JP2571874B2 - タンパク質マイクロスフェア組成物 - Google Patents

タンパク質マイクロスフェア組成物

Info

Publication number
JP2571874B2
JP2571874B2 JP2515883A JP51588390A JP2571874B2 JP 2571874 B2 JP2571874 B2 JP 2571874B2 JP 2515883 A JP2515883 A JP 2515883A JP 51588390 A JP51588390 A JP 51588390A JP 2571874 B2 JP2571874 B2 JP 2571874B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
microspheres
prolamin
composition
zein
protein
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2515883A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05500961A (ja
Inventor
バーンスタイン，ハワード
モレル，エリック
マシオウィッツ，エディス
シュワラー，カーステン
アール． ベック，トーマス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ARUKAAMESU KONTOROORUDO SERAPYUUTEIKUSU Inc
Original Assignee
ARUKAAMESU KONTOROORUDO SERAPYUUTEIKUSU Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ARUKAAMESU KONTOROORUDO SERAPYUUTEIKUSU Inc filed Critical ARUKAAMESU KONTOROORUDO SERAPYUUTEIKUSU Inc
Publication of JPH05500961A publication Critical patent/JPH05500961A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2571874B2 publication Critical patent/JP2571874B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests in coated particulate form
    • A01N25/28—Microcapsules or nanocapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
    • B01J13/125—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution by evaporation of the solvent
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本出願は、Howard Bernstein,Eric Morrel,Edith Mat
hiowitzおよびKirsten Schwallerによる、1989年、11月
６日に出願され、現在放棄されている、“Absorbable P
rolamine Microparticles and Methods of Using Them"
と題する米国特許第07/432,789号の一部継続出願であ
る。
種々の用途に用いるマイクロスフェアおよびマイクロ
カプセルを作製するために多くのプロセスが利用されて
いる。多くのマイクロスフェアは、ポリ（乳酸）あるい
はポリオルトエステルのような合成ポリマーで作製さ
れ、溶媒蒸発、噴霧乾燥、または、相分離により形成さ
れる。マイクロスフェアあるいはマイクロカプセルが薬
物送達のために使用される時は、このプロセスによっ
て、小さく、大きさおよび薬物分配が均一なそして制御
された分解性を有する生産物が回収されるべきである。
重合マイクロカプセルまたはマイクロスフェアの用途の
１つの例は、1989年９月21日に公開されたPCT/US89/010
83に記載されており、そこでは動物の経口免疫のための
重合マイクロスフェアの使用法を開示している。
タンパク質もまた、薬物送達のためのマイクロパーテ
ィクルまたはマイクロスフェアを形成するために用いら
れている。R.C.Oppenheim,Polymeric Nanoparticles an
d Microspheres Guiot and Couveur編集、第１章、pp.1
-25（CRC Press,1986）には、タンパク質を用いた形
成、性質、および薬物送達を総説している。大部分はグ
ルタルアルデヒドを用いた溶液中で架橋されているか、
あるいは高温で堅められている。残念ながら、取り込ま
れた物質の生物学的活性の顕著な損失および制御された
大きさの欠如およびin vivo分解速度の問題がある。例
えば、Suzukiら、Chem.Pharm.Bull.37（４）,1051-1054
（1989）で報告されているように、薬物を含むゼイン溶
液を架橋することにより化学療法剤のキャリアーとして
調製されたゼイン（zein）マイクロスフェアは、大きさ
が極めて不均一で、しかも薬物の30％より少ない取り込
みしか示さなかった。同グループは、Chem.Pharm.Bull.
37,757-759（1989）において、収量と大きさの範囲は、
触媒量のdl−カンフルスルホン酸の添加、ならびにポリ
ビニルピロリドン、界面活性剤およびバインダーの急速
な添加により改善されたことを報告した。しかしなが
ら、薬物の取り込みはなお35％より少なかった。Clinic
al Technologies Associates,Inc.によるPCT US87/0202
5では、混合アミノ酸の熱凝縮ポリマーである「プロテ
ノイド（protenoids）」から作製されたマイクロスフェ
アの薬物送達のための調整と使用を報告している。これ
らの物質は有用な性質を持っており、特定用途のため、
およびpHの作用によって標的付けした放出をするように
設計されている。
同様のプロセスで、タンパク質は、農業の用途に細菌
を取り込んだグルタルアルデヒドで架橋されたビーズを
作るために用いられている。
タンパク質はまた、薬物送達のためのインプラント、
ならびに薬剤を含む重合体マイクロカプセルのためのコ
ーティング剤および可塑剤を作製するために用いられて
いる。例えば、Hoechst AGのEPO 158277にはペプチドbu
serelinを制御して放出するためのインプラント可能な
調整物が記載されている。この中でゼインをキャリアー
として用い、これはペプチドおよびゼインをアルコール
に溶解し、得られた混合物を噴霧乾燥および成形するこ
とにより形成している。田辺製薬（株）によるEPO 0779
56には、コーティングの標準手法、即ち噴霧コーティン
グまたは浸漬を用いて形成されるマイクロカプセルの腸
溶コーティングのためのゼインおよび他のタンパク質の
使用について述べている。WO 90/03123として国際公開
されたPCT/US89/03991には、有機溶剤中で疎水性タンパ
ク質を溶解し、次に水中でこのタンパク質を沈殿させる
ことにより形成されるマイクロスフェアについて述べら
れている。得られるマイクロスフェアは極めて多孔性
で、アイスクリームやマヨネーズなどの食品中で脂肪の
代替品として非常に有効であることが報告されている。
タンパク質薬物送達デバイスを生産するこれらの方法
はいずれも、生物学的に活性な物質（特に不安定な物
質）を高い割合で、経口的に投与された時血流中を直接
に通過するのに充分な程小さいか、あるいは一定の遊離
速度と大きさである均一なマイクロスフェア中に取り込
ませるためには用い得ない。他のプロセスのいずれによ
っても、バインダーまたは架橋剤が存在しないような、
天然タンパク質のみからなる物質を得られない。さら
に、上記のシステムは多くの用途に有用であるが、経口
的に投与された薬剤を、直接血流中に送達するような、
いくつかの用途には適当でない。薬剤の経口投与は、し
ばしば最も望ましい、そして簡便な方法である。これら
の薬剤をうまく送達し、所望の放出カイネティクスを持
ち、宿主中に分配または標的できるシステムの必要性が
ある。
それ故に、本発明の目的は、生分解性のタンパク質マ
イクロスフェアを使用するための方法を提供することに
ある。これは全身的にまたは局所的に、特に分解しやす
い物質および疎水性化合物の送達のために制御されたま
たは標的された薬物送達を行うためである。
本発明のもう一つの目的は、酵素、農薬、および肥料
を含む薬剤の環境への制御された、遅延放出の方法を提
供することにある。
さらに、本発明の別の目的は、化合物の粘膜および胃
腸管内面への標的送達の方法を提供することにある。
また、本発明のもう一つの目的は、放射線造影のよう
な方法に使用するための、生分解性の、毒性のない、診
断薬剤を提供することにある。
発明の要旨 生分解性のタンパク質マイクロスフェアは、生物学的
に活性な薬剤のin vivo放出、および農業および環境用
途に使用される。タンパク質、有機化合物、金属、塩
類、キレート剤、および放射線造影剤／放射線不透過性
薬剤などの生物学的に活性な薬剤を含む種々の物質が、
マイクロスフェアに取り込まれ得る。マイクロスフェア
は、経腸、局所（皮膚、目、または口）、非経口、また
は皮下に、あとに続く放出のために投与され得る。マイ
クロスフェアを形成するために、特定の大きさの範囲お
よび特定のタンパク質を選択することにより、マイクロ
スフェアをマクロファージのような細胞型に標的付ける
こと、またはマイクロスフェアの口内粘膜、胃腸管、ま
たは泌尿生殖器のような領域への局所吸収を行うことが
可能である。マイクロスフェアのより大きい凝集体もま
た、マイクロスフェアを圧縮および結合するための標準
方法を使うことにより所望の性質を失うことなく、また
は、重合体のマトリックス中にマイクロスフェアを被包
することにより、作成され得る。
図面の簡単な説明 図1Aおよび図1Bは、マイクロスフェアでのインシュリ
ンのPBS中への％累積放出の時間（hr）に対するグラフ
である；図2A:ゼイン（17％W/Wインシュリン）;Z-C6
（塗りつぶし［］）;Z-C8（［］）;Z-C10（塗りつぶし
△）;Z-C12（△）；図2B:脱アミデートゼイン
（［−］）；脱アミデートゼイン（DA-Z）‐C6（塗りつ
ぶし〈〉）;DA-Z-C8（塗りつぶし［］）;DA-Z-C1
0（〈〉）;DA-Z-C12（塗りつぶし［］）。
図２は、ゼイン／インシュリンマイクロパーティクル
を経口的に投与された糖尿病ラットにおける血中グルコ
ース（mg/dl）の時間（hr）に対するグラフである。
図３は、ゼイン／インシュリンマイクロスフェアを経
腸的に投与された糖尿病ラットにおける血中グルコース
（mg/dl）の時間（hr）に対するグラフである。
発明の詳細な説明 ある物質を含むタンパク質マイクロスフェアが、マイ
クロスフェアからの拡散および／またはマイクロスフェ
アの分解による物質の放出のために、ヒトあるいは動物
に投与されるか、またはある部位に置かれる、生物学的
に活性な物質の送達のための方法。タンパク質マイクロ
スフェアは、幾つかの長所を持っている。タンパク質マ
トリックスは、天然の生分解性の物質であり、生体中で
ペプチドおよび／またはアミノ酸にまで代謝される。タ
ンパク質は、化学的または酵素的に、選択された分解速
度等の所望の性質が付与されるために修飾され得る。タ
ンパク質溶液からマイクロスフェアを作製するプロセス
は、高温加熱または取り込まれる物質を分解する可能性
のある架橋剤を必要としない。さらに、薬剤送達に使わ
れる場合、マイクロスフェアは腸上皮を通じて血流中お
よび／またはリンパ系に吸収されるか、あるいは特定の
器官もしくは貧食細胞に標的付けされるように設計され
得る。マイクロスフェアはそれによって、制御された送
達のために少なくとも三つの別々の長所をもっている：
消化管の苛酷な条件または血液中の酵素により攻撃およ
び／または分解される薬剤の保護；放出のための部位
（貧食細胞、粘膜、または血液）の標的化、および薬剤
の制御された時間および速度。
I.マイクロスフェア中に取り込まれる薬剤 種々の異なる薬剤がマイクロスフェアの中に取り込ま
れ得る。化合物は（１）マイクロスフェアを形成するタ
ンパク質マトリックス、（２）マイクロスフェアを形成
するタンパク質によって取り囲まれたマイクロパーティ
クル（３）タンパク質マイクロスフェア中のポリマーコ
ア（４）タンパク質マイクロスフェアの周囲のポリマー
コーティング、（５）マイクロスフェアと混合され、凝
集してより大きな形態になるか、またはその組み合わせ
中に取り込まれる。
疎水性および親水性の化合物が、マイクロスフェアの
中に取り込まれ得る。疎水性化合物は、通常、タンパク
質と水／有機相溶液中に共溶解される。以下に述べる二
重エマルジョンプロセスまたは二元溶媒システムが化合
物を可溶化するために使用され得るが、親水性化合物は
通常マイクロパーティクル物としてタンパク質溶液中に
分散される。マイクロパーティクル物の使用によって、
化合物がタンパク質溶液に可溶化される時と比較して、
化合物が初期に放出されるより多くバーストされる結果
となる。
薬物送達のためには、治療の、予防のまたは診断の活
性を持つ生物学的に活性な薬剤が送達され得る。これら
は、有機あるいは無機化合物、タンパク質、またはビタ
ミン、ミネラル、アミノ酸および脂肪などの栄養物を含
む、広範囲の種類の他の化合物であり得る。薬剤の例に
は、ホルモン、抗原、抗生物質、ステロイド、うっ血除
去薬、神経活性のある薬剤、および麻酔剤または鎮静剤
が含まれる。この薬剤は、非荷電分子、分子複合部の成
分、または薬学的に受容可能な塩類（例えば、塩化水
素、臭化水素、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩（maleate）、酒石酸塩およびサ
リチル酸塩等）など種々の形態であり得る。酸性薬剤に
は、金属塩、アミンまたは有機カチオン（例えば第四ア
ンモニウム）が使用し得る。薬剤の単純誘導体（エーテ
ル、エステル、およびアミド等）であって、所望の保持
および放出特性をもつものもまた、使用し得る。
金属、放射性同位体、放射線不透過性薬剤、および放射
