ACCC AAAT AT C T GG AT AGC AT ?? GGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATG CTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGG CTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCT AGATTAGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATGTGGGTAG CCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTG ? GC ? ATCCT AATCT AT A ? C T G G G ? AG CAT AG GC T AT CC TAAT GGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGC TTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGT TATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTG AGCATATGCTATCCTCATGATAAGCTGTCAAACATGAGAATT ACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCTATTTTTATAGGTTAÁTGT AATGGTTTCTTAGACGTCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGT CCCTATTTGTTTATTTTTCTAAATACATTCAAATATGTATCC ATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGC TCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGA TCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAA GATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGAT TAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTGTTGACGC GCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGT ACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAG CAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTT AACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAA G G T CGGAAC CG AGGGAGCTT CC AGGGGGAAA TCTTTATAGTCCTGTCGGGTT CGCCACCTCTGACTTGAGCG GTGA GCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCAG CT TTTACGGTTCCTGGCCTTTTGC GGCCTTTTGCTCACAT TGCGT ATCCCC GATTCTGTGGATAACCGTATTACCGCCTT GATTCATTAATGCAGCTGGCACGACAGGTTTCCCGACTGGAA TGAGCGCAACGCAATTAATGTGAGTTAGCTCACTCATTAGGC TTTACACTTTATGCTTCCGGCTCGTATGTTGTGTGGAATTGT T T C AC ACAG T AT GAC CAT GAT TACG CCAA AGAGGTCGAGTCCCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCA A TAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCC CTCCGCCCAGTTCCGCCCATTC G AT AAAG T TT TAAAC AG AG AGG AATC T T G C AGCT AAT AC C T T G AAA GGAGTGGG AA T T G G C T C C G G G C C C G T C A G T G G G C ATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAA GCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAG CGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAAC TGCCGTGTGTGGTTCGCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTA CGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCT TGCGC CCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTG CGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTT TCTAGCCA TTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTT AGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTAT TGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCAC GAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGG GCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTG AT GGCCGCT T CCCGGCCCTGCT GCAG GG AGCTC AAAAT GG AG CTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAG 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GAATATCTTTAACAATAGAAATCCATGGGGTGGGGACAAGCC GGATGTCCATCTCACACGAATTTATGGCTATGGGCAACACAT GCAATATGATACTGGGGTTATTAAGATGTG CCCAGGCAGGG GG T G AAC G T T GTT AC AC TC AT T G AAC AAGGGG AAAG CGGGGCTCCACGCCAATGGGGCCCATAAACAAAGACAAGTGG TTTT GAAATTGTGGAGTGGGGGCACGCGTCAGCCCCCACAC GGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGT AGATGCTGAAGATCAG TGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGA CAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACG GATGAG CACT T T T AAAGT T CTGC TAT G TG GCGCGGTAT T ATC AAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACAC CTTACTTCTGACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGC CAACATGGGGGATCATGTAACTCGCCTTGA TGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGC AACAACGTTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCT GCAACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGG GCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATC TGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGA CTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGAGTCAGGCAAC ACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAA ACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTAGATTGATTT TAATTTAAAAGGA CTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAA CAAAATCCCTTAAGGTGAG T TCGTTCCACTGAGCGTCAGA AAAG ATC AAAGG AT CT TC T T T C C T T TT TT T G C G CG T CTTGCAAACAAAAAAACCACCGC ACCAGCGGTGGTTTGTTT AGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAG ACCAAATACTGTTCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACC TGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGTCTTACCGGGTTGGACTC GTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTC GCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACC GCTATGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGG GGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAGGGAGCT AAAGGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTTCGCCACCT GCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTAT CAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTGGC CTTTGAGTGAGCTGATACCGCTCGCCGCAGCCGAACGACCG GTCAGTGAGCGAGGAAGCGGAAGAGCGCCCAATACGCAAAC TTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATC TATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTG CACATGTTCGGCGAGGCGGGGCC GCGAGCGCGGCCACCGA GGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCC GTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGG GTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGA GAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCA AAGGGCCTTTCCGTCC CAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCA GGCGCCGTCCAGGCACCTCGA TAGTTCTCGAGCTTTTGGA CCCC GGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGC TGGCACTTGATGTAAT GGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGAGGAA ATCCCTCGACCTCGAGATCCATTGTGCCCGGGCGCCACCAT CTGAGCTGGCTTTTTCTTGTCGCGATTTTAAAAGGTGTCCA La presente invención incorpora para referen técnicas bien conocidas en el campo de biolog suministro de Estas técnicas pero n técnicas descritas en las siguientes subel et Current Protocols in Molecular Bi NY et Short Protocols In Molecular John Wiley ntrolled Drug Drug Product D Smolen and New York and Crvstallization of d a 2nd 20 1 iversity New New in Medical Applications of Controlled et Monoclonaí Antibodies and New 790 Gene Transfer and A Laborat ockton NY and Cloning and Expression Vector nction BioTechniques Westb 8 dical Applications of ControHed Langer and C Boca Principies of Gene Mani troduction To Enqtneerinq 1985 ientific Studies BN et Molecular A Laboratory Coid Spring Harbor Laboratory stained and ControHed Reléase Deliverv Sv Incorporación para Referencia Los contenidos de todas las referencias citadas ferencias de solicitudes de pate que pueden ser citados a través de esta solicitud s uí expresamente para referencia en su a ferencias citadas La práctica de la present a menos que se indique otra cos nvencionales de biología molecular y biol s cuales son bien conocidas en la Equivalentes La invención puede ser modalizada en otras formas n apartarse del espíritu o sus características esen dalidades por lo deben ser consi dos los respectos ilustrativos en lugar de limita l scrita El alcance de la invención de esta insufficientOCRQuality

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una proteína de unión que comprende una lipéptido, en donde dicha cadena de pollpéptído com 1)n-VD2-C-(X2)n, en donde: VD1 es un primer dominio variable de cadena pesa un primer anticuerpo parental o porción de unión a ismo; VD2 es un segundo dominio variable de cad tenido de un segundo anticuerpo parental o porción tígeno del mismo; C es un dominio constante de cadena pesada; (X1)n es un enlazador siempre que no sea CH1, en )n está ya sea presente o ausente; y (x2) es una región Fe, en donde dicho (X2)n e esente o ausente, R-2. 2. La proteína de unión de acuerdo con la reivi donde VD1 y VD2 comprenden una secuencia de leccionada del grupo que consiste de SEC ID NOs: 27, , 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, , 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, y 93. 3. Una proteína de unión que comprende una lipéptido, en donde dicha cadena de polipéptido com i)n-VD2-C-(X2)n, en donde: VD1 es un dominio variable de cadena ligera obt ¡mer anticuerpo parenta! o porción de unión a antígeno VD2 es un dominio variable de cadena ligera obt gundo anticuerpo parental o porción de unión a a ismo; C es un dominio constante de cadena ligera; (X1)n es un enlazador siempre que no sea CH1, en -20; VEGF e IGF1.2; VEGF y DLL4; VEGF y HGF; V GF y NRP1; CD-20 y CD3; DLL-4 y PLGF; VEGF y PL FR, HER-2 y ErbB3, ErbB3 y HGF; HER-2 y PLGF, R-2. 4. La proteína de unión de acuerdo con ia reivi donde los dominios variables de cadena ligera mprenden una secuencia de aminoácido seleccionad e consiste de SEC ID NOs: 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, , 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, , 86, 88, 90, 92, y 94. 5. La proteína de unión de acuerdo con la reívin en donde (X2) está ausente. 6. Una proteína de unión que comprende gundas cadenas de polipéptído, en donde dicha primer lipéptido- comprende un primer VD1 -(X1 )n-VD2-C-(X2)n, VD1 es un primer dominio variable de cadena pesa esente o ausente; y en donde dicha segunda cadena de polipéptido co gundo VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, en donde: VD1 es un primer dominio variable de cadena lig un primer anticuerpo parentai o porción de unión a ismo; VD2 es un segundo dominio variable de cadena I i g un segundo anticuerpo parentai o porción de unión a ismo; C es un dominio constante de cadena ligera; (X1)n es un eniazador siempre que no sea CH1, en ,1)n está ya sea presente o ausente; y (X2)n no comprende una región Fe, en donde dich i sea presente o ausente, en donde la proteína de uni i unir un par de antígenos seleccionados del grupo que 3-20 y CD-19; CD-20 y CD-80; CD-20 y CD-22; CD-20 y mprenden una secuencia de aminoácido seleccionad e consiste de SEC ID NOs: 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, , 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, , 85, 87, 89, 91, y 93, y en donde los dominios dena ligera VD1 y VD2 comprenden una secuencia de leccionada del grupo que consiste de SEC ID NOs: 28, , 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, , 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, y 94. 8. La proteína de unión de acuerdo con la reivi ó 6, en donde (X2) es una secuencia de aminoácido s l grupo que consiste de SEC ID NOs. 1-26. 9. La proteína de unión de acuerdo con la reivi donde la proteína de unión comprende dos primeras I i péptid o y dos segundas cadenas de polipéptido. 