JP7256580B2 - 結合剤 - Google Patents
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Description
以下の順序の配列のアミノ酸を有するHCDR2:M、又はM-G-Iの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばN、V、又はD)-I-N、又は任意のアミノ酸(例えばY)-P-V、又は任意のアミノ酸(例えばG又はF)-D、又はD-Gの保存的置換、又はG-D-T-Nの保存的置換、又はN(例えばR)-Yの保存的置換、又はY-Nの保存的置換、又はN(例えばS)-P-S-F-Q-Gの保存的置換(配列番号2);及び
以下の順序の配列のアミノ酸を有するHCDR3:G-G-Y、又は任意のアミノ酸(例えばH、I、Q、又はF)-T、又は任意のアミノ酸(例えばV又はI)-M、又は任意のアミノ酸(例えばT、R、P、A、又はL)-D、又は任意のアミノ酸(例えばG)-R、又は任意のアミノ酸(例えばQ、N、Y、S、W、K、A、E、F、H、I、L、M、T、又はV)(配列番号3)。
以下の順序の配列のアミノ酸を有するLCDR1:R-S-S-Q、又はQ-S-Lの保存的置換、又はL-Lの保存的置換、又はL-H-S-Nの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばQ、S、T、A、又はG)、又はN(例えばQ、S、T、又はG)-Gの保存的置換、又はG(例えばA)-Yの保存的置換酸、又は任意のアミノ酸(例えばN又はS)-T、又はT(例えばN)-Y-L-Hの保存的置換酸、又は任意のアミノ酸(例えばD)(配列番号6);
以下の順序の配列のアミノ酸を有するLCDR2:K、又は任意のアミノ酸(例えばL又はM)-V、又は任意のアミノ酸(例えばG)-S-N、又は任意のアミノ酸(例えばY)-R-L、又は任意のアミノ酸(例えばF、A、又はS)-S(配列番号7);及び
以下の順序の配列のアミノ酸を有するLCDR3:F、又は任意のアミノ酸(例えばL、M、S、T、又はV)-Q-Q、又は任意のアミノ酸(例えばN、A、T、又はS)-T、又は任意のアミノ酸(例えばL、M、又はI)-H、又はH-Tの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばV、I、A、又はF)-P、又は任意のアミノ酸(例えばL)-R、又は任意のアミノ酸(例えばW)-T(配列番号8)。
以下の順序の配列のアミノ酸を有するHCDR2:I-N、又は任意のアミノ酸(例えばY)-P-V、又は任意のアミノ酸(例えばG又はF)-D、又はD-Gの保存的置換、又はG-D-T-Nの保存的置換、又はN(例えばR)-Yの保存的置換、又はY-Nの保存的置換、又はN(例えばS)-P-S-F-Q-Gの保存的置換(配列番号13);及び
以下の順序の配列のアミノ酸を有するHCDR3:G-G-Y、又は任意のアミノ酸(例えばH、I、Q、又はF)-T、又は任意のアミノ酸(例えばV又はI)-M、又は任意のアミノ酸(例えばT、R、P、A、又はL)-D、又は任意のアミノ酸(例えばG)(配列番号14)。
以下の順序の配列のアミノ酸を有するLCDR1:S-S-Q、又はQ-S-Lの保存的置換、又はL-Lの保存的置換、又はL-H-S-Nの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばQ、S、T、A、又はG)、又はN(例えばQ、S、T、又はG)-Gの保存的置換、又はG(例えばA)-Yの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばN又はS)-T、又はT(例えばN)-Yの保存的置換(配列番号17)。
以下の順序の配列のアミノ酸を有するLCDR2:K、又は任意のアミノ酸(例えばL又はM)-V、又は任意のアミノ酸(例えばG)-S-N、又は任意のアミノ酸(例えばY)-R-L、又は任意のアミノ酸(例えばF、A、又はS)-S(配列番号7);及び
以下の順序の配列のアミノ酸を有するLCDR3:Q、又は任意のアミノ酸(例えばN、A、T、又はS)-T、又は任意のアミノ酸(例えばL、M、又はI)-H、又はH-Tの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばV、I、A、又はF)-P、又は任意のアミノ酸(例えばL)-R、又は任意のアミノ酸(例えばW)(配列番号18)。
別の態様において本発明は、本明細書で定義される抗体分子又はその抗原結合部分をコードする核酸分子が提供される。
本発明の核酸分子を含むベクターがさらに提供される。
本明細書で定義される本発明の核酸分子又はベクターを含む宿主細胞も提供される。
(1)非ヒト起源の抗CD47 CDRをヒトvドメインフレームワークに移植して、ヒト化抗CD47抗体分子又はその抗原結合部分を産生する工程;
(2)CDR内に1つ以上の変異を含むヒト化抗CD47抗体分子又はその抗原結合部分のクローンのファージライブラリを生成する工程;
(3)ヒトCD47、及び任意選択的にカニクイザルCD47、及び/又はマウスCD47への結合について、ファージライブラリをスクリーニングする工程;