線透過性薬剤（空気を包含する）を包含する造影剤もま
た取り込まれ得る。空気は、マイクロスフェア作製前に
タンパク質溶液を超音波処理または撹拌することにより
被包され得る。放射性同位体および放射性不透過性薬剤
には、ガリウム、テクネチウム、インディウム、ストロ
ンチウム、ヨード、バリウム、およびリンが含まれる。
色素、香料、および芳香剤など種々の他の生物学的に
活性でない作用物もまた、単独または生物学的に活性な
作用物と組み合わせて取り込まれ得る。
取り込まれ得る他の化合物には、農薬、肥料、フェロ
モン、および環境浄化に使用される作用物（細菌、キレ
ート剤、ならびにリパーゼおよびプロテアーゼなどの酵
素を含む）が含まれる。
送達デバイスに取り込まれる化合物の量は、広く多様
であって、特定の薬剤、所望の効果およびマトリックス
が化合物を放出するのに要する時間に依存する。デバイ
スに取り込まれる化合物の量に関する上限および下限
は、ある範囲の化合物を含むマイクロスフェアを比較す
ることにより経験的に決定され得る。
放出される化合物がコーティングで取り囲まれるマイ
クロスフェア中に取り込まれる実施態様においては、第
二の化合物がコーティングに取り込まれ得、この第二の
化合物が初期にコーティングから放出され、次にマイク
ロスフェアからの拡散によりまたはマイクロスフェアの
分解により第一の化合物が放出されるようにできる。こ
れは特に、抗原の送達において有利である。その時、抗
原はコーティングに取り込まれ、そしてマイクロスフェ
アおよび分解速度が、別の間隔で抗原を放出するように
設計され、従って、免疫原性反応が最大限になる。
II.マイクロスフェア（作製法および特徴づけ）。
本明細書の用語「マイクロ」は、ナノメーターからマ
イクロメーターの直径を持つ粒子のことをいう。マイク
ロスフェアは固体の球状の粒子である；マイクロパーテ
ィクルは不規則なまたは非球状形の粒子をいう。マイク
ロスフェアはマイクロスフェアを形成するために使用し
たもとの物質とは異なる組成の外膜を持ち得る。別に特
記しなければ、用語マイクロスフェアは、マイクロカプ
セルを包含するように用いられ得、そして用語マイクロ
パーティクルは、マイクロパーティクル、マイクロスフ
ェア、およびマイクロカプセルを包含するように用いら
れ得る。「コンポジットマイクロスフェア」はタンパク
質およびポリマーまたは２種のタンパク質のいずれか
の、少なくとも２種の異なる物質から形成されたマイク
ロスフェアである。「コンポジット」は、本明細書で
は、作製されたマイクロスフェアがこの目的のために当
業者に知られた物質と結合している集合体をいう。
本明細書に述べられている方法を用いて、タンパク質
マイクロスフェアは相分離、溶媒除去プロセスにより調
整される。マイクロスフェアの形成は、水と混和し得る
有機溶媒、塩溶液、あるいは酸もしくはアルカリ溶液中
のタンパク質の溶解度を非極性有機溶媒あるいはオイル
のような非混和相中の溶解度と比べた時の差に依存す
る。大部分のタンパク質はオイルに溶けない。従って、
タンパク質は、水と混和し得る有機、有機／水系、また
は二元性有機溶媒、酸、塩基または塩溶液（被包相）で
ある第一溶媒に溶ける。懸濁液、エマルジョン、溶液あ
るいは粒子の形態の取り込まれる化合物は、タンパク質
溶液に添加される。次にこの混合物は、タンパク質を溶
解せずかつ第一溶媒との混和性が制限されている第二液
相（連続相）と接触される。この連続相は好ましくは植
物油、シリコンオイルまたは鉱油のようなオイルであ
る。激しく撹拌され、そして第一溶媒は、通常蒸発ある
いは抽出により、マイクロスフェアを形成するのに十分
な条件下で除去される。
コーティングはまた、タンパク質または非タンパク質
ポリマーから作られるマイクロパーティクルの上に作製
され得る。コーティングを作るために、（１）タンパク
質はまず溶媒に溶解される；（２）被覆される粒子また
はマイクロパーティクルがその溶液に添加される；
（３）タンパク質コーティングのためにタンパク質／マ
イクロパーティクル混合物が、第一溶媒と混和しないそ
して非溶媒である第二液相に添加される；（４）混合物
は撹拌される；そして（５）粒子またはマイクロパーテ
ィクルがタンパク質コーティングで被覆されるのに十分
な条件下で、第一溶媒が除去される（通常蒸発によりま
たは抽出により）。
本明細書で述べるプロセスによって、ナノメーターと
マイクロメーターの間の直径（平均直径が0.01ミクロン
から約100ミクロンより小さい）を持ちその中に所望の
時間でおよび／または部位に送達または放出される化合
物を取り込んでいるタンパク質マイクロスフェアが得ら
れる。好適な方法においては、マイクロスフェアは長時
間に渡って、取り込まれた化合物の安定性を高めるため
に凍結される。
タンパク質マイクロスフェアを含む組成物は、分解性
あるいは非分解性でも、天然あるいは合成でも、ポリマ
ー中にタンパク質マイクロスフェアを被包する標準手法
を用いて形成され得る。これらの物質は当業者によく知
られている。タンパク質マイクロスフェアはまた、当業
者に知られた他の技術により圧縮または成形される。
［マイクロスフェアを形成するために有用なタンパク
質］ 好適な実施態様において、タンパク質はプロラミン、
好ましくはゼインのような、疎水性のタンパク質であ
る。本明細書で使用される場合、タンパク質は、単一種
のタンパク質、タンパク質の組合わせ、またはタンパク
質とポリマーの組み合わせであり得る。タンパク質は天
然であり、性質が多種多様であり、そしてin vivoで無
害のアミノ酸または小ペプチドに分解されるので、マイ
クロスフェアを作製するのに用いられる。疎水性タンパ
ク質は水中における溶解度が制限されており、有機溶媒
の水系混合物、および有機溶媒の二元性混合物に可溶性
である。プロラミン以外の他の有用なタンパク質の例と
しては、コラーゲン、カゼイン、およびケラチンがあ
る。
プロラミンは、グルタミン、アスパラギンおよびプロ
リンなどの疎水性アミノ酸を多く持つことによって特徴
づけられる。プロラミンは水に不溶性であるが、多くの
有機溶媒、特に、少なくとも１％、しかし60％を越えな
い水を含むアルコール類、または極性有機溶媒に溶け
る。
プロラミンは、例えば穀類加工の副産物として得ら
れ、容易に利用でき、安価である。代表的なプロラミン
には、グリアジン、カフィリン、ゼインおよびホルデイ
ンが包含される。マイクロスフェアを作る用途に好適な
プロラミンは、ゼインである。市販の等級および精製さ
れた形態のゼインの両方が使用され得る。ゼインの性質
は詳細にL.C.Swallenの“Zein-A New Industrial Prote
in"、Ind.and Eng.Chem.,33:394-398（1914）中に記載
されている。
［マイクロスフェアの作製に使用するタンパク質のため
の溶媒］ タンパク質は適切な溶媒に溶解される。タンパク質
は、0.5％（W/V）を越えて溶媒に溶け、室温（約20-25
℃）で、可視的に透明な溶液となれば「可溶性」であ
る。プロラミンは、例えば、それぞれ５％と60％との間
の水を含むアルコール（エタノール）、幾つかのケトン
類（例えばメチルエチルケトン、アセトン）およびアミ
ド溶媒（例えば、アセトアミド）；極端に高い（例えば
pH10以上）または極端に低い（pH2以下）pH溶液；およ
び約1.0から約6N無機塩（例えば、NaCl、KBr）の水溶液
に可溶性である。
ゼインのための多くの二元性溶媒系が知られており、
主成分は特に低級脂肪族アルコール、ケトン、またはグ
リコールなどのポリオールであり、副成分は、水、芳香
族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、特に塩素化炭化水
素、ニトロパラフィン、アルデヒドおよび環状エステル
である。特殊な例には、アルコールおよびハロゲン化炭
化水素の混合物ならびにアルコールおよびエチレングル
コールおよびプロピレングルコールの混合物が含まれ
る。ゼインのようなプロラミンに対する二元溶媒系は、
ManleyおよびEvans,Industrial and Engineering Chemi
stry 36,661-665（1943）に報告されている。
［連続相に好適な物質］ 取り込まれるべき化合物がタンパク質溶液に添加され
る。化合物は懸濁液、溶液（オイル、有機溶媒または
水）、エマルジョン、または粒子の形態であり得る。次
に化合物／タンパク質混合物は、次のような性質を持つ
第二液相に導入される：（１）タンパク質溶媒と混和し
ない、または混和しにくい、および（２）タンパク質を
溶解しない。溶媒は、それらが混合なしで、作用温度で
安定な均一溶液を形成するように互いに混合しない場
合、「非混和性」である。非混和相は、これらの条件下
では分離相を形成する傾向にある。鉱油、シリコンオイ
ル、または植物性油などのオイルは有用な非混合相であ
る。ヘキサン、ヘプタン、ドデカン、および高沸点の石
油エーテルなども含まれる。
一種またはそれ以上の界面活性剤が、タンパク質／第
一溶媒混合物、または連続相に加えられ得、タンパク質
マイクロスフェアの大きさを減少させ得る。適切な界面
活性剤、およびその使用法は当業者に自明である。
［マイクロスフェアを形成するプロセス］ タンパク質溶液は連続相に添加され、そして第一溶媒
は、例えば、好ましくは蒸発により、または溶媒抽出に
よりマイクロスフェアを形成する条件下で除去される。
効果的な混合は、ホモジナイザーを用いた急速な機械的
撹拌によりおよび／または層流を妨げる邪魔板反応器を
用いることによって達成され得る。もし必要なら、混合
物は約15分と45分の間の時間、22℃と約45℃の間の温度
に加熱され得る。加熱された場合、混合物は最初室温ま
で冷却され、次に化合物を取り込んだマイクロスフェア
は洗浄され、混合物から分離され、そして乾燥される。
もし取り込まれた親水性薬剤が水系溶媒で不安定なら、
マイクロスフェアは凍結乾燥され得る。
親水性化合物がマイクロパーティクル以外のマイクロ
スフェアに取り込まれる場合の別の実施態様において
は、二重エマルジョン手法が用いられる。例えば、取り
込まれる化合物は最初に水溶液に溶解される。ゼインは
適切な低い水混和性の二元性有機混合物に溶解される。
ゼイン用の多くの二元性有機溶剤が知られており、例え
ば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールの
ようなアルコールとハロゲン化炭化水素の混合物で、ハ
ロゲン化炭化水素を主要成分とする混合物がある。水溶
液がゼインの有機溶液に添加され、油中水エマルジョン
が作製される。次にこのエマルジョンは、連続相であ
る、第二の有機液体相であって、オイルのようなゼイン
用の有機溶媒と非混和性または混和しにくい有機液体相
に添加され、二重の油中水エマルジョンを形成させる。
次にこの溶媒は上記で述べたように除去され、マイクロ
スフェアが形成される。
［マイクロスフェアの改変］ マイクロスフェアの性質は所与の用途のために改変さ
れ得る。例えば、マイクロスフェアを形成する前に化学
的におよび／または酵素的に出発タンパク質は改変され
る。そのような改変によって、熱安定性、表面反応性、
脂溶性、分子量、荷電、せん断安定性およびプロテアー
ゼ耐性が高められたり、あるいは変えられたりしたタン
パク質が生成され得る。
［タンパク質の酵素的改変］ タンパク質の機能性、表面特性、および分子量の分布
は、酵素処理によって改変され得る。例えば、約38,000
ダルトンの分子量をもつ二量体のゼインの酵素的加水分
解が、90％エタノール中でパパインまたはキモトリプシ
ンなどのプロテアーゼを用いて行われた場合、完全なタ
ンパク質に特徴的な溶解性を保持している、約1,000ダ
ルトンの分子量を持つポリペプチドが得られる。すなわ
ち、ポリペプチドはなお水に不溶であるが、90％エタノ
ールに溶ける。加水分解の程度は、使用酵素の量または
タンパク質が酵素に接する反応時間を変えることにより
制御され得る。
タンパク質の安定性は、相分離プロセス中の使用に先
立ってタンパク質を架橋することにより高められる。こ
のことは、トランスグルタミナーゼ、またはタンパク質
ジスルフィドイソメラーゼのようなタンパク質の分子内
および／または分子間の架橋を触媒する酵素の添加によ
りなされる。トランスグルタミナーゼ、またはタンパク
質ジスルフィドイソメラーゼは、それぞれ、アミノ酸グ
ルタミンおよびシステインを介してタンパク質の分子内
および分子間架橋を引き起こす。トランスグルタミナー
ゼは、アミノ酸グルタミンのアミド基がアシル供与体で
ある、アシル転移反応を触媒する。マイクロスフェアの
形成前後でタンパク質の性質を変える、他の酵素的プロ
セスが知られている。
［タンパク質の化学的改変］ マイクロスフェアの性質はまた、その調製で用いられ
るタンパク質の化学的改変により、マイクロスフェアの
形成の前か後のいずれかで改変され得る。このような改
変には、タンパク質を、ひとつまたはそれ以上のアミノ
酸側鎖の構造を変え、そのことによりタンパク質の性質
を変える、酸、塩基、あるいは他の物質で処理すること
が含まれ得る。例えば、プロラミン、特にゼインの高グ
ルタミンおよびアスパラギン含量によって、脱アミデー
ションにより、タンパク質の荷電性、そしてそれ故、疎
水性を操作する手段が提供される。好適な脱アミデーシ
ョン法には、上昇温度（25℃および65℃の間）で、所望
の程度の脱アミデーションが成されるのに十分な時間、
温和な酸に触媒された脱アミデーション（約pH1で）を
行うことが含まれる。脱アミデーションプロセスの後に
アンモニア電極でアンモニアの放出を測定し得る。脱ア
ミデーションは炭酸アンモニウムまたはその他の塩基の
添加により、停止され得る。
化学的改変の他の例には、タンパク質生産物の酸（ま
たは塩基）感受性を変え得る、高級アルコールによるタ
ンパク質のエステル化、または脂肪酸無水物によるタン
パク質のアシル化が含まれる。例えば、ゼインまたはゼ
インペプチドは上記のように脱アミデートされ得、次に
脱アミデートされたゼインはタンパク質の脂肪酸エステ
ルを形成するために脂肪酸と反応され得る。脱アミデー
トされないまたは脱アミデートされたゼインペプチドは
また、高級アルコールと反応し、脂肪族エステルゼイン
またはゼインペプチドが形成され得る。次にこれらの脂
肪酸で改変したタンパク質またはペプチドは、マイクロ
スフェアを形成する出発物質として使用し得る。
タンパク質の電荷はまた、グルタルアルデヒドまたは
カルボジイミドを用いてタンパク質にアミノ酸またはポ
リアミノ酸を架橋することにより改変され得る。
