JP2016522793A - ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に対して指向された二重特異的結合タンパク質 - Google Patents

ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に対して指向された二重特異的結合タンパク質 Download PDF

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グー，ジージエ
ハリス，マリア
グッドロー，キャリー
サルージャ，ソナル
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アッヴィ・インコーポレイテッド
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Abstract

ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合する遺伝子操作された多価および多重特異的結合タンパク質、ならびに結合タンパク質を作製し、疾患の予防、診断および／または治療において結合タンパク質を使用する方法が提供される。

Description

本出願は、２０１３年３月１５日に出願した米国仮特許出願第６１／７９９，７００号の優先権を主張し、この出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合する多価および多重特異的結合タンパク質、作製方法、ならびに急性および慢性炎症性疾患、癌および他の疾患の診断、予防および／または治療におけるそれらの使用が提供される。
２つまたはそれ以上の抗原に結合することができる多重特異的結合タンパク質などの工学的に作製されたタンパク質が、本分野において公知である。このような多重特異的結合タンパク質は、細胞融合、化学的連結または組換えＤＮＡ技術を用いて作製することが可能である。当該技術分野において公知の多重特異的結合タンパク質の構造は様々に存在し、多数の構造および方法には明らかな不利益がある。
二特異的抗体は、クアドローマ技術を用いて作製されてきた。しかしながら、この技術における誤対合された副産物の存在および大幅に減少した産生率は、複雑な精製操作が必要とされることを意味している。二特異的抗体は、２つの異なるｍＡｂの化学的連結によっても生産することが可能である。しかしながら、このアプローチは、均一な調製を与えない。
以前に使用された他のアプローチは、ヘテロ−二官能性クロスリンカーを有する２つの親抗体のカップリング、タンデムな一本鎖Ｆｖ分子、ダイアボディ、二特異的ダイアボディ、一本鎖ダイアボディおよびジ−ダイアボディの製造を含む。しかしながら、これらのアプローチのそれぞれは不利益を有する。さらに、ＩｇＧの重鎖中に２つのＦａｂリピートを含み、４つの抗原分子に結合することができる多価の抗体構築物が記載されている（ＰＣＴ公開ＷＯ０１７７３４２およびＭｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０（９）：４８５４−６１参照）。
米国特許第７，６１２，１８１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれている。）は、二重可変ドメイン結合タンパク質（ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質）または二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ（商標））と呼ばれる、高親和性を有する２つ以上の抗原に結合することが可能な結合タンパク質の新規なファミリーを提供する。ＤＶＤ−Ｉｇ分子は、同じ分子または同時に２つの異なる分子上の２つの異なるエピトープに結合するために使用され得る結合タンパク質である。ＤＶＤ−Ｉｇ分子は、Ｎ末端定常領域に融合した２つの可変ドメインで構成された固有の結合タンパク質である。可変ドメインは、互いに直接融合されてもよく、または各種の長さおよびアミノ酸組成を有する合成ペプチドリンカーを介して直接接続されてもよい。ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、完全であり、機能的なＦｃドメインを用いて遺伝子操作され得て、適切なエフェクター機能を媒介することができる。ＤＶＤ−Ｉｇフォーマットは、可変ドメイン対の選択の柔軟性、２つの抗原結合ドメインの配向およびこれらを連結するリンカーの長さに起因して、新たな治療法を提供することができる。
国際公開第２００１／０７７３４２号 米国特許第７，６１２，１８１号明細書
Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０（９）：４８５４−６１
（発明の要旨）
種々の構造が当該技術分野において提供され、いくつかは利点と欠点を有するが、特定の構築物は、特定の標的に結合する特定の特性を有する多価結合タンパク質を調製するために必要とされる。さらに、新しい可変ドメイン配列は、結合タンパク質の特性をさらに改善することができる。例えば、自己免疫、炎症または神経障害を予防、診断および／または治療するために、ＩＬ−１ベータおよび／またはＩＬ−１７に対する良好なターゲティングおよび／またはそれらに対する結合の所望の有効性を示す構築物がなおも必要とされる。したがって、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合することができる改善された多価結合タンパク質、および／またはＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７を中和することができる改善された多価結合タンパク質が当該技術分野において必要とされる。
したがって、本明細書に、米国特許第７，６１２，１８１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれている。）に開示されている結合タンパク質フレームワークを用い、特定の第一および第二のポリペプチド鎖を含有する二重可変ドメイン免疫グロブリンが開示され、第一および第二のポリペプチド鎖のそれぞれは、ＩＬ−１ベータおよび／またはＩＬ−１７などの標的に結合するための機能性結合部位を形成する配列（例えば、表１に列挙された配列から選択される配列）を含む第一および第二の可変ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合タンパク質の第一および第二のポリペプチド鎖はそれぞれ、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を独立して含み、ＶＤ１は、第一の可変ドメインであり；ＶＤ２は、第二の可変ドメインであり；Ｃは、定常ドメインであり；Ｘ１は、リンカーであり；Ｘ２は、存在するまたは存在しないＦｃ領域であり；ｎは、０または１であり、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインは、ＩＬ−１βまたはＩＬ−１７について第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインは、ＩＬ−１βまたはＩＬ−１７について第二の機能的標的結合部位を形成する。いくつかの実施形態において、Ｆｃドメインは、１つのポリペプチド鎖上に存在し、他のポリペプチド鎖上には存在しない、または両方のポリペプチド鎖上に存在しない。いくつかの実施形態において、それぞれのポリペプチド鎖上の第一および第二の可変ドメインの配列（すなわち、ＶＤ１およびＶＤ２）は、表１中の配列から選択され、機能的結合部位を形成する。いくつかの実施形態において、第一および第二の可変ドメインの配列はそれぞれ、表１に列挙された選択された配列から３つのＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１〜３）を含有し、表１に示されるのと同じ順番で整列され、それによって、機能的結合部位を形成する（すなわち、結合ドメインはそれらの標的抗原であるＩＬ−１βまたはＩＬ−１７に結合することができる。）。いくつかの実施形態において、第一および第二のポリペプチド鎖上の対形成した可変ドメイン配列（すなわち、第二の鎖上のＶＤ１配列と対形成した第一の鎖上のＶＤ１配列と第二の鎖上のＶＤ２配列と対形成した第一の鎖上のＶＤ２配列）は、標的ＩＬ−１ベータおよび／またはＩＬ−１７に結合するための機能的結合部位を形成する。いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、ＩＬ−１ベータおよび／またはＩＬ−１７に結合することができ、改善された結合親和性および／または中和効力を有する。
二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質構築物の模式図を示す図である。
ＩＬ−１スーパーファミリーは、発熱、プロスタグランジン合成（例えば、線維芽細胞、筋肉細胞および内皮細胞における）、Ｔリンパ球活性化およびインターロイキン−２産生を含む、幅広い生物学的効果および生理学的効果を有する炎症性プロセスのメディエーターで構成される。ＩＬ−１スーパーファミリーの元のメンバーは、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−１Ｒα）である。ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βは、感染に対する免疫防御に関与している炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ−１αとＩＬ−１βはともに、マクロファージ、単球および樹状細胞によって産生される。これらのサイトカインは、内皮細胞上の接着因子の発現を増大させ、感染部位への白血球の遊出および視床下部体温調節中枢の再設定を可能にし、発熱としてそれ自体現れる体温の上昇につながる。したがって、ＩＬ−１は、内因性発熱物質と呼ばれることが多い。ＩＬ−１はまた、造血発生の調節においても重要である。末梢組織におけるＩＬ−１β産生はまた、発熱を伴う痛覚過敏症（疼痛に対する感受性の増大）と関連している（Ｍｏｒｇａｎら、（２００４）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、１０２２（１−２）：９６−１００）。ＩＬ−１は、疼痛を伴うシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の発現を上方制御する。ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βはまた、発熱の誘導、徐波睡眠、および好中球、ＴおよびＢリンパ球の活性化、線維芽細胞増殖、ある種の細胞に対する細胞毒性、コラゲナーゼの誘導、肝急性期タンパク質の合成、およびコロニー刺激因子およびコラーゲン産生の増加を含む類似した生物学的特性を有する。
インターロイキン１７（ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ａとも称する。）は、炎症部位で活性化Ｔ細胞によって分泌される２０〜３０ｋＤのホモ二量体糖タンパク質である。ＩＬ−１７は、炎症部位への単球および好中球を動員するために様々な組織内で複数の接着分子、炎症性サイトカインおよびケモカインの産生を誘導することによって炎症誘発性サイトカインとして作用する。ＩＬ−１７はまた、造血前駆細胞の成熟に重要な役割を果たす。ＩＬ−１７の不適切なまたは過剰な産生は、関節リウマチ、喘息、狼瘡、同種移植片拒絶反応、他の炎症性または自己免疫性疾患および癌を含む様々な疾患または障害の病態と関連付けられる。
本明細書において、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に対する改善された結合タンパク質が開示されている。
結合タンパク質
いくつかの実施形態において、それぞれＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を独立して含む、第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質が開示され、ＶＤ１は、第一の可変ドメインであり；ＶＤ２は、第二の可変ドメインであり；Ｃは、定常ドメインであり；Ｘ１は、リンカーであり；Ｘ２は、存在するまたは存在しないＦｃ領域であり；ｎは、第一および第二の鎖上で独立して０または１であり、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインは、第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインは、第二の機能的標的結合部位を形成する。いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合することができる。いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、一緒になって、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７から選択される標的に結合することができる結合ドメインを形成する第一および第二のポリペプチド鎖（すなわち、第二の鎖上のＶＤ１配列と対形成した第一の鎖上のＶＤ１配列）を含む。いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、ＶＤ１とＶＤ２位置の両方でＩＬ−１βに結合することができる。いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、ＶＤ１とＶＤ２位置の両方でＩＬ−１７に結合することができる。いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、ＶＤ１位置でＩＬ−１βに結合し、ＶＤ２位置でＩＬ−１７に結合することができる。いくつかの実施形態において、結合タンパク質、ＶＤ１位置でＩＬ−１７に結合することができ、ＶＤ２位置でＩＬ−１βに結合することができる。
本明細書に開示されている結合タンパク質は、第一および第二の標的抗原に結合することができるＶＤ１およびＶＤ２結合ドメインを含む。本明細書において使用するとき、ＶＤ１ドメインもしくはＶＤ２ドメイン、またはＶＤ１位置もしくはＶＤ２位置は、１つのポリペプチド鎖上の可変ドメイン配列（例えば、ＶＤ１重鎖配列）または一緒になって機能的結合部位を形成する第一および第二のポリペプチド鎖上の可変ドメイン配列（例えば、ＶＤ１重鎖配列およびＶＤ１軽鎖配列）のいずれかを意味してもよい。
いくつかの実施形態において、ＶＤ１結合部位を形成するＶＤ１配列は、表１中の対形成した配列（例えば、一緒になってＩＬ−１βについて結合部位を形成する表１中の配列番号３２と３３の対形成した配列）から選択される。いくつかの実施形態において、ＶＤ２結合部位を形成するＶＤ２配列は、表１中の対形成した配列（例えば、一緒になってＩＬ−１βについて結合部位を形成する表１中の配列番号３２と３３の対形成した配列）から選択される。いくつかの実施形態において、ＶＤ１および／またはＶＤ２配列は、表１から選択される配列のＣＤＲ１〜３を含むが、異なる可変ドメインフレームワーク配列（例えば、ＣＤＲ移植され、親和性成熟され、ヒト化され、ヒト化および復帰変異された可変ドメイン、または表１に開示された配列の他の機能的改変体）を有する。
表１中の可変ドメインのＣＤＲ配列に下線を付す。それに関連して、配列番号３２について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置３１〜３５で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜６６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置９９〜１０８で見出すことができる。配列番号３３について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置２４〜３４で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜５６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置８９〜９７で見出すことができる。配列番号３４について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置３１〜３５で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜６６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置９８〜１０８で見出すことができる。配列番号３５について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置２４〜３４で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜５６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置８９〜９７で見出すことができる。配列番号３６について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置３１〜３５で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜６５で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置９８〜１１１で見出すことができる。配列番号３７について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置２４〜３４で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜５６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置８９〜９７で見出すことができる。配列番号３８について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置３１〜３５で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜６５で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置９８〜１１１で見出すことができる。配列番号３９について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置２４〜３４で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜５６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置８９〜９７で見出すことができる。配列番号４０について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置３１〜３５で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜６５で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置９８〜１１１で見出すことができる。配列番号４１について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置２４〜３４で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜５６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置８９〜９７で見出すことができる。配列番号４２について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置３１〜３５で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜６６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置９９〜１１０で見出すことができる。配列番号４３について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置２４〜３４で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜５６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置８９〜９７で見出すことができる。配列番号４４について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置３１〜３５で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜６６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置９９〜１１５で見出すことができる。配列番号４５について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置２４〜３４で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜５６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置８９〜９７で見出すことができる。配列番号４６について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置３１〜３５で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜６６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置９９〜１１５で見出すことができる。配列番号４７について、ＣＤＲ１配列は、アミノ酸位置２４〜３４で見出すことができ、ＣＤＲ２配列は、アミノ酸位置５０〜５６で見出すことができ、ＣＤＲ３配列は、アミノ酸位置８９〜９７で見出すことができる。
結合タンパク質が表１から選択される配列からのＣＤＲを含む場合、ＣＤＲは、表１中の配列によって特定される順番で整列され、機能的結合部位を形成するために適切なフレームワーク配列によって分けられる。標的についての機能的結合部位（すなわち、ＩＬ−１βまたはＩＬ−１７についての結合部位）を形成する、表１から選択される対形成した配列またはこれらの配列からのＣＤＲは、ＶＤ１またはＶＤ２ドメインのいずれかで結合部位を形成するために、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１またはＶＤ２位置のいずれかにおいて配置されてもよい。例えば、ＩＬ−１βについて結合部位を形成する、表１からの合致する重鎖および軽鎖可変ドメイン配列（例えば、配列番号３４と３５）は、ＩＬ−１βについてのＶＤ１結合部位を形成するために第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１位置において配置され得る。別の例において、ＩＬ−１βについて結合部位を形成する、表１からの合致する重鎖および軽鎖配列（例えば、配列番号３４と３５）は、ＩＬ−１βについてのＶＤ２結合部位を形成するために第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２位置において配置され得る。同じまたは異なる配列は、ＶＤ１とＶＤ２の両方の位置を占めてもよい。例えば、配列番号３４と３５は、ＶＤ１位置およびＶＤ２位置で結合ドメインを形成するために使用され得て、配列番号３４と３５は、ＶＤ１およびＶＤ２位置の１つで結合ドメインを形成してもよく、一方、異なる配列対は、他の位置で結合ドメインを形成するために選択され得る。同様に、表１中の他の配列対のいずれかは、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１およびＶＤ２位置のいずれかまたはそれらの両方における使用のために選択されてもよい。
いくつかの実施形態において、結合タンパク質において（すなわち、ＶＤ１および／またはＶＤ２位置で）ＩＬ−１βについての機能的標的結合部位を形成する第一および第二のポリペプチド鎖上の可変ドメイン配列は、表１中の配列から選択される対形成した可変ドメイン配列またはこれらの配列からのＣＤＲ１〜３を含むことができる。例えば、ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３２と配列番号３３、配列番号３４と配列番号３５、配列番号３６と配列番号３７、配列番号３８と配列番号３９もしくは配列番号４０と配列番号４１またはこれらの対形成した可変ドメイン配列からのＣＤＲ１〜３を含むことができる。例えば、ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、他の鎖上の配列番号３３からのＣＤＲ１〜３（すなわち、この配列からのアミノ酸２４−３４、５０−５６および８９−９７）と対形成した１つのポリペプチド鎖の配列番号３２からのＣＤＲ１〜３（すなわち、この配列からのアミノ酸３１−３５、５０−６６および９９−１０８）を含むことができる。
いくつかの実施形態において、結合タンパク質において（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２位置で）ＩＬ−１７についての機能的標的結合部位を形成する第一および第二のポリペプチド鎖上の可変ドメイン配列は、表１中の配列から選択される対形成した重鎖および軽鎖可変ドメイン配列またはこれらの選択された配列からのＣＤＲ１〜３を含むことができる。例えば、ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号４２と配列番号４３、配列番号４４と配列番号４５もしくは配列番号４６と配列番号４７またはこれらの選択された可変ドメイン配列からのＣＤＲ１〜３を含むことができる。例えば、ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、他の鎖上の配列番号４３からのＣＤＲ１〜３（すなわち、この配列からのアミノ酸２４−３４、５０−５６および８９−９７）と対形成した１つのポリペプチド鎖の配列番号４２からのＣＤＲ１〜３（すなわち、この配列からのアミノ酸３１〜３５、５０〜６６および９９〜１１０）を含むことができる。
特定の実施形態において、ＩＬ−１ベータについて（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２位置で）機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３４からのＣＤＲ１〜３と配列番号３５からのＣＤＲ１〜３（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２位置で１つのポリペプチド鎖上に存在する配列番号３４からのＣＤＲ１〜３であって、同位置で他の鎖上の配列番号３５からのＣＤＲ１〜３と対形成され、それぞれの鎖上のＣＤＲは、特定の順番で整列され、機能的結合部位を形成するための適切なフレームワーク配列によって分離されている。）を含む。一実施形態において、ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号４４からのＣＤＲ１〜３と配列番号４５からのＣＤＲ１〜３（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２位置で１つのポリペプチド鎖上に存在する配列番号４４からのＣＤＲ１〜３であって、同位置で他の鎖上の配列番号４５からのＣＤＲ１〜３と対形成され、それぞれの鎖上のＣＤＲは、特定の順番で整列され、機能的結合部位を形成するための適切なフレームワーク配列によって分離されている。）を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３４からのＣＤＲ１〜３と配列番号３５からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについての機能的標的結合部位、および配列番号４４からのＣＤＲ１〜３と配列番号４５からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７についての機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３４と配列番号３５を含むＩＬ−１ベータについての機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）および配列番号４４と配列番号４５を含むＩＬ−１７についての機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメインのいずれか）を含む。一実施形態において、第一のポリペプチド鎖上のＸ１リンカーは配列番号２９を含み、第二のポリペプチド鎖上のＸ１リンカーは配列番号３０を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号１０４を含む第一のポリペプチド鎖と配列番号１０５を含む第二のポリペプチド鎖を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に最大約３．４×１０−１１ＭのＫＤでＩＬ−１βに結合することができ、および／もしくはＩＬ−１β中和アッセイにおいて測定された場合に最大約０．０１８ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１βを阻害することができ、ならびに／または結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に最大約４．８×１０−１２ＭのＫＤでＩＬ−１７に結合することができ、および／もしくはＩＬ−１７中和アッセイにおいて測定された場合に最大約０．０６８ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１７を阻害することができる。
特定の実施形態において、ＩＬ−１ベータについて（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２位置で）機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号３２からのＣＤＲ１〜３と配列番号３３からのＣＤＲ１〜３（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２位置で１つのポリペプチド鎖上に存在する配列番号３２からのＣＤＲ１〜３であって、同位置で他の鎖上の配列番号３３からのＣＤＲ１〜３と対形成し、それぞれの鎖上のＣＤＲは、特定の順番で整列され、機能的結合部位を形成するための適切なフレームワーク配列によって分離されている。）を含む結合タンパク質が開示される。一実施形態において、ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号４４からのＣＤＲ１〜３と配列番号４５からのＣＤＲ１〜３（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２位置で１つのポリペプチド鎖上に存在する配列番号４４からのＣＤＲ１〜３であって、同位置で他の鎖上の配列番号４５からのＣＤＲ１〜３と対形成し、それぞれの鎖上のＣＤＲは、特定の順番で整列され、機能的結合部位を形成するための適切なフレームワーク配列によって分離されている。）を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３２からのＣＤＲ１〜３と配列番号３３からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４４からのＣＤＲ１〜３と配列番号４５からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３２と配列番号３３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４４と配列番号４５を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。一実施形態において、第一のポリペプチド鎖上のＸ１リンカーは配列番号２９を含み、第二のポリペプチド鎖上のＸ１リンカーは配列番号３０を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号９８を含む第一のポリペプチド鎖、および配列番号９９を含む第二のポリペプチド鎖を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に最大約５．１×１０−１１ＭのＫＤでＩＬ−１βに結合することができ、および／もしくはＩＬ−１β中和アッセイにおいて測定された場合に最大約０．０２７ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１βを阻害することができ、ならびに／または結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に最大約４．８×１０−１２ＭのＫＤでＩＬ−１７に結合することができ、および／もしくはＩＬ−１７中和アッセイにおいて測定された場合に最大約０．０９１ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１７を阻害することができる。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３２からのＣＤＲ１〜３と配列番号３３からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４２からのＣＤＲ１〜３と配列番号４３からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３２と配列番号３３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４２と配列番号４３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３４からのＣＤＲ１〜３と配列番号３５からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４２からのＣＤＲ１〜３と配列番号４３からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３４と配列番号３５を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４２と配列番号４３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３６からのＣＤＲ１〜３と配列番号３７からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４２からのＣＤＲ１〜３と配列番号４３からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３６と配列番号３７を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４２と配列番号４３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３８からのＣＤＲ１〜３と配列番号３９からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４２からのＣＤＲ１〜３と配列番号４３からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３８と配列番号３９を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４２と配列番号４３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号４０からのＣＤＲ１〜３と配列番号４１からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４２からのＣＤＲ１〜３と配列番号４３からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号４０と配列番号４１を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４２と配列番号４３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３６からのＣＤＲ１〜３と配列番号３７からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４４からのＣＤＲ１〜３と配列番号４５からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３６と配列番号３７を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４４と配列番号４５を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３８からのＣＤＲ１〜３と配列番号３９からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４４からのＣＤＲ１〜３と配列番号４５からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３８と配列番号３９を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４４と配列番号４５を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号４０からのＣＤＲ１〜３と配列番号４１からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４４からのＣＤＲ１〜３と配列番号４５からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号４０と配列番号４１を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４４と配列番号４５を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３２からのＣＤＲ１〜３と配列番号３３からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４６からのＣＤＲ１〜３と配列番号４７からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３２と配列番号３３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４６と配列番号４７を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３４からのＣＤＲ１〜３と配列番号３５からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４６からのＣＤＲ１〜３と配列番号４７からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３４と配列番号３５を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４６と配列番号４７を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３６からのＣＤＲ１〜３と配列番号３７からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４６からのＣＤＲ１〜３と配列番号４７からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３６と配列番号３７を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４６と配列番号４７を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３８からのＣＤＲ１〜３と配列番号３９からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４６からのＣＤＲ１〜３と配列番号４７からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３８と配列番号３９を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４６と配列番号４７を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号４０からのＣＤＲ１〜３と配列番号４１からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位、および配列番号４６からのＣＤＲ１〜３と配列番号４７からのＣＤＲ１〜３を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号４０と配列番号４１を含むＩＬ−１ベータについて機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ１またはＶＤ２結合ドメインのいずれか）、および配列番号４６と配列番号４７を含むＩＬ−１７について機能的標的結合部位（すなわち、ＶＤ２またはＶＤ１結合ドメイン）を含む。
いくつかの実施形態において、上記される結合タンパク質は、第一および第二のポリペプチド鎖のそれぞれにあるＸ１リンカー、および２つの鎖の１つにあるＸ２ Ｆｃ領域を含む。Ｘ１リンカーは、それぞれの鎖上に独立して存在するまたは存在しない（すなわち、ｎは、それぞれの鎖に０または１から独立して選択される。）。第一および第二のポリペプチド鎖上のＸ１リンカーは、存在する場合、同じまたは異なる配列を有することができる。一実施形態において、第一および第二のポリペプチド鎖上のＸ１は短い（「Ｓ」）（例えば、６アミノ酸またはそれより短い。）リンカーである。別の実施形態において、第一および第二のポリペプチド鎖上のＸ１は、長い（「Ｌ」）（例えば、６アミノ酸より大きい。）リンカーである。別の実施形態において、第一鎖上のＸ１は短いリンカーであり、第二の鎖上のＸ１は長いリンカーである。別の実施形態において、第一鎖上のＸ１は長いリンカーであり、第二の鎖上のＸ１は短いリンカーである。いくつかの実施形態において、第一および／または第二のポリペプチド鎖上のＸ１リンカーは、配列番号１〜３１のいずれか１つから独立して選択される。いくつかの実施形態において、結合タンパク質の第一および／または第二のポリペプチド鎖上のＸ１は、完全なＣＨ１またはＣＬドメインではなく、これらのドメインの部分を含んでもよい。いくつかの実施形態において、第一の鎖上のＸ１はＣＨ１ではなく、第二の鎖上のＸ１はＣＬでない、または第一の鎖上のＸ１はＣＬでなく、第二の鎖上のＸ１はＣＨ１ではない。いくつかの実施形態において、第一および／または第二のポリペプチド鎖上のＸ１リンカーの選択は、結合タンパク質の結合動態に影響を与え得る（例えば、ＧＳベースのリンカーを選択することにより、結合親和性および／または効力を有意に改善することができる。）。
いくつかの実施形態において、Ｘ２（Ｆｃ領域）は第一のポリペプチド鎖上に存在し、第二のポリペプチド鎖上に存在しないが、一方、他の実施形態において、Ｘ２は第二の鎖上に存在し、第一の鎖上に存在せず、またはＸ２は第一と第二の鎖の両方に存在しない。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、可変配列Ｆｃ領域である。特定の実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥまたはＩｇＤからのＦｃ領域である。いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、結晶化結合タンパク質である。
いくつかの実施形態において、結合タンパク質の第一のポリペプチド鎖は、上記の通り、重鎖であり、第二のポリペプチド鎖は軽鎖である。第一のポリペプチド鎖が重鎖でり、第二のポリペプチド鎖が軽鎖である特定の実施形態において、Ｘ１は、それぞれの鎖上に独立して存在するまたは存在せず（すなわち、ｎは、それぞれの鎖上に０または１から独立して選択される。）、Ｘ２は、重鎖上に存在し、軽鎖上に存在しない。いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、配列番号１〜３１のいずれか１つから独立して選択される重および／または軽ポリペプチド鎖上のＸ１リンカーを含む。
