KR20080025174A - 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제 - Google Patents
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- G01N2333/135—Respiratory syncytial virus
Abstract
본 발명은 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하고, 대상에게 비경구적으로 투여하는데 적합한 항체 제제의 생산 및 정제를 최적화시키는 방법을 제공하되, 여기에서, 상기 제제는 장기간 저장시 항체 성분의 분해 및 응집의 감소로 인하여 안정성이 증가되는 것이다. 상기 방법은 덜 엄격하거나 보다 용이하게 이용가능한 수송/저장 조건, 제제의 치료학적, 예방학적, 및 진단적 용도에서 덜 빈번하게 투여하거나 보다 소량을 투여하는 것을 비롯한, 최적화되지 않은 방법에 의해 생산된 제제보다 다수의 잇점을 제공하는 제제를 제공한다. 본 발명은 추가로 본 발명의 제제를 이용 방법을 제공한다.
Description
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에 2005년 6월 23일 출원된 미국 가특허 출원 제60/693,603호, 및 2005년 7월 15일 출원된 미국 가특허 출원 제60/699,614호(본원에서 그의 전문이 참조로 인용된다)의 잇점을 주장한다.
1. 서론
본 발명은 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하고, 대상에게 비경구적으로 투여하는데 적합한 항체 제제의 생산 및 정제를 최적화시키는 방법을 제공하되, 여기에서, 상기 제제는 장기간 저장시 항체 성분의 분해 및 응집의 감소로 인하여 안정성이 증가되는 것이다. 상기 방법은 덜 엄격하거나 보다 용이하게 이용가능한 수송/저장 조건, 제제의 치료학적, 예방학적, 및 진단적 용도에서 덜 빈번하게 투여하거나 보다 소량을 투여하는 것을 비롯한, 최적화되지 않은 방법에 의해 생산된 제제보다 다수의 잇점을 제공하는 제제를 제공한다. 본 발명은 추가로 본 발명의 제제를 이용 방법을 제공한다. 특정 실시태양에서, 본 발명은 RSV 항원이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하고, 대상에게 비경구적으로 투여하는데 적합한 항체 제제의 생산 및 정제를 최적화시키는 방법을 제공하되, 여기에서, 상기 제제는 장기간 저장시 항체 성분의 분해 및 응집의 감소로 인하여 안정성이 증가되는 것이다. 상기 제제는 RSV 감염의 진단학적, 치료학적 또는 예방학적 요법에 사용될 수 있다.
2. 본 발명의 배경
호흡기 합포체 바이러스
호흡기 감염은 상기도(예를 들어, 코, 귀, 콧구멍 및 목구멍) 및 하기도(예를 들어, 기관, 기관지 및 폐)의 일반적인 감염이다. 상부 호흡기 감염의 증상에는 콧물이 흐르거나 코가 막히는 것, 과민성, 불안, 식욕 감소, 활동 수준의 감소, 기침 및 열을 포함한다. 바이러스 상부 호흡기 감염은 인후통, 감기, 상기도 막힘증 및 독감을 유발하고/거나 관련이 있다. 하부 호흡기 감염의 임상적 징후에는 폐에서 가래를 생성시키는 얕은 기침, 열 및 호흡 장애를 포함한다.
호흡기 합포체 바이러스(RSV: Respiratory Syncytial Virus)는 전세계적으로 호흡기 질환의 주요 원인이다. 미국에서는 매년 수만건의 입원과 수천명의 사망의 원인이 된다(RSV의 생태 및 관리에 관한 최근의 고찰에 대해서는 [Black, C.P., Resp. Care 2003 48(3):209-31] 참조할 수 있다). 하부 호흡기계로 이동하여 폐렴 또는 세기관지염을 유발하는 중증 RSV 감염에 대하여 가장 위험한 상태에 있는 것은 유아 및 아동이다. 사실상, 아동의 세기관지염 사례중 80% 및 유아 폐렴의 50%는 RSV에 기인하는 것이다. 바이러스는 매우 편재되어 있고, 고도한 전염성을 나타내는 바, 거의 모든 아동은 2살까지 감염되었다. 감염이 영구적인 면역을 형성시키지는 않지만, 재감염은 덜 심각한 경향이 있기 때문에, 나이가 좀더 많은 아동 및 건강한 성인에서 RSV는 그 자체가 중증의 하기도 병발로 진행되지 않고, 상부 및/또는 하부 호흡기계를 침범하여 감기 또는 독감-양 병으로서 나타난다. 그러나, RSV 감염은 노인 또는 면역체계가 손상된 성인에서 심각할 수 있다([Evan,.S., eds., 1989, Viral Infections of Humans. Epidemiology and Control, 3rd ed., Plenum Medical Book, New York at pages 525-544]; [Falsey,.R., 1991, Infect. Control Hosp. Epidemiol. 12:602-608]; 및 [Garvie et al., 1980, Br. Med. J. 281:1253-1254]; [Hertz et al, 1989, Medicine 68:269-281]).
현재는 RSV에 대한 백신도, 어떠한 유효 치료법도 없다. RSV 감염 치료를 위핸 승인받은 유일한 약물인 항바이러스제 리바비린의 조기 가망성을 최근 임상 데이타를 통해서는 입증하지 못했다[Black, C.P., Resp. Care 2003 48(3):209-31]. 그 결과, 미국 소아과학 학회(American Academy of Pediatrics)는 리바비린의 사용을 오직 가장 중증인 사례로만 제한한다고 제안하는 신간 가이드라인을 발행하였다([Committee on Infectious Disease, American Academy of Pediatrics. 1996. Pediatrics 97:137-140]; [Randolph,.G.,d E.E. Wang., 1996,rch. Pediatr. Adolesc. Med. 150:942-947]).
백신 또는 효과적인 치료법은 알기 어렵다고 밝혀졌지만, 중증의 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염에 대하여 고도로 위험한 상태인 유아를 보호하는 분야에 있어서는 몇몇 성공을 거두었다. 특히, 중증의 하기도 RSV 감염으로부터 고도로 위험한 상태인 유아를 보호하는 것으로 승인받은 면역글로불린-기재 요법에는, RSV-IGIV(RSV-면역글로불린 정맥 주사, RespiGam™으로도 공지되어 있음) 및 palivizumab(팔리비주맙)(SYNAGIS®), 2개가 존재한다. 그러나, RSV-IGIV 및 palivizumab, 어느 것도 하기도 RSV 감염용 예방제 이외의 것으로서 사용하는 것에 대해서는 승인받지 못했다.
RSV는 오염된 분비물과의 물리적인 접촉에 의해 쉽게 확산된다. 바이러스는 손 위에서는 적어도 30분간, 그리고, 주방용 조리대와 사용한 티슈에서는 수시간 동안 생존가능하다. RSV의 고도로 전염성인 성질은 중증 감염에 걸리는 것과 관련된 위험 인자로부터 명백해진다. 가장 큰 위험 인자중 하나는 입원인데, 몇몇 경우에 있어서, 소아과 병동에 있는 직원중 50% 초과의 직원이 감염되어 있는 것으로 밝혀졌다[Black, C.P., Resp. Care 2003 48(3):209-31]. 이러한 성인 감염중 20% 이상에서는 징후가 나타나지 않지만, 여전히 상당량의 바이러스를 방출한다. 다른 위험 인자로는 탁아소 출석, 혼잡한 생활 여건, 및 가정내 취학 연령에 있는 형제가 존재하는 것을 포함한다. 중요하게는, 상기도 및/또는 하기도로부터 바이러스를 제거하는데 효과적인 제제는 그의 전파를 예방하는데도 효과적일 수 있다. 따라서, 중증 RSV 감염을 예방하는데 장래성이 있는 접근법은 상기도 및/또는 하기도로부터 바이러스를 제거하거나 차단하는 요법을 개발하는 것이다.
RSV-IVIG 및 palivizumab이 하기도 RSV 감염의 예방에서는 상당한 진보를 나타내고 있지만, 그 어느 것도 상기도에서는 바이러스에 대하여 허용되는 투여량에서 효능이 입증되지 못했다. 사실상, RSV-IVIG는 치료군의 모든 동물에서 폐 RSV를 제거하는데 효과적인 양으로 비내 분무로서 투여되었을 때에는 코 RSV를 제거하지 못했다(1989년 1월 24일 이슈된 미국 특허 번호 제4,800,078호(Prince et al.)). 복막간 경로로 투여한 경우에도 하기도에서와 같은 효능으로 상기도로부터 RSV를 제거하지는 못했다. 최근에는 상기도 감염에 의해 유도된 면역 반응은 하부 호흡기 감염에 의해 유도된 것과 상이하다는 것에 주목하게 되었다[van Benten LJ. et al., J. Med. Virol. 2003 Oct.;71(2):290-7]. 따라서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염의 예방 및 치료가 필요시 된다.
중이염
중이염은 중이의 감염 또는 염증이다. 이러한 염증은 대개 인후통, 감기, 또는 다른 호흡기 또는 호흡 곤란을 유발하는 감염이 중이로 확산되었을 때 시작된다. 이는 바이러스성 또는 세균성 감염일 수 있다. RSV는 중이염과 관련이 있는 주된 바이러스이다. 75%의 아동은 그들의 세번째 생일때 까지 적어도 1회 중이염 에피소드를 경험하게 된다. 이들 아동중 거의 절반은 처음 3년간 3회 이상의 귀 감염을 앓을 것이다. 미국에서는 매년 중이염으로 인한 의료비 및 실업 급여는 $50억에 달하는 것으로 예측된다[Gates GA, 1996, Cost-effectiveness considerations in otitis media treatment. Otolaryngol Head Neck Sur. 114 (4): 525-530]. 중이염이 유아 및 어린 아동의 주된 질환이지만, 이는 또한 성인도 걸릴 수 있다.
중이염은 중증 통증을 유발할 뿐만 아니라, 치료하지 않았을 경우에는 심각한 합병증을 일으킬 수 있다. 치료하지 않은 감염은 중이로부터, 뇌를 비롯한 머리에 가까운 부위까지 이동할 수 있다. 중이염에 의해 유발된 청력 소실은 일반적으로 일시적이지만, 치료하지 않은 중이염은 영구적인 청력 장애를 일으킬 수 있다. 중이내의 지속적인 체액과 만성 중이염은 언어 발달에 중요한 시기에 아동의 청력 을 감소시킬 수 있다. 빈번한 귀 감염으로 인하여 조기에 청력 장애를 앓게 된 아동은 언어 장애를 가질 가능성이 있다.
많은 의사들은 귀 감염 치료를 위해 항생제를 사용할 것을 권고하고 있지만, 항생제 내성이 효과적인 질환 치료에 있어서 중요한 문제가 되었다. 추가로, 중이염과 관련된 바이러스 감염, 특히 RSV을 예방하거나 치료하기 위한 신규의 요법이 필요하다.
천식 및 반응성 기도 질환(RAD: Asthma and Reactive Airway Disease)
미국내에서는 약 1200만명의 사람들이 천식을 앓고 있으며, 이는 아동이 입원하는 주요 원인이 된다[The Merck Manual of Diagnosis and Therapy(17th ed., 1999)].
천식은 기도 과민반응증("AHR: airway hyperresponsiveness"), 기관지수축(즉, 천명), 호산성 염증, 점액 과다분비, 상피하 섬유증, 및 IgE 수준 증가를 특징으로 하는, 폐 염증 질환이다. 천식 발병은 환경적 인자(예를 들어, 진드기, 곤충, 동물(예를 들어, 고양이, 개, 토끼, 마우스, 래트, 햄스터, 기니아 피그, 마우스, 래트 및 조류), 진균, 대기 오염물질 (예를 들어, 담배 연기), 자극성 가스, 연무, 증기, 에어로졸 또는 화학물질, 또는 꽃가루), 운동, 또는 찬 공기에 의해 유발될 수 있다. 천식의 원인(들)은 알려져 있지 않다. 그러나, 천식의 가족력[London et al., 2001, Epidemiology 12(5):577-83], 응애, 담배 연기 및 바퀴벌레와 같은 알레르겐에 대한 초기 노출[Melen et al., 2001, 56(7):646-52], 및 호흡기 감염([Wenzel et al., 2002,m J Med, 112(8):672-33] 및 [Lin et al., 2001, J Microbiol Immuno Infect, 34(4):259-64]), 예로서, RSV가 천식 발병의 위험을 증가시킬 수 있다는 것이 고려되었다. 위험 인자, 동물 모델, 및 염증 마커를 비롯한 천식에 대한 고찰은 [O'Byrne and Postma (1999), Am. J. Crit. Care. Med. 159:S41-S66](본원에서 그의 전문이 참고로 인용된다)에서 찾아볼 수 있다.
현재의 요법제는 주로 천식을 관리하는 것을 목적으로 하며, β-아드레날린성 약물(예를 들어, 에피네프린 및 이소프로테레놀), 테오필린, 항-콜린성 약물(예를 들어, 아트로핀 및 이프라토르퓸 브로마이드), 코르티코스테로이드, 및 류코트리엔 저해제를 투여하는 것을 포함한다. 이들 요법제는 약물 상호작용, 구강 건조증, 흐린 시야, 아동에서의 성장 억제, 및 폐경기 여성에서의 골다공증과 같은 부작용과 관련이 있다. 크로몰린 및 네도크로밀은 염증 세포로부터 매개 인자의 방출을 저해하고, 기도 과민반응증을 감소시키고, 알레르겐에 대한 반응을 차단하기 위해 예방학적으로 투여된다. 그러나, 현재, 천식 발병의 위험이 큰 대상에서 천식 발생을 예방하는에 이용가능한 요법제는 없다. 따라서, 부작용이 덜하고, 천식의 예방 및/또는 치유 효능이 보다 우수한 새로운 요법제가 요구된다.
반응성 기도 질환은 천식-양 증상에 대한 보다 광범위한(및 대개는 동의의) 특징이며, 일반적으로는 만성 기침, 가래 생성, 천명 또는 호흡 곤란을 특징으로 한다.
천명
천명(wheezing; 치음성 건성수포음으로도 알려져 있다)은 좁은 호흡관, 특히, 폐 내부에 깊숙히 위치하는 보다 작고, 조밀한 기도를 통해 흐르는 공기에 의 해 만들어지 코를 특징으로 한다. 이는 RSV 감염의 공통적인 증상이며, 예로서, 천식 및 세기관지염과 같은 2차 RSV 증상이다. 천명이 임상적으로 중요한 것은 기도 협착의 지시자라는 것이며, 이는 호흡 곤란을 표시할 수 있다.
천명은 숨을 내쉴 때(날숨) 가장 명백하지만, 숨을 들이쉬거나(들숨) 또는 숨을 내쉬는 동안 존재할 수 있다. 천명은 가장 빈번하게는 작은 기관지(각슴 깊숙히 존재하는 호흡관)으로부터 발생하지만, 보다 큰 기도가 폐쇄될 경우에도 발생할 수 있다.
본원의 참고문헌에 대한 인용 또는 논의하는 것은 그러한 것이 본 발명의 선행 기술이라는 것을 허용한다고 해석되어서는 안된다.
3. 본 발명의 요약
본 발명은 발명자가 전장의 IgG1 모노클로날 항체, 특히, 골수종 세포, 예로서, 제한하는 것은 아니지만, NSO 세포에서 재조합적으로 발현된 것의 제제의 단편화 및 응집 프로파일을 분석하기 위하여 감도 분석 기법, 예로서, 분석용 초원심분리(AUC: analytical ultracentrifugation), 크기 배제 크로마토그래피(SEC: size exclusion chromatography), 액체 크로마토그래피 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LC-MS: Liquid Chromatography Mass Spectrometry) 또는 입자 계수기 분석을 사용하는 것에 기초한다. 따라서, 본 발명은 선행의 항체 제제와 비교하여 개선된(즉, 총 단편화 및/또는 응집이 감소되었거나, 특정 유형의 단편 또는 응집체 양이 감소되었거나, 응집 또는 단편화 속도가 감소된) 단편화 및 응집 프로파일을 갖는 항체 제제를 제공한다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 바람직하게, 치료학적 또는 예방학적 표적에 대하여 특이적인 전장의 IgG1 항체를 포함하는 항체 제제를 제공하며, 여기에서, 상기 제제의 전체 단백질 분획 중 0.5% 이하(그러나, 특정 실시태양에서는 전체 단백질 분획 중 0.1% 이상이거나, 검출가능한 수준 이하이다)는 제I형 항체 단편을 포함한다(또는 다른 실시태양에서, 검출가능한 수준까지 불순물 또는 단편으로서 구성된다). 다른 실시태양에서, 상기 제제의 전체 단백질 분획 중 0.5% 이하(및 특정 실시태양에서는 전체 단백질 분획 중 0.1% 이상이거나, 검출가능한 수준 이하이다)는 제I형 항체 단편 및 제II형 항체 단편(또는 다른 실시태양에서, 검출가능한 수준까지 불순물 또는 단편으로서 구성된다)을 포함한다. 바람직하게, 제I형 항체 단편은 항체 중쇄의 C-말단 부위를 하나 이상을 포함하는데, 탈글리코실화되고, 환원되고, 알킬화된 항체 샘플의 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LC-MS) 분석에 의해 측정시, 중쇄 C-말단 부위의 분자량은 약 25.6kD, 약 25.7kD, 약 25.8kD, 약 26.0kD, 또는 약 26.1kD이다. 게다가, 제II형 항체 단편은 항체 중쇄의 N-말단 부위를 하나 이상을 포함하는데, 탈글리코실화되고, 환원되고, 알킬화된 항체 샘플의 LC-MS 분석에 의해 측정시, 중쇄 N-말단 부위의 분자량은 약 24.4kD, 약 24.6kD, 약 24.7kD, 약 24.9kD, 또는 약 25.1kD이다. 더구나, 제I형 항체 단편은 중쇄의 C-말단 부위를 하나 이상을 포함할 수 있는데, 중쇄 C-말단 부위는 IgG1 중쇄(카뱃(Kabat) 번호화에 따름)의 223-449번 아미노산 잔기, IgG1 중쇄의 224-449번 아미노산 잔기, IgG1 중쇄의 225-449번 아미노산 잔기, IgG1 중쇄의 226-449번 아미노산 잔기, IgG1 중쇄의 227-449번 아미노산 잔기, IgG1 중쇄의 228-449번 아미노산 잔기, 및 IgG1 중쇄의 229-449번 아미노산 잔기를 포함하고, 제II형 항체 단편은 중쇄의 N-말단 부위를 하나 이상을 포함할 수 있는데, 중쇄의 N-말단 부위는 IgG1 중쇄의 1-222번 아미노산 잔기, IgG1 중쇄의 1-223번 아미노산 잔기, IgG1 중쇄의 1-224번 아미노산 잔기, IgG1 중쇄의 1-225번 아미노산 잔기, IgG1 중쇄의 1-226번 아미노산 잔기, IgG1 중쇄의 1-227번 아미노산 잔기, 또는 IgG1 중쇄의 1-228번 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 실시태양에서, 항체 제제는 검출가능한 수준의 임의의 다른 유형의 단편들은 함유하지 않는다. 특정 실시태양에서, 항체 제제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 제I형 단편을 함유하고/거나, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 제II형 단편을 함유한다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 제제는 입자 멀티사이저(multisizer)에 측정시, 직경 2-4㎛의 약 3.4 E +5 입자/ml 미만, 직경 4-10㎛의 약 4.0 E +4 입자/ml 미만, 직경 10-20㎛의 약 4.2 E +3 입자/ml 미만, 직경 20-30㎛의 약 5.0 E +2 입자/ml 미만, 직경 30-40㎛의 약 7.5 E +1 입자/ml 미만, 및 직경 40-60㎛의 약 9.4 입자/ml 미만의 입자 프로파일을 포함한다(또는 응집체 분획으로서 구성된다). 특정 실시태양에서, 본 제제는 40㎛ 초과, 또는 30㎛ 초과의 검출가능한 입자는 함유하지 않는다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 제제의 탈기 처리된 샘플의 탁도 값은 약 6.4NTU(특정 실시태양에서, 4-8NTU, 다른 실시태양에서, 10NTU 미만, 8NTU 미만, 7NTU 미만, 또는 6.5NTU 미만)이다.
본 발명의 항체 제제는 또한 상기의 단편화 및 응집 파라미터들중 하나 이상의 조합을 가질 수 있다.
본 발명의 항체 제제는 바람직하게, 10mg/ml 이상의 항체이며, 15mg/ml, 25mg/ml, 50mg/ml, 75mg/ml, 100mg/ml, 150mg/ml 또는 200mg/ml인 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 항체 제제중 항체는 치료학적, 예방학적 또는 진단학적 유용성을 갖는 임의의 항체일 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체 제제중 항체는 RSV에 대하여 특이적이고, 구체적인 실시태양에서, palivizumab은 아니다. 보다 구체적이고 바람직한 실시태양에서, 항-RSV 항원은 RSV의 F 단백질에 결합하고, 특정 실시태양에서, RSV 항원은 F 단백질 에피토프 NSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(서열 번호 337)을 포함하거나, 심지어는 그로 구성된다. 다른 실시태양에서, 항체는 표 2에 열거한 항체들중 하나이고, 바람직하게는 항체 A4B4L1FR-S28R이거나, 표 2에 열거한 항체들중 하나, 바람직하게,4B4L1FR-S28R과 결합하는 것에 대하여 경쟁을 한다.
본 발명의 항체 제제는 바람직하게, 저장시, 예를 들면, 장기간 동안(예를 들면, 제한하는 것은 아니지만, 6개월, 1년, 2년, 3년 또는 5년) 실온 또는 4℃에서, 또는 일정 기간 동안(예로서, 제한하는 것은 아니지만, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 1년) 승온에서, 예로서, 38℃-42℃에서, 개선된 응집 및 단편화 프로파일을 유지시킨다. 상기 제제는 pH 5-7, 바람직하게, pH 6.0일 수 있다. 따라서, 특정 실시태양에서, 1개월, 6개월, 9개월 또는 14개월 동안 pH 6.0하에 38-42℃에서 저장시, 전장의 IgG1 항체를 포함하는 본 발명의 항체 제제는 (전장의 IgG1 항체 이외로 또는 단편 분획으로서) 하나 이상의 제I형 항체 단편을 포함하거나, 별법으로 하나 이상의 제I형 항체 단편으로 구성된다. 또다른 특정 실시태양에서, 1개월, 6개월, 9개월 또는 14개월 동안 pH 6.0하에 38-42℃에서 저장시, 전장의 IgG1 항체를 포함하는 본 발명의 항체 제제는 (전장의 IgG1 항체 이외로 또는 단편 분획으로서) 하나 이상의 제I형 항체 단편 및 하나 이상의 제II형 항체 단편을 포함하거나, 별법으로 하나 이상의 제I형 항체 단편 및 하나 이상의 제II형 항체 단편으로 구성된다. 저장시, 전체 단백질량중의 비율(%)로서 단백질의 수준은 바람직하게, 0.5% 미만의 단편이고, 특정 실시태양에서, 0.1% 이상의 단편이거나, 검출가능한 수준 이하의 단편이다.
게다가, 저장하는 동안, 상기 제제는 바람직하게, 일정 온도에서, 예로서, 제한하는 것은 아니지만, 0-4℃, 10-15℃, 20-24℃의 실온, 또는 승온 38-42℃에서, 및 장기간 동안, 예로서, 제한하는 것은 아니지만, 2주, 1개월, 6개월, 1년, 3년 또는 5년 동안 일정한 응집 및 단편화 속도를 나타낸다. 특정 실시태양에서, 항체 제제는 검출가능한 수준의 임의의 다른 유형의 단편들은 함유하지 않는다. 따라서, 특정 실시태양에서, 전장의 IgG1을 포함하는 본 발명의 항체 제제의 총 단백질에 대한 응집체 비율(%)은 20-24℃에서 0.2%/개월-0.35%/개월까지, 및 바람직하게는, 4℃에서 0.02%/개월 이하까지 증가할 것이다. 추가의 실시태양에서, 전장의 IgG1을 포함하는 본 발명의 항체 제제의 총 단백질에 대한 단편 비율(%)은 20-24℃에서 0.015%/개월-0.03%/개월 초과까지, 및 바람직하게는 4℃에서 0.00%/개월 이하까지는 증가하지 않을 것이다. 특정 실시태양에서, 항체 제제는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 제I형 단편을 함유하고/거나, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 제II형 단편을 함유한다.
특정 실시태양에서, 저장 후, 본 발명의 제제는 입자 멀티사이저에 측정시, 직경 2-4㎛의 약 3.4 E +5 입자/ml 미만, 직경 4-10㎛의 약 4.0 E +4 입자/ml 미만, 직경 10-20㎛의 약 4.2 E +3 입자/ml 미만, 직경 20-30㎛의 약 5.0 E +2 입자/ml 미만, 직경 30-40㎛의 약 7.5 E +1 입자/ml 미만, 및 직경 40-60㎛의 약 9.4 입자/ml 미만의 입자 프로파일을 포함한다(또는 응집체 분획으로서 구성된다). 특정 실시태양에서, 본 제제는 40㎛ 초과, 또는 30㎛ 초과의 검출가능한 입자는 함유하지 않는다. 다른 실시태양에서, 저장 후, 본 발명의 제제의 탈기 처리된 샘플의 탁도 값은 약 6.4NTU(특정 실시태양에서, 4-8NTU, 다른 실시태양에서, 10NTU 미만, 8NTU 미만, 7NTU 미만, 또는 6.5NTU 미만)이다.
저장 후, 본 발명의 항체 제제는 또한 상기의 단편화 및 응집 파라미터들중 하나 이상의 조합을 가질 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 상술한 단편화 및 응집 파라미터에 대하여 특정 항체 제제를 최적화하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 항체의 생산, 정제, 및 제형화하고, 예로서, 제한하는 것은 아니지만, AUC, SEC, LC-MS 또는 입자 멀티사이징과 같은 방법을 사용하여 단편화 및/또는 응집의 수준에 대하여 하나 이상의 공정에서 또는 또는 최종 제제를 모니터한 후, 생산, 정제, 및/또는 제형화 과정중 하나 이상의 공정들 또는 제제 그 자체의 하나 이상의 파라미터를 변화시키고, 파라미터를 변화시키는 것이 단편화 및/또는 응집의 수준을 감소시키는지 여부를 평가하는 것을 포함한다. 그러한 스크리닝 및 모니터 공정에 의해 본 발명의 방법은 항체 제제를 최적화하는데 사용될 수 있다. 그러한 파라미터로는 하나 이상의 공정이 수행되는 온도, 항체의 냉동/해동 순환의 감소 또는 제거, 여과 공정, 예로서, 한외여과의 도입, 하나 이상의 칼럼 크로마토그래피 공정의 추가 또는 변화, pH 변화 등을 포함한다.
본 발명은 RSV 항원(예를 들어, F 단백질 에피토프 NSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(서열 번호 337))에 면역특이적으로 결합하는, Fab 단편을 포함하는 항체를 제공하는데, 상기 Fab단편의 Tm은 약 87℃ 이상이되, 여기에서, 상기 항체는 palivizumab, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab; 모바비주맙), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 및 A17h4중 어느 것도 아니다. 구체적인 실시태양에서, 상기 항체의 Fab는 palivizumab의 Fab와는 상이하다. 또다른 실시태양에서, 상기 항체는 palivizumab의 VH 또는 VL 도메인과 상이한 VH 또는 VL 도메인을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, Fab 단편의 Tm은 약 90℃ 이상 또는 약 93℃ 이상이다. 또다른 바람직한 실시태양에서, 항체의 pI는 약 8.5 내지 9.5, 또는 약 9.0 내지 9.5이다.
또다른 구체적인 실시태양에서, 항체는 항체 A4B4L1FR-S28R의 VH 도메인(서열 번호 48)을 포함한다. 추가의 또다른 실시태양에서, 항체는 항체 A4B4L1FR-S28R의 VL 도메인(서열 번호 11)을 포함한다. 추가의 또다른 실시태양에서, 상기 Fab는 항체 A4B4L1FR-S28R의 Fab이다.
본 발명은 또한 1 내지 26℃ 범위의 임의 온도에서 점도가 10.00cP 미만인, 상기 기술한 항체를 포함하는 항체 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 38 내지 42℃ 범위의 임의 온도에서 응집 속도가 1일당 15% 미만인, 상기 기술한 항체를 포함하는 항체 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 예방학적 또는 치료학적 유효량의, 상기 항체를 포함하는 항체 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 RSV 감염과 관련된 하나 이상의 증상들, 예를 들어, 중이염, 천식, 및 천명을 예방하거나, 치료하거나, 호전시키는 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 제제는 비경구적으로, 근육내, 정맥내, 피하 또는 비내로 투여된다.
본 발명은 또한 1 내지 26℃ 범위의 임의 온도에서 점도가 10.00cP 미만인, RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 전장의 IgG1 항체를 포함하는, 항체 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 38 내지 42℃ 범위의 임의 온도에서 응집 속도가 1일당 15% 미만인, 임의의 상기 항체를 포함하는 항체 제제를 제공한다. 하나의 실시태양에서, 항체는 palivizumab이 아니다. 또다른 실시태양에서, 항체는 AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 및 A17h4중 어느 것도 아니다.