(4)ヒトCD47、及び任意選択的にカニクイザルCD47、及び/又はマウスCD47に対する結合特異性を有するクローンを、スクリーニング工程(3)から選択する工程;及び
(5)工程(4)から選択されたクローンから、ヒトCD47、及び任意選択的にカニクイザルCD47、及び/又はマウスCD47に特異的に結合する抗体分子、又はその抗原結合部分を産生する工程。
本発明の第1の態様において、ヒトCD47に、及び任意選択的にカニクイザルCD47、及び/又はマウスCD47に特異的に結合する抗体分子、又はその抗原結合部分が提供され、ここで抗体分子又は抗原-結合部分は、以下を有する重鎖可変領域を含む:
以下の順序の配列のアミノ酸を有するHCDR2:M、又はM-G-Iの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばN、V、又はD)-I-N、又は任意のアミノ酸(例えばY)-P-V、又は任意のアミノ酸(例えばG又はF)-D、又はD-Gの保存的置換、又はG-D-T-Nの保存的置換、又はN(例えばR)-Yの保存的置換、又はY-Nの保存的置換、又はN(例えばS)-P-S-F-Q-Gの保存的置換(配列番号2);及び
以下の順序の配列のアミノ酸を有するHCDR3:G-G-Y、又は任意のアミノ酸(例えばH、I、Q、又はF)-T、又は任意のアミノ酸(例えばV又はI)-M、又は任意のアミノ酸(例えばT、R、P、A、又はL)-D、又は任意のアミノ酸(例えばG)-R、又は任意のアミノ酸(例えばQ、N、Y、S、W、K、A、E、F、H、I、L、M、T、又はV)(配列番号3)。
以下の順序の配列のアミノ酸を有するLCDR1:R-S-S-Q、又はQ-S-Lの保存的置換、又はL-Lの保存的置換、又はL-H-S-Nの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばQ、S、T、A、又はG)、又はN(例えばQ、S、T、又はG)-Gの保存的置換、又はG(例えばA)-Yの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばN又はS)-T、又はT(例えばN)-Y-L-Hの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばD)の保存的置換(配列番号6);
以下の順序の配列のアミノ酸を有するLCDR2:K、又は任意のアミノ酸(例えばL又はM)-V、又は任意のアミノ酸(例えばG)-S-N、又は任意のアミノ酸(例えばY)-R-L、又は任意のアミノ酸(F、A、又はS)-S(配列番号7);及び
以下の順序の配列のアミノ酸を有するLCDR3:F、又は任意のアミノ酸(例えばL、M、S、T、又はV)-Q-Q、又は任意のアミノ酸(例えばN、A、T、又はS)-T、又は任意のアミノ酸(例えばL、M、又はI)-H、又はH-Tの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばV、I、A、又はF)-P、又は任意のアミノ酸(例えばL)-R、又は任意のアミノ酸(例えばW)-T(配列番号8)。
以下の順序の配列のアミノ酸を有するHCDR2:I-N、又は任意のアミノ酸(例えばY)-P-V、又は任意のアミノ酸(例えばG又はF)-D、又はD-Gの保存的置換、又はG-D-T-Nの保存的置換、又はN(例えばR)-Yの保存的置換、又はY-Nの保存的置換、又はN(例えばS)-P-S-F-Q-Gの保存的置換(配列番号13);及び
以下の順序の配列のアミノ酸を有するHCDR3:G-G-Y、又は任意のアミノ酸(例えばH、I、Q、又はF)-T、又は任意のアミノ酸(例えばV又はI)-M、又は任意のアミノ酸(例えばT、R、P、A、又はL)-D、又は任意のアミノ酸(例えばG)(配列番号14)。
以下の順序の配列のアミノ酸を有するLCDR1:S-S-Q、又はQ-S-Lの保存的置換、又はL-Lの保存的置換、又はL-H-S-Nの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばQ、S、T、A、又はG)、又はN(例えばQ、S、T、又はG)-Gの保存的置換、又はG(例えばA)-Yの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばN又はS)-T、又はT(例えばN)-Yの保存的置換(配列番号17)。
以下の順序の配列のアミノ酸を有するLCDR2:K、又は任意のアミノ酸(例えばL又はM)-V、又は任意のアミノ酸(例えばG)-S-N、又は任意のアミノ酸(例えばY)-R-L、又は任意のアミノ酸(例えばF、A、又はS)-S(配列番号7);及び
以下の順序の配列のアミノ酸を有するLCDR3:Q、又は任意のアミノ酸(例えばN、A、T、又はS)-T、又は任意のアミノ酸(例えばL、M、又はI)-H、又はH-Tの保存的置換、又は任意のアミノ酸(例えばV、I、A、又はF)-P、又は任意のアミノ酸(例えばL)-R、又は任意のアミノ酸(例えばW)(配列番号18)。
アミノ酸配列GSGYTFTNYY(配列番号15)又はGSGYSFTNYY(配列番号86)を有するHCDR1;