いくつかの実施形態において、上述した結合タンパク質のいずれかは、２つの第一のポリペプチド鎖と２つの第二のポリペプチド鎖および４つの機能的結合部位を含むことができる。例えば、第一および第二のポリペプチド鎖は、２つの機能的結合部位を（ＶＤ１とＶＤ２位置で）形成するために、結合タンパク質の１つのアーム上で対形成されてもよく、一方、第一および第二のポリペプチド鎖の第二のセットは、２つのさらなる機能的結合部位を（ＶＤ１とＶＤ２位置で）形成するために、結合タンパク質の他のアーム上で対形成されてもよい。２つのアームを有する４つの鎖構造の一例は図１に示され、それぞれのアームは、第一および第二のポリペプチド鎖と二つの機能的結合部位を含む。いくつかの実施形態において、第一および第二のアーム上のＶＤ１とＶＤ２位置での結合ドメインは同一である。他の実施形態において、第一および第二のアームは、ＶＤ１とＶＤ２位置で異なるドメインを含有する。いくつかの実施形態において、ＶＤ１およびＶＤ２結合ドメインは、表１から選択される可変ドメイン配列を含むまたは選択された配列からのＣＤＲを含む。
様々な実施形態において、第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質は、上記される通り、所望の親和性、例えば、高親和性または治療的に有用な親和性でＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合することができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１βについて（すなわち、ＶＤ１および／またはＶＤ２位置で）機能的標的結合部位を形成する可変ドメイン配列は、表１中の配列から選択される対形成した重鎖および軽鎖可変ドメイン配列を含むことができ、結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に最大約５．１×１０−１１ＭのＫＤでＩＬ−１βに結合することができ、および／またはＩＬ−１β中和アッセイにおいて測定された場合に最大約２．５６３ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１βを阻害することができる。例えば、ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３２と配列番号３３、配列番号３４と配列番号３５、配列番号３６と配列番号３７、配列番号３８と配列番号３９もしくは配列番号４０と配列番号４１またはそれらの対形成した可変ドメイン配列からのＣＤＲ１〜３を含むことができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７について（すなわち、ＶＤ１および／またはＶＤ２位置で）機能的標的結合部位を形成する可変ドメイン配列は、表１中の配列から選択される対形成した重鎖および軽鎖可変ドメイン配列を含むことができ、結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に最大約４．８×１０−１２ＭのＫＤでＩＬ−１７に結合することができ、および／またはＩＬ−１７中和アッセイにおいて測定された場合に最大約１．７ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１７を阻害することができる。例えば、ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号４２と配列番号４３、配列番号４４と配列番号４５もしくは配列番号４６と配列番号４７、またはそれらの対形成した可変ドメイン配列からのＣＤＲ１〜３を含むことができる。
様々な実施形態において、第一および第二のポリペプチド鎖を有する結合タンパク質は、上記される通り、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合することができ、ＤＶＤ２４２３（配列番号４８と４９を含む。）；ＤＶＤ２４２４（配列番号５０と５１を含む。）；ＤＶＤ２４２５（配列番号５２と５３を含む。）；ＤＶＤ２４２６（配列番号５４と５５を含む。）；ＤＶＤ２４２７（配列番号５６と５７を含む。）；ＤＶＤ２４２８（配列番号５８と５９を含む。）；ＤＶＤ２４２９（配列番号６０と６１を含む。）；ＤＶＤ２４３０（配列番号６２と６３を含む。）；ＤＶＤ２４３１（配列番号６４と６５を含む。）；ＤＶＤ２４３２（配列番号６６と６７を含む。）；ＤＶＤ２４３３（配列番号６８と６９を含む。）；ＤＶＤ２４３４（配列番号７０と７１を含む。）；ＤＶＤ２４３５（配列番号７２と７３を含む。）；ＤＶＤ２４３６（配列番号７４と７５を含む。）；ＤＶＤ２４３７（配列番号７６と７７を含む。）；ＤＶＤ２４３８（配列番号７８と７９を含む。）；ＤＶＤ２４３９（配列番号８０と８１を含む。）；ＤＶＤ２４４０（配列番号８２と８３を含む。）；ＤＶＤ２４４１（配列番号８４と８５を含む。）；ＤＶＤ２４４２（配列番号８６と８７を含む。）；ＤＶＤ３４１０（配列番号８８と８９を含む。）；ＤＶＤ３４１１（配列番号９０と９１を含む。）；ＤＶＤ３４１２（配列番号９２と９３を含む。）；ＤＶＤ３４１３（配列番号９４と９５を含む。）；ＤＶＤ３４１４（配列番号９６と９７を含む。）；ＤＶＤ３４１５（配列番号９８と９９を含む。）；ＤＶＤ３４１６（配列番号１００と１０１を含む。）；ＤＶＤ３４１７（配列番号１０２と１０３を含む。）；ＤＶＤ３４１８（配列番号１０４と１０５を含む。）；ＤＶＤ３４１９（配列番号１０６と１０７を含む。）；ＤＶＤ３４２０（配列番号１０８と１０９を含む。）；ＤＶＤ３４２１（配列番号１１０と１１１を含む。）；ＤＶＤ３４２２（配列番号１１２と１１３を含む。）；ＤＶＤ３４２３（配列番号１１４と１１５を含む。）；ＤＶＤ３４２４（配列番号１１６と１１７を含む。）；およびＤＶＤ３４２５（配列番号１１８と１１９を含む。）のいずれか１つを含む。特定の実施形態において、結合タンパク質は、ＤＶＤ２４２４、ＤＶＤ２４２５、ＤＶＤ２４２６、ＤＶＤ２４２７、ＤＶＤ２４２８、ＤＶＤ２４２９、ＤＶＤ２４３０、ＤＶＤ３４１５およびＤＶＤ３４１８のいずれか１つを含む。特定の実施形態において、結合タンパク質はＤＶＤ３４１５またはＤＶＤ３４１８を含む。ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の構造および構成のさらなる例証については、以下の表２を参照されたい。
様々な実施形態において、上記の結合タンパク質は、野生型および変異した配列から選択される定常領域のアミノ酸配列を含むことができる。いくつかの実施形態において、野生型ヒトカッパー軽鎖定常領域配列が使用される。いくつかの実施形態において、野生型ヒトラムダ軽鎖定常領域配列が使用される。いくつかの実施形態において、野生型または変異したヒトＩｇＧ重鎖定常領域配列が使用される。いくつかの実施形態において、野生型または変異したヒトＩｇＧ１重鎖定常領域配列が使用される。特定の実施形態において、変異した配列は、表２ａに示されたものである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質は、野生型ヒトカッパー軽鎖定常領域配列を含む。いくつかの実施形態において、ＤＶＤ２４２３−ＤＶＤ２４４２は、野生型ヒトカッパー軽鎖定常領域配列を含み、さらに、野生型ヒト重鎖ＩｇＧ１定常領域配列を含む。いくつかの実施形態において、ＤＶＤ３４１０−ＤＶＤ３４２５は、野生型ヒトカッパー軽鎖定常領域配列を含み、さらに、変異したヒト重鎖ＩｇＧ１定常領域配列（例えば、ＤＶＤ３４１８については表２ｂに示されている配列）を含む。
一実施形態において、ポリペプチド鎖がＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を含み、ＶＤ１が第一の可変ドメインであり、ＶＤ２が第二の可変ドメインであり、Ｃが定常ドメインであり、Ｘ１がアミノ酸またはポリペプチドを表し、Ｘ２が存在するまたは存在しないＦｃ領域を表し、ｎが０または１である、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合するポリペプチド鎖を含む結合タンパク質が提供される。一実施形態において、結合タンパク質におけるＶＤ１および／またはＶＤ２は重鎖可変ドメインである。一実施形態において、結合タンパク質におけるＶＤ１および／またはＶＤ２は軽鎖可変ドメインである。別の実施形態において、ＶＤ１およびＶＤ２は、同一の抗原に結合することができる。別の実施形態において、ＶＤ１およびＶＤ２は、異なる抗原に結合することができる。さらなる別の実施形態において、Ｃは重鎖定常ドメインである。例えば、Ｘ１はリンカーであり、ただし、Ｘ１はＣＨ１ではない。
一実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質は、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合するポリペプチド鎖を含み、ポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を含み、ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり、ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり、Ｃは重鎖定常ドメインであり、Ｘ１はリンカーであり、Ｘ２は存在するまたは存在しないＦｃ領域である。一実施形態において、Ｘ１はリンカーであり、ただし、Ｘ１はＣＨ１ではない。
一実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質は、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合するポリペプチド鎖を含み、ポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を含み、ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり、ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり、Ｃは軽鎖定常ドメインであり、Ｘ１はリンカーであり、Ｘ２は存在しない。一実施形態において、Ｘ１はリンカーであり、ただし、Ｘ１はＣＬではない。
別の実施形態において、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合する結合タンパク質は、２つのポリペプチド鎖を含み、第一のポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を含み、ＶＤ１が第一の重鎖可変ドメインであり、ＶＤ２が第二の重鎖可変ドメインであり、Ｃが重鎖定常ドメインであり、Ｘ１が第１のリンカーであり、Ｘ２がＦｃ領域であり；第二のポリペプチド鎖は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃを含み、ＶＤ１が第一の軽鎖可変ドメインであり、ＶＤ２が第二の軽鎖可変ドメインであり、Ｃが軽鎖定常ドメインであり、Ｘ１が第二のリンカーであり、Ｘ２が存在しない（すなわち、第二のポリペプチド鎖上にＦｃが存在しない。）。いくつかの実施形態において、第一および第二のポリペプチド鎖上のＸ１は同一である。他の実施形態において、第一および第二のポリペプチド鎖上のＸ１は異なっている。いくつかの実施形態において、第一のＸ１はＣＨ１ドメインではなく、および／または第二のＸ１はＣＬドメインではない。一実施形態において、第一のＸ１と第二のＸ１は短い（例えば、６アミノ酸）リンカーである。別の実施形態において、第一のＸ１と第二のＸ１は長い（例えば、６アミノ酸より大きい。）リンカーである。別の実施形態において、第一のＸ１は短いリンカーであり、第二のＸ１は長いリンカーである。別の実施形態において、第一のＸ１は長いリンカーであり、第二のＸ１は短いリンカーである。
一実施形態において、本開示は、４つのポリペプチド鎖を含む二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質を提供し、第一の２つのポリペプチド鎖のそれぞれはＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を含み、ＶＤ１が第一の重鎖可変ドメインであり、ＶＤ２が第二の重鎖可変ドメインであり、Ｃが重鎖定常ドメインであり、Ｘ１が第一のリンカーであり、Ｘ２がＦｃ領域であり；第二の２つのポリペプチド鎖のそれぞれはＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を含み、ＶＤ１が第一の軽鎖可変ドメインであり、ＶＤ２が第二の軽鎖可変ドメインであり、Ｃが軽鎖定常ドメインであり、Ｘ１が第二のリンカーであり、Ｘ２が存在しない（すなわち、第二の２つのポリペプチド鎖上にＦｃ領域が存在しない。）。このようなＤＶＤ−Ｉｇの結合タンパク質は、４つの抗原結合部位を有する。いくつかの実施形態では、最初の２つのポリペプチド鎖は同一であり、第２の２つのポリペプチド鎖は、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の各アームに、２つの標的結合部位を形成する第二のポリペプチド鎖の一方と対形成する第１のポリペプチド鎖の一方と同一である。いくつかの実施形態において、第一および第二のポリペプチド鎖上のＸ１は同一である。他の実施形態において、第一および第二のポリペプチド鎖上のＸ１は異なっている。いくつかの実施形態において、第一のＸ１は完全なＣＨ１ドメインではなく、および／または第二のＸ１は完全なＣＬドメインではない。別の実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質は、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができる。したがって、いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、いずれかの配向でＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができる（すなわち、ＶＤ１位置でＩＬ−１βまたはＩＬ−１７のいずれかに結合することができ、ＶＤ２位置でも同様である。）少なくとも２つの可変ドメイン配列（例えば、ＶＤ１とＶＤ２）を含む。いくつかの実施形態において、ＶＤ１およびＶＤ２は、独立して選択される。したがって、いくつかの実施形態において、ＶＤ１およびＶＤ２は、同一の配列番号を含むことができ、他の実施形態において、ＶＤ１およびＶＤ２は、異なる配列番号を含むことができる。
一実施形態において、本開示は、それぞれＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を独立して含む第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質を提供し、ＶＤ１は第一の可変ドメインであり；ＶＤ２は第二の可変ドメインであり；Ｃは定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり、ただし、ＣＨ１ではなく；Ｘ２は１つのポリペプチド鎖上に存在し、他の鎖上に存在しないＦｃ領域であり；ｎは０または１であり、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインは第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインは第二の機能的標的結合部位を形成し、結合タンパク質はＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができ、（ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは配列番号３２〜４１からなる群から選択される配列を含み、および／または結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に最大約５．１×１０−１１Ｍもしくは最大３．４×１０−１１ＭのＫＤでＩＬ−１βに結合することができ、またはＩＬ−１β中和アッセイにおいて測定された場合に最大約２．５６３ｎＭもしくは最大約２．０６７ｎＭもしくは最大約１．５６８ｎＭもしくは最大約０．４２４ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１βを阻害することができ、および／または（ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは配列番号４２〜４７からなる群から選択される配列を含み、および／または結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に最大約４．８×１０−１２ＭのＫＤでＩＬ−１７に結合することができ、またはＩＬ−１７中和アッセイにおいて測定された場合に最大約１．７ｎＭもしくは最大約０．８６３ｎＭもしくは最大約０．５４９ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１７を阻害することができる。
一実施形態において、それぞれＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を独立して含む第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質が提供され、ＶＤ１は第一の可変ドメインであり；ＶＤ２は第二の可変ドメインであり；Ｃは定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり、ただし、ＣＨ１ではなく；Ｘ２は１つのポリペプチド鎖上に存在し、他の鎖上に存在しないＦｃ領域であり；ｎは０または１であり、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインは第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインは第二の機能的標的結合部位を形成し、（ａ）結合タンパク質は、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができ、（ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３２からのＣＤＲ１〜３と配列番号３３からのＣＤＲ１〜３、配列番号３４からのＣＤＲ１〜３と配列番号３５からのＣＤＲ１〜３、配列番号３６からのＣＤＲ１〜３と配列番号３７からのＣＤＲ１〜３、配列番号３８からのＣＤＲ１〜３と配列番号３９からのＣＤＲ１〜３、もしくは配列番号４０からのＣＤＲ１〜３と配列番号４１からのＣＤＲ１〜３を含み、および／もしくは結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に最大約５．１×１０−１１Ｍもしくは最大約３．４×１０−１１ＭのＫＤでＩＬ−１βに結合することができ、もしくはＩＬ−１β中和アッセイにおいて測定された場合に最大約２．５６３ｎＭもしくは最大約２．０６７ｎＭもしくは最大約１．５６８ｎＭもしくは最大約０．４２４ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１βを阻害することができ、ならびに／または（ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号４２からのＣＤＲ１〜３と配列番号４３からのＣＤＲ１〜３；配列番号４４からのＣＤＲ１〜３と配列番号４５からのＣＤＲ１〜３；または配列番号４６からのＣＤＲ１〜３と配列番号４７からのＣＤＲ１〜３を含み、および／もしくは結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に最大約４．８×１０−１２ＭのＫＤでＩＬ−１７に結合することができ、もしくはＩＬ−１７中和アッセイにおいて測定された場合に最大約１．７ｎＭもしくは最大約０．８６３ｎＭもしくは最大約０．５４９ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１７を阻害することができる。
一実施形態において、結合タンパク質が提供され、第一のポリペプチド鎖は、第一のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を含み、ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり；ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり；Ｃは重鎖定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり、ただし、ＣＨ１ではなく；Ｘ２はＦｃ領域であり；ｎが０または１であり、第２のポリペプチド鎖は、第二のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃを含み、ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり；ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり；Ｃは軽鎖定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり、ただし、ＣＨ１ではなく；ｎは０または１であり：該鎖は、Ｆｃ領域を含まず；ｎは０または１であり、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインは第一の機能的標的結合部位を形成し、および第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインは第二の機能的標的結合部位を形成する。
一実施形態において、（ａ）結合タンパク質は、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができ、（ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、（１）配列番号３２と配列番号３３、（２）配列番号３４と配列番号３５、（３）配列番号３６と配列番号３７、（４）配列番号３８と配列番号３９、もしくは（５）配列番号４０と配列番号４１を含み、および／または（ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、（１）配列番号４２と配列番号４３、（２）配列番号４４と配列番号４５、または（３ｉ）配列番号４６と配列番号４７を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３４の外側可変ドメイン、配列番号２９の外側と内側可変ドメインの間のリンカー、および配列番号４４の内側可変ドメインを含む第一のポリペプチド鎖を含み；ならびに／または結合タンパク質は、配列番号３５の外側可変ドメイン、配列番号３０の外側と内側可変ドメインの間のリンカー、および配列番号４５の内側可変ドメインを含む第二のポリペプチド鎖を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３４の外側可変ドメイン、配列番号２９の外側と内側可変ドメインの間のリンカー、および配列番号４４の内側可変ドメインを含む第二のポリペプチド鎖を含み；ならびに／または結合タンパク質は、配列番号３５の外側可変ドメイン、配列番号３０の外側と内側可変ドメインの間のリンカー、および配列番号４５の内側可変ドメインを含む第一のポリペプチド鎖を含む。特定の実施形態において、結合タンパク質は、配列番号１０４を含む第一のポリペプチド鎖および配列番号１０５を含む第二のポリペプチド鎖を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３２の外側可変ドメイン、配列番号２９の外側と内側可変ドメインの間のリンカー、および配列番号４４の内側可変ドメインを含む第一のポリペプチド鎖を含み；ならびに／または結合タンパク質は、配列番号３３の外側可変ドメイン、配列番号３０の外側と内側可変ドメインの間のリンカー、および配列番号４５の内側可変ドメインを含む第二のポリペプチド鎖を含む。一実施形態において、結合タンパク質は、配列番号３２の外側可変ドメイン、配列番号２９の外側と内側可変ドメインの間のリンカー、および配列番号４４の内側可変ドメインを含む第二のポリペプチド鎖を含み；ならびに／または結合タンパク質は、配列番号３３の外側可変ドメイン、配列番号３０の外側と内側可変ドメインの間のリンカー、および配列番号４５の内側可変ドメインを含む第一のポリペプチド鎖を含む。特定の実施形態において、結合タンパク質は、配列番号９８を含む第一のポリペプチド鎖および配列番号９９を含む第二のポリペプチド鎖を含む。
一実施形態において、結合タンパク質は２つの第一のポリペプチド鎖と２つの第二のポリペプチド鎖を含み、結合タンパク質は４つの機能的標的結合部位を含む。
一実施形態において、本開示は、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができる結合タンパク質を提供し、結合タンパク質は、ＤＶＤ２４２３（配列番号４８と４９の第一および第二のポリペプチド鎖を含む。）；ＤＶＤ２４２４（配列番号５０と５１を含む。）；ＤＶＤ２４２５（配列番号５２と５３を含む。）；ＤＶＤ２４２６（配列番号５４と５５を含む。）；ＤＶＤ２４２７（配列番号５６と５７を含む。）；ＤＶＤ２４２８（配列番号５８と５９を含む。）；ＤＶＤ２４２９（配列番号６０と６１を含む。）；ＤＶＤ２４３０（配列番号６２と６３を含む。）；ＤＶＤ２４３１（配列番号６４と６５を含む。）；ＤＶＤ２４３２（配列番号６６と６７を含む。）；ＤＶＤ２４３３（配列番号６８と６９を含む。）；ＤＶＤ２４３４（配列番号７０と７１を含む。）；ＤＶＤ２４３５（配列番号７２と７３を含む。）；ＤＶＤ２４３６（配列番号７４と７５を含む。）；ＤＶＤ２４３７（配列番号７６と７７を含む。）；ＤＶＤ２４３８（配列番号７８と７９を含む。）；ＤＶＤ２４３９（配列番号８０と８１を含む。）；ＤＶＤ２４４０（配列番号８２と８３を含む。）；ＤＶＤ２４４１（配列番号８４と８５を含む。）；ＤＶＤ２４４２（配列番号８６と８７を含む。）；ＤＶＤ３４１０（配列番号８８と８９を含む。）；ＤＶＤ３４１１（配列番号９０と９１を含む。）；ＤＶＤ３４１２（配列番号９２と９３を含む。）；ＤＶＤ３４１３（配列番号９４と９５を含む。）；ＤＶＤ３４１４（配列番号９６と９７を含む。）；ＤＶＤ３４１５（配列番号９８と９９を含む。）；ＤＶＤ３４１６（配列番号１００と１０１を含む。）；ＤＶＤ３４１７（配列番号１０２と１０３を含む。）；ＤＶＤ３４１８（配列番号１０４と１０５を含む。）；ＤＶＤ３４１９（配列番号１０６と１０７を含む。）；ＤＶＤ３４２０（配列番号１０８と１０９を含む。）；ＤＶＤ３４２１（配列番号１１０と１１１を含む。）；ＤＶＤ３４２２（配列番号１１２と１１３を含む。）；ＤＶＤ３４２３（配列番号１１４と１１５を含む。）；ＤＶＤ３４２４（配列番号１１６と１１７を含む。）；およびＤＶＤ３４２５（配列番号１１８と１１９を含む。）のいずれか１つを含む。一実施形態において、結合タンパク質は、ＤＶＤ３４１５（配列番号９８と９９の第一および第二のポリペプチド鎖を含む。）またはＤＶＤ３４１８（配列番号１０４と１０５の第一および第二のポリペプチド鎖を含む。）である。
別の実施形態において、結合タンパク質は、本明細書中の表１に示されるように、対形成した重鎖および軽鎖配列を含み、対形成した重鎖および軽鎖から機能的結合部位を形成する。
重鎖、軽鎖、二本鎖または四本鎖の実施形態のいずれかは、
Figure 2016522793
 またはＧ／Ｓに基づく配列（例えば、Ｇ４ＳとＧ４Ｓリピート；配列番号３１）を含む少なくとも１つのＸ１リンカーを含み得る。一実施形態において、Ｘ１は、定常領域ではなく、ＣＨ領域ではなく、および／またはＣＬ領域ではない。一実施形態において、リンカーは、第一の鎖上のＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２９）および／または第二の鎖上のＧＧＳＧＧＧＧＳＧ（配列番号３０）である。一実施形態において、リンカーは、第一の鎖上のＧＧＳＧＧＧＧＳＧ（配列番号３０）および／または第二の鎖上のＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２９）である。
一実施形態において、Ｘ２はＦｃ領域である。別の実施形態において、Ｆｃ領域は可変Ｆｃ領域である。さらに別の実施形態において、Ｆｃ領域は、存在する場合、天然配列Ｆｃ領域またはバリアント配列Ｆｃ領域である。さらに別の実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１のＦｃ領域、ＩｇＧ２のＦｃ領域、ＩｇＧ３のＦｃ領域、ＩｇＧ４のＦｃ領域、ＩｇＡのＦｃ領域、ＩｇＭのＦｃ領域、ＩｇＥのＦｃ領域またはＩｇＤのＦｃ領域である。
結合タンパク質特性
ヒト治療薬として、例えば、抗炎症剤または神経学的薬剤として使用するための結合タンパク質の開発および生産は、所望の標的または複数の標的に結合することができる結合タンパク質の同定よりも多く必要とする場合がある。本明細書に開示されている結合タンパク質は、以下のカテゴリーの１つ以上において有益な特性を示す：（ａ）内側と外側の両方の抗原結合ドメインについての結合反応速度（結合速度、解離速度および親和性）、（ｂ）様々な生化学的および細胞バイオアッセイにおける有効性、（ｃ）関連する腫瘍モデルにおけるインビボ効力、（ｄ）薬物動態学的および薬力学的特性、（ｅ）選択された細胞株におけるタンパク質発現レベルを含む製造性、拡張性、翻訳後修飾、物理化学的特性、例えば、モノマー百分率、溶解性および安定性（固有、凍結／融解、貯蔵安定性など）、（ｆ）製剤特性、（ｇ）潜在的な免疫原性リスク、（ｈ）毒性、ならびに（Ｉ）結合モードおよび原子価。結合モードおよび原子価は、分子の結合特性および細胞効力に影響を及ぼす場合がある。
本明細書に開示されている結合タンパク質は、ＶＤ１とＶＤ２位置の両方に驚くほど高い結合親和性を含む、上記で列挙されたカテゴリーの一部またはそれぞれに有益な特性を示す。特定の実施形態において、上記で列挙されたカテゴリーの一部またはそれぞれに特に有益な特性を示す結合タンパク質は、配列番号１０４と配列番号１０５を含む第一および第二のポリペプチド鎖、または配列番号９８と配列番号９９を含む第一および第二のポリペプチド鎖を含有する。特定の実施形態において、結合タンパク質は、ＤＶＤ３４１５またはＤＶＤ３４１８を含む。これらの結合タンパク質は、ＶＤ１とＶＤ２位置の両方で驚くほど高い結合親和性を示すことが見出されている。表１０を参照されたい。また、予期しないで、ＤＶＤ３４１５およびＤＶＤ３４１８は、いくつかの実施形態において、１つ以上の特性の優れた組合せ、例えば、異なる可変ドメインおよび／またはリンカー配列を含む他の結合タンパク質と比較して、効果的な結合動態、改善された中和能力、高められたインビボでの有効性、優れた処方性、所望のグリコシル化パターン、有益な薬物動態プロファイルおよび宿主細胞における効率的な発現の１つ以上を示すことが見出された。
例えば、予想外に、本明細書に開示されている多数の結合タンパク質は、それらの標的に、それらの個々の親抗体の両方におよそ匹敵する親和性で結合することが見出された。例えば、表３から６の親抗体と結合タンパク質の比較を参照されたい。これは、結合親和性の損失が、二重可変ドメイン結合構造の使用から先験的に予想され得たため、驚くべきことである。特に、配列番号１０４と配列番号１０５または配列番号９８と配列番号９９（例えば、ＤＶＤ３４１５およびＤＶＤ３４１８）を含む結合タンパク質は、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７を標的とする異なる可変ドメインおよび／または異なるリンカー配列を含む他の結合タンパク質と比較して、それらの標的に対する優れた結合親和性を示すことが見出されている。例えば、配列番号１０４と配列番号１０５または配列番号９８と配列番号９９を含む結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１５およびＤＶＤ３４１８）は、ＩＬ−１βとＩＬ−１７の両方に驚くほど高い親和性で（例えば、それらの親抗体の親和性に匹敵する親和性で）結合し、一方、異なる可変ドメイン配列を用いる他の結合タンパク質は、それらの親抗体よりも小さい親和性で結合した。例えば、表６を参照されたい。さらに、驚くべきことに、ＤＶＤ３４１５およびＤＶＤ３４１８などの結合タンパク質は、一緒にして、他の結合タンパク質の特性よりも優れている物理化学的特性を示す。例えば、結合タンパク質ＤＶＤ３４１５およびＤＶＤ３４１８は、それらのＩＬ−１７結合ドメインにおいて脱アミド化部位を欠損するように遺伝子操作され、驚くべきことに、本明細書において開示されている他の結合タンパク質の特性よりも、またはＤＶＤ１２７４、ＤＶＤ１２７５、ＤＶＤ１６０１、ＤＶＤ１６０２、ＤＶＤ１６３１、ＤＶＤ１６６１およびＤＶＤ１６６２などのＩＬ−１βおよびＩＬ−１７を標的とする他のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質と比較して優れている特性の組合せを示す。例えば、表１３を参照されたい。これらの有益な特性としては、優れた宿主細胞発現、ＩＬ−１βとＩＬ−１７の両方に対する標的効力の保持、改善された溶解性、改善された安定性および処方性、他の抗原または非霊長類種由来のＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に対する交差反応性の減少、インビボ効力の改善、および免疫原性の減少（抗ＩＬ−１βおよび抗ＩＬ−１７抗体の二重投与と比較して、およびＩＬ−１７とＴＮＦを標的とする結合タンパク質などの代替の結合タンパク質と比較して免疫原性の減少を含む。）が挙げられる。両方の結合タンパク質は、高濃度（例えば、２５ｍｇ／ｍｌより大きい液体製剤）で驚くほど安定している。両方の結合タンパク質はまた、他の種由来の抗原に対して、霊長類ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に対して選択的であり、霊長類ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に対する中和特性を示す。例えば、表１４を参照されたい。
いくつかの実施形態において、配列番号１０４と配列番号１０５または配列番号９８と配列番号９９を含む結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１５およびＤＶＤ３４１８）は、例えば、２５ｍｇ／ｍｌより高くまで濃縮され得て、および／またはそれらの親抗体と同レベルまで濃縮され得る。いくつかの実施形態において、配列番号１０４と配列番号１０５または配列番号９８と配列番号９９を含む結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１５およびＤＶＤ３４１８）は、本明細書に開示されている他の結合タンパク質と比較して、またはＤＶＤ１２７４、ＤＶＤ１２７５、ＤＶＤ１６０１、ＤＶＤ１６０２、ＤＶＤ１６３１、ＤＶＤ１６６１などのＩＬ−１βおよびＩＬ−１７を標的とする他のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質と比較して、長期の半減期、少なくとも中程度の血漿クリアランス、および／または（免疫原性の減少に貢献し得る。）生殖系列配列に対する有意な相同性を示す。例えば、表１１と１３を参照されたい。例えば、ＤＶＤ３４１５および／またはＤＶＤ３４１８は、約２０〜４０日（例えば、２０、２５、３０、３５もしくは４０日、またはその間の任意の期間）の血清半減期を示すことができる。いくつかの実施形態において、ＤＶＤ３４１５および／またはＤＶＤ３４１８は、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７を標的とする他のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質について観察されるものよりも低いクリアランス速度、例えば、０．１ｍｌ／時／ｋｇ体重未満の速度、または０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５ｍｌ／時／ｋｇ体重未満の速度（もしくはその間の任意の速度）を示す。
いくつかの実施形態において、配列番号１０４と配列番号１０５または配列番号９８と配列番号９９を含む結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１５およびＤＶＤ３４１８）は、本明細書に開示されている他の結合タンパク質と比較して、ならびに／またはＩＬ−１βおよびＩＬ−１７を標的とする他の結合タンパク質と比較して、溶解性、粘性、凍結融解における安定性、および／もしくは熱ストレス中の他の有意な変化を含む驚くほど有益な物理化学的特性を示す。例えば、ＤＶＤ３４１５および／またはＤＶＤ３４１８は、安定した高濃度の液体製剤における処方に適切であり得て、例えば、濃度は、液体製剤において１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０ｍｇ／ｍｌより高い濃度（またはその間の任意の濃度）である。例えば、表１２を参照されたい。いくつかの実施形態において、ＤＶＤ３４１５および／またはＤＶＤ３４１８は、抗ＩＬ−１βおよび抗ＩＬ−１７抗体の二重の投与と比較して、および／またはＩＬ−１７およびＴＮＦを標的とする結合タンパク質などの代替の結合タンパク質と比較して、インビボでの免疫原性の低減を示す。
様々な実施形態において、配列番号１０４と配列番号１０５または配列番号９８と配列番号９９を含む結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１５およびＤＶＤ３４１８）は、炎症、自己免疫または神経学的状態に関する他の治療と比較して、改善された特性、例えば、安全性の向上、安定性の増大、より大きな効力、炎症もしくは免疫応答の低減、またはインビボでのヒト治療特性における他の利益を示す。比較に適した治療は、例えば、小分子抗炎症剤もしくは神経性剤の投与、またはＩＬ−１ベータに対する抗体単独もしくはＩＬ−１７に対する抗体と併用した投与、またはＩＬ−１ベータおよびＩＬ−１７について他の可変ドメイン配列を含み、結合部位を形成するＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の投与を含むことができる。いくつかの実施形態において、ＤＶＤ３４１５および／または３４１８は、自己免疫、炎症または神経学的状態についてのケア治療の現在の標準に対して改善された特性を示す。例えば、結合タンパク質は、改善された結合反応速度、優れたインビボでの治療効果、処方性の増大（凝集の減少および貯蔵安定性の改善を含む。）、薬物動態の改善、炎症もしくは免疫応答の低減、および／または宿主細胞発現レベルの増大を示すことができる。
結合タンパク質の調製
別の態様において、本開示は、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合する結合タンパク質を作製する方法を提供する。一実施形態では、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合する結合タンパク質を作製する方法は、：ａ）ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合する第一の親抗体またはその抗原結合部分を得るステップ；ｂ）ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合する第二の親抗体またはその抗原結合部分を得るステップ；ｃ）親抗体またはその抗原結合部分の可変ドメインの配列を決定するステップ；ｄ）本明細書に記載されている結合タンパク質のいずれかをコードする構築物（単数または複数）をそれらの可変ドメイン配列を用いて調製するステップ；ならびにｅ）ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合する結合タンパク質が生成されるようにポリペプチド鎖を発現させるステップを含む。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、存在する場合、ＶＤ１重鎖可変ドメイン、および存在する場合、軽鎖可変ドメインは、第一の親抗体またはその抗原結合部分由来であってもよく；存在する場合、ＶＤ２重鎖可変ドメイン、および存在する場合、軽鎖可変ドメインは、第二の親抗体またはその抗原結合部分由来であってもよい。第一および第二の親抗体は同じであってもよくまたは異なってもよい。
一実施形態において、第一の親抗体またはその抗原結合部分は第一の抗原に結合し、第二の親抗体またはその抗原結合部分は第二の抗原に結合する。一実施形態において、第一および第二の抗原は同じ抗原である。別の実施形態において、親抗体は同じ抗原上の異なるエピトープに結合する。別の実施形態において、第一および第二の抗原は異なる抗原である。別の実施形態において、第一の親抗体またはその抗原結合部分は、第二の親抗体またはその抗原結合部分が第二の抗原に結合する効力と異なる効力で第一の抗原に結合する。さらに別の実施形態において、第一の親抗体またはその抗原結合部分は、第二の親抗体またはその抗原結合部分が第二の抗原に結合する親和性と異なる親和性で第一の抗原に結合する。
別の実施形態において、第一の親抗体またはその抗原結合部分および第二の親抗体またはその抗原結合部分は、ヒト抗体、ＣＤＲ移植された抗体、ヒト化抗体および／または親和性成熟された抗体である。
別の実施形態において、結合タンパク質は、第一の親抗体もしくはその抗原結合部分または第二の親抗体もしくはその抗原結合部分によって示される少なくとも１つの所望の特性を有する。あるいは、第一の親抗体もしくはその抗原結合部分または第二の親抗体もしくはその抗原結合部分は、結合タンパク質によって示される少なくとも１つの所望の特性を有する。一実施形態において、所望の特性は、１つ以上の抗体パラメーターである。別の実施形態において、抗体パラメーターは、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性またはオルソロガス抗原結合性である。一実施形態において、結合タンパク質は多価である。別の実施形態において、結合タンパク質は多重特異的である。本明細書に記載されている多価および／または多重特異的結合タンパク質は、特に治療的見地から望ましい特性を有する。例えば、多価および／または多重特異的結合タンパク質は、（１）抗体が結合する抗原を発現している細胞によって、二価抗体より速く内部に取り込まれる（および／または異化される）；（２）タンパク質に結合するアゴニストであり；および／または（３）多価結合タンパク質が結合することができる抗原を発現している細胞の細胞死および／またはアポトーシスを誘導し得る。多価および／または多重特異的結合タンパク質の少なくとも１つの抗原結合特異性を提供する「親抗体」は、抗体が結合する抗原を発現している細胞によって内部に取り込まれ（および／または異化される）抗体であり得、および／またはアゴニスト、細胞死誘導および／またはアポトーシス誘導抗体であり得、本明細書に記載されている多価および／または多重特異的結合タンパク質は、これらの特性の１つ以上の改善を示し得る。さらに、親抗体は、これらの特性の任意の１つ以上を欠損してもよいが、本明細書に記載されるように、多価結合タンパク質として構築された場合、これらの１つ以上を取得してもよい。例えば、異なるＦｃ変異体は、ＦｃＲ、Ｃ’結合を阻止し、または半減期を延長し得る。
別の実施形態において、結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、少なくとも約１０２Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０３Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０４Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０５Ｍ−１ｓ−１；または少なくとも約１０６Ｍ−１ｓ−１のうちの１つ以上の標的への結合速度定数（Ｋｏｎ）を有する。一実施形態において、結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、約１０２Ｍ−１ｓ−１から約１０３Ｍ−１ｓ−１、約１０３Ｍ−１ｓ−１から約１０４Ｍ−１ｓ−１、約１０４Ｍ−１ｓ−１から約１０５Ｍ−１ｓ−１、または約１０５Ｍ−１ｓ−１から約１０６Ｍ−１ｓ−１の、１つ以上の標的に対する結合速度定数（Ｋｏｎ）を有する。
別の実施形態において、結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約１０−３ｓ−１；最大約１０−４ｓ−１；最大約１０−５ｓ−１；または最大約１０−６ｓ−１のうちの１つ以上の標的への解離速度定数（Ｋｏｆｆ）を有する。一実施形態において、結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、約１０−３ｓ−１から約１０−４ｓ−１の、約１０−４ｓ−１から約１０−５ｓ−１の、または約１０−５ｓ−１から約１０−６ｓ−１の間の、１つ以上の標的に対する解離速度定数（Ｋｏｆｆ）を有する。