3.1
용어
본원에서 사용되는 바, 폴리펩티드의 맥락에서의 용어 "유사체"는 RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체와 유사하거나 동일한 작용을 갖지만, RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체와 유사하거나 동일한 아미노산 서열을 필수적으로 포함하지는 않거나, RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체와 유사하거나 동일한 구조를 갖는 폴리펩티드를 언급한다. 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드는, (a) 본원에 기술된 RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체의 아미노산 서열과 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; (b) 5개 이상의 아미노산 잔기, 10개 이상의 아미노산 잔기, 15개 이상의 아미노산 잔기, 20개 이상의 아미노산 잔기, 25개 이상의 아미노산 잔기, 40개 이상의 아미노산 잔기, 50개 이상의 아미노산 잔기, 60개 이상의 아미노산 잔기, 70개 이상의 아미노산 잔기, 80개 이상의 아미노산 잔기, 90개 이상의 아미노산 잔기, 100개 이상의 아미노산 잔기, 125개 이상의 아미노산 잔기, 150개 이상의 아미노산 잔기의 본원에 기술된 RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열과 엄격한 조건하에서 혼성화되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 폴리펩티드; 및 (c) 본원에 기술된 RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열과 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 폴리펩티드중 적어도 하나를 만족시키는 폴리펩티드를 언급한다. 본원에 기술된 RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체와 유사한 구조를 갖는 폴리펩티드는 본원에 기술된 RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체와 유사한 2차, 3차 또는 4차 구조를 갖는 폴리펩티드를 언급한다. 폴리펩티드의 구조는 펩티드 서열분석, X-선 결정학, 핵 자기 공명, 원편광 이색성 및 결정학 전자 현미경을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다.
두 아미노산 서열 또는 두 핵산 서열의 동일성(%)을 측정하기 위해서는, 서열을 최적의 비교를 위해 정렬한다(예를 들어, 제2 아미노산 또는 핵산 서열과의 최적의 정렬을 위해 제1 아미노산 또는 핵산 서열의 서열 중에 갭을 도입할 수 있음). 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열 중의 위치가 제2 서열 중의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드로 채워져 있으면, 분자는 그 위치에서 동일하다. 두 서열간의 동일성(%)은 서열들에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수이다(즉, 동일성(%) = 동일한 중복 위치의 수/위치의 총 수 x 100%). 한 실시태양에서, 두 서열은 동일한 길이를 갖는다.
또한, 두 서열간의 동일성(%)의 측정은 수학적 알고리즘을 이용하여 달성할 수 있다. 두 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 바람직한 비제한적 예는, [Karlin and Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90: 5873-5877]에서와 같이 변형된 [Karlin and Atschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 87: 2264-2268]의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 [Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215: 403]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 도입되어 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색을 NBLAST 뉴클레오티드 프로그램 파라미터 세트(예를 들어, 스코어 = 100, 워드 길이 = 12)로 수행하여 본 발명의 핵산 분자에 대한 뉴클레오티드 서열 상동성을 얻을 수 있다. BLAST 단백질 검색을 XBLAST 프로그램 파라미터 세트(예를 들어, 스코어-배 50, 워드 길이 = 3)로 수행하여 본 발명의 단백질 분자에 대한 아미노산 서열 상동성을 얻을 수 있다. 비교를 위한 갭이 있는(Gapped) 정렬을 얻기 위해서는, [Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402]에 기재된 바와 같이 갭이 있는(Gapped) BLAST를 이용할 수 있다. 별법으로, PSI-BLAST를 사용하여 분자들 사이의 거리 관계(Id.)를 탐색하는 반복 검색을 수행할 수 있다. BLAST, 갭이 있는 BLAST 및 PSI-BLAST 프로그램을 사용하는 경우, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터를 사용할 수 있다(예를 들어, http://www.ncbi.nlm.nih.gov 참조할 수 있다). 서열의 비교를 위해 사용되는 수리학적 프로그램의 또다른 바람직한 비제한적 예는 [Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11-17]의 알고리즘이다. 상기 알고리즘은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램(버젼 2.0) 중에 도입된다. 아미노산 서열을 비교하기 위해 ALIGN 프로그램을 사용하는 경우, PAM120 중량 잔기 표, 갭 길이 패널티 12 및 갭 패널피 4를 사용할 수 있다.
두 서열 사이의 동일성(%)을 갭을 허용하거나 또는 허용하지 않으면서 상기 기재한 것과 유사한 기법을 사용하여 측정할 수 있다. 동일성(%)을 계산하는데 전형적으로 정확한 매칭만이 계수된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체" 및 유사 용어는 RSV 폴리펩티드 또는 RSV 폴리펩티드 단편에 특이적으로 결합하되, 다른 폴리펩티드에는 특이적으로 결합하지 않는 항체를 언급한다. RSV 폴리펩티드 또는 그의 단편에 면역특이적으로 결합하는 항체는 다른 항원들과 교차-반응성을 가질 수 있다. 바람직하게, RSV 폴리펩티드 또는 그의 단편에 면역특이적으로 결합하는 항체는 다른 항원들과 교차-반응하지 않는다. RSV 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 항체는 예를 들면, 면역검정법 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 기법에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 항체는 모노클로날 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 다중특이적 항체(이중특이적 항체 포함), 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 인트라바디, 단일쇄 Fvs(scFv)(예를 들어, 단일특이 및 이중특이 포함), Fab 단편, F(ab') 단편, 디설파이드-결합 Fvs(sdFv), 항-이디오타입(항-Id) 항체, 및 상기 기술한 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 포함한다. 특히, 본 발명의 항체는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자, 즉, RSV 항원(바람직하게, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하는 항원-결합 부위를 함유하는 분자의 면역학적으로 활성인 부위(예를 들어, 항-RSV 항체의 하나 이상의 상보성 결정 부위(CDR: complementarity determining regions))를 포함한다. 본 발명이 항체는 임의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류의 면역글로불린일 수 있다.
본원에서 사용된 바, 비-단백질성 유사체 맥락에서의 용어 "유사체"는 제1 유기 또는 무기 분자로서 유사하거나 동일한 작용을 갖고, 제1 유기 또는 무기 분자와 구조적으로 유사한 제2 유기 또는 무기 분자를 언급한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "항체 단편"은 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 단편을 언급한다. 항체 단편은 당업자에게 공지되어 있는 임의의 기법, 또는 단백질 분해성 또는 비-단백질 분해성 절단에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, 효소, 예로서, 파파인(Fab 단편을 생산하기 위해) 또는 펩신(F(ab')2 단편을 생산하기 위해)를 사용하여 면역글로불린 분자를 단백질 분해적 절단에 의해 Fab 및 F(ab')2 단편을 생산할 수 있다. F(ab')2 단편은 완전한 경쇄, 및 중쇄의 가변 영역, CH1 영역 및 힌지 영역을 함유한다. 항체 단편은 또한 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 잇다. 항체 단편은 항체의 하나 이상의 상보성 결정 부위(CDR)일 수 있다.
본원에서 사용된 바, 용어 "제I형 항체 단편"은 전장의 항체 경쇄, 전장의 항체 중쇄, 및 인간 IgG1 면역글로불린중 223번 시스테인, 224번 아스파트산, 225번 리신, 226번트레오닌, 227번 히스티딘, 228번 트레오닌 또는 229번 시스테인의 N-말단과 449번 리신의 C-말단을 갖는 항체 중쇄의 C-말단 부위를 포함하는 다중체 단백질을 언급한다. 달리 명시하지 않는 한, 불변 도메인에 대한 아미노산 번호화는 카뱃 EU 번호화 체계에 따라 주어진다. 구체적인 실시태양에서, 전장의 항체 경쇄, 전장의 항체 중쇄 및 항체 중쇄의 C-말단 부위는 도 14에 도시한 바와 같이 디설파이드 결합에 의해 연결되어 있다. 또다른 구체적인 실시태양에서, 제I형 단편은 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "제II형 항체 단편"은 항체 경쇄, 및 인간 IgG1 면역글로불린중 222번 세린, 223번 시스테인, 224번 아스파트산, 225번 리신, 226번트레오닌, 227번 히스티딘, 228번 트레오닌의 C-말단 및 1번 글리신의 N-말단을 갖는 항체 중쇄의 N-말단 부위를 포함하는 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질을 언급한다. 구체적인 실시태양에서, 전장의 항체 경쇄 및 항체 중쇄의 N-말단 부위는 도 14에 도시한 바와 같이 디설파이드 결합에 의해 연결되어 있다. 또다른 구체적인 실시태양에서, 제II형 단편은 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 폴리펩티드의 맥락에서의 용어 "유도체"는 아미노산 잔기 치환, 결실 및/또는 부가의 도입에 의해 변경된, RSV 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 언급한다. 본원에서 사용된 바, 용어 "유도체"는 또한 변형된, 즉, 폴리펩티드에 임의의 유형의 분자를 공유 부착시킴으로써 변형된, RSV 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체를 언급한다. 예를 들어, RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체는 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의해 유도체화, 단백질 절단, 세포성 리간드 또는 다른 단백질의 결합 등으로 변형시킬 수 있으나, 이로써 제한되지 않는다. RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체의 유도체는 특이적 화학 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 대사적 합성 등을 포함하나, 이로써 제한되지 않는 당업자에게 공지된 기법을 사용한 화학적 변형으로 제조할 수 있다. 추가로, RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체의 유도체는 하나 이상의 비통상적 아미노산을 함유할 수 있다. 폴리펩티드의 유도체는 본원의 RSV 폴리펩티드, RSV 폴리펩티드의 단편, 또는 항체와 유사하거나 동일한 작용을 갖는다.
본원에서 사용된 바, 비-단백질성 유도체의 맥락에서의 용어 "유도체"는 제1 유기 또는 무기 분자의 구조를 기초로 하여 형성된 제2 유기 또는 무기 분자를 언급한다. 유기 분자의 유도체는, 예를 들어, 하이드록실, 메틸, 에틸, 카르복실, 니트릴 또는 아민기의 부가 또는 결실에 의해 변형된 분자를 포함하나, 이로써 제한되지 않는다. 유기 분자는 또한 에스테르화, 알킬화 및/또는 인산화될 수 있다.
본원에서 사용된 바, 용어 "유효량"은 질환 또는 질병의 중증도 및/또는 기간을 감소시키고/거나 호전시키는데 충분한 요법제(예를 들면, 본 발명의 항체)의 양을 언급한다. 예를 들면, 항 RSV 항체의 "유효량"은 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 및/또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 중증도 및/또는 기간을 감소시키고/거나 호전시키거나, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염 및/또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태의 진전 또는 진행을 예방하거나(예를 들어, 상기도 RSV 감염이 하기도 RSV 감염으로 진행되는 것을 예방하는 것), 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 및/또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 재발, 발생, 또는 발병을 예방하고/거나 다른 요법제(예를 들어, 본 발명의 항체 이외의 요법제)의 예방학적 또는 치료학적 효과(들)를 향상/개선시키는데 충분한 양을 언급한다. 본 발명의 항체의 유효량에 대한 비제한적인 일례는 하기 섹션 5.3에서 제공한다. RSV 감염 치료와 관련하여 치료학적 유효량은 바이러스의 복제를 감소시키거나 저해하거나, 바이러스에 의한 세포 감염을 저해하거나 감소시키거나, 바이러스 입자의 생산을 저해하거나 감소시키거나, 바이러스 입자의 방출을 저해하거나 감소시키거나, 바이러스가 다른 조직 또는 대상으로 확산되는 것을 저해하거나 감소시키거나, 감염과 관련된 하나 이상의 증상을 호전시키는데 충분한 치료제의 양을 언급한다. 구체적인 실시태양에서, 치료제의 치료학적 유효량은 세포로의 바이러스 입자의 도킹, 세포내로의 바이러스 유전 정보 도입, 바이러스 단백질 발현, 새로운 바이러스 입자의 생산 및 세포로부터 5% 이상, 바람직하게, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 100% 이상까지의 바이러스 입자 방출이라는 RSV 생활환 단계중 하나 이상을 감소시킨다. 또다른 구체적인 실시태양에서, 치료제의 치료학적 유효량은 바이러스의 복제, 증식 또는 확산을 5% 이상, 바람직하게, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95%, 또는 100% 이상까지 감소시킨다.
본원에서 사용되는 바, 항-RSV의 "효과적인 중화 역가"라는 용어는 임상적으로 효능이 있거나(인간에서), 예를 들면, 코튼 래트에서 99%까지 바이러스를 감소시키는 것으로 나타는 동물(인간 또는 코튼 래트)의 혈청내 존재하는 양에 상응하는 항체의 양을 언급한다. 99% 감소라는 것은 예를 들어, 103 pfu, 104 pfu, 105 pfu, 106 pfu, 107 pfu, 108 pfu, or 109 pfu의 RSV의 특정 접종에 의해 정의된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "노인"은 65세 이상인 인간 대상을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "에피토프"는 동물에서, 바람직하게는 포유동물에서, 가장 바람직하게는 인간에서 항원성 또는 면역원성을 갖는 폴리펩티드 또는 단백질의 단편을 언급한다. 면역원성을 갖는 에피토프는 동물에서 항체 반응을 유도해 내는 폴리펩티드 또는 단백질의 단편이다. 항원성을 갖는 에피토프는 항체가 당업자에게 잘 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 본원에 기술된 면역검정법으로 측정되어 면역특이적으로 결합된 폴리펩티트 또는 단백질의 단편이다. 항원성 에피토프는 반드시 면역원성일 필요는 없다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "부형제"는 희석제, 비히클, 방부제, 결합제, 또는 약물용 안정화제로서 통상 사용되는 불활성 물질을 언급하며, 단백질(예를 들어, 혈청 알부민 등), 아미노산(예를 들어, 아스파트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 글리신, 히스티딘 등), 지방산 및 인지질(예를 들어, 알킬 설포네이트, 카프릴레이트 등), 계면활성제(예를 들어, SD, 폴리소르베이트, 비이온성 계면활성제 등), 당류(예를 들어, 슈크로스, 말토스, 트레할로스 등) 및 폴리올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨 등)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, [Remington's Pharmaceutical Sciences(Joseph P. Remington, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA)](본원에서 그의 전문이 인용된다) 또한 참조할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "단편"은 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 폴리펩티드 또는 항체의 아미노산 서열의 5개 이상의 인접 아미노산 잔기, 10개 이상의 인접 아미노산 잔기, 15개 이상의 인접 아미노산 잔기, 20개 이상의 인접 아미노산 잔기, 25개 이상의 인접 아미노산 잔기, 40개 이상의 인접 아미노산 잔기, 50개 이상의 인접 아미노산 잔기, 60개 이상의 인접 아미노산 잔기, 70개 이상의 인접 아미노산 잔기, 80개 이상의 인접 아미노산 잔기, 90개 이상의 인접 아미노산 잔기, 100개 이상의 인접 아미노산 잔기, 125개 이상의 인접 아미노산 잔기, 150개 이상의 인접 아미노산 잔기, 175개 이상의 인접 아미노산 잔기, 200개 이상의 인접 아미노산 잔기 또는 250개 이상의 인접 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 언급한다. 구체적인 실시태양에서, 항원에 면역특이적으로 결합하는 폴리펩티드 또는 항체의 단편은 상기 폴리펩티드 또는 항체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상의 작용을 보유한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "융합 단백질"은 항체의 아미노산 서열 및 이종 폴리펩티드 또는 단백질(즉, 보통 항체(예를 들어, 비-항원-RSV 항원 항체)의 일부분이 아닌 폴리펩티드 또는 단백질)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "고농도" 및 "진한 항체"는 항체 제제중 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도가 50mg/ml 이상, 바람직하게, 95mg/ml 이상인 것을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "고효능"은 예로서, 본원에 기술된 것과 같이 생물학적 활성(예를 들면, RSV의 중화)에 대하여 다양한 검정법으로 측정된 바 고효능을 나타내는 항체를 언급한다. 예를 들면, 본 발명의 고효능 항체는 본원에 기술된 미소중화 검정법에 의해 측정시, 5nM 미만, 4nM 미만, 3nM 미만, 2nM 미만, 1.75nM 미만, 1.5nM 미만, 1.25nM 미만, 1nM 미만, 0.75nM 미만, 0.5nM 미만, 0.25nM 미만, 0.1nM 미만, 0.05nM 미만, 0.025nM, 또는 0.01nM 미만의 IC5O 값을 갖는다. 추가로, 본 발명의 고효능 항-RSV 항체는 상기 항체를 투여받지 못한 코튼 래트와 비교하여, 105 pfu 접종 후 5일째 코튼 래트에서 75% 이상, 바람직하게, 95% 이상 및 더욱 바람직하게, 99% 미만의 RSV 역가를 나타낸다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 본 발명의 고효능 항-RSV 항체는 하나 이상의 RSV 항원에 대하여 고도의 친화력 및/또는 고도의 결합력을 나타낸다(예를 들어, 항체는 하나 이상의 RSV 항원에 대하여 2 X 108 M-1 이상, 바람직하게, 2.5 X 108 M-1 이상, 5 X 108 M-1 이상, 109 M-1 이상, 5 X 109 M-1 이상, 1010 M-1 이상, 5 X 1010 M-1 이상, 1011 M-1, 5 X 1011 M-1 이상, 1012 M-1 이상, 또는 5 X 1012 M-1 이상의 친화력을 갖는다).
본원에서 사용되는 바, 용어 "숙주"는 동물, 바람직하게, 포유동물, 및 가장 바람직하게, 인간을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "숙주 세포"는 핵산 분자로 형질감염된 특정 대상 세포 및 상기 세포의 자손 또는 잠재적 자손을 언급한다. 이러한 세포의 자손은 연속적인 세대 또는 숙주 세포 게놈으로의 핵산 분자의 통합에서 발생할 수 있는 돌연변이 또는 환경의 영향으로 인해 핵산 분자로 형질감염된 모세포와 동일하지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "인간 유아"는 24개월 미만, 바람직하게는 16개월 미만, 12개월 미만, 6개월 미만, 3개월 미만, 2개월 미만, 또는 1개월 미만의 인간을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "조기 분만된 인간 유아"는 임신 주수가 40주 미만, 바람직하게는 임신 주수가 35주 미만일 때 태어난, 6개월 미만, 바람직하게는 3개월 미만, 더욱 바람직하게는 2개월 미만, 가장 바람직하게는 1개월 미만인 인간을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, "병용하여" 라는 용어는 1 초과의 요법제의 사용을 언급한다. 용어 "병용하여"의 사용한다는 것이 감염을 앓는 대상에 요법제를 투여하는 순서를 제한하는 것은 아니다. 제1 요법제는 질환 또는 질병을 앓았거나, 앓고 있거나, 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 대상에 제2 요법제를 투여하기 이전에 (예를 들어, 1분, 45분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주),동시에, 또는 이후에(예를 들어, 1분, 45분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주) 투여할 수 있다. 임의의 추가적인 요법제를 다른 추가적인 요법제와 함께 임의의 순서로 투여할 수 있다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 항체를 하나 이상의 비-항체 요법제와 함께 병용하여 투여할 수 있다. 본 발명의 항체와 병용하여 투여될 수 있는 요법제의 비제한적인 일례로는 진통제, 마취제, 항생제, 또는 면역조절제를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "감염"은 숙주에서 RSV 생활환의 모든 단계(제한하는 것은 아니지만, 세포 또는 신체 조직에서 RSV에 의한 침습 및 RSV 복제를 포함하나, 이에 한정하지 않는다), 및 RSV에 의한 침습 및 RSV 복제로부터 유발된 병적 상태를 언급한다. RSV에 의한 침습 및 RSV 증식은 세포로의 RSV 입자의 도킹, 세포내로의 바이러스 유전 정보 도입, RSV 단백질 발현, 새로운 RSV 입자의 생산 및 세포로부터 RSV 입자의 방출이라는 단계를 포함하나, 이에 한정하지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "무기염"은 금속 또는 금속처럼 작용하는 기들에 의해 산성 수소 또는 산성의 일부 또는 모두가 대체됨으로써 형성된, 탄소를 함유하지 않는 임의의 화합물을 언급하는데, 이는 종종 생물학적 물질의 약제학적 조성물 및 제제에서 긴장도 조절 화합물로서 사용된다. 가장 보편적인 무기염은 NaCl, KCl, NaH2PO4 등이다.
"단리된" 또는 "정제된" 항체에는 단백질이 유래된 세포 또는 조직 공급원으로부터의 세포성 물질 또는 다른 오염 단백질이 실질적으로 없거나, 화학적으로 합성되는 경우에는 화학적 전구체 또는 다른 화학물질을 실질적으로 포함하지 않는다. "세포성 물질을 실질적으로 포함하지 않는다"라는 말은 단리되거나 재조합적으로 생성된 세포의 세포 성분으로부터 항체가 분리된 항체 제제를 포함한다. 따라서, 세포성 물질이 실질적으로 없는 항체는 이종 단백질("오염 단백질"이라고도 지칭함)이 약 30%, 20%, 10% 또는 5% (건조 중량) 미만인 항체 제제를 포함한다. 항체가 재조합적으로 생성되는 경우에는, 배양 배지가 실질적으로 없는 것, 즉, 배양 배지가 단백질 제제 부피의 약 20%, 10% 또는 5% 미만을 나타내는 것이 또한 바람직하다. 항체가 화학적 합성에 의해 생성되는 경우에는, 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없는 것, 즉, 항체의 합성에 관여하는 화학적 전구체 또는 다른 화학물질로부터 분리된 것이 바람직하다. 따라서, 이러한 항체 제제는 관심의 대상이 되는 항체 이외의 화학적 전구체 또는 화합물을 약 30%, 20%, 10%, 5%(건조 중량) 미만으로 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체는 단리되거나 정제된다.
"단리된"은 핵산 분자는 핵산 분자의 천연 공급원에 존재하는 다른 핵산 분자로부터 분리된 것이다. 게다가, 예로서, cDNA 분자와 같은 "단리된" 핵산 분자는 재조합 기법에 의해 생산되는 경우에 배양 배지 또는 다른 세포성 물질이 실질적으로 없거나, 화학적으로 합성되는 경우에 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 항체를 코딩하는 핵산 분자(들)는 단리되거나 정제된다.
본원에서 사용되는 바, "응집 수준이 검출불가능할 정도로 낮다"라는 표현은 고성능 크기 배제 크로마토그래피(HPSEC: high performance size exclusion chromatography) 또는 멀티-사이저에 의해 측정시, 5중량% 이하, 4중량% 이하, 3중량% 이하, 2중량% 이하, 1중량% 및 가장 바람직하게, 0.5중량% 이하로 단백질 응집을 함유하는
본원에서 사용되는 바, "단편화 수준이 검출불가능할 정도로 낮다"라는 용어는 예를 들면,UC 또는 LC-MS에 의해 측정시, 전체 단백질의 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 이상을 함유하는 샘플을 언급하는 것이다.
용어 "하기도"는 기관(기도)를 비롯한 하기도, 및 기관지, 세기관지, 및 폐포를 비롯한 폐의 주요 통로 및 구조를 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어, "낮은 내성"은 환자가 요법제로부터 유도된 부작용으로 고생하는 바, 요법의 잇점을 능가하는 부작용으로 인한 손해 및/또는 역효과 때문에 환자는 요법제로부터 이익을 얻지 못하고/거나 그를 계속하지 못하는 상태를 언급한다.
"관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 감염을 치유하지는 못하고, 대상이 요법제(예를 들어, 예방제 또는 치료제)로부터 획득하는 유익한 효과를 언급한다. 특정 실시태양에서, 하나 이상의 요법제(예를 들어, 예방제 또는 치료제)를 대상에 투여하여 감염의 진행 또는 악화를 예방하도록 감염, 하나 이상의 감염 증상, 또는 RSV 감염과 관련되거나, 그에 의해 강화되거나, 그를 강화시키는 호흡기 용태를 "관리한다".
본원에서 사용되는 바, 용어 "비반응성" 및 "무반응"은 RSV 감염, 하나 이상의 감염 증상, 또는 RSV 감염과 관련되거나, 그에 의해 강화되거나, 그를 강화시키는 호흡기 용태에 대해 현재 이용되고 있는 요법제(예로서, 예방제 또는 치료제)로 치료된 환자이되, 상기 감염과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는데는 임상적으로 적합하지 않은 환자를 기술한다. 전형적으로, 이러한 환자들은 심각하고 계속되는 활성 감염을 앓으며, 그의 감염 또는 호흡기 용태와 관련된 증상을 호전시키기 위하여 추가의 요법제를 필요로 한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "핵산" 및 "뉴클레오티드 서열"은 DNA 분자(예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA), RNA 분자(예를 들어, mRNA), DNA 및 RNA 분자의 조합물 또는 하이브리드 DNA/RNA 분자, 및 DNA 또는 RNA 분자의 유사체를 포함한다. 그러한 유사체는 예를 들면, 제한하는 것은 아니지만, 이노신 또는 트리틸레이트 염기를 포함하는 뉴클레오티드 유사체를 사용하여 생성할 수 있다. 그러한 유사체는 또한 예를 들면, 뉴클레아제 내성 또는 세포막을 가로지르는 능력의 증가와 같은 유익한 특질을 분자에게 제공하는, 변형된 백본을 포함하는 DNA 또는 RNA 분자를 포함할 수 있다. 핵산 또는 뉴클레오티드 서열은 싱글-스트랜드, 더블-스트랜드일 수 있고, 싱글-스트랜드 및 더블-스트랜드 부분을 모두 함유할 수 있고, 트리플-스트랜드 부분을 함유할 수 있지만, 더블-스트랜드 DNA가 바람직하다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 동물, 더욱 특히 인간에서 사용하기 위해, 연방정부 또는 주정부의 관리 기관에 의해 승인되었거나, 미국 약전, 유럽 약전 또는 일반적으로 인식되는 기타 약전에 나열된 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "폴리올"은 일반 당류와 비교할 때 다수의-배OH 기를 함유하는 당을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 요법제(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 투여 또는 병용 요법제(예를 들어, 병용 예방제 또는 병용 치료제)의 투여로부터 얻어진, 대상에서의 질환 또는 질병, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 및/또는 그와 관련된 호흡기 용태의 발생 또는 발병의 예방 또는 저해, 상기도 RSV 감염이 하기도 RSV 감염, 중이염 또는 그와 관련된 호흡기 용태로 진행하는 것을 예방 또는 저해, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 및/또는 그와 관련된 호흡기 용태의 증상을 예방하는 것을 언급하는 것이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "예방제"는 질환 또는 질병, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 재발, 확산, 또는 발병을 예방하고/거나, 상기도 RSV 감염이 하기도 RSV 감염 또는 중이염으로 진행하는 것을 예방할 수 있는 임의의 제제를 언급한다. 특정 실시태양에서, 용어 "예방제"는 본 발명의 항체를 언급한다. 특정의 다른 실시태양에서, 용어 "예방제"는 본 발명의 항체 이외의 제제를 언급한다. 바람직하게, 예방제는 RSV 감염(바람직하게, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염) 중이염, 및/또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태의 발병, 발생, 진행 및/또는 중증도를 예방하거나 억제하는데 유용한 것으로 알려졌거나, 이에 사용되어 왔거나 또는 현재 사용되고 있는 제제이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, "예방학적으로 효과적인 혈청 역가"는 대상에서 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태의 발병율을 감소시키는, 대상, 바람직하게, 인간에서의 혈청 역가이다. 몇몇 실시태양에서, 예방학적으로 효과적인 혈청 역가는 상기도 RSV 감염이 하기도 RSV 감염 또는 중이염으로 진행하는 것을 예방한다. 바람직하게, 예방학적으로 효과적인 혈청 역가는 RSV 감염으로부터 합병증이 유발될 확률이 가장 큰 인간(예를 들어, 낭성 섬유증, 기관지폐 형성이상, 선천성 심장병, 선천성 면역결핍증 또는 후천성 면역결핍증을 앓는 인간, 골수 이식을 받은 인간, 인간 유아, 또는 노인)에서 RSV 감염의 발병율을 감소시킨다. 본 발명의 특정의 다른 실시태양에서, "예방학적으로 효과적인 혈청 역가"는 105 pfu 접종 후 5일째, RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체를 투여받지 못한 코튼 래트에서의, 105 pfu의 RSV를 접종한 후 5일째의 RSV 역가보다 99% 낮은 RSV 역가를 나타내는 코튼 래트에서의 혈청 역가이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "무반응"은 하나 이상의 요법제(예를 들어, 현재 이용가능한 요법제)에 대하여 비반응성인 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태를 언급한다. 특정 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염 또는 그와 관련된 호흡기 용태가 요법제에 대하여 무반응이라는 것은 상기 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염 또는 그와 관련된 호흡기 용태와 관련된 증상중 적어도 몇몇의 상당부가 당해 요법제에 의해 근절되지 않거나 경감되지 않는다는 것을 의미한다. 감염, 중이염 그와 관련된 호흡기 용태에 대한 요법제의 효능을 검정하기 위하여 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 생체내 또는 시험관내에서 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염 또는 그와 관련된 호흡기 용태가 무반응인지를 결정할 수 있다.
용어 "RSV 항원"은 항체가 면역특이적으로 결합하는 RSV 폴리펩티드를 언급한다. RSV 항원은 또한 항체 면역특이적으로 결합하는 RSV 폴리펩티드의 유사체 또는 유도체, 또는 그의 단편을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "혈청 역가"는 10명 이상, 바람직하게, 20명 이상, 및 가장 바람직하게, 40명 이상의 대상의 군집에서의 평균 혈청 역가이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "당류"는 다수산기 알코올의 유도체인 분자 부류를 언급한다. 당류는 통상 탄수화물로 지칭되며, 상이한 양의 당(당류) 단위, 예를 들면, 단당류, 이당류, 및 다당류를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어, "부작용"은 요법제(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 원치않는 해로운 효과를 포함한다. 부작용은 항상 원치않는 것이지만, 원치않는 효과가 반드시 해로운 것은 아니다. 요법제(예를 들어, 예방제 또는 치료제)로부터의 부작용은 해롭거나, 불유쾌하거나 위험할 수 있다. 부작용의 일례로 구역, 구토, 거식증, 복통, 열, 동통, 체중 감소, 탈수증, 탈모증, 호흡 곤란, 불면증, 현기증, 점막염, 신경 및 근육 효과, 피로감, 구강건조증, 및 식욕 감퇴, 투여 부위의 발진 또는 팽윤, 독감-양 증상, 예로서, 열, 오한 및 피로감, 소화관의 문제 및 알레르기 반응을 포함하나, 이에 한정하지 않는다. 환자가 경험한, 추가의 바람직하지 못한 작용은 다수 존재하고 당업계에 공지되어 있다. [Physician's Desk Reference (58th ed., 2004)]에 다수 기재되어 있다.