タンパク質は、マイクロスフェアの形成前あるいは後
で改変され得る。しかし、相分離プロセスの有利な点
は、マイクロスフェアの形成後のタンパク質の苛酷な化
学物質処理または熱処理が要求されない点である。従っ
て、グルタルアルデヒドのような架橋のための物質を使
用してタンパク質を改変することが望ましい場合、タン
パク質は送達されるべき化合物の取り込みおよびマイク
ロスフェアの形成の前に処理される。
［タンパク質−ポリマーマイクロスフェアの形成］ タンパク質は、非タンパク質ポリマーと結合し、コン
ポジットマイクロスフェアを形成し得る。生浸食性の合
成または天然ポリマーが好適である。本明細書の用語
「生浸食生（bioerodible）」または、「生分解性（bio
degradable）」は、酵素的または化学的にin vivoでよ
り単純な化学物質に分解される物質をいう。多糖類は、
天然ポリマーの例である。in vivoで無害な産物に分解
する合成ポリマーには、ポリ（乳酸）（PLA）、ポリ
（グリコール酸）（PGA）およびPLAおよびPGAのコポリ
マー、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリホスフ
ァゼン、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレー
ト、その混合物、およびその共重合体が包含される。
PLA、PGA、およびPLA/PGA共重合体はプロラミンコン
ポジットマイクロスフェアを形成するのに特に有用であ
る。PLAポリマーは、通常乳酸の環状エステルから調製
される。Ｌ（＋）およびＤ（−）型の乳酸の両方および
Ｄ（−）およびＬ（＋）乳酸の混合物である光学不活性
DL−乳酸混合物が、PLAポリマーを調製するのに使用し
得る。ポリラクチドを調製する方法は、特許文献に良く
記載されている。以下の米国特許の教示は、本明細書に
参考として援用され、適切なポリラクチド、それらの性
質および調製を詳細に記載している:Doroughの第1,995,
970号、Schneiderの第2,703,316号、Salzbergの第2,75
8,987号、Zeileの第2,951,828号、Higginsの第2,676、9
45号；およびTrehuの第2,683,136号；第3,531,561号。
PGAはグリコール酸（ヒドロキシ酢酸）のホモポリマ
ーである。グリコール酸のポリ（グリコール酸）への転
換において、グリコール酸は最初はそれ自身で反応し環
状エステルグリコリドを生じ、加熱および触媒の存在下
で、高分子量の直鎖状のポリマーに転換される。PGAポ
リマーおよびその性質は、“Cyanamid Research Develo
ps World's First Synthetic Absorbable Suture",Chem
istry and Industry,905（1970）に、より詳細に記載さ
れている。
取り込まれた化合物の放出およびマトリックスの生分
解の両者はPLA、PGAまたはPLA/PGAの分子量に関係す
る。分子量が大きいほど（重量平均分子量が90,000以
上）、より長い期間、構造保全を保持するポリマーマト
リックスが得られる；一方、より低い分子量（重量平均
分子量が30,000以下）では、より遅い放出およびより短
いマトリックス寿命となる。
タンパク質混合物、またはプロラミン/PLA、プロラミ
ン/PGAあるいはプロラミン/PLA-PGAのようなタンパク質
−ポリマー混合物から作られるマトリックスは、種々の
分解速度および拡散速度に設計され得る。一般的に、分
解はタンパク質およびポリマー組成の関数である。拡散
はマトリックス組成、形、および取り込まれる物質の性
質の関数である。マトリックスは、取り込まれる化合物
の放出期間より短い、等しい、あるいはより長い期間に
わたって分解されるように合成され得る。化合物は拡散
により、マトリックスの分解により、またはマトリック
スを介する拡散とマトリックス分解としての放出との組
み合わせにより、放出され得る。
これらのコンポジットマトリックスは、いくつかの形
態のうちのいずれかをとり得る；ポリマーコーティング
されたタンパク質マイクロスフェア；タンパク質により
被包されたポリマーマイクロパーティクルまたはマイク
ロカプセル；ポリマーにより被包された生物活性の化合
物およびタンパク質マイクロスフェア；または取り込ま
れた生物活性の化合物および生物活性化合物の存在ある
いは非存在下での、ポリマーで被包されたタンパク質マ
イクロスフェア。
［本法により生産されるマイクロスフェアの大きさ］ マイクロスフェアは、ナノメーターサイズのマイクロ
スフェアから約100ミクロンの平均サイズまでに渡り、
種々の大きさで生産され得る。約50〜100nmから約20ミ
クロンの平均粒子サイズを持つマイクロスフェアがより
好ましい。約100nmから約５ミクロンの平均粒子サイズ
を持つマイクロスフェアが、薬物送達の用途には特に好
適である。なぜならば、このサイズ範囲のマイクロスフ
ェアは、血流および／またはリンパ系に吸収され、また
は食作用を受け得るからである。
マイクロスフェアの大きさおよびその他の特性は、走
査電子顕微鏡、（SEM）、光散乱および差動走査熱量計
（DSC）を用いて決定し得る。
［タンパク質コーティングの調製］ タンパク質コーティングは、マイクロスフェアを作る
方法の変法を用いて作られる。被覆される粒子（不均一
の形態の粒子、マイクロスフェアおよびマイクロカプセ
ルを含む）は、任意の重合体物質、通常、非タンパク質
性物質もしくは修飾タンパク質、または放出されるべき
物質から作られ得る。コーティングを形成するため、タ
ンパク質は溶解され、コートされる粒子がタンパク質溶
液に添加され、タンパク質／マイクロパーティクル混合
物が連続相に添加され、混合物は撹拌され、そして溶媒
が好ましくは蒸発により、または溶媒抽出によりタンパ
ク質コーティングで被覆される粒子を生ずる条件下で除
去される。
［マイクロスフェアのコンポジットの調製］ マイクロスフェアは、もっぱらタンパク質で形成され
るか、ポリマーとの組み合わせのタンパク質で形成され
るか、またはタンパク質で被覆され、単独または生物活
性な作用物質との組み合わせで、当業者に知られた技術
を用いてコンポジットに成形され得る。好適な方法で
は、マイクロスフェアを鋳型中で圧縮する。結合剤また
は界面活性剤がコンポジットの形成を容易にするために
添加され得る。マイクロスフェアはまた、溶媒の除去ま
たは温度低下により固化するポリマー溶液中に投入され
得る。
［III.タンパク質マイクロスフェアに取り込まれる化合
物またはマイクロスフェアから形成されるインプラント
の投与方法。］ マイクロスフェアは、非経口投与または腸内投与によ
り、局部的に、局所的に、または全身的に、投与され得
る。
［腸内投与］ 生物学的に活性な薬剤を持つマイクロスフェアは、好
ましくは経口投与される。これらのマイクロスフェア
は、化学的性質および大きさによって、胃腸管の上皮組
織の内張りに吸収されるかまたは通過するかして、血流
またはリンパ系中に入る。生物学的に活性な化合物はマ
イクロスフェアから、拡散、分解、または分解と拡散の
組み合わせにより、血流中に、リンパ系中に、上皮組織
中に、あるいは上皮組織の表面上に放出される。
［非経口投与］ ５ミクロンより小さいマイクロスフェアは、静脈注射
のための針を容易に通過する。適切な薬学的なキャリア
ー、例えば、リン酸緩衝生理食塩水が知られており、そ
して市販されている。静脈投与は、貧食細胞への、取り
込まれた化合物の標的送達のために好適であり得る。化
合物は例えば、抗寄生虫性のまたは抗−HIVの薬剤であ
り病原性となる薬剤もまた、これらの細胞型に選択的で
あるような場合である。
［皮下、筋肉内、および腹腔内投与］ 上記のように生産されたマイクロスフェアは、皮膚下
または腹腔中に標準ゲージ針を通じて注入されるのに十
分な程小さく、続いて取り込まれた薬物が放出される。
マイクロスフェアの腹腔膜への付着は、取り込まれた薬
剤の局部的放出をもたらす。マイクロスフェアはまた、
免疫化または血流中へのより遅い放出が望ましい他の目
的のために、筋肉内にインプラントまたは注射され得
る。リン酸緩衝液のようなキャリアーまたはオイルのよ
うなアジュバントが、マイクロスフェアのキャリアーと
して使われる。薬学的に受容可能なキャリアーは、当業
者に知られている。
［局所投与］ マイクロスフェアは皮膚、目、耳、鼻、または直腸、
口および泌尿生殖管のような任意の他の開口部に局所的
に投与され得る。プロラミンマイクロスフェアは、粘膜
に付着し、これら領域への標的放出の助けとなる。これ
は、口、直腸、およびヴァギナ経由の薬物の投与におい
て有利である得る。
マイクロスフェアは、キャリアーおよび投与部位に適
切な方法を用いて、適切な薬学的なキャリアー中に懸濁
される。例えば、マイクロスフェアは緩衝化された生理
食塩水中、約pH7.4で、または鉱物油のような軟膏中
で、目に投与される。投薬量は、放出される化合物およ
び放出速度に依存する。取り込まれた化合物を有するマ
イクロスフェア、またはフィルム、ディスク、あるいは
錠剤へのマイクロスフェアの凝集物は、軟膏またはクリ
ームで、皮膚に投与され得る。適切な薬学的なキャリア
ーは当業者に知られており、そして市販されている。
抗生物質または成長因子（アミノ酸、ペプチド、また
はタンパク質成長因子）の開いた創傷への持続送達は、
種々の内科的および外科的な状況において特に治療に重
要である。これらには，限定されないが、熱火傷、化学
火傷、外科的な傷、糖尿病性腫瘍および血管の機能不全
が包含される。
［診断的応用］ 放射線不透過性化合物、放射性同位体、または放射線
透過性化合物（空気を包含する）を含むマイクロスフェ
アは、特に診断手法における用途に適切である。マイク
ロスフェアは非経口的にまたは腸内に投与され得る。粘
膜に結合するマイクロスフェアは、特に鼻ならびに咽
頭、胃腸、および泌尿生殖器管の造影の用途に好適であ
る。造影剤を含むマイクロスフェアの静脈内投与は、特
に肝臓、脾臓および肺の造影に有用である。
［標的付けられた投与］ ［粘膜および口腔領域への送達］ プロラミンから作られたマイクロスフェアは、口腔、
胃腸および泌尿性器の粘膜に結合する。マイクロスフェ
アはまた、咽頭領域における取り込まれた化合物の直接
送達のための付着の第二番目の部位として役立つ、歯の
エナメル質に結合するように見える。口腔へのこのタイ
プの遅延放出が有利である多くの化合物があり、それら
には、テトラサイクリン、エリスロマイシン、ペニシリ
ン、セファロスポリン、およびメトロニダゾルなどの抗
生物質、抗ウィルス、抗ヒスタミンならびにニフェジピ
ン、ニトログリセリンおよびACE阻害剤などの循環器系
の薬剤、ならびにフッ化スズおよび塩化カルシウムなど
の口腔衛生製品がこれに含まれる。これは歯周病、虫
歯、口腔感染、およびカンジタ症などのような疾病の治
療に特に重要である。
マイクロスフェアに関して述べてきたけれども、複数
のマイクロスフェアの凝集物もまた、粘膜および歯のエ
ナメル質に向けての送達に使用し得る。より大きな形態
が歯茎、頬の粘膜、舌の粘膜、および歯の表面への標的
送達に好適である。
［特定細胞、特に貧食細胞および器官への送達］ パイアー斑内の貧食細胞は、経口的に投与されたマイ
クロスフェアを選択的に取り込むように見える。細胞内
皮系統の貧食細胞はまた、静脈内投与されたマイクロス
フェアを取り込む。５ミクロン直径より小さいマイクロ
スフェアは、陥入構造（embolytic complications）な
しに注入し得る。マイクロスフェアのマクロファージに
よるエンドサイトーシスは、マイクロスフェアを脾臓、
骨髄、肝臓およびリンパ節を標的とするために使用し得
る。
マイクロスフェアの荷電または親油性はタンパク質キ
ャリアーの性質を変えるのに使用される。例えば、プロ
ラミンマイクロスフェアの親油性は、該タンパク質に脂
肪酸を共有結合することにより改変され得、そして、荷
電はタンパク質へアミノ酸またはポリアミノ酸が共有結
合することにより、該タンパク質を脱アミデートするこ
とにより、また界面活性剤を添加することにより、改変
され得る。タンパク質はマイクロスフェアを形成するに
先立って架橋され得る。他の改変も、形成後の改変が、
取り込まれた化合物の破壊効果を持たない限り、マイク
ロスフェアの形成の前あるいは後になされ得る。
標的付けることはまた、標的細胞上の特異的レセプタ
ーに結合する分子を選択することにより、高められるか
または変えられ得る。その場合、結合分子は、マイクロ
スフェアを形成するタンパク質に付着するかまたはその
中に分散する。特異的表面レセプターにより特徴づけら
れる多くの細胞タイプがある。このレセプターの特異性
は細胞のまたは個々の患者の小グループのたった一つの
タイプから、広いクラスの細胞タイプまでの範囲に渡
る。例えば、普通ヒト免疫不全ウィルスにより感染する
細胞は、CD4レセプターと呼ばれるこのウィルスに対す
るレセプターを持っている。CD4レセプターに結合する
抗体などの分子が、マイクロスフェアの外側表面の部分
として含まれ得、マイクロスフェアをHIV感染に感受性
の細胞に特に標的づけする。その他の細胞は、レクチン
と呼ばれるタンパク質分子に結合する炭化水素成分を持
つ。従って、レクチンのマイクロスフェアへの取り込み
は、マイクロスフェアをレクチンに対する特異的レセプ
ターを持つ細胞に標的づけるために用いられる。
［環境中における選択された部位での放出］ タンパク質マイクロスフェアあるいはその凝集物は、
その中に化合物を含み、活性作用物を放出する環境用途
において有用である。なぜならば特にそれらは、無害の
ペプチドおよびアミノ酸に生分解そするからである。マ
イクロスフェアを形成するタンパク質は所望の放出速度
のために選択される。後に放出されるために取り込まれ
る物質の例には、農薬、肥料、キレート剤ならびにプロ
テアーゼ、セルラーゼ、リパーゼなどの酵素、ならびに
プラスチックおよびポリ塩化ビフェニル（PCBs）の分解
に用いられる酵素のような他の酵素を含む酵素が包含さ
れる。
さらにこの方法は、生物学的に活性なインシュリンの
取り込みおよび放出を示す特異的な実施態様に関してさ
らに記載される。カタラーゼ、ヘモグロビン、カルシト
ニン、およびバソプレシンを含む他のタンパク質もま
た、首尾よく取り込まれそして放出される。
［実施例1:タンパク質インシュリンの粒子を含むプロラ
ミンマイクロスフェアの調製］ 固体の亜鉛インシュリンを２種の異なった含有量、4.