別の実施形態において、結合タンパク質は、最大約１０−７Ｍ；最大約１０−８Ｍ；最大約１０−９Ｍ；最大約１０−１０Ｍ；最大約１０−１１Ｍ；最大約１０−１２Ｍまたは最大約１０−１３Ｍのうちの１つ以上の標的への解離定数（Ｋｄ）を有する。一実施形態において、結合タンパク質は、約１０−７Ｍから約１０−８Ｍの；約１０−８Ｍから約１０−９Ｍの；約１０−９Ｍから約１０−１０Ｍの；約１０−１０Ｍから約１０−１１Ｍの；約１０−１１Ｍから約１０−１２Ｍの；または約１０−１２Ｍから約１０−１３Ｍのその標的に対する解離定数（Ｋｄ）を有する。
別の実施形態において、結合タンパク質は、薬剤をさらに含むコンジュゲートである。一実施形態において、抗原は、免疫接着分子、造影剤、治療剤または細胞毒性剤である。一実施形態において、造影剤は、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識またはビオチンである。別の実施形態において、放射性標識は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏまたは１５３Ｓｍである。さらなる別の実施形態において、治療剤または細胞毒性剤は、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシン、もしくはアポトーシス剤、または免疫抑制剤である。
別の実施形態において、結合タンパク質は結晶化された結合タンパク質であり、結晶として存在する。一実施形態において、この結晶は、無担体医薬徐放結晶である。別の実施形態において、結晶化された結合タンパク質は、この結合タンパク質の可溶性対応物より大きなインビボ半減期を有する。さらに別の実施形態において、結晶化された結合タンパク質は生物学的活性を保持する。
別の実施形態において、本明細書に記載されている結合タンパク質はグリコシル化される。例えば、グリコシル化パターンは、ヒトグリコシル化パターンである。
本明細書に開示されている結合タンパク質のいずれか１つをコードする単離された核酸も提供される。さらなる実施形態は、本明細書に開示されている単離された核酸を含むベクターを提供し、ベクターは、ｐｃＤＮＡ；ｐＴＴ（Ｄｕｒｏｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３０（２）；ｐＴＴ３（追加の多重クローニング部位を有するｐＴＴ）；ｐＥＦＢＯＳ（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ ａｎｄ Ｎａｇａｔａ、（１９９０）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１８：（１７）；ｐＢＶ；ｐＪＶ；ｐｃＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ；ｐＥＦ６ ＴＯＰＯ；ｐＢＯＳ；ｐＨｙｂＥ；またはｐＢＪである。一実施形態において、ベクターは、米国特許公開第２００９０２３９２５９号に開示されているベクターである。
別の態様において、宿主細胞は、本明細書に開示されたベクターで形質転換される。一実施形態において、宿主細胞は原核細胞、例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）である。別の実施形態において、宿主細胞は真核細胞、例えば、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞または真菌細胞である。一実施形態において、宿主細胞は、これらに限定されないが、ＣＨＯ、ＣＯＳ；ＮＳ０、ＳＰ２、ＰＥＲ．Ｃ６を含む哺乳動物細胞；またはサッカロミセス・セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）などの真菌細胞；またはＳｆ９などの昆虫細胞である。一実施形態において、異なる特異性を有する２つまたはそれ以上の結合タンパク質は、単一の組換え宿主細胞中で生産される。例えば、抗体の混合物の発現は、Ｏｌｉｇｏｃｌｏｎｉｃｓ（商標）（Ｍｅｒｕｓ Ｂ．Ｖ．，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）米国特許第７，２６２，０２８号および第７，４２９，４８６号と呼ばれている。
結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、本明細書に開示されている宿主細胞のいずれか１つを培地中において培養することを含む、結合タンパク質を生産する方法が本明細書に開示されている。一実施形態において、この方法によって産生される５０％から７５％の結合タンパク質は、二重特異的四価結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質）である。別の実施形態において、この方法によって生産された結合タンパク質の７５％から９０％が、二重特異的四価結合タンパク質である。別の実施形態において、生産された結合タンパク質の９０％から９５％が、二重特異的四価結合タンパク質である。
一実施形態は、結合タンパク質の放出のための組成物を提供し、この組成物は、結晶化された結合タンパク質、成分、および少なくとも１つのポリマー性担体を含む。一実施形態において、ポリマー担体は、ポリ（アクリル酸）、ポリ（シアノアクリラート）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（デプシペプチド）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）またはＰＬＧＡ、ポリ（ｂ−ヒドロキシブチラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）；ポリ（エチレングリコール）、ポリ（（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ［（オルガノ）ホスファゼン］、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテル共重合体、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸化多糖またはこれらの混和物および共重合体である。一実施形態において、成分は、アルブミン、ショ糖、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールである。
別の実施形態は、本明細書に開示された組成物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む哺乳動物を治療する方法を提供する。
本明細書に開示された結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物が提供される。さらなる実施形態において、この医薬組成物は、疾患を治療するための少なくとも１つの追加の治療剤を含む。例えば、追加の薬剤は、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤（抗ＶＥＧＦ抗体またはＶＥＧＦ−トラップが含まれるが、これらに限定されない。）、キナーゼ阻害剤（ＫＤＲおよびＴＩＥ−２阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。）、共刺激分子遮断剤（抗Ｂ７．１、抗Ｂ７．２、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＣＤ２０が含まれるが、これらに限定されない。）、接着分子遮断剤（抗ＬＦＡ−１抗体、抗Ｅ／Ｌセレクチン抗体、小分子阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。）、抗サイトカイン抗体またはその機能的断片（抗ＩＬ−１８、抗ＴＮＦおよび抗ＩＬ−６／サイトカイン受容体抗体が含まれるが、これらに限定されない。）、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６；検出可能な標識またはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン置換薬、放射性薬剤、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸引用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストであり得る。
治療および診断的使用
本明細書に開示されている結合部分によって結合され得る標的または複数の標的が有害である障害に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、標的または複数の標的の活性が、ヒト対象において阻害され、１つ以上の症状が緩和されまたは治療が達成されるように、本明細書に開示されている結合タンパク質をヒト対象に投与することを含む方法が提供される。本明細書において提供されている結合タンパク質は、例えば、炎症と関連した疾患などの自己免疫疾患を患っているヒトを治療するために使用することができる。一実施形態において、本明細書において提供されている結合タンパク質またはその抗原結合部分は、喘息、アレルギー、アレルギー性肺疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、炎症性膿疱性皮膚疾患、ベーチェット病、全身性若年性特発性関節炎、家族性地中海熱、新生児発症マルチシステム炎症性疾患、急性心不全、梗塞後のリモデリング、肺高血圧症、１型糖尿病、増殖性糖尿病網膜症、先天性高インスリン血症、シュニッツラー症候群、痛風フレア、壊疽性膿皮症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、線維症、嚢胞性線維症（ＣＦ）、線維性肺疾患、特発性肺線維症、肝線維症、狼瘡、Ｂ型肝炎関連肝疾患および線維症、敗血症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、糸球体腎炎、炎症性皮膚疾患、乾癬、糖尿病、インスリン依存性糖尿病、ＨＩＶによって引き起こされる感染症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶反応、虚血性心疾患（ＩＨＤ）、セリアック病、接触過敏症、アルコール性肝疾患、ベーチェット病、アテローム硬化性血管疾患、眼球表面の炎症性疾患またはライム病を治療するために使用される。
別の実施形態において、治療されるべき障害または状態は、例えば、ＨＩＶ、ヒトライノウイルス、エンテロウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルスによって引き起こされる、ヒトにおけるウイルス感染によって生じる症状を含む。
本明細書において提供される結合タンパク質は、神経障害を治療するために用いることができる。一実施形態において、本明細書において提供される結合タンパク質またはその抗原結合部分は、神経再生および脊髄損傷を含む神経変性疾患および状態を治療するために用いられる。
一実施形態において、本明細書において開示されている組成物および方法を用いて治療または診断され得る疾患には、限定されないが、乳房、結腸、直腸、肺、中咽頭、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢および胆管、小腸、尿路（腎臓、膀胱および尿路上皮を含む。）、女性生殖路（子宮頚部、子宮および卵巣ならびに絨毛癌および妊娠性絨毛性疾患を含む。）、男性生殖路（前立腺、精嚢、精巣および生殖細胞腫瘍を含む。）、内分泌腺（甲状腺、副腎および下垂体を含む。）および皮膚の癌腫ならびに血管腫、黒色腫、肉腫（骨および軟部組織から生じるものおよびカポジ肉腫を含む。）、脳、神経、眼および髄膜の腫瘍（星状膠細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫および髄膜腫を含む。）、白血病などの造血性悪性病変から生じる固形腫瘍およびリンパ腫（ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の両方）を含む原発性および転移性の癌が挙げられる。
別の実施形態は、疾患または障害の治療における結合タンパク質の使用を提供し、疾患または障害は、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群Ｉ型および多内分泌腺機能低下症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型原発性低γグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫（ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｘｏｅｄｅｍａ）、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害、うつ病、統合失調症、Ｔｈ２型およびＴｈ１型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛、疼痛の様々な形態、癌、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸癌、造血性悪性病変、白血病、リンパ腫、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房（ａｅｒｉａｌ）異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−１−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、大動脈（ａｏｒｄｉｃ）および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動（持続的または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群（ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｕｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｅｍａｔｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、致死的胸腺移植組織拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎（Ａ型）、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症（ｌｉｐｅｄｅｍａ）、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫（ｌｙｍｐｈｅｄｅｒｍａ）、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｅｍｉａ）、代謝性／特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｕｌｔｉ．ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性（メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、心筋梗塞、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、ｏｋｔ３療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群／悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群（ｓｋｉｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、灌流後症候群（ｐｏｓｔ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なＱＲＳ幅の狭い頻脈症（ｒｅｇｕｌａｒ ｎａｒｒｏｗ ＱＲＳ ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ）、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎（ｖｉｔａｌ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群（ｃｉｓ）、小児発症精神障害、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、ＩＰＦ／ＵＩＰ、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ｋｅｒａｔｏｊｕｎｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ（ｍｏｒｂｕｓ ｂｅｃｈｔｅｒｅｖ）、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、小関節性ＪＲＡ、末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発性動脈炎（または結節性動脈周囲炎）、多発性軟骨炎、白毛症、多関節性ＪＲＡ、多内分泌欠
損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛（ＰＭＲ）、原発性パーキンソニズム、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ｓａｐｈｏ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎）、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、坐骨神経痛、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体）、１型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性、もしくは創傷治癒である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質のいずれか１つは、上記に列挙された障害を治療するために用いることができる。特定の実施形態において、本明細書において検討されている障害のいずれかを治療するために使用される結合タンパク質は、１つ以上のＤＶＤ２４２４−３４２５である。特定の実施形態において、結合タンパク質は、ＤＶＤ２４２４、ＤＶＤ２４２５、ＤＶＤ２４２６、ＤＶＤ２４２７、ＤＶＤ２４２８、ＤＶＤ２４２９、ＤＶＤ２４３０、ＤＶＤ３４１５、またはＤＶＤ３４１８である。特定の実施形態において、結合タンパク質は、ＤＶＤ３４１５またはＤＶＤ３４１８である。いくつかの実施形態において、結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１８）を使用した障害の有効な治療は、血清または組織マーカーであるＩＬ−６、ＰＧＥ−２、Ｇ−ＣＳＦ、ＣＸＣＬ−１、ＣＸＣＬ−５、ＭＭＰ−３またはＭＭＰ−１３のうちの１つ以上の発現の減少を測定することによって検出することができる。
一実施形態において、本明細書において開示されている結合タンパク質は、炎症、自己免疫疾患および／または神経障害を治療するために使用される。一実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質は、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）、ＡＮＣＡ血管炎、クローン病、若年性特発性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、腸ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛またはドライアイを治療するために使用される。実施形態において、結合タンパク質は、関節炎を治療するために使用される。実施形態において、結合タンパク質は、関節リウマチを治療するために使用される。実施形態において、結合タンパク質は、乾癬性関節炎を治療するために使用される。一実施形態において、結合タンパク質は、強直性脊椎炎を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、結合タンパク質はＤＶＤ２４２４−３４２５の１つ以上である。特定の実施形態において、結合タンパク質は、ＤＶＤ２４２４、ＤＶＤ２４２５、ＤＶＤ２４２６、ＤＶＤ２４２７、ＤＶＤ２４２８、ＤＶＤ２４２９、ＤＶＤ２４３０、ＤＶＤ３４１５またはＤＶＤ３４１８である。一実施形態において、結合タンパク質は、ＤＶＤ３４１５またはＤＶＤ３４１８ある。
いくつかの実施形態において、結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１５またはＤＶＤ３４１８）は、抗ＴＮＦ療法に耐性である慢性関節リウマチを治療するために使用され得る。例えば、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７を標的とする結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１５またはＤＶＤ３４１８）は、抗ＴＮＦ抗体よりも長く循環中に持続することができ、それによってより長期間の治療効果を提供し、投与頻度の減少の可能性をできるようにし、順に免疫応答を誘導する投与された薬剤の危険性を低減することができる。ＴＮＦの阻害は、ＩＬ−１βまたはＩＬ−１７単独のいずれかの阻害よりも関節炎の動物モデルにおいて優れた治療上の利益を実証することができるが、驚くべきことに、ＩＬ−１βとＩＬ−１７の両方の二重阻害は、抗ＴＮＦ単剤療法と比較して、特定の改善された治療結果を与えることができる。
いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、抗ＴＮＦ抗体を投与することによって達成され得るものと比較して、関節リウマチと関連した炎症におけるより大きな減少、またはＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に対する別々の抗体の二重投与後の阻害の総和によって達成されるものよりも大きな減少を生じさせ得る。炎症は、例えば、ＩＬ−６、ＣＸＣＬ−１、ＰＧＥ−２、ＣＸＣＬ−５、Ｇ−ＣＳＦまたはＭＭＰ３発現のレベルを測定することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、ＴＮＦ抗体を用いて、または単剤療法の組合せとして投与されるＩＬ−１βとＩＬ−１７抗体を用いて達成され得るものより多くの量によって、炎症、軟骨損失、および／または骨破壊を減少させるために使用することができる。例えば、本明細書において開示されている結合タンパク質は、単独で投与した場合のＩＬ−１βまたはＩＬ−１７抗体のいずれかと比較して、マウスのコラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）モデルにおいて炎症の減少を増大させることを示し得る。いくつかの実施形態において、結合タンパク質はまた、驚くべきことに、ＴＮＦ非依存性に骨保護効果を提供することができる。したがって、結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１５またはＤＶＤ３４１８）を用いた炎症性メディエーターの組合せを標的とすることにより、個々の単剤療法によって達成され得たものよりも、患者の症状をより完全に調節することができる。
特定の実施形態において、結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１５またはＤＶＤ３４１８）は、抗ＴＮＦ抗体を用いた治療に耐性である患者集団における関節リウマチを治療するために投与され得る。特定の実施形態において、結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１５またはＤＶＤ３４１８）は、抗ＴＮＦ療法に応答性でない可能性がある疾患の後期に関節リウマチを治療するために投与されてもよい（関節炎を有する特定の患者は、抗ＴＮＦ剤または抗サイトカイン単剤療法を用いた治療に応答しない。）。いくつかの実施形態において、結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１５またはＤＶＤ３４１８）は、ＴＨ１細胞におけるＩＦＮ−ガンマ産生の変化なしに、リウマチ性多発筋痛に関連したＩＬ−１βおよびＩＬ−１７のレベルの上昇を低減させるために使用することができる。いくつかの実施形態において、結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ３４１８）は、ドライアイ患者の涙中に見出され、ドライアイに関連する炎症と関連付けられるＩＬ−１βおよびＩＬ−１７の発現を減少させるために使用することができる。
一実施形態において、結合タンパク質またはその抗原結合部分は、単独または放射線療法および／もしくは化学療法剤と組み合わせて使用されるいずれかの場合、癌を治療するために、または本明細書に記載されている腫瘍からの転移の予防もしくは阻害において使用される。
別の態様において、本明細書に論述されているような第二の作用物質の投与前、投与と同時または投与後に、本明細書に開示されている結合タンパク質のいずれか１つを投与する工程を含む、疾患に罹患している患者を治療する方法が提供される。一実施形態において、第二の作用物質は、ブデノシド、上皮増殖因子、コルチコステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチラート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、抗ＩＬ−１βｍＡｂ、抗ＩＬ−６またはＩＬ−６受容体ｍＡｂ、増殖因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦまたはＰＤＧＦの抗体またはアゴニスト、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ−１９、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはこれらのリガンドに対する抗体、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体、可溶性ｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３またはＴＧＦβである。特定の実施形態において、本明細書に開示されている医薬組成物は、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内または経皮投与によって、患者に投与される。
また、本明細書に開示されている結合タンパク質に対する抗イディオタイプ抗体も提供される。抗イディオタイプ抗体は、本明細書において提供される結合タンパク質に組み込むことができる、限定されないが、重鎖もしくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）またはそのリガンド結合部分、重鎖または軽鎖可変領域、重鎖または軽鎖定常領域、フレームワーク領域または任意のその一部などの、免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む任意のタンパク質またはペプチド含有分子を含む。
試験試料におけるＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７もしくはその断片の存在、量または濃度を決定する方法が提供される。この方法は、イムノアッセイによって、抗原またはその断片について試験試料をアッセイすることを含む。イムノアッセイは、（ｉ）少なくとも１つの結合タンパク質および少なくとも１つの検出可能な標識を使用し、（ｉｉ）試験試料中の抗原またはその断片の存在、量または濃度の直接的または間接的指標としての検出可能な標識によって生じるシグナルと、対照または較正因子における抗原またはその断片の存在、量または濃度の直接的または間接的指標として生じるシグナルとを比較することを含む。較正因子は、場合によって、一連の較正因子の一部であり、この場合、較正因子のそれぞれは、抗原またはその断片の濃度によって、その一連の較正因子中の他の較正因子と異なっている。本方法は、（ｉ）捕捉剤／抗原またはその断片の複合体を形成するために、試料を、抗原またはその断片上のエピトープに結合する少なくとも１つの捕捉剤と接触させること、（ｉｉ）捕捉剤／抗原またはその断片／検出剤の複合体を形成するために、捕捉剤／抗原またはその断片の複合体を、検出可能な標識を含み、抗原またはその断片上のエピトープに結合し、捕捉剤に結合しない少なくとも１つの検出剤と接触させることおよび（ｉｉｉ）（ｉｉ）において形成された捕捉剤／抗原またはその断片／検出剤の複合体における検出可能な標識によって発生するシグナルに基づいて、試験試料中の抗原またはその断片の存在、量または濃度を決定することを含むことができ、少なくとも１つの捕捉剤および／または少なくとも１つの検出剤は少なくとも１つの結合タンパク質である。
あるいは、本方法は、（ｉ）捕捉剤／抗原またはその断片の複合体を形成するために、試験試料と、抗原またはその断片上のエピトープに結合する少なくとも１つの捕捉剤とを接触させ、同時にまたはいずれかの順番で連続して、試験試料と、少なくとも１つの捕捉剤への結合に関して試験試料中の任意の抗原またはその断片と競合し得る、検出可能に標識された抗原またはその断片とを接触させ、試験試料中に存在する任意の抗原またはその断片および検出可能に標識された抗原は互いに競合し、それぞれ、捕捉剤／抗原またはその断片の複合体と捕捉剤／検出可能に標識された抗原またはその断片の複合体を形成することおよび（ｉｉ）（ｉｉ）において形成された捕捉剤／検出可能に標識された抗原またはその断片の複合体において検出可能な標識によって発生するシグナルに基づいて、試験試料中の抗原またはその断片の存在、量または濃度を決定することを含むことができ、少なくとも１つの捕捉剤は、少なくとも１つの結合タンパク質であり、捕捉剤／検出可能に標識された抗原またはその断片の複合体における検出可能な標識によって生じるシグナルは、試験試料中の抗原またはその断片の量または濃度に反比例する。
試験試料は、患者由来であり得、この場合、本方法は、患者の治療的／予防的処置の効力を診断、予後診断または評価する工程をさらに含み得る。本方法が、患者の治療的／予防的処置の効力を評価することをさらに含む場合、この方法は、任意選択により、効力を改善するために必要な、患者の治療的／予防的処置の改変を加えることをさらに含む。本方法は、自動化システムまたは半自動化システムにおける使用に適合させることができる。したがって、本明細書に記載されている方法はまた、対象が、所与の疾患、障害または状態を有するまたはそれを発症する危険性があるか否かを判定するために使用することができる。具体的には、このような方法は、以下：
（ａ）対象由来の試験試料中の、分析物またはその断片の濃度または量を（例えば、本明細書に記載されている方法または当該技術分野において公知の方法を用いて）決定する工程；
（ｂ）工程（ａ）において決定された分析物またはその断片の濃度または量と、予め決定されたレベルとを比較する工程を含むことができ、工程（ａ）において決定された分析物の濃度または量が予め決定されたレベルと比較して好ましい場合、対象は、所定の疾患、障害または状態を有さないまたはその危険性がないと決定される。
しかしながら、工程（ａ）において決定された分析物の濃度または量が予め決定されたレベルと比較して好ましくない場合、対象は、所定の疾患、障害または状態を有するまたはその危険性があると決定される。
さらに、対象における疾患の進行を監視する方法が本明細書に提供される。任意選択により、本方法は、以下：（ａ）分析物の対象由来の試験試料中の濃度または量を決定する工程；（ｂ）分析物の対象由来の後者の試験試料中の濃度または量を決定する工程；および（ｃ）工程（ｂ）において決定された分析物の濃度または量と、工程（ａ）において決定された分析物の濃度または量とを比較することを含み、工程（ｂ）において決定された濃度または量が変化しない場合または工程（ａ）において決定された分析物の濃度または量と比較して好ましくない場合、対象における疾患は継続し、進行しまたは悪化していると判断される。比較して、工程（ｂ）において決定された分析物の濃度または量が、工程（ａ）において決定された分析物の濃度または量と比較して好ましい場合、対象における疾患は中断し、軽減しまたは改善されたと判断される。
任意選択により、本方法は、工程（ｂ）において決定された分析物の濃度または量と、例えば、予め決定されたレベルとを比較することをさらに含む。さらに、任意選択により、例えば、工程（ｂ）において決定された分析物の濃度または量が、予め決定されたレベルと比較して、不利に変更されたことを比較が示す場合、本方法は、ある期間、１つ以上の医薬組成物を用いて対象を治療することを含む。
また、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７またはその断片について試験試料をアッセイするキットが提供される。キットは、抗原またはその断片について試験試料をアッセイするための少なくとも１つの成分、抗原またはその断片について試験試料をアッセイするための指示書を含み、少なくとも１つの成分は、本明細書に開示されている結合タンパク質を含む少なくとも１つの組成物を含み、結合タンパク質は、任選択により、検出可能に標識される。
ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合することができる多価および／または多重特異的結合タンパク質が提供される。二重可変ドメイン結合タンパク質または分子（ＤＶＤ結合タンパク質またはＤＶＤ分子）または二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ（商標））タンパク質およびこれらの医薬組成物ならびに核酸、組換え発現ベクターおよびこのようなＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を作製するための宿主細胞もまた提供される。インビトロまたはインビボのいずれかにおいて、特定の抗原を検出するＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を使用する方法もまた提供される。
本明細書に別段の定義がなければ、本明細書で使用される科学および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。何らかの曖昧さが伏在している場合には、本明細書中に付与されている定義は、すべての辞書または本明細書外の定義に優越する。文脈上別段の必要がなければ、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。「または」の使用は、別段の記載がなければ、「および／または」を意味する。「含んでいる」という用語ならびに「含む」および「含まれた」などのその他の形式の使用は、限定的なものではない。本明細書に開示されている任意の範囲は、他に記述がなければ、その範囲の終点を含むことが意図される。
一般的に、本明細書に記載されている細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸化学およびハイブリッド形成に関連して使用される命名法は、周知のものであり、本分野において一般的に使用されている。一般に、本明細書において提供される方法および技術は、別段の記載がなければ、本分野において周知の慣用方法に従い、ならびに本明細書を通じて引用および論述されている様々な一般的参考文献およびより具体的な参考文献中に記載されているように、実施することができる。酵素反応および精製技術は、製造業者の説明書に従って、本分野で一般的に遂行されているように、または本明細書に記載されているように、実施される。本明細書に記載されている分析化学、合成有機化学および医薬品化学および薬化学に関して使用される命名法、ならびに本明細書に記載されている分析化学、合成有機化学および医薬品化学および薬化学の実験室操作および技術は、周知のものであり、本分野で一般的に使用されているものである。化学合成、化学分析、医薬の調製、調合、および送達、および患者の治療に対しては、標準的な技術を使用し得る。
本開示がより容易に理解し得るように、特定の用語を以下に定義する。
「抗体」という用語は、４つのポリペプチド鎖（２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖）から一般に構成される免疫グロブリン（Ｉｇ）分子またはＩｇ分子のエピトープ結合特性を保持した機能的断片、変異体、バリアントまたはこれらの誘導体を表すものとする。このような断片、変異体、バリアントまたは誘導体抗体のフォーマットは、本分野において公知である。完全長の抗体の一実施形態において、各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）および重鎖定常領域（ＣＨ）から構成される。ＣＨは、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）および軽鎖定常領域（ＣＬ）から構成される。ＣＬは単一のＣＬドメインから構成される。ＶＨおよびＶＬは、より保存された領域（フレームワーク領域（ＦＲ）と称される。）が散在された超可変領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される。）へ、さらに細分割することが可能である。一般に、各ＶＨおよびＶＬは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で、アミノ末端からカルボキシ末端に配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。免疫グロブリン分子は、あらゆる種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。
「二特異的抗体」という用語は、この２つの結合アーム（ＨＣ／ＬＣの一対）の１つの上に１つの抗原（またはエピトープ）を結合し、この第二の結合アーム（ＨＣ／ＬＣの異なる対）の上の異なる抗原（またはエピトープ）に結合する抗体を指す。二特異的抗体は、２つの異なる抗原結合アーム（特異性とＣＤＲ配列の両方における）を有し、それが結合するそれぞれの抗原について一価である。二特異的抗体には、クアドローマ技術（ＭｉｌｓｔｅｉｎおよびＣｕｅｌｌｏ（１９８３）Ｎａｔｕｒｅ ３０５（５９３４）：５３７−４０）によって、２つの異なるモノクローナル抗体の化学的コンジュゲーション（Ｓｔａｅｒｚｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１４（６０１２）：６２８−３１）によってまたはノブ・イントゥ・ホールもしくはＦｃ領域中に突然変異を導入する同様のアプローチ（Ｈｏｌｌｉｇｅｒｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０（１４）：６４４４−６４４８）によって生成されるものが含まれる。
「親和性成熟された」抗体または結合タンパク質とは、変化（単数または複数）を有しない親抗体または結合タンパク質と比べて、抗原に対する親和性の改善をもたらす、１つ以上のＣＤＲまたはそのフレームワーク（ＦＲ）領域中に１つ以上の変化を有する抗体または結合タンパク質を意味する。典型的な親和性成熟された抗体または結合タンパク質は、標的抗原に対してナノモル濃度またはさらにピコモル濃度の親和性を有する。親和性成熟された抗体または結合タンパク質は、本技術分野において公知の手順によって産生されてもよい。例えば、Ｍａｒｋｓら（１９９２）ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９−７８３は、ＶＨおよびＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟を記載している。ＣＤＲおよび／またはフレームワーク残基の無作為な突然変異導入は、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．（１９９４）ＰｒｏｃＮａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９−３８１３；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｇｅｎｅ １６９：１４７−１５５；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６によって記載されており、活性増強アミノ酸残基による選択的突然変異導入位置、接触または過剰変異位置での突然変異は、米国特許第６，９１４，１２８号に記載されている。
「ＣＤＲ移植された」抗体または結合タンパク質という用語は、ＶＨおよび／またはＶＬのＣＤＲ領域の１つ以上の配列が別の抗体または結合タンパク質のＣＤＲ配列で置換されている重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または結合タンパク質を指す。例えば、２つの抗体または結合タンパク質は、マウスＣＤＲの１つ以上がヒトＣＤＲ配列で置換されているマウス重鎖および軽鎖可変領域を有する抗体または結合タンパク質などの異なる種由来であり得る。
「ヒト化」抗体または結合タンパク質という用語は、ヒト以外の種由来の、より「ヒト類似に」、すなわち、ヒト生殖系列配列により類似するように改変された抗体または結合タンパク質を表す。ヒト化抗体または結合タンパク質の１つの種類は、非ヒトＣＤＲ配列がヒトのＶＨおよびＶＬ配列中に導入されて、対応するヒトＣＤＲ配列が置換されているＣＤＲ移植された抗体または結合タンパク質である。ヒト化抗体または結合タンパク質はまた、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性で）有するフレームワーク領域（ＦＲ）配列と、非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する少なくとも１つのＣＤＲを含む抗体もしくは結合タンパク質のバリアント、誘導体、類似体または断片を含む。ヒト化抗体または結合タンパク質は、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべての配列が非ヒト免疫グロブリン（すなわち、ドナー抗体）の配列に対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべての配列がヒト免疫グロブリンの配列である、少なくとも１つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的にすべてを含んでもよい。ヒト化抗体または結合タンパク質はまた、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４領域を含んでもよい。一実施形態において、ヒト化抗体または結合タンパク質はまた、Ｆｃ領域の少なくとも一部のヒト免疫グロブリンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体または結合タンパク質は、ヒト化軽鎖のみを含有する。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体または結合タンパク質は、ヒト化重鎖のみを含有する。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体または結合タンパク質は、軽鎖のヒト化可変ドメインおよび／または重鎖のヒト化可変ドメインのみを含有する。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体または結合タンパク質は、軽鎖、ならびに重鎖の少なくとも可変ドメインを含有する。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体または結合タンパク質は、ヒト化重鎖および少なくとも軽鎖の可変ドメインを含有する。
「二重可変ドメイン結合タンパク質」および「二重可変ドメイン免疫グロブリン」という用語は、米国特許第７，６１２，１８１合（その全体が、参照により本明細書に組み込まれている。）に記載されるように、その２つの結合アーム（例えば、ＨＣ／ＬＣの一対）のそれぞれにおいて２つの可変ドメインを有する結合タンパク質を指し、それぞれが抗原に結合することができる。一実施形態において、それぞれの可変ドメインは、異なる抗原またはエピトープに結合する。別の実施形態において、それぞれの可変ドメインは、同じ抗原またはエピトープに結合する。別の実施形態において、二重可変ドメイン結合タンパク質は、同一の特異性と同一のＣＤＲ配列を有する２つの同一の抗原結合アームを有し、それが結合するそれぞれの抗原に対して二価である。一実施形態において、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、単一特異的であってもよく、すなわち、１つの抗原に結合することができまたは多重特異的であってもよく、すなわち、２つ以上の抗原に結合することができる。例えば、二重可変ドメイン結合タンパク質は、それぞれのアーム上に異なる特異性および／または異なるＣＤＲ配列を有する、２つ、３つまたは４つの異なる抗原結合アームを有してもよく、結合タンパク質は、それが結合するそれぞれの抗原について一価、二価または多価であってもよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、ＤＶＤ−Ｉｇ（商標）タンパク質と呼ばれる。一実施形態において、４本鎖ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。一実施形態において、それぞれの結合部位は、抗原結合部位あたりの抗原結合に関与する全６つのＣＤＲを有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