항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 제제 맥락에서의 용어 "안정성" 및 "안정한"은 주어진 제조, 제조, 수송 및 저장 조건하의 열적 및 화학적 비폴딩, 응집, 분해 또는 단편화에 대한, 제제내 항체 또는 항체 단편의 내성을 언급한다. 본 발명의 "안정한" 제제는 주어진 제조, 제조, 수송 및 저장 조건하에서 생물학적 활성을 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 이상 보유한다. 항체 또는 항체 단편의 안정성은 제한하는 것은 아니지만, 축소된 AUC, SEC, LC-M, 입자 멀티사이저 모세관 겔 전기영동(rCGE: Capillary Gel Electrophoresis), 도데실 황산나트륨 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동(SDS-PAGE: Sodium Dodecyl Sulfate Polyacrylamide Gel Electrophoresis) 및 HPSEC를 비롯한 당업자에게 공지된 방법에 의해, 참조, 예를 들면, 6% 만니톨과의 50mM 히스티딘/3.2mM 글리신 완충액(pH 6.0)중 100mg/ml로 재구성된, 상업적으로 구입가능한 냉동건조 palivizumab와의 비교되는, 응집, 분해 또는 단편화 정도 또는 특정 단편(예를 들어, 제I형 단편 또는 제II형 단편) 수준, 또는 응집체 유형 또는 크기에 의해 평가될 수 있다. 참조는 HPSEC에 의해 규칙적으로 단일 피크를 제공한다(>97% 면적). RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편을 포함하는 제제의 전반적인 안정성은 RSV의 특이적일 에피토프를 사용하여, 예를 들면, ELISA 및 방사면역측정법을 비롯한 다양한 면역학적 검정법에 의해 평가할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "대상" 및 "환자"는 구별없이 사용된다. 본원에서 사용되는 바, 용어 대상은 바람직하게는 포유동물, 예로서, 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 및 영장류(예를 들어, 원숭이 및 인간), 가장 바람직하게는 인간을 언급한다. 하나의 실시태양에서, 대상은 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염을 앓는 포유동물, 바람직하게, 인간이다. 또다른 실시태양에서, 대상은 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염이 발생될 위험에 있는 포유동물, 바람직하게, 인간(예를 들어, 면역체계가 손상되거나, 면역반응이 억제된 포유동물, 또는 유전적으로 병에 걸리기 쉬운 포유동물)이다. 하나의 실시태양에서, 대상은 RSV 감염으로부터 발생하였거나, 그에 의해 유발되었거나, 그와 관련된 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명 또는 RAD)를 앓는 인간이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "palivizumab 표준 참조" 또는 유사어는 [Physicians' Desk Reference, 56th edition, 2002]에 기재된 바와 같이 상업적으로 구입가능한 냉동건조 palivizumab을 언급한다. 재구성된 palivizumab은, 예를 들어, 하기 부형제: 47mM 히스티딘, 3.0mM 글리신 및 5.6% 만니톨 및 활성 성분인 항체를 용액 1ml당 100mg의 농도로 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "대상" 및 "환자"는 구별없이 사용된다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "대상" 및 "대상들"은 동물, 바람직하게는 포유동물, 예로서, 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 및 마우스) 및 영장류(예를 들어, 시노몰고스(cynomolgous) 원숭이와 같은 원숭이 및 인간)을 비롯한 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "계면활성제를 실질적으로 포함하지 않는다"라는 것은 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편의 제제로서, 0.0005% 미만, 0.0003% 미만, 또는 0.0001% 미만의 계면활성제 및/또는 0.0005% 미만, 0.0003% 미만, 또는 0.0001% 미만의 계면활성제를 함유하는 제제를 언급하는 것이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "염을 실질적으로 포함하지 않는다"라는 것은 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편의 제제로서, 0.0005% 미만, 0.0003% 미만, 또는 0.0001% 미만의 무기염을 함유하는 제제를 언급하는 것이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "계면활성제"는 양친매성 구조를 갖는 유기 물질을 언급한다; 즉, 반대되는 가용성 경향, 전형적으로 지용성 탄화수소 쇄 및 수용성 이온기의 군들로 구성된다. 계면활성제는 계면활성 부위의 전하에 따라 음이온, 양이온 및 비이온성 계면활성제로 분류될 수 있다. 계면활성제는 대개 생물학적 물질들의 다양한 약제학적 조성물 및 제제를 위한 습윤제, 유화제, 가용화제, 및 분산제로서 사용된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "상승작용적"은 임의의 2개 이상의 단일 요법제의 첨가 효과보다 더 효과적인 요법제(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 병용을 언급한다. 예를 들어, 예방제 또는 치료제의 병용의 상승작용적 효과는 하나 이상의 제제를 보다 낮은 투여량으로 사용하고/거나, RSV 감염을 앓고 있는 대상에게 상기 제제를 보다 낮은 빈도로 투여할 수 있게 한다. 보다 낮은 투여량의 예방제 또는 치료제를 이용하고/거나, 상기 요법제를 보다 빈도로 투여하는 능력은 RSV 감염의 예방, 관리 또는 치료에 있어서 상기 요법제의 효능을 감소시키지 않고 상기 요법제를 대상에게 투여하는 것과 관련된 독성을 감소시킨다. 더구나, 상승작용적 효과는 RSV 감염의 예방 또는 치료에서 요법제의 효능을 개선시킬 수 있다. 결국, 요법제(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 병용의 상승작용적 효과는 임의의 단일 요법제의 사용과 관련된 불리하거나 원치않는 부작용을 막을 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "치료제"는 질환 또는 질병, 예를 들면, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염 또는 그와 관련된 호흡기 용태의 치료, 관리, 예방 또는 호전에 사용될 수 있는 임의의 제제를 언급한다. 특정 실시태양에서, 용어 "치료제"는 본 발명의 항체를 언급한다. 특정의 다른 실시태양에서, 용어 "치료제"는 본 발명의 항체 이외의 제제를 언급한다. 바람직하게, 치료제는 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염, 또는 하나 이상의 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태의 예방, 치료, 관리, 또는 호전에 유용한 것으로 공지되어 있거나, 현재 사용되고 있는 제제이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, "치료학적으로 효과적인 혈청 역가"는 대상에서 RSV 감염과 관련된 중증도, 지속 시간 및/또는 증상을 감소시키는, 대상, 바람직하게, 인간에서의 혈청 역가이다. 바람직하게, 치료학적으로 효과적인 혈청 역가는 RSV 감염으로부터 합병증이 유발될 확률이 가장 큰 인간(예를 들어, 낭성 섬유증, 기관지폐 형성이상, 선천성 심장병, 선천성 면역결핍증 또는 후천성 면역결핍증을 앓는 인간, 골수 이식을 받은 인간, 인간 유아, 또는 노인)에서 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염과 관련된 중증도, 지속 시간 및/또는 증상을 감소시킨다. 본 발명의 특정의 다른 실시태양에서, "치료학적으로 효과적인 혈청 역가"는 105 pfu 접종 후 5일째, RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체를 투여받지 못한 코튼 래트에서의, 105 pfu의 RSV를 접종한 후 5일째의 RSV 역가보다 99% 낮은 RSV 역가를 나타내는 코튼 래트에서의 혈청 역가이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "요법제"는 질환 또는 질병, 예로서, RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 예방, 치료 또는 관리에 사용될 수 있는 임의의 프로토콜, 방법 및/또는 제제를 언급한다. 특정 실시태양에서, 용어 "요법제들" 및 "요법제"는 당업자, 예로서, 의료인에게 공지되어 있는 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 치료, 관리, 예방 및/또는 호전에 유용한 생물학적 요법제, 지지 요법 및/또는 다른 요법제를 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "치료하다," "치료" 및 "치료하는"은 하나 이상의 요법제의 투여(하나 이상의 예방제 또는 치료제의 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않음)로 유발된, 질환 또는 질병, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(예로서, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 진행, 중증도, 및/또는 지속 기간을 감소 또는 호전시키는 것을 언급한다. 특정 실시태양에서, 이러한 용어들은 RSV 복제 감소 또는 저해, RSV가 다른 조직 또는 대상으로 확산되는 것(예를 들면, 하기도로의 확산)을 저해 또는 감소, RSV에 의한 세포 감염의 저해 또는 감소, 또는 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염과 관련된 하나 이상의 증상의 호전을 언급한다.
용어 "상기도 및/또는 하기도"는 코 또는 콧구멍, 비강, 입, 인후(인두), 및 후두(voice box)(후두(larynx))를 비롯한 상기도 및/또는 하기도의 주요 통로 및 구조를 언급한다.
4.
도면 설명
도 1은 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 정제된 항체를 제조하는 것에 대한 개요를 나타내는 개략도이다.
도 2는 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 정제된 항체를 제조하는 것에 대한 개요를 나타내는 개략도이다.
도 3A-3B는 RSV 항원에 결합하는 모노클로날 항체의 (A) 경쇄 가변 영역 및 (B) 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 나타내며, 그의 효능은 본원에 기술된 방법 또는 본 출원인의 동시계속출원인 출원 시리얼 번호 제60/168,426호 및 제60/186,252호 및 미국 특허 번호 제6,656,467호에 기재된 방법에 의해 증가시킬 수 있다. 참고용으로, 이는 [Johnson et al., 1997, J. Infect. Dis. 176:1215-1224] 및 미국 특허 번호 제5,824,307호에 개시된 palivizumab 항체의 아미노산 서열이다. 여기에서, CDR 영역은 밑줄체로 표시한 반면, 밑줄 표시되지 않은 잔기는 항체 가변 영역의 프레임워크(FR) 영역을 형성한다. 이러한 항체에서, CDR은 마우스 항체로부터 유래된 반면, 프레임워크 영역은 인간 항체로부터 유래된 것이다. 불변 영역(나타내지 않음) 또한 인간 항체로부터 유래된 것이다.
도 4A-4B는 항체 서열에 관한 (A) 경쇄 가변 영역 및 (B) 중쇄 가변 영역을 나타낸다. CDR 영역은 밑줄체로 표시한 반면, 밑줄 표시되지 않은 잔기는 항체 가변 영역의 프레임워크(FR) 영역을 형성한다. 상기 서열은 도 1A-1B에 개시된 서열과, 경쇄 VH CDR1의 처음 4개의 잔기, 경쇄 FR4의 103번 잔기, 및 중쇄 FR4의 112번 잔기에서 상이하다. 참고용으로, 이러한 VL 및 VH 서열은 IX-493L1FR의 VL 및 VH 도메인과 동일한 것이다(표 2를 참조할 수 있다).
도 5A-5B는 A4B4L1FR-S28R (A) VH 도메인 및 (B) VL 도메인의 뉴클레오티드 및 번역도된 아미노산 서열을 나타낸다. CDR 서열은 밑줄체로 표시한다. palivizumab이 A4B4L1FR-S28R과 상이할 경우, palivizumab 아미노산을 motavizumab 서열 하단에 나타낸다. IX-493L1FR 주형에 도입된 잔기는 굵은체로 표시한다(이 역시 도 2를 참조할 수 있다).
도 6A-6C. UV 검출과 함꼐 SEC에 의해 측정된 것으로, (◆) 2-8℃, (□) 20-24℃ 및 (▲) 38-42℃에서 저장하는 동안의 A4B4L1FR-S28R의 응집체, 단편 및 단량체의 정량화. (A) 응집체(%); (B) 단편(%) 및 (C) 순도(%)(단량체).
도 7. 도 19A-19C의 SEC 데이타에 기초한 A4B4L1FR-S28R의 응집 및 단편화 속도의 플롯; (◆) 응집 속도, (■) 단편화 속도.
도 8. 25mM 히스티딘-HCl(pH 6.0)에서 제형화된 A4B4L1FR-S28R의 1개월 동안 38-42℃에서 저장한 후의 SEC 프로파일
도 9. 초기, 9개월, 및 14개월째의 시점에서의 A4B4L1FR-S28R의 AUC 및 SEC 분석 비교. 모든 샘플을 9 및 14개월간 25mM 히스티딘-HCl(pH 6.0)에서 제형화하고, 38-42℃에서 저장하였다. (A) AUC; (B) SEC.
도 10. AUC 분석에 대한 신호/소음비의 항체 샘플 농도 의존성 비교.
도 11. 25mM 히스티딘-HCl(pH 6.0)에서 제형화되고, 5일간의 기간에 걸쳐 38-42℃에서 저장된 A4B4L1FR-S28R의 AUC 분석.
도 12. 탈글리코실화되고, 환원되고, 알킬화된 제I형 항체 단편의 LC-MS 분석. 25mM 히스티딘-HCl(pH 6.0)에서 제형화되고, 1개월 동안 38-42℃에서 저장된 A4B4L1FR-S28R의 SEC로부터 수집한 샘플.
도 13. 탈글리코실화되고, 환원되고, 알킬화된 제II형 항체 단편의 LC-MS 분석. 25mM 히스티딘-HCl(pH 6.0)에서 제형화되고, 1개월 동안 38-42℃에서 저장된 A4B4L1FR-S28R의 SEC로부터 수집한 샘플.
도 14A-14B는 제I형 및 제II형 항체 단편을 형성하는 A4B4L1FR-S28R의 특징적인 단편화 패턴을 나타내는 도해이다. (A) 항체 중쇄의 힌지 영역내 절단 부위. 굵은 화살표로 표시한 것은 바람직하거나, 유력한 절단 부위이다. (B) 제I형 및 제II형 항체 단편의 특징을 나타내는 개략도는 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 정제된 항체를 제조하는 것을 약술한다. 제I형 항체 단편은 전장의 항체 경쇄, 전장의 항체 중쇄, 및 인간 IgG1 면역글로불린중 223번 시스테인, 224번아스파트산, 225번리신, 226번트레오닌, 227번 히스티딘, 228번 트레오닌 또는 229번 시스테인의 N-말단과 449번 리신의 C-말단을 갖는 항체 중쇄의 C-말단 부위를 포함한다. 제II형 항체 단편은 항체 경쇄, 및 인간 IgG1 면역글로불린중 222번 세린, 223번 시스테인, 224번 아스파트산, 225번 리신, 226번트레오닌, 227번 히스티딘, 228번 트레오닌의 C-말단 및 1번 글리신의 N-말단을 갖는 항체 중쇄의 N-말단 부위를 포함
도 15. 25mM 히스티딘-HCl(pH 6.0)에서 제형화되고, 1개월 동안 38-42℃에서 저장된 A4B4L1FR-S28R의 SEC로부터 수집된, Lys-C 분해된 응집체, 단량체 및 단편의 크로마토그램. 화살표는 낮은 수준의 디설파이드 결합 스크램블링 피크를 가리킨다.
도 16. 환원시키거나, 환원시키지않은 Lys-C 분해된 응집체의 크로마토그램. 샘플은 25mM 히스티딘-HCl(pH 6.0)에서 제형화되고, 1개월 동안 38-42℃에서 저장된 A4B4L1FR-S28R의 SEC로부터 수집하였다. 화살표는 낮은 수준의 디설파이드 결합 스크램블링 피크를 가리킨다.
도 17은 검정법에서 항-RSV 항체 A4B4L1FR-S28R 및 palivizumab이 RSV(장쇄)의 시험관내 복제를 저해할 수 있는 능력을 비교하는, 상기 양 항체들을 사용한 RSV 미소중화 검정법 결과를 요약한다.
도 18은 미소중화 검정법에서 A4B4L1FR-S28R이 RSV(장쇄)의 시험관내 복제를 저해할 수 있는 능력을 입증하는, RSV 미소중화 검정법 결과를 요약한다.
도 19 전장의 palivizumab의 DSC 온도 기록도(상단 패널) 및 palivizumab(하단 패널)의 정제된 Fab 및 Fc 단편으로 수득된 온도 기록도의 오버레이(하단 패널). Fc 도메인의 경우 대략 68℃ 및 83℃에서 2개의 구별되는 피크가 나타난다. Fab 단편의 경우 대략 87℃에서 단일 피크가 나타난다.
도 20 palivizumab 및 motavizumab의 Tm 및 pI 값 플롯.
도 21 약 2 내지 25℃의 온도 범위에서 100mg/ml의 palivizumab 및 motavizumab 용액의 점도 플롯
도 22 각 항체의 Fab Tm에 대한 palivizumab 및 motavizumab의 응집 속도에 관한 플롯
5.
본 발명의 상세한 설명
5.1
항체 제제 제조 방법
본 발명은 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 유도체, 유사체, 또는 단편의 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 그러한 항체는 항체 정제를 위해 당업계에 공지되어 있는 임의의 방법에 따라 정제될 수 있다. 도 1 및 2는 정제된 항체를 제조하는 대체 개요를 나타내는 개략적 도해이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 액체 제제를 제조하는 방법은 적절한 분자량(MW)의 컷오프(예를 들어, 전체 항체 분자 및 F(ab')2 단편에 대하여 30kD 컷오프; 및 항체 단편, 예로서, Fab 단편에 대하여 10kD 컷오프)를 갖는 반투과막을 사용하여 정제된 항체 또는 단편을 함유하는 분획을 최종 항체 또는 단편 농도가 약 15mg/ml, 약 20mg/ml, 약 30mg/ml, 약 40mg/ml, 약 50mg/ml, 약 60mg/ml, 약 70mg/ml, 약 80mg/ml, 약 90mg/ml, 약 100mg/ml, 약 110mg/ml, 약 125mg/ml, 약 150mg/ml, 약 200mg/ml, 약 250mg/ml, 또는 약 300mg/ml이 되도록 농축시키고; 동일한 막을 사용하여 농축된 항체 분획을 제제 완충액으로 투석 여과시키는 단계를 포함한다. 항체는 바람직하게, 골수종 세포, 더욱 바람직하게, 뮤린 골수종 세포, 가장 바람직하게, NSO 세포에서 발현된다.
도 1에 개요된 실시태양에서, 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편을 함유하는 조건화 배지를 CUNO 여과시키고, 여과된 항체를 HS50 양이온 교환 크로마토그래피시킨다. HS50 양이온 교환 크로마토그래피로부터 얻은 분획을 rProtein A 친화성 크로마토그래피시킨 후, 낮은 pH로 처리한다. 낮은 pH로 처리한 후, 항체 분획을 수퍼 Q 650 음이온 교환 크로마토그래피시키고, 나노여과시킨다. 이어서, 나노여과 후 수득한 항체 분획을 투석 여과시킴으로써 동일한 막을 사용하여 항체 분획을 제제 완충액으로 농축시킨다.
도 2의 실시태양을 사용하여, 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편을 함유하는 조건화 배지를 CUNO 여과시키고, 여과된 항체를 프락토겔(Fractogel)® S 양이온 교환 크로마토그래피시킨다. 양이온 교환 크로마토그래피로부터 얻은 분획을 수퍼 Q 650 음이온 교환 크로마토그래피시킨 후, 플라노바(Planova)® 20N 나노 필터로 나노여과시킨다. 나노여과한 후 회수한 항체 분획을 낮은 pH로 처리한 후, 수산화인회석(HA: hydroxyapatite) 크로마토그래피시킨다. HA 크로마토그래피 후 수득한 항체 분획을 투석 여과시킴으로써 동일한 막을 사용하여 항체 분획을 제제 완충액으로 농축시킨다.
본 발명의 제제 완충액은 바람직하게, 약 1mM 내지 약 100mM, 약 10mM 내지 약 50mM, 약 20mM 내지 약 30mM, 또는 약 23mM 내지 약 27mM 범위의 농도로 히스티딘을 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 제제 완충액은 약 25mM의 농도로 히스티딘을 포함한다. 제제는 추가로 100mM 미만, 50mM 미만, 3.0mM 미만, 2.0mM 미만, 또는 1.8mM 미만의 농도로 글리신을 포함할 수 있다. 바람직하게, 제제는 1.6mM로 글리신을 포함한다. 그의 등전점에서 항체가 침전되지 못하도록 하기 위해서는 제제내 글리신의 양이 유의적인 버퍼링을 유발하지 않아야 한다. 제제의 pH 범위는 약 5.0 내지 약 7.0, 바람직하게, 약 5.5 내지 약 6.5, 더욱 바람직하게, 약 5.8 내지 약 6.2, 및 가장 바람직하게, 약 6.0일 수 있다. 특정 항체에 대하여 적절한 pH를 얻기 위해서 히스티딘(및 첨가할 경우, 글리신)을 먼저 물에 용해시켜 원하는 pH 보다 높은 pH를 갖는 완충액을 수득하고, HCl을 첨가하여 pH를 원하는 수준으로 낮춘다. 이러한 방식으로 무기염이 형성(예를 들면, 히스티딘 하이드로클로라이드를 히스티딘으로서 사용하고, NaOH를 첨가하여 원하는 수준으로 pH를 상향시킬 때 NaCl이 형성된다).
본 발명의 제제는 1회용의, 분취량의 액체 제제를 함유하는 바이알을 제조하여 단위 제형으로서 제조할 수 있다. 예를 들면, 바이알 1개당 단위 제형은 약 15mg/ml 내지 약 300mg/ml 범위로, 상이한 농도의, 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편을 1ml, 2ml, 3ml, 4ml, 5ml, 6ml, 7ml, 8ml, 9ml, 10ml, 15ml, 또는 20ml 함유할 수 있다. 필요한 경우, 각 바이알에 멸균 희석제를 가하여 이들 제제를 원하는 농도로 조절할 수 있다.
본 발명의 제제는 멸균 여과, 방사선 등을 비롯한 다양한 멸균 방법에 의해 멸균시킬 수 있다. 가장 바람직한 실시태양에서, 투석 여과된 항체 제제를 사전멸균된 0.22-미크론 필터로 필터-멸균시킨다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 멸균된 액체 제제는 RSV 감염, 하나 이상의 감염 증상, 또는 RSV 감염과 관련되거나, 그에 의해 강화되거나, 그를 강화시키는 호흡기 용태를 예방, 치료, 관리 또는 호전시키기 위하여 대상에게 투여될 수 있다.
본 발명의 제제는 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하고, 상이 항원의 존재와 관련되거나, 그에 의해 특징화되는 질환을 검출, 진단, 또는 모니터하기 위한 진단학적 목적을 위해 사용될 수 있는 표지된 항체, 그의 유도체 및 유사체를 포함한다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 제제는 RVS 항원에 면역특이적으로 결합하고, RSV 감염을 검출, 진단, 또는 모니터하기 위한 진단학적 목적을 위해 사용될 수 있는 표지된 항체, 그의 유도체 및 유사체를 포함한다.
본 발명은 액상 및 냉동건조된 형태의 제제, 모두를 포함한다. 냉동건조된 형태의 액체 제제를 생산하는 방법은 당업계에 잘 특징화되어 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 제제의 성분은 예를 들어, 활성 작용제의 양을 명시하는 앰플 또는 사세(sachette)와 같은 용접 밀폐된 용기에서 무수 동결건조된 산제 또는 무수 농축물로서, 단위 복용 형태에서 개별적으로 또는 함께 혼합되어 공급된다. 조성물을 주입에 의해 투여하는 경우, 약제학적 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 병을 이용하여 분배될 수 있다. 조성물을 주사에 의해 투여할 경우, 멸균 주사용수 또는 염수의 앰플이 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 중성 또는 염 형태로서 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 음이온으로 형성된 염, 예를 들어, 염화수소산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유래되는 염, 및 양이온으로 형성된 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화 제2철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래된 염을 포함한다.
본 발명의 제제는 추가로 즉시 또는 장기간 방출을 위해 경구 또는 비경구용 제형내로 처리될 수 있다. 본 제제는 또한, 보통 약제학적 제제에서 사용되는 불활성 성분, 예로서, 희석제, 충진제, 붕해제, 감미제, 활택제 및 향미제를 포함할 수있다. 본 제제는 또한 볼루스 주사 또는 지효성 점적에 의한 정맥내 투여, 또는 삽입식 캡슐로부터의 방출을 위해 처리될 수 있다. 정맥내 투여하기 위한 전형적인 제제는 희석제로서 생리학적 식염수를 사용한다.
5.2 항체 제제
본 발명은 질환의 진단, 검출, 또는 모니터시, 질병 또는 또는 하나 이상의 그의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시킬 때, 및/또는 연구시에 사용하기 위한 본 발명의 항체를 포함하는 제제를 제공한다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 제제는 하나 이상의 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 하나 이상의 항체 및 항체 이외의 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게, 예방제 또는 치료제는 질병 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키는데 유용하다고, 알려져 있거나, 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키는데 사용되었거나, 현재 사용중에 있는 것이다. 이러한 실시태양에 따라, 본 조성물은 추가로 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 계면활성제, 무기염, 및/또는 다른 부형제가 실질적으로 존재하지 않으면서, 장기간 저장시에도 고도의 안정성을 나타내는 항체 제제를 제공한다. 구체적인 실시태양에서, 그러한 항체 제제는 균질성을 띤다. 본 발명의 제제는 1 내지 100mM 농도의 히스티딘과, 약 15mg/ml 내지 약 300mg/ml 농도의, 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 제제는 물 또는 적합한 용매를 제외한 다른 성분들을 포함하지 않는다. 구체적인 실시태양에서, 항체는 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하고, 바람직한 실시태양에서, 항체는 palivizumab 또는 그의 단편은 아니다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 제제의 항체는 항체 또는 다른 부위에 접합된 항체 단편이며, 이종 폴리펩티드, 또다른 항체 또는 또다른 단편, 마커 서열, 진단제, 치료제, 방사성 금속 이온, 중합체, 알부민, 및 고체 지지체를 포함하나, 이에 한정하지 않는다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하는 2개 이상의 항체, 또는 그의 단편을 포함한다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 제제는 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 2개 이상의 항체, 또는 그의 단편을 포함하되, 여기에서, 항체, 또는 그의 단편중 적어도 하나는 palivizumab 또는 그의 단편이 아니다.
본 발명의 제제에 포함된 항체 또는 그의 단편의 농도는 15mg/ml 이상, 20mg/ml 이상, 25mg/ml 이상, 30mg/ml 이상, 35mg/ml 이상, 40mg/ml 이상, 45mg/ml 이상, 50mg/ml 이상, 55mg/ml 이상, 60mg/ml 이상, 65mg/ml 이상, 70mg/ml 이상, 75mg/ml 이상, 80mg/ml 이상, 85mg/ml 이상, 90mg/ml 이상, 95mg/ml 이상, 100mg/ml 이상, 105mg/ml 이상, 110mg/ml 이상, 115mg/ml 이상, 120mg/ml 이상, 125mg/ml 이상, 130mg/ml 이상, 135mg/ml 이상, 140mg/ml 이상, 150mg/ml 이상, 200mg/ml 이상, 250mg/ml, 또는 300mg/ml 이상이다.
본 발명의 제제에 포함된 히스티딘의 농도 범위는 약 1mM 내지 약 100mM, 약 10mM 내지 약 50mM, 약 20mM 내지 약 30mM, 또는 약 23mM 내지 약 27mM이고, 약 25mM가 가장 바람직하다. 히스티딘은 L-히스티딘, D-히스티딘, 또는 그의 혼합물 형태로 존재할 수 있지만, L-히스티딘이 가장 바람직하다. 히스티딘은 또한 수화물 형태로 존재할 수 있다. 히스티딘은 약제학적으로 허용가능한 염, 예로서, 염화수소산염(예를 들어, 일염화수소산염 및 이염화수소산염), 브롬화수소산염, 황산염, 아세트산염 등의 형태로 사용될 수 있다. 히스티딘의 순도는 98% 이상, 바람직하게, 99% 이상, 및 가장 바람직하게, 99.5% 이상이어야 한다.
제제의 pH는 제제에 사용하고자 하는 특정 항체의 등전점과 동일하지 않아야 하고, 그의 범위는 약 5.0 내지 약 7, 바람직하게, 약 5.5 내지 약 6.5, 더욱 바람직하게, 약 5.8 내지 약 6.2일 수 있으며, 약 6.0인 것이 가장 바람직하다.
히스티딘 및 항체 또는 그의 단편 이외에, 본 발명의 제제는 추가로 100mM 미만, 50mM 미만, 3.0mM 미만, 2.0mM 미만, 또는 1.8mM 미만, 및 가장 바람직하게, 1.6mM의 농도로 글리신을 포함할 수 있다. 그의 등전점에서 항체가 침전되는 것을 막기 위해서 제제내 글리신의 양은 유의적인 완충 효과를 일으키지 않아야 한다. 글리신은 또한 약제학적으로 허용가능한 염, 예로서, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 황산염, 아세트산염 등의 형태로 사용될 수 있다. 글리신의 순도는 98% 이상, 바람직하게, 99% 이상, 및 가장 바람직하게, 99.5% 이상이어야 한다. 구체적인 실시태양에서, 글리신은 본 발명의 제제내 포함된다.
임의로, 본 발명의 제제는 추가로 다른 부형제, 예로서, 당류(예를 들어, 슈크로스, 만노스, 트레할로스 등) 및 폴리올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨 등)을 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 다른 부형제는 당류이다. 구체적인 실시태양에서, 당류는 슈크로스이며, 이는 약 1% 내지 약 20%, 바람직하게, 약 5% 내지 약 15%, 및 더욱 바람직하게, 약 8% 내지 10% 범위의 농도로 존재한다. 또다른 실시태양에서, 다른 부형제는 폴리올이다. 그러나, 본 발명의 액체 제제는 만니톨을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 구체적인 실시태양에서, 폴리올은 폴리소르베이트(예를 들어, 트윈 20)이며, 이는 약 0.001% 내지 약 1%, 바람직하게, 약 0.01 내지 약 0.1 범위의 농도로 존재한다.