8％および９％（W/W）で取り込んだゼインマイクロスフ
ェアが作製された。0.4gのゼインを90％エタノール（Ph
armco Products,Inc.,Norwalk,CT）の8.0ml中に溶か
し、５％（W/V）ゼイン（Type F-5000,Freeman Ind.Tuc
kahoe,NY）溶液を作製した。0.02gのインシュリン（Cal
biochem,Inc.,La Jolla,CA）を8.0mlゼイン溶液に添加
し、4.8％含有量のマイクロスフェアを作成した。0.04g
のインシュリンを8.0mlのゼイン溶液に溶かし、９％含
有量のマイクロスフェアを作成した。インシュリンは、
エタノールに溶けないので小さな粒子として添加され
た。このインシュリン粒子の平均直径は3.2ミクロンで
あった。
ゼイン／アルコール／インシュリン混合物は、150ml
の冷コーンオイル（Mazola corn Oil）に導入され、そ
して約1.5分間ホモジナイズ（Virtis Homogenizer,Virt
is Corp.）され、次に200mlの冷コーンオイルを入れた
大きいビーカーに移され、ライトニングミキサー（Ligh
tning Mixer）で800rpmで混合された。混合物は、約45
分間45℃に加熱され、次に室温にまで冷却された。得ら
れたマイクロスフェアは、繰り返し石油エーテルでオイ
ルを除去するために洗浄され、濾過された。つぎにマイ
クロスフェアは、一晩、室温で減圧下乾燥された。マイ
クロスフェアは、１ミクロンと20ミクロンの間の直径を
有していた。
［実施例2:ゼイン溶液に溶ける小さな有機分子のローダ
ミンＢを含むゼインマイクロスフェアの調製］ 螢光色素ローダミンＢを取り込んだゼインマイクロス
フェアは、0.008gのローダミンＢ（Sigma Chemical C
o.）をインシュリンの代わりに用いたことを除いて、実
施例１に記載の手法に従って調製された。ローダミンＢ
は、ゼイン溶液に可溶性である。
［実施例3:可溶性インシュリンを含むゼインマイクロス
フェアの調製］ インシュリンを含むゼインマイクロスフェアは、取り
込まれるインシュリンの最終量が17％、30％または42％
（W/W）で、そしてインシュリンが５％ゼイン（W/V）を
含む90％エタノール10％水、pH2.5-3.0（1N HC1で調
整）であることを除いて、実施例１で説明した手法に従
って調製された。このpHでは、インシュリンはゼインと
共に溶液中に残る。次に、この混合液は、実施例１に記
載されたように、コーンオイル混合物に添加され、イン
シュリンを含むゼインマイクロスフェアが作製された。
SEMによってマイクロスフェアが密な構造を持つことが
示された。
［実施例4:ゼイン／インシュリンマイクロスフェアのin
vitro放出カイネティクス］ ２つの異なるインシュリンの含有量（4.8％および９
％（重量で））をもつマイクロスフェアは、実施例１に
記載されたように粒子状インシュリンを用いて生産さ
れ、そして３つの異なる含有量（17％、30％、および42
％（重量で））をもつマイクロスフェアは、実施例３に
記載されたように可溶性のインシュリンを用いて生産さ
れた。
in vitroの放出カイネティクスは、ゼイン／インシュ
リンマイクロスフェア10〜20mgを、2.0mlのリン酸緩衝
生理食塩水（PBS）に懸濁し、懸濁液を37℃でインキュ
ベートして測定された。種々の時間間隔で、PBSの1mlを
デカントし、1mlの新鮮なPBSで置き換えた。インシュリ
ン濃度は、逆相HPLCによりC18 Radial pak column（Wat
ers,Milford,MA）を用いて、水アセトニトリル勾配で測
定された。
９％粒子状インシュリン含有量のマイクロスフェア
は、約10時間の間に薬物の20％を初期放出し、引き続き
40時間に渡り直線的な放出を続けた。4.8％粒子状イン
シュリン含有量のマイクロスフェアは、薬物の約５％の
初期放出そして引き続き50時間に渡る直線的な放出を示
した。
17％可溶性インシュリンのマイクロスフェアは、初期
に約５％の放出を起こし、放出は24時間後７％に上昇
し、少なくとも続く90時間の間はさらなる放出はなかっ
た。30％可溶性インシュリンを含むマイクロスフェア
は、初期には約８％放出を、そして次の20時間に約15％
までの直線的な放出を示し、放出は少なくとも次の70時
間続いた。42％可溶性インシュリンを含むマイクロスフ
ェアは、初期に約10％の放出を示し、続く90時間に渡り
直線的な放出が続いた。
種々の時間に集められた試料は、インシュリンの分解
を調べるためSDS-PAGE上で泳動した。分解は観察されな
かった。
［実施例5:in vivoにおけるゼイン／インシュリンマイ
クロスフェアの生物活性］ インシュリン放出の再現性あるバイオアッセイは、マ
イクロスフェアの皮下注射後に糖尿病ラットの血中グル
コースを測定することである。雌のSprague-Dawleyラッ
ト（Taconic Farms,NY）は、65mg/kgのストレプトゾト
シン（Upjohn Co.,Kalamazoo,MI）（0.1Mクエン酸緩衝
液、pH4.5中）を静脈注射されることにより糖尿病を誘
発される。
17％（W/W）含有量ゼイン／インシュリンマイクロス
フェア12.0mgが、実施例３に記載のように、1ml通常生
理食塩水中に調製され、ラットに投与された。可溶性
（被包されていない）インシュリンの当量投与量が、対
照として他のラットに注射された。この実験の結果は、
皮下注射されたゼイン／インシュリンマイクロスフェア
と可溶性インシュリンとの間で、生物学的活性の長さに
おいて、いくらかの違いがあることが示された。マイク
ロスフェアは、より長期間に渡りインシュリンを放出し
た。したがって、可溶性インシュリンに比べ、より長期
間に渡る生物活性を示した。
［実施例6:脂肪酸修飾ゼインの調製］ ゼインは無水ヘキサン酸（C6）、無水オクタン酸（C
8）、無水デカン酸（C10）、または無水ドデカン酸（C1
2）のいずれかで修飾された。ゼインおよび特定の無水
物は、80％エタノールおよび20％ホウ酸ナトリウム（20
mM pH9.0）から成る媒体に添加され、37℃で２時間、無
水物が５倍モル過剰の状態で撹拌することで反応させ
た。pHは反応中、水酸化ナトリウムをゆっくり添加する
ことにより維持された。２時間後、溶液は37％HC1の添
加によりpH3.0に酸性化され、次にそれぞれ数倍量の石
油エーテルで５回抽出し、遊離の脂肪酸を除いた。この
物質は、２×15Lの蒸留水に対して一晩透析し、−80℃
に凍結され凍結乾燥された。
［実施例7:脱アミデートされたゼインおよび脂肪酸で修
飾された脱アミデートゼインのマイクロスフェア溶液の
調製］ 脱アミデートゼインは以下のように調製された:70％
エタノール水溶液中の５％（W/V）ゼイン（Freeman In
d.,Inc.）混合物は、37％HC1（最終HC1濃度は約0.12N）
でpH1.0に滴定され、37℃で96時間インキュベートされ
た。反応は、アンモニア電極でモニターされ、そして脱
アミデーションの程度が測定された。96時間後、反応混
合物は1M炭酸アンモニウムで中和し、脱アミデーション
を停止した。脱アミデートゼインは、分子量6000でカッ
トオフする透析チューブ（Spectrum）中で、水に対して
透析することにより回収した。脱アミデートゼインは透
析中に沈殿した。この物質は、−80℃で凍結され、そし
て棚型凍結乾燥機（The Virtis,Co.,Gardiner,N.Y.）で
凍結乾燥した。
脱アミデートゼインは、無水ヘキサン酸（C6）、無水
オクタン酸（C8）、無水デカン酸（C10）、または無水
ドデカン酸（C12）のいずれかで修飾された。脱アミデ
ートゼインおよび特定の無水物は、80％エタノールおよ
び20％ホウ酸ナトリウム（20mM pH9.0）から成る媒体に
添加され、無水物５倍モル過剰で、37℃で２時間、撹拌
して反応させた。pHは反応中水酸化ナトリウムをゆっく
り添加することにより維持された。２時間後、溶液は37
％HC1の添加によりpH3.0に酸性化され、そして次に、数
倍量の石油エーテルで５回、遊離の脂肪酸を除くために
抽出した。この物質は２×15Lの蒸留水に対して一晩透
析され、−80℃に凍結され凍結乾燥された。
［実施例8:ゼインおよび脂肪酸修飾ゼインマイクロスフ
ェア、ならびに脱アミデートゼインおよび脂肪酸修飾に
よる脱アミデートゼインマイクロスフェアからのインシ
ュリンのin vitro放出カイネティクス］ インシュリンを含む、ゼイン、脂肪酸修飾ゼイン、脱
アミデートゼイン、および脂肪酸修飾脱アミデートゼイ
ンマイクロスフェアが、実施例３に記載された手順によ
り調製された。取り込まれたインシュリンの量は17％
（W/W）であった。
ゼイン−C6、ゼイン−C8、ゼイン−C10、およびゼイ
ン−C12マイクロスフェアからの、インシュリンのin vi
tro放出カイネティクスが測定された。放出カイネティ
クスは、実施例５のように測定され、図1Aに示されてい
る。
脱アミデートゼイン、脱アミデートゼイン−C6、脱ア
ミデートゼイン−C8、脱アミデートゼイン−C10、およ
び脱アミデートゼイン−C12からの、インシュリンのin
vitro放出カイネティクスが測定された。放出カイネテ
ィクスは、実施例５のようにモニターされ、図1Bに示さ
れている。
［実施例9:ゼイン−C6および脱アミデートゼインインシ
ュリンマイクロスフェアのin vivo活性］ 実施例７および８で調製されたゼイン−C6および脱ア
ミデートゼインから形成されたインシュリンを含むマイ
クロスフェアは、実施例５に記載のように生物学的活性
を試験された。皮下注射されたラットの血中グルコース
レベルは、マイクロスフェアからの放出が延長された期
間に渡って起こり、血中グルコースレベルを減少させる
ことを示した。
［実施例10:ゼインおよびPLAマイクロスフェアの消化管
における追跡］ 螢光色素ローダミンＢを取り込んだゼインマイクロス
フェアは、実施例２に記載されたように調製された。ゼ
イン／ローダミンＢマイクロスフェアは、次の方法に従
って調製されたPLA/ローダミンＢマイクロスフェアと比
較された:1gのPLAをメチレンクロライドの10mlに溶か
し、そして0.02gのローダミンＢが添加された。この溶
液が、１％（重量で）ポリビニルアルコール（DuPont.W
ilmington,DE）を含む水溶液に分散され、そしてこの混
合物はメチレンクロライドのすべてが蒸発するまで高せ
ん断ミキサーで一晩撹拌され、マイクロスフェアが形成
された。このマイクロスフェアは水で洗浄され、濾過さ
れ、そしてオーブンで乾燥された。螢光色素ローダミン
Ｂは、in vivoで経口的に送達されたマイクロスフェア
を追跡するのに使用された。
体重175-225gのSprague-Dawley CDラット（Taconic F
arms,NY）が、メトキシフルラン（Metafane,Pitman-Moo
re Inc.,Washington Crossing,NJ）で軽く麻酔され、1m
lの等浸透圧生理食塩水中の、40-50mgPLA/ローダミンマ
イクロスフェア、または2mgゼイン／ローダミンマイク
ロスフェアのいずれかを、ガベージチューブ（20in.,6f
r）により、供給された。ラットは、マイクロスフェア
の投与３時間前に、通常の生理食塩水1ml中の60mgのラ
ニチジン（p.o.ZantacTM,Glaxo,Inc.）で前投与され
た。マイクロスフェア懸濁液は、投与に先立ち２分間、
超音波処理された。血液試料が、マイクロスフェアの導
入の、30分後、１時間後および２時間後に尾静脈を通し
て採取され、EDTAマイクロテナーチューブ（Becton Dic
kison,Paramus,NJ）に集められた。
動物は、各採血に先立って麻酔された。２時間の採血
に続いて、動物は麻酔されたまま、腹部が開かれ小腸が
単離された。次にラットはペントバルビタールナトリウ
ム（Uthol,The Butler Company,Columbus,OH,500gr/m
l）0.3mlで殺した。小腸管中の領域から得られたパイエ
ル板が取り出され、そして、イソペンタン／ドライアイ
ス片で、O.C.T.浸漬媒体（Miles Inc.Elkhart IN）中で
急速に凍結された。
試料は、切断されるまで−80℃のフリーザーに保存さ
れた。８ミクロンの凍結切片が、cryostat/microtome
（Reichert Histostat,Cambridge Instruments co.,N
Y）上で切断され、そして、Olympus（Lake Success,N
Y）BH2顕微鏡で観察された。この顕微鏡は、ローダミン
Ｂを可視化するために、適切なフィルターおよび100W高
圧水銀ランプを備え、エピ−イルミネーション螢光顕微
鏡検査用に装備されている。血液試料は、酸洗浄された
顕微鏡スライド上に置かれ、そして同様に観察された。
ゼイン／ローダミンおよびPLA/ローダミンマイクロス
フェアは、経口投与の１時間後に、全身循環内および腸
壁内の両方に見い出された。腸壁内に局在化したマイク
ロスフェアが、繊毛内およびパイアー斑内の両者に見ら
れた。脾臓の試料もまた、PLA/ローダミンおよびゼイン
／ローダミンマイクロスフェアを含んでいた。
［実施例11:ゼイン／インシュリンマイクロスフェアの
単離された回腸ループへの注入。］ 単離された回腸ループモデルが、ゼイン／インシュリ
ンマイクロスフェアの生物学的活性を試験するために利
用された。ラットは、メトキシフルラン吸入により麻酔
された。動物の腹部が、剃られそしてベタジン（betadi
ne）でこすられた。腹部が中央の切れ目で開かれ、腸管
がむき出しになった。約10cm長さの回腸がむき出しにな
った。このセグメントは、３−０絹縫合糸で末端で連結
された。セグメントの末端近接で、外科用小ハサミを用
いて、小さな切り口が作られた。ゼイン／インシュリン
（17％含有量）の150mgの懸濁液が、0.01％のTween80お
よび１μｇアプロチニンを含むPBS中に、実施例３に記
載のように作成され、これが19g.2インチプラスチック
カニューレに結合した、1ccのシリンジを用いて回腸セ
グメントに注入された。カニューレは、腸壁の切り口を
通して挿入され、３−０絹縫合糸により腸およびカニュ
ーレ周囲にしっかりと結ばれた。マイクロスフェアがセ
グメントに注入され、カニューレが切り口から引き抜か
れ、近接縫合糸が結ばれた。腸セグメントは、腹腔内に
戻され、そして腹部はFS-2切除針に付けられた４−０ビ
クリル（Vicryl）被覆の縫合糸で閉じられた。動物は麻
酔されたままで、４〜６時間の実験の間加熱パッド上に
維持された。
４時間以内に、血中グルコースレベルは初期値の約25
％にまで低下し、マイクロスフェアからの放出が示唆さ
れた。回腸ループに取り込まれなかったインシュリンの
注入は血中グルコースレベルにおいて顕著な添加は示さ
なかった。
［実施例12:糖尿病ラットへのインシュリンを含むゼイ
ンマイクロスフェアの経口投与。］ 糖尿病がSprague Dawley rat（Taconics,Germantown,
NY）に、0.1Mクエン酸緩衝液pH4.5中65mg/kgの投与量
で、ストレプトゾトシン（Upjohn Co.,Kalamazoo,MI）
静脈注射することにより誘発させた。誘発の２週間後、
ラットにガベージにより、実施例３のように17％W/Wイ
ンシュリンを含むマイクロスフェアが与えられた。（３
日間、毎朝、通常生理食塩水2ml中120mg）。それぞれの
日に、ラットは、メトファン（Pitman Moore Inc.,Wash
ington Crossing,New Jergey）で軽く麻酔され、そして