アミノ酸配列INPVDGDTNYNPSFQG(配列番号91)又はINPVDGDTRYSPSFQG(配列番号100)を有するHCDR2;及び
アミノ酸配列GGYTMD(配列番号16)を有するHCDR3、を含むことができ、任意選択的にさらに、
アミノ酸配列SSQSLLHSNGYNY(配列番号89)又はSSQSLLHSNGYTY(配列番号92)又はSSQSLLHSAGYNY(配列番号108)を有するLCDR1;
アミノ酸配列KVSNRLS(配列番号53)又はKVSNRFS(配列番号85)を有するLCDR2;及び
アミノ酸配列NTHTPR(配列番号93)を有するLCDR3、を含むことができる。
抗体分子又はその抗原結合部分は、CDRが挿入されている1つ以上のヒト可変ドメインフレームワーク足場を含んでもよい。
抗体分子又はその抗原結合部分は、対応するHCDR配列が挿入されているIGHV5-51ヒト生殖細胞系足場を含んでもよい。
抗体分子又はその抗原結合部分は、対応するLCDR配列が挿入されているIGKV2-28ヒト生殖細胞系足場を含んでもよい。
抗体分子又はその抗原結合部分は、Fab断片、F(ab)2断片、Fv断片、4量体抗体、4価抗体、多重特異性抗体(例えば2価抗体)、単一ドメイン抗体(例えば、サメ抗体[VNAR抗体]又はその断片、又はラクダ抗体[VHH抗体]又はその断片)、モノクローナル抗体、又は融合タンパク質であり得る。抗体分子及びその構築方法と使用は、例えば Holliger & Hudson (2005, Nature Biotechnol. 23(9): 1126-1136) に記載されている。
本明細書で定義される本発明の核酸分子を含むベクターがさらに提供される。
本明細書で定義される本発明の核酸分子又はベクターを含む宿主細胞も提供される。
(1)非ヒト起源の抗CD47 CDRをヒトvドメインフレームワークに移植して、ヒト化抗CD47抗体分子又はその抗原結合部分を産生する工程;
(2)CDR内に1つ以上の変異を含むヒト化抗CD47抗体分子又はその抗原結合部分のクローンのファージライブラリを生成する工程;
(3)ヒトCD47、及び任意選択的にカニクイザルCD47、及び/又はマウスCD47への結合について、ファージライブラリをスクリーニングする工程;
(4)ヒトCD47、及び任意選択的にカニクイザルCD47、及び/又はマウスCD47に対する結合特異性を有するクローンを、スクリーニング工程(3)から選択する工程;及び
(5)工程(4)から選択されたクローンから、ヒトCD47、及び任意選択的にカニクイザルCD47、及び/又はマウスCD47に特異的に結合する抗体分子、又はその抗原結合部分を産生する工程。
A 4 -1 -2 -2 0 -1 -1 0 -2 -1 -1 -1 -1 -2 -1 1 0 -3 -2 0
R -1 5 0 -2 -3 1 0 -2 0 -3 -2 2 -1 -3 -2 -1 -1 -3 -2 -3
N -2 0 6 1 -3 0 0 0 1 -3 -3 0 -2 -3 -2 1 0 -4 -2 -3
D -2 -2 1 6 -3 0 2 -1 -1 -3 -4 -1 -3 -3 -1 0 -1 -4 -3 -3
C 0 -3 -3 -3 9 -3 -4 -3 -3 -1 -1 -3 -1 -2 -3 -1 -1 -2 -2 -1
Q -1 1 0 0 -3 5 2 -2 0 -3 -2 1 0 -3 -1 0 -1 -2 -1 -2
E -1 0 0 2 -4 2 5 -2 0 -3 -3 1 -2 -3 -1 0 -1 -3 -2 -2
G 0 -2 0 -1 -3 -2 -2 6 -2 -4 -4 -2 -3 -3 -2 0 -2 -2 -3 -3
H -2 0 1 -1 -3 0 0 -2 8 -3 -3 -1 -2 -1 -2 -1 -2 -2 2 -3
I -1 -3 -3 -3 -1 -3 -3 -4 -3 4 2 -3 1 0 -3 -2 -1 -3 -1 3
L -1 -2 -3 -4 -1 -2 -3 -4 -3 2 4 -2 2 0 -3 -2 -1 -2 -1 1
K -1 2 0 -1 -3 1 1 -2 -1 -3 -2 5 -1 -3 -1 0 -1 -3 -2 -2
M -1 -1 -2 -3 -1 0 -2 -3 -2 1 2 -1 5 0 -2 -1 -1 -1 -1 1
F -2 -3 -3 -3 -2 -3 -3 -3 -1 0 0 -3 0 6 -4 -2 -2 1 3 -1
P -1 -2 -2 -1 -3 -1 -1 -2 -2 -3 -3 -1 -2 -4 7 -1 -1 -4 -3 -2
S 1 -1 1 0 -1 0 0 0 -1 -2 -2 0 -1 -2 -1 4 1 -3 -2 -2
T 0 -1 0 -1 -1 -1 -1 -2 -2 -1 -1 -1 -1 -2 -1 1 5 -2 -2 0
W -3 -3 -4 -4 -2 -2 -3 -2 -2 -3 -2 -3 -1 1 -4 -3 -2 11 2 -3
Y -2 -2 -2 -3 -2 -1 -2 -3 2 -1 -1 -2 -1 3 -3 -2 -2 2 7 -1
V 0 -3 -3 -3 -1 -2 -2 -3 -3 3 1 -2 1 -1 -2 -2 0 -3 -1 4.