본 발명의 제제는 AUC, LC-M, 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 또는 고성능 크기 배제 크로마토그래피(HPSEC) 또는 입자 멀티사이저에 의해 평가된 바, 적어도 60일 동안, 및 몇몇 실시태양에서, 적어도 120일 동안 38℃-42℃의 온도 범위에서, 적어도 1년 동안 2O℃-24℃의 온도 범위에서, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년 동안 2℃-8℃(특히, 4℃)의 온도 범위에서, 및 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년 동안 -2O℃에서 안정성을 나타낸다. 즉, 본 발명의 제제는 본원에 정의된 바와 같이, 상술한 바와 같은 규정된 기간 동안 저장된 후에는 검출불가능한 수준까지 낮은 응집 및/단편화를 갖는다. 바람직하게, 상술한 바와 같은 규정된 기간 동안 저장된 후에는, AUC, LC-M, SEC 또는 HPSEC에 의해 측정시, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1%, 및 가장 바람직하게, 0.5% 이하(단, 특정 실시태양에서, 0.1% 이상)의 항체 또는 항체 단편이 응집체 또는 단편(특히, 제I형 단편 또는 제II형 단편)를 형성한다. 추가로, 효소면역측정법(ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay) 및 방사면역측정법을 포함하나, 이에 한정되지 않는 것으로서, 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편의 능력을 측정하는 다양한 면역검정법, 및 항체의 보체 활성화 능력을 측정하는 C3a/C4a 검정법에 의해 평가된 바, 본 발명의 제제는 상기 기술한 바와 같은 조건하에서 장기간의 저장시 항체 또는 항체 단편의 생물학적 활성은 거의 손실하지 않는 것으로 보인다. 본 발명의 제제는 상기 정의된 기간 동안 저장 후, 저장하기 이전의 제제가 갖는 초기 생물학적 활성의 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과, 또는 99.5% 초과를 보유한다.
본 발명의 제제는 단위 제형 형태로 제조될 수 있다. 예를 들면, 바이알당 단위 제형은 약 15mg/ml 내지 약 300mg/ml 범위의 상이한 농도의 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편을 1ml, 2ml, 3ml, 4ml, 5ml, 6ml, 7ml, 8ml, 9ml, 10ml, 15ml, 또는 20ml 함유할 수 있다. 필요하다면, 멸균 희석제를 각 바이알에 가하여 상기 제제를 원하는 농도로 조절할 수 있다.
본 발명은 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하는 단일의 항체 또는 그의 단편을 포함하는 안정한 액체 제제를 포함한다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명은 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 단일의 항체 또는 그의 단편을 포함하는 안정한 액체 제제를 포함하되, 단, 상기 항체는 palivizumab이 아니다. 본 발명은 또한 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 2개 이상의 항체 또는 그의 단편을 포함하는 안정한 액체 제제를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 안정한 액체 제제는 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 2개 이상의 항체 또는 그의 단편을 포함하되, 여기에서, 항체 또는 그의 단편중 하나는 palivizumab 또는 그의 단편이 아니다.
5.3 본 발명의 제제에 유용한 항체
본 발명에 유요한 항체로는 모노클로날 항체, 합성 항체, 다중특이성 항체(이특이 항체 포함), 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 단일쇄 Fvs (scFv)(이특이 scFvs 포함), 단일쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 디설파이드-결합 Fvs (sdFv), 및 상기중 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히, 본 발명의 항체는 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 부분, 즉, 항원에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 포함한다. 본 발명의 면역글로불린 분자는 임의 유형의(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류의 면역글로불린 분자를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 항체는 IgG이고, IgG1이 더욱 바람직하다.
본 발명에 유용한 항체는 조류 및 포유동물(예를 들어, 인간, 뮤린, 당나귀, 양, 래빗, 염소, 기니아 피그, 낙타, 말, 또는 닭)을 비롯한 임의의 동물 기원으로부터 유래할 수 있다. 바람직하게, 항체는 인간 또는 인간화된 모노클로날 항체이다. 본원에서 사용되는 바, 용어, "인간" 항체는 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체 포함하고, 인간 면역글로불린 라이브러리로부터, 또는 인간 유전자로부터의 항체를 발현시키는 마우스 또는 기타 동물로부터 단리된 항체를 포함한다.
본 발명에 유용한 항체는 단일특이성, 이특이성, 삼특이성이거나, 그보다 큰 다중특이성일 수 있다. 다중특이성 항체는 폴리펩티드의 상이한 에피토프에 결합할 수 있거나, 폴리펩티드 및 이종 에피토프, 예로서, 이종 폴리펩티드 또는 고체 지지체 물질, 양자 모두에 면역특이적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 국제 공보 번호 WO 93/17715, WO 92/08802, WO 91/00360, 및 WO 92/05793; [Tutt, et al., 1991, J Immunol. 147:60-69]; 미국 특허 번호 제4,474,893호, 제4,714,681호, 제4,925,648호, 제5,573,920호, 및 제5,601,819호; 및 [Kostelny et al., 1992, J Immunol 148:1547-1553]를 참조할 수 있다.
본 발명에 유용한 항체는 항체 유도체를 포함한다. 당업자에게 공지된 표준 기술을 사용하여 본 발명의 방법에 사용하고자 하는 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에, 예를 들어, 아미노산 치환을 초래하는 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발을 비롯한, 돌연변이를 도입시킬 수 있다. 바람직하게는, 유도체에는 원래 분자에 대해 25개 미만의 아미노산 치환, 20개 미만의 아미노산 치환, 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 또는 2개 미만의 아미노산 치환이 포함된다. 바람직한 실시태양에서, 보존적 아미노산 치환이 일어난 유도체는 하나 이상의 예상되는 비-필수 아미노산 잔기에서 발생한다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 전하의 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 전하의 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 부류는 당업계에서 한정되어 있다. 이들 부류에는 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산이 포함된다. 별법으로, 돌연변이를 예컨대, 포화 돌연변이유발에 의해 코딩 서열의 전체에 또는 그 일부에 무작위로 도입할 수 있고, 생성된 돌연변이체를 생물학적 활성에 대해 스크리닝하여 활성을 보유하는 돌연변이체를 확인할 수 있다. 돌연변이유발 후에, 코딩된 단백질을 발현시킬 수 있고, 단백질의 활성을 측정할 수 있다.
본 발명에 유용한 항체 즉, 임의의 유형의 분자가 항체에 공유적으로 부착하여 공유 결합함으로써 변형되는 유도체를 포함한다. 예를 들어, 제한 없이, 항체 유도체에는 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 리간드 또는 기타 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형된 항체가 포함된다. 임의의 다수의 화학적 변형은 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신 존재하의 합성 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가로, 유도체는 하나 이상의 비통상적 아미노산을 함유할 수 있다.
본 발명에 유용한 항체 또는 그의 단편은 당업자에게 공지된 프레임워크 영역을 포함한다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항체의 하나 이상의 프레임워크 영역, 바람직하게, 프레임워크 영역 모두는 인간인 것이다. 본 발명의 특정의 다른 실시태양에서, 본 발명의 항체 또는 그의 단편의 단편 영역은 인간화된 것이다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항체는 합성 항체, 모노클로날 항체, 인트라바디, 키메라 항체, 인간 항체, 인간화된 키메라 항체, 인간화된 항체, 글리코실화된 항체, 다중특이성 항체, 인간 항체, 단일쇄 항체, 또는 이특이성 항체이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 본 발명에 유용한 항체는 포유동물, 바람직하게, 인간에서, 12시간 초과, 1일 초과, 3일 초과, 6일 초과, 10일 초과, 15일 초과, 20일 초과, 25일 초과, 30일 초과, 35일 초과, 40일 초과, 45일 초과, 2개월 초과, 3개월 초과, 4개월 초과, 또는 5개월을 초과하는 반감기를 갖는다. 생체내 반감기가 연장된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 당업자에게 공지되어 있는 기법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, 생체내 반감기가 연장된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fc 도메인 및 FcRn 수용체 사이의 상호작용에 관여하는 것으로서 확인된 아미노산을 변형(즉, 치환, 결실 또는 첨가)시켜 생성할 수 있다(예를 들어, PCT 공보 번호 WO 97/34631 및 발명의 영문 명칭이 "Molecular with Extended Half-Live, Compositions and Uses Thereof"인, 2001년 12월 12일 출원된 미국 특허 출원 번호: 제10/020,354호(Johnson et al.)(이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)를 참조할 수 있다). 당업자에게 공지되어 있는 방법, 예를 들면, 본원에 기술된 면역검정법에 의해 그러한 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 RSV 항원에 대한 결합 활성 뿐만 아니라 생체내 효능에 대하여 시험할 수 있다.
추가로, 생체내 반감기가 연장된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항체 또는 항체 단편에 중합체 분자 예로서, 고분자 폴리에틸렌글리콜(PEG: polyethyleneglycol)을 결합시킴으로써 생성될 수 있다. PEG를 다중기능적 링커의 존재 여부에 관계없이, 항체 또는 항체 단편의 N- 또는 C-말단에 대한 PEG의 부위-특이적 접합을 통하거나, 리신 잔기 상에 존재하는 엡실론-아미노기를 통해 항체 또는 항체 단편에 부착시킬 수 있다. 생물학적 활성의 손실을 최소로 하는 선형 또는 분지형 중합체 유도체화를 사용할 것이다. 접합도는 SDS-PAGE 및 질량 분광법으로 근접 모니터하여 항체에 대한 PEG 분자의 적절한 접합을 확보한다. 반응하지 않은 PEG는 크기 배제 크로마토그래피나 이온 교환 크로마토그래피로 항체-PEG 접합체로부터 분리할 수 있다. PEG 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 당업자에게 공지되어 있는 방법, 예를 들면, 본원에 기술된 면역검정법에 의해 RSV 항원에 대한 결합 활성 뿐만 아니라, 생체내 효능에 대하여 시험할 수 있다.
본 발명에 유용한 항체는 단일쇄 항체일 수 있다. 단일쇄 항체의 디자인 및 작제는 [Marasco et al, 1993, Proc Natl Acad Sci 90:7889-7893](이의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 기재되어 있다.
특정 실시태양에서, 본 발명에 유용한 항체는 세포내 에피토프에 결합하는데, 즉, 인트라바디이다. 인트라바디는 항원에 면역특이적으로 결합할 수 있는 항체의 적어도 일부분을 포함하되, 바람직하게는 그의 분비를 위한 코딩 서열을 포함하지 않는다. 그러한 항체는 세포내에서 그의 항원에 결합할 것이다. 하나의 실시태양에서, 인트라바디는 단일쇄 Fv("sFv")를 포함한다. sFv는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편으로서, 여기에서, 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 추가로 VH 및 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 포함하는데, 이를 통해 sFv는 항원 결합에 대한 원하는 구조를 형성할 수 있다. sFv를 고찰하기 위해서는 [Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]를 참조할 수 있다.
추가의 실시태양에서, 인트라바디는 바람직하게 작동가능한 분비 서열은 코딩하지 않고, 따라서 세포내에 남아있게 된다(일반적으로 [Marasco, WA, 1998, "Intrabodies: Basic Research and Clinical Gene Therapy Applications" Springer:New York]을 참조할 수 있다).
5.3.1 항체 접합체
본 발명은 또한 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 융합 단백질, 핵산 분자, 소분자, 모사제, 합성 약물, 무기 분자, 및 유기 분자를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 부분에 접합되거나 융합된 항체를 포함하는 제제를 포함한다.
본 발명은 이종 단백질 또는 폴리펩티드(또는 그의 단편, 바람직하게는, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상 또는 100개 이상의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드)에 재조합적으로 융합하거나, 화학적으로 접합(공유 접합 및 비-공유 접합 둘 모두를 포함한다)하여 융합 단백질을 생성하는 항체를 포함하는 제조를 포함한다. 융합은 반드시 직접적일 필요는 없지만, 링커 서열을 통해 발생할 수는 있다. 예를 들면, 생체내 또는 시험관내에서 항체를 특정 세포 표면 수용체에 특이적인 항체에 융합시키거나 접합시켜 이종 폴리펩티드를 특정 세포 유형에 대하여 표적시키기 위하여 항체를 사용할 수 있다. 이종 폴리펩티드에 융합되거나 접합된 항체 또한 당업계에 공지된 방법을 사용하는 시험관내 면역검정법 및 정제 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 국제 공보 번호 WO 93/21232; 유럽 특허 번호 EP 439,095; [Naramura et al., 1994, Immunol. Lett. 39:91-99]; 미국 특허 번호 제5,474,981호; [Gillies et al., 1992, PNAS 89:1428-1432]; 및 [Fell et al., 1991, J. Immunol. 146:2446-2452](이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)를 참조할 수 있다.
본 발명은 추가로 항체 단편에 융합되거나 접합된 이종 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드를 포함하는 제제를 포함한다. 예를 들면, 이종 폴리펩티드는 Fab 단편, Fd 단편, Fv 단편, F(ab)2 단편, VH 도메인, VL 도메인, VH CDR, VL CDR, 또는 그의 단편에 융합되거나 접합될 수 있다. 폴리펩티드를 항체 부분에 융합시키거나 접합시키는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제5,336,603호, 제5,622,929호, 제5,359,046호, 제5,349,053호, 제5,447,851호, 제5,112,946호; 유럽 특허 번호 EP 307,434 및 EP 367,166; 국제 공보 번호 WO 96/04388 및 WO 91/06570; [Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539]; [Zheng et al., 1995, J. Immunol. 154:5590-5600]; and [Vil et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337-11341](이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)를 참조할 수 있다.
부가적인 융합 단백질은 유전자-셔플링, 모티프-셔플링, 엑손-셔플링 및/또는 코돈-셔플링(이들을 통합하여 "DNA 셔플링"이라 언급한다)의 기법을 통해 생성될 수 있다. DNA 셔플링은 본 발명의 항체 또는 그의 단편(예를 들어, 친화도는 더욱 높고 해리 속도는 더 낮은 항체 또는 그의 단편)의 활성을 변경하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 미국 특허 번호 제5,605,793호, 제5,811,238호, 제5,830,721호, 제5,834,252호 및 제5,837,458호; 및 [Patten et al., 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33]; [Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82]; [Hansson et al., 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76]; 및 [Lorenzo and Blasco, 1998, Biotechniques 24(2):308-313](상기 각 특허 및 공개문의 전문이 본원에서 참고로 인용된다). 항체 또는 그의 단편, 또는 코딩된 항체 또는 그의 단편은 재조합하기 전에 에러-프론(error-prone) PCR, 무작위적인 뉴클레오티드 삽입 또는 다른 방법에 의해 무작위적으로 돌연변이유발시킴으로써 변경될 수 있다. 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 하나 이상의 부분은 하나 이상의 이종 분자의, 하나 이상의 성분, 모티프, 절편, 부분, 도메인, 단편 등과 재조합할 수 있다.
게다가, 항체 또는 그의 단편은 마커 서열, 예컨대, 펩티드에 융합되어 정제를 용이하게 할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 마커 아미노산 서열은 pQE 벡터 (미국 91311 캘리포니아주 체트스워쓰 에톤 에비뉴 9259 소재의 키아젠, 인크.(QIAGEN, Inc.)), 다른 벡터, 시판되는 다수의 벡터에 제공된 태그와 같은 헥사-히스티딘 펩티드이다. 예를 들어, [Gentz et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824]에 기재된 바와 같이, 헥사-히스티딘은 융합 단백질의 정제를 용이하게 한다. 정제에 유용한 다른 펩티드 태그는 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질로부터 유래된 에피토프에 상응하는 헤마글루티닌("HA") 태그[Wilson et al., 1984, 세포 37:767], 및 "플래그(flag)" 태그를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
다른 실시태양에서, 본 발명에 유용한 항체 또는 그의 단편, 유사체 또는 유도체는 진단 또는 검출가능한 작용제에 접합될 수 있다. 상기 항체는 특정 요법제의 효능을 결정하는 것과 같은 임상 시험 절차의 일부로서, 질병의 발생, 또는 진행을 모니터하거나 그 예후를 판단하는 데 유용할 수 있다. 상기 진단 및 검출은 제한하는 것은 아니지만, 다양한 효소, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 호스래디시 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스터라제; 보결분자단, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 스트렙타비딘/바이오틴 및 아비딘/바이오틴; 형광 물질, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린; 발광 물질, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 루미놀; 생체발광 물질, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 루시퍼라제, 루시페린 및 에쿠오린; 방사능 물질, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 요오드(133I, 125I, 123I 및 121I,), 탄소 (14C), 황(35S), 트리튬(3H), 인듐(115In, 113In, 112In 및 111In,), 테크네튬(99Tc), 탈륨(201Ti), 갈륨(68Ga, 67Ga), 팔라듐(103Pd), 몰리브데눔(99Mo), 제논(133Xe), 불소(18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn 및 117Sn; 및 다양한 양전자방출 단층촬영술을 이용하는 양전자방출 금속, 비방사능 상자성 금속 이온, 및 방사선표지되거나 특정 동위원소에 접합된 분자를 비롯한 검출가능한 물질에 항체를 커플링시켜 수행할 수 있다.
본 발명은 추가로 치료학적 부분에 접합된 항체를 포함하는 제제를 포함한다. 항체 또는 그의 단편은 세포독소, 예를 들어, 세포증식 억제제 또는 세포파괴제와 같은 치료학적 부분, 치료제 또는 방사능 금속 이온, 예를 들어, 알파-방사체에 접합될 수 있다. 세포독소 또는 세포독성제는 세포에 해로운 임의의 작용제를 포함한다. 치료학적 부분은 항대사물질(예를 들어, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진); 알킬화제(예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴(BCNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로토스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 시스디클로로디아민 백금(II)(DDP) 및 시스플라틴); 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신(이전에는, 다우노아미신) 및 독소루비신); 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(이전에는, 악티노마이신), 블레오마이신,미트라마이신 및 안트라마이신(AMC)); 아우리스타틴 분자(예를 들어, 아우리스타틴 PHE, 브리오스타틴 1 및 솔라스타틴 10([Woyke et al., Antimicrob. Agents Chemother. 46:3802-8(2002)], [Woyke et al., Antimicrob. Agents Chemother. 45:3580-4(2001)], [Mohammad et al., Anticancer Drugs 12:735-40(2001)], [Wall et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:76-80(1999)], [Mohammad et al., Int. J. Oncol. 15:367-72(1999)](이들은 모두 본원에서 참고로 인용된다) 참조할 수 있다); 호르몬(예를 들어, 글루코코르티코이드, 프로게스틴, 안드로겐 및 에스트로겐), DNA-수복 효소 저해제(예를 들어, 에토포시드 또는 토포테칸), 키나제 저해제(예를 들어, 화합물 ST1571, 이마티닙 메실레이트([Kantarjian et al., Clin Cancer Res. 8(7):2167-76(2002)]); 세포독성제(예를 들어, 파클리탁셀, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜치신, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤 및 퓨로마이신 및 이들의 유사체 또는 동족체), 및 미국 특허 번호 제6,245,759호, 제6,399,633호, 제6,383,790호, 제6,335,156호, 제6,271,242호, 제6,242,196호, 제6,218,410호,제6,218,372호, 제6,057,300호, 제6,034,053호, 제5,985,877호, 제5,958,769호, 제5,925,376, 제5,922,844호, 제5,911,995호, 제5,872,223호, 제5,863,904호, 제5,840,745호, 제5,728,868호, 제5,648,239호, 제5,587,459호에 개시된 화합물); 파르네실 트랜스퍼라제 저해제(예를 들어, R115777, BMS-214662, 및 예를 들어 미국 특허 번호 제6,458,935호, 제6,451,812호, 제6,440,974호, 제6,436,960호, 제6,432,959호, 제6,420,387호, 제6,414,145호, 제6,410,541호, 제6,410,539호, 제6,403,581호, 제6,399,615호, 제6,387,905호, 제6,372,747호, 제6,369,034호, 제6,362,188호, 제6,342,765호, 제6,342,487호, 제6,300,501호, 제6,268,363호, 제6,265,422호, 제6,248,756호, 제6,239,140호, 제6,232,338호, 제6,228,865호, 제6,228,856호, 제6,225,322호, 제6,218,406호, 제6,211,193호, 제6,187,786호, 제6,169,096호, 제6,159,984호, 제6,143,766호, 제6,133,303호, 제6,127,366호, 제6,124,465호, 제6,124,295호, 제6,103,723호, 제6,093,737호, 제6,090,948호, 제6,080,870호, 제6,077,853호, 제6,071,935호, 제6,066,738호, 제6,063,930호, 제6,054,466호, 제6,051,582호, 제6,051,574호 및 제6,040,305호에 개시된 화합물); 토포이소머라제 저해제(예를 들어, 캄프토테신; 이리노테칸; SN-38; 토포테칸; 9-아미노캄프토테신; GG-211(GI 147211); DX-895 If; IST-622; 루비테칸; 피라졸로아크리딘; XR-5000; 사인토핀; UCE6; UCE1022; TAN-1518A; TAN-1518B; KT6006; KT6528; ED-110; NB-506; ED-110; NB-506; 및 레벡카마이신); 불가레인; DNA 마이너 그루브(minor groove) 결합제, 예컨대, 보쉬트(Hoescht) 염료 33342 및 보쉬트 염료 33258; 니티딘; 파가로닌; 에피베르베린; 코랄린; 베타-라파콘; BC-4-1; 비스포스포네이트(예를 들어, 알렌드로네이트, 시마드론테, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 네리드로네이트, 올판드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트), HMG-CoA 리덕타제 저해제(예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 스타틴, 세리바스타틴, 레스콜, 루피터, 로수바스타틴 및 아토바스타틴); 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트 및 프로드럭(예를 들어, [Rothenberg, M. L.,nals of Oncology 8:837-855(1997)]; 및 [Moreau, P., et al., J. Med. Chem. 41:1631-1640(1998)]를 참조할 수 있다), 안티센스 올리고뉴클레오티드(예를 들어, 미국 특허 제6,277,832호, 제5,998,596호, 제5,885,834호, 제5,734,033호 및 제5,618,709호에 개시된 안티센스 올리고뉴클레오티드, 면역조절제(예를 들어, 항체 및 사이토카인), 항체, 및 아데노신 데아미나제 저해제(예를 들어, 플루다라빈 포스페이트 및 2-클로로데옥시아데노신)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
추가로, 항체 또는 그의 단편을, 주어진 생물학적 반응을 변형시키는 치료학적 부분 또는 약물 부분에 접합시킬 수 있다. 치료학적 부분 또는 약물 부분은, 통상적인 화학적 치료제로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 약물 부분은 원하는 생물학적 활성을 보유한 단백질, 또는 폴리펩티드일 수 있다. 상기 단백질은 예를 들어, 독소, 예컨대, 아브린, 리신 A, 슈우도모나스 외독소, 콜레라 독소, 또는 디프테리아 독소; 단백질, 예컨대, 종양 괴사 인자, α-인터페론, β-인터페론, 신경 성장 인자, 혈소판 유도 성장 인자, 조직 플라스미노겐 활성제, 아포프토시스 작용제, 예컨대, TNF-α, TNF-β, AIM I(국제 공보 번호 WO 97/33899를 참조할 수 있다), AIM II(국제 공보 번호 WO 97/34911를 참조할 수 있다), Fas 리간드[Takahashi et al., 1994, J. Immunol., 6:1567-1574], 및 VEGI(국제 공보 번호 WO 99/23105를 참조할 수 있다), 혈전제, 항혈관형성인자, 예컨대, 혈관생성억제인자, 엔도스타틴, 또는 혈액응고 경로의 성분(예컨대, 조직 인자); 또는 생물학적 반응 변형제, 예를 들어 림포카인(예컨대, 인터루킨-1("IL-1"), 인터루킨-2("IL-2"), 인터루킨-6("IL-6"), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자("GM-CSF"), 및 과립구 콜로니 자극 인자("G-CSF")), 또는 성장인자(예컨대, 성장 호르몬 ("GH")), 또는 응고제(예컨대, 칼슘, 비타민 K, 조직 인자, 예컨대, 하게만 인자(Hageman factor)(인자 XII), 고분자량 키니노겐(HMWK), 프리칼리크레인(PK), 응고 단백질-인자 II(프로톰빈), 인자 V, XIIa, VIII, XIIIa, XI, XIa, IX, IXa, X, 인지질, 피브리노겐의 α 및 β 쇄로부터의 피브리노펩티드 A 및 B, 피브린 단량체가 있으나, 이에 한정되지 않는다)가 포함될 수 있다.
게다가, 항체를 방사성 금속 이온, 예컨대, 213Bi와 같은 알파-방출자 또는 131In, 131LU, 131Y, 131Ho, 131Sm을 포함하나 이에 한정되지 않는 마크로사이클릭 킬레이터와 같은 치료학적 부분, 폴리펩티드에 접합시킬 수 있다. 특정 실시태양에서, 마크로사이클릭 킬레이터는 링커 분자를 통해 항체에 부착될 수 있는 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산(DOTA)이다. 상기 링커 분자는 당업계에 보편적으로 공지되어 있고, ([Denardo et al., 1998, Clin Cancer Res. 4(10):2483-90]; [Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10(4):553-7]; 및 [Zimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50])(각각 그 전문이 본원에 참고로 인용된다)에 기재되어 있다.
치료학적 부분을 항체에 접합시키는 기법은 잘 알려져 있고, 예컨대, ([Arnon et al.,"Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of 약물s In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985)]; [Hellstrom et al.,"Antibodies For 약물 Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987)]; [Thorpe,"Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)]; ["Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985)], 및 [Thorpeet al., 1982, Immunol. Rev. 62: 119-58])를 참조할 수 있다.
별법으로, 미국 특허 번호 제4,676,980호(Segal)(그 전문이 본원에 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이 항체를 제2의 항체에 접합시켜 항체 이종접합체를 형성할 수 있다.
항체 또는 그의 단편에 접합된 치료학적 부분 또는 약물은, 대상에서 특정 질병에 대해 원하는 예방 또는 치료학적 효과(들)를 달성하도록 선택되어야 한다. 임상의 또는 다른 의료 인력은 항체 또는 그의 단편에 항체에 접합시킬 치료학적 부분 또는 약물을 결정할 때, 질환의 속성, 질환의 중증도, 및 대상의 상태를 고려하여야 한다.
항체는 또한 고체 지지체에 부착될 수도 있으며, 이것은 표적 항원의 면역검정 또는 정제에 특히 유용하다. 그러한 고체 지지체로는 유리, 셀룰로오즈, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
5.3.2 특정 항원에 특이적으로 결합하는 정제된 항체를 포함하는 제제
추가의 실시태양에서, 본 발명은 단리된 항체를 포함하는 제제 또는 항체를 포함하는 조성물을 포함하는데, 여기에서, 상기 항체는 하나 이상의 특정 항원에 특이적으로 결합한다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 항체는 호흡기 합포체 바이러스(RSV) 항원에 특이적으로 결합한다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 항체는 인간 메타뉴모 바이러스(hMPV: human metapneumo virus) 항원에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 hMPV 항원에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체이다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 항체는 인테그린 αvβ3에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 MEDI-522(비탁신(Vitaxin)®)이다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 항체는 CD2에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 siplizumab(시플리주맙)이다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 항체는 CD19에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 MT-103이다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 항체는 EphA2에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 인간 또는 인간화된 EA2 또는 EA5이다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 항체는 EphA4에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 EphA4에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체이다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 항체는 IL-9에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 IL-9에 특이적으로 결합하는 인간 또는 인간화된 항체이다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 MEDI-528이다.
몇몇 실시태양에서, 항체는 palivizumab이 아니다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 MEDI-522(비탁신®)가 아니다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 siplizumab이 아니다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 MT-103이 아니다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 인간 또는 인간화된 EA2 또는 EA5가 아니다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 MEDI-528이 아니다.
본 발명에 유용한 항체는 고효능 항체일 수 있다. 적절한 항체 유전자 서열을 유전적으로 조작하고, 적합한 숙주에서 항체 서열을 발현시켜 고효능 항체를 생산할 수 있다. 생산된 항체를 스크리닝하여 예를 들면, BIAcore 검정법에서 높은 Kon 값을 갖는 항체를 확인할 수 있다.