10. La proteína de unión de acuerdo con la reivi ó 6, en donde la región Fe se selecciona del grupo 13. La proteína de unión de acuerdo con la reivi ó 6, en donde dicho VD1 de la primera cadena de p cho VD1 de la segunda cadena de polipéptido se obt ticuerpo parental diferente o porción de unión del mism 14. La proteína de unión de acuerdo con la reivi ó 6, en donde dicho VD2 de la primera cadena de p cho VD2 de la segunda cadena de polipéptido se o ismo anticuerpo parentaf o porción de unión a antígeno 15. La proteína de unión de acuerdo con la reivi ó 6, en donde dicho VD2 de la primera cadena de p cho VD2 de la segunda cadena de polipéptido se obti ticuerpo parental diferente o porción de unión del mism 16. La proteína de unión de acuerdo con la reivi ó 6, en donde dichos primeros y segundos anticuerpo en diferentes epítopos en dicho antígeno. 17. La proteína de unión d acuerdo con la reivi ' rental o porción de unión a antígeno de! mismo, une di tígeno. 19. La proteína de unión de acuerdo con la reivi ó 6, en donde dicho primer anticuerpo parental o porci antígeno del mismo, y dicho segundo anticuerpo parent unión a antígeno del mismo, se seleccionan del nsiste de un anticuerpo humano, un anticuerpo injerta anticuerpo humanizado. 20. La proteína de unión de acuerdo con la reivi ó 6, en donde dicho primer anticuerpo parental o porci antígeno del mismo, y dicho segundo, anticuerpo parent unión a antígeno del mismo, se seleccionan del insiste de un fragmento Fab; un fragmento F(ab')2; u valente que comprende dos fragmentos Fab enlazados i puente de disulfuro en la región de gozne; un fragm >nsiste de los dominios VH y CH1; un fragmento Fv que donde dicha propiedad deseada se selecciona de rámetros de anticuerpo. 23. La proteína de unión de acuerdo con la reivin donde dichos parámetros de anticuerpo se seleccion e consiste de especificidad de antígeno, afinidad tencia, función biológica, reconocimiento de epítopo, lubilidad, eficiencia de producción, inmu rmacocinética, biodisponibilidad, reactividad cruzada ión de antígeno ortólogo. 24. Una DVD-lg capaz de unir dos antígenos, que atro cadenas de polipéptido, en donde las primeras denas de polipéptido comprenden VD1 ~(X1 )n-VD2- nde: VD1 es un primer dominio variable de cadena pesa un primer anticuerpo parentai o porción de unión a ismo; mprenden un segundo VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, en don VD1 es un primer dominio variable de cadena iig un primer anticuerpo parentai o porción de unión a i s m o ; VD2 es un segundo dominio variable de cadena lig un segundo anticuerpo parentai o porción de unión a ismo; C es un dominio constante de cadena ligera; (X1)n es un enlazador siempre que no sea CH1, en .1)n está ya sea presente o ausente; y (X2)n no comprende una región Fe, en donde dich i sea presente o ausente, en donde los dominios v idena pesada VD1 y VD2 comprenden una secuencia de leccionada del grupo que consiste de SEC ID NOs: 27, >, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, , 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, y 93, y e VD1 es un primer dominio variable de cadena pesa un primer anticuerpo parentai o porción de unión a ismo; VD2 es un segundo dominio variable de cad tenido de un segundo anticuerpo parentai o porción tígeno del mismo; C es un dominio constante de cadena pesada; (X1)n es un enlazador siempre que no sea CH1, en )n está ya sea presente o ausente; y (x2) es una región Fe, en donde dicho (X2)n esente o ausente; y en donde dichas segundas y cuartas cadenas de mprenden VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, en donde: VD1 es un primer dominio variable de cadena lig 5 un primer anticuerpo parentai o porción de unión a ismo; , CD-22, CD-40, CD-3, HER-2, EGFR, IGF1.2, IGF1R, MET, VEGF, DLL4, NRP1, PLGF, y ErbB3. 26. Un método para generar una I nmunoglobuíina riable Doble capaz de unir dos antígenos, que co sos de: a) obtener un primer anticuerpo parental o porci antígeno de! mismo, capaz de unir un primer antígeno; b) obtener un segundo anticuerpo parental o ión a antígeno del mismo, capaz de unir un segundo an c) construir primeras y terceras cadenas de poli mprenden VD1 -(X1 )n-VD2-C-(X2)n, en donde; VD1 es un primer dominio variable de cadena pesa dicho primer anticuerpo parental o porción de unión \ mismo; VD2 es un segundo dominio variable de cad tenido de dicho segundo anticuerpo parental o porción i primer anticuerpo parental o porción de unión a a smo; VD2 es un segundo dominio variable de cadena lig dicho segundo anticuerpo o porción de unión a a smo; C es un dominio constante de cadena ligera; (X1)n es un enlazador siempre que no se CH1, en 1)n está ya sea presente o ausente; y (X2)n no comprende una región Fe, en donde dich sea presente o ausente; e) expresar dichas primeras, segundas, tercera denas de polipéptido; manera que se genera una Inmunoglobuüna de Domi ble capaz de unir dicho primero y segundo antígeno, oteína de unión es capaz de unir un par de eccionados del grupo que consiste de CD-20 y CD-1 - s dominios variables de cadena pesada VD1 y VD2 com cuencia de aminoácido seleccionada del grupo que C ID NOs: 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, , 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, , y 93, y en donde ios dominios variables de cadena l 2 comprenden una secuencia de aminoácido selec upo que consiste de SEC ID NOs; 28, 30, 32, 34, 36, , 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, , 82, 84, 86, 88, 90, 92, y 94. 28. El método de acuerdo con la reivindicación 2 cho primer anticuerpo parental o porción de unión a ismo, y dicho segundo anticuerpo parental o porción tígeno del mismo, se seleccionan del grupo que con ticuerpo humano, un anticuerpo injertado de CDR, y u manizado. 29. El método de acuerdo con la reivindicación 2 dena individual, y diacuerpos. 30. El método de acuerdo con la reivindicación 2 cho primer anticuerpo parental o porción de unión a ismo posee por lo menos una propiedad deseada exh munoglobulina de Dominio Variable Doble, 31. El método de acuerdo con la reivindicación 2 cho segundo anticuerpo parental o porción de unión a ismo posee por lo menos una propiedad deseada exh munoglobulina de Dominio Variable Doble. 32. El método de acuerdo con la reivindicación 2 región Fe se selecciona del grupo que consiste de un ¾ secuencia nativa y una región Fe de secuencia variant 33. El método de acuerdo con la reivindicación 2 región Fe se selecciona del grupo que consiste de un i una lgG1, lgG2, lgG3, lgG4, IgA, Ig , IgE, e IgD. 34. El método de acuerdo con la reivindicación 3 ubilidad, eficiencia de producción, inmu rmacocinética, biodisponibüidad, reactividad cruzada ión de antígeno ortólogo. 37. El método de acuerdo con la reivindicación 3 chos parámetros de anticuerpo se seleccionan del nsiste de especificidad de antígeno, afinidad a antígen nción biológica, reconocimiento de epítopo, ubilidad, eficiencia de producción, inmu rmacocinética, biodisponibilidad, reactividad cruzada ión de antígeno ortólogo. 38. El método de acuerdo con la reivindicación 2 cho primer anticuerpo parental o porción de unión a ismo, une dicho primer antígeno con una afinidad di inidad con la cual dicho segundo anticuerpo parental lión a antígeno del mismo, une dicho segundo antígeno. 39. El método de acuerdo con la reivindicación 2 menos una propiedad deseada exhibida por la Inmuno minio Variable Doble; b) obtener un segundo anticuerpo parental o ión a antígeno del mismo, capaz de unir un segundo seer por lo menos una propiedad deseada exhib munoglobulina de Dominio Variable Doble; c) construir primeras y terceras cadenas de poli mprenden VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, en donde: VD1 es un primer dominio variable de cadena pesa dicho primer anticuerpo parental o porción de unión mismo; VD2 es un segundo dominio variable de cad tenido de dicho segundo anticuerpo parental o porción tígeno del mismo; C es un dominio constante de cadena pesada; (X1)n es un enlazador siempre que no sea CH1, en dicho segundo anticuerpo o porción de unión a a ismo; C es un dominio constante de cadena ligera; (X1)n es un enlazador siempre que no se CH1, en 1)n está ya sea presente o ausente; y (X2)n no comprende una región Fe, en donde dich sea presente o ausente; e) expresar dichas primeras, segundas, tercera denas de polipéptido; manera que se genera una Inmunoglobuüna de Domí ble capaz de unir dicho primero y segundo an opiedades deseadas, en donde la proteína de unión i r un par de antígenos seleccionados del grupo que -20 y CD-19; CD-20 y CD-80; CD-20 y CD-22; CD-20 y y HER-2; CD- 3 y CD-19; EGFR y HER-2; EGFR y CD-3 F 1,2; EGFR e IGF1R; EGFR y RON; EGFR y HGF; EG
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Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090286962A1 (en) 2005-12-20 2009-11-19 Woolven Benjamin P Chimeric antibodies with part new world primate binding regions
WO2007114325A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法
EP3357932A1 (en) 2006-09-29 2018-08-08 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
SI2235059T1 (sl) 2007-12-26 2015-06-30 Xencor, Inc. Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn
KR20110014607A (ko) * 2008-04-29 2011-02-11 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US9513300B2 (en) * 2008-05-05 2016-12-06 Cornell University Determination of serum anti-mullerian hormone as a diagnostic test for spay in companion animals
EP2297208A4 (en) * 2008-06-03 2012-07-11 Abbott Lab DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES
NZ589434A (en) * 2008-06-03 2012-11-30 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CA2729949A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Abbott Laboratories Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US8268314B2 (en) 2008-10-08 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies
SG171812A1 (en) * 2008-12-04 2011-07-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2403531A4 (en) 2009-03-05 2013-02-27 Abbott Lab IL-17 BINDING PROTEINS
AU2010233995A1 (en) * 2009-04-07 2011-09-08 Roche Glycart Ag Bispecific anti-ErbB-2/anti-c-Met antibodies
EP2424567B1 (en) * 2009-04-27 2018-11-21 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
US20110263827A1 (en) * 2009-05-01 2011-10-27 Abbott Laboratories Dual Variable Domain Immunnoglobulins and Uses Thereof
TW201109438A (en) * 2009-07-29 2011-03-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
MX2012002605A (es) 2009-08-29 2012-04-02 Abbott Lab Proteinas terapeutico de union a dll4.