最適化された抗CD47治療抗体の生成と特性決定
緒言
この例では、我々は拮抗的で最適化された抗CD47抗体のパネルの生成に成功した。これらの抗CD47抗体はよく発現され、生物物理学的に安定で、溶解性が高く、好適なヒト生殖細胞系と最大の同一性を有する。
IgGクローニング、一過性発現、精製
抗体vドメインをコードするDNA配列を、制限-連結クローニングを介して、別のプラスミドベクターの別個のIgG重鎖及び軽鎖発現カセットにクローニングした。抗体は、ヒトIgGの2つの形態で発現された:IgG4ヒンジを安定化するS228P変異を有するIgG4、及びFcγ 受容体駆動エフェクター機能を最小化する下位ヒンジ変異L234A/L235A/G237Aを有するIgG1ヌル-IgG1。製造業者のプロトコールに従って、エンドトキシンを含まないIgG発現プラスミド調製物による一過性トランスフェクション後に、IgGをHEK-293expi細胞で発現させた。IgGを1工程プロトコールを使用して精製した:PBS(pH7.4)で事前に平衡化した1mlのProAセファロースカラムに調整培地を加えた(未希釈)。カラムを5カラム容量のPBS(pH7.4)で洗浄した後、タンパク質を100mMグリシン(pH2.7)で溶出し、30kDaカットオフの透析膜を使用してPBS(pH7.4)で透析した。
Greiner Bio-One High bind ELISAプレートをコーティングするために、標的タンパク質を炭酸緩衝液で1μg/mlに希釈し、ウェルあたり100μlを4℃で一晩加えた。コーティングされたプレートをPBS(pH7.4)で3回洗浄し、PBS(380μl/ウェル)中の1%BSAで室温で1時間ブロックした後、PBS-ツイーン20(PBST)で3回洗浄した。次にCD47抗体(100μl/ウェル;PBSTで希釈)を加え、室温で1時間インキュベートした。次に、プレートをPBSTで3回洗浄し、室温で1時間、ヤギ抗ヒトカッパ鎖-HRPを加えた(100μl/ウェル)。次に、プレートをPBSTで3回、PBSで2回洗浄してから、ウェルあたり100μlのTMBを加えた。100μlの2M H2SO4/ウェルを加えることにより反応を停止させ、プレートリーダーで450nmでODを読んだ。
CD47 scFvレパートリーを、大量オリゴ合成とPCRによって組み立てた。次に、増幅されたscFvレパートリーを制限-連結によりファージミドベクターにクローニングし、大腸菌TG-1細胞に形質転換し、ファージレパートリーを本質的に以前に詳細に説明したようにレスキューした(Finlay et al., 2011, Methods Mol Biol 681: 383-401)。
ストレプトアビジン磁気マイクロビーズをCD47-Fcタンパク質(ヒト又はカニクイザル)でコーティングし、PBSでビーズを3回洗浄し、5%スキムミルクタンパク質を含むPBS(pH7.4)(MPBS)に再懸濁することにより、ファージ選択を行った。これらのビーズを、選択のラウンド1では200nMの標的タンパク質でコーティングし、その後のラウンドでは100、50、及び10nMでコーティングした。
競合ELISAアッセイを、CD47とSIRPαの結合相互作用をブロックする最適化されたリードの能力を調べるために確立した。Greiner Bio-One High bind ELISAプレートをコーティングするために、炭酸コーティング緩衝液中の10μg/mlヒトSIRPα-Fcを、ウェルあたり100μlで4℃で一晩加えた。コーティングされたプレートをPBS(pH7.4)で3回洗浄し、PBS中の1%BSA(380μl/ウェル)で室温で1時間ブロックした後、PBS-ツイーン20(PBST)で3回洗浄した。次に、競合IgGの添加有り又は無しで、ビオチン化ヒト、マウス、又はカニクイザルCD47-Fcを、PBS中0.2μg/mlで100μl/ウェルで室温で60分間添加した。次に、プレートをPBSTで3回洗浄し、ストレプトアビジン-HRPを室温で1時間添加した(100μl/ウェル)。次に、プレートをPBSTで3回、PBSで2回洗浄してから、ウェルあたり100μlのTMBを加えた。100μlの2M H2SO4/ウェルを加えることにより反応を停止させ、プレートリーダーで450nmでODを読んだ。
治療用抗体及びタンパク質のT細胞エピトープの位置の特定に基づくインシリコ技術(Abzena, Ltd.)を使用して、抗体vドメインの潜在的な免疫原性を評価した。iTope(登録商標)を使用して、ヒトMHCクラスIIに無差別に高親和性結合するペプチドについて、主要リードのVL及びVH配列を分析した。無差別な高親和性MHCクラスII結合ペプチドは、薬物タンパク質の臨床的免疫原性の高リスク指標であるT細胞エピトープの存在と相関すると考えられている。iTope(登録商標)ソフトウェアは、ペプチドのアミノ酸側鎖と34個のヒトMHCクラスII対立遺伝子のオープンエンド結合溝内の特定の結合ポケット(特定のポケット位置;p1、p4、p6、p7、及びp9)との好適な相互作用を予測する。これらの対立遺伝子は、特定の民族集団で最も一般的に見られるものに起因する加重なしで、世界中で見られる最も一般的なHLA-DR対立遺伝子を表す。20個の対立遺伝子には「オープン」p1構成が含まれ、14個の対立遺伝子には位置83のグリシンがバリンに置き換えられた「クローズド」構成が含まれている。重要な結合残基の位置は、試験タンパク質配列にまたがる8つのアミノ酸が重複する9量体ペプチドのインシリコ生成によって達成される。このプロセスは、MHCクラスII分子に結合するペプチド又は結合しないペプチドを高精度で識別する。