특정 실시태양에서, 본 발명에 유용한 항체는 하나 이상의 항원에 대해 높은 결합 친화도를 갖는 다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 항체는 105M-1s-1 이상, 5 × 105M-1s-1 이상, 106M-1s-1 이상, 5 × 106M-1s-1 이상, 107M-1s-1 이상, 5 × 107M-1s-1 이상, 또는 108M-1s-1 이상의 결합 속도 상수 또는 Kon 속도 (항체 (Ab) + 항원(Ag)Kon → Ab-Ag)를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체는 2 x 105M-1s-1 이상, 5 x 105M-1s-1 이상, 106M-1s-1 이상, 5 × 106M-1s-1 이상, 107M-1s-1 이상, 5 × 107M-1s-1 이상, 또는 108M-1s-1 이상의 Kon을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 본 발명의 항체는 10-1s-1 미만, 5 × 10-1s-1 미만, 10-2s-1 미만, 5 × 10-2s-1 미만, 10-3s-1 미만, 5 × 10-3s-1 미만, 10-4s-1 미만, 5 × 10-4s-1 미만, 10-5s-1 미만, 5 × 10-5s-1 미만, 10-6s-1 미만, 5 × 10-6s-1 미만, 10-7s-1 미만, 5 × 10-7s-1 미만, 10-8s-1 미만, 5 × 10-8s-1 미만, 10-9s-1 미만, 5 × 10-9s-1 미만, 10-10s-1 미만의 Koff 속도(항체(Ab) + 항원)를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체는 5 × 10-4s-11 미만, 10-5s-1 미만, 5 × 10-5s-1 미만, 10-6s-1 미만, 5 × 10-6s-1 미만, 10-7s-1 미만, 5 × 10-7s-1 미만, 10-8s-1 미만, 5 × 10-8s-1 미만, 10-9s-1 미만, 5 × 10-9s-1 미만, 10-10s-1 미만의 Kon을 갖는다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 항체는 102M-1 이상, 5 × 102M-1 이상, 103M-1 이상, 5 × 103M-1 이상, 104M-1 이상, 5 × 104M-1 이상, 105M-1 이상, 5 × 105M-1 이상, 106M-1 이상, 5 × 106M-1 이상, 107M-1 이상, 5 × 107M-1 이상, 108M-1 이상, 5 × 108M-1 이상, 109M-1 이상, 5 × 109M-1 이상, 1010M-1 이상, 5 × 1010M-1 이상, 1011M-1 이상, 5 × 1011M-1 이상, 1012M-1 이상, 5 × 1012M-1 이상, 1013M-1 이상, 5 × 1013M-1 이상, 1014M-1 이상, 5 × 1014M-1 이상, 1015M-1 이상, 5 × 1015M-1 이상의 친화도 상수 또는 Ka(Kon/Koff)를 갖는다. 본 발명은 또한 2 X 108M-1 이상, 2.5 X 108M-1 이상, 5 X 108M-1 이상, 109M-1 이상, 5 × 109M-1 이상, 1010M-1 이상, 5 × 1010M-1 이상, 1011M-1 이상, 5 × 1011M-1 이상, 1012M-1 이상, 5 × 1012M-1 이상, 1013M-1 이상, 5 × 1013M-1 이상, 1014M-1 이상, 5 × 1014M-1 이상, 1015M-1 이상, 5 × 1015M-1 이상의 친화도 상수를 갖는, 항원에 면역특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체를 포함하는 제제를 제공한다.
추가의 또다른 실시태양에서, 본 발명에 유용한 항체는 10-2M 미만, 5 X 10-2M 미만, 10-3M 미만, 5 X 10-3M 미만, 10-4M 미만, 5 X 10-4M 미만, 10-5M 미만, 5 X 10-5M 미만, 10-6M 미만, 5 X 10-6M 미만, 10-7M 미만, 5 X 10-7M 미만, 10-8M 미만, 5 X 10-8M 미만, 10-9M 미만, 5 X 10-9M 미만, 10-10M 미만, 5 X 10-10M 미만, 10-11M 미만, 5 X 10-11M 미만, 10-12M 미만, 5 X 10-12M 미만, 10-13M 미만, 5 X 10-13M 미만, 10-14M 미만, 5 X 10-14M 미만, 10-15M 미만, 또는 5 X 10-15M 해리 상수 또는 Kd(Koff/Kon)를 갖는다.
특정 실시태양에서, 본 발명에 유용한 항체는 시험관내 미소중화 검정법에서 0.01nM 미만, 0.025nM 미만, 0.05nM 미만, 0.1nM 미만, 0.25nM 미만, 0.5nM 미만, 0.75nM 미만, 1nM 미만, 1.25nM 미만, 1.5nM 미만, 1.75nM 미만, 또는 2nM 미만의 중간 유효 농도(EC50)를 갖는다. 중간 유효 농도는 시험관내 미소중화 검정법에서 50%의 항원을 중화시키는 항체 또는 항체 단편의 농도이다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체는 시험관내 미소중화 검정법에서 0.01nM 미만, 0.025nM 미만, 0.05nM 미만, 0.1nM 미만, 0.25nM 미만, 0.5nM 미만, 0.75nM 미만, 1nM 미만, 1.25nM 미만, 1.5nM 미만, 1.75nM 미만, 또는 2nM 미만의 EC50를 갖는다.
본 발명은 또한 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하는 항원으로서, 관심의 대상이 되는 항원에 면역특이적으로 결합하는, 본원의 기술된 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인, 및 VL CDR의 유도를 포함하는 항원을 제공한다. 당업자에게 공지된 표준 기술을 사용하여 본 발명의 방법에 사용하고자 하는 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에, 예를 들어, 아미노산 치환을 초래하는 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발을 비롯한, 돌연변이를 도입시킬 수 있다. 바람직하게는, 유도체에는 원래 분자에 대해 25개 미만의 아미노산 치환, 20개 미만의 아미노산 치환, 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 또는 2개 미만의 아미노산 치환이 포함된다. 바람직한 실시태양에서, 보존적 아미노산 치환이 일어난 유도체는 하나 이상의 예상되는 비-필수 아미노산 잔기에서 발생한다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 전하의 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 전하의 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 부류는 당업계에서 한정되어 있다. 이들 부류에는 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산이 포함된다. 별법으로, 돌연변이를 예컨대, 포화 돌연변이유발에 의해 코딩 서열의 전체에 또는 그 일부에 무작위로 도입할 수 있고, 생성된 돌연변이체를 생물학적 활성에 대해 스크리닝하여 활성을 보유하는 돌연변이체를 확인할 수 있다. 돌연변이유발 후에, 코딩된 단백질을 발현시킬 수 있고, 단백질의 활성을 측정할 수 있다.
5.3.3 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체
RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체가 당업계에 공지되어 있음을 이해하여야 한다. 예를 들면, palivizumab은 현재 소아과 환자에서 RSV 감염을 예방하기 위하여 사용되고 있는 인간화된 모노클로날 항체이다. 본 발명은 하나 이상의 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 제제를 제공한다. 바람직하게, 본 발명에 유용한 항체는 RSV 균주와 상관없이 하나 이상의 RSV 항원에 면역특이적으로 결합한다. 본 발명은 또한 또다른 RSV 균주에 비해 차별적으로 또는 우선적으로 하나의 RSV로부터의 RSV 항원에 결합하는 항체를 제공한다. 구체적인 실시태양에서, 본 제제는 RSV F 당단백질, G 당단백질 또는 SH 단백질에 면역특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 제제는 RSV F 당단백질에 면역특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 또다른 바람직한 실시태양에서, 본 제제는 RSV F 당단백질의 A, B, 또는 C 항원 부위에 결합하는 항체를 포함한다.
본 발명의 제제는 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하고, 본원에 기술되어 있거나, 당업자에게 공지되어 있는 것(예를 들어, BIAcore 검정법)을 사용하여 평가한 바, 3000pM 미만, 2500pM 미만, 2000pM 미만, 1500pM 미만, 1000pM 미만, 750pM 미만, 500pM 미만, 250pM 미만, 200pM 미만, 150pM 미만, 100pM 미만, 75pM 미만의 해리 상수(KD)를 갖는 항체를 포함한다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 제제는 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하고, 본원에 기술되어 있거나, 당업자에게 공지되어 있는 것(예를 들어, BIAcore 검정법)을 사용하여 평가한 바, 25 내지 3400pM, 25 내지 3000pM, 25 내지 2500pM, 25 내지 2000pM, 25 내지 1500pM, 25 내지 1000pM, 25 내지 750pM, 25 내지 500pM, 25 내지 250pM, 25 내지 100pM, 25 내지 75pM, 25 내지 50pM의 해리 상수(KD)를 갖는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하고, 본원에 기술되어 있거나, 당업자에게 공지되어 있는 것(예를 들어, BIAcore 검정법)을 사용하여 평가한 바, 500pM, 바람직하게, 100pM, 더욱 바람직하게, 75pM 및 가장 바람직하게, 50pM의 해리 상수(KD)를 갖는 항체를 포함한다.
본 발명은 시험관내 미소중화 검정법에서 5nM 미만, 4nM 미만, 3nM 미만, 2nM 미만, 1.75nM 미만, 1.5nM 미만, 1.25nM 미만, 1nM 미만, 0.75nM 미만, 0.5nM 미만, 0.25nM 미만, 0.1nM 미만, 0.05nM 미만, 0.025nM 미만, 또는 0.01nM 미만의 중간 저해 농도(IC50)를 갖는 항체를 포함하는 제제를 제공한다. IC50은 시험관내 미소중화 검정법에서 50%의 RSV를 중화시키는 항체 농도이다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체는 시험관내 미소중화 검정법에서 5nM 미만, 4nM 미만, 3nM 미만, 2nM 미만, 1.75nM 미만, 1.5nM 미만, 1.25nM 미만, 1nM 미만, 0.75nM 미만, 0.5nM 미만, 0.25nM 미만, 0.1nM 미만, 0.05nM 미만, 0.025nM 미만, 또는 0.01nM 미만의 IC50를 갖는다.
구체적인 실시태양에서, 본 발명의 제제는 당업계에 공지되어 있거나 본원에 기술된 검정법(예를 들어, BIAcore 검정법)에 의해 평가된 바, RSV F 항원에 대하여 palivizumab 또는 그의 항체-결합 단편보다 대략 20-배, 25-배, 30-배, 35-배, 40-배, 45-배, 50-배, 55-배, 60-배, 65-배, 70-배, 75-배, 80-배, 90-배, 100-배 이상의 치환도를 갖는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 본 발명의 제제는 당업계에 공지되어 있거나 본원에 기술된 검정법에 의해 평가된 바, palivizumab 또는 그의 항체-결합 단편보다 대략 1-배, 1.5-배, 2-배, 3-배, 4-배, 5-배 이상의 Ka를 갖는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 예로서, 본원에 기술된 바와 같은 시험관내 미소중화 검정법에서 palivizumab 또는 그의 항체-결합 단편보다 대략 1-배, 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배, 7-배, 8-배, 9-배, 10-배, 11-배 12-배, 13-배, 14-배, 15-배, 16-배, 17-배, 18-배, 19-배, 또는 20-배 이상 효능이 있는 항체를 포함한다. palivizumab의 아미노산 서열은 예를 들어, [Johnson et al., 1997, J. Infectious Disease 176:1215-1224], 및 미국 특허 번호 제5,824,307호(이들 각각의 전문이 본원에서 참조로 인용된다)에 개시되어 있다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 제제는 palivizumab 또는 palivizumab의 단편 또는 palivizumab의 항원-결합 단편이 아닌 항체를 포함하고,예를 들면, 서열 번호 7의 VH 도메인 및/또는 서열 번호 8의 VL 도메인을 포함하는 항체는 아니다.
본 발명은 하나 이상의 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체로서, 도 3에 도시한 가변 경쇄(VL) 도메인 및/또는 가변 중쇄(VH) 도메인내 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 갖는 palivizumab의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체로서, 하나 이상의 VL CDR 및/또는 하나 이상의 VH CDR내 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 갖는 palivizumab의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 제공한다. 구체적인 실시태양에서, 항체는 표 1에 볼드체이자 밑줄체로서 표시된, 아미노산 잔기의 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 갖는 palivizumab의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 제공한다. 또다른 실시태양에서, 항체는 표 1에 볼드체이자 밑줄체로서 표시된, 아미노산 잔기의 하나 이상의 아미노산 잔기 치환 및 palivizumab의 가변 도메인의 프레임워크 영역 하나 이상의 아미노산 잔기 치환(예를 들면, 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 영역 4의 돌연변이)을 갖는 palivizumab의 아미노산 서열을 포함한다. 이러한 실시태양에 따라, 아미노산 잔기 치환은 보존적 또는 비-보존적일 수 있다. palivizumab의 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 및/또는 VL CDR에 치환을 도입함으로써 생성된 항체는 예를 들면, RSV F 항원에 결합할 수 있는 능력, RSV를 중화시킬 수 있는 능력, 또는 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료 또는 호전시키는 것에 대하여 시험관내 및 생체내에서 시험될 수 있다.
표 1. palivizumab의 CDR 서열
본 발명의 제제는 또한 표 2 및 명세서의 실시예 섹션에서 언급되는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 제제는 항체 AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 단편)을 포함한다.바람직한 실시태양에서, 본 발명의 제제는 항체 A4B4L1FR-S28R 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
몇몇 실시태양에서, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 및/또는 A17h4는 palivizumab의 프레임워크 영역 및 불변 영역을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 및/또는 A17h4는 palivizumab의 프레임워크 영역 및 불변 영역을 포함하되, 단, 예외적으로 중쇄 프레임워크 4(FR4)에 A105Q(번호화는 본원에서 [Kabat et al. (1991). Sequencesof Proteins of immunological interest. (U.S. Department of Health and Human Service, Washington, D.C.) 5th ed.) ("Kabat numbering")]에 따라 사용됨 (즉, 서열 번호 7의 112번 위치(palivizumab VH 도메인)) 및 경쇄 FR4에 L104V(즉, 서열 번호 8의 103번 위치(palivizumab VL 도메인))의 아미노산 치환이 존재한다. 이들 VH 및 VL 단일 돌연변이를 갖는 프레임워크를 포함하는 항체의 일례는 도 4(1X-493L1FR) 및 도 5(A4B4L1FR-S28R)에 나타낸다.
구체적인 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하되, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R, A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 VH 쇄 및/또는 VL 쇄의 아미노산 서열을 갖는 VH 쇄 및/또는 VL 쇄를 포함하는 하나 이상의 항체를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체는 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하되, A4B4L1FR-S28의 VH 쇄 및/또는 VL 쇄의 아미노산 서열을 갖는 VH 쇄 및/또는 VL 쇄를 포함한다(VH 쇄, 서열 번호 254; VL 쇄 서열 번호 255). 또다른 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하되, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R, A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 VH 도메인 및/또는 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및/또는 VL 도메인을 포함하는 하나 이상의 항체를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체는 하나 이상의 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하되, A4B4L1FR-S28R의 VH 도메인 및/또는 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및/또는 VL 도메인을 포함한다(VH 도메인, 서열 번호 48; VL 도메인, 서열 번호 11).
또다른 실시태양에서, 본 발명은 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하되, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(MEDI-524, motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 1, 2, 3개 이상의 CDR의 아미노산 서열을 갖는 1, 2, 3개 이상의 CDR를 포함하는 항체를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 제제는 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하되, A4B4L1FR-S28R의 1, 2, 3개 이상의 CDR의 아미노산 서열을 갖는 1, 2, 3개 이상의 CDR를 포함한다. 추가의 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 하나 이상의 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하되, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 VH CDR 및/또는 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR 및/또는 VL CDR의 조합물을 포함하는 항체를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 제제는 하나 이상의 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하되, A4B4L1FR-S28R의 의 VH CDR 및/또는 VL CDR의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR 및/또는 VL CDR의 조합물을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 RSV 항원(예를 들면, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하되, 표 2에 열거된 가변 중쇄("VH")들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 항체를 제공한다. 특정 실시태양에서, 항체는 palivizumab이 아니고/거나 VH 쇄는 palivizumab의 VH 쇄가 아니다.
본 발명은 또한 하나 이상의 RSV 항원(예를 들면, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하되, 표 2에 열거된 VH 도메인들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인을 포함하는 항체를 제공한다. 특정 실시태양에서, 항체는 palivizumab이 아니고/거나 VH 도메인은 palivizumab의 VH 도메인이 아니다.
본 발명은 또한 하나 이상의 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하되, 표 2 및/또는 표 3A-3C에 열거된 VH 상보성 결정 영역 ("CDR")들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR(예를 들어, VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3)을 포함하는 항체를 제공한다. 특정 실시태양에서, 항체는 palivizumab이 아니고/거나 VH CDR은 palivizumab의 VH CDR이 아니다. 몇몇 실시태양에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 표 2 및/또는 표 3A-3C에 열거된 VH CDR들중 1, 2, 또는 3개를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 1, 서열 번호 10 또는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1을 포함하는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 2, 서열 번호 19, 서열 번호 25, 서열 번호 37, 서열 번호 41, 서열 번호 45, 서열 번호 305, 또는 서열 번호 329의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2를 포함하는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 3, 서열 번호 12, 서열 번호 20, 서열 번호 29, 서열 번호 79, 또는 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 1, 서열 번호 10 또는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2, 서열 번호 19, 서열 번호 25, 서열 번호 37, 서열 번호 41, 서열 번호 45, 서열 번호 305, 또는 서열 번호 329의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3, 서열 번호 12, 서열 번호 20, 서열 번호 29, 서열 번호 79, 또는 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 항체를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 항체를 포함한다. 본 실시태양에서 따라, 항체는 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합한다. 구체적인 실시태양에서, 항체는 palivizumab, palivizumab의 Fab 단편, 또는 그의 항원-결합 단편이 아니다. 구체적인 실시태양에서, 항체는 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 대하여 높은 친화도를 갖는다.
하나의 실시태양에서, VH 도메인의 아미노산 서열은
(서열 번호 48)이되, 여기에서, 3개의 밑줄친 영역은 각각 VH CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 표시하고; 4개의, 밑줄치지 않은 영역은 각각 VL FR1, FR2, FR3, FR4를 표시하며; 별표는 도 1B에 나타낸 palivizumab의 VH FR4(서열 번호 7)과의 비교에 의한 VH FR4중의 A→Q 돌연변이 위치를 표시한다. 이러한 VH 도메인(서열 번호 48)은 본원 어디에나 기술되어 있고, 도14A에 나타낸 motavizumab 항체의 것과 일치한다. 몇몇 실시태양에서, 이러한 VH FR은 표 1 및/또는 표 3A-C에 확인되어 있는 VH CDR중 임의의 것과의 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 실시태양에서, motavizumab 항체는 도 13A의 VH 도메인(서열 번호 208), 및 [Johnson et al. (1997) J. Infect. Dis. 176, 1215-1224] 및 미국 특허 번호 제5,824,307호에 기재되어 있는 C-감마-1(nGlm) 불변 도메인을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 항체는 서열 번호 208의 아미노산 서열을 갖는 VH 쇄를 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 RSV 항원(예를 들면, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하되, 표 2에 열거된 VH들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 항체를 제공한다. 특정 실시태양에서, 항체는 palivizumab이 아니고/거나 VH 쇄는 palivizumab의 VH 쇄가 아니다.
본 발명은 또한 하나 이상의 RSV 항원(예를 들면, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하되, 표 2에 열거된 가변 경쇄 ("VL") 도메인들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하는 항체를 제공한다. 특정 실시태양에서, 항체는 palivizumab이 아니고/거나 VH 도메인은 palivizumab의 VL 도메인이 아니다. 본 발명은 또한 하나 이상의 RSV 항원(예를 들면, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하되, 표 2 및/또는 표 3D-3F에 열거된 VL CDR들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR을 포함하는 항체를 제공한다. 특정 실시태양에서, 항체는 palivizumab이 아니다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 표 2 및/또는 표 3D-3F에 열거된 VH CDR들중 1, 2, 또는 3개를 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 항체는 서열 번호 4, 서열 번호 14, 서열 번호 22, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 72, 서열 번호 314, 서열 번호 320, 또는 서열 번호 335의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 5, 서열 번호 15, 서열 번호 23, 서열 번호 27, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 43, 서열 번호 50, 서열 번호 53, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 63, 서열 번호 66, 서열 번호 69, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 308, 서열 번호 315, 서열 번호 321, 서열 번호 326, 서열 번호 332, 또는 서열 번호 336의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2를 포함하는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 6, 서열 번호 16 또는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 4, 서열 번호 14, 서열 번호 22, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 72, 서열 번호 314, 서열 번호 320, 또는 서열 번호 335의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5, 서열 번호 15, 서열 번호 23, 서열 번호 27, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 43, 서열 번호 50, 서열 번호 53, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 63, 서열 번호 66, 서열 번호 69, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 308, 서열 번호 315, 서열 번호 321, 서열 번호 326, 서열 번호 332, 또는 서열 번호 336의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6, 서열 번호 16 또는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 항체를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 39의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 항체를 포함한다. 이들 실시태양에 따라, 항체는 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합한다. 구체적인 실시태양에서, 항체는 palivizumab, 또는 그의 항원-결합 단편(예를 들어, palivizumab의 Fab 단편)이 아니다. 구체적인 실시태양에서, 항체는 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 대하여 높은 친화도를 갖는다.
하나의 실시태양에서, VL 도메인의 아미노산 서열은
(서열 번호 8)이되, 여기에서, 3개의 밑줄친 영역은 각각 VL CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 표시하고; 4개의, 밑줄치지 않은 영역은 각각 VL FR1, FR2, FR3, FR4를 표시하며; 별표는 도 1A에 나타낸 palivizumab의 VL FR와의 비교에 의한 VL FR4중의 L→V 돌연변이 위치를 표시한다. 이러한 VL 도메인(서열 번호 8)은 본원 어디에나 기술되어 있고, 도13B에 나타낸 motavizumab 항체의 것과 일치한다. 몇몇 실시태양에서, 이러한 VL 프레임워크는 표 1 및/또는 표 3D-F에 확인되어 있는 VL CDR중 임의의 것과의 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 실시태양에서, motavizumab 항체는 도 13B의 VL 도메인(서열 번호 209), 및 [Johnson et al. (1997) J. Infect. Dis. 176, 1215-1224] 및 미국 특허 번호 제5,824,307호에 기재되어 있는 C-카파 불변 도메인을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 항체는 서열 번호 209의 아미노산 서열을 갖는 VL 쇄를 포함한다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 RSV 항원(예를 들면, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하되, 본원에 개시된 VL 쇄, 또는 다른 VL 쇄와 조합된, 본원에 기술된 VH 쇄를 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 RSV 항원(예를 들면, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하되, 본원에 개시된 VH 쇄, 또는 다른 VH 쇄와 조합된, 본원에 기술된 VL 쇄를 포함하는 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 RSV 항원(예를 들면, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하되, 본원에 개시된 VL 쇄, 또는 다른 VL 쇄와 조합된, 본원에 기술된 VH 쇄를 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 RSV 항원(예를 들면, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하되, 본원에 개시된 VH 쇄, 또는 다른 VH 쇄와 조합된, 본원에 기술된 VL 쇄를 포함하는 항체를 제공한다.
구체적인 실시태양에서, RSV 항원(예를 들면, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 17, 서열 번호 24, 서열 번호 28, 서열 번호 33, 서열 번호 36, 서열 번호 40, 서열 번호 44, 서열 번호 48, 서열 번호 51, 서열 번호 55, 서열 번호 67, 서열 번호 78, 서열 번호 304, 서열 번호 310, 서열 번호 317, 서열 번호 323, 또는 서열 번호 328의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인, 및 서열 번호 8, 서열 번호 13, 서열 번호 21, 서열 번호 26, 서열 번호 30, 서열 번호 34, 서열 번호 38, 서열 번호 42, 서열 번호 46, 서열 번호 49, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 307, 서열 번호 313, 서열 번호 319, 서열 번호 325, 서열 번호 331, 또는 서열 번호 334의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인, 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다. 구체적인 실시태양에서, 특정 실시태양에서, 항체는 palivizumab 또는 그의 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 단편)이 아니다. 또다른 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 항체는 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 대하여 높은 친화도를 갖는다.
본 발명 추가로 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 특이적으로 결합하되, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR2(또는 다른 VH CDR2)와 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR3(또는 다른 VH CDR3)과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR1(또는 다른 VL CDR1)과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR2(또는 다른 VL CDR2)와 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR3(또는 다른 VL CDR3)과 조합되어 있는, 본원에 개시된 임의의 VH CDR1을 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 특이적으로 결합하되, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR1(또는 다른 VH CDR1)과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR3(또는 다른 VH CDR3)과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR1(또는 다른 VL CDR1)과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR2(또는 다른 VL CDR2)와 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR3(또는 다른 VL CDR3)과 조합되어 있는, 본원에 개시된 임의의 VH CDR2를 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 특이적으로 결합하되, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR1(또는 다른 VH CDR1)과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR2(또는 다른 VH CDR2)와 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR1(또는 다른 VL CDR1)과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR2(또는 다른 VL CDR2)와 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR3(또는 다른 VL CDR3)과 조합되어 있는, 본원에 개시된 임의의 VH CDR2를 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명 추가로 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 특이적으로 결합하되, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR1(또는 다른 VH CDR1)과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR2(또는 다른 VH CDR2)와 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR3(또는 다른 VH CDR3)과 조합과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR2(또는 다른 VL CDR2)와 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR3(또는 다른 VL CDR3)과 조합되어 있는, 본원에 개시된 임의의 VL CDR1을 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명 추가로 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 특이적으로 결합하되, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR1(또는 다른 VH CDR1)과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR2(또는 다른 VH CDR2)와 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR3(또는 다른 VH CDR3)과 조합과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR1(또는 다른 VL CDR1)과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR3(또는 다른 VL CDR3)과 조합되어 있는, 본원에 개시된 임의의 VL CDR2를 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명 추가로 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 특이적으로 결합하되, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR1(또는 다른 VH CDR1)과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR2(또는 다른 VH CDR2)와 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VH CDR3(또는 다른 VH CDR3)과 조합과 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR1(또는 다른 VL CDR1)와 조합되어 있고/거나, 임의로 본원에 개시된 임의의 VL CDR2(또는 다른 VL CDR2)과 조합되어 있는, 본원에 개시된 임의의 VL CDR3을 포함하는 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 표 2 및/또는 표 3A-3F에 열거된 하나 이상의 VH CDR 및 하나 이상의 VL CDR를 포함하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 표 2 및/또는 표 3A-3F에 열거된 VH CDR 및 VL CDR중 VH CDR1 및 VL CDR1; VH CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1 및 VL CDR3; VH CDR2 및 VL CDR1; VH CDR2 및 VL CDR2; VH CDR2 및 VL CDR3; VH CDR3 및 VH CDR1; VH CDR3 및 VL CDR2; VH CDR3 및 VL CDR3; VHl CDR1, VH CDR2 및 VL CDR1; VH CDR1, VH CDR2 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR2 및 VL CDR3; VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR1, VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR2; VH CDR2, VH CDR2 및 VL CDR3; VH CDR1, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR2, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR2, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR1; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR2, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR2, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR2, VH CDR3, VL CDR2 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR2, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3; VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3; 또는 그의 조합물을 포함하는 항체를 제공한다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 제제는 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 대한 높은 친화도를 갖는 항체를 포함한다.
본 발명은 또한 상기와 같이, RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하되, 표 2 및/또는 표 3A-3F에 열거된 VH CDR 및 VL CDR중 VH CDR1 및 VL CDR1, VH CDR1 및 VL CDR2, VH CDR1 및 VL CDR3, VH CDR1 및 VL CDR1; VH CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1 및 VL CDR3; VH CDR2 및 VL CDR1; VH CDR2 및 VL CDR2; VH CDR2 및 VL CDR3; VH CDR3 및 VH CDR1; VH CDR3 및 VL CDR2; VH CDR3 및 VL CDR3; VHl CDR1, VH CDR2 및 VL CDR1; VH CDR1, VH CDR2 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR2 및 VL CDR3; VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR1, VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR2; VH CDR2, VH CDR2 및 VL CDR3; VH CDR1, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR2, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR2, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR1; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR2, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR2, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR2, VH CDR3, VL CDR2 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR2, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3; VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3; 또는 그의 조합물을 포함하는 항체를 제공한다. 또다른 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 제제는 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 대한 높은 친화도를 갖는 항체를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 1, 서열 번호 10 또는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 및 서열 번호 4, 서열 번호 14, 서열 번호 22, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 314, 서열 번호 320, 또는 서열 번호 335의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1을 포함하는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 1, 서열 번호 10 또는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 및 서열 번호 5, 서열 번호 15, 서열 번호 23, 서열 번호 27, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 43, 서열 번호 50, 서열 번호 53, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 63, 서열 번호 66, 서열 번호 69, 서열 번호 73, 서열 번호 755 서열 번호 775 서열 번호 308, 서열 번호 315, 서열 번호 321, 서열 번호 326, 서열 번호 332, 또는 서열 번호 336의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2를 포함하는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 1, 서열 번호 10 또는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 및 서열 번호 6, 서열 번호 16 또는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 항체를 포함한다. 이들 실시태양에 따라, 항체는 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 2, 서열 번호 19, 서열 번호 25, 서열 번호 37, 서열 번호 41, 서열 번호 45, 서열 번호 305, 또는 서열 번호 329의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 4, 서열 번호 14, 서열 번호 22, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 314, 서열 번호 320, 또는 서열 번호 335의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1을 포함하는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 항체는 서열 번호 2, 서열 번호 19, 서열 번호 25, 서열 번호 37, 서열 번호 41, 서열 번호 45, 서열 번호 305, 또는 서열 번호 329의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 5, 서열 번호 15, 서열 번호 23, 서열 번호 27, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 43, 서열 번호 50, 서열 번호 53, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 63, 서열 번호 66, 서열 번호 69, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 308, 서열 번호 315, 서열 번호 321, 서열 번호 326, 서열 번호 332, 또는 서열 번호 336의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 항체는 서열 번호 2, 서열 번호 19, 서열 번호 25, 서열 번호 37, 서열 번호 415 서열 번호 45, 서열 번호 305, 또는 서열 번호 329의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 6, 서열 번호 16, 또는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함한다. 이들 실시태양에 따라, 항체는 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 3, 서열 번호 12, 서열 번호 20, 서열 번호 29, 서열 번호 79, 또는 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3, 및 서열 번호 45 서열 번호 14, 서열 번호 22, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 314, 서열 번호 320, 또는 서열 번호 335의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1을 포함하는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 서열 번호 3, 서열 번호 12, 서열 번호 20, 서열 번호 29, 서열 번호 79, 또는 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3, 및 서열 번호 5, 서열 번호 15, 서열 번호 23, 서열 번호 27, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 43, 서열 번호 50, 서열 번호 53, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 63, 서열 번호 66, 서열 번호 69, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 308, 서열 번호 315, 서열 번호 321, 서열 번호 326, 서열 번호 332, 또는 서열 번호 336의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2를 포함하는 항체를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체는 서열 번호 3, 서열 번호 12, 서열 번호 20, 서열 번호 29, 서열 번호 79, 또는 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3, 및 서열 번호 6, 서열 번호 16, 또는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함한ㄷ. 이들 실시태양에 따라, 항체는 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합한다.