BR112012004710A2 (pt) 2009-09-01 2016-08-16 Abbott Lab imunoglobulinas de domínio variável duplo e uso das mesmas
UY32920A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Moleculas de unión biespecíficas para la terapia anti-angiogénesis
MX2012004415A (es) 2009-10-15 2012-05-08 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
HUE029661T2 (en) 2009-10-16 2017-03-28 Oncomed Pharm Inc A therapeutic combination and use of DLL4 antagonist antibodies and antihypertensive agents
UY32979A (es) * 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
BR112012021941A2 (pt) 2010-03-02 2022-02-01 Abbvie Inc Proteínas terapêuticas de ligação a dll4
US20130089560A1 (en) * 2010-03-17 2013-04-11 Oncomed Pharmaceuticals Inc Bone morphogenetic protein receptor binding agents and methods of their use
TWI426920B (zh) * 2010-03-26 2014-02-21 Hoffmann La Roche 雙專一性、雙價抗－ｖｅｇｆ／抗－ａｎｇ－２抗體
RU2012147249A (ru) 2010-04-07 2014-05-20 Эббви Инк. TNF-α- СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ
US8603478B2 (en) 2010-07-06 2013-12-10 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Anti-RON antibodies
AU2011285852B2 (en) 2010-08-03 2014-12-11 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
PE20140229A1 (es) 2010-08-26 2014-03-27 Abbvie Inc Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
TW201302793A (zh) 2010-09-03 2013-01-16 Glaxo Group Ltd 新穎之抗原結合蛋白
US8551479B2 (en) 2010-09-10 2013-10-08 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating melanoma
KR102005562B1 (ko) 2010-10-08 2019-07-30 시티 오브 호프 메디토프를 위한 단일클론 항체 프레임워크 결합 계면, 메디토프 전달 시스템 및 이의 사용 방법
US8962804B2 (en) 2010-10-08 2015-02-24 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof
EP2632951B1 (en) 2010-10-27 2017-08-02 Amgen Inc. Dkk1 antibodies and methods of use
CN103492583A (zh) * 2010-11-02 2014-01-01 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
US20130236467A1 (en) * 2010-11-24 2013-09-12 Jeremy Griggs Multispecific antigen binding proteins targeting hgf
RU2663123C2 (ru) 2010-11-30 2018-08-01 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Индуцирующий цитотоксичность терапевтический агент
WO2012088290A2 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Abbott Laboratories Tri-variable domain binding proteins and uses thereof
JP6093715B2 (ja) * 2011-01-28 2017-03-08 ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ 免疫グロブリンドメインの工学的作製
MX2013010011A (es) 2011-03-01 2014-10-24 Amgen Inc Agentes de unión biespecífica.
US9527925B2 (en) 2011-04-01 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bispecific binding molecules binding to VEGF and ANG2
US20140178367A1 (en) * 2011-04-07 2014-06-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods of Treating Inflammatory Diseases by Targeting the Chemoattractant Cytokine Receptor 2 (CCR2) or Chemokine (C-C motif) Ligand 2 (CCL2)
GB201116092D0 (en) 2011-09-16 2011-11-02 Bioceros B V Antibodies and uses thereof
CN103930111A (zh) 2011-09-19 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 包含c-met拮抗剂和b-raf拮抗剂的组合治疗
ES2707580T3 (es) * 2011-09-23 2019-04-04 Oncomed Pharm Inc Agentes de unión a VEGF/DLL4 y usos de los mismos
JP6076357B2 (ja) * 2011-10-10 2017-02-08 シティ・オブ・ホープＣｉｔｙ ｏｆ Ｈｏｐｅ メディトープおよびメディトープ結合性抗体ならびにそれらの使用
US9127056B2 (en) 2011-10-17 2015-09-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monospecific and bispecific human monoclonal antibodies targeting insulin-like growth factor II (IGF-II)
CA2853230C (en) 2011-10-31 2021-11-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule having regulated conjugation between heavy-chain and light-chain
CN104066748A (zh) 2011-11-21 2014-09-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗c-met抗体的纯化
JP2015509704A (ja) * 2011-12-30 2015-04-02 アッヴィ・インコーポレイテッド 受容体に対する二重可変ドメイン免疫グロブリン
AU2012362326A1 (en) 2011-12-30 2014-07-24 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins against IL-13 and/or IL-17
US9428553B2 (en) 2012-02-10 2016-08-30 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof
AU2013221672B2 (en) 2012-02-13 2017-11-09 Seattle Children's Hospital D/B/A Seattle Children's Research Institute Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof
PE20150091A1 (es) 2012-02-24 2015-02-16 Stem Centrx Inc Anticuerpos anti-sez6 y metodos de empleo
US9090694B2 (en) 2012-04-30 2015-07-28 Janssen Biotech, Inc. ST2L antibody antagonists
US20140004131A1 (en) 2012-05-04 2014-01-02 Novartis Ag Antibody formulation
HUE056217T2 (hu) 2012-07-13 2022-02-28 Roche Glycart Ag Bispecifikus anti-VEGF/anti-ANG-2 antitestek és ezek alkalmazása szemészeti érbetegségek kezelésében
EP2888283B1 (en) 2012-08-24 2018-09-19 The Regents of The University of California Antibodies and vaccines for use in treating ror1 cancers and inhibiting metastasis
CN104797933A (zh) 2012-09-07 2015-07-22 阿尔伯达大学董事会 用于诊断发炎性肝病的方法和组合物
WO2014071018A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods and monitoring of treatment with a dll4 antagonist
SG11201503412RA (en) 2012-11-01 2015-05-28 Abbvie Inc Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2914626A2 (en) * 2012-11-01 2015-09-09 Abbvie Inc. Stable dual variable domain immunoglobulin protein formulations
US20140154255A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
BR112015012014A2 (pt) 2012-12-04 2017-07-11 Abbvie Inc proteínas de ligação específicas duais penetrando a barreira hematoencefálica (bbb)
SG11201504738PA (en) * 2012-12-20 2015-07-30 Medimmune Llc Methods of using ion exchange chromatography to control levels of high mannose glycoforms
EP2948475A2 (en) 2013-01-23 2015-12-02 AbbVie Inc. Methods and compositions for modulating an immune response
US9844607B2 (en) * 2013-02-05 2017-12-19 Sanofi Immuno imaging agent for use with antibody-drug conjugate therapy
US9989524B2 (en) 2013-02-05 2018-06-05 Sanofi Immuno imaging agent for use with antibody-drug conjugate therapy
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
JP6466904B2 (ja) 2013-03-15 2019-02-06 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド インターフェロンアルファ及びオメガ抗体アンタゴニスト
JP2016522793A (ja) 2013-03-15 2016-08-04 アッヴィ・インコーポレイテッド ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に対して指向された二重特異的結合タンパク質
BR112015023862A2 (pt) 2013-03-18 2017-10-24 Biocerox Prod Bv anticorpo isolado, molécula de ácido nucléico isolada, vetor, célula hospedeira, método de realçar uma resposta imune, método de tratar câncer, composição farmacêutica, e, anticorpo agonístico isolado
KR102049990B1 (ko) * 2013-03-28 2019-12-03 삼성전자주식회사 c-Met 항체 및 VEGF 결합 단편이 연결된 융합 단백질
WO2014166029A1 (zh) * 2013-04-07 2014-10-16 永卓博济(上海)生物医药技术有限公司 针对表皮生长因子受体的抗体
PL3020731T3 (pl) * 2013-07-09 2019-11-29 Ablbio Nowe podwójnie nakierowane białko specyficznie wiążące się z dll4 i vegf oraz zastosowanie tego białka
KR102236367B1 (ko) * 2013-07-26 2021-04-05 삼성전자주식회사 DARPin을 포함하는 이중 특이 키메라 단백질
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
AU2014346770B2 (en) 2013-11-06 2020-05-21 Janssen Biotech, Inc. Anti-CCL17 antibodies
CA2931356A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Zymeworks Inc. Bispecific antigen-binding constructs targeting her2
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
ES2792682T3 (es) 2014-02-10 2020-11-11 Respivant Sciences Gmbh Métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares con estabilizadores de mastocitos
PT3104853T (pt) 2014-02-10 2020-01-14 Respivant Sciences Gmbh Tratamento com estabilizadores de mastócitos para distúrbios sistémicos
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
NZ724710A (en) 2014-04-07 2024-02-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Immunoactivating antigen-binding molecule
EP2930188A1 (en) * 2014-04-13 2015-10-14 Affimed Therapeutics AG Trifunctional antigen-binding molecule
KR102223502B1 (ko) 2014-05-09 2021-03-05 삼성전자주식회사 항 c-Met/항 EGFR/항 Her3 다중 특이 항체 및 이의 이용
BR112016026299A2 (pt) 2014-05-13 2018-02-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha molécula de ligação ao antígeno redirecionado à célula t para células tendo função de imunossupressão
JP2017524371A (ja) 2014-05-23 2017-08-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｉｔバイオマーカーとその使用方法
TWI713453B (zh) 2014-06-23 2020-12-21 美商健生生物科技公司 干擾素α及ω抗體拮抗劑
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
AU2015283704A1 (en) 2014-07-01 2016-12-15 Pfizer Inc. Bispecific heterodimeric diabodies and uses thereof
EP3191187B1 (en) 2014-09-09 2021-07-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
EP3925622A1 (en) 2014-09-13 2021-12-22 Novartis AG Combination therapies
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
JP6827415B2 (ja) 2014-10-31 2021-02-10 メレオ バイオファーマ ５ インコーポレイテッド 疾患の処置のための併用療法
KR102309881B1 (ko) 2014-11-21 2021-10-06 삼성전자주식회사 c-Met 및 EGFR의 이중 저해제 및 IGF-1R 저해제를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물
CN107249643A (zh) 2014-12-09 2017-10-13 艾伯维公司 具有细胞渗透性的bcl‑xl抑制剂的抗体药物缀合物
EP3229836B1 (en) 2014-12-09 2019-11-13 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Human monoclonal antibodies against axl
WO2016094881A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Abbvie Inc. Lrp-8 binding proteins
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
US20180100026A1 (en) * 2015-04-15 2018-04-12 California Institute For Biomedical Research Optimized chimeric receptor t cell switches and uses thereof
MX2017014810A (es) 2015-05-20 2018-05-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de amiloidosis de cadena ligera y otras enfermedades malignas hematológicas positivas para cd38.