「抗イディオタイプ抗体」という用語は、別の抗体の抗原結合部位のアミノ酸配列に対して惹起された抗体を指す。抗イディオタイプ抗体は、抗原に対する免疫応答を増強するために投与され得る。
「生物学的活性」という用語は、分子の１つ以上の固有の生物学的特性（インビボで見られるように天然に存在するものであっても、組換え手段によって提供される、または可能にされるものであっても）を表す。生物学的特性には、受容体に結合すること；細胞増殖の誘導、細胞増殖を阻害すること、他のサイトカインの誘導、アポトーシスの誘導および酵素活性が含まれるが、これらに限定されない。
「中和」という用語は、結合タンパク質が抗原に特異的に結合した場合、抗原の生物学的活性を相殺することを指す。一実施形態において、中和結合タンパク質は、抗原（例えば、サイトカイン）に結合し、少なくとも約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％（またはその間の任意のパーセンテージ）まで抗原の生物学的活性を低下させる。
「特異性」という用語は、抗原に選択的に結合する結合タンパク質の能力を指す。
「親和性」という用語は、結合タンパク質と抗原との間の相互作用の強さを指し、結合タンパク質のＣＤＲの配列によって、ならびに抗原の性質、例えばそのサイズ、形状および／または電荷によって決定される。結合タンパク質は、負の副作用を最小限にしながら、所望の治療の評価項目を提供する親和性について選択することができる。親和性は、当業者に公知の方法（ＵＳ２００９０３１１２５３参照）を用いて測定することができる。
「効力」という用語は、所望の効果を達成するための結合タンパク質の能力を意味し、その治療有効性の測定である。効力は、当業者に公知の方法（ＵＳ２００９０３１１２５３参照）を用いて評価することができる。
「交差反応性」という用語は、惹起された標的以外の標的に結合する結合タンパク質の能力を指す。一般に、結合タンパク質は、適切に高い親和性でその標的組織（単数または複数）／抗原（単数または複数）に結合するが、非標的の正常組織に対して適切に低い親和性を示す。個々の結合タンパク質は、一般に、２つの基準を満たすように選択される。（１）抗体標的の既知の発現に適切な組織染色、および（２）同じ臓器からのヒトと毒性研究種（例えば、ラット、マウスまたはカニクイザル）組織の間の類似した染色パターン。交差反応性を評価するためのこれらの方法および他の方法は、当業者に公知である（例えば、ＵＳ２００９０３１１２５３参照）。
「生物学的機能」という用語は、結合タンパク質の特異的なインビトロまたはインビボにおける作用を意味する。結合タンパク質は、抗原のいくつかのクラスを対象とし、複数の作用機序を介して所望の治療結果を達成することができる。結合タンパク質は、可溶性タンパク質、細胞表面抗原ならびに細胞外タンパク質沈着物を対象にすることができる。結合タンパク質は、これらの標的の活性を作働させ、拮抗しまたは中和することができる。結合タンパク質は、これらが結合する標的のクリアランスを助けることができまたは細胞に結合したときに細胞毒性をもたらすことがある。２つ以上の抗体の部分は、単一の結合タンパク質分子において異なる機能を達成するために、多価フォーマットに組み込むことができる。生物学的機能を評価するために使用されるインビトロアッセイおよびインビボモデルは、当業者に知られている（例えば、ＵＳ２００９０３１１２５３参照）。
用語「安定な」結合タンパク質は、結合タンパク質が、保存時にその物理的安定性、化学的安定性および／または生物学的活性を本質的に保持しているものである。長期間にわたって、種々の温度にてインビトロで安定である多価結合タンパク質が望ましい。結合タンパク質を安定化し、種々の温度でこれらの安定性を評価する方法は、当業者に知られている（例えば、ＵＳ２００９０３１１２５３参照）。
「溶解性」という用語は、水性溶液中に分散させたままにするタンパク質の能力を意味する。水性製剤中のタンパク質の溶解性は、疎水性および親水性アミノ酸残基の適切な分布に依存し、したがって、溶解性は、正確に折り畳まれたタンパク質の生成と相関し得る。当業者は、日常的なＨＰＬＣ技術および当業者に公知の方法（例えば、ＵＳ２００９０３１１２５３参照）を用いて、結合タンパク質の可溶性の増加または減少を検出することができる。
結合タンパク質は、様々な宿主細胞を用いて生成されてもよく、またはインビトロで生成されてもよく、労力あたりの相対収率は「生成効率」を決定する。生成効率に影響を及ぼす因子には、限定されないが、宿主細胞型（原核生物または真核生物）、発現ベクターの選択、ヌクレオチド配列の選択および使用される方法が挙げられる。結合タンパク質生成に使用される材料および方法、ならびに生成効率の測定は、当業者に公知である（ＵＳ２００９０３１１２５３）。
「免疫原性」という用語は、免疫応答を誘導する物質の能力を意味する。治療的結合タンパク質の投与は、免疫応答の特定の発生率をもたらし得る。多価形式の免疫原性を誘導し得る潜在的な要素は、親抗体の選択中に分析することができ、このような危険性を低下させるための工程は、多価結合タンパク質形式にこれらの配列を組み込む前に、親抗体を最適化するために採用することができる。抗体と結合タンパク質の免疫原性を減少させる方法は、当業者に公知である（ＵＳ２００９０３１１２５３）。
「標識」および「検出可能な標識」という用語は、特異的結合対のメンバー間の反応（例えば、結合）を検出可能なものにするために、抗体／結合タンパク質またはその分析物などの特異的結合対のメンバーに結合させた部分を指す。特異的結合対の標識された部分は、「検出可能に標識されている」と呼ばれる。したがって、「標識された結合タンパク質」という用語は、結合タンパク質の同定を与える標識が取り込まれたタンパク質を表す。一実施形態において、標識は、視覚または計測手段によって検出可能な信号を生成することができる、検出可能なマーカーであり、例えば、放射性標識されたアミノ酸の取り込み、または印を付けたアビジン（例えば、光学的方法または比色分析法によって検出することができる、蛍光マーカーまたは酵素活性を含有するストレプトアビジン）によって検出することができるビオチン部分のポリペプチドへの付着である。ポリペプチド用の標識の例には、以下の放射性同位体または放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏまたは１５３Ｓｍ）；色原体、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体）；酵素的標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）；化学発光マーカー；ビオチニル基、二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）；およびガドリニウムキレートなどの磁気作用物質が含まれるが、これらに限定されない。イムノアッセイに一般に使用される標識の代表例には、光を生じる部分、例えばアクリジニウム化合物および蛍光を生じる部分、例えばフルオレセインが含まれる。この関連で、部分自体が検出可能に標識され得ないが、さらに別の部分との反応後に検出可能にされ得る。
「連結体」という用語は、第二の化学部分（治療剤または細胞毒性剤など）に化学的に連結された結合タンパク質を表す。「作用物質」という用語は、化学的化合物、化学的化合物の混合物、生物学的高分子または生物由来物質から作製された抽出物を含む。一実施形態において、治療剤または細胞毒性剤には、百日咳毒素、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロールおよびピューロマイシンならびにこれらの類似体または相同体が含まれるが、これらに限定されるものではない。イムノアッセイとの関連において使用される場合、連結抗体は、検出抗体として使用される検出可能に標識された抗体であってよい。
「結晶」および「結晶化された」という用語は、結晶の形態で存在する結合タンパク質（例えば、抗体）またはその抗原結合部分を表す。結晶は、物質の固体状態の一形態であり、これは、非晶質の固体状態または液体の結晶状態などの他の形態とは異なる。結晶は、原子、イオン、分子（例えば、抗体などのタンパク質）または分子集合体（例えば、抗原／抗体複合体）の規則的な反復する三次元配列から構成される。これらの三次元配列は、本分野においてよく理解されている特異的な数学的関係に従って整列されている。結晶中で反復されている基礎的単位または構築ブロックは、非対称単位と呼ばれる。所定の十分に整えられた結晶的対称性に合致する配置での非対称単位の反復は、結晶の「単位格子」を与える。すべての三次元中での規則的な転換による単位格子の反復は、結晶を与える。Ｇｉｅｇｅ，Ｒ． ａｎｄ Ｄｕｃｒｕｉｘ，Ａ．Ｂａｒｒｅｔｔ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，２ｎｄ ｅａ．，ｐｐ．２０ １−１６，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９９）を参照されたい。
「ベクター」という用語は、核酸分子に連結されている別の核酸を輸送することができる該核酸分子を表す。ベクターの１つの種類は「プラスミド」であり、これは、その中にさらなるＤＮＡセグメントを連結し得る環状二本鎖ＤＮＡループを表す。ベクターの別の種類はウイルスベクターであり、ここで、追加のＤＮＡセグメントはウイルスゲノム中に連結され得る。他のベクターにはＲＮＡベクターが含まれる。ある種のベクターは、当該ベクターがその中に導入された宿主細胞中で自律的複製を行うことができる（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中へ導入されて、宿主細胞のゲノム中に組み込まれることが可能であり、これにより、宿主ゲノムとともに複製される。ある種のベクターは、これらが作用可能に連結されている遺伝子の発現を誘導することが可能である。このようなベクターは、本明細書において、「組換え発現ベクター」（または単に、「発現ベクター」）と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態である。プラスミドは、最も一般的に使用されるベクターの形態であるので、本明細書において、「プラスミド」および「ベクター」は互換的に使用され得る。しかしながら、発現ベクターの他の形態もまた含まれ、例えば、同等の機能を果たすウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス）なども含まれる。一群のｐＨｙｂＥベクター（例えば、米国特許第８，１８７，８３６号）は、親抗体およびＤＶＤ結合タンパク質のクローニングに使用され得る。ｐＪＰ１８３由来のＶ１；ｐＨｙｂＥ−ｈＣｇ１，ｚ，非Ｖ２は、抗体および野生型定常領域を有するＤＶＤ重鎖をクローニングするために使用され得る。ｐＪＰ１９１由来のＶ２；ｐＨｙｂＥ−ｈＣＫ Ｖ３は、抗体およびカッパ定常領域を有するＤＶＤ軽鎖をクローニングするために使用され得る。ｐＪＰ１９２由来のＶ３；ｐＨｙｂＥ−ｈＣＩ Ｖ２は、抗体およびランダ定常領域を有するＤＶＤ軽鎖をクローニングするために使用され得る。Ｖ４は、ラムダシグナルペプチドおよびカッパ定常領域を用いて構築され、ラムダ−カッパハイブリッドＶドメインを有するＤＶＤ軽鎖をクローニングするために使用され得る。Ｖ５は、カッパシグナルペプチドおよびラムダ定常領域を用いて構築され、カッパ−ラムダハイブリッドＶドメインを有するＤＶＤ軽鎖をクローニングするために使用され得る。ｐＪＰ１８３由来のＶ７；ｐＨｙｂＥ−ｈＣｇ１，ｚ，非Ｖ２は、抗体および（２３４、２３５ＡＡ）突然変異定常領域を有するＤＶＤ重鎖をクローニングするために使用され得る。
「組換え宿主細胞」または「宿主細胞」という用語は、外来ＤＮＡがその中に導入されている細胞を表す。このような用語は、当該細胞を表すのみならず、このような細胞の子孫も表す。突然変異または環境的な影響のために、後続の世代中にある種の修飾が生じ得るので、このような子孫は、実際には親細胞と同一でないことがあり得るが、本明細書において使用される「宿主細胞」という用語の範囲になお含まれる。一実施形態において、宿主細胞には、原核および真核細胞が含まれる。一実施形態において、真核細胞には、原生生物、真菌、植物および動物細胞が含まれる。別の実施形態において、宿主細胞には、原核細胞株Ｅ．コリ；哺乳動物細胞株ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３、ＣＯＳ、ＮＳ０、ＳＰ２およびＰＥＲ．Ｃ６；昆虫細胞株Ｓｆ９および真菌細胞サッカロミセス・セレビシアエが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「トランスフェクション」という用語は、宿主細胞への外因性核酸（例えば、ＤＮＡ）を導入するために一般的に用いられる様々な技術を包含し、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクションなどが挙げられる。
「サイトカイン」という用語は、細胞間媒介物質として別の細胞集団に作用する１つの細胞集団から放出されるタンパク質を指す。「サイトカイン」という用語には、天然源由来または組換え細胞培養物由来のタンパク質および天然配列のサイトカインの生物学的に活性な同等物が含まれる。
「生物学的試料」という用語は、生物または生物であったものから得られた物質の量を指す。このような物質には、血液（例えば、全血）、血漿、血清、尿、羊水、滑液、内皮細胞、白血球、単球、他の細胞、臓器、組織、骨髄、リンパ節および脾臓が含まれるが、これらに限定されない。
「成分」という用語は、組成物の要素を指す。診断キットに関連して、例えば、成分は、試験試料のアッセイ用のキットに含めることができる、捕捉抗体、検出またはコンジュゲート抗体、対照、較正因子、一連の較正因子、感受性パネル、容器、緩衝液、希釈剤、塩、酵素、酵素の補因子、検出試薬、前処理試薬／溶液、基質（例えば、溶液として）、停止液などであってもよい。したがって、「成分」は、例えば、抗分析物（例えば、抗ポリペプチド）抗体に結合させることによって、固体支持体上に固定されている、上記のポリペプチドまたは他の分析物を含めることができる。いくつかの成分は、溶液中にあってもよくまたはアッセイにおける使用として再構成するために凍結乾燥されてもよい。
「対照」は、分析物を含まない（「陰性対照」）または分析物を含む（「陽性対照」）ことが知られている組成物を表す。陽性対照は、既知の濃度の分析物を含み得る。「対照」、「陽性対照」および「較正物質」は、既知の濃度の分析物を含む組成物を表すために本明細書において互換的に使用され得る。「陽性対照」は、アッセイ性能特性を確立するために使用することが可能であり、試薬（例えば、分析物）の完全性の有用な指標である。
「所定のカットオフ」および「所定のレベル」は、所定のカットオフ／レベルに対してアッセイの結果を比較することにより診断／予後診断／治療的効力の結果を評価するために使用されるアッセイのカットオフ値を一般に表し、所定のカットオフ／レベルは様々な臨床的パラメーター（例えば、疾患の重症度、進行／非進行／改善など）にすでにつながっておりまたは関連している。本開示は例示的な所定のレベルを提供し得るが、カットオフ値はイムノアッセイの性質（例えば、使用される抗体など）に応じて様々となり得ることが周知である。さらに、本明細書における開示を他のイムノアッセイに適合させて、本開示を基礎とする他のイムノアッセイについてのイムノアッセイ特異的なカットオフ値を得ることは、当業者の通常の技術の範囲内に十分にある。所定のカットオフ／レベルの正確な値はアッセイ間で様々となり得るが、（もしあれば）本明細書に記載されている相関は一般に適用可能であるはずである。
本明細書に記載されている診断アッセイにおいて使用される「前処理試薬」、例えば、溶解、沈殿および／または可溶化試薬は、あらゆる細胞を溶解するものおよび／または試験試料中に存在するあらゆる分析物を可溶化するものを指す。前処理は、本明細書でさらに記載されるように、すべての試料に必要というわけでない。とりわけ、分析物（例えば、目的のポリペプチド）の可溶化は、試料中に存在するあらゆる内在性結合タンパク質からの分析物の放出を伴い得る。前処理試薬は均一（分離工程を必要としない）または不均一（分離工程を必要とする）であり得る。不均一前処理試薬を使用すると、アッセイの次の工程に進行する前に任意の沈殿した分析物結合タンパク質は試験試料から除去される。
本明細書に記載されているイムノアッセイおよびキットとの関連で「品質管理試薬」には、較正物質、対照および感受性パネルが含まれるが、これらに限定されない。「較正物質」または「標準物質」は、抗体または分析物などの分析物の濃度を内挿するための較正（標準）曲線を確立するために典型的に（例えば複数など、１つ以上）使用される。あるいは、所定の陽性／陰性カットオフ近くにある単一の較正物質を使用することが可能である。「感受性パネル」を含むように、複数の較正物質（すなわち、２つ以上の較正物質または様々な量の（複数の）較正物質）を組み合わせて使用することが可能である。
「特異的結合パートナー」という用語は、特異的結合対のメンバーを指す。特異的結合対は、化学的または物理的な手段を介して互いに特異的に結合する２つの異なる分子を含む。したがって、抗原および抗体の特異的結合に加えて、他の特異的結合対は、ビオチンおよびアビジン（またはストレプトアビジン）、炭水化物およびレクチン、相補的なヌクレオチド配列、エフェクターおよび受容体分子、補因子および酵素、酵素阻害剤および酵素などを含み得る。さらに、特異的結合対は、元の特異的結合メンバーの類似体、例えば、分析物類似体であるメンバーを含み得る。免疫反応性特異的結合メンバーには、単離または組換えで産生された抗原、抗原断片およびモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含む抗体ならびにその複合体、断片およびバリアント（バリアントの断片を含む）が含まれる。
「Ｆｃ領域」という用語は、無傷の抗体または結合タンパク質のパパイン消化によって生成され得る、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を指す。Ｆｃ領域は、固有配列のＦｃ領域またはバリアントＦｃ領域であり得る。免疫グロブリンのＦｃ領域は、一般に、２つの定常ドメイン（ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメイン）を含み、場合によって、ＣＨ４ドメインを含む。抗体エフェクター機能を変化させるために、Ｆｃ部分中のアミノ酸残基を置換することが、本分野において周知である（例えば、米国特許第５，６４８，２６０号および第５，６２４，８２１号）。Ｆｃ領域は、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば、サイトカイン誘導、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）および抗体または結合タンパク質と抗原−抗体または抗原−結合タンパク質複合体の半減期／クリアランス速度を媒介する。いくつかの場合において、これらのエフェクター機能は、治療用の免疫グロブリンに対して望ましいが、他の場合において、治療目的に応じて、不要であるまたは有害でさえあり得る。
結合タンパク質の「抗原結合部分」という用語は、抗原に特異的に結合する能力を保持する結合タンパク質の１つ以上の断片を指す。結合タンパク質の抗原結合部分は、完全長の結合タンパク質の断片、例えば、２つ以上の異なる抗原に特異的に結合する、二特異的、二重特異的または多重特異的フォーマットで行うことができる。結合タンパク質の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例には、（ｉ）Ｆａｂ断片（ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片）、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片（ヒンジ領域において、ジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片）、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体または結合タンパク質の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）単一の可変ドメインを含むｄＡｂ断片および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬおよびＶＨは別個の遺伝子によってコードされているが、これらは、ＶＬおよびＶＨ領域が対合して一価分子を形成している単一のタンパク質鎖として、これらの作製を可能とする合成リンカーによって、組換え法を用いて連結することが可能である（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている。）。このような一本鎖抗体または結合タンパク質も、抗体または結合タンパク質の「抗原結合部分」という用語に包含されるものとする。ダイアボディなどの一本鎖抗体の他の形態も包含される。さらに、一本鎖抗体または結合タンパク質も、相補的軽鎖ポリペプチドと一緒に、抗原結合領域の対を形成する直列Ｆｖセグメントの対を含む「直鎖」抗体または結合タンパク質（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む。
「多価結合タンパク質」という用語は、２つまたはそれ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質を指す。一実施形態において、多価結合タンパク質は、３つまたはそれ以上の抗原結合部位を有するように工学的に作製され、天然に存在しない可能性がある抗体である。「多重特異的結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関連標的または非関連標的に結合することができる結合タンパク質を指す。一実施形態において、本明細書に提供される二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含み、四価または多価の結合タンパク質である。
「リンカー」という用語は、アミノ酸残基または２つのポリペプチド（例えば、２つのＶＨまたは２つのＶＬドメイン）に連結させて用いられるペプチド結合によって接続された２つ以上のアミノ酸残基を含むポリペプチドを指す。このようなリンカーポリペプチドは、本分野において周知である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１−１１２３参照）。
「Ｋａｂａｔ番号」、「Ｋａｂａｔ定義」および「Ｋａｂａｔ標識」という用語は、本明細書において、互換的に使用される。本分野において認められているこれらの用語は、抗体もしくは結合タンパク質、またはその抗原結合部分の重鎖および軽鎖可変領域中の他のアミノ酸残基に比べて、より可変的な（すなわち、超可変的な）アミノ酸残基に付番するシステムを表す（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９７１）Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．１９０：３８２−３９１およびＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．９１−３２４２）。重鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１に対するアミノ酸位置３１から３５、ＣＤＲ２に対するアミノ酸位置５０から６５およびＣＤＲ３に対するアミノ酸位置９５から１０２にわたる。軽鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１に対するアミノ酸位置２４から３４、ＣＤＲ２に対するアミノ酸位置５０から５６およびＣＤＲ３に対するアミノ酸位置８９から９７にわたる。
「ＣＤＲ」という用語は、免疫グロブリン可変領域配列内の相補性決定領域を指す。重鎖および軽鎖可変領域のそれぞれについて、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と命名されている、重鎖および軽鎖の可変領域のそれぞれにおいて３つのＣＤＲが存在する。「ＣＤＲセット」という用語は、抗原に結合することができる単一の可変領域中に生じる３つのＣＤＲ群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なる系に従って、異なって定義されてきた。Ｋａｂａｔによって記載された系（Ｋａｂａｔら（１９８７）および（１９９１））は、抗体または結合タンパク質のいずれの可変領域に対しても適用可能な明瞭な残基付番系を提供するのみならず、それぞれの重鎖または軽鎖配列における３つのＣＤＲを定義する正確な残基境界を提供する。これらのＣＤＲは、ＫａｂａｔＣＤＲと称され得る。Ｃｈｏｔｈｉａおよび共同研究者（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７−８８３）は、ＫａｂａｔＣＤＲ内のある種の亜部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにも関わらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造を採ることを見出した。これらの亜部分は、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３またはＨ１、Ｈ２およびＨ３（「Ｌ」および「Ｈ」は、それぞれ、軽鎖および重鎖領域を表記する。）と表記される。これらの領域は、ＣｈｏｔｈｉａＣＤＲと称される場合があり、これは、ＫａｂａｔＣＤＲと重複する境界を有する。ＫａｂａｔＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界が、Ｐａｄｌａｎ（１９９５）ＦＡＳＥＢ Ｊ．９：１３３−１３９およびＭａｃＣａｌｌｕｍ（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２（５）：７３２−４５によって記載されている。さらに別のＣＤＲ境界定義が、上記系の１つに厳格に従わない場合があり得るが、それにも関わらず、ＫａｂａｔＣＤＲと重複するが、これらは、特定の残基または残基の群またはさらにはＣＤＲ全体が、抗原結合に著しい影響を与えないという予測または実験的な発見に照らして、短縮または延長され得る。本明細書に使用されている方法は、これらの系のいずれかに従って定義されたＣＤＲを使用し得るが、ある種の実施形態は、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａによって定義されたＣＤＲを使用する。
「エピトープ」という用語は、結合タンパク質、例えば、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体に特異的に結合することができる、ポリペプチドおよび／または他の決定因子によって結合される抗原の領域を指す。ある種の実施形態において、エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリルまたはスルホリルなどの分子の化学的に活性な表面基を含み、ある種の実施形態において、特異的な三次元構造的特徴および／または特異的な電荷特徴を有し得る。一実施形態において、エピトープは、特異的結合パートナー上の相補的部位によって認識されおよび／またはそれに結合される抗原（またはその断片）の領域のアミノ酸残基を含む。抗原断片は１を超えるエピトープを含むことができる。ある種の実施形態において、結合タンパク質が、タンパク質および／または高分子の複雑な混合物中で、この標的抗原を認識する場合に、抗体は抗原を特異的に結合する。抗体または結合タンパク質が交差競合する（一方が他方の結合または調節作用を妨げる）場合、結合タンパク質は「同じエピトープに結合する」。さらに、エピトープの構造上の定義（重複、類似、同一）は有益であり、機能上の定義は、構造上（結合）および機能上（調節、競合）のパラメーターを包含する。タンパク質の異なる領域は、異なる機能を果たすことができる。例えば、サイトカインの特定の領域は、受容体活性をもたらすこのサイトカイン受容体と相互作用し、一方、このタンパク質の他の領域は、サイトカインを安定化するために必要とされ得る。サイトカインシグナル伝達の負の影響を排除するために、サイトカインは、受容体相互作用領域（単数または複数）に特異的に結合する結合タンパク質を用いて標的化され得て、それによってこの受容体の結合を阻止する。あるいは、結合タンパク質は、サイトカイン安定化に関与する領域を標的化され得て、それによって、分解のためのタンパク質を指定する。エピトープ認識を可視化し、モデル化する方法は、当業者に知られている（ＵＳ２００９０３１１２５３）。
「薬物動態」という用語は、薬物が、生物によって、吸収され、分散され、代謝されおよび排泄されるプロセスを指す。所望の薬物動態プロファイルを有する多価結合タンパク質分子を生成するために、同様の所望の薬物動態プロファイルを有する親モノクローナル抗体が選択される。選択される親モノクローナル抗体のＰＫプロファイルは、当業者に公知の方法（ＵＳ２００９０３１１２５３参照）を用いて、げっ歯類において容易に決定することができる。
「生物学的利用能」という用語は、投与後にその標的に到達する活性薬剤の量を指す。生物学的利用能は、安定性、溶解性、免疫原性および薬物動態を含む前述の特性のいくつかの関数であり、当業者に知られている方法（例えば、ＵＳ２００９０３１１２５３参照）を用いて評価することができる。
「表面プラズモン共鳴」という用語は、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）システム（ＢＩＡｃｏｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＢ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅの会社）、Ｕｐｐｓａｌａ、ＳｗｅｄｅｎおよびＰｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いて、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによって、リアルタイムな生物特異的相互作用の分析を可能とする光学現象を指す。さらなる記載については、Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９−２６を参照されたい。「Ｋｏｎ」という用語は、例えば、ＤＶＤ−Ｉｇ／抗原複合体を形成する、結合タンパク質（例えば、抗体またはＤＶＤ−Ｉｇ）と抗原の結合についての結合速度（ｏｎ ｒａｔｅ）定数を指す。「Ｋｏｎ」という用語はまた、本明細書において互換的に用いられ、「会合速度定数」または「ｋａ」を指す。この標的抗原への結合タンパク質の結合速度または結合タンパク質、例えば抗体、と抗原との間の複合体形成の速度を示すこの値はまた、以下の式によって示される。
抗体（「Ａｂ」）＋抗原（「Ａｇ」）’→Ａｂ−Ａｇ
「Ｋｏｆｆ」という用語は、結合タンパク質（例えば、抗体またはＤＶＤ−Ｉｇ）の、例えば、本分野で知られているＤＶＤ−Ｉｇ／抗原複合体からの解離についての解離速度（ｏｆｆ ｒａｔｅ）定数または「解離速度（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）定数」を指す。この値は、以下の式によって示されるように、結合タンパク質、例えば抗体、のその標的抗原からの解離速度または遊離抗体と抗原への経時的なＡｂ−Ａｇ複合体の分離を示す。
Ａｂ＋Ａｇ←Ａｂ−Ａｇ
「Ｋｄ」および「平衡解離定数」という用語は、平衡状態での滴定測定においてまたは解離速度定数（Ｋｏｆｆ）を結合速度定数（Ｋｏｎ）で割ることによって得られた値を指す。会合速度定数、解離速度定数および平衡解離定数は、抗原への結合タンパク質（例えば、抗体またはＤＶＤ−Ｉｇ）の結合親和性を表すために使用される。結合および解離速度定数を決定する方法は本分野において周知である。蛍光を基礎とする技術の使用は、高い感度を提供し、平衡状態で生理的緩衝液中の試料を調べることができる。ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）（生体分子相互作用分析）アッセイなどの他の実験的アプローチおよび機器を使用することが可能である（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＢ，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎから入手可能な機器）。さらに、Ｓａｐｉｄｙｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｂｏｉｓｅ，Ｉｄａｈｏ）から入手可能なＫｉｎＥｘＡ（登録商標）（動態排除アッセイ）アッセイも使用することが可能である。
「バリアント」という用語は、アミノ酸の付加（例えば、挿入）、欠失または保存的置換によってアミノ酸配列中の所与のポリペプチドとは異なるが、所与のポリペプチドの生物活性を保持するポリペプチドを指す（例えば、バリアントＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７との結合について抗ＩＬ−１７抗体と競合することができる。）。アミノ酸の保存的置換、すなわち特性が類似する（例えば、親水性ならびに荷電領域の程度および分布）異なるアミノ酸とのアミノ酸の置き換えは、微小変化が典型的に関与すると本分野で認識されている。これらの微小変化は、本分野で理解されているように、アミノ酸のヒドロパシーインデックスを考慮することにより部分的に特定することが可能である（例えば、Ｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ．（１９８２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５−１３２参照）。アミノ酸のヒドロパシーインデックスは、この疎水性および荷電の考慮を基礎とする。タンパク質中のヒドロパシーインデックスの類似したアミノ酸を置換することが可能であり、このタンパク質はタンパク質の機能を依然として保持することが本分野において知られている。一態様において、±２のヒドロパシーインデックスを有するアミノ酸が置換される。アミノ酸の親水性は、生物学的機能を保持するタンパク質となる置換を明らかにするために使用することも可能である。ペプチドとの関連でアミノ酸の親水性を考慮すると、抗原性および免疫原性とよく相関することが報告されている有用な尺度である、このペプチドの最大の局所平均親水性の計算が可能となる（例えば、米国特許第４，５５４，１０１号参照）。本分野で理解されているように、類似した親水性値を有するアミノ酸の置換は、生物活性、例えば免疫原性を保持するペプチドをもたらし得る。一態様において、互いに±２以内の親水性値を有するアミノ酸を用いて置換が行われる。アミノ酸のヒドロパシーインデックスと疎水性値はどちらもこのアミノ酸の特定の側鎖によって影響を受ける。この観察に一致して、生物学的機能と適合するアミノ酸置換は、アミノ酸、特に、疎水性、親水性、荷電、サイズおよび他の特性によって明らかにされるこれらのアミノ酸の側鎖の相対的類似性に依存することが理解されている。「バリアント」という用語は、タンパク質分解、リン酸化または他の翻訳後修飾などによって異なる形でプロセシングされているが、この生物活性または抗原反応性、例えばＩＬ−１７に結合する能力を保持するポリペプチドまたはその断片を含む。「バリアント」という用語は、他に定義がなければ、バリアントの断片を包含する。バリアントは、野生型配列に対して約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％または７５％同一であってもよい。
結合タンパク質の生成
ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に結合することができる結合タンパク質およびそれを作製する方法が提供される。結合タンパク質は、様々な技術を用いて生成することができる。発現ベクター、宿主細胞および結合タンパク質を生成する方法が提供され、他は当該技術分野において周知である。
Ａ．結合タンパク質分子の構築
結合タンパク質は、２つの異なる親モノクローナル抗体由来の２つの異なる軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が、組換えＤＮＡ技術によって、直接または短いリンカーを介して直列に連結され、その後に軽鎖定常ドメインＣＬが続くように設計され得る。同様に、重鎖は、直接的にまたはリンカーを介して、タンデムに連結された２つの異なる重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、その後に定常ドメインＣＨ１およびＦｃ領域を含む（図１）。
可変ドメインは、本明細書に記載されている方法のいずれか１つによって作製された親抗体から得られた組換えＤＮＡ技術を用いて取得することが可能である。
リンカー配列は、単一のアミノ酸またはポリペプチド配列であり得る。一実施形態において、リンカー配列の選択は、いくつかのＦａｂ分子の結晶構造分析に基づいている。Ｆａｂまたは抗体分子構造中の可変ドメインとＣＨ１／ＣＬ定常ドメインの間には、天然の柔軟な連結が存在する。この天然の連結は、ＶドメインのＣ末端由来の４から６残基およびＣＬ／ＣＨ１ドメインのＮ末端由来の４から６残基によって構成される約１０から１２個のアミノ酸残基を含む。ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、それぞれ、軽鎖および重鎖中のリンカーとしてＣＬまたはＣＨ１のＮ末端の５から６アミノ酸残基、または１１から１２アミノ酸残基を用いて作製された。ＣＬまたはＣＨ１ドメインのＮ末端残基、特に最初の５から６個のアミノ酸残基は、強い二次構造なしにループ立体構造を採ることが可能であり、したがって、２つの可変ドメイン間の柔軟なリンカーとして作用することが可能である。ＣＬまたはＣＨ１ドメインのＮ末端残基は、これらがＩｇ配列の一部であるため、可変ドメインの天然の伸長である。したがって、これらの使用は、リンカーおよび接合分析物から潜在的に生じる任意の免疫原性を大幅に最小化する。
さらなる実施形態において、結合タンパク質は、
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 およびＧ／Ｓに基づく配列（例えば、Ｇ４ＳとＧ４Ｓリピート；配列番号３１）から選択される少なくとも１つのＸ１リンカーを含む。一実施形態において、結合タンパク質の１つのポリペプチド鎖上のＸ１は、配列番号２９を含み、他のポリペプチド鎖上のＸ１は、配列番号３０を含む。一実施形態において、Ｘ２はＦｃ領域である。別の実施形態において、Ｘ２はバリアントＦｃ領域である。
他のリンカー配列は、ＣＬ／ＣＨ１ドメインのあらゆる長さのあらゆる配列を含み得るが、ＣＬ／ＣＨ１ドメインのすべての残基は含まない。例えば、ＣＬ／ＣＨ１ドメインの最初の５から１２個のアミノ酸残基；軽鎖リンカーは、ＣκまたはＣλに由来することが可能であり；ならびに重鎖リンカーは、Ｃγ１、Ｃγ２、Ｃγ３、Ｃγ４、Ｃα１、Ｃα２、Ｃδ、ＣεおよびＣμを含む、いずれかのアイソタイプのＣＨ１に由来することが可能である。リンカー配列は、Ｉｇ様タンパク質（例えば、ＴＣＲ、ＦｃＲ、ＫＩＲ）、Ｇ／Ｓを基礎とする配列（例えば、Ｇ４Ｓリピート；配列番号３１）；ヒンジ領域に由来する配列および他のタンパク質から得られる他の天然配列などの他のタンパク質からも由来し得る。
一実施形態において、定常ドメインは、組換えＤＮＡ技術を用いて、２つの連結された可変ドメインに連結されている。一実施形態において、連結された重鎖可変ドメインを含む配列は、重鎖定常ドメインに連結され、連結された軽鎖可変ドメインを含む配列は、軽鎖定常ドメインに連結される。一実施形態において、定常ドメインは、それぞれ、ヒト重鎖定常ドメインおよびヒト軽鎖定常ドメインである。一実施形態において、ＤＶＤ重鎖は、Ｆｃ領域にさらに連結されている。Ｆｃ領域は、固有配列のＦｃ領域またはバリアントＦｃ領域であり得る。別の実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒトＦｃ領域である。別の実施形態において、Ｆｃ領域には、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥまたはＩｇＤから得られるＦｃ領域が含まれる。
一実施形態において、抗体またはその機能的な抗原結合断片が開示され、ＩＬ−１ベータまたはＩＬ−１７に結合することができる機能的結合部位を有し、表１に列挙された対から選択される対形成したＶＨとＶＬ配列、またはこれらのＶＨとＶＬ領域のＣＤＲ領域を含む可変領域を有する抗体を含む。例えば、抗体またはその機能的抗原結合性断片は、ＩＬ−１ベータに結合することが可能であり、配列番号３２と３３を含む可変領域を有する。同様に、抗体またはその機能的抗原結合性断片は、ＩＬ−１７に結合することができ、例えば、配列番号４４と４５または配列番号４６と４７を含む可変領域を有する。表１における残りの対を含む類似の抗体が開示されている。一実施形態において、抗原結合断片が標的抗原に結合することができる結合部位を形成するのに十分な可変配列を保持している上述の抗体の機能的抗原結合断片が開示されている。例えば、抗原結合断片は、表１中の対形成したＶＨとＶＬ配列、またはＦｃドメインを含むもしくは含まない全長ＶＨとＶＬ配列から取り出されるＣＤＲ領域を含んでもよい。機能的抗原結合断片は、他の例のうち、ヒト化、完全ヒト、ラクダ化、単鎖、キメラ、合成、組換え、ハイブリッド、変異、逆変異もしくはＣＤＲ移植抗体、またはＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ断片、ＶＨＨ（ナノボディとも称される。）、または二特異的もしくは多重特異的抗体を含む抗原結合機能を保持する任意の他の抗体断片を含んでもよい。
一実施形態において、表１中のものから選択される可変ドメインを含む結合タンパク質（例えば、二重可変ドメイン結合タンパク質）が開示されている。いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、それぞれがＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を含む第一および第二のポリペプチド鎖を含み、結合タンパク質の第一および第二の鎖は、一緒になって、２つの機能的結合部位を形成し、それらの結合部位はＩＬ−１ベータおよび／またはＩＬ−１７に結合することができる。いくつかの実施形態において、ＶＤ１およびＶＤ２配列は、独立して選択される（すなわち、ＶＤ１位置についてのＶＨとＶＬ配列の選択は、ＶＤ２位置についての配列の選択に影響を与えず、逆の場合も同様である。）。一実施形態において、それぞれの機能的結合部位は、表１に列挙されている対から選択される対形成したＶＨとＶＬ配列を含み（例えば、配列番号３２と３３の対形成したＶＨとＶＬ配列は、ＩＬ−１ベータについて結合部位を形成する。）、またはこれらのＶＨとＶＬ配列のＣＤＲ領域を含む。いくつかの実施形態において、第一の鎖は、位置ＶＤ１での第一のＶＨ配列と位置ＶＤ２での第二のＶＨ配列を含み、両者は、表１から選択され、またはＶＤ１とＶＤ２ドメインは、これらの選択されたＶＨ配列からのＣＤＲ配列を含有し、一方、第二の鎖は、位置ＶＤ１での第一のＶＬ配列と位置ＶＤ２での第二のＶＬ配列を含み、両者は、表１から選択され、またはＶＤ１とＶＤ２ドメインは、それらの選択されたＶＬ配列からのＣＤＲ配列を含む。他の実施形態において、第一または第二の結合部位のＶＨ−ＶＬ配置は、それぞれの鎖がＶＬ配列に連結されたＶＨ配列を含むように２つのポリペプチド鎖を横切って反転し、一方、２つの鎖は一緒になって、２つの機能的結合部位をなおも形成する。例えば、第一のポリペプチド鎖は、ＶＤ１位置でＶＨ配列とＶＤ２位置でＶＬ配列を含んでもよく、一方、第二の鎖は、ＶＤ１位置で対形成したＶＬ配列（第一の機能的結合部位を形成する。）とＶＤ２位置で対形成したＶＨ配列（第二の結合部位を形成する。）を含む。