본 발명은 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하되, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 가변 중쇄 도메인 및/또는 가변 경쇄 도메인 또는 그의 항원-결합 단편의 아미노산 서열을 포함하되, 상기 가변 중쇄 도메인 및/또는 가변 경쇄 도메인 또는 항원-결합 단편에 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 갖는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하되, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 가변 중쇄 도메인 및/또는 가변 경쇄 도메인 또는 그의 항원-결합 단편의 아미노산 서열을 포함하되, 상기 하나 이상의 VH CDR 및/또는 하나 이상의 VL CDR에 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 갖는 항체를 제공한다. AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 VH CDR 및 VL CDR중 아미노산 잔기의 비제한적인 일례로서 치환될 수 있는 것은 표 2에 볼드체로 나타낸다. 본 발명은 또한 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하되, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 가변 중쇄 도메인 및/또는 가변 경쇄 도메인 또는 그의 항원-결합 단편의 아미노산 서열을 포함한되, 하나 이상의 VH 프레임워크 및/또는 하나 이상의 VL 프레임워크에 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 갖는 항체를 제공한다. AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 VH 도메인, VH CDR, VL 도메인, VL CDR 및/또는 프레임워크에 치환을 도입시켜 생성된 항체는 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, RSV 항원에 결합할 수 있는 능력, 또는 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상을 예방, 치료 또는 호전시키는 것에 대하여 시험될 수 있다.
구체적인 실시태양에서, RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는, 예를 들어, 약 45℃에서 6x 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC: sodium chloride/sodium citrate )중 필터-결합 DNA에 혼성화시킨 후, 약 50-65℃하에 0.2xSSC/0.1% SDS에서 1회 이상 세척하는 것과 같은 엄격한 조건하에, 예를 들어, 약 45℃에서 6xSSC중 필터-결합 핵산에 혼성화시킨 후, 약 68℃하에 O.1xSSC/0.2% SDS에서 1회 이상 세척하는 것과 같은 고도로 엄격한 조건하에, 또는 당업자에게 공지된 다른 엄격한 혼성화 조건(예를 들면, [Ausubel, F.M. et al., eds., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associate, Inc. and John Wiley & Son, Inc., New York at pages 6.3.1-6.3.6 and 2.10.3]을 참조할 수 있다)하에 palivizumab, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(MEDI-524, motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, A17h4, 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열(들)에 혼성화하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함한다.
또다른 실시태양에서, RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, A17h4, 또는 그의 항원-결합 단편의 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 일치하는 아미노산 서열을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 A4B4L1FR-S28R(motavizumab), 또는 그의 항원-결합 단편의 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 일치하는 아미노산 서열을 포함한다.
구체적인 실시태양에서, RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 예를 들어, 약 45℃에서 6x 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC)중 필터-결합 DNA에 혼성화시킨 후, 약 50-65℃하에 0.2xSSC/0.1% SDS에서 1회 이상 세척하는 것과 같은 엄격한 조건하에, 예를 들어, 약 45℃에서 6xSSC중 필터-결합 핵산에 혼성화시킨 후, 약 68℃하에 O.1xSSC/0.2% SDS에서 1회 이상 세척하는 것과 같은 고도로 엄격한 조건하에, 또는 당업자에게 공지된 다른 엄격한 혼성화 조건(예를 들면, [Ausubel, F.M. et al., eds., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associate, Inc. and John Wiley & Son, Inc., New York at pages 6.3.1-6.3.6 and 2.10.3]을 참조할 수 있다)하에 표 2에 열거된 VH 및/또는 VL 도메인들 중 어느 하나를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 혼성화하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VH 도메인의 아미노산 서열 및/또는 VL 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 또다른 실시태양에서, RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 예를 들어, 약 45℃에서 6x 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC)중 필터-결합 DNA에 혼성화시킨 후, 약 50-65℃하에 0.2xSSC/0.1% SDS에서 1회 이상 세척하는 것과 같은 엄격한 조건하에, 예를 들어, 약 45℃에서 6xSSC중 필터-결합 핵산에 혼성화시킨 후, 약 68℃하에 O.1xSSC/0.2% SDS에서 1회 이상 세척하는 것과 같은 고도로 엄격한 조건하에, 또는 당업자에게 공지된 다른 엄격한 혼성화 조건하에 표 2 및/또는 표 3A-3F에 열거된 VH CDR 또는 VL CDR중 어느 하나를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 혼성화하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VH 도메인의 아미노산 서열 및/또는 VL 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 또다른 실시태양에서, RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 예를 들어, 약 45℃에서 6x 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC)중 필터-결합 DNA에 혼성화시킨 후, 약 50-65℃하에 0.2xSSC/0.1% SDS에서 1회 이상 세척하는 것과 같은 엄격한 조건하에, 예를 들어, 약 45℃에서 6xSSC중 필터-결합 핵산에 혼성화시킨 후, 약 68℃하에 O.1xSSC/0.2% SDS에서 1회 이상 세척하는 것과 같은 고도로 엄격한 조건하에, 또는 당업자에게 공지된 다른 엄격한 혼성화 조건하에 표 2 및/또는 표 3A-3F에 열거된 각각의 VH CDR 및 VL CDR중 어느 하나를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 혼성화하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VH CDR의 아미노산 서열 및/또는 VL CDR 의 아미노산 서열을 포함한다.
또다른 실시태양에서, RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 표 2에 열거된 VH 도메인중 어느 하나와 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 일치하는 VH 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 또다른 실시태양에서, RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 표 2 및/또는 표 3A-3C에 열거된 VH CDR중 임의의 것과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 일치하는 하나 이상의 VH CDR의 아미노산 서열을 포함한다. 또다른 실시태양에서, RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 표 2에 열거된 VL 도메인들중 어느 하나와 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 일치하는 하나 이상의 VL 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 또다른 실시태양에서, RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 표 2 및/또는 표 3D-3F에 열거된 VL CDR중 임의의 것과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 일치하는 하나 이상의 VL CDR의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 RSV F 항원과의 결합에 대하여 표 2에 열거된 항체 또는 Fab 단편과 경쟁하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 RSV F 항원과의 결합에 대하여 표 2에 열거된 VL 도메인 및/또는 VH 도메인을 포함하는 폴리펩티드, 단백질 또는 펩티드와 경쟁하는 VL 도메인 및/또는 VH 도메인을 포함하는 폴리펩티드, 단백질 및 펩티드를 포함한다. 추가로, 본 발명은 RSV F 항원과의 결합에 대하여 표 2 및/또는 표 3A-3F에 열거된 VL CDR 및/또는 VH CDR을 포함하는 폴리펩티드, 단백질 또는 펩티드와 경쟁하는 VL CDR 및/또는 VH CDR를 포함하는 폴리펩티드, 단백질 및 펩티드를 포함한다.
본 발명의 제제는 즉, 임의의 유형의 분자가 항체에 공유적으로 부착하여 공유 결합함으로써 변형된 유도체를 포함하는 항체를 포함한다. 예를 들어, 제한 없이, 항체 유도체에는 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 리간드 또는 기타 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형된 항체가 포함된다. 임의의 다수의 화학적 변형은 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신 존재하의 합성 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가로, 유도체는 하나 이상의 비통상적 아미노산을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 당업자에게 공지된 프레임워크 영역(예를 들어, 인간 또는 인간을 제외한 단편)을 포함하는 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 프레임워크 영역은 천연적으로 발생된 영역이거나, 공통된 프레임워크 영역일 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 항체의 프레임워크 영역은 인간 프레임워크 영역이다(인간 프레임워크 영역들의 목록에 대해서는 예를 들어, [Chothia et al., 1998, J. Mol. Biol. 278:457-479](본원에서 그의 전문이 참조로 인용된다)를 참조할 수 있다 ). 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 항체는 A4B4L1FR-S28R(motavizumab)의 프레임워크 영역을 포함한다.
구체적인 실시태양에서, 본 발명은 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하되, 표 2에 열거된 항체(즉, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R, A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4)의 하나 이상의 CDR 및/또는 표 3A-3F의 하나 이상의 CDR의 아미노산 서열, 및 하기 잔기들, (a) 뮤린 항체 프레임워크 (즉, 공여체 항체 프레임워크) 및 인간 항체 프레임워크 (즉, 수령체 항체 프레임워크)가 서로 상이한 희소 프레임워크 잔기; (b) 공여체 항체 프레임워크 및 수령체 항체 프레임워크가 서로 상이한 베니어(Venier) 구역 잔기; (c) 공여체 항체 프레임워크 및 수령체 항체 프레임워크가 서로 상이한 VH/VL 경계면의 쇄간 패깅 잔기; (d) 공여체 항체 프레임워크 및 수령체 항체 프레임워크가 서로 상이한 정규 잔기, 특히, 뮤린 항체 CDR 루프의 정규 부류 정의에 중요한 프레임워크 영역; (e) CDR에 인접한 잔기; (g) 항원과 상호작용할 수 있는 잔기; (h) CDR과 상호작용할 수 있는 잔기; (i) VH 도메인 및 VL 도메인 사이의 접촉 잔기중 1, 2, 3개 이상에서 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 인간 프레임워크 영역을 포함하는 항체를 제공한다.
본 발명은 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하되, 프레임워크 영역에 돌연변이(예를 들어, 하나 이상의 아미노산 치환)를 갖는 AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 가변 중쇄 도메인 및/또는 가변 경쇄 도메인 또는 그의 항원-결합 단편의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 포함하는 제제를 포함한다. 특정 실시태양에서, RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 VH 및/또는 VL 도메인의 프레임워크 영역에 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 갖는 AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 가변 중쇄 도메인 및/또는 가변 경쇄 도메인 또는 그의 항원-결합 단편의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하되, 프레임워크 영역에 돌연변이(예를 들어, 하나 이상의 아미노산 치환)를 갖는 A4B4L1FR-S28R(motavizumab)의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 포함하는 제제를 포함한다. 특정 실시태양에서, 하나 이상의 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 VH 및/또는 VL 도메인의 프레임워크 영역에 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 갖는 A4B4L1FR-S28R(motavizumab)의 아미노산 서열을 포함한다. 구체적인 실시태양에서, 하나 이상의 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는 도 2 또는 도 13에 도시한 프레임워크 영역을 포함한다.
본 발명은 또한 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하되, 과가변 및 프레임워크 영역에 돌연변이(예를 들어, 하나 이상의 아미노산 치환)를 갖는 표 2의 항체(즉, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4)의 가변 중쇄 도메인 및/또는 가변 경쇄 도메인의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 제공한다. 바람직하게, 과가변 및 프레임워크 영역에서의 아미노산 치환은 RSV 항원에 대한 항체의 결합을 개선시킨다.
본 발명은 또한 하나 이상의 RSV F 항원에 면역특이적으로 결합하되, 가변 및 프레임워크 영역에 돌연변이(예를 들어, 하나 이상의 아미노산 치환)를 갖는 A4B4L1FR-S28R(motavizumab)의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하되, 당업자에게 공지된 불변 영역을 포함하는 항체를 제공한다. 바람직하게, 본 발명의 항체의 불변 영역은 인간의 것이다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 항체는 A4B4L1FR-S28R(motavizumab)의 불변 영역을 포함한다.
본 발명은 또한 RSV 항원 및 이종 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 바람직하게, 항체가 융합되는 이종 폴리펩티드는 호흡 상피 세포에 대한 항체를 표적하는데 유용하다.
본 발명은 또한 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체의 패널을 포함하는 제제를 포함한다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명은 상이한 결합 속도 상수, 상이한 해리 속도 상수, RSV 항원에 대한 상이한 친화도, 및/또는 RSV 항원에 대한 상이한 특이성을 갖는 항체의 패널을 제공한다. 본 발명은 10개 이상, 바람직하게, 25개 이상, 50개 이상, 75개 이상, 100개 이상, 125개 이상, 150개 이상, 175개 이상, 200개 이상, 250개 이상, 300개 이상, 350개 이상, 400개 이상, 450개 이상, 500개 이상, 550개 이상, 600개 이상, 650개 이상, 700개 이상, 750개 이상, 800개 이상, 850개 이상, 900개 이상, 950개, 또는 1000개 이상의 항체를 포함한다. 항체 패널은 예로서, ELISAs와 같은 검정용 96 웰 플레이트에 사용될 수 있다.
본 발명 추가로 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 하나 이상의 항체를 제공한다. 구체적인 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4를 포함한다. 또다른 구체적인 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 항원-결합 단편을 포함한다.
또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2에 열거된 VH 도메인들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH 도메인을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3A에 열거된 VH CDR1들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR1을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3B에 열거된 VH CDR2들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR2를 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3C에 열거된 VH CDR3들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR3을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다.
또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2에 열거된 VL 도메인들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL 도메인을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 또는 표 3D에 열거된 VL CDR1들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR1을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3E에 열거된 VL CDR2들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR2를 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3F에 열거된 VL CDR3들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR3을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다.
또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2에 열거된 VH 도메인들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH 도메인 및 표 2에 열거된 VL 도메인들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL 도메인을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3A에 열거된 VH CDR1들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR1, 및 표 2 및/또는 표 3D에 열거된 VL CDR1들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR1을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3A에 열거된 VH CDR1들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR1, 및 표 2 및/또는 표 3E에 열거된 VL CDR2들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR2를 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3A에 열거된 VH CDR1들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR1, 및 표 2 및/또는 표 3F에 열거된 VL CDR3들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR3을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다.
또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3B에 열거된 VH CDR2들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR2 및 표 2 및/또는 표 3D에 열거된 VL CDR1들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR1을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3B에 열거된 VH CDR2들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR2 및 표 2 및/또는 표 3E에 열거된 VL CDR2들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR2를 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 표 2 및/또는 표 3B에 열거된 VH CDR2들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR2 및 표 2 및/또는 표 3F에 열거된 VL CDR3들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR3을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다.
또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3C에 열거된 VH CDR3들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR3, 및 표 2 및/또는 표 3D에 열거된 VL CDR1들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR1을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3C에 열거된 VH CDR3들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR3, 및 표 2 및/또는 표 3E에 열거된 VL CDR2들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR2를 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3C에 열거된 VH CDR3들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR3, 및 표 2 및/또는 표 3F에 열거된 VL CDR3들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR3을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 표 2 및/또는 표 3C에 열거된 VH CDR3들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VH CDR3, 및 표 2 및/또는 표 3F에 열거된 VL CDR3들중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 VL CDR3을 포함하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염, 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료, 및/또는 호전시키는데 사용하기 위한 제제는 A4B4L1FR-S28R(motavizumab) 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 추가의 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 본 발명의 하나 이상의 융합 단백질을 포함한다.
하기에서 더욱 상세히 논의되는 바, 본 발명의 제제는 단독으로 또는 다른 조성물과 함께 배합되어 사용될 수 있다. 항체는 추가로 N- 또는 C-말단에서 이종 폴리펩티드에 재조합적으로 융합될 수 있거나, 폴리펩티드 또는 다른 조성물에 화학적으로 접합(공유 및 비공유 접합 포함)될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 항체는 검출 검정법에서 표지로서 유용한 분자, 및 효과기 분자, 예로서, 이종 폴리펩티드, 약물, 방사성뉴클레오티드, 또는 독소에 재조합적으로 융합될 수 있거나, 접합될 수 있다. 예를 들어, PCT 공개문헌 WO 92/08495; WO 91/14438; WO 89/12624; 미국 특허 번호 제5,314,995호; 및 EP 396,387을 참조할 수 있다.
본 발명의 항체는 시험관내 및 생체내, 양자 모두의 진단 방법 및 치료 방법에서 예를 들면, RSV 항원을 정제, 검출, 및 표적하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 항체는 예로서, 가래와 같은 생물학적 샘플에서 RSV 수준을 질적으로 및 정량적으로 측정하는 면역검정법에서의 용도를 갖는다. 예를 들어, [Harlow et al., Antibody: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Pres, 2nd ed. 1988](본원에서 그의 전문이 참고로 인용된다)를 참조할 수 있다.
본 발명은 Fab 단편을 포함하며, RSV 항원(예를 들어, the F 단백질 에피토프 NSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(서열 번호 337))에 면역특이적으로 결합하는 항체를 제공하되, 여기에서, Fab 단편의 Tm은 약 87℃ 이상이고, 여기에서, 상기 항체는 palivizumab, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 및 A17h4중 어느 하나가 아니다. 구체적인 실시태양에서, 상기 항체내의 Fab는 palivizumab의 Fab와는 상이하다. 또다른 실시태양에서, 상기 항체는 palivizumab의 VH 또는 VL 도메인과는 상이한 VH 또는 VL 도메인을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, Fab 단편의 Tm은 약 90℃ 이상 또는 약 93℃ 이상이다. 또다른 바람직한 실시태양에서, 항체의 pI는 약 8.5 내지 9.5 또는 약 9.0 내지 9.5 사이이다.
또다른 구체적인 실시태양에서, 항체는 항체 A4B4L1FR-S28R의 VH 도메인(서열 번호 48)을 포함한다. 추가의 또다른 실시태양에서, 항체는 항체 A4B4L1FR-S28R의 VL 도메인(서열 번호 11)을 포함한다. 추가의 또다른 실시태양에서, 항체의 Fab는 항체 A4B4L1FR-S28R의 Fab이며, 상기의 불변 도메인내 하나 이상의 아미노산 변형을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 상기 기술한 항체를 포함하되, 1 내지 26℃의 범위, 또는 5 내재 25℃의 범위, 또는 10 내지 25℃ 범위의 온도에서 10.00cP 미만 또는 5.0OcP 미만의 점도를 갖는 항체 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 기술한 항체를 포함하되, 38 내지 42℃ 범위의 어느 온도에서 응집 속도가 1일당 약 5%, 10%, 또는 15% 미만인 항체 제제를 제공한다.
상기 기술한 항체는 2005년 7월 1일 출원된 미국 가특허 출원 번호 제60/696,113호(Christian B. Allan)(본원에서 그의 전문이 참고로 인용된다)에 기재된 방법에 의해 생성될 수 있다. 구체적인 실시태양에서, 표적(예를 들어, RSV 항원)과 높은 결합 친화도를 갖는 다수의 후보 항체 도메인(예를 들어, Fab, Fc 및 Fv)을 그들의 가용성 및 열 안정성에 대하여 스크리닝하는 것을 포함하는 방법에 의해 상기 항체를 생성할 수 있다. 그들의 가용성 및 열 안정성에 대하여 단백질 도메인을 스크리닝하는 것과 관련하여 당업계에 공지되는 임의 방법을 사용할 수 있다. 이어서, 가용성 및/또는 열 안정성이 높은 하나 이상의 항체 도메인을 선별하고, 이를 적절한 도메인(들)과 조합시켜 전장의 항체를 생성함으로써 전장의 항체를 작제하기 위하여 사용한다. 하나의 실시태양에서, Tm 값이 87℃ 이상, 90℃ 이상, 95℃ 이상, 100℃ 이상, 105℃ 이상, 110℃ 이상, 115℃ 이상, 또는 120℃ 이상인 하나 이상의 후보 Fab 도메인을 전장의 항체 작제를 위해 선별한다. 또다른 실시태양에서, pI 값이 약 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5 또는 9.0보다 높은 하나 이상의 후보 도메인을 전장의 항체 작제를 위해 선별한다. 구체적인 실시태양에서, 다수의 후보 Fab 도메인들은 하기 항체, palivizumab, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 Fab 도메인에 대하여 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 함유하는 Fab 도메인을 포함한다.
선택된 역치를 초과하는 친화도로 RSV 항원에 결합하는 다수의 항원 결합 도메인(예를 들어, Fab, scFv 등)은 예를 들어, 파지 디스플레이 라이브러리의 친화도 스크리닝에 의해 수득될 수 있다. 항원 결합 도메인 제제의 성질을 특징짓는하나 이상의 평가량을 각 항원 결합 도메인에 대하여 평가한다. 다수의 항원 결합 도메인을 하나 이상의 평가량에 따라 등급화한다. 하나의 실시태양에서, 다수의 항원 결합 도메인을 Tm 값에 따라 등급화하고, 하나 이상의 항원 결합 도메인을 등급 목록의 상위 등급부터 선별한다. 또다른 실시태양에서, 다수의 항원 결합 도메인을 pI 값에 따라 등급화하고, 하나 이상의 항원 결합 도메인을 등급 목록의 상위 등급부터 선별한다. 추가의 또다른 실시태양에서, 다수의 항원 결합 도메인을 Tm 값 및 pI 값에 따라 등급화하고, 하나 이상의 항원 결합 도메인을 등급 목록의 상위 등급부터 선별한다. 이어서, 선별된 항원 결합 도메인을 전장의 항-RSV 항체 분자(예를 들어, 항체, 디아바디 등) 작제에 사용한다.
또다른 실시태양에서, 다수의 항체 불변 영역 도메인(예를 들어, Fc, CH2, CH3 등)을 가용성 및 열 안정성에 대하여 선별한다. 하나의 실시태양에서, 전장의 항체 작제를 위해 Tm 값이 50℃ 이상, 55℃ 이상, 60℃ 이상, 65℃ 이상, 70℃ 이상, 75℃ 이상, 80℃ 이상, 85℃ 이상, 9O℃ 이상, 95℃ 이상, 100℃ 이상, 105℃ 이상, 11O℃ 이상, 115℃ 이상, 또는 12O℃ 이상인 하나 이상의 후보 항체 불변 영역 도메인을 선별한다. 또다른 실시태양에서, 전장의 항체(예를 들어, 항체, Fc-융합 단백질 등) 작제를 위해 pI 값이 약 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5 또는 9.0보다 높은 하나 이상의 후보 항체 불변 영역 도메인을 선별한다.
Tm, pI, 가용성, 안정성을 포함한, 이제 한정되지 않는, 바람직한 제제의 특징 및/또는 성질에 대하여 단백질을 조작하는 방법에 의해서도 상기 항체를 생성할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 방법은 항체 제제의 성질을 개선시키기 위하여 하나 이상의 도메인을 조작하는 것을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 조작된 도메인은 항체 결합 특이성, 그의 표적에 대한 결합 친화도 및/또는 결합성, 또는 항체 Fc 효과기 작용, 예를 들어, Fc-수용체(FcR) 결합, 항체 의존성 세포매개 세포독성(ADCC: antibody dependent cellular cytotoxicity), 보체 의존성 세포독성(CDC: complement dependent cytotoxicity), 및/또는 혈청 반감기를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 항체의 약리학적 특징은 유의적으로 감소시키지 않으면서 제제의 특징을 개선시키는 것으로 나타났다. 더욱 바람직한 실시태양에서, 조작된 도메인은 항체의 약리학적 특징에는 실질적인 영향을 주지 않으면서 제제의 특징을 개선시키는 것으로 나타났다.
바람직한 실시태양에서, 도메인의 안정성을 증가시키기 위하여 도메인에서 하나 이상의 아미노산 잔기를 치환함으로써 도메인을 조작한다. 하나의 실시태양에서, 도메인의 Tm 값을 증가시키기 위하여 도메인을 조작한다. 하나의 실시태양에서, 소정의 역치값보다 큰 Tm을 갖도록 도메인을 조작한다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, 소정의 Tm 역치값은 50℃ 이상, 55℃ 이상, 6O℃ 이상, 65℃ 이상, 7O℃ 이상, 75℃ 이상, 80℃ 이상, 85℃ 이상, 90℃ 이상, 95℃ 이상, 100℃ 이상, 105℃ 이상, 110℃ 이상, 115℃ 이상, 또는 120℃ 이상이다. 구체적인 실시태양에서, 상기의 조작된 Fab 도메인은 palivizumab, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5, 또는 A17h4의 Fab 도메인에서 하나 이상의 아미노산 잔기를 치환시킴으로써 생성된다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 도메인의 가용성을 증가시키기 위하여 도메인에서 하나 이상의 아미노산 잔기를 치환함으로써 도메인을 조작한다. 하나의 실시태양에서, 도메인의 pI 값을 증가시키기 위하여 도메인을 조작한다. 하나의 실시태양에서, 하나의 실시태양에서, 소정의 역치값보다 큰 pI을 갖도록 도메인을 조작한다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, 소정의 pI 역치값은 약 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 또는 9.0이다.
하나의 실시태양에서, 예를 들면, Tm, pI, 또는 안정성과 같은 단백질 제제의 특징을 개선시키기 위하여 항원 결합(예를 들어, Fab) 및/또는 불변 영역(예를 들어, Fc) 도메인을 조작한다. 바람직한 실시태양에서, 조작된 항체는 예로서, 항체 결합 특이성, 그의 표적에 대한 결합 친화도 및/또는 결합성, 또는 항체 Fc 효과기 작용, 예를 들어, Fc-수용체(FcR) 결합, 항체 의존성 세포매개 세포독성(ADCC), 보체 의존성 세포독성(CDC), 및/또는 혈청 반감기와 같은 항체의 약리학적 특징은 유의적으로 감소시키지 않으면서 제제의 특징을 개선시킨다. 또다른 실시태양에서, 조작된 항체는 예를 들어, 항체 결합 특이성, 그의 표적에 대한 결합 친화도 및/또는 결합성, 또는 항체 Fc 효과기 작용, 예를 들어, FcR 결합, ADCC, CDC, 및/또는 혈청 반감기와 같은 개선된 제제 특징 및 개선된 약리학적 특징을 나타낸다.
단백질내 이온화가능한 잔기의 숫자 및 위치를 변경시켜 pI를 조절함으로써 단백질의 가용성을 최적화시킬 수 있다. 예를 들면, 적절한 아미노산 치환에 의해(예를 들면, 비하전된 잔기, 예로서, 알라닌을 하전된 아미노산, 예로서, 리신으로 치환시켜) 폴리펩티드의 pI를 조작할 수 있다. 임의의 특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 단백질의 pI를 변화시키는 단백질의 아미노산 치환이 단백질의 가용성 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 원하는 pI를 달성하기 위해 특정 단백질에 대하여 가장 적절한 아미노산 치환을 당업자는 결정할 수 있을 것이다. 단백질의 pI는 등전 집속을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 방법에 의해 측정될 수 있다. 다양한 컴퓨터 알고리즘중 어느 하나를 사용하여 예측할 수 있다(예를 들면, [Bjellqvist et al, 1993, Electrophoresis 14:1023](그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)를 참조할 수 있다).
하나의 실시태양에서, 조작된 항체 결합 도메인의 pI는 pH 6.2 내지 pH 10.0 사이에 있다. 하나의 실시태양에서, 항원 결합 도메인의 pI를 변경시키는 치환이 항원에 대한 그의 결합 친화도를 유의적으로 감소시키지는 않을 것이다. 하나의 실시태양에서, 조작된 항체 불변 영역 도메인의 pH 6.2 내지 pH 10.0 사이에 있다. 추가의 또다른 실시태양에서, 불변 영역 도메인의 pI를 변경시키는 치환이 그의 효과기 결합 및/또는 작용을 유의적으로 감소시키지는 않을 것이다. pI, 및 예를 들어, 항체 결합 특이성, 그의 표적에 대한 결합 친화도 및/또는 결합성, 또는 항체 Fc 효과기 작용과 같은 항체 도메인의 다른 약리학적 특징을 개선시키기 위해서 항체 도메인에서 pI를 변경시키는 치환을 선별할 수 있다는 것도 고려된다. 본 발명자들은 힌지 영역의 특정 변형은 항체의 pI 및 Tm을 유의적으로 변화시키지 않는다는 것을 발견하게 되었다. 따라서, 하나의 실시태양에서, 본 발명은 활성 항체 제제의 성질을 감소시키지 않으면서 항체의 생물학적 성질을 개선시키는 항체 조작 방법을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본원에 기술된 항체 도메인의 변형은 예로서, ([Duncan et al, 1988, Nature 332:563-564]; [Lund et al, 1991, J. Immunol 147:2657-2662]; [Lund et al, 1992, Mol Immunol 29:53-59]; [Alegre et al, 1994, Transplantation 57:1537-1543]; [Hutchins et al, 1995, ProcNatl. AcadSci USA 92:11980-11984]; [Jefferis et al, 1995, Immunol Lett. 44:111-117]; [Lund et al, 1995, Faseb J9:115-119]; [Jefferis et al, 1996, Immunol Lett 54:101-104]; [Lund et al, 1996, Immunol 157:4963-4969]; [Armour et al, 1999, Eur J Immunol 29:2613-2624]; [Idusogie et al, 2000, J Immunol 164:4178-4184]; [Reddy et al, 2000, J Immunol 164:1925-1933]; [Xu et al, 2000, Cell Immunol 200:16-26]; [Idusogie et al, 2001, J Immunol 166:2571-2575]; [Shields et al, 2001, J Biol Chem 276:6591-6604]; [Jefferis et al, 2002, Immunol Lett 82:57-65]; [Presta et al, 2002, Biochem Soc Trans 30:487-490]; 미국 특허 번호 제5,624,821호; 제5,885,573호; 제6,194,551호; 미국 특허 출원 번호 제60/601,634호 및 제60/608,852호; PCT 공보 번호 WO 00/42072 및 WO 99/58572(이들 각각의 전문은 본원에서 참고로 인용된다))에 개시되어 있는 것과 같은 Fc 도메인의 공지된 변형과 조합될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 항체는 전형적으로 항체의 pI 및 Tm은 저하시키지 않으면서, 예로서, 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 항원-의존성 세포매개 세포독성과 같은 항체의 하나 이상의 작용성을 변경시키기 위하여 Fc 영역내 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 게다가, 항체는 화학적으로 변형될 수 있거나(예를 들어, 하나 이상의 화학적 부분이 항체에 결합할 수 있다), 그의 글리코실화을 변경시키고, 다시 항체의 하나 이상의 작용성을 변경시키기 위하여 변형될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 기술된 바와 같이, 항체의 하나 이상의 작용성을 변경시키기 위하여 적어도 아미노산 잔기를 결실, 첨가 및/또는 치환시킴으로써 Fc 영역의 아미노산 서열을 변형시킨다. 이러한 접근법은 추가로 ([Duncan et al, 1988, Nature 332:563-564]; [Lund et al, 1991, J Immunol 147:2657-2662]; [Lund et al, 1992, Mol Immunol 29:53-59]; [Alegre et al, 1994, Transplantation 57:1537-1543]; [Hutchins et al, 1995, Proc Natl. AcadSci USA 92:11980-11984]; [Jefferis et al, 1995, Immunol Lett. 44:111-117]; [Lnnd et al, 1995, Faseb J 9:115-119]; [Jefferis et al, 1996, Immunol Lett 54:101-104]; [Lund et al, 1996, J Immunol 157:4963-4969]; [Armour et al, 1999, Eur J Immunol 29:2613-2624]; [Idusogie et al, 2000, J Immunol 164:4178-4184]; [Reddy et al, 2000, J Immunol 164:1925-1933]; [Xu et al, 2000, Cell Immunol 200:16-26]; [Idusogie et al, 2001, J Immunol 166:2571-2575]; [Shields et al, 2001, J Biol Chem 276:6591-6604]; [Jefferis et al, 2002, Immunol Lett 82:57-65]; [Presta et al, 2002, Biochem Soc Trans 30:487-490]); 미국 특허 번호 제5,624,821호; 제5,885,573호; 제5,677,425호; 제6,165,745호; 제6,277,375호; 제5,869,046호; 제6,121,022호; 제5,624,821호; 제5,648,260호; 제6,194,551호; 제6,737,056호, 미국 특허 출원 번호 제10/370,749 및 PCT 공개문헌 WO 94/2935; WO 99/58572; WO 00/42072; WO 04/029207(이들 각각의 전문은 본원에서 참고로 인용된다))에 기재되어 있다.