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
IL256242B1 (en) 2015-06-22 2024-05-01 Janssen Biotech Inc Combination therapies for HEME malignancies with anti-CD38 antibodies and sorbibin inhibitors
US20160376373A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
MX2018001522A (es) 2015-08-05 2018-03-15 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd154 y metodos de uso de estos.
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
JP6990650B2 (ja) * 2015-09-17 2022-03-04 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 二重可変ドメインイムノコンジュゲートおよびその用途
EP3353204B1 (en) 2015-09-23 2023-10-18 Mereo BioPharma 5, Inc. Bi-specific anti-vegf/dll4 antibody for use in treating platinum-resistant ovarian cancer
ES2912729T3 (es) 2015-11-03 2022-05-27 Janssen Biotech Inc Formulaciones subcutáneas de anticuerpos anti-CD38 y sus usos
WO2017086367A1 (ja) 2015-11-18 2017-05-26 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
EP3378488A4 (en) 2015-11-18 2019-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD FOR ENHANCING THE HUMORAL IMMUNE RESPONSE
WO2017106684A2 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding hla-dr and their uses
KR20180091918A (ko) 2015-12-28 2018-08-16 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Fc 영역 함유 폴리펩타이드의 정제를 효율화하기 위한 방법
CN108712911A (zh) 2015-12-30 2018-10-26 科达制药股份有限公司 抗体及其缀合物
EP3851457A1 (en) 2016-01-21 2021-07-21 Novartis AG Multispecific molecules targeting cll-1
AU2017214692B2 (en) 2016-02-06 2021-11-04 Epimab Biotherapeutics, Inc. Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof
CN114191428A (zh) 2016-03-02 2022-03-18 卫材研究发展管理有限公司 基于艾日布林的抗体-药物偶联物和使用方法
CA3016424A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cell injury inducing therapeutic drug for use in cancer therapy
DK3458479T3 (da) 2016-06-08 2021-02-08 Abbvie Inc Anti-b7-h3-antistoffer og antistof-lægemiddelkonjugater
US10688181B2 (en) 2016-06-27 2020-06-23 The Regents Of The University Of California Cancer treatment combinations
WO2018002181A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Umc Utrecht Holding B.V. TREATMENT OF IgE-MEDIATED DISEASES WITH ANTIBODIES THAT SPECIFICALLY BIND CD38
CN106967172B (zh) 2016-08-23 2019-01-08 康方药业有限公司 抗ctla4-抗pd-1 双功能抗体、其药物组合物及其用途
WO2018035710A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Akeso Biopharma, Inc. Anti-ctla4 antibodies
CA3035528A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis
CN109803724A (zh) 2016-10-07 2019-05-24 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗肺纤维化的色甘酸组合物
US11180535B1 (en) 2016-12-07 2021-11-23 David Gordon Bermudes Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
SG11202006410WA (en) 2018-01-12 2020-08-28 Genzyme Corp Methods for the quantitation of polypeptides
EP3774880A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 AbbVie Inc. Selective reduction of antibodies
MX2020012270A (es) 2018-05-16 2021-04-28 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar cánceres y potenciar la eficacia de agentes terapéuticos para el redireccionamiento de células t.
TW202043256A (zh) 2019-01-10 2020-12-01 美商健生生物科技公司 前列腺新抗原及其用途
WO2020232247A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
CN110297085A (zh) * 2019-06-13 2019-10-01 武汉博士德生物工程有限公司 一种用于增强免疫印迹检测信号的抗体稀释液
EP4004057A1 (en) 2019-07-26 2022-06-01 Janssen Biotech, Inc. Proteins comprising kallikrein related peptidase 2 antigen binding domains and their uses
CA3148121A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Janssen Biotech, Inc. Materials and methods for improved single chain variable fragments
US11912784B2 (en) 2019-10-10 2024-02-27 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
CA3165713A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 Andrew Scharenberg Bispecific transduction enhancer
TW202144388A (zh) 2020-02-14 2021-12-01 美商健生生物科技公司 在卵巢癌中表現之新抗原及其用途
TW202144389A (zh) 2020-02-14 2021-12-01 美商健生生物科技公司 在多發性骨髓瘤中表現之新抗原及其用途
IL302349A (en) 2020-03-13 2023-06-01 Janssen Biotech Inc Materials and methods for binding SIGLEC-3/CD33
CR20220594A (es) 2020-05-27 2023-01-17 Janssen Biotech Inc Proteins comprising cd3 antigen binding domains and uses thereof
US12006366B2 (en) 2020-06-11 2024-06-11 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
US11827708B2 (en) 2020-07-29 2023-11-28 Janssen Biotech, Inc. Proteins comprising HLA-G antigen binding domains and their uses
KR20230110523A (ko) 2020-10-22 2023-07-24 얀센 바이오테크 인코포레이티드 델타-유사 리간드 3(dll3) 항원 결합 영역을 포함하는 단백질 및 그의 용도
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
IL306132A (en) 2021-03-24 2023-11-01 Janssen Biotech Inc Proteins containing CD3 antigen binding sites and uses thereof
IL306103A (en) 2021-03-24 2023-11-01 Janssen Biotech Inc The antibody targets CD22 and CD79B
WO2023037333A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 Janssen Biotech, Inc CD33 X Vδ2 MULTISPECIFIC ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2023046322A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Proteins comprising cd20 binding domains, and uses thereof
WO2023089587A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Janssen Biotech, Inc. Compositions comprising enhanced multispecific binding agents for an immune response
WO2023166098A1 (en) * 2022-03-02 2023-09-07 Biomunex Pharmaceuticals Bispecific antibodies binding to her-3 and to either her-2 or egfr
WO2024095173A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers

Family Cites Families (391)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2128208A (en) 1937-02-27 1938-08-23 Du Pont Alkoxy derivatives of methacrylic acid esters and method of producing them
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4554101A (en) 1981-01-09 1985-11-19 New York Blood Center, Inc. Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity
ATE37983T1 (de) 1982-04-22 1988-11-15 Ici Plc Mittel mit verzoegerter freigabe.
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4753894A (en) 1984-02-08 1988-06-28 Cetus Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US5128326A (en) 1984-12-06 1992-07-07 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same
EP1186660A3 (fr) 1985-03-30 2002-03-20 KAUFFMAN, Stuart A. Procédé d'obtension d'ADN, ARN, peptides, polypeptides ou protéines, par une technique de recombination d'ADN
US4980286A (en) 1985-07-05 1990-12-25 Whitehead Institute For Biomedical Research In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
DE3600905A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Ant Nachrichtentech Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen
US4699784A (en) 1986-02-25 1987-10-13 Center For Molecular Medicine & Immunology Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
ES2063735T3 (es) 1986-10-22 1995-01-16 Abbott Lab Sales de acridinio quimioluminiscentes.
US5763192A (en) 1986-11-20 1998-06-09 Ixsys, Incorporated Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US4880078A (en) 1987-06-29 1989-11-14 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Exhaust muffler
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5006309A (en) 1988-04-22 1991-04-09 Abbott Laboratories Immunoassay device with liquid transfer between wells by washing
US5089424A (en) 1988-06-14 1992-02-18 Abbott Laboratories Method and apparatus for heterogeneous chemiluminescence assay
ATE151110T1 (de) 1988-09-02 1997-04-15 Protein Eng Corp Herstellung und auswahl von rekombinantproteinen mit verschiedenen bindestellen
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5241070A (en) 1988-09-26 1993-08-31 Ciba Corning Diagnostics Corp. Nucleophilic polysubstituted aryl acridinium esters and uses thereof
US5750373A (en) 1990-12-03 1998-05-12 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants
AU643427B2 (en) 1988-10-31 1993-11-18 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
SE462454B (sv) 1988-11-10 1990-06-25 Pharmacia Ab Maetyta foer anvaendning i biosensorer
ES2052027T5 (es) 1988-11-11 2005-04-16 Medical Research Council Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina.