2mlの通常生理食塩水中の150mgZantacTM（Glexco In
c.）が、５フレンチガベージ栄養チューブ経由で与えら
れた。ZantacTM投与の３時間後、動物は軽くメトファン
で麻酔され、マイクロスフェアが5frガベージ栄養チュ
ーブを用いて与えられた。血中グルコースレベルは、動
物の尾静脈からサンプリングし、そしてGlucometerll
（Boerhinger Ingelheim）グルコース計を用いることに
より、モニターされた。動物の血中グルコースのプロフ
ィールが図２に示されている。
［実施例13:糖尿病ラットへのインシュリンを含むゼイ
ンマイクロスフェアの腸内投与。］ 糖尿病がSprague Dawley rat（Taconics,Germantown,
NY）に、0.1Mクエン酸緩衝液pH4.5中65mg/kgの投与量
で、ストレプトゾトシン（Upjohn Co.,Kalamazoo,MI）
を静脈注射することにより誘発させた。糖尿病の誘発の
２週間後、十二指腸カテーテルが外科的にインプラント
された。カテーテルは、PE90チューブで行われ、そして
デクソン（dexon）およびベトボンド組織粘着物（Vetbo
nd tissue adhesive（3M））を用いて、十二指腸中に固
定された。手術後、動物は一週間アンピシリン（１日２
回、4mgを皮下に）が与えられた。実施例３の17％イン
シュリン（W/W）を含むマイクロスフェア（160mg）が、
0.3％Tween80/0.2％Span80を含む1.0mlPBSに再懸濁さ
れ、1ccシリンジを用いてカテーテル経由で小腸に直接
注入された。血中グルコースレベルは、動物の尾静脈か
らサンプリングし、そしてGlucometerll（Boerhinger I
ngelheim）グルコース計を用いることによりモニターれ
た。動物の血中グルコースのプロフィールが図３に示さ
れている。
［実施例14:バソプレシンのゼイン／リジンマイクロス
フェアへの取り込み。］ 実施例３に記載のように、51.1％リソプレシン（Sand
oz Research,East Hanover,NJ）の1.7mgおよび240mgゼ
イン（0.36％含有量）で調製されたゼイン／リジン バ
ソプレシン（LVP）マイクロスフェアの生物学的活性
は、尿崩症（DIラット）にホモ接合のBrattleboro系ラ
ットで試験された。これらのラットは検出し得るバソプ
レシンを欠き、そしてバソプレシンが充分なBrattlebor
oへテロ接合およびLong−Evans系対照ラットに比べ、大
量の水を飲みおよび排出する。代謝ケージに維持された
DIラット（Harlan Sprague Dawley,Indianapolis,IN）
は、最初、ベースラインの水摂取および排出値を決定す
るための数週間モニターされた。一旦ベースラインの水
バランス値が測定されたら、ゼイン/LVP マイクロスフ
ェアが皮下および腹腔内注入の両者により試験された。
動物は、0.35％Tween80、0.15％Span80、および0.1％CM
Cを含むリン酸緩衝液中に懸濁された、0.5％LVP含有の
マイクロスフェアの1.5mgおよび4.5mgが注入された。
（取り込みLVPが7.5μｇおよび22.5μｇ）。水摂取およ
び尿排泄における顕著な減少が、両方の投与レベルで、
そして皮下ならびに腹腔内注入で観察された。皮下およ
び腹腔内注入の両方で、この効果は7.5μｇ投与量で、
約８時間、そして22.5μｇ投与量で30〜40時間継続し
た。同量の非取り込みのLVPが皮下あるいは腹腔内に注
入された場合、効果は８時間より長くは継続しなかっ
た。
これらの結果は、バソプレシンを取り込んだマイクロ
スフェアが、in vivoでLVPの継続放出を提供したことを
示している。
［実施例15:水中の沈殿により作られたマイクロスフェ
アと相分離および溶媒蒸発により作られたマイクロスフ
ェアとの比較］ マイクロスフェアは、PCT/US89/03991の実施例11およ
び12に記載されたように調製された。本出願は、脂質置
換物の調製について記載しているが、これらの例は、他
の高分子のマイクロスフェアへの被包を明かに開示して
いる。次の実験は、高分子がこの方法で効率的に被包さ
れるかどうか、および得られたマイクロスフェアが本明
細書に記載の相分離、溶媒蒸発プロセスにより作られた
それらと違っているかどうかを測定するために行われ
た。
ゼイン（6g）は、90％エタノール（94g）中に溶かさ
れた。100mgのインシュリンナトリウムが、0.9gのNaCl
および0.12gのTrizmaTMベースを含む、100mlの水に溶解
された。pHは塩酸で7.4に調整された。33mlのゼイン溶
液を3ml/分の速度で水溶液に添加し、急速に撹拌した。
ゼインの大部分が凝集体を形成した。いくらかのマイ
クロスフェアが形成された。被包されたインシュリンの
量は、HPLCを用い、水溶液中に残存するインシュリンの
量を測定することにより決定された。水溶液中に残った
遊離のインシュリンの量を測定した結果、インシュリン
の明らかな被包はなかった。
走査型電子顕微鏡検査（SEM）により、このプロセス
でつくられたわずかのマイクロスフェアが、本明細書に
記載の相分離、溶媒蒸発手法で作られたそれらと比較さ
れた。水沈殿により形成されたスフェアの方が、より多
孔性であり、そしてしたがってより小さな密度であっ
た。
結局、このプロセスは高分子の効率的な被包に有用で
なく、得られたマイクロスフェアは、本明細書に記載の
相分離、溶媒蒸発法により形成されたマイクロスフェア
と同じ外観または特性を持たない。インシュリンが被包
されなかったので放出特性を測定することは不可能であ
ったが、これらの性質はまた、水沈殿により作られたマ
イクロスフェアはかなり多孔性であるので、かなり異な
るものと推定される。
生物学的に活性な化合物の送達のための本発明の方法
の改良法および変法は、前述の詳細な記載から当業者に
とって明らかである。そのような改良法および変法は、
添付の請求の範囲の技術範囲に含まれ得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マシオウィッツ，エディス アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02146 ブルックライン，ロウソン ロ ード 184 (72)発明者 シュワラー，カーステン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02332 ダックスベリー，テンプルウッ ド ドライブ 110 (72)発明者 ベック，トーマス アール. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01742 コンコルド，ミニステリアル ドライブ 269 (56)参考文献 特開 昭61−109711（ＪＰ，Ａ) 国際公開90／3123（ＷＯ，Ａ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】プロラミンマイクロスフェア中の生物学的
    に活性な薬剤を投与するための組成物であって、該組成
    物は、薬学的に許容可能なキャリアーおよび以下の工
    程： ａ）少なくとも１種類のプロラミンを含むプロラミン溶
    液に、該マイクロスフェア中に取り込まれるべき生物学
    的に活性な薬剤を添加する工程； ｂ）該プロラミン溶液と第二の液体とを接触させて、プ
    ロラミン−非溶媒混合物を形成する工程であって、該プ
    ロラミン溶液対該第二の液体の比率が1:18.75以上であ
    り、該第二の液体がプロラミン用溶媒に対して制限され
    た混和性であり、そして該プロラミンを溶解しない液体
    である、工程； ｃ）該プロラミン−非溶媒混合物を、該第二の液体中に
    該プロラミン溶液の分散を形成するために撹拌する工
    程；および ｄ）該プロラミンを架橋または熱変性することなく、プ
    ロラミンマイクロスフェアを形成するために、該プロラ
    ミン用溶媒を除去する工程；、 によって生産されるプロラミンマイクロスフェアを含
    み、 該マイクロスフェアは、50nmと100ミクロンの間の直径
    を持ち、生物学的に活性な薬剤を含み、そして拡散およ
    び酵素的分解によって該生物学的に活性な薬剤を放出す
    る、組成物。
  2. 【請求項２】前記プロラミンが、ゼイン、グリアジン、
    ホルデイン、およびカフィリンからなる群から選択され
    る、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】前記プロラミンが修飾される、請求項１に
    記載の組成物。
  4. 【請求項４】前記プロラミンが化学的に修飾される、請
    求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】前記プロラミンが、酸で脱アミデートされ
    る、請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】前記プロラミンが、脂肪族アルコールでエ
    ステル化されることが化学的に修飾される、請求項４に
    記載の組成物。
  7. 【請求項７】前記プロラミンが、脂肪酸無水物でアシル
    化されることで化学的に修飾される、請求項４に記載の
    組成物。
  8. 【請求項８】前記プロラミンが、該プロラミンに対して
    アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質がカップリング
    することで化学的に修飾される、請求項４に記載の組成
    物。
  9. 【請求項９】前記プロラミンが、より小さな分子量のフ
    ラグメントに酵素的に切断される、請求項３に記載の組
    成物。
  10. 【請求項１０】前記マイクロスフェアを形成する前記プ
    ロラミンと共に、さらに非タンパク質ポリマーを含む、
    請求項１に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】前記ポリマーが、ポリ（乳酸）、ポリ
    （グリコール酸）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステ
    ル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、ポリヒド
    ロキシブチレート、ポリアミド、それらの混合物および
    それらの共重合物からなる群から選択される、請求項10
    に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】前記マイクロスフェアが、プロラミン溶
    液に不溶性の粒子をさらに含む、請求項１に記載の組成
    物。
  13. 【請求項１３】前記マイクロスフェアが、複数のマイク
    ロスフェアを含む形態に凝集する、請求項１に記載の組
    成物。
  14. 【請求項１４】前記マイクロスフェアが、第一の生物学
    的に活性な薬剤を含み、そして前記凝集体が、第二の生
    物学的に活性な薬剤を含む、請求項13に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】前記生物学的に活性な薬剤が、薬物、農
    薬、栄養物、造影剤、金属結合剤およびキレート剤から
    なる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】前記生物学的に活性な薬剤が、農薬、肥
    料、フェロモン、および環境浄化に使用される作用物か
    らなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】前記環境浄化に使用される作用物が、細
    菌、キレート剤、リパーゼ、プロテアーゼ、セルラー
    ゼ、およびプラスチックの分解ならびにポリ塩化ビフェ
    ニルの分解における酵素からなる群から選択される、請
    求項16に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】前記プロラミンマイクロスフェアを局所
    的に投与する、請求項１に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】前記プロラミンマイクロスフェアを復腔
    内、筋肉内、または皮下に投与する、請求項１に記載の
    組成物。
  20. 【請求項２０】前記プロラミンマイクロスフェアを非経
    口的に投与する、請求項１に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】前記プロラミンマイクロスフェアを腸内
    に投与する、請求項１に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】前記プロラミンマイクロスフェアを、後
    の生物学的に活性な薬剤の放出のために、環境中の適切
    な位置で投与する、請求項１に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】生物学的に活性な薬剤を組織および歯の
    エナメル質に付着させる、請求項１に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】前記生物学的に活性な薬剤が、ゼインと
    組み合わされる、請求項１に記載の組成物。
JP2515883A 1989-11-06 1990-11-06 タンパク質マイクロスフェア組成物 Expired - Lifetime JP2571874B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43278989A 1989-11-06 1989-11-06
US55762090A 1990-07-24 1990-07-24
US557,620 1990-07-24
US432,789 1990-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05500961A JPH05500961A (ja) 1993-02-25
JP2571874B2 true JP2571874B2 (ja) 1997-01-16

Family

ID=27029631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2515883A Expired - Lifetime JP2571874B2 (ja) 1989-11-06 1990-11-06 タンパク質マイクロスフェア組成物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5679377A (ja)
EP (1) EP0550436A1 (ja)
JP (1) JP2571874B2 (ja)
AU (1) AU642932B2 (ja)
CA (1) CA2071867A1 (ja)
WO (1) WO1991006287A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101933024B1 (ko) * 2010-07-16 2018-12-27 유니버시다드 데 나바라 화합물의 캡슐화를 위한 나노입자, 그 제조 및 이용
KR20200055162A (ko) * 2018-10-10 2020-05-21 명지대학교 산학협력단 섬기린초 추출물 단백질 나노 복합체 및 이의 제조 방법.