추가의 또다른 실시태양에서, 본 발명의 항체의 글리코실화는 변형된다. 예를 들어, 비 글리코실화된 항체(aglycosylated antibody)(즉, 글리코실화되지 않은 항체)가 생산될 수 있다. 글리코실화는 예를 들어, 표적 항원에 대한 항체의 친화성이 증가하도록 변형될 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은 예를 들어, 항체 서열 내에 존재하는 하나 이상의 글리코실화 위치를 변형시킴으로써 이루어질 수 있다. 예를 들어, 아미노산이 1회 이상 치환되면, 하나 이상의 가변 영역 프레임워크 글리코실화 위치가 제거되고, 이로써 이 위치에 글리코실화가 일어날 수 없게 된다. 이러한 비 글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시킬 수 있다. 그러한 접근법은 추가로 미국 특허 번호 제5,714,350호 및 제6,350,861호(이들 각각의 전문은 본원에서 참고로 인용된다).
추가로 또는 별법으로, 본 발명의 항체는 글리코실화 방식이 변형되어 생산될 수 있으며, 그 예로서는 푸코실 잔기의 수가 감소된 저 푸코실화 항체(hypofucosylated antibody), 또는 이등분 GlcNAc 구조(bisecting GlcNAc structure)를 보다 많이 보유하는 항체가 있다. 이와 같이 변형된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력이 증가된 것으로 입증되었다. 이러한 탄수화물 변형은 예를 들어, 글리코실화 기작이 변형된 숙주 세포 내에서 항체를 발현시킴으로써 이루어질 수 있다. 글리코실화 기작이 변형된 세포에 관하여는 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 재조합 항체를 발현하는 숙주 세포로서 사용되어 글리코실화가 변형되어 발생한 항체를 생산할 수 있다. 예를 들어, ([Shield, R.L. et al (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740]; [Umana et al (1999) Nat. Biotech. 17:176-1] 뿐만 아니라, 유럽 특허 번호 EP 1,176,195; PCT 공개문헌 WO 03/035835; WO 99/54342)(이들 각각의 전문은 본원에서 참고로 인용된다)를 참조할 수 있다.
또다른 실시태양에서, 결합 특징을 감소시키지 않으면서, 항체의 제법적 특징을 변경시키기 위하여 항원 결합 도메인내 변형을 포함하도록 항체를 조작할 수 있다. 항체의 아미노산 치환 및 다른 변형이 그의 항원 결합 특징(결합 특징의 일례로 결합 특이성, 평형 해리 상수(KD), 해리 속도 및 결합 속도(각각 Koff 및 Kon), 결합 친화도 및/또는 결합성을 포함하나, 이에 한정되지 않는다)을 변경시킬 수 있고, 특정의 변경이 다소 바람직할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 예를 들면, 항원 결합을 보존하거나 증진시키는 변형이 항원 결합을 감소시키거나 변경시키는 것보다 더욱 바람직할 수 있다. 표전 항원에 대한 항체의 결합 특성은 예를 들면, 평형법(예를 들어, 효소-결합 면역 흡착 검정법(ELISA; 또는 방사성 면역 검정법(RIA)), 또는 동력학(예를 들어, BIACORE® 분석법; 실시예 2를 참조할 수 있다)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 방법에 의해 측정될 수 있다. 항체의 결합 특성을 조사하기 위하여 통상 사용되는 다른 방법은 ([Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pres, NY, Harrow et al, 1999 ] 및 [Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pres, NY; Harlow et al, 1989])에 기재되어 있다.
평형 해리 상수(KD)가 K off /K on 로서 정의된다는 사실은 당업계에 잘 알려져 있다. 일반적으로 KD가 낮은 항체는 KD가 높은 항체보다 바람직한 것으로 이해된다. 그러나, 몇몇 경우 K on 또는 K off 값은 KD값보다 더욱 적절할 수 있다. 당업자는 어떤 동력학적 파라미터가 소정의 항원 결합 도메인 및 사용에 가장 중요한지를 결정할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법을 통해서, 상기와 같은 변형은 없는 항원 결합 도메인의 동력학적 파라미터와 비교할 때, 제제 특징 및 하나 이상의 항원 결합 특징(예를 들어, 결합 특이성, KD, K off , K 0n , 결합 친화도 및/또는 결합성)이 2% 이상까지, 또는 5% 이상까지, 또는 10% 이상까지, 또는 20% 이상까지, 또는 30% 이상까지, 또는 40% 이상까지, 또는 50% 이상까지, 또는 60% 이상까지, 또는 70% 이상까지, 또는 80% 이상까지 개선된 항원 결합 도메인을 수득하게 될 것이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명의 방법을 통해 제제 특징은 개선되되, 실질적으로 항원 결합은 감소되지 않은, 변형된 항원 결합 도메인을 수득하게 될 것이다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 치환되지 않은 항체의 항원 결합과 비교할 때, 제제 특징은 개선되되, 바람직하게는, 임의의 항원 결합 특징(예를 들어, 결합 특이성, KD, K off , K 0n , 결합 친화도 및/또는 결합성)은 감소되지 않거나, 하나 이상의 항원 결합 특징이 1% 미만까지, 또는 5% 미만까지, 또는 10% 미만까지, 또는 20% 미만까지, 또는 30% 미만까지, 또는 40% 미만까지, 또는 50% 미만까지, 또는 60% 미만까지, 또는 70% 미만까지, 또는 80% 미만까지 감소된 항원 결합 도메인을 생성할 것이다.
하나의 실시태양에서, 선별되거나 조작된 항원 결합 및 항체 불변 도메인은 이어서 당업계에 공지된 방법을 사용하여 전장의 항-RSV 항체를 작제하기 위해 사용된다. 이어서 최적의 제제를 결정하기 위한 제제 개발에 상기 항체가 사용될 수 있다.
5.3.4 인간 메타뉴모바이러스(hMPV)에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 인간 메타뉴모바이러스(hMPV)의 항원에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. "항-hMPV-항원 항체"는 hMPV 항원 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 그의 단편을 언급한다. hMPV 항원은 hMPV 폴리펩티드 또는 그의 단편, 예로서, hMPV 핵산단백질, hMPV 인단백질, hMPV 기질 단백질, hMPV 작은 소수성 단백질, hMPV RNA-의존 hMPV 중합효소, hMPV F 단백질, 및 hMPV G 단백질을 언급한다. hMPV 항원은 또한 hMPV 폴리펩티드 또는 그의 단편와 비교하여 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 예로서, hMPV 핵산단백질, hMPV 인단백질, hMPV 기질 단백질, hMPV 작은 소수성 단백질, hMPV RNS-의존 hMPV 중합효소, hMPV F 단백질, 및 hMPV G 단백질를 언급한다.
본 발명에 사용되는 항-hMPV-항원 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항-hMPV 항체는 2003년 7월 25일 출원되고, 2004년 5월 20일 공고된 미국 특허 출원 번호 제10/628,088호인 미국 특허 공고 번호 US 2004/0096451 A1에 개시된 항체이다.
본 섹션의 항-hMPV-항원 항체는 2003년 7월 25일 출원되고, 2004년 5월 20일 공고된 미국 특허 출원 번호 제10/628,088호인 미국 특허 공고 번호 US 2004/0096451 A1(그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이 제조되거나, 제형화되거나, 투여되거나, 치료학적으로 사용되거나, 예방학적으로 사용될 수 있다.
5.3.5 α
v
β
3
에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 또한 인테그린 αvβ3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항-인테그린 αvβ3 항체는 MEDI-522(비탁신®). 비탁신® 및 비탁신을 포함하는 조성물 또는 제제는 예를 들어, 국제 공보 번호 WO 98/33919, WO 00/78815, 및 WO 02/070007; 미국 출원 시리얼 번호 제09/339,222호; 2002년 3월 4일 출원되고, 2002년 11월 12일 공고된 미국 특허 출원 번호 제10/091,236호인 미국 특허 공고 번호 US 2002/0168360(이들 각각의 전문은 본원에서 참고로 인용된다)에 개시되어 있다.
추가의 실시태양에서, 인테그린 αvβ3에 면역특이적으로 결합하는 항체는 비탁신® 또는 비탁신®의 항원-결합 단편이 아니다. 인테그린 αvβ3에 면역특이적으로 결합하는, 공지된 항체의 일례로는 11D2(Searle), 뮤린 모노클로날 LM609 (Scripp, 국제 공보 번호 WO 89/05155 및 미국 특허 번호 제5,753,230(그의 전문은 본원에서 참고로 인용된다)), 국제 공보 번호 WO 98/33919 및 WO 00/78815(이들 각각의 전문은 본원에서 참고로 인용된다)), 17661-37E 및 17661-37E 1-5 (USBiological), MON 2032 및 2033(CalTag), ab7166(BV3) 및 ab 7167(BV4) (Abeam), 및 WOW-1[Kiosses et al, Nature Cell Biology, 3:316-320]을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
인테그린 αvβ3은 신생 혈관 뿐만 아니라, 다수의 고형 종양 표면, 활성화된 대식 세포, 단핵구, 및 파골세포 상에서 발견된다. 그 자체로서, 본 섹션의 항-인테그린 αvβ3 항체는 예를 들면, 연구용 항체로서 사용될 수 있거나, 수개의 파괴성 파괴성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 섹션의 항-인테그린 αvβ3 항체는 2002년 3월 4일 출원되고, 2002년 11월 12일 공고된 미국 특허 출원 번호 제10/091,236호인 미국 특허 공고 번호 US 2002/0168360; 2004년 1월 30일 출원된 미국 특허 출원 번호 제10/769,712; 2004년 1월 30일 출원되고 2004년 9월 9일 공고된 미국 특허 출원 번호 제10/769,720호인 미국 특허 공고 번호 US 2004/0176272; 2003년 3월 4일 출원된 미국 특허 출원 번호 제10/379,145호; 2003년 3월 4일 출원된 미국 특허 출원 번호 제10/379,189호인 미국 특허 공고 번호 US 2004/0001835; 2004년 1월 30일 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US04/02701; 발명의 영문 명칭이 "Anti-αvβ3 recombinant human antibodies, nucleic acid encoding same and methods"인 국제 출원 공보 번호: WO 00/78815 A1(Huse et al); 및 발명의 영문 명칭이 "Anti-alpha-V-veta-3 recombinant humanized antibodies, nucleic acid encoding same and methods of use"인 국제 출원 공보 번호: WO 98/33919 A1(Huse et al.); 국제 공보 번호 WO 89/05155(이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이 제조되거나, 제형화되거나, 투여되거나, 치료학적으로 사용되거나, 예방학적으로 사용될 수 있다.
5.3.6 CD2에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 CD2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항-CD2 항체는 siplizumab(MEDI-507)이다. siplizumab은 CD2 항원을 발현시키는 세포(특히, T 세포, 자연 살세포 및 흉선세포)에 선택적으로 결합할 수 있고, 예를 들면, T 세포 림프종 또는 기타 관련 용태의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. MEDI-507은 예를 들어, 국제 공보 번호 WO 99/03502, 국제 출원 번호 PCT/US02/22273 및 PCT/US02/06761, 및 미국 출원 시리얼 번호 제09/462,140호, 제10/091,268호, 및 제10/091,313호(이들 각각의 전문은 본원에서 참고로 인용된다)에 개시되어 있다. MEDI-507은 인간 CD2 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 인간화된 IgG1κ 부류의 모노클로날 항체이다. 래트 모노클로날 항체 LO-CD2a/BTI-322로부터의 CDR를 인간 IgG1 프레임워크에 삽입시키는 분자 기법을 사용하여 MEDI-507을 작제하였다. LO-CD2a/BTI-322는 예를 들어, 미국 특허 번호 제5,730,979호, 제5,817,311호, 및 제5,951,983호; 및 미국 출원 시리얼 번호 제09/056,072호 및 제09/462,140호(이들 각각의 전문은 본원에서 참고로 인용된다)에 개시된 아미노산 서열, 또는 1993년 7월 28일자로 버지니아주 20110-2209 매너사스 유니버시티 불르바드 10801에 소재하는 미국 표준 균주 보존 기관(ATCC; American Type Culture Collection)®)에 기탁된, 수탁 번호 HB 11423의 세포주에 생산된 모노클로날 항체의 아미노산 서열을 갖는다.
본 섹션의 항-CD2 항체는 2002년 3월 4일 출원되고, 2003년 4월 15일 공고된 미국 특허 출원 번호 제10/091,268호인 미국 특허 공고 번호 US 2003/0068320; 2002년 3월 4일일 출원되고, 2003년 3월 6일 공고된 미국 특허 출원 번호 제10/091,313호인 미국 특허 공고 번호 US 2003/0044406; 및 2003년 9월 5일 출원되고 2004년 12월 30일 공고된 미국 특허 출원 번호 제10/657,006호인 미국 특허 공고 번호 US 2004/0265315(이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이 제조되거나, 제형화되거나, 투여되거나, 치료학적, 예방학적으로, 또는 그와 관련하여 다르게 사용될 수 있다.
5.3.7 CD19에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 CD19에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항-CD19 항체는 MT-103이다. MT-103은 이특정 T 세포 연관자(BiTE™)로도 명명되는, 신규한 부류의 항체 유도체중 가장-진보된 임상적 대표에이다. BiTE 화합물 MT-103은 B 종양 세포(암성 백혈구 세포)를 파괴시키는 T 세포(매유 효능이 있는 백혈구 세포 유형)를 자극시키면서, 암 세포에 대한 환자 자신의 면역계에 지정되고 그를 활성화시킨다. MT-103은, 암성 B 세포상에는 존재하나, 다른 유형의 혈액 세포나 건강한 조직상에는 존재하지 않는 특정 단백질(CD19 항원)을 특이적으로 표적함으로써, 전통적인 화학요법제의 부작용을 피할 수 있다.
본 섹션의 항-CD19 항체는 미국 특허 번호 제6,723,538호, 및 미국 특허 공고 번호 2004/0162411에 기재된 바와 같이 제조되거나, 제형화되거나, 투여되거나, 치료학적, 예방학적으로, 또는 그와 관련하여 다르게 사용될 수 있다.
인간 CD19 분자는 인간 B 세포 표면상에서 발현되는 구조적으로 독특한 세포 표면 수용체이다. 본 발명은 인간 CD19 항원에 결합하는 치료학적 항체를 사용하는, 인간 대상에서 GVHD, 체액성 거부반응, 및 이식후 림프증식 질병; 자가면역성 질환 및 질병; 및 암의 예방 및 치료용의 면역요법적 조성물, 및 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
HB 12a 및 HB 12b 항-CD19 항체를 생산하는 하이브리도마는 ATCC 기탁 번호 PTA-6580 및 PTA-6581하에 기탁되었다. 미국 출원 번호가 지정될 것(변리사 문서 번호: 11605-006-999) 및 2006년 2월 15일 출원된 미국 출원 번호 제11/355,905호(이들 각각의 전문은 본원에서 참고로 인용된다)도 참조할 수 있다.
5.3.8 EphA2에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 EphA2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항-EphA2 항체는 EA2이다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, EA2 항체는 인간 또는 인간화된 것이다. 다른 실시태양에서는 EA5이다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, EA5 항체는 인간 또는 인간화된 것이다. 본 발명의 항-EphA2 항체를 생산하는 하이브리도마는 미생물의 국제기탁에 관한 부다페스트 조약(Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for Purposes of patent procedure) 규정하에 미국 표준 균주 보존 기관(ATCC, 버지니아주 20108 매너사스 포스트 오피스 박스 1549에 소재)에 기탁되었고, 표 4에 나타낸 바와 같은 수탁 번호를 받았으며, 이는 참고로 인용된다.
표 4:
EphA2 항체 | 기탁 번호 | 기탁일 |
EA2.31 | PTA-4380 | 2002년 5월 22일 |
EA5.12 | PTA-4381 | 2002년 5월 22일 |
Eph099B-102.147 | PTA-4572 | 2002년 8월 7일 |
Eph099B-208.261 | PTA-4573 | 2002년 8월 7일 |
Eph099B-210.248 | PTA-4574 | 2002년 8월 7일 |
Eph099B-233.152 | PTA-5194 | 2003년 5월 12일 |
Eph101.530.241 | PTA-4724 | 2002년 9월 26일 |
EphA2는 낮은 수준으로 성인 상피에서 발현되고, 세포-세포 부착 부위내 다량 존재하는 130kDa 수용체 티로신 키나제이다([Zantek, et al, Cell Growth & Differentiation 10:629, 1999]; [Lindberg, et al., Molecular & Cellular Biology 10: 6316, 1990]). EphA2는 다수의 진행성 암종 세포 상에서 상향조절된다. 본 발명의 항-EphA2 항체는 예를 들면, 유방암, 결장암, 전립샘암, 폐암 및 피부암을 비롯한 다양한 종양의 치료 뿐만 아니라 전이를 예방하는데 사용될 수 있다.
본 섹션의 항-EphA2 항체는 2004년 4월 12일 출원된 미국 특허 출원 번호 제10/823,259호; 2004년 4월 12일 출원된 미국 특허 출원 번호 제10/823,254호; 2003년 5월 12일 출원되고, 2004년 2월 12일 공고된 미국 특허 출원 번호 제10/436,782호인 미국 특허 공고 번호 2004/0028685; 2003년 5월 12일 출원되고 2004년 5월 13일 공고된 미국 특허 출원 번호 제10/436,783호인 미국 특허 공고 번호 2004/0091486; 2004년 12월 3일 출원된 미국 특허 출원 번호 제11/004,794호; 2004년 11월 19일 출원된 미국 특허 출원 번호 제10/994,129호; 2004년 12월 3일 출원된 미국 특허 출원 번호 11/004,795호; 및 2004년 10월 27일 출원된 미국 가출원 번호 제60/662,517호, 제60/622,711호, 제60/622,489호(이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이 제조되거나, 제형화되거나, 투여되거나, 치료학적으로 사용되거나, 예방학적으로 사용될 수 있다.
5.3.9 EphA4에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 EphA4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 본 발명의 항-EphA4 항체를 생산하는 하이브리도마는 미생물의 국제기탁에 관한 부다페스트 조약 규정하에 미국 표준 균주 보존 기관(ATCC, 버지니아주 20108 매너사스 포스트 오피스 박스 1549에 소재)에 2004년 6월 4일자로 기탁되었고, 수탁 번호 PTA-6044 및 PTA-4381를 받았으며, 이는 참고로 인용된다.
EphA4는 뇌, 심장, 폐, 근육, 신장, 태반, 췌장[Fox, et al, Oncogene 10:897, 1995] 및 멜라닌세포[Easty, et al., Int. J. Cancer 71:1061, 1997]에서 발현되는 수용체 티로신 키나제이다. EphA4는 다수의 암에서는 과발현된다. 본 섹션의 항-EphA4 항체는 예를 들면, 췌장암 등의 치료에서 EphA4의 발현을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
본 섹션의 항-EphA4 항체는 2004년 6월 7일 출원된 미국 특허 출원 번호 제10/863,729호; 2004년 12월 3일 출원된 미국 특허 출원 번호 11/004,794호; 2004년 12월 3일 출원된 미국 특허 출원 번호 제11/004,794호 및 제11/004,795호(이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이 제조되거나, 제형화되거나, 투여되거나, 치료학적으로 사용되거나, 예방학적으로 사용될 수 있다.
5.3.10 IL-9에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 IL-9에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 몇몇 바람직한 실시태양에서, 몇몇 바람직한 실시태양에서, 항-IL-9 항체는 MEDI-528이다.
IL-9는 천식의 중요한 매개 인자일 수 있고, 또한, 만성 폐색 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease) 및 낭성 섬유증을 비롯한, 다른 호흡기 질병의 원인이 될 수 있다. 본 섹션의 항-IL-9 항체는 천식의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 섹션의 항-IL-9 항체는 2004년 4월 12일 출원되고 2005년 1월 6일 공고된 미국 특허 출원 번호 제10/823,253호인 미국 특허 공고 번호 US 2005/0002934 A1; 2004년 4월 12일 출원된 미국 특허 출원 번호 제10/823,810호; 2002년 4월 12일 출원된 미국 가출원 번호 제60/371,728호 및 제60,371,683호; 및 2004년 4월 12일 출원된 미국 가출원 번호 제60/561,845호(이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이 제조되거나, 제형화되거나, 투여되거나, 치료학적으로 사용되거나, 예방학적으로 사용될 수 있다.
5.3.11 HMG1에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 HMG1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다.
초기 염증전 사이토카인(예를 들어, TNF, IL-1 등)은 염증을 매개하며, 혈청내 축적되고, 치사를 지연시키는 것과 초기 염증전 사이토카인을 유도하는 것을 매개하는 단백질인 고이동도 군 단백질 1(HMG1: high mobility group)(HMG-1, HMG1, 및 HMGB1로도 공지되어 있다)의 후기의 방출을 유도한다.
또한, HMG1은, 핵으로부터 분비 리소좀으로 전위됨으로써 아세틸화된 형태의 HMG1을 분비시키는, 본 분자의 아세틸화에 필요한 과정에서 자극받은 대식 세포 또는 단핵구에 의해 활발하게 분비될 수 있는 것으로 나타났다. PCT/IB2003/005718을 참조할 수 있다. 따라서, HMG1은 괴사성 세포로부터 수동적으로 방출되고, 염증 세포에 의해 활발하게 분비된 HMGB1은 분자적으로 상이하다.
추가로, HMG1은 내독소혈증에서 치사 지연에 대한 사이토카인 매개 인자로서 연루되었다. 예를 들어, 미국 특허 제6,468,533호 및 제6,448,223호를 참조할 수 있다. 더욱 특히, 세균 내독소(지질다당류(LPS))는 단핵구/대식 세포를 활성화시켜 활성화에 대한 후기 반응으로서 HMG1을 방출시킴으로써 독성인 혈청 HMG1 수준을 향상시킨다고 입증되었다. HMG1에 대한 항체는 초기 사이토카인 반응 후까지도 항체 투여가 지연된 경우에도 내독소의 치사를 막는 것으로 나타났다. 다른 염증전 사이토카인과 같이, HMG1은 효능이 있는 단핵구 활성제이다. HMG1을 기관내 적용시킬 경우 급성 폐 손상이 유발되고, 항-HMG1 항체는 내독성-유도성 폐 부종으로부터 보호한다. 더구나, 패혈증 또는 출혈 쇼크를 갖는, 임상적으로 병중인 환자에서 혈청내 HMG1 수준은 증가하고, 생존자와 비교할 때 상기 수준은 비생존자에서 유의적으로 더욱 높다.
본 섹션의 항-HMG1 항체는 2005년 10월 21일 출원된 미국 특허 공고 번호 2006-0099207 A1(그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이 제조되거나, 제형화되거나, 투여되거나, 치료학적으로 사용되거나, 예방학적으로 사용될 수 있다. 3개의 클론, S6, S16 및 G4는 2005년 10월 21일 출원된 미국 특허 공고 번호 2006-0099207(그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 기술된 바와 같이 미국 표준 균주 보존 기관(ATCC, 버지니아주 20108 매너사스 포스트 오피스 박스 1549에 소재)에 기탁되었고, ATCC 기탁 번호 PTA-6143 (2004년 8월 4일 기탁됨), PTA-6259(2004년 10월 19일 기탁됨) 및 PTA-6258(2004년 10월 19일 기탁됨)(이들 각각은 본원에서 "S6", "S16", 및 "G4"로서 언급된다)을 지정받았다.
5.3.12 ALK에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 ALK에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다.
ALK에 대한 모노클로날 항체 뿐만 아니라, (미국 표준 균주 보존 기관(버지니아주 20110-2209 매너사스 유니버시티 불르바드 10801에 소재)에 기탁하고 각각 지정되는 ATCC 기탁 번호을 지정받은) ALK 모노클로날 항체 8B10, 16G2-3 및 9C10-5를 생산하는 하이브리도마 세포주는 2001년 6월 14일 출원되고 2002년 3월 21일 공고된 미국 특허 출원 번호 09/880,097인 미국 특허 공고 번호 20020034768(그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 기재되어 있다.
플레이오트로핀(PTN: pleiotrophin)은 혈관형성에서의 역할을 비롯한 다양한 작용을 갖는 136-아미노산의 분비된 헤파린-결합 사이토카인이다. PTN은 PTN에 특이적으로 결합하는 것으로 나타났고, 그러한 결합을 통해 수용체를 자가-인산화시킨 후, 다수의 신호 전달 분자, 예로서, IRS-I, PLC-감마, PI3 키나제, 및 Shce를 인산화시키고, 세포 생존 경로를 활성화시킨다. PCT 특허 출원 공보 번호 WO 01/96364를 참조할 수 있다. 따라서, ALK-매개된 신호 전달 경로를 조절하는 제제 및 요법제적 치료는 예를 들면, 혈관형성과 같은 하나 이상의 ALK-조절된 작용에 영향을 줄 수 있다. ALK는 암 및 원치않는 또는 과다한 혈관혈성과 관련된 질환을 비롯한 다양한 질환 상태에 관여한다. 게다가, ALK는 예로서, 상처 치유와 같은 특정 과정에서의 바람직한 방법에 관여한다. ALK 및/또는 PTN는 다양한 종야에서 대개는 고 수준으로 발현된다. 다라서, ALK 및/또는 PTN 작용을 하향조절하는 제제가 종양 세포에 직접적으로 영향을 미치거나, 종양에 의해 동원된 혈관형성 과정에서 간접적으로 영향을 미치거나, 또는 직접 및 간접적인 영향의 조합에 의해 종양에 작용할 수 있다.
5.3.13 CD20에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 CD20에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다.
CD20은 오직 B 림프구에 의해서만 발현된다([Stashenko et al. (1980) J Immunol 125:1678-1685]; [Tedder et al., 1988a]). CD20은 B 림프구에서의 신호 전달과 세포 주기 진행을 조절하는데 작용상 중요한 동종- 또는 이종-사량체 복합체를 형성한다[Tedder and Engel, 1994]. CD20은 게다가 가능하게는 Ca++-투과성 양이온 채널의 작용상의 성분으로서 막 Ca++ 전도도를 조절한다([Bubien et al. J 세포 Biol 121:1121-1132]; [Kanzaki et al. (1997 a) J Biol Chem 272:14733-14739]; [Kanzaki et al. (1997b) J Biol Chem 272:4964-4969]; [Kanzaki et al. (1995) J Biol Chem 270:13099-13104]). CD20에 대한 항체는 비호지킨 림프종을 치료하는데 효과적이다([McLaughlin et al. (1998) Oncology 12:1763-1769]; [Onrust et al. (1989) J Biol Chem 264:15323-15327]; [Weiner (1999) Semin Oncol 26:43-51]).
2003년 9월 출원되고 2004년 7월 15일 공고된 미국 특허 출원 번호 제10/433,287호인 US 20040137566(그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)도 참조할 수 있다.
5.3.14 CD22에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 CD22에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다.
항-CD22 항체는 예를 들면, 미국 특허 번호 제5,484,892호; 제6,183,744호; 제6,187,287호; 제6,254,868호; 제6,306,393호, 및 [Tuscano et al, Blood 94(4): 1382-92 (1999)](이들 각각의 전문은 본원에서 참고로 인용된다)에 기재되어 있다. 비호지킨 림프종 치료에서 항-CD22 항체를 비롯한 모노클로날 항체의 용도는 예를 들면, [Renner et al., Leukemia 11(Suppl. 2):S5509 (1997)]에 의해 고찰된다.