US5063081A (en) 1988-11-14 1991-11-05 I-Stat Corporation Method of manufacturing a plurality of uniform microfabricated sensing devices having an immobilized ligand receptor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
EP0478627A4 (en) 1989-05-16 1992-08-19 William D. Huse Co-expression of heteromeric receptors
WO1991005548A1 (en) 1989-10-10 1991-05-02 Pitman-Moore, Inc. Sustained release composition for macromolecular proteins
CA2071867A1 (en) 1989-11-06 1991-05-07 Edith Mathiowitz Method for producing protein microspheres
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5780225A (en) 1990-01-12 1998-07-14 Stratagene Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules
WO1991010737A1 (en) 1990-01-11 1991-07-25 Molecular Affinities Corporation Production of antibodies using gene libraries
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU633698B2 (en) 1990-01-12 1993-02-04 Amgen Fremont Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
AT396939B (de) 1990-05-29 1993-12-27 Alois Dipl Ing Dr Jungbauer Komplexes virales antigen von hiv-1 bindendes rekombinantes protein
WO1992020791A1 (en) 1990-07-10 1992-11-26 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
EP0542810A1 (en) 1990-08-02 1993-05-26 B.R. Centre Limited Methods for the production of proteins with a desired function
CA2048302A1 (en) 1990-08-15 1992-02-16 Victoria P. Meucci Solubilization reagent for biological test samples
US5135875A (en) 1990-08-15 1992-08-04 Abbott Laboratories Protein precipitation reagent
ATE174598T1 (de) 1990-08-24 1999-01-15 Ixsys Inc Verfahren zur herstellung von oligonukleotiden mit regellosen codonen
US5698426A (en) 1990-09-28 1997-12-16 Ixsys, Incorporated Surface expression libraries of heteromeric receptors
US5780279A (en) 1990-12-03 1998-07-14 Genentech, Inc. Method of selection of proteolytic cleavage sites by directed evolution and phagemid display
EP0563296B1 (en) 1990-12-20 1999-03-17 Ixsys, Inc. Optimization of binding proteins
CA2105300C (en) 1991-03-01 2008-12-23 Robert C. Ladner Process for the development of binding mini-proteins
SK281142B6 (sk) 1991-03-06 2000-12-11 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung Humanizovaná monoklonálna protilátka, expresné vektory a farmaceutický prostriedok
EP0610201B2 (en) 1991-03-18 2007-09-26 New York University Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor
US6277969B1 (en) * 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
JP3672306B2 (ja) 1991-04-10 2005-07-20 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート ファージミドを使用するヘテロ二量体受容体ライブラリー
WO1992019759A1 (en) * 1991-04-25 1992-11-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor
AU666852B2 (en) 1991-05-01 1996-02-29 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine A method for treating infectious respiratory diseases
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
CA2069530A1 (en) 1991-06-03 1992-12-04 Cass J. Grandone Reagent pack for immunoassays
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
EP0590067A1 (en) 1991-06-14 1994-04-06 Xoma Corporation Microbially-produced antibody fragments and their conjugates
EP1400536A1 (en) * 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
AU665025B2 (en) 1991-09-23 1995-12-14 Cambridge Antibody Technology Limited Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
US5565332A (en) 1991-09-23 1996-10-15 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
DK1136556T3 (da) 1991-11-25 2005-10-03 Enzon Inc Fremgangsmåde til fremstilling af multivalente antigen-bindende proteiner
ATE275198T1 (de) 1991-12-02 2004-09-15 Medical Res Council Herstellung von antikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken.
US5766886A (en) 1991-12-13 1998-06-16 Xoma Corporation Modified antibody variable domains
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5912015A (en) 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
DE69328622T2 (de) 1992-03-30 2001-02-08 Abbott Lab Reagenzien und verfahren zum nachweis und zur quantifizierung von thyroxin in flüssigen proben
US5352803A (en) 1992-03-30 1994-10-04 Abbott Laboratories 5(6)-methyl substituted fluorescein derivatives
NZ255101A (en) 1992-07-24 1997-08-22 Cell Genesys Inc A yeast artificial chromosome (yac) vector containing an hprt minigene expressible in murine stem cells and genetically modified rodent therefor
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
EP0752248B1 (en) * 1992-11-13 2000-09-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5934272A (en) 1993-01-29 1999-08-10 Aradigm Corporation Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug
WO1994018219A1 (en) 1993-02-02 1994-08-18 The Scripps Research Institute Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
US6491916B1 (en) 1994-06-01 2002-12-10 Tolerance Therapeutics, Inc. Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies
WO1995001997A1 (en) 1993-07-09 1995-01-19 Smithkline Beecham Corporation RECOMBINANT AND HUMANIZED IL-1β ANTIBODIES FOR TREATMENT OF IL-1 MEDIATED INFLAMMATORY DISORDERS IN MAN
WO1995009917A1 (en) 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
EP0659766A1 (en) 1993-11-23 1995-06-28 Schering-Plough Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies
US5565352A (en) 1993-11-24 1996-10-15 Arch Development Corporation Deubiquitinating enzyme: compositions and methods
WO1995015982A2 (en) 1993-12-08 1995-06-15 Genzyme Corporation Process for generating specific antibodies
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
WO1995020401A1 (en) 1994-01-31 1995-08-03 Trustees Of Boston University Polyclonal antibody libraries
ZA95960B (en) 1994-03-14 1995-10-10 Genetics Inst Use of interleukin-12 antagonists in the treatment of autoimmune diseases
DK0699237T3 (da) 1994-03-17 2003-05-26 Merck Patent Gmbh Anti-EGFR enkeltkæde FV'er og anti-EGFR-antistoffer.
IL109632A (en) 1994-05-11 2007-03-08 Yeda Res & Dev Modulators of the function of tnf receptors
US5516637A (en) 1994-06-10 1996-05-14 Dade International Inc. Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage
CA2195557C (en) 1994-08-12 2006-10-17 Shui-On Leung Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells
WO1996020698A2 (en) 1995-01-05 1996-07-11 The Board Of Regents Acting For And On Behalf Of The University Of Michigan Surface-modified nanoparticles and method of making and using same
GB9504344D0 (en) * 1995-03-03 1995-04-19 Unilever Plc Antibody fragment production
US6091001A (en) 1995-03-29 2000-07-18 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US6130364A (en) 1995-03-29 2000-10-10 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
JPH11503914A (ja) 1995-04-21 1999-04-06 セル ジェネシス，インコーポレイテッド 大ゲノムｄｎａ欠失の生成
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU6267896A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth oftumors
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
CA2230494A1 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Composition for sustained release of an agent
US5989830A (en) * 1995-10-16 1999-11-23 Unilever Patent Holdings Bv Bifunctional or bivalent antibody fragment analogue
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US6331431B1 (en) 1995-11-28 2001-12-18 Ixsys, Inc. Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells
JP2978435B2 (ja) 1996-01-24 1999-11-15 チッソ株式会社 アクリロキシプロピルシランの製造方法
DK0929578T3 (da) 1996-02-09 2003-08-25 Abbott Lab Bermuda Ltd Humane antistoffer, der binder human TNFalfa
AU2063197A (en) 1996-03-04 1997-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Materials and methods for enhancing cellular internalization
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US6015884A (en) * 1996-03-28 2000-01-18 The Johns Hopkins University Soluble divalent and multivalent heterodimeric analogs of proteins
JP2000508892A (ja) 1996-04-04 2000-07-18 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシャープ 多価および多特異的抗原結合タンパク
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US6699658B1 (en) 1996-05-31 2004-03-02 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Yeast cell surface display of proteins and uses thereof
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
US6986890B1 (en) * 1996-11-21 2006-01-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anti-human VEGF receptor Flt-1 monoclonal antibody
US7258857B2 (en) * 1996-11-22 2007-08-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Rage-related methods for treating inflammation
CA2616914C (en) 1996-12-03 2012-05-29 Abgenix, Inc. Egfr-binding antibody
CA2277801C (en) 1997-01-16 2002-10-15 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
EP0971946B1 (en) 1997-01-21 2006-07-05 The General Hospital Corporation Selection of proteins using rna-protein fusions
US7306914B2 (en) 1997-01-31 2007-12-11 Odyssey Thera Inc. Protein fragment complementation assays in whole animals applications to drug efficacy, ADME, cancer biology, immunology, infectious disease and gene therapy
US6057098A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Biosite Diagnostics, Inc. Polyvalent display libraries
EP1325932B9 (en) 1997-04-07 2006-07-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US6884879B1 (en) * 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
NZ516848A (en) 1997-06-20 2004-03-26 Ciphergen Biosystems Inc Retentate chromatography apparatus with applications in biology and medicine
EP1007967A2 (en) 1997-08-04 2000-06-14 Ixsys, Incorporated Methods for identifying ligand specific binding molecules
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
WO1999023221A2 (en) 1997-10-27 1999-05-14 Unilever Plc Multivalent antigen-binding proteins
US7179892B2 (en) * 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
JP2002505097A (ja) 1998-03-03 2002-02-19 アブジェニックス インク． 治療薬としてのｃｄ１４７結合分子
IL138668A0 (en) 1998-04-03 2001-10-31 Phylos Inc Addressable protein arrays
US20020029391A1 (en) 1998-04-15 2002-03-07 Claude Geoffrey Davis Epitope-driven human antibody production and gene expression profiling
PT1071700E (pt) 1998-04-20 2010-04-23 Glycart Biotechnology Ag Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos
BRPI9910332B8 (pt) 1998-05-06 2021-05-25 Genentech Inc método para purificação de um polipeptídio a partir de uma composição
WO1999066903A2 (en) 1998-06-24 1999-12-29 Advanced Inhalation Research, Inc. Large porous particles emitted from an inhaler
US6406921B1 (en) 1998-07-14 2002-06-18 Zyomyx, Incorporated Protein arrays for high-throughput screening
CA2341029A1 (en) 1998-08-17 2000-02-24 Abgenix, Inc. Generation of modified molecules with increased serum half-lives
US20030215458A1 (en) 1998-09-30 2003-11-20 Corixa Corporation Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
WO2000034337A1 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Tsukuba Research Laboratory, Toagosei Co., Ltd. Humanized monoclonal antibodies against vascular endothelial cell growth factor
CZ302706B6 (cs) 1998-12-23 2011-09-14 Pfizer Inc. Lidská monoklonální protilátka, farmaceutická kompozice tuto protilátku obsahující, bunecná linie produkující tuto protilátku, izolovaná molekula kódující težký nebo lehký retezec uvedené protilátky, hostitelská bunka obsahující tuto izolovanou molek
US8003772B2 (en) 1999-01-14 2011-08-23 Martek Biosciences Corporation Chimeric PUFA polyketide synthase systems and uses thereof
KR100940380B1 (ko) * 1999-01-15 2010-02-02 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
AU4025300A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Packard Bioscience Company Continuous porous matrix arrays
TR200102715T2 (tr) 1999-03-25 2002-09-23 Knoll Gmbh Beşeri IL-12'yi bağlayan beşeri antikorlar ve bunları üretmek için yöntemler.