密度勾配遠心分離により、全血からヒト末梢血単核細胞(PBMC)を分離した。続いて、CD14マイクロビーズを用いた磁気細胞分離によりCD14+PBMCを分離した。並行して、緑色のCFSE(カルボキシフルオレセイン二酢酸、スクシンイミジルエステル)細胞トレーサー色素を使用して、HL-60細胞を標識した。合計1.25×106 個の標識HL-60細胞を、5%CO2を含む加湿雰囲気中で37℃で1時間、24ウェルプレート中で抗CD47抗体の存在下でプレインキュベートした。インキュベーション後、5×105個のCD14陽性細胞を各ウェルに添加し、同じ培養条件下でさらに1時間インキュベートした。細胞を激しくピペッティングして回収し、氷冷4%パラホルムアルデヒドを使用して10分間固定し、Fc受容体結合阻害剤モノクローナル抗体で10分間ブロックした。ブロッキング工程に続いて、細胞をAlexa Fluor 647(AF647)結合抗ヒトCD14抗体とともに室温で30分間インキュベートし、4%パラホルムアルデヒドでさらに5分間固定した。
好適なヒト生殖細胞系v遺伝子へのCDR移植
CDR移植を使用して、拮抗性マウス抗CD47 IgG VP037(mVH/mVL;国際公開第2014/093678号及び表2を参照)のCDRを、まずヒト生殖細胞系の免疫グロブリンvドメインフレームワーク配列足場に導入した。最適な薬物様特性を備えた最終リード治療用IgG化合物に我々の工学的努力を集中させるために、我々は、良好な溶解性を持つことが知られており、発現されたヒト抗体のレパートリーに高頻度で使用されている「好適な」生殖細胞系足場IGHV5-51及びIGKV2-28に、親抗体のCDRを移植することを選択した。
CDR移植IGHV5-51/IGKV2-28 vドメイン配列は、VL-VH scFv形式に結合され、大量オリゴ合成及びアセンブリにより、突然変異誘発ライブラリカセットが生成された。最終的なscFvライブラリをファージディスプレイベクターに連結し、電気穿孔法を介して大腸菌に形質転換して、1.3×109 個の独立したクローンを生成した。ライブラリのビルド品質は、96個のクローンを配列決定することで検証された。この配列決定データは、各分散位置でマウス又はヒト生殖細胞系残基のいずれかをコードする位置が、約50%の頻度で効果的にサンプリングされたことを示した。ライブラリはヘルパーファージM13を使用してレスキューされ、3つの別々のブランチA、B、C中のビオチン化ヒト、マウス、及びカニクイザルCD47-Fcタンパク質で選択を行った。
上記の精製IgGを、直接力価測定ELISA形式で、ヒト、マウス、及びカニクイザルCD47-Fcへの結合について試験した(図3)。驚くべきことに、この分析は、クローンMH、A-D5、及びD-H3がCD47の3つのオーソログすべてに対して結合親和性を保持しているのに対し、2つのクローン(G-B6及びF-E7)はマウスCD47への結合が低下し、1つのクローン(VH-A1/VL-B1)は、ヒト及びマウスの両方のCD47に対して同等の結合を維持したが、マウスCD47との交差反応性を失い、1つのクローン(TTP)はほとんどすべての結合機能を失ったことを示した。
CD47に対する抗体を細胞表面での濃度依存性結合について、フローサイトメトリーにより分析した。CHO-K1細胞を、ヒト、マウス、又はカニクイザルのCD47の完全長cDNAを用いて安定的にトランスフェクトした。抗CD47 IgG mVH/mVL、VH-A1/VL-B1、A-D5、G-B6、F-E7、及びD-H3、及びアイソタイプ対照IgG1を、すべてIgG1ヌル及びIgG4(S228P)形態で、市販のマウス抗ヒトCD47モノクローナルMS1991とともに、100,000~24ng/mlの濃度範囲で、ヒト、カニクイザル、又は野生型対照(「wt」、すなわちトランスフェクトされていない)CHO-K1への結合について試験した。アイソタイプ対照以外のすべてのIgGは、ヒト及びカニクイザルCD47+細胞への濃度依存性結合を示し、それぞれの場合の最大MFIは、トランスフェクトされていないCHO-K1への結合について観察されたシグナルよりも10倍以上高かった(図6)。CHO-K1 wt細胞への測定可能な結合は、VH-A1/VL-B1以外のすべてのクローンで観察されたが、高い抗体濃度でのみ観察された。しかし、mVH/mVL IgGは、24ng/mlの低濃度で、「抗体なし」の陰性対照よりも10倍以上高いシグナルで最も強い反応性を示した。このバックグラウンド結合は、元のマウス抗体VxP037がマウスCD47と交差反応性を有するだけでなく、ハムスターへの交差反応性も有することを示している可能性がある。抗体は臨床的使用のために通常CHO細胞培養で産生されるため、ハムスターCD47に対するこの交差反応性の最小化は治療用タンパク質にとって好ましい。ハムスターCD47タンパク質に対する高いIgG結合親和性は、生産工程での望ましくない共精製CD47宿主細胞タンパク質(これは、患者の免疫原性を回避するために製剤から除去する必要がある)の含有量の大幅な増加につながる可能性がある。