一実施形態において、２つの第一の鎖ポリペプチドと２つの第二の鎖ポリペプチドは、２つのアームと４つの結合部位を有するＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を形成するために組み合わせられる。２つのアームと４つの結合部位を有するＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質構造の例を図１に示す。一実施形態において、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、ＶＤ１とＶＤ２位置で、それぞれのアーム上に、任意の配向で、表１に列挙された、少なくとも１つの、または少なくとも２つの、少なくとも３つのまたは少なくとも４つのＶＨとＶＬ配列対を含む。いくつかの実施形態において、結合部位を形成する配列対は、独立して選択される（例えば、１つのアーム上のＶＤ１位置についてのＶＨとＶＬ配列の選択は、他のアーム上のＶＤ１位置についての配列の選択に影響を与えず、またはいずれかのアーム上のＶＤ２位置についての配列の選択に影響を与えない。）。以下の表１に示されているＶＨとＶＬ配列は、相補性決定領域（ＣＤＲ）とフレームワーク配列を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上のフレームワーク配列は、例えば、同じ抗原に結合する、当該技術分野において知られている結合タンパク質由来の他のフレームワーク配列によって、機能を損なうことなく置換される。
別の実施形態において、２つの重鎖ＤＶＤ−Ｉｇポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤ−Ｉｇポリペプチドは組み合わされて、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を形成する。表１Ａ−１Ｃは、疾患の治療に有用な例示的な抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列を列挙している。一実施形態において、いずれかの配向における、表１に列挙されたＶＨおよび／またはＶＬ領域の少なくとも２つを含むＤＶＤ−Ｉｇが提供される。いくつかの実施形態において、ＶＤ１およびＶＤ２は、独立して選択される。よって、いくつかの実施形態において、ＶＤ１およびＶＤ２は同じ配列番号を含み、他の実施形態において、ＶＤ１およびＶＤ２は異なる配列番号を含む。以下に与えられるＶＨおよびＶＬドメイン配列は、当該技術分野において知られているまたは当該技術分野において知られている方法を用いて容易に識別され得る相補性決定領域（ＣＤＲ）およびフレームワーク配列を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上のこれらのＣＤＲおよび／またはフレームワーク配列は、同じ抗原に結合する、当該技術分野において知られている結合タンパク質由来の他のＣＤＲおよび／またはフレームワーク配列によって、機能を損なうことなく置換される。
Figure 2016522793
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表１に列挙されたそれぞれのＶＨとＶＬ配列のＣＤＲ１〜３に下線を付す。例えば、ＣＤＲ１〜３は、配列番号３２について、アミノ酸位置３１〜３５、５０〜６６および９９〜１０８で下線を付される。特定の標的に結合することができる特定のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質、およびそれを作製する方法に関する詳細な説明は、本開示を通じて、および以下の実施例の部において提供される。
Ｂ．結合タンパク質の作製
本明細書において提供される結合タンパク質は、本分野で公知の多数のいずれかによって作製され得る。例えば、宿主細胞からの発現において、ＤＶＤ−Ｉｇ重鎖およびＤＶＤ−Ｉｇ軽鎖をコードする発現ベクターは、標準的な技術によって、宿主細胞中に形質移入される。原核または真核宿主細胞のいずれの中でも、本明細書において提供されるＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を発現することは可能であるが、真核細胞（特に、哺乳動物細胞）は、原核細胞に比べて、適切に折り畳まれ、免疫学的に活性なＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を集合および分泌する傾向がより大きいので、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は真核細胞、例えば哺乳動物宿主細胞中で発現されることが好ましい。
ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の組換え発現用の典型的なシステムにおいて、リン酸カルシウムによって媒介された形質移入によって、ＤＶＤ−Ｉｇ重鎖およびＤＶＤ−Ｉｇ軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、ｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞中に導入される。組換え発現ベクター内で、ＤＶＤ−Ｉｇ重鎖および軽鎖配列は、遺伝子の転写の高いレベルを誘導するために、各々、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター制御要素へ作用可能に連結されている。組換え発現ベクターは、メトトレキサート選択／増幅を用いて、ベクターで形質移入されたＣＨＯ細胞の選択を可能とするＤＨＦＲ遺伝子も担持する。選択される形質転換体宿主細胞は、ＤＶＤ−Ｉｇ重鎖および軽鎖の発現を可能とするために培養され、完全な状態のＤＶＤ−Ｉｇタンパク質が培地から回収される。組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞を形質移入し、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、培地からＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を回収するために、標準的な分子生物学的技術が使用される。ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質が合成されるまで、適切な培地中で、本明細書において提供される宿主細胞を培養することによって、本明細書において提供されるＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を合成する方法も提供される。本方法は、培地からＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を単離することをさらに含むことが可能である。
ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の重要な特徴は、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質が、慣用の抗体と類似の様式で産生および精製され得ることである。ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の産生は、定常領域の配列修飾、または化学的修飾を必要とせずに、所望される二重特異的活性を有する均一な単一の主産物をもたらす。「二特異的」、「多重特異的」および「多重特異的多価」完全長結合タンパク質を作製するための他の以前に記載された方法は、集合した不活性な単一特異的、多重特異的、多価の完全長結合タンパク質と、異なる結合部位の組合せを有する多価完全長結合タンパク質との混合物の細胞内産生または分泌された産生をもたらし得る。
驚くべきことに、本明細書において提供される「二重特異的多価完全長結合タンパク質」の設計は、主として、所望される「二重特異的多価完全長結合タンパク質」へ集合する二重可変ドメイン軽鎖および二重可変ドメイン重鎖をもたらす。
いくつかの実施形態において、集合され、発現された二重可変ドメイン免疫グロブリン分子の少なくとも５０％、少なくとも７５％および少なくとも９０％が、所望の二重特異的四価タンパク質であり、したがって、増大した商用的有用性を有する。したがって、様々な実施形態において、単一の細胞中で二重可変ドメイン軽鎖および二重可変ドメイン重鎖を発現し、「二重特異的四価完全長結合タンパク質」の単一の主要産物をもたらす方法が提供される。
「二重特異的四価完全長結合タンパク質」の「主要産物」をもたらす単一細胞において二重可変ドメイン軽鎖および二重可変ドメイン重鎖を発現させる方法であって、「主要産物」は、二重可変ドメイン軽鎖および二重可変ドメイン重鎖を含むすべての集合されたタンパク質の５０％超であり、例えば、７５％超および９０％超である方法が提供される。
結合タンパク質の使用
本明細書において提供される結合タンパク質は２つまたはそれ以上の抗原に結合することができるので、本発明の結合タンパク質は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または組織免疫組織化学など慣用のイムノアッセイを用いて、（例えば、血清または血漿などの生物学的試料中で）抗原を検出するために使用することが可能である。結合タンパク質は、結合したまたは結合していない抗体の検出を促進するために、検出可能な物質で直接または間接的に標識される。適切な検出可能な物質には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質が含まれる。適切な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが含まれる。適切な補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが含まれる。適切な蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが含まれる。発光物質の例は、ルミノールであり、適切な放射性材料の例には、３Ｈ、１４Ｃ、 ３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏまたは１５３Ｓｍが含まれる。
一実施形態において、本明細書に提供される結合タンパク質はインビトロとインビボの両方においてこれらの抗原標的の活性を中和することができる。したがって、このような結合タンパク質は、例えば、抗原を含有する細胞培地中で、ヒト対象中で、本明細書において提供される結合タンパク質が交差反応する抗原を有するその他の哺乳動物対象中で、抗原活性を阻害するために使用することが可能である。別の実施形態において、抗原活性が有害である疾病または疾患に罹患している対象中の抗原活性を低下させる方法が提供される。本明細書において提供される結合タンパク質は、治療目的のために、ヒト対象に投与することができる。
「抗原活性が有害である障害」という用語は、障害に罹患している対象における抗原の存在が、障害の病態生理に関与しているまたは障害の悪化に寄与する因子のいずれかであるまたはそれが疑われることが示されている疾患および他の障害を含むことを意図する。したがって、抗原活性が有害である疾患は、抗原活性の低下が疾患の症候および／または進行を緩和することが予測される疾患である。このような疾患は、例えば、本疾患に罹患している患者の生物学的液体中の抗原濃度の増加（例えば、対象の血清、血漿、滑液中などの抗原の濃度の増加）によって明らかとされ得る。本明細書において提供される結合タンパク質で治療することが可能な疾患の非限定的な例には、以下に、および結合タンパク質の医薬組成物に関するセクションに論述されている疾患が含まれる。
ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、効力／安全を増強し、および／または患者の対象範囲を増加させるために、２つの異なる標的を同時に遮断するための治療剤として有用である。
さらに、本明細書において提供されるＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、細胞内送達（内部移行受容体および細胞内分子を標的化すること）、脳内への送達（血液脳関門を横切るために、トランスフェリン受容体および中枢神経系疾患媒介物質を標的化すること）など、組織特異的な送達（増強された局所ＰＫにより、より高い効力および／またはより低い毒性を得るために、組織マーカーおよび疾病媒介物質を標的とすること）のために使用することが可能である。また、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、その抗原の非中和エピトープへの結合を介して特異的な位置へ抗原を送達するための担体タンパク質としての役割も果たすことができ、さらに、抗原の半減期を増加させることもできる。さらに、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、患者に植え込まれた医療デバイスに物理的に連結されまたはこれらの医療デバイスを標的とするように設計され得る（Ｂｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ．、（２００６）Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５８（３）：４３７−４４６；Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．、（２００６）Ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ Ｃｏａｔｉｎｇｓ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００（２２−２３）：６３１８−６３２４；Ｄｒｕｇ／ｄｅｖｉｃｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｌｏｃａｌ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ、Ｗｕ（２００６）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２７（１１）：２４５０−２４６７；Ｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｎｅｔｗｏｒｋ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ ｄｅｖｉｃｅｓ．、Ｍａｒｑｕｅｓ（２００５）Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ．Ｒｅｇｅｎ．Ｍｅｄ．３７７−３９７参照）。要約すれば、医療用インプラントの部位へ、細胞の適切な種類を誘導することは、正常な組織機能の治癒および回復を促進し得る。あるいは、用具に連結されたＤＶＤ、または用具を標的とするＤＶＤ−Ｉｇによって、装置の植え込み時に放出される媒介物質（サイトカインが含まれるが、これに限定されない。）の阻害も提供される。
Ｃ．様々な疾病における結合タンパク質の使用
本明細書において提供される結合タンパク質分子は、様々な疾患を治療するための治療分子としても有用であり、例えば、結合タンパク質によって認識される標的は有害である。このような結合タンパク質は、特定の疾患に関与する１つ以上の標的に結合することができる。ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７の阻害はまた、動物モデルにおける抗ウイルスワクチンを増大させるために使用され、ＨＩＶおよび他の感染症、例えば、ヒトライノウイルス、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルスの治療に有益であり得る。
開示を制限することなく、特定の疾患状態に関する追加情報が提供される。
１．ヒト自己免疫および炎症性応答
ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７は、一般的な自己免疫および炎症反応に関与しており、例えば、喘息、アレルギー、アレルギー性肺疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、線維症、嚢胞性線維症（ＣＦ）、線維性肺疾患、特発性肺線維症、肝線維症、狼瘡、Ｂ型肝炎関連肝疾患および線維症、敗血症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、糸球体腎炎、炎症性皮膚疾患、乾癬、糖尿病、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶反応、虚血性心疾患（ＩＨＤ）、セリアック病、接触過敏症、アルコール性肝疾患、ベーチェット病、アテローム硬化性血管疾患、眼球表面の炎症性疾患またはライム病などが挙げられる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質は、これらの状態を治療するために使用し得る。
本明細書において提供される結合タンパク質はまた、神経疾患を治療するために使用することができる。一実施形態において、本明細書において提供される結合タンパク質またはその抗原結合部分は、神経変性疾患ならびに神経再生および脊髄損傷を伴う状態を治療するために使用される。
２．喘息
アレルギー性喘息は、好酸球増加症、杯細胞異形成、上皮細胞の変化、気道過敏症（ＡＨＲ）ならびにＴｈ２およびＴｈ１サイトカイン発現ならびに上昇した血清ＩｇＥレベルの存在によって特徴付けられる。コルチコステロイドは、今日、喘息に対する最も重要な抗炎症性治療であるが、これらの作用機序は非特異的であり、特に、若い患者集団では、安全性についての懸念が存在する。したがって、より特異的で、標的化された治療の開発が必要とされる。
ＩＬ−１βは、喘息と関連した病理学的応答を引き起こすのに重要な役割を有するものとして示唆されている。肺におけるＩＬ−１βの作用を低減させるための抗ＩＬ−１β ｍＡｂ療法の開発は、喘息の新規治療としてかなりの有望性を提供する魅力的な新しいアプローチである。しかしながら、示差的な免疫学的経路の他のメディエーターはまた、喘息病因に関与し、これらのメディエーターの遮断は、ＩＬ−１βに加えて、付加的な治療上の利点を提供する。このような標的対には、限定されないが、ＩＬ−１βおよび炎症誘発性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１７が挙げられる。ＩＬ−１７が喘息の病因に関与しているという証拠が増えつつある。ＩＬ−１７は、気道へ好中球を誘導し、喘息におけるヘルパーＴ２（Ｔｈ２）細胞媒介性好酸球性気道炎症を増大させる。最近の研究では、ＩＬ−１７の阻害剤および他の多様な調節因子が、抗原誘発性気道炎症、気管支過敏性、および喘息の動物モデルにおけるＴｈ２サイトカインレベルを低減することが示されている（概説については、ＰａｒｋおよびＬｅｅ（２０１０）Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓ．，１１：７８を参照されたい。）。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている結合タンパク質は、喘息を治療するために使用することができる。
炎症およびＡＨＲをともに評価することができる、ＯＶＡによって誘導された喘息マウスモデルなどの動物モデルが本分野において公知であり、様々な結合タンパク質分子が喘息を治療する能力を測定するために使用し得る。喘息を研究するための動物モデルは、Ｃｏｆｆｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１（１２）：１８７５−１８７９；Ｌｌｏｙｄ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７７，２６３−２９５；Ｂｏｙｃｅ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１（１２）：１８６９−１８７３；およびＳｎｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｂｒｉｔ．Ｓｏｃ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５（２）：１４６−５２に開示されている。これらの標的対の定型的な安全性評価に加えて、免疫抑制の程度に対する特異的検査が保証され、最高の標的対を選択する上で役立ち得る（Ｌｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｏｘｉｃｏｌ．９２（１−３）：２２９−４３；Ｄｅｓｃｏｔｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ．７７：９９−１０２；Ｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８（２）：２５０−２５７参照）。
３．関節リウマチ
全身性疾患である関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の滑液中の慢性的炎症反応によって特徴付けられ、軟骨の変性と隣接する関節骨を伴う。多くの炎症促進性サイトカイン、ケモカインおよび増殖因子が、罹患した関節中に発現されている。最近の研究では、ＲＡにおけるＴ細胞の関与がＩＬ−１７によってかなりの程度まで媒介されることを示す。動物研究では、著しく増加したＩＬ−１７の発現は、ヒトＲＡに似た関節病変を発症するマウスにおいて検出されたことが示されている。ＩＬ−１７遮断の有益な効果はまた、該疾患の様々な動物モデルで観察された（概説については、Ｗｉｔｏｗｓｋｉら、（２００４）Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．６１：５６７−５７９を参照されたい。）。結合タンパク質分子が関節リウマチの治療に対して有用であるかどうかは、コラーゲンによって誘導された関節炎マウスモデルなど、前臨床動物ＲＡモデルを用いて評価することが可能である。他の有用なモデルも本分野において周知である（Ｂｒａｎｄ（２００５）Ｃｏｍｐ．Ｍｅｄ．５５（２）：１１４−２２参照）。ヒトおよびマウスオルソログに対する親抗体の交差反応性（例えば、ヒトおよびマウスＴＮＦ、ヒトおよびマウスＩＬ−１５などに対する反応性）を基礎として、「適合代理抗体」由来結合タンパク質分子を用いてマウスＣＩＡモデルにおける妥当性確認研究を行うことが可能である；簡潔に述べると、２つ（またはそれ以上）のマウス標的特異的抗体を基礎とする結合タンパク質は、ヒト結合タンパク質構築に使用される親ヒトまたはヒト化抗体の特徴に可能な限り適合し得る（例えば、類似した親和性、類似した中和効力、類似した半減期など）。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質は、関節リウマチを治療するために使用され得る。
４．変形性関節症
ＯＡの発症、持続および進行は、ＩＬ−１が中枢的な役割を果たす機械的および生化学的経路の複雑なカスケードにより媒介される。ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βは、単球、マクロファージおよび好中球だけでなく、軟骨細胞、滑膜線維芽細胞および破骨細胞などの関節組織の細胞によっても産生される（例えばＤｉｎａｒｅｌｌｏら（２００９）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５１９−５５０を参照されたい。）。インビトロにおいて、ＩＬ−１は、軟骨細胞および滑膜細胞を刺激し、ＯＡに繋がる軟骨破壊に関与するプロテイナーゼを産生させる（例えば、Ｄａｙｅｒら（１９７７）Ｓｃｉｅｎｃｅ １９５：１８１−１８３；Ｄａｙｅｒら（１９８４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３：２８９３−２８９９；ＭｃＧｕｉｒｅ−Ｇｏｌｄｒｉｎｇら（１９８４）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２７：６５４−６６２参照）、ならびに正常な硝子軟骨の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の主成分であるプロテオグリカンとＩＩ型コラーゲンの合成を阻害することができる（例えば、Ｇｏｌｄｒｉｎｇら（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１６７２４−１６７２９；Ｇｏｌｄｒｉｎｇら（１９８８）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．８２：２０２６−２０３７参照）。前臨床試験および臨床試験は、ＯＡの病因におけるＩＬ−１の証拠をさらに提供している。例えば、ＩＬ−１を動物の膝に関節内（ｉａ）注射すると、白血球浸潤および軟骨損失を生じさせた（Ｐｅｔｔｉｐｈａｒら（１９８６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：８７４９−８７５３）。対照的に、ＩＬ−１アンタゴニストのｉａ注射は、実験的ＯＡの進行が有意に抑制された（例えば、Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒら（１９９７）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４０：１０１２−１０１９；Ｃａｒｏｎら（１９９６）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３９：１５３５−１５４４；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓら（１９９９）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５４：１１５９０−１１６９０；Ｚｈａｎｇら（２００６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３４１：２０２−２０８参照）。さらに、ＩＬ−１ノックアウト（ＫＯ）マウスは、これらの野生型対照と比較すると、外科的に誘発した軟骨損傷に対して耐性であることが判明した（Ｇｌａｓｓｏｎら（２００９）Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ、１８：５７２−５８０）。
ＩＬ−１αとＩＬ−１βはともにヒトＯＡ患者の滑膜、軟骨および滑液で発現される（例えば、Ｆａｒａｈａｔら（１９９３）Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．５２：８７０−８７５参照）。ＩＬ−１アンタゴニストとしてＩＬ−１受容体アンタゴニストであるアナキンラ、ＩＬ−１受容体モノクローナル抗体であるＡＭＧ−１０８は、ＯＡ試験において症状と軟骨保護に関して多少の効果を示した（“Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ ＡＭＧ １０８（ａ ｆｕｌｌｙ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ＩＬ−１Ｒ ｔｙｐｅ Ｉ）ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｎｅｅ”Ｃｏｈｅｎら、ＡＣＲ２００７）。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質は、変形性関節症を治療するために使用され得る。
５．全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）
ＳＬＥの免疫病原性の特徴は、ポリクローナルＢ細胞活性化であり、これは、高グロブリン血症、自己抗体産生および免疫複合体形成をもたらす。ＩＬ−１７の有意なレベル増加は、全身性エリテマトーデスの患者において検出されている（Ｍｏｒｉｍｏｔｏら（２００１）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ、３４（１）：１９−２５；Ｗｏｎｇら（２００８）Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７（３）：３８５−９３）。ＩＬ−１７は、ＳＬＥの病因において重要なサイトカインを表す。ＩＬ−１７産生の増大は、ＳＬＥを有する患者において、および狼瘡様疾患を有する動物において示されている。動物モデルは、ＩＬ−１７の遮断が狼瘡の出現を減少させることを実証している（概説については、Ｎａｌｂａｎｄｉａｎら（２００９）１５７（２）：２０９−２１５を参照されたい。）。ヒトおよびマウスオルソログに対する親抗体の交差反応性（例えば、ヒトおよびマウスＣＤ２０、ヒトおよびマウスインターフェロンαなどに対する反応性）を基礎として、「適合代理抗体」由来結合タンパク質分子を用いてマウスループスモデルにおける妥当性確認研究を行うことが可能である。簡潔に述べると、２つ（またはそれ以上）のマウス標的特異的抗体を基礎とする結合タンパク質は、ヒト結合タンパク質構築に使用される親ヒトまたはヒト化抗体の特徴に可能な限り適合し得る（例えば、類似した親和性、類似した中和効力、類似した半減期など）。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質は、ＳＬＥを治療するために使用され得る。
６．多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、主に病因が不明である複雑なヒト自己免疫型疾病である。神経系を通じたミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の免疫学的破壊が、多発性硬化症の主要な病因である。主に検討すべきであるのは、自己免疫の発達に寄与する免疫学的機序である。特に、Ｔｈ１およびＴｈ２細胞などの他のＴ細胞のバランス／調節を補助する、抗原発現、サイトカインおよび白血病相互作用ならびに調節性Ｔ細胞は、治療標的の同定のための重要な領域である。ＭＳにおいて、ＩＬ−１７の発現増加は、脳病変と、血液および脳脊髄液から単離された単核細胞の両方において検出されている。ＩＬ−１７産生細胞は、活性なＭＳ病変において非常に富化しており、このサイトカインの中和は有益である可能性があることを示唆する（概説については、Ｗｉｔｏｗｓｋｉら（２００４）Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．６１：５６７−５７９を参照されたい。）。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質は、ＭＳを治療するために使用され得る。
ＭＳを治療するための結合タンパク質の有用性を評価するためのいくつかの動物モデルが、本分野において公知である（Ｓｔｅｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６（１１）：５６５−７１；Ｌｕｂｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．８（３）：１９７−２０８；Ｇｅｎａｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７５（３）：１８７−９７；Ｔｕｏｈｙ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８９（７）：１０３３−４２；Ｏｗｅｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｎｅｕｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．１３（１）：５１−７３；およびＨａｒｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５（７）：４７６１−８参照）。ヒトおよび動物種オルソログに対する親抗体の交差反応性を基礎として、「適合代理抗体」由来結合タンパク質分子を用いてマウスＥＡＥモデルにおける妥当性確認研究を行うことが可能である。簡潔に述べると、２つ（またはそれ以上）のマウス標的特異的抗体を基礎とする結合タンパク質は、ヒト結合タンパク質構築に使用される親ヒトまたはヒト化抗体の特徴に可能な限り適合し得る（例えば、類似した親和性、類似した中和効力、類似した半減期など）。同じ概念は他の非げっ歯類種の動物モデルに当てはまり、「適合代理抗体」由来結合タンパク質は予期される薬理学および安全性研究のために選択され得る。これらの標的対の定型的な安全性評価に加えて、免疫抑制の程度に対する特異的検査が保証され、最高の標的対を選択する上で役立ち得る（Ｌｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｏｘｉｃｏｌ．９２（１−３）：２２９−４３；Ｄｅｓｃｏｔｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｄｅｖｅｌ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ．７７：９９−１０２；Ｊｏｎｅｓ（２０００）ＩＤｒｕｇｓ ３（４）：４４２−６）参照）。
７．敗血症
圧倒的な炎症性応答および免疫応答は、敗血症性ショックの本質的な特徴であり、敗血症によって誘導される組織損傷、多臓器不全および死亡の病因において中心的な役割を果たす。サイトカインは、敗血症性ショックの媒介物質であることが示されている。これらのサイトカインは、組織に対して直接的な毒性効果を有しており、ホスホリパーゼＡ２も活性化させる。これらの効果および他の効果は、血小板活性化因子の濃度増加、一酸化窒素合成酵素活性の促進、好中球による組織浸潤の促進および好中球活性の促進をもたらす。敗血症のＩＬ−１７レベルおよび臨床予後は、負に相関することが示されている。ＩＬ−１７Ａの中和は、敗血症患者の生存率を有意に向上させることができる（Ｆｌｉｅｒｌら（２００８）ＦＡＳＥＢ Ｊ．２２：２１９８−２２０５を参照されたい。）。
一実施形態は、例えば、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７などの敗血症に関与する１つ以上の標的に結合することができる結合タンパク質に関する。敗血症を治療するためのこのような結合タンパク質の有効性は、当該技術分野で公知の前臨床動物モデルにおいて評価することができる（Ｂｕｒａｓら（２００５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．４（１０）：８５４−６５およびＣａｌａｎｄｒａら（２０００）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．６（２）：１６４−７０を参照されたい。）。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質は、敗血症を治療するために使用され得る。
８．神経疾患
ａ．神経変性疾患
神経変性疾患は、通常、これらが年齢依存性である場合においては慢性でありまたは急性（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷など）である。これらは、神経機能の進行性の喪失（例えば、神経細胞死、軸索損失、神経炎性ジストロフィー、脱髄）、運動能力の喪失および記憶喪失によって特徴付けられる。これらの慢性神経変性疾患は、複数の細胞種および媒介物質の間で複雑な相互作用を示す。このような疾病に対する治療戦略は限られており、非特異的な抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＣＯＸ阻害剤）または神経細胞の喪失および／またはシナプス機能を抑制するための作用物質で炎症プロセスを遮断することが大部分を占める。これらの治療は、疾病の進行を停止させることができない。１を超える疾患媒介物を標的とする特定の治療は、単一の疾患メカニズムを標的にして観察されるものよりも、慢性神経変性疾患のさらにより良好な治療効果を提供することができる（Ｄｅａｎｅら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：９０７−１３；およびＭａｓｌｉａｈら（２００５）Ｎｅｕｒｏｎ．４６：８５７を参照されたい。）。
本明細書において提供される結合タンパク質分子は、アルツハイマー病などの慢性神経変性疾患に関与する１つ以上の標的に結合することが可能である。結合タンパク質分子の効力は、アミロイド前駆体タンパク質またはＲＡＧＥを過剰発現し、アルツハイマー病様の症候を発症するトランスジェニックマウスなどの前臨床動物モデルで妥当性を確認することが可能である。さらに、結合タンパク質分子を構築し、動物モデルで効力について検査することが可能であり、ヒト患者での検査のために、最良の治療的結合タンパク質を選択することができる。結合タンパク質分子は、パーキンソン病などの他の神経変性疾患の治療のためにも使用することが可能である。
ｂ．神経細胞の再生および脊髄損傷
病的機序の知見の増大にかかわらず、脊髄損傷（ＳＣＩ）は、なお、多大な損害を与える症状であり、高い医学的な要求を特徴とする医学的な適応症である。多くの脊髄損傷は、挫傷または圧迫傷害であり、通常、一次損傷に続いて、最初の損傷を悪化させ、病変部位の著しい拡大（特には、１０倍超）をもたらす二次的な損傷機序（炎症媒介物質、例えば、サイトカインおよびケモカイン）が起こる。ＩＬ−１７は、神経炎症に寄与し、機能回復を妨げる、二次変性のメディエーターである。ＩＬ−１７ ＫＯマウスを用いた研究は、ＩＬ−１７が、神経因性損傷後の神経炎症性応答および疼痛過敏症に寄与することを実証している（ＫｉｍおよびＭｏａｌｅｍ−Ｔａｙｌｏｒ（２０１０）Ｊ Ｐａｉｎ．１２（３）：３７０−８３）。ＩＬ−１７欠損は、マウスにおける脊髄挫傷損傷後の運動機能回復および組織温存を向上させる（Ｈｉｌｌら（２０１１）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．４８７（３）：３６３−７）。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている結合タンパク質は、神経再生および脊髄修復のために使用され得る。
結合タンパク質分子の効力は、脊髄損傷の前臨床動物モデルにおいて、妥当性を確認することが可能である。さらに、これらの結合タンパク質分子を構築し、動物モデルで効力について検査することが可能であり、ヒト患者での検査のために、最良の治療的結合タンパク質を選択することができる。一般に、抗体は、脳血液関門（ＢＢＢ）を効率的および適切な様式で横切らない。しかしながら、ある種の神経疾患（例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、多発性硬化症など）では、ＢＢＢが損なわれる場合があり、結合タンパク質および抗体の脳内への増加した浸透を許容する。ＢＢＢの漏出が起こらない他の神経症状では、グルコースおよびアミノ酸担体などの担体媒介性輸送体ならびにＢＢＢの血管内皮における受容体媒介性トランスサイトーシス媒介細胞構造／受容体を含む内在性輸送系の標的化を使用することができ、これにより、結合タンパク質のトランスＢＢＢ輸送が可能になる。このような輸送を可能にするＢＢＢでの構造には、限定されないが、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、ＬＲＰおよびＲＡＧＥが含まれる。さらに、戦略は、低分子量の薬物、ナノ粒子および核酸を含む、ＣＮＳへ潜在的薬物を輸送するためのシャトルとして結合タンパク質を使用することも可能である（Ｃｏｌｏｍａ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．１７（３）：２６６−７４；Ｂｏａｄｏ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１８（２）：４４７−５５）。
９．腫瘍疾患
モノクローナル抗体療法が、癌に対する重要な治療法として登場している（ｖｏｎ Ｍｅｈｒｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．５４：３４３−６９）。２つの別個の腫瘍媒介物質を標的とする二重特異的抗体の使用は、単一特異的療法に比べて、さらなる有利さを与えるものと思われる。ＩＬ−１７は、おそらく血管新生を刺激することによって、腫瘍増殖を支持することが示唆されている。ＩＬ−１βはまた、抗腫瘍免疫および腫瘍増殖の調節に重要な役割を果たす。
一実施形態において、本明細書において提供される組成物および方法を用いて治療または診断され得る疾患には、限定されないが、乳房、結腸、直腸、肺、中咽頭、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢および胆管、小腸、尿路（腎臓、膀胱および尿路上皮を含む。）、女性生殖路（子宮頚部、子宮および卵巣ならびに絨毛癌および妊娠性絨毛性疾患を含む。）、男性生殖路（前立腺、精嚢、精巣および生殖細胞腫瘍を含む。）、内分泌腺（甲状腺、副腎および下垂体を含む。）および皮膚の癌腫ならびに血管腫、悪性黒色腫、肉腫（骨および軟部組織から生じるものならびにカポジ肉腫を含む。）、脳、神経、眼および髄膜の腫瘍（星状膠細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫および髄膜腫を含む。）、白血病などの造血性悪性病変から生じる固形腫瘍およびリンパ腫（ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の両方）を含む原発性および転移性の癌が挙げられる。
一実施形態において、本明細書において提供される抗体または結合タンパク質またはその抗原結合部分は、単独でまたは放射線療法および／もしくは他の化学療法剤と組み合わせて使用される場合、癌を治療するためにまたは本明細書に記載されている腫瘍からの転移の予防において使用される。
１０．遺伝子治療
特定の実施形態において、本明細書において提供される結合タンパク質をコードする核酸配列または本明細書において提供される別の予防薬もしくは治療薬は、遺伝子治療を手段として、障害または１つ以上の症状を治療、予防、管理または改善するために投与される。遺伝子治療とは、発現されたまたは発現可能な核酸の対照への投与によって行われる治療を指す。この実施形態において、核酸は、予防効果または治療効果を媒介する本明細書において提供されるこれらによってコードされた抗体または予防薬もしくは治療薬を生成する。
当該技術分野において利用可能である遺伝子治療のための方法のいずれかは、本明細書において提供される方法において使用され得る。遺伝子治療の方法に関する一般的な概説については、Ｇｏｌｄｓｐｉｅｌら（１９９３） Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｙ １２：４８８−５０５；ＷｕおよびＷｕ（１９９１）Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ ３：８７−９５；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ（１９９３）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３２：５７３−５９６；Ｍｕｌｌｉｇａｎ（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０：９２６−９３２；ＭｏｒｇａｎおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ（１９９３）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２：１９１−２１７；ならびにＭａｙ（１９９３）ＴＩＢＴＥＣＨ １１（５）：１５５−２１５を参照されたい。使用することができる組換えＤＮＡ技術の、当該技術分野において一般的に知られている方法は、Ａｕｓｕｂｅｌら（編集）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９３）；およびＫｒｉｅｇｌｅｒ，Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９９０）に記載されている。遺伝子治療の様々な方法の詳細な説明は、米国特許出願公開第ＵＳ２００５００４２６６４号に開示されている。
医薬組成物
様々な実施形態において、単独または予防薬、治療薬および／または医薬として許容される担体と組み合わせた、１つ以上の結合タンパク質を含む医薬組成物が提供される。本明細書において提供される結合タンパク質を含む医薬組成物は、疾患を診断し、検出し、もしくはモニタリングし、疾患または１つもしくはそれ以上のその症候を予防し、治療し、管理し、もしくは軽減する上で、および／または研究において使用されるが、これらに限定されない。単独または予防薬、治療薬および／または医薬として許容される担体と組み合わせた医薬組成物の製剤は、当業者に公知である（米国特許出願公開第２００９０３１１２５３Ａ１）。
本明細書において提供されている医薬組成物または予防薬もしくは治療薬を投与する方法には、限定されないが、非経口投与（例えば、皮内、筋内、腹腔内、静脈内および皮下）、硬膜外投与、腫瘍内投与、粘膜投与（例えば、鼻腔内および経口経路）および経肺投与（例えば、吸入器または噴霧器を用いて投与されるエアロゾル化化合物）が挙げられる。特定の投与経路のための医薬組成物の製剤ならびに投与の様々な方法に必要とされる材料および技術が利用可能であり、当業者に公知である（例えば、米国特許出願公開第２００９０３１１２５３Ａ１）。