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
ES2571230T3 (es) 1999-04-09 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
CN1119415C (zh) 1999-06-04 2003-08-27 长春迈灵生物工程有限公司 抗ca125双功能基因工程抗体的克隆与表达
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
US6531580B1 (en) 1999-06-24 2003-03-11 Ixsys, Inc. Anti-αvβ3 recombinant human antibodies and nucleic acids encoding same
CN100482281C (zh) 1999-06-25 2009-04-29 基因技术股份有限公司 抗ErbB抗体-类美坦素偶联物在制备药物中的应用
WO2001032712A2 (en) 1999-11-03 2001-05-10 Maxygen, Inc. Antibody diversity generation
TW201305214A (zh) 2000-02-10 2013-02-01 Abbott Gmbh & Co Kg 與人類間白素－１８結合之抗體，及其製法及用途
WO2001062300A2 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Genentech, Inc. Caspase activated prodrugs therapy
UA77157C2 (en) 2000-02-25 2006-11-15 Polypeptide anti-egfrviii scfvs with improved cytotoxicity and output, molecule of nucleic acid, that codes the indicated polypeptide, and method of cell destructure with using of this polypeptide
AU2001260153B2 (en) * 2000-03-24 2006-08-17 Micromet Ag Multifunctional polypeptides comprising a binding site to an epitope of the NKG2D receptor complex
NZ521540A (en) 2000-04-11 2004-09-24 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses therefor
AU5943201A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Amgen Inc Modified peptides as therapeutic agents
AU2001258567A1 (en) 2000-05-19 2001-11-26 Scancell Limited Humanised antibodies to the epidermal growth factor receptor
US7449308B2 (en) 2000-06-28 2008-11-11 Glycofi, Inc. Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes
AU7684201A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Glycofi Inc Methods for producing modified glycoproteins
DE60137421D1 (de) * 2000-06-29 2009-03-05 Abbott Lab Antikörper mit zwei spezifizitäten und verfahren zur deren herstellung und verwendung
CA2410551A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw (Vib) Heterodimeric fusion proteins
US20090081234A1 (en) * 2000-08-07 2009-03-26 George Heavner Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses for treatment of depression and related conditions
GB0020685D0 (en) 2000-08-22 2000-10-11 Novartis Ag Organic compounds
US20030157643A1 (en) 2000-08-24 2003-08-21 Almond Brian D Synthetic nucleic acids from aquatic species
AU2002211658A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-22 Uab Research Foundation Human anti-epidermal growth factor receptor single-chain antibodies
US7601692B2 (en) 2000-11-28 2009-10-13 Compugen Ltd. MCP-1 splice variants and methods of using same
US6818392B2 (en) 2000-12-06 2004-11-16 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies to human immunodeficiency virus and uses thereof
IL156618A0 (en) 2000-12-28 2004-01-04 Altus Biologics Inc Crystals of whole antibodies and fragments thereof, methods for the preparation thereof and diagnostic kits utilizing the same
DZ3494A1 (fr) 2001-01-05 2002-07-11 Pfizer Anticorps anti-recepteur du facteur de croissance i analogue a l'insuline
US7667004B2 (en) * 2001-04-17 2010-02-23 Abmaxis, Inc. Humanized antibodies against vascular endothelial growth factor
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
CN101653604A (zh) * 2001-05-30 2010-02-24 基因技术股份有限公司 抗ngf抗体用于治疗各种疾病
US20030157105A1 (en) 2001-05-30 2003-08-21 Carton Jill M. Anti-p40 immunglobulin derived proteins, compositions, methods and uses
CA2450285C (en) 2001-06-13 2016-08-02 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (egfr)
US20040241745A1 (en) 2001-07-31 2004-12-02 Tasuku Honjo Substance specific to pd-1
EP1432444A4 (en) 2001-08-17 2005-11-02 Lilly Co Eli ANTI-BETA ANTIBODIES
US7247304B2 (en) * 2001-08-23 2007-07-24 Genmab A/S Methods of treating using anti-IL-15 antibodies
EP1431310A4 (en) * 2001-09-25 2005-03-23 Immuno Biological Lab Co Ltd ANTI-OSTEOPONTIN RECOMBINANT ANTIBODY AND USE THEREOF
WO2003029456A1 (en) 2001-10-01 2003-04-10 Dyax Corp. Multi-chain eukaryotic display vectors and uses thereof
AU2002337935B2 (en) 2001-10-25 2008-05-01 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
WO2003039486A2 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
DE10156482A1 (de) 2001-11-12 2003-05-28 Gundram Jung Bispezifisches Antikörper-Molekül
IL161968A0 (en) 2001-11-14 2005-11-20 Centocor Inc Anti-il-6 antibodies, compositions, methods and uses
AU2002351353A1 (en) * 2001-12-19 2003-09-02 Genentech, Inc. Stabilizing polypeptides which have been exposed to urea
ATE417858T1 (de) * 2002-02-05 2009-01-15 Genentech Inc Proteinaufreinigung
JP2006506943A (ja) 2002-02-11 2006-03-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗原結合速度の大きい抗体変異体
US7317091B2 (en) * 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US7419821B2 (en) 2002-03-05 2008-09-02 I-Stat Corporation Apparatus and methods for analyte measurement and immunoassay
AU2003226065B2 (en) 2002-04-12 2009-02-26 Ludwig Institute For Cancer Research, Ltd Recombinant anti-interleukin-9 antibodies
JP2006512891A (ja) 2002-04-18 2006-04-20 ジェネンコー・インターナショナル・インク 糸状菌における機能性抗体の生産
JP4319979B2 (ja) 2002-04-26 2009-08-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド タンパク質の非アフィニティ精製
US20030206898A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
AU2003231554A1 (en) 2002-04-30 2003-11-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antibody to human insulin-like growth factor
US7714189B2 (en) 2002-05-03 2010-05-11 Monsanto Technology Llc High tryptophan maize
US7217796B2 (en) 2002-05-24 2007-05-15 Schering Corporation Neutralizing human anti-IGFR antibody
US9321832B2 (en) 2002-06-28 2016-04-26 Domantis Limited Ligand
CA2872136C (en) 2002-07-18 2017-06-20 Merus B.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
US20040018577A1 (en) 2002-07-29 2004-01-29 Emerson Campbell John Lewis Multiple hybrid immunoassay
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
CA2496419A1 (en) * 2002-08-19 2004-02-26 Abgenix, Inc. Antibodies directed to monocyte chemo-attractant protein-1 (mcp-1) and uses thereof
HUE033623T2 (en) 2002-09-11 2017-12-28 Genentech Inc protein purification
US7820166B2 (en) 2002-10-11 2010-10-26 Micromet Ag Potent T cell modulating molecules
CN101092628B (zh) 2002-11-22 2010-11-03 卫材R&D管理有限公司 筛选在疟原虫中抑制gpi生物合成的化合物的方法
ES2347239T3 (es) 2002-12-02 2010-10-27 Amgen Fremont Inc. Anticuerpos dirigidos al factor de necrosis tumoral y usos de los mismos.