Families Citing this family (378)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6331318B1 (en) * 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
US6197346B1 (en) * 1992-04-24 2001-03-06 Brown Universtiy Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
US6235313B1 (en) * 1992-04-24 2001-05-22 Brown University Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
DE4225730C2 (de) * 1992-08-04 2003-04-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformkörpern mit protrahierter 2-Stufen-Freisetzung
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
ES2172574T5 (es) * 1993-11-19 2012-11-29 Alkermes, Inc. Preparación de micropartículas biodegradables que contienen un agente biológicamente activo
US5783214A (en) * 1994-06-13 1998-07-21 Buford Biomedical, Inc. Bio-erodible matrix for the controlled release of medicinals
US5821226A (en) * 1994-12-01 1998-10-13 Oklahoma Medical Research Foundation BAL C-tail drug delivery molecules
US5696087A (en) * 1994-12-01 1997-12-09 Oklahoma Medical Research Foundation Method and compositions for reducing cholesterol absorption
US5681819A (en) * 1994-12-01 1997-10-28 Oklahoma Medical Research Foundation Method and compositions for reducing cholesterol absorption
US6395303B1 (en) * 1996-06-10 2002-05-28 Edward Mendell Co., Inc. Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose
WO1997000674A1 (en) * 1995-06-20 1997-01-09 Pharma-Vinci A/S A method of preparing an oral preparation provided on the outer side with an enteric coating, as well as an oral preparation obtained by the method
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
US6290970B1 (en) 1995-10-11 2001-09-18 Aventis Pasteur Limited Transferrin receptor protein of Moraxella
SE505146C2 (sv) * 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
US5985312A (en) * 1996-01-26 1999-11-16 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers
US6368586B1 (en) 1996-01-26 2002-04-09 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers
US6342218B1 (en) 1997-02-14 2002-01-29 Oklahoma Medical Research Foundation Method for treatment of SLE
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6143037A (en) * 1996-06-12 2000-11-07 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for coating medical devices
US5955096A (en) * 1996-06-25 1999-09-21 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
KR19980075132A (ko) * 1997-03-28 1998-11-05 민병무 중간사슬지방산(medium-chain fatty acids)을 유효성분으로 하는 치아우식증 및 치주질환 치료제용 의약조성물
JP2001527547A (ja) * 1997-04-30 2001-12-25 ポイント バイオメディカル コーポレイション 超音波コントラスト剤として、および、血流への薬剤デリバリーのために有用な微小パーティクル
US6416740B1 (en) * 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
EP1007673B1 (en) 1997-07-30 2008-12-17 Emory University Novel bone mineralization proteins, dna, vectors, expression systems
US7923250B2 (en) 1997-07-30 2011-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods of expressing LIM mineralization protein in non-osseous cells
NZ335676A (en) * 1997-09-09 2001-03-30 Select Release L Coated particles comprising an exterior coating and a matrix comprising a liquid phase or liquid crystalline phase which is nanostructured
US6197324B1 (en) * 1997-12-18 2001-03-06 C. R. Bard, Inc. System and methods for local delivery of an agent
US6958148B1 (en) * 1998-01-20 2005-10-25 Pericor Science, Inc. Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase
FR2786098B1 (fr) 1998-11-20 2003-05-30 Flamel Tech Sa Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s), suspension colloidale les comprenant et leurs procedes de fabrication
US6111233A (en) 1999-01-13 2000-08-29 Malden Mills Industries, Inc. Electric heating warming fabric articles
US7118921B1 (en) * 1999-06-24 2006-10-10 Mcmaster University Incorporation and applications of biomolecular interactions within a carrier
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
AU6517900A (en) * 1999-08-03 2001-02-19 Smith & Nephew, Inc. Controlled release implantable devices
US6709427B1 (en) 1999-08-05 2004-03-23 Kensey Nash Corporation Systems and methods for delivering agents into targeted tissue of a living being
EP1202670A4 (en) * 1999-08-13 2004-11-10 Point Biomedical Corp HOLLOW MICROSPHERES WITH CONTROLLED FRAGILITY FOR MEDICAL USE
AU6635900A (en) * 1999-08-13 2001-03-13 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system
US6544548B1 (en) * 1999-09-13 2003-04-08 Keraplast Technologies, Ltd. Keratin-based powders and hydrogel for pharmaceutical applications
FR2801226B1 (fr) 1999-11-23 2002-01-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation
US6656467B2 (en) * 2000-01-27 2003-12-02 Medimmune, Inc. Ultra high affinity neutralizing antibodies
US7229619B1 (en) 2000-11-28 2007-06-12 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
AU2002219944B2 (en) 2000-11-28 2008-02-21 Medimmune, Llc Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
ES2390761T3 (es) * 2000-03-01 2012-11-16 Medimmune, Llc Anticuerpos recombinantes de alta potencia y método para producción de los mismos
FR2814952B1 (fr) 2000-10-06 2004-01-02 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicromiques de vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation
US6818216B2 (en) 2000-11-28 2004-11-16 Medimmune, Inc. Anti-RSV antibodies
US6855493B2 (en) * 2000-11-28 2005-02-15 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
US7179900B2 (en) * 2000-11-28 2007-02-20 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
EP2341060B1 (en) 2000-12-12 2019-02-20 MedImmune, LLC Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
ES2390425T3 (es) 2000-12-22 2012-11-12 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Uso de moléculas de orientación repulsivas (RGM) y sus moduladores
AU2002250236A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-19 Medimmune, Inc. Cd2 antagonists for treatment of autoimmune or inflammatory disease
US20040126900A1 (en) * 2001-04-13 2004-07-01 Barry Stephen E High affinity peptide- containing nanoparticles
JP2004537401A (ja) * 2001-08-08 2004-12-16 ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション 疎水性薬物の微粉砕方法
AU2002346960A1 (en) 2001-10-06 2003-04-22 Merial Limited Methods and compositions for promoting growth and innate immunity in young animals
US20030138975A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Diagnostic signal amplification with proteinoid microspheres
US7056535B2 (en) * 2001-12-20 2006-06-06 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Triggered release from proteinoid microspheres
US7202443B2 (en) * 2002-01-14 2007-04-10 Malden Mills Industries, Inc. Electric heating/warming fabric articles
US20080047955A1 (en) * 2002-01-14 2008-02-28 Malden Mills Industries, Inc. Electric Heating/Warming Fabric Articles
US7268320B2 (en) * 2002-01-14 2007-09-11 Mmi-Ipco, Llc Electric heating/warming fabric articles
US7777156B2 (en) * 2002-01-14 2010-08-17 Mmi-Ipco, Llc Electric heating/warming fabric articles
US20040045955A1 (en) * 2002-01-14 2004-03-11 Moshe Rock Electric heating/warming fabric articles
ES2300568T3 (es) 2002-03-20 2008-06-16 Mannkind Corporation Aparato de inhalacion.
PT1492511E (pt) 2002-04-09 2009-04-09 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
US6974592B2 (en) 2002-04-11 2005-12-13 Ocean Nutrition Canada Limited Encapsulated agglomeration of microcapsules and method for the preparation thereof
US20030215394A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-20 Short Robert E. Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream
US6919068B2 (en) * 2002-05-17 2005-07-19 Point Biomedical Corporation Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging
FR2840614B1 (fr) 2002-06-07 2004-08-27 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) * 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US20040082717A1 (en) * 2002-06-24 2004-04-29 Southwest Research Institute Keratin-silicone copolymers and interpenetrating networks (IPN's), methods of production and methods of use thereof
CA2494485A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Medimmune, Inc. Methods of treating and preventing rsv, hmpv, and piv using anti-rsv, anti-hmpv, and anti-piv antibodies
EP1534335B9 (en) 2002-08-14 2016-01-13 Macrogenics, Inc. Fcgammariib-specific antibodies and methods of use thereof
EP1551876B1 (en) 2002-10-16 2011-03-16 Purdue Pharma L.P. Antibodies that bind cell-associated ca 125/0722p and methods of use thereof
ES2347045T3 (es) 2002-11-04 2010-10-25 Ocean Nutrition Canada Limited Microcapsulas que tienen multiples cortezas, y metodo para su preparacion.
US7960522B2 (en) 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
RU2389732C2 (ru) 2003-01-06 2010-05-20 Корикса Корпорейшн Некоторые аминоалкилглюкозаминидфосфатные производные и их применение
EP2368578A1 (en) 2003-01-09 2011-09-28 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
EP2272533A1 (en) 2003-01-13 2011-01-12 MacroGenics, Inc. Soluble FcyR fusion proteins and methods of use thereof
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040185108A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Short Robert E. Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for delivering drug
KR101224235B1 (ko) 2003-04-11 2013-01-25 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ­９ 항체 및 그의 용도
US7326571B2 (en) * 2003-07-17 2008-02-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Decellularized bone marrow extracellular matrix
US20050013870A1 (en) * 2003-07-17 2005-01-20 Toby Freyman Decellularized extracellular matrix of conditioned body tissues and uses thereof
EP2272566A3 (en) 2003-08-18 2013-01-02 MedImmune, LLC Humanisation of antibodies
US20060053516A1 (en) * 2003-12-05 2006-03-09 The University Of Hong Kong Genetically modified plants comprising SARS-CoV viral nucleotide sequences and methods of use thereof for immunization against SARS
US20050186183A1 (en) * 2003-12-08 2005-08-25 Deangelo Joseph Stabilized products, processes and devices for preparing same
US9006181B2 (en) 2004-07-21 2015-04-14 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Treatment of renal dysfunction and multiple myeloma using PACAP compounds
MX2007001903A (es) 2004-08-20 2007-08-02 Mannkind Corp Catalisis de sintesis de dicetopiperazina.
KR101306384B1 (ko) 2004-08-23 2013-09-09 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염
EP3073267A1 (en) 2004-09-21 2016-09-28 Medimmune, Inc. Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
EP1812068A4 (en) * 2004-10-29 2010-06-09 Medimmune Inc METHODS FOR PREVENTING AND TREATING RSV INFECTIONS AND ASSOCIATED DISEASES
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
WO2006078841A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 President And Fellows Of Harvard College Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles
US20090226367A1 (en) * 2005-03-11 2009-09-10 Euro-Celtique S.A. Compositions comprising an anti-ca125 antibody and a cytotoxic compound and their use for the treatment of cancer
JP5153613B2 (ja) 2005-03-18 2013-02-27 メディミューン，エルエルシー 抗体のフレームワーク・シャッフル
WO2008157379A2 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
CA2605024C (en) 2005-04-15 2018-05-22 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
US7700739B2 (en) * 2005-06-30 2010-04-20 Abbott Laboratories IL-12/p40 binding proteins
US9968120B2 (en) 2006-05-17 2018-05-15 Dsm Nutritional Products Ag Homogenized formulations containing microcapsules and methods of making and using thereof
SI2573114T1 (sl) 2005-08-10 2016-08-31 Macrogenics, Inc. Identifikacija in inženiring protiteles z variantnimi fc regijami in postopki za njih uporabo
US7612181B2 (en) * 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
EP2500356A3 (en) 2005-08-19 2012-10-24 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
RU2515108C2 (ru) 2005-08-19 2014-05-10 Эббви Инк Иммуноглобулин с двойными вариабельными доменами и его применения
US20090215992A1 (en) * 2005-08-19 2009-08-27 Chengbin Wu Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
MX2008003213A (es) * 2005-09-09 2008-03-18 Kellog Co Acidos grasos omega-3 encapsulados en recubrimientos de zeina y productos alimenticios que los incorporan.
JP5465878B2 (ja) 2005-09-14 2014-04-09 マンカインド コーポレイション 活性薬剤に対する結晶性微粒子表面の親和性を増大させることに基づく薬物処方の方法
US8906864B2 (en) 2005-09-30 2014-12-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (RGM) protein family and functional fragments thereof, and their use
CN101484178A (zh) 2005-11-01 2009-07-15 赛德罗米克斯有限责任公司 使用镓化合物的口部和表面微生物的生长控制
KR101439828B1 (ko) 2005-11-30 2014-09-17 애브비 인코포레이티드 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도
AU2006319358B2 (en) 2005-11-30 2012-01-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Anti-Abeta globulomer antibodies, antigen-binding moieties thereof, corresponding hybridomas, nucleic acids, vectors, host cells, methods of producing said antibodies, compositions comprising said antibodies, uses of said antibodies and methods of using said antibodies
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US20070178137A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Toby Freyman Local control of inflammation
CN104383546B (zh) 2006-02-22 2021-03-02 曼金德公司 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法
EP1996182A4 (en) 2006-02-27 2009-08-12 Univ Johns Hopkins CANCER TREATMENT WITH GAMMA SECRETASE INHIBITORS
EP1836897A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-26 Nestec S.A. A solid product comprising oil-droplets
NZ573327A (en) 2006-06-05 2012-07-27 Ocean Nutrition Canada Ltd Microcapsules with improved shells
SG177907A1 (en) 2006-06-14 2012-02-28 Macrogenics Inc Methods for the treatment of autoimmune disorders using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity
US9381477B2 (en) 2006-06-23 2016-07-05 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
LT2029173T (lt) 2006-06-26 2016-11-10 Macrogenics, Inc. Fc riib specifiniai antikūnai ir jų panaudojimo būdai
EP2064243A2 (en) 2006-08-28 2009-06-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies
DK2063907T3 (da) 2006-09-07 2017-11-13 Arthur E Frankel Fremgangsmåder og sammensætninger baseret på difteritoksin-interleukin-3-konjugater
ES2902063T3 (es) 2006-09-08 2022-03-24 Abbvie Bahamas Ltd Proteínas de unión a interleucina-13
FR2906464B1 (fr) * 2006-09-29 2011-07-29 Europ Finances Composition active pour prevenir l'accoutumance a l'absorption des boissons alcoolisees
JP2010506842A (ja) 2006-10-16 2010-03-04 メディミューン，エルエルシー 半減期が短縮された分子、その組成物および使用
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
WO2008085997A2 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Ocean Nutrition Canada, Ltd. Vegetarian microcapsules
WO2008097529A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Dermal-Z Ltd. Tissue compatible material and methods using same