投与計画は、最適な所望の反応（例えば、治療的または予防的反応）を提供するように調整されてもよい。例えば、単回ボーラスが投与されてもよく、いくつかに分割した用量は経時的に投与さてもよく、または用量は比例的に減少されてもよくもしくは治療状況の緊急性によって示されるように増加されてもよい。投与の容易性および投与量の均一性のために投薬単位形態において非経口組成物を処方することが特に有利である。「投薬単位形態」という用語は、処置されるべき哺乳動物対象のための単位用量として適した物理的に別個の単位を指し；それぞれの単位は、必要とされる医薬的担体と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本明細書において提供される投薬単位形態の仕様は、（ａ）活性化合物の固有の特性および達成されるべき特定の治療効果または予防効果および（ｂ）個体における感受性の処置のために、このような活性化合物の配合に関する当該技術分野における固有の制限、によって決定され、直接的に依存する。
本明細書において提供される結合タンパク質の治療的または予防的な有効量についての例示的であり、非限定的な範囲は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１〜１０ｍｇ／ｋｇである。用量値は、緩和されるべき状態の種類および重症度によって変化し得ることに留意すべきである。いずれかの特定の対象について、特定の投薬処方は、個々の必要性および組成物を投与しまたは投与を管理している者の専門的な判断に従って、経時的に調整されてもよく、本明細書において記載されている用量範囲は、単に例示的であり、請求される組成物の範囲または実施を制限することを意図していないことはさらに理解されるべきである。
併用療法
本明細書において提供される結合タンパク質はまた、種々の疾患の治療に有用な１つ以上の追加の治療薬とともに投与することができ、追加の薬剤は、その意図される目的で当業者によって選択される。例えば、追加の薬剤は、本明細書において提供される抗体によって治療される疾患または状態の治療に有用であるとして当該技術分野において認識されている治療薬であり得る。組合せは、１を超える追加の薬剤、例えば、２つまたは３つの追加の薬剤を含むことができる。
併用療法剤には、限定されないが、抗腫瘍剤、放射線療法、化学療法、例えばＤＮＡアルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチン、抗チューブリン剤、パクリタキセル、ドセタキセル、タキソール、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ジェムザール、アントラサイクリン、アドリアマイシン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、イリノテカン、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、キナーゼ阻害剤およびｓｉＲＮＡが含まれる。
自己免疫疾患および炎症性疾患を治療するための組合せは、イブプロフェンのような薬物を含む、ＮＳＡＩＤＳとも称される非ステロイド性抗炎症薬（単数または複数）の添加を含んでもよい。他の組合せは、プレドニゾロンなどのコルチコステロイドである；ステロイド使用の周知の副作用は、本明細書において提供される結合タンパク質と組み合わせて患者を治療するときに必要とされるステロイド用量を徐々に減らすことによって、低減することが可能でありまたは除去することさえ可能である。本明細書において提供される結合タンパク質またはその結合部分とともに組み合わせることが可能な関節リウマチに対する治療剤の非限定的な例には、以下のもの：サイトカイン抑制抗炎症薬（単数または複数）（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体またはこれらのアンタゴニストが含まれる。本明細書において提供される結合タンパク質またはその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
治療剤の組合せは、異なる点で、自己免疫およびこれに続く炎症カスケードを干渉し得る；したがって、以下の１つ以上が、本明細書に開示されている結合タンパク質と併用して投与されてもよい。例には、本明細書において開示される結合タンパク質、ならびにキメラ、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、アダリムマブ（ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２９１３１号）、ＣＡ２（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、ＣＤＰ５７１、可溶性ｐ５５もしくはｐ７５ＴＮＦ受容体、またはこれらの誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤のようなＴＮＦアンタゴニスト；またはＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）が挙げられる。他の組合せには、本明細書において開示される結合タンパク質およびインターロイキン１１が含まれる。さらに別の組合せには、ＩＬ−１２機能と平行して、ＩＬ−１２機能に依存してまたはＩＬ−１２と協調して作用し得る自己免疫応答の中心的プレーヤーが含まれる；特に、ＩＬ−１８抗体または可溶性ＩＬ−１８受容体またはＩＬ−１８結合タンパク質などのＩＬ−１８アンタゴニストが関連する。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８は重複しているが、異なる機能を有しており、両者に対するアンタゴニストの組合せは、最も有効であり得ることが示されている。さらに別の組合せは、本明細書において開示される結合タンパク質と非枯渇性抗ＣＤ４阻害剤である。さらに他の組合せには、本明細書において開示される結合タンパク質と、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む、共同刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）のアンタゴニストが含まれる。
本明細書において提供される結合タンパク質はまた、薬剤と併用されてもよく、例えば、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、クロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、金チオリンゴ酸塩（筋内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、β−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体または誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、炎症抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリムシノロン・アセトニド、プロポキシフェンナプシラート／ａｐａｐ、フォラート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、塩酸オキシコドン、ヒドロコドン二酒石酸塩／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、ヒト組み換え、塩酸トラマドール、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロナートナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、塩酸アミトリプチリン、スルファジアジン、塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン、塩酸オロパタジン、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１８、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラムなどの作用物質とも組み合わされ得る。組合せは、メトトレキサートまたはレフルノミドを含み、中程度または重症の関節リウマチの症例においてはシクロスポリンを含む。
一実施形態において、結合タンパク質またはその抗原結合部分は、関節リウマチの治療用の以下の薬剤の１つと併用して投与される：ＫＤＲの小分子阻害剤、Ｔｉｅ−２の小分子阻害剤；メトトレキサート；プレドニゾン；セレコキシブ；葉酸；硫酸ヒドロキシクロロキン；ロフェコキシブ；エタネルセプト；インフリキシマブ；レフルノミド；ナプロキセン；バルデコキシブ；スルファサラジン；メチルプレドニゾロン；イブプロフェン；メロキシカム；酢酸メチルプレドニゾロン；金チオリンゴ酸ナトリウム；アスピリン；アザチオプリン；トリアムシノロンアセトニド；プロプキシフェンナプシラート／ａｐａｐ；フォラート；ナブメトン；ジクロフェナク；ピロキシカム；エトドラク；ジクロフェナクナトリウム；オキサプロジン；塩酸オキシコドン；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール；フェンタニル；アナキンラ、ヒト組み換え；塩酸トラマドール；サルサラート；スリンダク；シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン；アセトアミノェン；アレンドロナートナトリウム；プレドニゾロン；硫酸モルヒネ；塩酸リドカイン；インドメタシン；硫酸グルコサミン／コンドロイチン；シクロスポリン；塩酸アミトリプチリン；スルファジアジン；塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン；塩酸オロパタジン；ミソプロストール；ナプロキセンナトリウム；オメプラゾール；ミコフェノラートモフェチル；シクロホスファミド；リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ；ＭＲＡ；ＣＴＬＡ４−ＩＧ；ＩＬ−１８ＢＰ；ＩＬ−１２／２３；抗ＩＬ−１８；抗ＩＬ−１５；ＢＩＲＢ−７９６；ＳＣＩＯ−４６９；ＶＸ−７０２；ＡＭＧ−５４８；ＶＸ−７４０；ロフルミラスト；ＩＣ−４８５；ＣＤＣ−８０１またはメソプラム。
本明細書において提供される結合タンパク質とともに組み合わせることが可能な炎症性腸疾患に対する治療剤の非限定的な例には、以下：ブデノシド；上皮細胞増殖因子；コルチコステロイド；シクロスポリン；スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１βｍＡｂ；抗ＩＬ−６ｍＡｂ；増殖因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体またはこれらのアンタゴニストが含まれる。本明細書において提供される抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。本明細書において提供される抗体またはその抗原結合部分はまた、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する作用物質（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）または炎症抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３またはＴＧＦβ）またはｂｃｌ−２阻害剤などの薬剤とも組み合わされ得る。
結合タンパク質を組み合わせることが可能なクローン病に対する治療剤の例には、以下：ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、アダリムマブ（ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２９１３１号；ＨＵＭＩＲＡ）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ）またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ））阻害剤またはＰＤＥ４阻害剤が含まれる。本明細書において提供される抗体またはその抗原結合部分は、コルチコステロイド、例えば、ブデノシドおよびデキサメタゾンと組み合わせることができる。本明細書において提供される結合タンパク質またはこれらの抗原結合部分はまた、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸およびオルサラジンなどの薬剤、ならびにＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインの合成または作用を妨害する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤またはＩＬ−１ｒａと組み合わされ得る。本明細書において提供される抗体またはその抗原結合部分はまた、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤または６−メルカプトプリンとともに使用され得る。本明細書において提供される結合タンパク質またはその抗原結合部分は、ＩＬ−１１と組み合わせることができる。本明細書において提供される結合タンパク質またはその抗原結合部分は、メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／硫酸アトロピン、塩酸ロペラミド、メトトレキサート、オメプラゾール、フォレート、シプロフロキサシン／デキストロース−水、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロサール／ホウ酸、コレスチラミン／スクロース、塩酸シプロフロキサシン、硫酸ヒヨスチアミン、塩酸メペリジン、塩酸ミダゾラム、塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン、塩酸プロメタジン、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、マルチビタミン、バルサラジド二ナトリウム、リン酸コデイン／アセトアミノフェン（ａｐａｐ）、塩酸コレセベラム、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニソロン、ナタリズマブまたはインターフェロンガンマと組み合わせることができる。
本明細書において提供される結合タンパク質とともに組み合わせることが可能な多発性硬化症に対する治療剤の非限定的な例には、以下：コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロン−β１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＥＧインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラブリビン；他のヒトサイトカインまたは増殖因子およびこれらの受容体（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦまたはＰＤＧＦ）に対する抗体もしくはアンタゴニストが含まれる。本明細書において提供される結合タンパク質は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。本明細書において提供される結合タンパク質はまた、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノレート・モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する作用物質（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）または炎症抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３またはＴＧＦβ）またはｂｃｌ−２阻害剤などの薬剤と組み合わされ得る。
本明細書において提供される結合タンパク質を組み合わせることが可能な多発性硬化症のための治療剤の例には、インターフェロン−β、例えば、ＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパキソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害剤、例えばカスパーゼ−１の阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤ならびにＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体が含まれる。
本明細書において提供される結合タンパク質とともに組み合わせることが可能な喘息に対する治療剤の非限定的な例には、以下：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、塩酸レバルブテロール、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウム臭化物、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、メチルプレドニゾロン、アミノキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、吸入補助装置、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、塩酸マキシフロキサシン、ドキシサイクリン水和物（ｈｙｃｌａｔｅ）、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、塩酸セチリジン／シュードエフェドリン、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／シュードエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、硫酸メタプロテレノールが含まれる。
本明細書において提供される結合タンパク質とともに組み合わせることが可能なＣＯＰＤに対する治療剤の非限定的な例には、以下：硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、塩酸レバルブテロール、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アミノキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロロフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロミド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、ロフルミラストが含まれる。
本明細書において提供される結合タンパク質とともに組み合わせることが可能な乾癬に対する治療剤の非限定的な例には、以下：ＫＤＲの小分子阻害剤、Ｔｉｅ−２の小分子阻害剤、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強された（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）二プロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／皮膚軟化剤（ｅｍｏｌｌ）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿処方、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ ｓｕｂｇａｌ）／酸化亜鉛（ｚｎｏｘ）／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アンスラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、皮膚軟化剤、フルオシノニド／皮膚軟化剤、鉱物油／ひまし油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱物油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラーレン、サリチル酸、石鹸／トリブロムサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジンが含まれる。
本明細書において提供される結合タンパク質を組み合わせることが可能なＳＬＥ（狼瘡）に対する治療剤の例には、以下：ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、デキサメタゾン；細胞障害剤、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノラートモフェチル、メトトレキサート；ＰＤＥ４の阻害剤またはプリン合成阻害剤、例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔが含まれる。本明細書において提供される結合タンパク質はまた、薬剤と併用されてもよく、例えば、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムランならびにＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する作用物質、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａのようなカスパーゼ阻害剤とも組み合わされ得る。本明細書において提供される結合タンパク質はまた、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；またはＴ細胞活性化分子を標的とする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７抗体ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体とともに使用され得る。本明細書において提供される結合タンパク質は、ＩＬ−１１または抗サイトカイン抗体、例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体）または抗受容体受容体抗体、例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。本明細書において提供される抗体またはその抗原結合部分はまた、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇させまたは不活化する薬剤、例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンホスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、アダリムマブ（ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２９１３１号；ＨＵＭＩＲＡ）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ））およびｂｃｌ−２阻害剤（トランスジェニックマウスにおけるｂｃｌ−２過剰発現が狼瘡様表現型をもたらすことが実証されているためである（Ｍａｒｑｕｉｎａ参照）。）とともに使用され得る。本明細書において提供される医薬組成物は、本明細書において提供される結合タンパク質の「治療的有効量」または「予防的有効量」を含み得る。「治療的有効量」は、所望の治療的結果を達成するための投薬量で、および所望の治療的結果を達成するために必要な期間にわたって有効な量を表す。結合タンパク質の治療的有効量は、当業者によって決定され得、病状、年齢、性別および個体の体重ならびに結合タンパク質が個体内で所望の応答を惹起する能力などの因子に従って変動し得る。治療的有効量は、抗体または抗体部分のあらゆる毒性効果または有害効果が、治療的に有益な効果によって凌駕される量でもある。「予防的有効量」は、所望の予防的結果を達成するために必要な投薬量で、および所望の予防的結果を達成するために必要な期間にわたって有効な量を表す。典型的には、疾病のより初期段階の前にまたは疾病のより初期段階において、予防的投薬が患者に使用されるので、予防的有効量は、治療的有効量より少ない。
診断
本明細書における開示はまた診断の適用例を提供し、限定されないが、診断アッセイ法、１つ以上の結合タンパク質を含む診断用キット、ならびに自動化および／または半自動化システムにおける使用のための方法およびキットの適応が含まれる。提供される方法、キットおよび適応は、個体における疾患または障害の検出、監視および／または治療に用いることができる。これは、以下でさらに明らかにされる。
Ｄ．アッセイの方法
本開示は、本明細書に記載されている少なくとも１つの結合タンパク質を使用して試験試料中の分析物またはその断片の存在、量または濃度を決定する方法も提供する。本分野において知られているあらゆる適切なアッセイは、この方法において使用することが可能である。例には、限定されないが、イムノアッセイおよび／または質量分析法を用いる方法が含まれる。
本開示によって提供されるイムノアッセイは、とりわけ、サンドイッチイムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、エンザイムイムノアッセイ（ＥＩＡ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、競合阻害イムノアッセイ、蛍光偏光イムノアッセイ（ＦＰＩＡ）、酵素増幅イムノアッセイ技術（ＥＭＩＴ）、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）および均一系化学発光アッセイを含む。
化学発光微粒子イムノアッセイ、特にＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）自動分析器（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ）を使用するものは、イムノアッセイの例である。
質量分析法を用いる方法は、本開示によって提供され、限定されないが、ＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化）またはＳＥＬＤＩ（表面増強レーザー脱離／イオン化）が含まれる。
イムノアッセイおよび質量分析法を用いて生物学的試験試料を回収し、操作し、処理しおよび分析するための方法は、本開示の実施において提供される（ＵＳ２００９−０３１１２５３Ａ１）。
Ｅ．キット
試験試料における分析物またはその断片の存在、量または濃度について試験試料をアッセイするためのキットも提供される。キットは、分析物またはその断片について試験試料をアッセイするための少なくとも１つの成分および分析物またはその断片について試験試料をアッセイするための説明書を含む。分析物またはその断片について試験試料をアッセイするための少なくとも１つの成分は、場合によって、固相上に固定されている、本明細書に開示されている結合タンパク質および／または抗分析物結合タンパク質（またはその断片、バリアントまたはそのバリアントの断片）を含む組成物を含むことができる。
任意選択により、キットは、単離されたまたは精製された分析物を含み得る、較正因子または対照を含むことができる。キットは、イムノアッセイおよび／または質量分析法によって、分析物について試験試料をアッセイするための少なくとも１つの成分を含むことができる。キット成分は、分析物、結合タンパク質および／または抗分析物結合タンパク質またはその断片を含み、任意選択により、当該分野で公知の任意の検出可能な標識を用いて標識されてもよい。本開示の実施において提供される構築のための材料および方法は、当業者に公知である（米国２００９−０３１１２５３Ａ１）。
Ｆ．キットおよび方法の適合
本明細書に記載されているイムノアッセイなどのアッセイによって試験試料における分析物の存在、量または濃度を決定するキット（またはその成分）ならびに方法は、例えば、米国特許第５，０８９，４２４号および第５，００６，３０９号に記載され、例えば、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ）によってＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）として商業的に販売されている（固相が微粒子を含むものを含めて）様々な自動化システムおよび半自動化システムにおける使用に適合させることが可能である。
Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能な他のプラットホームには、ＡｘＳＹＭ（登録商標）、ＩＭｘ（登録商標）（例えば、米国特許第５，２９４，４０４号を参照されたい、ＰＲＩＳＭ（登録商標）、ＥＩＡ（ビーズ）およびＱｕａｎｔｕｍ（商標）ＩＩならびに他のプラットホームが含まれるが、これらに限定されない。さらに、アッセイ、キットおよびキットの成分は、他のフォーマットにおいて、例えば、電気化学的または他の携帯もしくはポイントオブケアアッセイシステムで使用することが可能である。本開示は、例えば、サンドイッチイムノアッセイを行う商業的Ａｂｂｏｔｔ Ｐｏｉｎｔ ｏｆ Ｃａｒｅ（ｉ−ＳＴＡＴ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）電気化学的イムノアッセイシステムに適用可能である。免疫センサーならびに単回使用試験装置におけるこれらの製造および操作方法は、例えば、米国特許第５，０６３，０８１号、第７，４１９，８２１号、および第７，６８２，８３３号；ならびに米国特許公開第２００４００１８５７７号、第２００６０１６０１６４号、およびＵＳ２００９０３１１２５３に記載されている。
本明細書に記載されている本方法の他の適切な改変および適合が明白であり、本明細書に開示されている範囲または実施形態から逸脱することなく、適切な均等物を用いてこれらを行い得ることは、当業者に容易に明確になる。ここに、ある種の実施形態を詳細に記載してきたが、例示のみを目的とし、限定することを意図したものではない、下記の実施例を参照することによって、本発明がより明確に理解される。
［実施例１］ 抗ＩＬ−１βおよび抗ＩＬ−１７二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質の生成および特徴付け
２本鎖および４本鎖二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、親抗体からの可変ドメインを用いて、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質可変重鎖および可変軽鎖配列をコードするポリヌクレオチド断片を合成し、従来知られている方法に従ってｐＨｙｂＣ−Ｄ２ベクターに該断片をクローニングすることによって生成された。ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質構築物は、当該技術分野において既知の方法に従って、２９３細胞にクローニングされ、そこで発現させ、精製された。ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質についてのＤＶＤ ＶＨ鎖およびＶＬ鎖を以下に提供する。表２の第１列に列挙された配列番号は、表のそれぞれの行において特定されたＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の全可変ドメインの配列を指す。表２の最終列におけるそれぞれの行は、３つの配列番号を与える。第一の数は、外側可変ドメイン配列の配列番号を指し、第二の数は、リンカーの配列番号を指し、第三の数は、内側可変ドメイン配列の配列番号を指す。これらはともに、全ＤＶＤ可変ドメイン配列（すなわち、ＶＤ１−Ｘ１−ＶＤ２を含む全ＤＶＤ可変ドメイン）内に見出される。
Figure 2016522793
Figure 2016522793
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上記で列挙されたすべてのＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、ヒト軽鎖カッパー定常領域を含むことができる。ＤＶＤ２４２３−ＤＶＤ２４４２はまた、ヒト重鎖野生型ＩｇＧ１定常領域を含んでもよく、一方、ＤＶＤ３４１０−ＤＶＤ３４２５は、ヒトＩｇＧ１変異体（ＩｇＧ１、ｚ、ｎｏｎ−ａ ｍｕｔ（２３４，２３５））の重鎖定常領域を含んでもよい。これらの重鎖および軽鎖定常領域の配列を以下の表２ａに示す。例えば、ＤＶＤ３４１８は、ヒトＩｇＧ１変異体（ＩｇＧ１、ｚ、ｍｕｔ（２３４，２３５））からの重鎖定常領域とヒト軽鎖カッパー定常領域からの軽鎖定常領域をさらに含んでもよい（表２ｂを参照されたい。表２ｂは、ＤＶＤ３４１８の第一および第二の鎖のアミノ酸配列を示し、ＣＤＲ配列は下線を付され、Ｘ１リンカーは太字であり、イタリック体で潜在的な定常ドメイン配列を示し、重鎖上の変異した定常ドメインアミノ酸は太字であり、下線が付されている。）。
Figure 2016522793
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［実施例２］ 親抗体およびＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の機能的活性を決定するために使用されるアッセイ
［実施例２．１］ ＩＬ−βバイオアッセイおよび中和アッセイ
ＭＲＣ５細胞は、１００μｌ体積でウェルあたり１．５〜２×１０４細胞で播種され、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートされた。２０μｇ／ｍｌ作業ストックの抗体（４×濃縮）は完全ＭＥＭ培地中に調製された。８点の連続希釈は、マーシュ希釈プレートにおいて完全ＭＥＭ中で行われた（５μｇ／ｍｌ〜０．０００３μｇ／ｍｌ）。７５μｌ／ウェルの各抗体希釈物は、９６ウェルＶ底（Ｃｏｓｔａｒ＃３８９４）プレートに四重に添加され、７５μｌのＩＬ−１βの２００ｐｇ／ｍｌ溶液が添加された。対照ウェルは、７５μｌの２００ｐｇ／ｍｌのＩＬ−１β（４×濃縮）＋７５μｌのＭＥＭ培地を受け入れ、培地対照ウェルは１５０μｌの培地を受け入れた。１時間のインキュベーション後、１００μｌのＡｂ／Ａｇ混合物はＭＲＣ５細胞に添加された。全てのウェル体積は２００μｌに等しかった。次に、全てのプレート試薬は１×に濃縮された。１６〜２０時間のインキュベーション後、ウェル内容物（１５０μｌ）は、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３７９９）に移され、−２０℃の冷凍庫に入れられた。上清は、ヒトＩＬ−８ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）またはｈＩＬ−８化学発光キット（ＭＤＳ）を用いてｈＩＬ−８レベルについて試験された。中和効力は、ＩＬ−１β単独の対照値と比較して、阻害パーセントを計算することによって決定された。結果を表３に示す。
Figure 2016522793
Ｎ末端またはＣ末端位置のいずれかでＡＢ２６８、Ａｂ２６９、ＡＢ２７０、ＡＢ２７１またはＡＢ２７２からのＶＤを含有する全てのＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、ＭＲＣ５ ＩＬ−１β中和アッセイにおいて中和を実証した。
［実施例２．２］ ＩＬ−１７バイオアッセイおよび中和アッセイ
ヒトＨＳ２７細胞株（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１６３４）は、ＩＬ−１７に応答してＩＬ−６を分泌する。ＩＬ−１７誘導性ＩＬ−６分泌は、抗ＩＬ−１７抗体を中和することによって阻害される（例えば、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：５４８３−５４８６（１９９５）またはＣｙｔｏｋｉｎｅ ９：７９４−８００（１９９７）を参照されたい。）。
ＨＳ２７細胞は、アッセイ培地（１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ＃２６１４０）、４ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、ペニシリンＧ（１００Ｕ／５００ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／５００ｍｌ）を含むＤＭＥＭ高グルコース培地（Ｇｉｂｃｏ＃１１９６５））中で維持された。細胞がアッセイ当日に約８０〜９０％コンフルエントになるまで、細胞はＴ１５０フラスコ中で増殖された。ヒトＩＬ−１７（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃３１７−ＩＬ／ＣＦ）は、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まない滅菌ＰＢＳ中で再構成され、凍結保存され、使用のために新たに解凍され、アッセイ培地中で４０ｎｇ／ｍｌ（４×）に希釈された。抗体の連続希釈物は、別々のプレートにおいて作製され（４×濃縮）、４０ｎｇ／ｍｌ（４×）等量のヒトＩＬ−１７とともに混合され、３７℃にて１時間インキュベートされた。ＨＳ２７細胞（典型的には、５０μｌアッセイ培地中に約２０，０００細胞）は、９６ウェル平底組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３５９９）のそれぞれのウェルに添加され、次に、プレインキュベートされた抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質＋ＩＬ−１７ミックスの５０μｌを添加した。ＩＬ−１７の最終濃度は１０ｎｇ／ｍｌであった。細胞は、約２４時間、３７℃にてインキュベートされた。その後、培地の上清が回収された。ＩＬ−１７中和のレベルは、製造業者の使用説明書に従って、市販のＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙキットを用いて、上清中のＩＬ−６量を決定することによって測定された。ＩＣ５０値は、抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質対ＩＬ−６量可変勾配フィットの対数を用いて得られた。表４を参照されたい。
Figure 2016522793
Ｎ末端またはＣ末端位置のいずれかにおけるＡＢ２７３、ＡＢ４２０またはＡＢ４６１からのＶＤを含有するすべてのＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、ＨＳ２７ ＩＬ−１７中和アッセイにおいて中和を示した。
［実施例２．３］ ＢＩＡｃｏｒｅ技術を用いた親和性測定
Figure 2016522793
ＢＩＡＣＯＲＥ法：
ＢＩＡＣＯＲＥアッセイ（ＧＥ，Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）は、結合（ｏｎ−ｒａｔｅ）定数および解離（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）定数の反応速度測定を用いて抗体またはＤＶＤ−Ｉｇの親和性を決定した。標的抗原（例えば、精製された組換え標的抗原）への抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の結合は、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００により、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅからの２５℃で稼働しているＨＢＳ−ＥＰ＋緩衝液を用いて表面プラズモン共鳴に基づく測定によって決定された。すべての化学物質は、他に記載がなければ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから入手した。例えば、１０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）中に希釈された、約５０００ＲＵのヤギ抗マウスＩｇＧ、（Ｆｃγ）、断片特異的なポリクローナル抗体（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）は、製造業者の使用説明書に従って標準的なアミンカップリングキットを用いてＣＭ５研究等級のバイオセンサーチップ全体に直接固定化された。バイオセンサー表面上の未反応部分を、エタノールアミンを用いてブロックした。フローセル１において修飾されたカルボキシメチルデキストラン表面を反応表面として使用した。速度定数は、０．８〜１００ｎＭの範囲の異なる抗原濃度で速度論的結合測定を行うことによって誘導された。結合は時間の関数として記録され、運動速度定数は計算された。このアッセイにおいて、結合速度は５分間評価され、解離は１０分間モニターされた。速度論的スクリーニング分析のために、１：１結合モデルから誘導された速度方程式は、Ｂｉａｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを用いて、全ての注入物の結合および解離相に対して、（捕捉バリエーションを構成するために局所的にＲｍａｘフィットによるグローバルフィット分析を用いて）同時にフィッティングさせた。ヤギ抗マウスＩｇＧ特異的反応表面の全体で捕捉するために、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水中に、精製された抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質試料を希釈した。リガンドとして捕捉されるべき抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を５μｌ／分の流速で反応マトリックス全体に注入した。結合速度定数および解離結合定数のｋｏｎ（Ｍ−１ｓ−１）およびｋｏｆｆ（ｓ−１）は、５０μｌ／分の連続的流速下で決定された。０．８〜１００ｎＭの範囲の異なる抗原濃度にて速度論結合測定を行うことによって速度定数を導いた。結合を時間の関数として記録し、速度論的速度定数を計算した。このアッセイにおいて、結合速度は５分間評価され、解離は１０分間モニターされた。表６を参照されたい。
Figure 2016522793
Ｂｉａｃｏｒｅ技術によって特徴付けられた全てのＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は結合を示した。すべての可変ドメインは、親抗体として類似した高親和性で結合する。
［実施例３］ 抗体およびＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の特徴付け
機能的活性を阻害するための精製されたＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の能力は、例えば、実施例２．１および２．２に記載されるようにサイトカインバイオアッセイを用いて決定された。組換えヒト抗原に対するＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の結合親和性は、実施例２．３に記載されるように表面プラズモン共鳴（Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標））測定を用いて決定された。抗体およびＤＶＤ−Ｉｇタンパク質のバイオアッセイからのＩＣ５０値および親和性を位置付けた。親ｍＡｂの活性をほぼ完全に維持するＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、将来の進行のための候補対象として選択された。最も有益な特性を示す上位２から３つのＤＶＤ−Ｉｇタンパク質はさらに特徴付けられた。
［実施例３．１］ ヒト化抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の薬物動態分析
薬物動態研究は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットおよびカニクイザルにおいて行われる。雄性および雌性のラットならびにカニクイザルは、４ｍｇ／ｋｇのｍＡｂまたはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の単回投薬で静脈内または皮下に投薬され、抗原捕捉ＥＬＩＳＡを用いて試料を分析し、薬物動態パラメーターを非コンパートメント分析によって決定する。要約すると、ヤギ抗ビオチン抗体（５ｍｇ／ｍｌ、４℃、一晩）を用いてＥＬＩＳＡプレートを被覆し、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてブロックし、１０％ＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋのＴＴＢＳ中の５０ｎｇ／ｍｌのビオチン化ヒト抗原とともに室温で２時間インキュベートする。血清試料を連続的に希釈し（ＴＴＢＳ中の０．５％血清、１０％Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ）およびプレート上で３０分間、室温にてインキュベートする。ＨＲＰ標識されたヤギ抗ヒト抗体を用いて検出を行い、４パラメーターのロジスティックフィットを用いて、標準曲線の助けにより濃度を決定する。薬物動態パラメーターに関する値は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いて、非コンパートメントモデルによって決定される。良好な薬物動態プロファイルを有するヒト化ｍＡｂ（Ｔ１／２は８〜１３日またはそれより良好であり、低クリアランスおよび優れた生物学的利用率は５０〜１００％である）を選択する。