BRPI0316779B1 (pt) 2002-12-16 2020-04-28 Genentech Inc anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados
PT2270048E (pt) 2002-12-24 2016-02-10 Rinat Neuroscience Corp Anticorpos anti-ngf e métodos de utilização dos mesmos
US7569364B2 (en) 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
WO2004065417A2 (en) * 2003-01-23 2004-08-05 Genentech, Inc. Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture
JP3803790B2 (ja) 2003-02-17 2006-08-02 株式会社東北テクノアーチ 新規なダイアボディ型二重特異性抗体
JP4464395B2 (ja) 2003-03-05 2010-05-19 ヘイローザイム インコーポレイテッド 可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、その調製プロセス、使用およびそれを含む薬学的組成物
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
ES2527871T3 (es) 2003-05-01 2015-02-02 Imclone Llc Anticuerpos completamente humanos dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina humana
US20040234609A1 (en) 2003-05-14 2004-11-25 Collier Katherine D. Repeat sequence protein polymer active agent congjugates, methods and uses
US20070104722A1 (en) 2003-05-15 2007-05-10 Iogenetics Targeted biocides
AU2004242846A1 (en) * 2003-05-31 2004-12-09 Micromet Ag Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-CD3, anti-CD19 antibody constructs for the treatment of B-cell related disorders
TWI476206B (zh) * 2003-07-18 2015-03-11 Amgen Inc 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑
HUE050171T2 (hu) * 2003-07-28 2020-11-30 Genentech Inc Protein-A kioldódásának csökkentése protein-A affinitáskromatográfia során
US20050026881A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-IgE antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050106667A1 (en) * 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2005044853A2 (en) 2003-11-01 2005-05-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US7662928B2 (en) * 2003-08-08 2010-02-16 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-FcRn antibodies for treatment of auto/allo immune conditions
NZ545776A (en) * 2003-08-22 2009-05-31 Biogen Idec Inc Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
EP1660534A2 (en) 2003-08-22 2006-05-31 MedImmune, Inc. Humanization of antibodies
US7682833B2 (en) 2003-09-10 2010-03-23 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with improved sample closure
US7723099B2 (en) 2003-09-10 2010-05-25 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with immuno-reference electrode
US20060134105A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Xencor, Inc. IgG immunoglobulin variants with optimized effector function
US20050095246A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-05 Medtronic, Inc. Techniques to treat neurological disorders by attenuating the production of pro-inflammatory mediators
US7968684B2 (en) 2003-11-12 2011-06-28 Abbott Laboratories IL-18 binding proteins
CN1930304B (zh) * 2003-11-21 2016-01-06 Anp技术公司 不对称支化的聚合物缀合物和微阵列检测
CA2548817A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Xencor, Inc. Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof
WO2005056578A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Ventria Bioscience High-level expression of fusion polypeptides in plant seeds utilizing seed-storage proteins as fusion carriers
US7235641B2 (en) 2003-12-22 2007-06-26 Micromet Ag Bispecific antibodies
ITRM20030601A1 (it) 2003-12-24 2005-06-25 Lay Line Genomics Spa Metodo per l'umanizzazione di anticorpi e anticorpi umanizzati con esso ottenuti.
US7297541B2 (en) 2004-01-26 2007-11-20 Monsanto Technology Llc Genes encoding 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (HPPD) enzymes for plant metabolic engineering
US7794713B2 (en) 2004-04-07 2010-09-14 Lpath, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases
US7691379B2 (en) 2004-04-12 2010-04-06 Medimmune, Llc Anti-IL-9 antibody formulations
WO2005100584A2 (en) 2004-04-15 2005-10-27 Glycofi, Inc. Production of galactosylated glycoproteins in lower eukaryotes
WO2005111082A1 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Anti-tfr antibody.
EP1773881A4 (en) 2004-05-13 2008-08-06 Imclone Systems Inc Inhibition of macrophage-stimulating protein receptor (RON)
CA2567272A1 (en) 2004-05-19 2005-12-01 Agrivida, Inc. Transgenic plants expressing intein modified proteins and associated processes for bio-pharmaceutical production
US7150969B2 (en) 2004-06-04 2006-12-19 Rosetta Inpharmatics Llc Alternatively spliced isoform of acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2)
EP1786918A4 (en) 2004-07-17 2009-02-11 Imclone Systems Inc NEW BISPECIFIC ANTIBODY TETRAVALENT
US7709611B2 (en) 2004-08-04 2010-05-04 Amgen Inc. Antibodies to Dkk-1
GB0417487D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Novartis Ag Organic compound
MX2007001470A (es) * 2004-08-05 2007-03-26 Genentech Inc Antagonistas anti-cmet humanizados.
KR20080080675A (ko) 2004-08-19 2008-09-04 제넨테크, 인크. 변경된 이펙터 기능을 갖는 폴리펩티드 변이체
GB0419424D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Viragen Scotland Ltd Transgene optimisation
PT2322556E (pt) * 2004-09-03 2016-02-15 Genentech Inc Antagonistas humanizados anti-beta7 e suas utilizações
AU2005291486A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Novel antibodies directed to the mammalian EAG1 ion channel protein
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
WO2006047350A2 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Xencor, Inc. IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION
US20060253100A1 (en) 2004-10-22 2006-11-09 Medtronic, Inc. Systems and Methods to Treat Pain Locally
AU2005299716B2 (en) * 2004-10-22 2012-09-06 Amgen Inc. Methods for refolding of recombinant antibodies
US7423128B2 (en) 2004-11-03 2008-09-09 Amgen Fremont Inc. Anti-properdin antibodies, and methods for making and using same
US20070135620A1 (en) 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
TW200635608A (en) 2004-12-15 2006-10-16 Neuralab Ltd Aβ antibodies for use in improving cognition
WO2006068953A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
WO2006118617A2 (en) 2004-12-23 2006-11-09 Chlorogen, Inc. EXPRESSING TGF-β PROTEINS IN PLANT PLASTIDS
ES2395953T3 (es) * 2005-01-26 2013-02-18 Amgen Fremont Inc. Anticuerpos frente a interleucina-1 beta
CN105535967B (zh) * 2005-02-15 2022-05-03 杜克大学 抗cd19抗体及其在肿瘤学中的应用
AU2006216291B2 (en) * 2005-02-27 2011-01-27 Institute For Antibodies Co., Ltd. Anti-IgSF4 antibody and utilization of the same
AU2006223088A1 (en) 2005-03-11 2006-09-21 Gamelogic Inc. System and method for rewarding game players
BRPI0609151B8 (pt) * 2005-03-24 2021-05-25 Life Sciences Res Partners Vzw molécula de ligação ao antígeno capaz de se ligar a plgf, usos da mesma, linhagem celular de hibridoma, composição farmacêutica e polinucleotídeo
CA2604032C (en) * 2005-04-06 2017-08-22 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses
DOP2006000093A (es) 2005-04-25 2007-01-31 Pfizer Anticuerpos contra miostatina
US7592429B2 (en) * 2005-05-03 2009-09-22 Ucb Sa Sclerostin-binding antibody
AU2006244445B2 (en) * 2005-05-05 2013-04-18 Duke University Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease
ES2432564T3 (es) 2005-05-10 2013-12-04 Biogen Idec Ma Inc. Tratamiento y evaluación de trastornos inflamatorios
WO2006130429A2 (en) 2005-05-27 2006-12-07 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of cancer
ES2507069T3 (es) 2005-05-27 2014-10-14 Biogen Idec Ma Inc. Anticuerpos de unión a TWEAK
ITRM20050290A1 (it) * 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
AU2006261442A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Novozymes A/S Lipases for pharmaceutical use
EP3501537A1 (en) 2005-06-30 2019-06-26 Janssen Biotech, Inc. Anti-il23 antibodies, compositions, methods and uses
EP1929012B1 (en) 2005-08-11 2010-10-06 Synthetic Genomics, Inc. Method for in vitro recombination
SG2014010029A (en) * 2005-08-19 2014-08-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobin and uses thereof
US20070041905A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
US20090215992A1 (en) * 2005-08-19 2009-08-27 Chengbin Wu Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
BRPI0615397B1 (pt) * 2005-08-26 2023-10-03 Roche Glycart Ag Anticorpo anti-cd20, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo
US7906116B2 (en) * 2005-09-01 2011-03-15 Parkash Gill Methods for using and identifying modulators of Delta-like 4
CA2862540C (en) * 2005-09-21 2018-07-31 The Regents Of The University Of California Systems, compositions, and methods for local imaging and treatment of pain
EP1926752A2 (en) * 2005-09-23 2008-06-04 Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) Antibodies with simultaneous subsite specificities to protein and lipid epitopes
US8236308B2 (en) 2005-10-11 2012-08-07 Micromet Ag Composition comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
WO2007048849A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Novo Nordisk A/S Fusion proteins that bind effector lymphocytes and target cells
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
PE20070684A1 (es) 2005-11-14 2007-08-06 Amgen Inc MOLECULAS QUIMERICAS DE ANTICUERPO RANKL-PTH/PTHrP
EP1948798B1 (en) 2005-11-18 2015-04-01 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses
EP1957541A2 (en) 2005-11-21 2008-08-20 Laboratoires Serono SA Compositions and methods of producing hybrid antigen binding molecules and uses thereof
KR20080090408A (ko) 2005-11-30 2008-10-08 아보트 러보러터리즈 항-Ａβ 글로불로머 항체, 이의 항원-결합 잔기, 상응하는하이브리도마, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 당해 항체의 제조방법, 당해 항체를 포함하는 조성물, 당해 항체의 용도 및당해 항체의 사용 방법
PT1979001E (pt) * 2005-12-13 2012-07-13 Medimmune Ltd Proteínas de ligação específicas para factores de crescimento insulínicos e suas aplicações
AR056857A1 (es) 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
US8377691B2 (en) 2006-01-26 2013-02-19 Integral Molecular, Inc. Lipoparticles comprising ion channels, methods of making and using the same
BRPI0706788A2 (pt) 2006-01-31 2011-04-05 Novartis Ag anticorpos antagonistas il-17
US20070207171A1 (en) 2006-03-01 2007-09-06 Cerus Corporation Engineered listeria and methods of use thereof
NZ591252A (en) * 2006-03-17 2012-06-29 Biogen Idec Inc Methods of designing antibody or antigen binding fragments thereof with substituted non-covarying amino acids
EP2001907A2 (en) 2006-03-21 2008-12-17 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Methods and compositions for antagonism of rage
PT1999154E (pt) 2006-03-24 2013-01-24 Merck Patent Gmbh Domínios proteicos heterodiméricos modificados
MX2008012146A (es) 2006-03-28 2008-10-03 Biogen Idec Inc Anticuerpos anti-receptor 1 de factor de crecimiento tipo insulina (igf-1r) y uso de los mismos.