当技術分野では、いくつかの指標となる生物学的基質への、治療用途を意図したIgGの結合は、生物学的利用能が低くインビボ半減期が短いため、患者での性能低下の高リスクの指標であることが知られている。このような生物学的基質の3つは、インスリン、dsDNA、及びssDNAである。従って、これら3つの基質を使用して、ELISAプレートをコーティングし、最適化されたリード抗体のIgG1ヌルバージョンの結合を調べた。これらのヒトIgGベースの抗体の結合シグナルを、多反応性で性能が低いことがわかっており臨床試験(ボコシズマブ及びブリアキヌマブのヒトIgG1類似体)で進行を停止した「陽性対照」ヒトIgG抗体と比較した。陰性対照のヒトIgG1抗体については、ブリキヌマブと同じ治療標的と反応するが、IgG1ウステキヌマブ類似体がより長いpKを有し、治療製品として成功裏に承認されているため、IgG1ウステキヌマブ類似体が使用された。図8に示すELISA分析では、陽性対照抗体は3つすべての基質に対して予想される強い反応性を示したが、陰性対照は低い反応性を示した。重要なことに、試験したすべてのIgG1ヌルリードタンパク質は、3つの基質すべてに対する陰性対照の結合以下の結合を示した。この知見は、最適化されたクローンA-D5、G-B6、D-H3、及びVH-A1/VL-B1における非常に特異的な標的駆動型結合の維持を強調している。
上記のように、クローンA-D5は、ヒト、カニクイザル、及びマウスCD47への高度に特異的な結合、低いオフターゲット結合能力、マウスCD47の中和の改善、CHO細胞へのバックグラウンド結合の減少、及びCDR中の複数のヒト生殖細胞系変異を有することが証明された。しかし、ライブラリ由来のクローンとして、A-D5配列は、図2A及び2Bで見つかったデータでは潜在的に不要であることが示唆された多くの非生殖細胞系(マウス由来)残基を保持していた。A-D5配列及び他のすべてのライブラリ由来クローンも、長く柔軟なIGKV2-28生殖細胞系鋳型CDR-L1ループの頂点で高い溶媒露出を示すことがわかったため、脱アミノ化のリスクが高いCDR-L1中に「NG」モチーフを保持していた。A-D5の可変ドメインのヒト生殖細胞系配列を同時に最大化し、タンパク質中の高リスク脱アミノ化モチーフの含量を最小化する試みにおいて、一連のデザイナークローンが作り出された。この試みは2期に分けて実施され、第1期のA-D5.1~A-D5.10クローンは表4に概説したCDR配列を含有した。これらのクローンは、IgG1ヌル形態で発現及び精製され、すべてのCD47オーソログのELISAによる標的結合(図9A、B、C)について、及びすべてのオーソログについてのCD47-SIRPαB相互作用の中和(図10A、B、C)について調べられた。この段階では、ヒト生殖細胞系とこれらの改善は、中程度の効力の喪失と関連している可能性があることがわかった。さらに、標的結合ELISAとCD47-SIRPα相互作用の中和の両方の効力の関連する低下にもかかわらず、CDR-L1の「NG」モチーフを(NからQへの保存的置換を介して)除去しようとする最初の変異は成功した(図10A、B、C)。
治療用抗体及びタンパク質のT細胞エピトープの位置の特定に基づくインシリコ技術(Abzena, Ltd.)を使用して、mVH/mVL及びリード抗体vドメインの両方の免疫原性を評価した。vドメイン配列の分析は、34個のMHCクラスIIアロタイプのそれぞれに対して試験された重複する9量体ペプチド(それぞれ8残基ずつ最後のペプチドと重複する)で実施された。各9量体は、MHCクラスII分子との潜在的な「適合」と相互作用に基づいてスコア化された。ソフトウェアによって計算されたペプチドスコアは0~1である。高い平均結合スコア(iTope(登録商標)スコア化関数で>0.55)を生成したペプチドが強調され、50%を超える(すなわち、34の対立遺伝子のうちの17)MHCクラスII結合ペプチドは高い結合親和性(スコア>0.6)を持ち、そのようなペプチドは、CD4+ T細胞エピトープを含むリスクが高いと考えられる「高親和性」MHCクラスII結合ペプチドと定義された。低親和性MHCクラスII結合ペプチドは、多数の対立遺伝子(>50%)に結合し、結合スコアは0.55を超える(しかし、過半数は0.6を超えない)。TCED(登録商標)を使用して、配列のさらなる分析を行った。この配列を使用してBLAST検索によりTCED(登録商標)を調べて、Abzena Ltd.で行われた以前のインビトロT細胞エピトープマッピング研究でT細胞応答を刺激した無関係なタンパク質/抗体からのペプチド(T細胞エピトープ)間の高い配列相同性を同定した。
ヒト始原マクロファージによるHL60ヒト癌細胞の食作用を駆動する際のCD47阻止の相対的効力を調べるための、研究を行った。図20Aに示されるように、IgG4(S228P)形態では、mVH/mVL、A-D5、A-D5.4、及びA-D5.16はすべて、試験したすべての濃度で顕著な食作用を駆動した。IgG1ヌル形態のA-D5は20μg/mlで顕著な効力を示さず、食作用を誘発するためのFcガンマ受容体1結合親和性の必要性を示した。予想外に、IgG4 A-D5、A-D5.4、及びA-D5.16は、mVH/mVLと比較した場合、1及び10μg/mlの両方で顕著に強力な食作用を駆動した。次にこの現象を、ヒトマクロファージの4つの別々のドナーにわたってIgG4 A-D5及びmVH/mVLについて調べた(図20B)。この分析は、図20Aに示されるより高い効力が正しいことを示し、A-D5はすべてのドナーにおいて顕著により強力であった(図20B)。
Claims (27)
- ヒトCD47及びカニクイザルCD47、及び任意選択的にマウスCD47にも特異的に結合する抗体分子、又はその抗原結合部分であって、抗体分子又は抗原結合部分が、
(a)アミノ酸配列GYSFTNYYIF(配列番号43)(HCDR1)、MGDINPVNGDTNYSPSFQG(配列番号44)(HCDR2)、GGYTPDY(配列番号45)(HCDR3)、RSSQSLLHSNGYNYLH(配列番号46)(LCDR1)、KGSNRFS(配列番号47)(LCDR2)、及びSQNLHVPRT(配列番号48)(LCDR3)[クローンD-H3];又は