［実施例３．２］ ヒト化モノクローナル抗体およびＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の物理化学的およびインビトロでの安定性分析
サイズ排除クロマトグラフィー
水を用いて抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を２．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、２０ｍＬをＴＳＫゲルＧ３０００ＳＷＸＬカラム（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ＃ｋ５５３９−０５ｋ）を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣシステム上で分析した。２１１ｍＭ硫酸ナトリウム、９２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０を用いて、流速０．３ｍＬ／分にて試料をカラムから溶出した。ＨＰＬＣシステムの操作条件は以下の通りである：
移動相：２１１ｍＭのＮａ２ＳＯ４、９２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４＊７Ｈ２０、ｐＨ７．０
勾配：アイソクラチック
流速：０．３ｍＬ／分
検出波長：２８０ｎｍ
オートサンプラー冷却装置温度：４℃
カラムオーブン温度：周囲温度
実行時間：５０分
表７は、上記プロトコルにより測定したモノマー（予想される分子量を有する非凝集タンパク質）％として表される親抗体およびＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の純度データを含む。
Figure 2016522793
Figure 2016522793
ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、大部分のＤＶＤ−Ｉｇタンパク質が９０％を超えるモノマーを示す優れたＳＥＣプロファイルを示した。このＤＶＤ−Ｉｇタンパク質プロファイルは、親抗体について観察されたものと類似していた。
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ
還元条件下および非還元条件下でドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって抗体およびＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を分析する。Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ（ロットＡＦＰ０４Ｃ）を対照として用いる。還元条件について、１００ｍＭのＤＴＴを含む２×トリスグリシンＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃ＬＣ２６７６、ロット＃１３２３２０８）と１：１で試料を混合し、６０℃で３０分間加熱する。非還元条件について、試料緩衝液と１：１で試料を混合し、１００℃で５分間加熱する。還元試料（１０ｍｇ／レーン）を１２％プレキャストのトリス−グリシンゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃ＥＣ６００５ｂｏｘ、ロット＃６１１１０２１）上に装填し、非還元試料（１０ｍｇ／レーン）を８％〜１６％プレキャストのトリス−グリシンゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃ＥＣ６０４５ｂｏｘ、ロット＃６１１１０２１）上に装填する。ＳｅｅＢｌｕｅ Ｐｌｕｓ ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃ＬＣ５９２５、ロット＃１３５１５４２）を分子量マーカーとして用いる。ゲルをＸＣｅｌｌ ＳｕｒｅＬｏｃｋミニセルゲルボックス（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃ＥＩ０００１）に入れ、最初に、ゲル内の試料を積層するために電圧７５を加え、次にダイフロント（ｄｙｅ ｆｒｏｎｔ）がゲルの底に到達するまで定電圧１２５にしてタンパク質を分離する。使用される泳動緩衝液は１×トリスグリシンＳＤＳ緩衝液であり、１０×トリスグリシンＳＤＳ緩衝液（ＡＢＣ、ＭＰＳ−７９−０８０１０６））から調製される。コロイド状青色染色（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃４６−７０１５、４６−７０１６）を用いてゲルを一晩染色し、バックグラウンドが透明になるまでＭｉｌｌｉ−Ｑ水で脱染する。次に、Ｅｐｓｏｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎスキャナー（モデル１６８０、Ｓ／Ｎ ＤＡＳＸ００３６４１）を用いて、染色されたゲルをスキャンする。
沈降速度分析
３つの標準的な２セクターのカーボン・エポンセンターピースの各々の試料チャンバー内に抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を装填する。これらのセンターピースは１．２ｃｍの光路長を有し、サファイアウィンドウで構築される。基準緩衝液に関してはＰＢＳを使用し、各チャンバーは１４０μＬを含む。Ｂｅｃｋｍａｎ ＰｒｏｔｅｏｍｅＬａｂ ＸＬ−Ｉ分析用超遠心分離機（シリアル＃ＰＬ１０６Ｃ０１）の４ホール（ＡＮ−６０Ｔｉ）ローターを用いて、すべての試料を同時に試験する。
実行条件をプログラムし、ＰｒｏｔｅｏｍｅＬａｂ（ｖ５．６）を用いて遠心分離制御を行う。試料およびローターは、分析前の１時間（２０．０±０．１℃）熱平衡化させる。適切なセル装填の確認を３０００ｒｐｍで行い、１回のスキャンを各ウェルについて記録する。沈降速度条件は以下の通りである：
試料細胞体積：４２０ｍＬ
基準細胞体積：４２０ｍＬ
温度：２０℃
ローター速度：３５，０００ｒｐｍ
時間：８：００時間
ＵＶ波長：２８０ｎｍ
半径刻み幅：０．００３ｃｍ
データ回収：信号加算平均なしの１工程あたり１データポイント
スキャン総数：１００
完全な抗体のＬＣ−ＭＳ分子量測定
完全な抗体およびＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の分子量をＬＣ−ＭＳによって分析する。水を用いて各抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を約１ｍｇ／ｍＬに希釈する。タンパク質マイクロトラップ（Ｍｉｃｈｒｏｍ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ、カタログ＃００４／２５１０９／０３）を備えた１１００ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ）システムを用いて、脱塩し、試料の５ｍｇをＡＰＩ Ｑｓｔａｒパルサーｉ質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に導入する。短い勾配を用いて試料を溶出する。勾配は、移動相Ａ（ＨＰＬＣ水中の０．０８％ＴＦＡ、０．０２％ＴＦＡ）および移動相Ｂ（アセトニトリル中の０．０８％ＦＡおよび０．０２％ＴＦＡ）を用いて、５０ｍＬ／分の流速にて勾配を実行する。質量分析計は、４．５キロボルトの噴霧電圧で操作され、スキャン範囲は２０００から３５００の質量対電荷比である。
抗体およびＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の軽鎖および重鎖のＬＣ−ＭＳ分子量測定
抗体およびＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の軽鎖（ＬＣ）、重鎖（ＨＣ）および脱グリコシル化されたＨＣの分子量測定をＬＣ−ＭＳによって分析する。水を用いて抗体およびＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を１ｍｇ／ｍＬに希釈し、試料は、最終濃度が１０ｍＭのＤＴＴを用いて、３０分間、３７℃でＬＣおよびＨＣに還元される。抗体およびＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を脱グリコシル化するために、１００ｍｇの抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、１００ｍＬの全体積で、２ｍＬのＰＮＧａｓｅ Ｆ、５ｍＬの１０％Ｎ−オクチルグルコシドとともに、一晩３７℃にてインキュベートされる。脱グリコシル化後、最終濃度が１０ｍＭのＤＴＴを用いて、試料を３０分間、３７℃にて還元する。Ｃ４カラム（Ｖｙｄａｃ、カタログ＃２１４ＴＰ５１１５、Ｓ／Ｎ０６０２０６５３７２０４０６９）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ＨＰＬＣシステムを用いて脱塩し、試料（５ｍｇ）をＡＰＩ Ｑｓｔａｒパルサーｉ質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に導入する。短い勾配を用いて試料を溶出する。勾配は、移動相Ａ（ＨＰＬＣ水中の０．０８％ＦＡ、０．０２％ＴＦＡ）および移動相Ｂ（アセトニトリル中の０．０８％ＦＡおよび０．０２％ＴＦＡ）を用いて、５０ｍＬ／分の流速にて勾配を実行する。質量分析計は、４．５キロボルトの噴霧電圧で操作され、スキャン範囲は８００から３５００の質量対電荷比である。
ペプチドマッピング
７５ｍＭ重炭酸アンモニウム中の最終濃度が６Ｍの塩酸グアニジンを用いて抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を１５分間、室温にて変性させる。変性試料は、最終濃度が１０ｍＭのＤＴＴを用いて、３７℃、６０分間還元させ、次に、暗所にて３７℃、３０分間、５０ｍＭヨード酢酸（ＩＡＡ）を用いてアルキル化される。アルキル化後、４リットルの１０ｍＭ重炭酸アンモニウムに対して、一晩４℃で試料を透析する。透析された試料は、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ７．８を用いて１ｍｇ／ｍＬに希釈され、１００ｍｇの抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、１：２０（ｗ／ｗ）トリプシン／Ｌｙｓ−Ｃ：抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の比でトリプシン（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ＃Ｖ５１１１）またはＬｙｓ−Ｃ（Ｒｏｃｈｅ、カタログ＃１１ ０４７ ８２５ ００１）を用いて３７℃で４時間消化される。消化物は、１ＮのＨＣｌを１ｍＬ用いてクエンチされる。質量分析計検出を用いたペプチドマッピングについて、４０ｍＬの消化物は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＨＰＬＣシステムを備えた、Ｃ１８カラム（Ｖｙｄａｃ、カタログ＃２１８ＴＰ５１、Ｓ／Ｎ ＮＥ９６０６ １０．３．５）上で逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）によって分離される。ペプチドの分離は、移動相Ａ（ＨＰＬＣ等級の水中の０．０２％ＴＦＡおよび０．０８％ＦＡ）および移動相Ｂ（アセトニトリル中の０．０２％ＴＦＡおよび０．０８％ＦＡ）を使用する勾配を用いて、５０ｍＬ／分の流速にて実行する。ＡＰＩ ＱＳＴＡＲ Ｐｕｌｓａｒ ｉ質量分析計は、４．５キロボルトの噴霧電圧のポジティブモードで操作され、スキャン範囲は８００から２５００の質量対電荷比である。
ジスルフィド結合マッピング
抗体を変性するために、１００ｍＬの抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、３００ｍＬの１００ｍＭ重炭酸アンモニウム中の８ＭグアニジンＨＣｌと混合される。ｐＨをチェックして、ｐＨが７から８の間であることを確認し、最終濃度が６ＭのグアニジンＨＣｌ中で１５分間、室温にて試料を変性させる。一部の変性試料（１００ｍＬ）をＭｉｌｌｉ−Ｑ水で６００ｍＬに希釈し、最終のグアニジン−ＨＣｌ濃度を１Ｍとする。試料（２２０ｍｇ）は、１：５０のトリプシン：抗体もしくはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質または１：５０のＬｙｓ−Ｃ：抗体もしくはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質（ｗ／ｗ）の比（４．４ｍｇ酵素：２２０ｍｇ試料）でトリプシン（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ＃Ｖ５１１１、ロット＃２２２６５９０１）またはＬｙｓ−Ｃ（Ｒｏｃｈｅ、カタログ＃１１０４７８２５００１、ロット＃１２８０８０００）を用いて３７℃で約１６時間消化される。さらに５ｍｇのトリプシンまたはＬｙｓ−Ｃを試料に添加し、消化をさらに２時間、３７℃で進行させる。各試料に１ｍＬのＴＦＡを添加することによって消化を停止させる。消化された試料は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステム上のＣ１８カラム（Ｖｙｄａｃ、カタログ＃２１８ＴＰ５１、Ｓ／Ｎ ＮＥ０２０６３０−４−１Ａ）を用いてＲＰＨＰＬＣによって分離される。分離は、移動相Ａ（ＨＰＬＣ等級の水中の０．０２％ＴＦＡおよび０．０８％ＦＡ）および移動相Ｂ（アセトニトリル中の０．０２％ＴＦＡおよび０．０８％ＦＡ）を用いて、ペプチドマッピングについて使用されたものと同じ勾配で５０ｍＬ／分の流速にて実行する。ＨＰＬＣの操作条件は、ペプチドマッピングについて使用された条件と同じである。ＡＰＩ ＱＳＴＡＲ Ｐｕｌｓａｒ ｉ質量分析計は、４．５キロボルトの噴霧電圧のポジティブモードで操作され、スキャン範囲は８００から２５００の質量対電荷比である。ジスルフィド結合は、ペプチドの実測されたＭＷと、ジスルフィド結合によって連結されたトリプシンまたはＬｙｓ−Ｃペプチドの予測されたＭＷとを合致させることによって割り当てられる。
遊離スルフヒドリル決定
抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質中の遊離システインを定量するために使用される方法は、特徴的な発色生成物である５−チオ−（２−ニトロ安息香酸）（ＴＮＢ）を生じさせる、エルマン試薬である５，５ｃ−ジチオ−ビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）とスルフヒドリル基（ＳＨ）の反応に基づいている。反応は、式：
ＤＴＮＢ ＋ ＲＳＨ（Ｒ）ＲＳ−ＴＮＢ ＋ ＴＮＢ− ＋ Ｈ＋
において説明される。
ＴＮＢ−の吸光度は、Ｃａｒｙ ５０分光光度計を用いて、４１２ｎｍで測定される。吸光度曲線は、遊離ＳＨ標準として２メルカプトエタノール（ｂ−ＭＥ）の希釈を用いてプロットし、タンパク質中の遊離スルフヒドリル基の濃度は、試料の４１２ｎｍでの吸光度から決定される。
ｂ−ＭＥ標準ストックは、最終濃度が０．１４２ｍＭになるように、ＨＰＬＣ等級の水を用いて１４．２Ｍのｂ−ＭＥを連続希釈することによって調製される。次に、各濃度について３点測定の標準を調製する。アミコンウルトラ１０，０００ＭＷＣＯ遠心フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ＃ＵＦＣ８０１０９６、ロット＃Ｌ３ＫＮ５２５１）を用いて抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を１０ｍｇ／ｍＬに濃縮し、緩衝液をアダリムマブについて使用した処方緩衝液（５．５７ｍＭリン酸一水素ナトリウム、８．６９ｍＭリン酸二水素ナトリウム、１０６．６９ｍＭのＮａＣｌ、１．０７ｍＭクエン酸ナトリウム、６．４５ｍＭクエン酸、６６．６８ｍＭマンニトール、ｐＨ５．２、０．１％（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ）に交換する。試料をシェーカー上で室温にて２０分間混合する。次に、１８０ｍＬの１００ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液、ｐＨ８．１を各試料に添加し、標準は、１０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ８．１中の２ｍＭのＤＴＮＢを３００ｍＬ添加する。完全に混合した後、Ｃａｒｙ ５０分光光度計上で４１２ｎｍの吸光度について試料および標準を測定する。遊離ＳＨの量とｂ−ＭＥ標準のＯＤ４１２ｎｍをプロットすることによって、標準曲線を得る。試料の遊離ＳＨ含有量は、ブランクを差し引いた後、この曲線に基づいて計算される。
弱い陽イオン交換クロマトグラフィー
１０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．０を用いて抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を１ｍｇ／ｍＬに希釈する。電荷異質性は、ＷＣＸ−１０ ＰｒｏＰａｃ分析用カラム（Ｄｉｏｎｅｘ、カタログ＃０５４９９３、Ｓ／Ｎ０２７２２）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣシステムを用いて分析される。試料を８０％移動相Ａ（１０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．０）および２０％移動相Ｂ（１０ｍＭリン酸ナトリウム、５００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．０）においてカラムに充填し、１．０ｍＬ／分の流速で溶出する。
オリゴ糖プロファイリング
抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質のＰＮＧａｓｅ Ｆ処理後に放出されるオリゴ糖は、２−アミノベンズアミド（２−ＡＢ）標識試薬を用いて誘導される。蛍光標識されたオリゴ糖は、順相の高速液体クロマトグラフィー（ＮＰＨＰＬＣ）によって分離され、異なる形態のオリゴ糖は、保持時間に基づいて、既知の標準と比較して特徴付けられる。
抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を最初にＰＮＧａｓｅ Ｆを用いて消化し、重鎖のＦｃ部分からＮ結合のオリゴ糖を切断する。２ｍＬのＰＮＧａｓｅ Ｆおよび３ｍＬの１０％Ｎ−オクチルグルコシドとともに５００ｍＬエッペンドルフチューブに抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質（２００ｍｇ）を入れる。リン酸緩衝生理食塩水を添加し、最終体積を６０ｍＬにする。７００ＲＰＭに設定したエッペンドルフのサーモミキサー中で一晩３７℃にて試料をインキュベートする。また、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ（ロットＡＦＰ０４Ｃ）を対照としてＰＮＧａｓｅ Ｆを用いて消化する。
ＰＮＧａｓｅ Ｆ処理後、７５０ＲＰＭに設定されたエッペンドルフのサーモミキサー中で９５℃、５分間、試料をインキュベートしてタンパク質を沈殿させ、次に、２分間、１０，０００ＲＰＭでエッペンドルフの遠心分離機に試料を置き、沈殿したタンパク質を沈降させる。オリゴ糖を含む上清を５００ｍＬのエッペンドルフチューブに移し、スピード−ｖａｃ中、６５℃で乾燥させる。
Ｐｒｏｚｙｍｅから購入される２ＡＢ標識キット（カタログ＃ＧＫＫ−４０４、ロット＃１３２０２６）を用いて、オリゴ糖を２ＡＢで標識する。製造業者の使用説明書に従って標識試薬を調製する。酢酸（１５０ｍＬ、キットにおいて提供される）をＤＭＳＯバイアル（キットにおいて提供される）に添加し、溶液を数回、上下にピペッティングすることによって混合する。酢酸／ＤＭＳＯ混合物（１００ｍＬ）を２−ＡＢ色素のバイアル（使用直前）に移し、色素が完全に溶解するまで混合する。次に、色素溶液を還元剤（キットにおいて提供される）のバイアルに添加し、十分に混合に混合する（標識試薬）。標識試薬（５ｍＬ）を各々乾燥させたオリゴ糖試料バイアルに添加し、完全に混合する。６５℃で７００〜８００ＲＰＭに設定されたエッペンドルフのサーモミキサーに反応バイアルを置き、２時間反応させる。
標識反応後、Ｐｒｏｚｙｍｅから入手されるＧｌｙｃｏＣｌｅａｎｓカートリッジ（カタログ＃ＧＫＩ−４７２６）を用いて過剰の蛍光色素を取り除く。試料を添加前、カートリッジを１ｍＬのｍｉｌｌｉ−Ｑ水で洗浄し、その後、１ｍＬの３０％酢酸溶液で５回洗浄する。試料を添加直前に、１ｍＬのアセトニトリル（Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ、カタログ＃ＡＨ０１５−４）をカートリッジに添加する。
すべてのアセトニトリルがカートリッジを通過した後、新たに洗浄したディスクの中心に試料をスポット状に置き、ディスク上に１０分間吸着させる。１ｍＬのアセトニトリルを用いてディスクを洗浄し、続いて、１ｍＬの９６％アセトニトリルで５回洗浄する。カートリッジを１．５ｍＬのエッペンドルフチューブ上に置き、２−ＡＢ標識されたオリゴ糖をｍｉｌｌｉ Ｑ水の３回の洗浄（各洗浄あたり４００ｍＬ）により溶出させる。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣシステムに連結させたＧｌｙｃｏｓｅｐ Ｎ ＨＰＬＣ（カタログ＃ＧＫＩ−４７２８）カラムを用いてオリゴ糖を分離する。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣシステムは、システムコントローラー、脱気装置、二重ポンプ、試料冷却器を備えたオートサンプラーおよび蛍光検出器からなっていた。
高温での安定性
抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の緩衝液は、５．５７ｍＭリン酸一水素ナトリウム、８．６９ｍＭリン酸二水素ナトリウム、１０６．６９ｍＭのＮａＣｌ、１．０７ｍＭクエン酸ナトリウム、６．４５ｍＭクエン酸、６６．６８ｍＭマンニトール、０．１％（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ、ｐＨ５．２；または１０ｍＭヒスチジン、１０ｍＭメチオニン、４％マンニトール、ｐＨ５．９のいずれかであり、Ａｍｉｃｏｎ超遠心フィルターを用いる。適切な緩衝液を用いて、抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の最終濃度を２ｍｇ／ｍＬに調整する。次に、抗体またはＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の溶液を濾過滅菌し、０．２５ｍＬのアリコートを無菌条件下で調製する。アリコートを−８０℃、５℃、２５℃または４０℃で１、２または３週間放置する。インキュベーション期間の終わりに、サイズ排除クロマトグラフィーおよびＳＤＳ−ＰＡＧＥによって試料を分析する。
安定性試料は、還元条件下および非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析される。使用される手法は、本明細書に記載されたものと同じである。コロイド状青色染色（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃４６−７０１５、４６−７０１６）を用いてゲルを一晩染色させ、バックグラウンドが透明になるまでＭｉｌｌｉ−Ｑ水で脱染される。次に、Ｅｐｓｏｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎスキャナー（モデル１６８０、Ｓ／Ｎ ＤＡＳＸ００３６４１）を用いて、染色されたゲルをスキャンする。高い感度を得るために、銀染色キット（Ｏｗｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて同じゲルを銀染色し、製造業者によって提供される推奨の手順を用いる。
動的走査蛍光光度法
ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、１０ｍＭクエン酸１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中で透析され、１ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得た。３点測定は、それぞれのＤＶＤ−Ｉｇタンパク質について実施された。それぞれの試料について、２７μｌのＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、９６ウェルプレートのウェルに添加され、３μｌの４×希釈されたＳＹＰＲＯオレンジ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともに混合された。ＤＭＳＯ中に５０００×濃縮で供給された色素を、水で４×の作業濃度に希釈した。プレートは、３０秒間遠心分離され、色素とタンパク質の両方が、ウェルの底に沈殿することを確保し、完全な混合がピペットチップにより穏やかな吸引によって確保された。次に、プレートは接着フィルムで密封された。
リアルタイムＰＣＲ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、７５００シリーズ）は、温度とともに蛍光強度の変化を測定するために使用された。プレートは、約０．５℃／分の温度ランプ速度にて、２５℃から９５℃まで加熱され、発光蛍光は、ＴＡＭＲＡフィルターを用いて回収された。データは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにエクスポートされ、それぞれのＤＶＤ−Ｉｇタンパク質について温度対蛍光としてプロットされた。融解の開始は、サーモグラムがベースライン蛍光を超えて上昇する温度として記述された。ＳＹＰＲＯオレンジは疎水性色素であり、アンフォールディングタンパク質分子中の露出された疎水性残基に優先的に結合する。したがって、アンフォールディング温度の開始は、蛍光の増加によって測定され、ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の熱安定性の指標である。ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質のアンフォールディング温度は、表８に見出すことができる。
Figure 2016522793
大部分のＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、アンフォールディング温度＞５０℃を示した。このＤＶＤ−Ｉｇタンパク質プロファイルは、親抗体について観察されたプロファイルと同様である。
溶解度決定
ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質候補は、１５ｍＭのＨｉｓ（ｐＨ６．０）中で透析された。これに続いて、３０Ｋカットオフを有するセントリコンにおいて５０μｌまでそれらを濃縮した。溶解度は、４℃での保存後、沈殿が存在しないことによって視覚的に確認し、２８０ｎｍでＵＶ吸光度を測定することによって定量的に決定された。表９を参照されたい（「ｐｐｔ」は沈殿を示す。）。
Figure 2016522793
大部分のＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、透明な外観を示し、２５ｍｇ／ｍｌを超えて濃縮され得た。このＤＶＤ−Ｉｇタンパク質プロファイルは、親抗体について観察されたプロファイルと同様である。
［実施例４］ スクリーニング漏斗
薬物様特性を有するＩＬ−１β／ＩＬ−１７ ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を生成させる目的で、５つの異なる抗ＩＬ−１β可変ドメイン（Ｅ２６．１３、Ｅ２６．３５、１Ｂ１２．１、１Ｂ１２．３、１Ｂ１２．６）の１つ、３つの異なる抗ＩＬ−１７可変ドメイン（１０Ｆ７Ｍ１１、Ｂ６−５、Ｂ６−１７）のうちの１つ、３つの異なるリンカーの組合せ（ＳＳ、ＬＳ、ＳＬ）の１つ、および２つの配向の１つ（すなわち、内側または外側可変ドメイン結合部位としてのＩＬ−１７）を含有するＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を含むＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の大きな集団が作製され、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、親和性、効力および予備処方分析によってスクリーニングされた。ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質のいずれも、すべての予備処方基準に対して所望の閾値を達成しなかった。
ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の初期スクリーニングからの情報に基づいて、追加のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の小さな集団は調製された。ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、抗ＩＬ−１β可変ドメインＥ２６．１３またはＥ２６．３５および抗ＩＬ−１７可変ドメインＢ６−５ＧまたはＢ６−１７Ｇ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒリピートを含む重鎖と軽鎖の両方のＸ１リンカー（「ＧＳ」リンカーと呼ばれる。）、および唯一の配向（ＩＬ−１７については結合部位を形成する内側可変ドメインとＩＬ−１βについては結合部位を形成する外側可変ドメイン）を含有した。抗ＩＬ−１７可変ドメイン（Ｂ６−５Ｇ、Ｂ６−１７Ｇ）は、従来のＩＬ−１７可変ドメインＢ６−５とＢ６−１７から遺伝子操作され、脱アミド化部位を排除するためにＨＣ−ＣＤＲ３でＮからＧの変異を有する。ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、ヒト包皮線維芽細胞ＭＲＣ−５細胞株におけるＩＬ−８放出についてのＩＬ−１β効力アッセイでスクリーニングされ、ヒト胎児肺線維芽細胞ＨＳ２７細胞におけるＩＬ−６放出についてのＩＬ−１７効力アッセイでスクリーニングされた。表１０に示されるように、ＤＶＤ３４１５およびＤＶＤ３４１８は、ＩＬ−１βとＩＬ−１７活性の両方の中和において高い効力を示し、ＩＣ５０は低いｐＭ範囲であった。表１０に提供されているデータは、ＩＬ−１βについて２つの実験およびＩＬ−１７について３−４つの実験からの平均＋／−標準偏差を反映している。試験されたＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質のうち、ＤＶＤ３４１５とＤＶＤ３４１８は、親抗体に最も近いＩＬ−１７の効力値を示した。
Figure 2016522793
表１０からのＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の物理化学的特性のさらなる評価は、ＤＶＤ３４１５とＤＶＤ３４１８が、それぞれの予備処方基準に対する所望の閾値を上回る特性を示したことを実証した（表１１参照）。ＤＶＤ３４１５とＤＶＤ３４１８は、１５ｍＭのヒスチジン、ｐＨ５．５の液体製剤中に高濃度で安定であった。
Figure 2016522793
ＤＶＤ３４１５とＤＶＤ３４１８の両方は、高い効力と所望の物理化学的特性を有する安定な分子であることが示された。両者は、同一の抗ＩＬ−１７可変領域（Ｂ６−１７Ｇ）と類似した抗ＩＬ−１β可変領域（ＤＶＤ３４１５におけるＥ２６．１３とＤＶＤ３４１８におけるＥ２６．３５）を共有する。Ｅ２６．３５は、４個のアミノ酸残基（ＣＤＲ３において１つ、ＦＲ３において３つ）で重鎖（ＨＣ）においてのみＥ２６．１３と異なる。驚くべきことに、ＤＶＤ３４１８は、その抗ＩＬ−１βドメインとしてＥ２６．３５を含有し、より高い効力を示し、その抗ＩＬ−１βドメインとしてＥ２６．１３を含有する、ＤＶＤ３４１５と比較して、より多くの生殖細胞系配列を有した。このように、ＤＶＤ３４１８が、さらなる評価のために選択された。
したがって、追加の製剤試験はＤＶＤ３４１８について行われた。１５ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．５で製剤化した場合、ある用量の１００ｍｇ／ｍｌのＤＶＤ３４１８は、溶解性、粘性、および凍結融解の安定性を含む有益な物理化学的特性を示した。ＤＶＤ−Ｉｇの融解の開始（すなわち、アンフォールディング）は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて測定された。凍結／融解の安定性は、凍結融解の４ラウンド後、高分子量（ＨＭＷ）産物の増加率を評価することによって測定された。加速された安定性は、２５℃および４０℃で２１〜２８日間のインキュベーション後のモノマー喪失を測定することによって評価された。ＤＶＤ３４１８の物理化学的特性を以下の表１２にまとめ、それぞれの特性（ｃＰ＝センチポアズ、Ｔｏｎ＝融解温度）について閾値基準に対して比較した。
Figure 2016522793
表１２のデータは、熱ストレス（例えば、４０℃で２１日間のインキュベーション）中のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質に対する有意な変化を実証していない。これは、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、安定な高濃度の液体製剤として製剤化されてもよいことを示唆している。
ＤＶＤ３４１８は、数個の他のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ１２７４、ＤＶＤ１６０１、ＤＶＤ１６３１およびＤＶＤ１６６１）とともに、同一の抗ＩＬ−１β可変ドメイン（Ｅ２６．３５）と類似した抗ＩＬ−１７可変ドメイン（ＤＶＤ３４１８におけるＢ６−１７Ｇと他におけるＢ６−１７の間の唯一のアミノ酸差）を共有するが、ＤＶＤ１３４１８は、優れた溶解性と安定性を示した。一方、他のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、宿主細胞発現のレベルの減少（例えば、ＤＶＤ１６６１）またはより小さい優れた物理化学的特性（例えば、ＤＶＤ１２７４、１６０１、１６３１）を示した（表１３参照）。これらの他のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は全て、異なるリンカー配列を有し、リンカー配列は結合タンパク質の物理化学的特性に影響を与えることができる。これは、配列全体が、可変ドメインとリンカーを含み、ＤＶＤ−Ｉｇ分子の物理化学的特性を決定することができるためである。
Figure 2016522793
ＤＶＤ３４１８はまた、他の種由来の抗原に対して、霊長類のＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に対して選択的である。ＤＶＤ３４１８は、ヒトＩＬ−１βに匹敵する効力でカニクイザルＩＬ−１βを中和し、約１００倍のより小さい効力でうさぎＩＬ−１βを中和し、約１０００倍のより小さい効力でマウスＩＬ−１βを中和し、および最高試験濃度５００ｎＭでラットＩＬ−１βを中和しなかった（表１４参照）。ＤＶＤ３４１８はまた、ヒトＩＬ−１７と比較して、ヒトＩＬ−１７の２倍範囲内のＩＣ５０でカニクイザルＩＬ−１７を中和し、約５０倍のより小さい効力でウサギＩＬ−１７を中和し、および少なくとも２００倍のより小さい効力でラットとマウスのＩＬ−１７を中和した。
Figure 2016522793
［実施例５］ インビボ試験
ＤＶＤ３４１８は、ラットおよびカニクイザルにおける半減期と免疫原性について試験された。Ｓｐｒａｇｅ Ｄａｗｌｅｙラットへの５ｍｇ／ｋｇ用量の静脈内投与後の薬物動態パラメータは、以下の表１５（ｔ１／２＝半減期、Ｃｍａｘ＝最大血清濃度、Ｖｓｓ＝定常状態での分布体積、ＡＵＣ＝曲線下面積、ＣＬｐ＝血漿クリアランス、ＭＲＴ＝平均滞留時間）に示される。ＤＶＤ３４１８は、長い半減期（約１０日）、中等度のＣＬ（約０．３７ｍｌ／ｈ／ｋｇ）、および小さいＶＳＳ（約１１３ｍｌ／ｋｇ）を示す。一匹の動物は、ＡＤＡの可能性のため、これらの平均を決定する際に省略された。
Figure 2016522793
ＤＶＤ３４１８はまたカニクイザルに静脈内投与され、血清試料は７００時間かけて回収された。ＤＶＤ３４１８は長い半減期、低クリアランス速度、および小さなＶｓｓを示した；明らかなＡＤＡ（抗薬物抗体）は観察されなかった。これに基づいて、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、さらなる半減期延長の変異を必要とすることなく、より少ない頻度の投薬に適切であり得る。
上記で言及されたいくつかのＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の重鎖および軽鎖配列は表１６に提供される。結合タンパク質の内側と外側可変ドメインを調製するために使用される親抗体可変ドメインはまた同定される。Ｘ１リンカー配列は下線を付されている。
Figure 2016522793
Figure 2016522793
参照による援用
本出願を通して引用されてもよい、すべての引用される参考資料（参考文献、特許、特許出願およびウェブサイトを含む）の内容は、これによって、これらの参考資料がそこに記載されているかのように、いずれかの目的で参考資料の全体を参照することにより明確に援用される。本開示は、別段の記載がない限り、当該技術分野において周知である免疫学、分子生物学および細胞生物学の従来技術を使用する。
本開示は、分子生物学および薬物送達の分野で周知の技術全体も、参照により組み込む。これらの技術には、以下の公報に記載されている技術が含まれるが、これに限定されるものではない。
Figure 2016522793
Figure 2016522793
均等
本開示は、その精神または本質的な特徴から逸脱せずに他の具体的な形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態は、本開示を限定するというよりはむしろ、すべての点において例示していると考えるべきである。よって、本開示の範囲は、前述の記載によるというよりはむしろ、添付される特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の意味および均等の範囲内にあるすべての変更は本明細書に包含されることが意図される。
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条の下で、２０１３年３月１５日に出願した米国仮特許出願第６１／７９９，７００号の優先権の利益を主張し、この出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Figure 2016522793
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Claims (78)

  1. それぞれＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を独立して含む、第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、
    ＶＤ１は、第一の可変ドメインであり、
    ＶＤ２は、第二の可変ドメインであり、
    Ｃは、定常ドメインであり、
    Ｘ１は、リンカーであり、但し、ＣＨ１ではなく、
    Ｘ２は、存在するまたは存在しないＦｃ領域であり、
    ｎは、０または１であり、
    第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインが、第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインが、第二の機能的標的結合部位を形成し、結合タンパク質が、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができ、
    （ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、
    配列番号３４からのＣＤＲ１〜３と配列番号３５からのＣＤＲ１〜３、
    配列番号３２からのＣＤＲ１〜３と配列番号３３からのＣＤＲ１〜３、
    配列番号３６からのＣＤＲ１〜３と配列番号３７からのＣＤＲ１〜３、
    配列番号３８からのＣＤＲ１〜３と配列番号３９からのＣＤＲ１〜３、もしくは
    配列番号４０からのＣＤＲ１〜３と配列番号４１からのＣＤＲ１〜３
    を含み、および／または
    結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約５．１×１０−１１ＭのＫＤでＩＬ−１βに結合することができ、もしくはＩＬ−１β中和アッセイにおいて測定された場合に、最大約２．５６３ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１βを阻害することができ、および／または
    （ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、
    配列番号４４からのＣＤＲ１〜３と配列番号４５からのＣＤＲ１〜３、
    配列番号４２からのＣＤＲ１〜３と配列番号４３からのＣＤＲ１〜３、もしくは
    配列番号４６からのＣＤＲ１〜３と配列番号４７からのＣＤＲ１〜３
    を含み、および／または
    結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約４．８×１０−１２ＭのＫＤでＩＬ−１７に結合することができ、もしくはＩＬ−１７中和アッセイにおいて測定された場合に、最大約１．７ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１７を阻害することができる結合タンパク質。
  2. それぞれＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を独立して含む、第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、
    ＶＤ１は、第一の可変ドメインであり、
    ＶＤ２は、第二の可変ドメインであり、
    Ｃは、定常ドメインであり、
    Ｘ１は、リンカーであり、但し、ＣＨ１ではなく、
    Ｘ２は、存在するまたは存在しないＦｃ領域であり、
    ｎは、０または１であり、
    第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインが、第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインが、第二の機能的標的結合部位を形成し、結合タンパク質が、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができ、
    （ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号３２〜４１からなる群から選択される配列を含み、および／または結合タンパク質が、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約５．１×１０−１１ＭのＫＤでＩＬ−１βに結合することができ、もしくはＩＬ−１β中和アッセイにおいて測定された場合に、最大約２．５６３ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１βを阻害することができ、および／または
    （ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号４２〜４７からなる群から選択される配列を含み、および／または結合タンパク質が、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約４．８×１０−１２ＭのＫＤでＩＬ−１７に結合することができ、もしくはＩＬ−１７中和アッセイにおいて測定された場合に、最大約１．７ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１７を阻害することができる結合タンパク質。