US20070232556A1 (en) 2006-03-31 2007-10-04 Montine Thomas J Methods and compositions for the treatment of neurological diseases and disorders
EP2010213A4 (en) 2006-04-10 2010-08-11 Abbott Biotech Ltd USE AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF JUVENIL RHEUMATOID ARTHRITIS
WO2007120828A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Novartis Ag Use of il-i antibodies for treating ophthalmic disorders
GEP20125628B (en) 2006-04-21 2012-09-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing antagonist anti-cd40 antibody
WO2007124019A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Gtc Biotherapeutics, Inc. Methods and products related to the transfer of molecules from blood to the mammary gland
US20070254338A1 (en) 2006-04-24 2007-11-01 Amgen Inc. Method for making recombinant protein using complementation dependent DHFR mutants
US20080118978A1 (en) * 2006-04-28 2008-05-22 Takashi Sato Anti-tumor agent
CN101058609B (zh) 2006-05-26 2011-04-13 神州细胞工程有限公司 人源抗体及其表达
EP2029627B1 (en) * 2006-06-02 2011-11-16 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Hepatocyte growth factor (hgf) binding proteins
EP2029159A2 (en) * 2006-06-06 2009-03-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for modulating vascular development
SG175615A1 (en) * 2006-06-06 2011-11-28 Genentech Inc Anti-dll4 antibodies and methods using same
CN1884517B (zh) 2006-06-08 2010-06-30 武汉禾元生物科技有限公司 利用谷物非储藏蛋白为融合载体在胚乳表达多肽的方法及应用
WO2007147901A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Novo Nordisk A/S Production of bispecific antibodies
JP5399900B2 (ja) * 2006-06-30 2014-01-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｉｇｆｂｐ２インヒビター
US20080081379A1 (en) 2006-07-13 2008-04-03 Sigler Gerald F Homogeneous double receptor agglutination assay for immunosuppressant drugs
PL2046833T3 (pl) 2006-07-14 2014-01-31 Ac Immune Sa Humanizowane przeciwciało przeciw amyloidowi beta
US7592156B2 (en) 2006-07-20 2009-09-22 Wyeth Synthetic dog/human chimeric C-C chemokine receptor 2B
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
CN101522902B (zh) 2006-08-11 2015-08-26 孟山都技术有限公司 通过邻氨基苯甲酸合酶的叶绿体靶向表达产生高色氨酸玉蜀黍
PT2059536E (pt) 2006-08-14 2014-04-14 Xencor Inc Anticorpos otimizados que visam cd19
SI3339445T1 (sl) * 2006-09-08 2020-12-31 Abbvie Bahamas Ltd. Beljakovine za vezavo interlevkin-13
US20080075690A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Mark Douglas Howell Method for enhancing immune responses in mammals
EP3357932A1 (en) 2006-09-29 2018-08-08 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
US20080102475A1 (en) 2006-10-13 2008-05-01 Zhengyan Kan Alternatively spliced isoform of phosphodiesterase 4B (PDE4B)
EP2684895A1 (en) 2006-10-27 2014-01-15 AbbVie Biotechnology Ltd Crystalline anti-hTNFalpha antibodies
PE20121034A1 (es) * 2006-11-02 2012-08-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-factor d humanizados
AU2007338734A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Vasgene Therapeutics, Inc. Methods for using and identifying modulators of delta-like 4
EP2069404B1 (en) * 2007-02-14 2011-01-05 Vaccinex, Inc. Humanized anti-cd100 antibodies
EP3248617A3 (en) 2007-02-16 2018-02-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Antibodies against erbb3 and uses thereof
CN103214577B (zh) * 2007-03-22 2015-09-02 生物基因Ma公司 特异性结合cd154的包括抗体、抗体衍生物和抗体片段在内的结合蛋白及其用途
US7906293B2 (en) 2007-04-09 2011-03-15 Abbott Laboratories Acridinium phenyl esters useful in the analysis of biological
RU2009140134A (ru) * 2007-04-23 2011-05-27 Вайет (Us) Способы и композиции для лечения и мониторинга лечения связанных с ил-13 нарушений
GB0708002D0 (en) * 2007-04-25 2007-06-06 Univ Sheffield Antibodies
EP1997832A1 (en) 2007-05-29 2008-12-03 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies against Claudin-18 for treatment of cancer
EP2164992B1 (en) 2007-05-30 2016-05-04 Lpath, Inc. Compositions and methods for binding lysophosphatidic acid
EP2167961A4 (en) * 2007-06-27 2010-07-21 Univ Leland Stanford Junior BETA2-MICROGLOBULIN AND C-REACTIVE PROTEIN (CRP) AS BIOMARKERS FOR PERIPHERAL ARTERY DISEASE
WO2009018386A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Medimmune, Llc Multispecific epitope binding proteins and uses thereof
WO2009020654A1 (en) 2007-08-08 2009-02-12 Abbott Laboratories Compositions and methods for crystallizing antibodies
WO2009021754A2 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Monospecific and multispecific antibodies and method of use
CA2702612C (en) 2007-10-19 2016-05-03 Abbott Laboratories Antibodies that bind to mammalian ngal and uses thereof
JP5737944B2 (ja) 2007-12-17 2015-06-17 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 間質性膀胱炎の治療
SI2235064T1 (sl) 2008-01-07 2016-04-29 Amgen Inc. Metoda za izdelavo heterodimernih molekul - protitelesa fc z uporabo elektrostatičnih usmerjevalnih učinkov
US8962803B2 (en) * 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
JP5470817B2 (ja) 2008-03-10 2014-04-16 日産自動車株式会社 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法
KR20110014607A (ko) * 2008-04-29 2011-02-11 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
BRPI0911758A8 (pt) 2008-05-09 2017-10-10 Abbott Lab Anticorpos para receptor de produtos finais de glicação avançada (rage) e utilizações dos mesmos
NZ589434A (en) 2008-06-03 2012-11-30 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2297208A4 (en) 2008-06-03 2012-07-11 Abbott Lab DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES
US8741287B2 (en) 2008-06-18 2014-06-03 Abbott Laboratories PlGF-1 assay and kits and components thereof
WO2010006059A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Abbott Laboratories Prostaglandin e2 binding proteins and uses thereof
CA2729949A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Abbott Laboratories Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US9273136B2 (en) * 2008-08-04 2016-03-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fully human anti-human NKG2D monoclonal antibodies
CN102227638B (zh) * 2008-09-30 2015-05-20 Abbvie公司 Rna展示的改良方法
SG171812A1 (en) 2008-12-04 2011-07-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2403531A4 (en) 2009-03-05 2013-02-27 Abbott Lab IL-17 BINDING PROTEINS
US20110263827A1 (en) 2009-05-01 2011-10-27 Abbott Laboratories Dual Variable Domain Immunnoglobulins and Uses Thereof
MX2011011670A (es) 2009-05-01 2011-11-18 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable dual y usos de las mismas.
TW201109438A (en) 2009-07-29 2011-03-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
MX2012002605A (es) 2009-08-29 2012-04-02 Abbott Lab Proteinas terapeutico de union a dll4.
BR112012004710A2 (pt) * 2009-09-01 2016-08-16 Abbott Lab imunoglobulinas de domínio variável duplo e uso das mesmas
UY32920A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Moleculas de unión biespecíficas para la terapia anti-angiogénesis
MX2012004415A (es) * 2009-10-15 2012-05-08 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
AR078650A1 (es) * 2009-10-15 2011-11-23 Abbott Lab Anticuerpo de union a il-1 beta
UY32979A (es) * 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2011084714A2 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Biogen Idec Ma Inc. STABILIZED ANTI-TNF-ALPHA scFv MOLECULES OR ANTI-TWEAK scFv MOLECULES AND USES THEREOF
BR112012021941A2 (pt) * 2010-03-02 2022-02-01 Abbvie Inc Proteínas terapêuticas de ligação a dll4
CA2803392A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
UY33492A (es) * 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
AU2011285852B2 (en) * 2010-08-03 2014-12-11 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
PE20140229A1 (es) * 2010-08-26 2014-03-27 Abbvie Inc Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
CN103492583A (zh) 2010-11-02 2014-01-01 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
US20120263722A1 (en) 2010-11-04 2012-10-18 Abbott Laboratories Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof
CN104203978A (zh) * 2011-10-24 2014-12-10 艾伯维股份有限公司 针对硬化蛋白的免疫结合剂
AU2012362326A1 (en) * 2011-12-30 2014-07-24 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins against IL-13 and/or IL-17
JP2015509704A (ja) * 2011-12-30 2015-04-02 アッヴィ・インコーポレイテッド 受容体に対する二重可変ドメイン免疫グロブリン
US20130171059A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
JP6136279B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 株式会社ジェイテクト 転がり軸受装置
TWI503850B (zh) 2013-03-22 2015-10-11 Polytronics Technology Corp 過電流保護元件
TWI510996B (zh) 2013-10-03 2015-12-01 Acer Inc 控制觸控面板的方法以及使用該方法的可攜式電腦
US9816280B1 (en) 2016-11-02 2017-11-14 Matthew Reitnauer Portable floor

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