(b)アミノ酸配列GYTFTNYYIF(配列番号49)(HCDR1)、MGINPVDGDTNYNPSFQG(配列番号50)(HCDR2)、GGYTMDR(配列番号51)(HCDR3)、RSSQSLLHSNGYTYLH(配列番号52)(LCDR1)、KVSNRLS(配列番号53)(LCDR2)、及びFQNTHTPRT(配列番号54)(LCDR3)[クローンA-D5];又は
(c)アミノ酸配列GYSFTNYYIF(配列番号43)(HCDR1)、IGDINPVNGDTNFSPSFQG(配列番号55)(HCDR2)、GGYTMDK(配列番号56)(HCDR3)、RSSQSLVHSNGYTYLH(配列番号57)(LCDR1)、KGSYRAS(配列番号58)(LCDR2)、及びSQNTQTPRT(配列番号59)(LCDR3)[クローンG-B6];又は
(d)アミノ酸配列GYSFTNYYIF(配列番号43)(HCDR1)、MGIINPVNGDTNYNPSFQG(配列番号60)(HCDR2)、GGYTMGK(配列番号61)(HCDR3)、RSSQSLVHSNGNTYLD(配列番号62)(LCDR1)、KGSYRFS(配列番号63)(LCDR2)、及びSQATHTPRT(配列番号64)(LCDR3)[クローンF-E7];又は
(e)アミノ酸配列GYSFTNYYIF(配列番号43)(HCDR1)、MGIINPVDGDTRYSPSFQG(配列番号65)(HCDR2)、GGFTMDY(配列番号66)(HCDR3)、RSSQSLLHSNGYNYLH(配列番号46)(LCDR1)、KGSNRAS(配列番号67)(LCDR2)、及びSQNTHTPRT(配列番号68)(LCDR3)[クローンVH-A1/VL-B1];又は
(f)アミノ酸配列GYTFTNYYIF(配列番号49)(HCDR1)、MGIINPVDGDTNYNPSFQG(配列番号50)(HCDR2)、GGYTMDR(配列番号51)(HCDR3)、RSSQSLLHSNGYNYLH(配列番号46)(LCDR1)、KVSNRLS(配列番号53)(LCDR2)、及びFQNTHTPRT(配列番号54)(LCDR3)[クローンA-D5.4];又は
(g)アミノ酸配列GYSFTNYYIF(配列番号43)(HCDR1)、MGIINPVDGDTRYSPSFQG(配列番号65)(HCDR2)、GGYTMDR(配列番号51)(HCDR3)、RSSQSLLHSAGYNYLH(配列番号82)(LCDR1)、KVSNRLS(配列番号53)(LCDR2)、及びFQNTHTPRT(配列番号54)(LCDR3)[クローンA-D5.16]
を含む、抗体分子又は抗原結合部分。 - 以下を含む、請求項1に記載の抗体分子又は抗原結合部分:
(a)アミノ酸配列GYTFTNYYIF(配列番号49)(HCDR1)、MGIINPVDGDTNYNPSFQG(配列番号50)(HCDR2)、GGYTMDR(配列番号51)(HCDR3)、RSSQSLLHSNGYTYLH(配列番号52)(LCDR1)、KVSNRLS(配列番号53)(LCDR2)、及びFQNTHTPRT(配列番号54)(LCDR3)[クローンA-D5];又は
(b)アミノ酸配列GYSFTNYYIF(配列番号43)(HCDR1)、MGIINPVDGDTRYSPSFQG(配列番号65)(HCDR2)、GGYTMDR(配列番号51)(HCDR3)、RSSQSLLHSAGYNYLG(配列番号82)(LCDR1)、KVSNRLS(配列番号53)(LCDR2)、及びFQNTHTPRT(配列番号54)(LCDR3)[クローンA-D5.16]。 - ヒト、ヒト化、又はキメラである、請求項1又は2に記載の抗体分子又は抗原結合部分。
- CDRが挿入されている1つ以上のヒト可変ドメインフレームワーク足場を含む、請求項1~3に記載の抗体分子又は抗原結合部分。
- 対応するHCDR配列が挿入されているIGHV5-51ヒト生殖細胞系足場を含む、請求項1~4に記載の抗体分子又は抗原結合部分。
- 対応するLCDR配列が挿入されているIGKV2-28ヒト生殖細胞系足場を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の抗体分子又は抗原結合部分。
- 免疫学的に不活性な定常領域を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体分子又は抗原結合部分。
- Fab断片、F(ab)2断片、Fv断片、4量体抗体、4価抗体、多重特異性抗体(例えば2価抗体)、単一ドメイン抗体(例えばVHH又はVNAR、又はいずれかの断片)、モノクローナル抗体、又は融合タンパク質である、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗体分子又は抗原結合部分。
- 治療薬に結合された請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体分子又はその抗原結合部分を含む免疫結合体。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体分子又はその抗原結合部分をコードする核酸分子。