  3. 第一のポリペプチド鎖が、第一のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を含み、
    ＶＤ１は、第一の重鎖可変ドメインであり、
    ＶＤ２は、第二の重鎖可変ドメインであり、
    Ｃは、重鎖定常ドメインであり、
    Ｘ１は、リンカーであり、但し、ＣＨ１ではなく、
    Ｘ２は、存在するまたは存在しないＦｃ領域であり、
    ｎは、０または１であり、
    第二のポリペプチド鎖が、第二のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃを含み、
    ＶＤ１は、第一の軽鎖可変ドメインであり、
    ＶＤ２は、第二の軽鎖可変ドメインであり、
    Ｃは、軽鎖定常ドメインであり、
    Ｘ１は、リンカーであり、但し、ＣＨ１ではなく、
    ｎは、０または１であり、
    第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインが、第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインが、第二の機能的標的結合部位を形成する、請求項１または２に記載の結合タンパク質。
  4. ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができ、
    （ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、
    （１）配列番号３２および配列番号３３、
    （２）配列番号３４および配列番号３５、
    （３）配列番号３６および配列番号３７、
    （４）配列番号３８および配列番号３９、もしくは
    （５）配列番号４０および配列番号２１
    を含み、および／または
    （ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、
    （１）配列番号４２および配列番号４３、
    （２）配列番号４４および配列番号４５、もしくは
    （３ｉ）配列番号４６および配列番号４７
    を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  5. ２つの第一のポリペプチド鎖および２つの第二のポリペプチド鎖を含み、結合タンパク質が４つの機能的標的結合部位を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  6. Ｘ１が、配列番号１〜３１のいずれか１つである、請求項１から５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  7. Ｘ１がＣＬではない、請求項１から６のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  8. Ｆｃ領域が可変配列Ｆｃ領域である、請求項１から７のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  9. Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥまたはＩｇＤ由来のＦｃ領域である、請求項１から８のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  10. 結晶化された結合タンパク質である、請求項１から９のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  11. ＤＶＤ２４２３（配列番号４８と４９を含む。）、ＤＶＤ２４２４（配列番号５０と５１を含む。）、ＤＶＤ２４２５（配列番号５２と５３を含む。）、ＤＶＤ２４２６（配列番号５４と５５を含む。）、ＤＶＤ２４２７（配列番号５６と５７を含む。）、ＤＶＤ２４２８（配列番号５８と５９を含む。）、ＤＶＤ２４２９（配列番号６０と６１を含む。）、ＤＶＤ２４３０（配列番号６２と６３を含む。）、ＤＶＤ２４３１（配列番号６４と６５を含む。）、ＤＶＤ２４３２（配列番号６６と６７を含む。）、ＤＶＤ２４３３（配列番号６８と６９を含む。）、ＤＶＤ２４３４（配列番号７０と７１を含む。）、ＤＶＤ２４３５（配列番号７２と７３を含む。）、ＤＶＤ２４３６（配列番号７４と７５を含む。）、ＤＶＤ２４３７（配列番号７６と７７を含む。）、ＤＶＤ２４３８（配列番号７８と７９を含む。）、ＤＶＤ２４３９（配列番号８０と８１を含む。）、ＤＶＤ２４４０（配列番号８２と８３を含む。）、ＤＶＤ２４４１（配列番号８４と８５を含む。）、ＤＶＤ２４４２（配列番号８６と８７を含む。）、ＤＶＤ３４１０（配列番号８８と８９を含む。）、ＤＶＤ３４１１（配列番号９０と９１を含む。）、ＤＶＤ３４１２（配列番号９２と９３を含む。）、ＤＶＤ３４１３（配列番号９４と９５を含む。）、ＤＶＤ３４１４（配列番号９６と９７を含む。）、ＤＶＤ３４１５（配列番号９８と９９を含む。）、ＤＶＤ３４１６（配列番号１００と１０１を含む。）、ＤＶＤ３４１７（配列番号１０２と１０３を含む。）、ＤＶＤ３４１８（配列番号１０４と１０５を含む。）、ＤＶＤ３４１９（配列番号１０６と１０７を含む。）、ＤＶＤ３４２０（配列番号１０８と１０９を含む。）、ＤＶＤ３４２１（配列番号１１０と１１１を含む。）、ＤＶＤ３４２２（配列番号１１２と１１３を含む。）、ＤＶＤ３４２３（配列番号１１４と１１５を含む。）、ＤＶＤ３４２４（配列番号１１６と１１７を含む。）、およびＤＶＤ３４２５（配列番号１１８と１１９を含む。）のいずれか１つを含む、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができる結合タンパク質。
  12. 免疫接着分子、造影剤、治療剤または細胞毒性剤をさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む結合タンパク質コンジュゲート。
  13. 造影剤が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識またはビオチンである、請求項１２に記載の結合タンパク質コンジュゲート。
  14. 放射性標識が、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏまたは１５３Ｓｍである、請求項１３に記載の結合タンパク質コンジュゲート。
  15. 治療剤または細胞毒性剤が、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシンまたはアポトーシス剤である、請求項１２に記載の結合タンパク質コンジュゲート。
  16. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
  17. 請求項１６に記載の単離された核酸を含むベクター。
  18. ベクターが、ｐｃＤＮＡ、ｐＴＴ、ｐＴＴ３、ｐＥＦＢＯＳ、ｐＢＶ、ｐＪＶ、ｐｃＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ、ｐＥＦ６、ｐＨｙｂＥ、ＴＯＰＯまたはｐＢＪである、請求項１７に記載のベクター。
  19. 請求項１７に記載のベクターを含む宿主細胞。
  20. 原核細胞、大腸菌、真核細胞、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞、真菌細胞、酵母細胞、Ｓｆ９細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞、昆虫細胞、ＣＨＯ細胞またはＣＯＳ細胞である、請求項１９に記載の宿主細胞。
  21. 結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、請求項１９または２０に記載の宿主細胞を培地中において培養することを含む、結合タンパク質を生産する方法。
  22. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  23. 少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 追加の治療剤が、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体またはその機能的断片、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、検出可能な標識またはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン置換薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストである、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の結合タンパク質を対象に投与することによって、疾患または障害について対象を治療する方法。
  26. 障害が、関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の多内分泌腺機能低下症候群Ｉ型および多内分泌腺機能低下症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型原発性低γグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫（ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｘｏｅｄｅｍａ）、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例えば、うつ病および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛（疼痛の異なる形態）、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房（ａｅｒｉａｌ）異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−１−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、大動脈（ａｏｒｄｉｃ）および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動（持続的または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群（ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｕｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｅｍａｔｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、致死的胸腺移植組織拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、Ａ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症（ｌｉｐｅｄｅｍａ）、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫（ｌｙｍｐｈｅｄｅｒｍａ）、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｅｍｉａ）、代謝性／特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｕｌｔｉ．ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性（メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、ｏｋｔ３療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群／悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群（ｓｋｉｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、灌流後症候群（ｐｏｓｔ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なＱＲＳ幅の狭い頻脈症（ｒｅｇｕｌａｒ ｎａｒｒｏｗ ＱＲＳ ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ）、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎（ｖｉｔａｌ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群（ｃｉｓ）、小児発症精神障害、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、ＩＰＦ／ＵＩＰ、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ（ｍｏｒｂｕｓ ｂｅｃｈｔｅｒｅｖ）、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性ＪＲＡ、末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発性動脈炎（または結節性動脈周囲炎）、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性ＪＲＡ、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、ポンプ
    後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ｓａｐｈｏ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、二次性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体）、１型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性または創傷治癒である、請求項２５に記載の方法。
  27. 結合タンパク質が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内または経皮投与用に製剤化される、請求項２５または２６に記載の方法。
  28. イムノアッセイによって試験試料中の少なくとも１つの標的またはその断片の存在、量または濃度を決定するための方法であって、
    イムノアッセイは、試験試料を少なくとも１つの結合タンパク質および少なくとも１つの検出可能な標識と接触させることを含み、
    少なくとも１つの結合タンパク質は、請求項１から１１のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む、方法。
  29. （ｉ）試験試料を少なくとも１つの結合タンパク質と接触させること、ここで、結合タンパク質は、標的またはその断片上のエピトープに結合して、第一の複合体を形成する、
    （ｉｉ）複合体を少なくとも１つの検出可能な標識を接触させること、ここで、検出可能な標識は、結合タンパク質に結合するか、または結合タンパク質が結合しない標的もしくはその断片上のエピトープに結合し、第二の複合体を形成する、および
    （ｉｉｉ）第二の複合体における検出可能な標識によって発生したシグナルに基づいて、試験試料中の標的またはその断片の存在、量または濃度を検出すること、ここで、標的またはその断片の存在、量または濃度は、検出可能な標識によって発生したシグナルと直接相関する、
    をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  30. （ｉ）試験試料を少なくとも１つの結合タンパク質と接触させること、ここで、結合タンパク質は、標的またはその断片上のエピトープに結合して、第一の複合体を形成する、
    （ｉｉ）複合体を、少なくとも１つの検出可能な標識と接触させること、ここで、検出可能な標識は、結合タンパク質への結合について標的またはその断片と競合して、第二の複合体を形成する、および
    （ｉｉｉ）第二の複合体における検出可能な標識によって発生したシグナルに基づいて、試験試料中の標的またはその断片の存在、量または濃度を検出すること、ここで、標的またはその断片の存在、量または濃度は、検出可能な標識によって発生したシグナルに間接的に相関する、
    をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  31. 試験試料が患者由来であり、
    方法が、患者の治療的／予防的処置の効力を診断、予後診断または評価することをさらに含み、
    方法が、患者の治療的／予防的処置の効力を評価することをさらに含む場合、効力を改善するために必要な、患者の治療的／予防的処置を改変することをさらに含む、
    請求項２８に記載の方法。
  32. 自動化システムまたは半自動化システムにおける使用に適合される、請求項２８に記載の方法。
  33. 試験試料が患者由来であり、方法が試料中の１を超える標的の存在、量または濃度を決定する、請求項２８に記載の方法。
  34. （ａ）標的またはその断片について試験試料をアッセイするための説明書および
    （ｂ）請求項１から１１のいずれか一項に記載の結合タンパクを含む少なくとも１つの結合タンパク質
    を含む、試料中の標的またはその断片の存在、量または濃度について試験試料をアッセイするためのキット。
  35. それぞれＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を独立して含む、第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、
    ＶＤ１は、第一の可変ドメインであり、
    ＶＤ２は、第二の可変ドメインであり、
    Ｃは、定常ドメインであり、
    Ｘ１は、リンカーであり、
    Ｘ２は、存在するまたは存在しないＦｃ領域であり、
    ｎは、０または１であり、
    第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインが、第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインが、第二の機能的標的結合部位を形成し、結合タンパク質が、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができ、
    （ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号３２〜４１からなる群から選択される配列を含み、
    （ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号４２〜４７からなる群から選択される配列を含む結合タンパク質。
  36. それぞれＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を独立して含む、第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、
    ＶＤ１は、第一の可変ドメインであり、
    ＶＤ２は、第二の可変ドメインであり、
    Ｃは、定常ドメインであり、
    Ｘ１は、リンカーであり、
    Ｘ２は、存在するまたは存在しないＦｃ領域であり、
    ｎは、０または１であり、
    第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインが、第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインが、第二の機能的標的結合部位を形成し、結合タンパク質が、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができ、
    （ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、
    配列番号３２からのＣＤＲ１〜３と配列番号３３からのＣＤＲ１〜３、
    配列番号３４からのＣＤＲ１〜３と配列番号３５からのＣＤＲ１〜３、
    配列番号３６からのＣＤＲ１〜３と配列番号３７からのＣＤＲ１〜３、
    配列番号３８からのＣＤＲ１〜３と配列番号３９からのＣＤＲ１〜３、もしくは
    配列番号４０からのＣＤＲ１〜３と配列番号４１からのＣＤＲ１〜３、および／または
    （ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、
    配列番号４２からのＣＤＲ１〜３と配列番号４３からのＣＤＲ１〜３、
    配列番号４４からのＣＤＲ１〜３と配列番号４５からのＣＤＲ１〜３、もしくは
    配列番号４６からのＣＤＲ１〜３と配列番号４７からのＣＤＲ１〜３
    を含む結合タンパク質。
  37. 第一のポリペプチド鎖が、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−Ｘ２を含み、
    ＶＤ１は、第一の重鎖可変ドメインであり、
    ＶＤ２は、第二の重鎖可変ドメインであり、
    Ｃは、重鎖定常ドメインであり、
    Ｘ１は、リンカーであり、
    Ｘ２は、存在するまたは存在しないＦｃ領域であり、
    ｎは、０または１であり、
    第二のポリペプチド鎖が、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃを含み、
    ＶＤ１は、第一の軽鎖可変ドメインであり、
    ＶＤ２は、第二の軽鎖可変ドメインであり、
    Ｃは、軽鎖定常ドメインであり、
    Ｘ１は、リンカーであり、
    ｎは、０または１であり、
    第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインが、第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインが、第二の機能的標的結合部位を形成する、請求項３５または３６に記載の結合タンパク質。
  38. （ｉ）表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約５．１×１０−１１ＭのＫＤでＩＬ−１βに結合することができ、もしくはＩＬ−１β中和アッセイにおいて測定された場合に、最大約２．５６３ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１βを阻害することができ、および／または
    （ｉｉ）表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約４．８×１０−１２ＭのＫＤでＩＬ−１７に結合することができ、もしくはＩＬ−１７中和アッセイにおいて測定された場合に、最大約１．７ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１７を阻害することができる、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  39. （ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが
    （１）配列番号３２および配列番号３３、
    （２）配列番号３４および配列番号３５、
    （３）配列番号３６および配列番号３７、
    （４）配列番号３８および配列番号３９、または
    （５）配列番号４０および配列番号４１
    を含み、
    （ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが
    （１）配列番号４２および配列番号４３、
    （２）配列番号４４および配列番号４５、または
    （３ｉ）配列番号４６および配列番号４７
    を含む、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  40. ２つの第一のポリペプチド鎖および２つの第二のポリペプチド鎖および４つの機能的標的結合部位を含む、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  41. Ｘ１が配列番号１〜３１のいずれか１つである、請求項３５から４０のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  42. Ｘ１が、ＣＨ１またはＣＬではない、請求項３５から４１のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  43. Ｆｃ領域が、可変配列Ｆｃ領域であり、および／またはＦｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥもしくはＩｇＤ由来のＦｃ領域である、請求項３５から４２のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  44. （ａ）（ｉ）野生型ヒトＩｇＧ１重鎖配列、もしくは
    （ｉｉ）１つ以上のアミノ酸変化によって修飾されたヒトＩｇＧ１重鎖配列であって、任意選択により、前記変化は定常領域配列のアミノ酸位置２３４と２３５で置換を含み、任意選択により、前記変化は２３４と２３５位のロイシンのアラニンによる置換を含むヒトＩｇＧ重鎖配列
    を含む重鎖定常領域、および／または
    （ｂ）（ｉ）野生型ヒトカッパー軽鎖定常領域配列、もしくは
    （ｉｉ）野生型ヒトラムダ軽鎖定常領域配列
    を含む軽鎖定常領域
    を含む、請求項３５から４３のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  45. 結晶化された結合タンパク質である、請求項３５から１０のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  46. （ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号３２からのＣＤＲ１〜３と配列番号３３からのＣＤＲ１〜３を含み、
    （ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号４４からのＣＤＲ１〜３と配列番号４５からのＣＤＲ１〜３を含む、
    請求項３５から４５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  47. （ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号３２と配列番号３３を含み、
    （ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号４４と配列番号４５を含む、
    請求項４６に記載の結合タンパク質。
  48. １つのポリペプチド鎖上のＸ１が配列番号２９を含み、他のポリペプチド鎖上のＸ１が配列番号３０を含む、請求項４６または４７に記載の結合タンパク質。
  49. ＤＶＤ３４１５（配列番号９８と９９を含む第一および第二のポリペプチド鎖を含有する。）を含む、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  50. （ｉ）表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約５．１×１０−１１ＭのＫＤでＩＬ−１βに結合することができ、もしくはＩＬ−１β中和アッセイにおいて測定された場合に、最大約０．０２７ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１βを阻害することができ、および／または
    （ｉｉ）表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約４．８×１０−１２ＭのＫＤでＩＬ−１７に結合することができ、もしくはＩＬ−１７中和アッセイにおいて測定された場合に、最大約０．０９１ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１７を阻害することができる、請求項４６から４９のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  51. （ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号３４からのＣＤＲ１〜３と配列番号３５からのＣＤＲ１〜３を含み、
    （ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号４４からのＣＤＲ１〜３と配列番号４５からのＣＤＲ１〜３を含む、請求項３５から４５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  52. （ｉ）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号３４と配列番号３５を含み、
    （ｉｉ）ＩＬ−１７について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインが、配列番号４４と配列番号４５を含む、請求項５１に記載の結合タンパク質。
  53. １つのポリペプチド鎖上のＸ１が配列番号２９を含み、他のポリペプチド鎖上のＸ１が配列番号３０を含む、請求項５１または５２に記載の結合タンパク質。
  54. ＤＶＤ３４１８（配列番号１０４と１０５を含む第一および第二のポリペプチド鎖を含有する。）を含む、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  55. （ｉ）表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約３．４×１０−１１ＭのＫＤでＩＬ−１βに結合することができ、もしくはＩＬ−１β中和アッセイにおいて測定された場合に、最大約０．０１８ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１βを阻害することができ、および／または
    （ｉｉ）表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約４．８×１０−１２ＭのＫＤでＩＬ−１７に結合することができ、もしくはＩＬ−１７中和アッセイにおいて測定された場合に、最大約０．０６８ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１７を阻害することができる、請求項５１から５４のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
  56. ＤＶＤ２４２３（配列番号４８と４９を含む。）、
    ＤＶＤ２４２４（配列番号５０と５１を含む。）、
    ＤＶＤ２４２５（配列番号５２と５３を含む。）、
    ＤＶＤ２４２６（配列番号５４と５５を含む。）、
    ＤＶＤ２４２７（配列番号５６と５７を含む。）、
    ＤＶＤ２４２８（配列番号５８と５９を含む。）、
    ＤＶＤ２４２９（配列番号６０と６１を含む。）、
    ＤＶＤ２４３０（配列番号６２と６３を含む。）、
    ＤＶＤ２４３１（配列番号６４と６５を含む。）、
    ＤＶＤ２４３２（配列番号６６と６７を含む。）、
    ＤＶＤ２４３３（配列番号６８と６９を含む。）、
    ＤＶＤ２４３４（配列番号７０と７１を含む。）、
    ＤＶＤ２４３５（配列番号７２と７３を含む。）、
    ＤＶＤ２４３６（配列番号７４と７５を含む。）、
    ＤＶＤ２４３７（配列番号７６と７７を含む。）、
    ＤＶＤ２４３８（配列番号７８と７９を含む。）、
    ＤＶＤ２４３９（配列番号８０と８１を含む。）、
    ＤＶＤ２４４０（配列番号８２と８３を含む。）、
    ＤＶＤ２４４１（配列番号８４と８５を含む。）、
    ＤＶＤ２４４２（配列番号８６と８７を含む。）、
    ＤＶＤ３４１０（配列番号８８と８９を含む。）、
    ＤＶＤ３４１１（配列番号９０と９１を含む。）、
    ＤＶＤ３４１２（配列番号９２と９３を含む。）、
    ＤＶＤ３４１３（配列番号９４と９５を含む。）、
    ＤＶＤ３４１４（配列番号９６と９７を含む。）、
    ＤＶＤ３４１５（配列番号９８と９９を含む。）、
    ＤＶＤ３４１６（配列番号１００と１０１を含む。）、
    ＤＶＤ３４１７（配列番号１０２と１０３を含む。）、
    ＤＶＤ３４１８（配列番号１０４と１０５を含む。）、
    ＤＶＤ３４１９（配列番号１０６と１０７を含む。）、
    ＤＶＤ３４２０（配列番号１０８と１０９を含む。）、
    ＤＶＤ３４２１（配列番号１１０と１１１を含む。）、
    ＤＶＤ３４２２（配列番号１１２と１１３を含む。）、
    ＤＶＤ３４２３（配列番号１１４と１１５を含む。）、
    ＤＶＤ３４２４（配列番号１１６と１１７を含む。）、および
    ＤＶＤ３４２５（配列番号１１８と１１９を含む。）
    のいずれか１つを含む、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に結合することができる結合タンパク質。
  57. 免疫接着分子、造影剤、治療剤または細胞毒性剤をさらに含む、請求項３５から５６のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む結合タンパク質コンジュゲート。
  58. 造影剤が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識またはビオチンである、請求項５７に記載の結合タンパク質コンジュゲート。
  59. 放射性標識が、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏまたは１５３Ｓｍである、請求項５８に記載の結合タンパク質コンジュゲート。
  60. 治療剤または細胞毒性剤が、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシンまたはアポトーシス剤である、請求項５７に記載の結合タンパク質コンジュゲート。
  61. 請求項３５から５６のいずれか一項に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
  62. 請求項６１に記載の単離された核酸を含むベクター。
  63. ｐｃＤＮＡ、ｐＴＴ、ｐＴＴ３、ｐＥＦＢＯＳ、ｐＢＶ、ｐＪＶ、ｐｃＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ、ｐＥＦ６、ｐＨｙｂＥ、ＴＯＰＯまたはｐＢＪを含む、請求項６２に記載のベクター。
  64. 請求項６２または６３に記載のベクターを含む宿主細胞。
  65. 原核細胞、大腸菌、真核細胞、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞、真菌細胞、酵母細胞、Ｓｆ９細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞、昆虫細胞、ＣＨＯ細胞またはＣＯＳ細胞である、請求項６４に記載の宿主細胞。
  66. 結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、請求項６４または６５に記載の宿主細胞を培地中において培養することを含む、結合タンパク質を生産する方法。
  67. 請求項３５から５６のいずれか一項に記載の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  68. 少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項６７に記載の医薬組成物。
  69. 追加の治療剤が、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体またはその機能的断片、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、検出可能な標識またはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン置換薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストである、請求項６８に記載の医薬組成物。
  70. 請求項３５から５６のいずれか一項に記載の結合タンパク質を対象に投与することによって疾患または障害について対象を治療する方法。
  71. 障害が、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の多内分泌腺機能低下症候群Ｉ型および多内分泌腺機能低下症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型原発性低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫（ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｘｏｅｄｅｍａ）、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例えば、うつ病および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛（疼痛の異なる形態）、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房（ａｅｒｉａｌ）異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、大動脈（ａｏｒｄｉｃ）および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動（持続的または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群（ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｕｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｅｍａｔｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、致死的胸腺移植組織拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、Ａ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症（ｌｉｐｅｄｅｍａ）、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫（ｌｙｍｐｈｅｄｅｒｍａ）、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｅｍｉａ）、代謝性／特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｕｌｔｉ．ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性（メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、ｏｋｔ３療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群／悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性ガンマグロブリン血症および皮膚変化症候群（ｓｋｉｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、灌流後症候群（ｐｏｓｔ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なＱＲＳ幅の狭い頻脈症（ｒｅｇｕｌａｒ ｎａｒｒｏｗ ＱＲＳ ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ）、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎（ｖｉｔａｌ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群（ｃｉｓ）、小児発症精神障害、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、ＩＰＦ／ＵＩＰ、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ（ｍｏｒｂｕｓ ｂｅｃｈｔｅｒｅｖ）、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性ＪＲＡ、末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発性動脈炎（または結節性動脈周囲炎）、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性ＪＲＡ、多内分泌欠損症候群
    、多発性筋炎、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ｓａｐｈｏ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、二次性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体）、１型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性または創傷治癒である、請求項７０に記載の方法。
  72. 障害が、自己免疫疾患、喘息、関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、敗血症、神経変性疾患または腫瘍性障害である、請求項７０または７１に記載の方法。
  73. 結合タンパク質が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内または経皮投与用に製剤化される、請求項７０から７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. イムノアッセイによって試験試料中の少なくとも１つの標的またはその断片の存在、量または濃度を検出する方法であって、
    イムノアッセイは、試験試料を少なくとも１つの結合タンパク質および少なくとも１つの検出可能な標識と接触させることを含み、
    少なくとも１つの結合タンパク質は、請求項３５から５６のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む、方法。
  75. （ｉ）試験試料を少なくとも１つの結合タンパク質と接触させること、ここで、結合タンパク質は、標的またはその断片上のエピトープに結合して、第一の複合体を形成する、
    （ｉｉ）複合体を、少なくとも１つの検出可能な標識と接触させること、ここで、検出可能な標識は、結合タンパク質に結合するか、または結合タンパク質が結合しない標的もしくはその断片上のエピトープに結合して、第二の複合体を形成する、および
    （ｉｉｉ）第二の複合体における検出可能な標識によって発生したシグナルに基づいて、試験試料中の標的またはその断片の存在、量または濃度を検出すること、ここで、標的またはその断片の存在、量または濃度は、検出可能な標識によって発生したシグナルと直接的に相関する、
    をさらに含む、請求項７４に記載の方法。
  76. （ｉ）試験試料を、少なくとも１つの結合タンパク質と接触させること、ここで、結合タンパク質は、標的またはその断片上のエピトープに結合して、第一の複合体を形成する、
    （ｉｉ）複合体を、少なくとも１つの検出可能な標識を接触させること、ここで、検出可能な標識は、結合タンパク質に結合する標的もしくはその断片と競合して、第二の複合体を形成する、および
    （ｉｉｉ）第二の複合体における検出可能な標識によって発生したシグナルに基づいて、試験試料中の標的またはその断片の存在、量または濃度を検出すること、ここで、標的またはその断片の存在、量または濃度は、検出可能な標識によって発生したシグナルと間接的に相関する、
    をさらに含む、請求項７４に記載の方法。
  77. （ａ）標的またはその断片について試験試料をアッセイするための説明書、および（ｂ）請求項３５から５６のいずれか一項に記載の結合タンパクを含む少なくとも１つの結合タンパク質を含む、試料中の標的またはその断片の存在、量または濃度について試験試料をアッセイするためのキット。
  78. 疾患または障害を治療するための医薬の製造における請求項３５から６０のいずれか一項に記載の結合タンパク質の使用。
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