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
WO2008104386A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for the treatment of amyloidoses
JP5559031B2 (ja) * 2007-04-02 2014-07-23 マウント シナイ スクール オブ メディスン 抗菌薬耐性株を含む細胞外微生物により引き起こされる感染症をガリウム化合物を用いて予防または治療する方法
JP2010523595A (ja) 2007-04-04 2010-07-15 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ポリ（アミノ酸）ターゲッティング部分
US20090232801A1 (en) * 2007-05-30 2009-09-17 Abbot Laboratories Humanized Antibodies Which Bind To AB (1-42) Globulomer And Uses Thereof
PE20090329A1 (es) * 2007-05-30 2009-03-27 Abbott Lab Anticuerpos humanizados contra el globulomero ab(20-42) y sus usos
EP1997830A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 AIMM Therapeutics B.V. RSV specific binding molecules and means for producing them
JP2010535032A (ja) 2007-07-31 2010-11-18 メディミューン，エルエルシー 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途
US10736848B2 (en) 2007-10-12 2020-08-11 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
US8697136B2 (en) * 2008-01-15 2014-04-15 Shiseido Company, Ltd. Transglutaminase crosslinked protein microparticle film composition
AU2009205995B2 (en) 2008-01-18 2014-04-03 Medimmune, Llc Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation
US8420088B2 (en) 2008-01-28 2013-04-16 Novartis Ag Methods and compositions using FGF23 fusion polypeptides
TW200936156A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Novartis Ag Methods and compositions using Klotho-FGF fusion polypeptides
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
SG190572A1 (en) 2008-04-29 2013-06-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US8697098B2 (en) 2011-02-25 2014-04-15 South Dakota State University Polymer conjugated protein micelles
MY159667A (en) 2008-05-09 2017-01-13 Abbvie Inc Antibodies to receptor of advanced glycation end products (rage) and uses thereof
KR101616771B1 (ko) 2008-05-09 2016-04-29 사우스다코타주립대학 비면역원성의 소수성 단백질 나노입자의 형성방법 및 그 용도
CA2726087A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Tariq Ghayur Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
RU2010153578A (ru) 2008-06-03 2012-07-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применение
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
CN104689432B (zh) 2008-06-13 2018-07-06 曼金德公司 干粉吸入器和用于药物输送的系统
JP5479465B2 (ja) 2008-06-20 2014-04-23 マンカインド コーポレイション 吸入努力をリアルタイムにプロファイルする対話式機器および方法
RU2011104348A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Иммуноглобулины с двойным вариабельным доменом против простагландина е2 и их применение
TW201014602A (en) 2008-07-08 2010-04-16 Abbott Lab Prostaglandin E2 binding proteins and uses thereof
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
US20110218155A1 (en) 2008-10-10 2011-09-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chemical modulators of pro-apoptotic bax and bcl-2 polypeptides
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
BRPI0922807A2 (pt) * 2008-12-04 2015-12-22 Abbott Lab imonuglobulinas de domínio variável duplo e usos dos mesmos
EP3124494B1 (en) 2008-12-09 2019-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for specific modulation of mcl-1
SI2786762T1 (sl) 2008-12-19 2019-07-31 Macrogenics, Inc. Kovalentna diatelesa in njihove uporabe
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
CA2749993C (en) * 2009-01-23 2016-12-20 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Continuous double emulsion process for making microparticles
KR20110110349A (ko) * 2009-01-29 2011-10-06 아보트 러보러터리즈 Ｉｌ-1 결합 단백질
US20110165063A1 (en) * 2009-01-29 2011-07-07 Abbott Laboratories Il-1 binding proteins
WO2010087927A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
US8030026B2 (en) * 2009-02-24 2011-10-04 Abbott Laboratories Antibodies to troponin I and methods of use thereof
EP2810652A3 (en) 2009-03-05 2015-03-11 AbbVie Inc. IL-17 binding proteins
US8283162B2 (en) 2009-03-10 2012-10-09 Abbott Laboratories Antibodies relating to PIVKAII and uses thereof
PL2405963T3 (pl) 2009-03-11 2014-04-30 Mannkind Corp Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora
WO2010141329A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Medimmune, Llc Molecules with extended half-lives and uses thereof
US9968564B2 (en) 2009-06-05 2018-05-15 Intercontinental Great Brands Llc Delivery of functional compounds
US20100307542A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Kraft Foods Global Brands Llc Method of Reducing Surface Oil on Encapsulated Material
US20100310726A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Kraft Foods Global Brands Llc Novel Preparation of an Enteric Release System
US8859003B2 (en) * 2009-06-05 2014-10-14 Intercontinental Great Brands Llc Preparation of an enteric release system
EP2440184B1 (en) 2009-06-12 2023-04-05 MannKind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
WO2011005481A1 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Medimmune, Llc ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION
US8568719B2 (en) 2009-08-13 2013-10-29 Crucell Holland B.V. Antibodies against human respiratory syncytial virus (RSV) and methods of use
EP3029070A1 (en) 2009-08-29 2016-06-08 AbbVie Inc. Therapeutic dll4 binding proteins
KR20120060877A (ko) 2009-09-01 2012-06-12 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US20110189183A1 (en) 2009-09-18 2011-08-04 Robert Anthony Williamson Antibodies against candida, collections thereof and methods of use
US8568726B2 (en) 2009-10-06 2013-10-29 Medimmune Limited RSV specific binding molecule
US9096877B2 (en) 2009-10-07 2015-08-04 Macrogenics, Inc. Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use
AU2010306677B2 (en) 2009-10-15 2013-05-23 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2011053707A1 (en) 2009-10-31 2011-05-05 Abbott Laboratories Antibodies to receptor for advanced glycation end products (rage) and uses thereof
US8916517B2 (en) 2009-11-02 2014-12-23 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Analogs of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) and methods for their use
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
US9226898B1 (en) * 2009-11-18 2016-01-05 Richard C. K. Yen Submicron particles for the treatment of radiation damage in patients
US11260110B2 (en) 2009-11-18 2022-03-01 Ptlnv, Llc, Series Four (4) Nanoparticles for the therapeutic treatment of radiation-induced skin ulcers
SG181563A1 (en) 2009-12-08 2012-07-30 Abbott Gmbh & Co Kg Monoclonal antibodies against the rgm a protein for use in the treatment of retinal nerve fiber layer degeneration
WO2011088273A2 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Dohrmann Daniel R Ultra-low flow agricultural pump with unobstructed flow path and electronic flow control, tank refill indication, and detection of loss of flow
EP2525828B1 (en) * 2010-01-19 2016-07-06 BASF Corporation Stabilized proteases for use in skin care
EP2542582A4 (en) 2010-03-02 2013-12-04 Abbvie Inc THERAPEUTIC PROTEINS LINKING TO DLL4
CA2796339C (en) 2010-04-15 2020-03-31 Abbott Laboratories Amyloid-beta binding proteins
KR20130066631A (ko) 2010-05-06 2013-06-20 노파르티스 아게 치료적 저밀도 지단백질-관련 단백질 ６ （ｌｒｐ６） 다가 항체에 대한 조성물 및 사용 방법
ES2949159T3 (es) 2010-05-06 2023-09-26 Novartis Ag Composiciones y métodos de uso para anticuerpos terapéuticos de proteína 6 relacionada con lipoproteínas de baja densidad (LRP6)
SI2571532T1 (sl) 2010-05-14 2017-10-30 Abbvie Inc. Proteini, ki vežejo IL-1
RU2571331C1 (ru) 2010-06-21 2015-12-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
WO2012006500A2 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein
EA027835B1 (ru) 2010-07-09 2017-09-29 Круселл Холланд Б.В. Антитела против респираторно-синцитиального вируса (рсв) и способы их применения
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US9120862B2 (en) 2010-07-26 2015-09-01 Abbott Laboratories Antibodies relating to PIVKA-II and uses thereof
CA2807127C (en) 2010-08-02 2019-02-12 Leslie S. Johnson Covalent diabodies and uses thereof
KR20130100118A (ko) 2010-08-03 2013-09-09 아비에 인코포레이티드 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
EP3533803B1 (en) 2010-08-14 2021-10-27 AbbVie Inc. Anti-amyloid-beta antibodies
HUE058226T2 (hu) 2010-08-19 2022-07-28 Zoetis Belgium S A NGF elleni antitestek és alkalmazásuk
CU24094B1 (es) 2010-08-20 2015-04-29 Novartis Ag Anticuerpos para el receptor 3 del factor de crecimiento epidérmico(her3)
CA2809433A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2643353A1 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Novartis AG Multispecific molecules
KR20130133247A (ko) 2010-12-21 2013-12-06 애브비 인코포레이티드 Ｉｌ-1-알파 및 -베타 이특이적 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US20120275996A1 (en) 2010-12-21 2012-11-01 Abbott Laboratories IL-1 Binding Proteins
EP2678001B1 (en) 2011-02-25 2017-04-05 South Dakota State University Polymer conjugated protein micelles
BR112013021731A2 (pt) 2011-02-25 2016-11-01 Univ South Dakota nanopartícula;composição farmacêutica ou cosmética;utilização; método para melhorar a estabilidade de um retinóide;método para melhorar a dispersibilidade de um retinóide; método para proporcinar a libertação sustentada de um retinóide; método para aumentar a penetração na pele de um retinóide;método para aumentar a acumulação de tumor de encapsulamento de droga;método para reduzir a acumulação de drogas em tecidos de rolamento não tumorais; método para reduzir a toxicidade de um retinóide;método para reduzir a irritação da pele classificação de um retinóide aplicado topicamente encapsulante compreendendo uma pluralidade de nanopartículas;método de preparação de uma nanopartícula
DK2694402T3 (en) 2011-04-01 2017-07-03 Mannkind Corp BLISTER PACKAGE FOR PHARMACEUTICAL CYLINDER AMPULS
LT2699264T (lt) 2011-04-20 2018-07-10 Medimmune, Llc Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1
KR102030531B1 (ko) 2011-05-21 2019-10-10 마크로제닉스, 인크. 탈면역화된 혈청-결합 도메인 및 혈청 반감기를 연장하기 위한 그것의 용도
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
EP2734236A4 (en) 2011-07-13 2015-04-15 Abbvie Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ASTHMA WITH ANTI-IL-13 ANTIBODIES
AU2012296613B2 (en) 2011-08-15 2016-05-12 Amplimmune, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and their uses
WO2013027191A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Novartis Ag Methods and compositions using fgf23 fusion polypeptides
AU2012310328A1 (en) 2011-09-23 2014-04-10 Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, S.A. Anti-Tumor Necrosis Factor-alpha agents and uses thereof
AU2012328885B2 (en) 2011-10-24 2017-08-31 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
MX2014004977A (es) 2011-10-24 2014-09-11 Abbvie Inc Inmunoaglutinantes dirigidos contra esclerostina.
EP2788382A2 (en) 2011-12-05 2014-10-15 Novartis AG Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) directed to domain ii of her3
CN104159924B (zh) 2011-12-05 2018-03-16 诺华股份有限公司 表皮生长因子受体3(her3)的抗体
CA2855570A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders
US10118958B2 (en) 2011-12-14 2018-11-06 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders
JP2015502397A (ja) 2011-12-23 2015-01-22 ファイザー・インク 部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体定常領域、ならびにそのための方法および使用
TW201333035A (zh) 2011-12-30 2013-08-16 Abbvie Inc 針對ｉｌ－１３及／或ｉｌ－１７之雙特異性結合蛋白
MY176695A (en) 2012-01-27 2020-08-19 Abbvie Inc Composition and method for the diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration
EP3296320A1 (en) 2012-03-08 2018-03-21 Halozyme, Inc. Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
ES2703540T3 (es) 2012-06-04 2019-03-11 Novartis Ag Métodos de marcación específicos del sitio y moléculas producidas de este modo
EP2859018B1 (en) 2012-06-06 2021-09-22 Zoetis Services LLC Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
AU2013289957B2 (en) 2012-07-12 2017-02-23 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
WO2014011955A2 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Abbvie, Inc. Il-1 binding proteins
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
CA2890263C (en) 2012-11-01 2020-03-10 Abbvie Inc. Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
MX2015005874A (es) 2012-11-09 2015-09-10 Pfizer Anticuerpos especificos del factor de crecimiento b derivados de plaquetas y composiciones y usos de estos.
US8859005B2 (en) 2012-12-03 2014-10-14 Intercontinental Great Brands Llc Enteric delivery of functional ingredients suitable for hot comestible applications
WO2014100439A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Amplimmune, Inc. B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof
JP6359031B2 (ja) 2012-12-21 2018-07-18 メディミューン，エルエルシー 抗ｈ７ｃｒ抗体
CN105143271A (zh) 2013-02-08 2015-12-09 Irm责任有限公司 用于修饰抗体以制备免疫缀合物的特定位点
WO2014124258A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Irm Llc Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9962423B2 (en) * 2013-03-13 2018-05-08 Emory University Protein particles comprising disulfide crosslinkers and uses
JP2016512241A (ja) 2013-03-14 2016-04-25 アボット・ラボラトリーズＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 改良された抗体検出のためのｈｃｖｎｓ３組換え抗原およびこの突然変異体
EP2970479B1 (en) 2013-03-14 2019-04-24 Novartis AG Antibodies against notch 3
EP2968526A4 (en) 2013-03-14 2016-11-09 Abbott Lab ANTIGEN-ANTIBODY COMBINATION ASSAY OF HEPATITIS C VIRUS AND METHODS AND COMPOSITIONS FOR USE THEREWITH
JP6739329B2 (ja) 2013-03-14 2020-08-12 アボット・ラボラトリーズＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｈｃｖコア脂質結合ドメインモノクローナル抗体
WO2014144280A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Inc. DUAL SPECIFIC BINDING PROTEINS DIRECTED AGAINST IL-1β AND / OR IL-17
CN105007950B (zh) 2013-03-15 2019-01-15 诺华股份有限公司 抗体药物缀合物
US9469686B2 (en) 2013-03-15 2016-10-18 Abbott Laboratories Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same
EP3587404B1 (en) 2013-03-15 2022-07-13 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof
AU2014268298B2 (en) 2013-05-24 2019-01-17 Medlmmune, Llc Anti-B7-H5 antibodies and their uses
SG11201509982UA (ja) 2013-06-06 2016-04-28 Igenica Biotherapeutics Inc
ES2753419T3 (es) 2013-06-07 2020-04-08 Univ Duke Inhibidores del factor H del complemento
BR112016000937A8 (pt) 2013-07-18 2021-06-22 Mannkind Corp formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
UA116479C2 (uk) 2013-08-09 2018-03-26 Макродженікс, Інк. БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ
US11384149B2 (en) 2013-08-09 2022-07-12 Macrogenics, Inc. Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof
EP2839842A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof
EP2840091A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof
MX2016003256A (es) 2013-09-12 2016-06-07 Halozyme Inc Anticuerpos modificados del receptor de factor de crecimiento anti-epidermico y metodos de uso de los mismos.