- 請求項10に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項10に記載の核酸分子又は請求項11に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 抗CD47抗体及び/又はその抗原結合部分を産生する方法であって、前記抗体及び/又はその抗原結合部分の発現及び/又は産生をもたらす条件下で、請求項12に記載の宿主細胞を培養することと、前記抗体及び/又はその抗原結合部分を宿主細胞又は培養物から単離することとを、含む上記方法。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体分子又はその抗原結合部分、又は請求項9に記載の免疫結合体、又は請求項10に記載の核酸分子、又は請求項11に記載のベクターを、含む医薬組成物。
- 被験体における免疫応答を増強するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 被験体の癌を治療又は予防するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項16に記載の医薬組成物であって、前記癌が、膵臓癌、黒色腫、乳癌、肺癌、気管支癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、卵巣癌、膀胱癌、脳又は中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、食道癌、子宮頸癌、子宮癌又は子宮内膜癌、口腔癌又は咽頭癌、肝臓癌、腎臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸又は虫垂癌、唾液腺癌、甲状腺癌、副腎癌、骨肉腫、軟骨肉腫、及び血液組織の癌からなる群から選択される、医薬組成物。
- 第2の治療薬、例えば抗癌剤と組み合わせて、別々に、連続的に、又は同時に使用するための、請求項16又は17に記載の医薬組成物。
- 癌の治療のための薬剤の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体分子又はその抗原結合部分、又は請求項9に記載の免疫結合体、又は請求項10に記載の核酸分子、又は請求項11に記載のベクター、又は請求項14に記載の医薬組成物の使用。
- 被験体の虚血再灌流傷害、自己免疫疾患、又は炎症性疾患を治療又は予防するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患又は炎症性疾患が、関節炎、多発性硬化症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、ループス、グレーブ病、橋本甲状腺炎、及び強直性脊椎炎からなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 虚血-再灌流障害、自己免疫疾患、又は炎症性疾患の治療用薬剤の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体分子又はその抗原結合部分の、又は請求項9に記載の免疫結合体の、又は請求項10に記載の核酸分子の、又は請求項11に記載のベクターの、又は請求項14に記載の医薬組成物の使用。
- 被験体の心血管疾患(例えば冠動脈心疾患又はアテローム性動脈硬化症)又は線維性疾患を治療又は予防するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記線維性疾患が、心筋梗塞、狭心症、変形性関節炎、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支炎、及び喘息からなる群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 心血管疾患(例えば冠動脈心疾患又はアテローム性動脈硬化症)又は線維性疾患の治療用薬剤の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体分子又はその抗原結合部分の、又は請求項9に記載の免疫結合体の、又は請求項10に記載の核酸分子の、請求項11に記載のベクターの、又は請求項14に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体分子、又はその抗原結合部分を産生する方法であって、以下の工程を含む方法:
(1)非ヒト起源の抗CD47 CDRをヒトvドメインフレームワークに移植して、ヒト化抗CD47抗体分子又はその抗原結合部分を産生する工程;
(2)CDRに1つ以上の変異を含むヒト化抗CD47抗体分子又はその抗原結合部分のクローンのファージライブラリを生成する工程;
(3)ヒトCD47、及びカニクイザルCD47、及び/又は任意選択的にまたマウスCD47への結合について、ファージライブラリをスクリーニングする工程;
(4)ヒトCD47、及びカニクイザルCD47、及び/又は任意選択的にまたマウスCD47に対する結合特異性を有するクローンを、スクリーニング工程(3)から選択する工程;及び
(5)工程(4)から選択されたクローンから、ヒトCD47、及びカニクイザルCD47、及び/又は任意選択的にまたマウスCD47に特異的に結合する抗体分子、又はその抗原結合部分を産生する工程。 - 請求項26に記載の方法であって、工程(4)で選択されたクローンに基づいて、例えば工程(4)で選択されたクローンのCDRの特定の位置におけるさらなる探索的変異誘発に基づいて、追加のクローンを産生して、ヒト化を増強し、ヒトT細胞エピトープ含有量を最小化し、及び/又は工程(5)で産生された抗体分子又はその抗原結合部分の製造特性を改善する工程をさらに含む、上記方法。
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