KR20160055275A (ko) 2013-09-17 2016-05-17 유니버시티 헬스 네트워크 시스 ｒｇｍａ/네오제닌 상호작용 또는 지질 래프트에 대해 지시되는 제제 및 치료 방법에서의 이의 용도
WO2015058868A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Pangaea Biotech, S.L. Compositions and methods for the treatment of cancer
US10287572B2 (en) 2013-11-01 2019-05-14 Regents Of The University Of Minnesota Protein scaffolds and methods of use
SG10201810298VA (en) 2013-11-13 2018-12-28 Pfizer Tumor necrosis factor-like ligand 1a specific antibodies and compositions and uses thereof
CA2931978A1 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating osteoarthritis
WO2015109212A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Pfizer Inc. Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
BR112016017248A8 (pt) 2014-01-24 2018-04-17 Ngm Biopharmaceuticals Inc anticorpo ou fragmento seu, agente de ligação, animal transgênico, hibridoma, vetor, composição farmacêutica, método de indução de sinalização de semelhantes a fgf19 e/ou fgf21, método para ativar um complexo klotho beta/receptor de fgf, método para melhorar o metabolismo da glicose em um indivíduo, método de detecção da presença de klotho beta, uso do anticorpo ou fragmento seu, uso da composição farmacêutica, método de tratamento e método para melhorar parâmetros metabólicos
EP3104880B1 (en) 2014-02-14 2020-03-25 MacroGenics, Inc. Improved methods for the treatment of vascularizing cancers
JP6870988B2 (ja) 2014-02-24 2021-05-19 セルジーン コーポレイション 神経細胞増幅及び中枢神経系障害治療のためのセレブロンの活性化因子の使用方法
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US20150291689A1 (en) 2014-03-09 2015-10-15 Abbvie, Inc. Compositions and Methods for Treating Rheumatoid Arthritis
KR20160125515A (ko) 2014-03-12 2016-10-31 노파르티스 아게 면역접합체의 제조를 위한 항체의 변형에 사용되는 특정 부위
TW202214691A (zh) 2014-03-21 2022-04-16 美商艾伯維有限公司 抗-egfr抗體及抗體藥物結合物
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
CN106413750B (zh) 2014-05-16 2022-04-29 免疫医疗有限责任公司 具有增强的治疗和诊断特性的带有改变的新生儿Fc受体结合的分子
CN113549153A (zh) 2014-05-29 2021-10-26 宏观基因有限公司 三特异性结合分子和其使用方法
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
ES2729202T3 (es) 2014-07-16 2019-10-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Et Al Inhibición de HER3 en cánceres ováricos serosos de grado bajo
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
TN2016000577A1 (en) 2014-08-12 2018-04-04 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates
NZ730348A (en) 2014-09-26 2024-03-22 Macrogenics Inc Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding cd19 and cd3, and uses thereof
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
JP6831783B2 (ja) 2014-11-14 2021-02-17 ノバルティス アーゲー 抗体薬物コンジュゲート
KR20170084332A (ko) 2014-12-04 2017-07-19 노파르티스 아게 Klotho 변이체 폴리펩티드를 사용하는 방법 및 조성물
EP3229838B1 (en) 2014-12-11 2020-09-09 Pierre Fabre Medicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
TW201639596A (zh) 2015-01-24 2016-11-16 艾伯維有限公司 用於治療牛皮癬性關節炎之組合物及方法
AU2015380455A1 (en) 2015-01-26 2017-08-03 Macrogenics, Inc. Multivalent molecules comprising DR5-binding domains
TW201632202A (zh) 2015-01-30 2016-09-16 諾華公司 乳癌之治療
WO2016139482A1 (en) 2015-03-03 2016-09-09 Kymab Limited Antibodies, uses & methods
HUE048284T2 (hu) 2015-05-29 2020-07-28 Abbvie Inc Anti-CD40 antitestek és alkalmazásuk
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
WO2016203432A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CA3025896A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 The Regents Of The University Of California Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof
KR20180034588A (ko) 2015-07-30 2018-04-04 마크로제닉스, 인크. Pd-1-결합 분자 및 그것의 사용 방법
US20170073420A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Abbvie Inc. Methods for treating relapsing forms of multiple sclerosis
US9862760B2 (en) 2015-09-16 2018-01-09 Novartis Ag Polyomavirus neutralizing antibodies
EA201890790A1 (ru) 2015-09-29 2018-10-31 Селджин Корпорейшн Связывающие pd-1 белки и способы их применения
KR20180064541A (ko) 2015-10-23 2018-06-14 화이자 인코포레이티드 항-il-2 항체 및 조성물 및 이의 용도
KR20180100122A (ko) 2015-12-02 2018-09-07 주식회사 에스티사이언스 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체
AU2016365318B2 (en) 2015-12-02 2024-04-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof
CR20180318A (es) 2015-12-14 2018-09-19 Macrogenics Inc Moléculas biespecíficas que tienen inmunorreactividad con pd-1 y ctla-4, y métodos de uso de las mismas
EP3851457A1 (en) 2016-01-21 2021-07-21 Novartis AG Multispecific molecules targeting cll-1
JP7366544B2 (ja) * 2016-04-26 2023-10-23 アデア ファーマシューティカルズ ユーエスエー， インク． 非経口投与用の生分解性ポリマーミクロスフェア組成物
WO2017214456A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
WO2017214335A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
CN109563167A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
US11567082B2 (en) 2016-07-01 2023-01-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, assays, and methods for direct modulation of fatty acid metabolism
WO2018053405A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Celgene Corporation Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins
US10766958B2 (en) 2016-09-19 2020-09-08 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
WO2018098370A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Immunoah Therapeutics, Inc. 4-1bb binding proteins and uses thereof
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
US10865238B1 (en) 2017-05-05 2020-12-15 Duke University Complement factor H antibodies
EP3630835A1 (en) 2017-05-31 2020-04-08 STCube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
EP3630834A1 (en) 2017-05-31 2020-04-08 STCube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
CN110997724A (zh) 2017-06-06 2020-04-10 斯特库伯株式会社 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法
KR20200092328A (ko) 2017-12-01 2020-08-03 화이자 인코포레이티드 항-cxcr5 항체 및 그의 조성물 및 용도
CA3083363A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Novartis Ag Polyomavirus neutralizing antibodies
WO2019177690A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Zoetis Services Llc Anti-ngf antibodies and methods thereof
AU2019242451A1 (en) 2018-03-29 2020-11-12 Pfizer Inc. LFA3 variants and compositions and uses thereof
US10633458B2 (en) 2018-04-10 2020-04-28 Y-Biologics Inc. Cell engaging binding molecules
EP3801766A1 (en) 2018-05-31 2021-04-14 Novartis AG Hepatitis b antibodies
AU2019277029C1 (en) 2018-06-01 2024-01-04 Novartis Ag Binding molecules against BCMA and uses thereof
EP3581176A1 (en) 2018-06-12 2019-12-18 Universidad de Navarra Core-shell zein nanoparticles for the encapsulation of compounds, process for their preparation and uses thereof
BR112021000934A2 (pt) 2018-07-20 2021-04-27 Pierre Fabre Medicament receptor para vista
CN112823167A (zh) 2018-09-07 2021-05-18 辉瑞大药厂 抗-αvβ8抗体和组合物及其用途
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
WO2020128863A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Novartis Ag Anti-tnf-alpha antibodies
BR112021011900A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Novartis Ag Anticorpos para pmel17 e conjugados dos mesmos
CN113557228A (zh) 2019-03-08 2021-10-26 阿比蒂斯有限公司 位点特异性的抗体偶联和作为其具体实例的抗体-药物偶联物
TW202102526A (zh) 2019-04-04 2021-01-16 美商銳進科斯生物股份有限公司 重組腺相關病毒及其用途
WO2021021661A1 (en) 2019-07-26 2021-02-04 Regenxbio Inc. Engineered nucleic acid regulatory element and methods of uses thereof
JP2022549504A (ja) 2019-09-26 2022-11-25 エスティーキューブ アンド カンパニー グリコシル化ｃｔｌａ－４に対して特異的な抗体およびその使用方法
WO2021072277A1 (en) 2019-10-09 2021-04-15 Stcube & Co. Antibodies specific to glycosylated lag3 and methods of use thereof
US20230203191A1 (en) 2020-03-30 2023-06-29 Danisco Us Inc Engineered antibodies
WO2021202463A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Danisco Us Inc Anti-rsv antibodies
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
CN115461363A (zh) 2020-05-01 2022-12-09 诺华股份有限公司 免疫球蛋白变体
EP4143236A1 (en) 2020-05-01 2023-03-08 Novartis AG Engineered immunoglobulins
WO2022076750A2 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Regenxbio Inc. Recombinant adeno-associated viruses for cns or muscle delivery
CA3193697A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Joseph Bruder Adeno-associated viruses for ocular delivery of gene therapy
EP4240765A2 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Novartis AG Antibody fc variants
EP4240494A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Novartis AG Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies
WO2022097060A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
EP4267114A1 (en) * 2020-12-23 2023-11-01 Universidad de Navarra Zein nanoparticles for use in hyperglycemic conditions
JP2024502832A (ja) 2020-12-31 2024-01-23 アラマー バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 高親和性及び／または特異性を有する結合剤分子ならびにその製造及び使用方法
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2022221720A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
CA3226019A1 (en) 2021-07-20 2023-01-26 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
WO2023060269A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Regenxbio Inc. Recombinant adeno-associated viruses for targeted delivery
WO2023060272A2 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Regenxbio Inc. Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery
WO2023073599A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Novartis Ag Engineered fc variants
WO2023077092A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Regenxbio Inc. Engineered nucleic acid regulatory elements and methods and uses thereof
CN114601175B (zh) * 2021-12-28 2023-09-05 六安益普罗科技有限公司 一种肠溶缓释型高活性谷胱甘肽纳米微球的制备方法
WO2023131901A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. Materials and methods of il-1beta binding proteins
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
WO2023152633A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions comprising v beta 17 bispecific t cell engagers and bioengineered virus specific lymphocytes
WO2023178053A1 (en) 2022-03-13 2023-09-21 Regenxbio Inc. Modified muscle-specific promoters
WO2023201308A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Regenxbio Inc. Gene therapy for treating an ocular disease
WO2023201277A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Regenxbio Inc. Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery
WO2023205610A2 (en) 2022-04-18 2023-10-26 Regenxbio Inc. Hybrid aav capsids
WO2023209568A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Novartis Ag Multispecific antibodies targeting il-13 and il-18
WO2023232976A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from genetically-modified microalgae containing endogenously-loaded cargo, their preparation, and uses
WO2024013727A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Janssen Biotech, Inc. Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions
WO2024018426A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Janssen Biotech, Inc. Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells
WO2024028732A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Cd98 binding constructs for treating brain tumors
WO2024028731A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors
WO2024044725A2 (en) 2022-08-24 2024-02-29 Regenxbio Inc. Recombinant adeno-associated viruses and uses thereof
WO2024081746A2 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Regenxbio Inc. Engineered nucleic acid regulatory elements and methods and uses thereof

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2481412A (en) * 1945-03-26 1949-09-06 Wisconsin Alumni Res Found Inactivated compounds of antianemia metals
US3092553A (en) * 1959-01-30 1963-06-04 Jr Carl E Fisher Pharmaceutical preparations and method and apparatus for making same
NL287111A (ja) * 1961-12-22
US3880991A (en) * 1969-03-24 1975-04-29 Brook David E Polymeric article for dispensing drugs
US3639259A (en) * 1969-04-09 1972-02-01 Ncr Co Enzymatic treatment of gelled proteinaceous film material
US3937668A (en) * 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
US4069307A (en) * 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
JPS528795B2 (ja) * 1971-12-30 1977-03-11
US3939259A (en) * 1974-05-24 1976-02-17 Anthony Pescetti Coating composition and therapeutic preparation incorporating same
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4391797A (en) * 1977-01-05 1983-07-05 The Children's Hospital Medical Center Systems for the controlled release of macromolecules
CH618852A5 (ja) * 1977-02-22 1980-08-29 Nestle Sa
US4357259A (en) * 1977-08-01 1982-11-02 Northwestern University Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres
CH637297A5 (fr) * 1978-12-05 1983-07-29 Nestle Sa Microbille comprenant un microorganisme et son procede de fabrication.
JPS5911563B2 (ja) * 1980-02-27 1984-03-16 日本原子力研究所 多層構造の徐放性複合体を製造する方法
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4349530A (en) * 1980-12-11 1982-09-14 The Ohio State University Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal
US4420442A (en) * 1981-04-13 1983-12-13 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
JPS5867616A (ja) * 1981-10-15 1983-04-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 腸溶性マイクロカプセル
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4818542A (en) * 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US4492720A (en) * 1983-11-15 1985-01-08 Benjamin Mosier Method of preparing microspheres for intravascular delivery
DE3413608A1 (de) * 1984-04-11 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Implantierbare zubereitungen von regulatorischen peptiden mit gesteuerter freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung
US4619913A (en) * 1984-05-29 1986-10-28 Matrix Pharmaceuticals, Inc. Treatments employing drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4885357A (en) * 1985-06-12 1989-12-05 Lubrizol Genetics Inc. Modified zein proteins containing lysine
CH671155A5 (ja) * 1986-08-18 1989-08-15 Clinical Technologies Ass
US5075109A (en) * 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
IL84167A (en) * 1986-10-24 1991-04-15 Southern Res Inst Oral delivery of bioactive agents to and through the peyer's patch by use of microencapsulation
US4861627A (en) * 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US5069936A (en) * 1987-06-25 1991-12-03 Yen Richard C K Manufacturing protein microspheres
US5023080A (en) * 1988-06-17 1991-06-11 Basic Bio Systems, Inc. Time release protein
EP0434760B1 (en) * 1988-09-19 1994-01-12 Opta Food Ingredients, Inc. Hydrophobic protein microparticles and preparation thereof
US5021248A (en) * 1988-09-19 1991-06-04 Enzytech, Inc. Hydrophobic protein microparticles and preparation thereof
AU634606B2 (en) * 1989-11-06 1993-02-25 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
US5271961A (en) * 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101933024B1 (ko) * 2010-07-16 2018-12-27 유니버시다드 데 나바라 화합물의 캡슐화를 위한 나노입자, 그 제조 및 이용
KR20200055162A (ko) * 2018-10-10 2020-05-21 명지대학교 산학협력단 섬기린초 추출물 단백질 나노 복합체 및 이의 제조 방법.
KR102127634B1 (ko) 2018-10-10 2020-06-29 명지대학교 산학협력단 섬기린초 추출물 단백질 나노 복합체 및 이의 제조 방법.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0550436A1 (en) 1993-07-14
US5679377A (en) 1997-10-21
WO1991006287A1 (en) 1991-05-16
AU642932B2 (en) 1993-11-04
JPH05500961A (ja) 1993-02-25
AU6736090A (en) 1991-05-31
CA2071867A1 (en) 1991-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2571874B2 (ja) タンパク質マイクロスフェア組成物
EP0499619B1 (en) Method for producing protein microspheres
US5271961A (en) Method for producing protein microspheres
CA2244205C (en) Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers
JP2963540B2 (ja) 薬剤移送用ポリマーミクロ粒子
JP6360040B2 (ja) 粘液浸透性被覆粒子、組成物、医薬組成物、医薬製剤、及びそれらの形成方法
US6034175A (en) Salts of peptides with carboxy-terminated polyesters
AU746337B2 (en) Methods for fabricating polymer-based controlled release preparations
US6156348A (en) Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
Lim et al. Particle designs for the stabilization and controlled-delivery of protein drugs by biopolymers: a case study on insulin
JPH07507806A (ja) エリスロポエチン薬物送達システム
JPH08503950A (ja) 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア
JPH09511741A (ja) 液体デリバリー組成物
JP2004501188A (ja) インスリンの放出制御製剤及びその方法
JP2867404B2 (ja) ドラッグデリバリーのための多孔性ミクロスフェアおよびその製造法
CN1771912B (zh) 用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒及其制法
Gumargalieva et al. Biodegradable polymeric microparticles in biomedical applications
Jalil et al. 15. MICROENCAPSULATION WITH BIODEGRADABLE MATERIALS