인간화된 CD22 항체의 용도는 자가면역 질병의 치료(미국 특허 출원 공보 번호 US2003/0202975(Tedder)를 참조할 수 있다) 및 B 세포 악성종양, 예로서, 림프종 및 백혈병 치료(미국 특허 출원 공보 번호 U.S. 2004/0001828(Tuscano)를 참조할 수 있다)에 대해 기재되어 있다. CD22 상의 특정 에피토프를 표적하는 인간화된 CD22 항체는 암에서 치료학적 용도로 면역접합체로 사용되는 것에 대하여 기재되어 있다(미국 특허 번호 제5,789,554호 및 제6,187,287호(Leung)를 참조할 수 있다).
본 발명의 예시적인 VH 및 VK 항체 영역이 미국 표준 균주 보존 기관에 기탁되었고, 특히, RHOv2로 지정된, 본 발명의 인간화된 항-CD22 VH 서열을 코딩하는 플라스미드는 2006년 2월 9일자로 ATCC 기탁 번호 PTA-7372하에 기탁되었다. RHOv2ACD로 지정된, 본 발명의 인간화된 항-CD22 VH 서열을 코딩하는 플라스미드는 2006년 2월 9일자로 ATCC 기탁 번호 PTA-7373하에 기탁되었다. 본 발명의 인간화된 항-CD22 VK 서열을 코딩하는 플라스미드인, RKA는 2006년 2월 9일자로 ATCC 기탁 번호 PTA-7370하에 기탁되었다. 본 발명의 인간화된 항-CD22 VK을 코딩하는 플라스미드인, RKC는 2006년 2월 9일자로 ATCC 기탁 번호 PTA-7371하에 기탁되었다.
변리사 문서 번호가 BC320P1인, 2006년 3월 6일 출원된 미국 가출원 번호 TBA(그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)로 참조할 수 있다.
5.3.15 키틴분해효소에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 키틴분해효소에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다.
생체내에서 키틴분해효소/키틴분해효소-양 단백질을 차단하는 것이 뼈 및 연골을 보호할 뿐만 아니라, 마우스 RA 모델의 체중 감소를 저하시키는 것으로 기재되어 있다. 이러한 결과가 만성 염증성 질환에서의 키틴분해효소/키틴분해효소-양 단백질의 역할, 및 더욱 특히, 골 대사 및 결합 조직 질병 및 질환을 비롯한 OCL-관련 질환에서의 키틴분해효소/키틴분해효소-양 단백질의 역할을 입증한다. 게다가, 이러한 결과는 인간 키틴분해효소/키틴분해효소-양 단백질을 OCL-관련 질환의 예방 및 치료를 위한 잠재적인 치료학적 표적으로서 확인시켜 준다.
2002년 7월 23일 출원되고 2003년 3월 13일 공고된 출원 번호 제10/202,436호인 US 20030049261(그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)로 참조할 수 있다.
5.3.16 인터페론 알파에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 인터페론 알파에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 항-IFN 알파 항체를 대상에게 투여하여 대상에서 인터페론 알파-매개된 질환을 치료하는 단계를 포함하는, 대상에서 인터페론 알파-매개된 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 치료될 수 있는 질환의 일례로 자가면역 질환(예를 들어, 전신성 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 인슐린 의존 당뇨병, 염증성 장 질환, 건선, 자가면역 갑상샘염, 류마티스성 관절염 및 사구체신염), 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환을 포함한다.
항-인터페론 알파 모노클로날 항체는 또한 2004년 12월 10일 출원된 미국 시리얼 번호 제11/009,410호(그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)로 참조할 수 있다.
5.3.17 알파 수용체에 면역특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 제제는 인터페론 알파 수용체에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 및 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있다.
본 발명은 또한 세포를 본 발명의 항체와 접촉시켜 제I형 인터페론의 생물학적 활성을 저해시키는 단계를 포함하는, 인터페론 알파 수용체 1을 발현시키는 세포상에서 제I형 인터페론의 생물학적 활성을 저해시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상에게 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 부위를 투여하여 대상에서 제I형 인터페론-매개된 질환을 치료하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에서 제I형 인터페론-매개된 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 제I형 인터페론-매개된 질환이 예를 들면, 인터페론 알파-매개된 질환일 수 있다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 질환 또는 질병의 일례로 전신성 홍반성 루프스, 인슐린 의존 당뇨병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 건선, 자가면역 갑상샘염, 류마티스성 관절염, 사구체신염, HIV 감염, AIDS, 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환을 포함한다.
항-인터페론 수용체 모노클로날 항체는 2005년 6월 20일 출원되고, 2006년 2월 9일 공고된 미국 특허 공고 번호 2006-0029601 A1(그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 기재되어 있다.
5.3.18 치료학적으로 유용성을 갖는 항체
본 발명의 제제는 표 5에 열거한 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않는 항체로서 치료학적 유용성을 갖는 항체를 포함한다.
표 5. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 치료학적 항체
회사명 | 제품 | 질환 | 표적 |
앱제닉스(Abgenix) 알트렉스(Altarex) | ABX-EGF 오바렉스(OvaRex) 브라바렉스(BravaRex) | 암 난소암 전이성 암 | EGF 수용체 종양 항원 CA125 종양 항원 MUC1 |
안티소마(Antisoma) | 테라긴(Theragyn) (템투모마비트리움-90) 테렉스(Therex) | 난소암 유방암 | PEM 항원 PEM 항원 |
베링거인겔하임 (Boehringer Ingelheim) | blvatuzumab | 두경부암 | CD44 |
센토코르(Centocor)/J&J 코리사(Corixa) | 파노렉스(Panorex) 레오프로(ReoPro) 레오프로 레오프로 벡소카르(Bexocar) | 결장직장암 PTCA 급성 MI 허혈성 뇌졸증 NHL | 17-1A Gp IIIb/IIIa Gp IIIb/IIIa Gp IIIb/IIIa CD20 |
CRC 테크놀러지 | Mab, 이디오타입 105AD7 | 직장결장암 백신 | Gp72 |
크루셀(Crucell) | Anti-EpCAM | 암 | Ep-CAM |
사이노클로날(Cytoclonal) | Mab, 폐암 | 비소세포 폐암 | NA |
제넨테크(Genentech) | 허셉틴(Herceptin) 허셉틴(Herceptin) 리툭산(Rituxan) 리툭산 MAb-VEGF MAb-VEGF | 전이성 유방암 조기 유방암 재발성/무반응성 저등급 또는 소포성 NHL 중등&고등급 NHL NSCLC, 전이성 직장결장암 전이성 | HER-2 HER-2 CD20 CD20 VEGF VEGF |
AMD Fab E-26(2nd gen. IgE) | 연령관련황반변성 알레르기성 천식 & 비염 | CD18 IgE | |
IDEC 임클론(Imclone) | 제발린(Zevalin)(리툭산+ 이트륨-90) 세툭시맙(Cetuximab)+ 인노테칸(innotecan) 세툭시맙+시스플라틴+ 방사선 세툭시맙+젬시타빈(gemcitabine) | 저등급의 소포성, 재발성 또는 무반응성, CD20-양성, B-세포 NHL 및 리툭시맙-무반응성 NHL 무반응성 직장결장 암종 새로 진단받거나 재발성의 두경부암 새로 진단받은 전이성 췌장 암종 | CD20 EGF 수용체 EGF 수용체 EGF 수용체 |
회사명 | 제품 | 질환 | 표적 |
세툭시맙+시스플라틴+ 5FU 또는 탁솔 세툭시맙+카보플라틴 (carboplatin)+파클리탁셀(paclitaxel) 세툭시맙+시스플라틴 세툭시맙+방사선 BEC2+칼메트-구에린 간균(Bacillus Calmette Guerin) BEC2+칼메트-구에린 간균 IMC-1C11 | 재발성 또는 전이성 두경부암 비소세포 폐암 두경부암 (확장형 불치성 국소 지방 질환& 원격전이) 국소 진행형 두경부 암종 소세포 폐 암종 흑색종 간 전이를 수반하는 직장결장암 | EGF 수용체 EGF 수용체 EGF 수용체 EGF 수용체 미믹스 강글리오시드 GD3 미믹스 강글리오시드 GD3 VEGF 수용체 | |
임모노겐(ImmonoGen) | nuC242-DM1 | 직장결장암, 위암, 및 췌장암 | nuC242 |
임뮤노메딕스 (ImmunoMedics) | 림포사이드(LymphoCide) 림포사이드 Y-90 CEA-Cide CEA-Cide Y-90 CEA-스캔(Tc-99m-표지된 아르시투모맙(arcitubomab) CEA-스캔(Tc-99m-표지된 아르시투모맙 CEA-스캔(Tc-99m-표지된 아르시투모맙 CEA-스캔(Tc-99m-표지된 아르시투모맙 류코스캔(LeukoScan)(Tc-99m-표지된 아르시투모맙 | 비호지킨 림프종 비호지킨 림프종 전이성 고형암 전이성 고형암 직장결장암 (방사선영상) 유방암 (방사선영상) 폐암 (방사선영상) 수술중 종양 (방사선영상) 연조직 감염 (방사선영상) | CD22 CD22 CEA CEA CEA CEA CEA CEA CEA |
회사명 | 제품 | 질병 | 표적 |
림포스캔(Tc-99m-표지) AFP-스캔(Tc-99m-표지) | 림프종 (방사선영상) 간 7 젬-세포 암 (방사선영상) | CD22 AFP | |
인트라셀(Intracel) | 휴마래드(HumaRAD-HN)(+이트륨-90) 휴마스펙트(HumaSPECT) | 두경부암 직장결장 영상 | NA NA |
메다렉스(Medarex) 메드이뮨(MedImmune) 머크(Merk) KGaA | MDX-101(CTLA-4) MDX-210(her-2 과다발현) MDX-210/MAK 비타신(Vitaxin) Mab 425 Is-IL-2 | 전립샘암 및 기타암 전립샘암 암 암 다양한 암 다양한 암 | CTLA-4 HER-2 HER-2 αvβ3 EGF 수용체 Ep-CAM |
밀레니엄(Millennium) 네오Rx(NeoRx) | 캠패쓰(Campath) alemtuzumab CD20-스트렙타비딘(+ 바이오틴-이트륨 90) 아비디신(알부민+ NRLU13) | 만성 림프구성 백혈병 비호지킨 림프종 전이성 암 | CD52 CD20 NA |
페레그린(Peregrine) | 온코림(Oncolym)(+요오드-131) 코타라(+요오드-131) | 비호지킨 림프종 절제불능 악성 신경교종 | HLA-DR 10 베타 DNA-결합 단백질 |
파마시아 코포레이션 (Pharmacia Corporation) | C215(+포도상구균 장독소) Mab, 폐/신장암 나콜로맙(nacolomab) 타페나톡스(tafenatox)(C242 + 포도상구균 장독소) | 췌장암 폐&신장암 결장암& 췌장암 | NA NA NA |
프로테인 디자인 랩스 (Protein Design Labs) 티탄(Titan) | 누비온(Nubion) 스마트(SMART) M195 스마트 1D10 세아바크(CEAVac) 트리젬(TriGem) TriAb | T 세포악성종양 AML NHL 직장결장암, 진행성 전이성 흑색종 &소세포 폐암 전이성 유방암 | CD3 CD33 HLA-DR 항원 CEA GD2-강글리오시드 MUC-1 |
회사명 | 제품 | 질환 | 표적 |
트리렉스(Trilex) | 세아바크 트리젬 TriAb | 직장결장암, 진행성 전이성 흑색종 &소세포 폐암 전이성 유방암 | CEA GD2-강글리오시드 MUC-1 |
비벤티아 바이오테크 (Viventia Biotech) | 노보Mab-G2 방사선표지 모노팜 C(Monopharm C) 글리오MAb-H(+겔로닌 독소) | 비호지킨 림프종 직장결장 암종& 췌장 암종 신경아교종, 흑색종& 신경모세포종 | NA SK-1 항원 NA |
소마(Xoma) | 리툭산 리툭산 ING-1 | 재발성/무반응성 저등급 또는 소포성 NHL 중등&고등급 NHL 샘암종 | CD20 CD20 Ep-CAM |
5.3.19. 염증성 질병 또는 자가면역 질환을 위해 사용될 수 있는 항체
본 발명의 제제 추가로 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 당업계에 공지되어 있는 임의의 항체를 포함한다. 본 발명에 따라 조작될 수 있는, 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 항체의 비제한적인 일례는 표 6A에 제시되어 있고, 자가면역 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 항체의 비제한적인 일례는 표 6B에 제시되어 있다.
표 6A: 본 발명에 따라 사용될 수 있는 염증성 질환 및 자가면역 질환을 위한 항체
항체 명칭 | 표적 항원 | 산물 유형 | 동형 | 스폰서 | 징후 |
5G1.1 | 보체(C5) | 인간화된 것 | IgG | 앨렉시온 파마 인크 (Alexion Pharma Inc.) | 류마티스성 관절염 |
5G1.1 | 보체(C5) | 인간화된 것 | IgG | 앨렉시온 파마 인크 | SLE |
5G1.1 | 보체(C5) | 인간화된 것 | IgG | 앨렉시온 파마 인크 | 신장염 |
5G1.1-SC | 보체(C5) | 인간화된 것 | ScFv | 앨렉시온 파마 인크 | 심장폐우회로 |
5G1.1-SC | 보체(C5) | 인간화된 것 | ScFv | 앨렉시온 파마 인크 | 심근경색 |
항체 명칭 | 표적 항원 | 산물 유형 | 동형 | 스폰서 | 징후 |
5G1.1-SC | 보체(C5) | 인간화된 것 | ScFv | 앨렉시온 파마 인크 | 심장동맥성형술 |
ABX-CBL | CBL | 인간 | 앱제닉스 인크 (Abgenix Inc.) | GvHD | |
ABX-CBL | CD147 | 뮤린 | IgG | 앱제닉스 인크 | 동종이식거부 |
ABX-IL8 | IL-8 | 인간 | IgG2 | 앱제닉스 인크 | 건선 |
안테그렌 (Antegren) | VLA-4 | 인간화된 것 | IgG | 아테나/엘란 (Athena/Elan) | 다발성 경화증 |
항-CD11a | CD11a | 인간화된 것 | IgG1 | 제넨테크 인크/소마 | 건선 |
항-CD18 | CD18 | 인간화된 것 | Fab'2 | 제넨테크 | 심근경색 |
항-LFA1 | CD18 | 뮤린 | Fab'2 | 파스퇴르사(Pasteur-Merieux)/이뮤노테크 | 동종이식거부 |
안토바 (Antova) | CD40L | 인간화된 것 | IgG | 바이오겐(Biogen) | 동종이식거부 |
안토바 | CD40L | 인간화된 것 | IgG | 바이오겐 | SLE |
BTI-322 | CD2 | 래트 | IgG | 메디이뮨 인크 (Medimmune Inc) | GvHD, 건선 |
CDP571 | TNF-알파 | 인간화된 것 | IgG4 | 셀테크 | 크론병 |
CDP571 | TNF-알파 | 인간화된 것 | IgG4 | 셀테크 | 류마티스성 관절염 |
CDP850 | E-셀렉틴 | 인간화된 것 | 셀테크 | 건선 | |
코르세빈 M (Corsevin M) | Fact VII | 키메라 | 센토코르 | 항응고 | |
D2E7 | TNF-알파 | 인간 | CAT/BASF | 류마티스성 관절염 | |
Hu23F2G | CD11/18 | 인간화된 것 | ICOS 팜 인크 (ICOS Pharm Inc) | 다발성 경화증 | |
Hu23F2G | CD11/18 | 인간화된 것 | IgG | ICOS 팜 인크 | 뇌줄증 |
IC14 | ICOS 팜 인크 | 독성 쇼크 | |||
ICM3 | ICAM-3 | 인간화된 것 | ICOS 팜 인크 | 건선 | |
IDEC-114 | CD80 | 영장류화된 것 | IDEC 팜/ 미츠비시(Mitsubishi) | 건선 | |
IDEC-131 | CD40L | 인간화된 것 | IDEC 팜/에이사이(Eisai) | SLE | |
IDEC-131 | CD40L | 인간화된 것 | IDEC 팜/에이사이 | 다발성 경화증 | |
IDEC-151 | CD4 | 영장류화된 | IgG1 | IDEC 팜/글락소 스미스클라인(Glaxo SmithKline) | 류마티스성 관절염 |
항체 명칭 | 표적 항원 | 산물 유형 | 동형 | 스폰서 | 징후 |
IDEC-152 | CD23 | 영장류화된 것 | IDEC | 천식/알레르기 | |
인플릭시맙 (Inflixmab) | TNF-알파 | 키메라 | IgG1 | 센토코르 | 류마티스성 관절염 |
인플릭시맙 | TNF-알파 | 키메라 | IgG1 | 센토코르 | 크론병 |
LDP-01 | 베타-2 인테그린 | 인간화된 것 | IgG | 밀레니엄 인크 (류코사이트 인크) | 뇌졸증 |
LDP-01 | 베타-2 인테그린 | 인간화된 것 | IgG | 밀레니엄 인크 (류코사이트 인크) | 동종이식거부 |
LDP-02 | 알파4베타7 | 인간화된 것 | 밀레니엄 인크 (류코사이트 인크) | 궤양대장염 | |
MAK-19F | TNF-알파 | 뮤린 | Fab'2 | 크놀 팜 (Knoll Pharm) BASF | 독성 쇼크 |
MDX-33 | CD64(FcR) | 인간 | 메다렉스(Medarex)/센테온(Centeon) | 자가면역성 혈액학적 질병 | |
MDX-CD4 | CD4 | 인간 | IgG | 메다렉스/에이사이/젠맙 | 류마티스성 관절염 |
MEDI-507 | CD2 | 인간화된 것 | 메디이뮨 인크 | 건선 | |
MEDI-507 | CD2 | 인간화된 것 | 메디이뮨 인크 | GvHD | |
OKT4A | CD4 | 인간화된 것 | IgG | 오르토 바이오테크 (Ortho Biotech) | 동종이식거부 |
오르토클로 (OrthoClone) OKT4A | CD4 | 인간화된 것 | IgG | 오르토 바이오테크 | 자가면역질환 |
오르토클론/ 항-CD3 OKT3 | CD3 | 뮤린 | mIgG2a | 오르토 바이오테크 | 동종이식거부 |
RepPro/ 압식시맙 (Abciximab) | gpIIbIIIa | 키메라 | Fab | 센토코르/ 릴리(Lilly) | 심장동맥성형술 합병증 |
rhuMabl-E25 | IgE | 인간화된 것 | IgG1 | 제넨테크/노바티스(Novartis)/타녹스 바이오시스템 (Tanox Biosystems) | 천식/알레르기 |
SB-240563 | IL5 | 인간화된 것 | 글락소 스미스 | 천식/알레르기 | |
SB-240683 | IL-4 | 인간화된 것 | 글락소 스미스 | 천식/알레르기 | |
SCH55700 | IL-5 | 인간화된 것 | 글락소 스미스 | 천식/알레르기 | |
시뮬렉트 (Simulect) | CD25 | 키메라 | IgG1 | 노바티스 팜 | 동종이식거부 |
항체 명칭 | 표적 항원 | 산물 유형 | 동형 | 스폰서 | 징후 |
스마트 a-CD3 | CD3 | 인간화된 것 | 프로테인 디자인 랩 | 자가면역 질환 | |
스마트 a-CD3 | CD3 | 인간화된 것 | 프로테인 디자인 랩 | 동종이식거부 | |
스마트 a-CD3 | CD3 | 인간화된 것 | IgG | 프로테인 디자인 랩 | 건선 |
제나팍스 | CD25 | 인간화된 것 | IgG1 | 프로테인 디자인 랩/ 호프만 라 로슈 (Hoffman La Roche | 동종이식거부 |
표 6B: 본 발명에 따라 사용될 수 있는 자가면역 질환을 위한 항체
항체 | 징후 | 표적 항원 |
ABX - PB2 | T 세포, B 세포 및 NK 세포상의 CBL 항원에 대한 항체, 제노마우스로부터의 전장의 인간 항체 | |
5 c8 (항 CD -40 리간드 항체) | II 단계 시험은 10월 중단되었다. 99는 "유해사례" 조사중이다 | CD-40 |
IDEC 131 | 전신성 홍반성 루프스(SLE) | 항 CD40 인간화된 것 |
IDEC 151 | 류마티스성 관절염 | 영장류화된 것; 항-CD4 |
IDEC 152 | 천식 | 영장류화된 것; 항-CD23 |
IDEC 114 | 건선 | 영장류화된 것; 항-CD80 |
MEDI -507 | 류마티스성 관절염; 다발성 경화증 크론병, 건선 | 항-CD2 |
LDP -02(항- b7 mAb ) | 염증성 장 질환 크론병 궤양성대장염 | 백혈구 세포(백혈구(leukocytes) 상의 a4b7 인터페론 수용체 |
스마트 항-감마 인터페론 항체 | 자가면역 질병 | 항-감마 인터페론 |
베르테포르틴 | 류마티스성 관절염 | |
MDX -33 | 자가면역 반응에 의해 유발된 혈액 질병 특발성 혈소판감소성 자반증 자가면역 용혈빈혈 | FcRI 수용체에 대한 모노클로날 항체 |
항체 | 징후 | 표적 항원 |
MDX - CD4 | 류마티스성 관절염 및 기타 자가면역 치료 | CD4 수용체 분자에 대한 모노클로날 항체 |
VX -497 | 자가면역 질병 다발성 경화증 류마티스성 관절염 염증성 장 질환 루프스 건선 | 이노신 일인산염 탈수소효소(림프구 증식에 필요한 뉴클레오티드의 생산에 사용되는 신생 RNA 및 DNA 제조시 필요한 효소)의 저해제 |
VX -740 | 류마티스성 관절염 | ICE 인터루킨-1 베타(효소 조절 경로를 전환시켜 공격적인 면역 반응을 일으키는 것)의 저해제 |
VX -745 | 면역 반응 발병 및 염증 진행의 화학적 신호화에 관여하는 염증에 특이적임 | P38MAP 키나제 저해제 미토겐 활성화된 단백질 키나제 |
엔브렐( Enbrel ) ( 이타너셉트 ( Etanercept )) | 표적 TNF(종양 괴사 인자) | |
IL -8 | IL-8(인터루킨 8)에 대한 전장의 인간 모노클로날 항체 | |
아포겐 MP4 | 재조합 항원은 T 세포 관련 질환을 선택적으로 파괴시키고, 아포프토시스를 선택적으로 유도함 세포예정사에 의해 제거되는 T-세포는 더 이상 아포겐 표적 특이 T-세포에 특이적인 체내 자신 스스로의 세포를 공격하지 않는다 |
5.4 항체 제조 방법
본 발명에 사용되는 항체는 항체 합성으로 당업계에 알려져 있는 임의의 방법, 특히, 화학 합성 또는 바람직하게는 재조합 발현 기법에 의해 제조될 수 있다.
모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 및 파지 디스플레이 기법, 또는 그의 조합을 비롯한, 당업계에 알려져 있는 매우 다양한 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 모노클로날 항체는 당업계에 알려져 있고, 예를 들면, [Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Pres, 2nd ed. 1988); Hammerling, et al., in: Monoclonal Antibodies and T-ce;; Hybridomas 563-681 (Elsevier, N. Y., 1981)](그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 교시되어 있는 기술을 포함하는 하이브리도마 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "모노클로날 항체"는 하이브리도마 기법을 통해 제조된 항체에 한정되지는 않는다. 용어 "모노클로날 항체"는 임의의 진핵, 원핵 또는 파이지 클론을 비롯한, 단일 클론으로부터 유래되는 항체를 의미하며, 제조 방법을 의미하지 않는다.
하이브리도마 기법을 사용한 특정 항체의 제조 및 스크리닝 방법은 통상적이며 당업계에 잘 알려져 있다. 간단하게 설명하면, 마우스를 항원(전장의 단백질 또는 그의 도메인, 예를 들어, 세포외 또는 리간 결합 도메인)으로 면역화시키고, 일단 면역 반응이 검출되면, 예를 들면, 마우스 혈청에서 특정 항원에 대하여 특이적인 항체가 검출되면, 마우스의 비장을 수거하고, 비장 세포를 단리시킨다. 이어서, 비장 세포를 잘 알려져 있는 기법으로 임의의 적합한 골수종 세포, 예를 들면, ATCC로부터 구입가능한 세포주 SP20의 세포로 융합시킨다. 하이브리도마를 선택하여 이를 제한된 희석법에 의해 클로닝한다. 이후 당업계에 공지된 방법에 의해 하이브리도마 클론이, 본 발명의 폴리펩티드와 결합할 수 있는 항체를 분비하는 세포인지 여부에 대해 검정한다. 일반적으로 고 수준의 항체를 함유하는 복수액은 양성 하이브리도마 클론으로 마우스를 면역화시켜 얻을 수 있다.
그러므로, 본 발명의 항체를 분비하는 하이브리도마 세포를 배양한 후(여기에서, 바람직하게, 상기 하이브리도마는 항원으로 면역화한 마우스로부터 단리된 비장 세포와 골수종 세포를 융합시켜 생산된다), 상기 융합에 의해 생산된 하이브리도마를 항원에 결합할 수 있는 항체를 분비하는 하이브리도마 클론에 대하여 스크리닝함으로써 모노클로날 항체를 생산할 수 있다.
본 발명에 사용되는 항체 단편은 당업자에게 공지된 임의의 기법에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 Fab 및 F(ab')2 단편은 효소, 예를 들어, 파파인(Fab 단편 생산을 위해) 또는 펩신(F(ab')2 단편 생산을 위해)을 이용하여 면역글로불린 분자를 단백 분해함으로써 생산될 수 있다. F(ab')2 단편은 가변 영역, 경쇄 불변 영역 및 중쇄의 CH1 도메인을 함유한다. 추가로, 본 발명의 항체는 또한 당업계에 공지된 다양한 파지 디스플레이 방법을 이용하여 생산될 수 있다.
파지 디스플레이 방법에 있어서, 작용성 항체 도메인은 이 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 운반하는 파지 입자 표면 상에서 디스플레이된다. 특히, VH 및 VL 도메인을 코딩하는 DNA 서열은 동물 cDNA 라이브러리(예를 들어, 림프구성 조직의 인간 또는 뮤린 cDNA 라이브러리)로부터 증폭된다. VH 및 VL 도메인을 코딩하는 DNA는 scFv 링커와 함께 PCR에 의해 재조합되어 파지미드 벡터(예를 들어, p CANTAB 6 또는 pComb 3 HSS)내로 클로닝된다. 이 벡터를 E. 콜라이(E. Coli) 내로 전기천공시키고, 이 E. 콜라이를 헬퍼 파지로 감염시킨다. 이들 방법에서 사용된 파지는 전형적으로 섬유상 파지, 예를 들어 fd 및 M13이고, VH 및 VL 도메인은 일반적으로 파지 유전자 III 또는 파지 유전자 VIII과 재조합적으로 융합된다. 관심의 대상이 되는 에피토프에 결합하는 항원 결합 도메인을 발현하는 파지는 표지된 항원 또는 고체 표면이나 비드에 결합 또는 포획된 항체로 선별하거나 확인할 수 있다. 본 발명의 항체 생산에 사용될 수 있는 파지 디스플레이법의 일례는 ([Brinkrnan et al., 1995, J. Immunol. Methods 182:41-50]; [Ames et al., 1995, J. Immunol. Methods 184:177]; [Kettleborough et al., 1994, Eur. J. Immunol. 24:952-958]; [Persic et al., 1997, Gene 187:9]; [Burton et al., 1994, Advances in Immunology 57:191-280]; 국제 출원 번호 PCT/GB91/01134; 국제 공보 번호 WO 90/02809, WO 91/10737, WO 92/01047, WO 92/18619, WO 93/11236, WO 95/15982, WO 95/20401, 및 WO97/13844; 및 미국 특허 번호 제5,698,426호, 제5,223,409호, 제5,403,484호, 제5,580,717호, 제5,427,908호, 제5,750,753호, 제 5,821,047호, 제5,571,698호, 제5,427,908호, 제5,516,637호, 제5,780,225호, 제 5,658,727호, 제5,733,743호, 및 제5,969,108호(이들 각각의 전문은 본원에서 참고로 인용된다))에 개시되어 있는 것을 포함한다.
파지를 항원 결합 활성에 대하여 스크리닝할 수 있다. 상기 참고문헌에 기재된 바와 같이, 파지 선별 후, 파지로부터 유래하는 항체 코딩 영역은 단리되어 인간 항체를 비롯한 전체 항체, 또는 기타 임의의 원하는 항원 결합 단편을 생산하는데에 사용될 수 있으며, 또한 이 코딩코딩 부위는 임의의 원하는 숙주, 예를 들어, 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 효모 및 박테리아 내에서 예를 들어, 이하에 상세히 설명된 바와 같이 발현될 수 있다. 예를 들어, Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편을 재조합적으로 생산하는 기법 또한 당업계에 공지된 방법, 예로서, (국제 공보 번호 WO 92/22324; [Mullinax et al., 1992, BioTechniques 12:864]; [Sawai et al., 1995, AJRI34:26]; 및 [Better et al., 1988, Science 240:1041](이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 개시된 것을 이용하여 수행될 수 있다.
전체 항체를 제조하기 위하여, VH 또는 VL 뉴클레오티드 서열, 제한효소 부위, 및 제한효소 부위를 보호하기 위한 인접 서열을 포함하는 PCR 프라이머를 이용하여 scFv 클론내 VH 또는 VL 서열을 증폭시킬 수 있다. 당업자에게 공지인 클로닝 기법을 이용하여, PCR 증폭된 VH 도메인을 예를 들면, 인간 감마 4 불변영역과 같은 VH 불변 영역을 발현시키는 벡터내로 클로닝시킬 수 있고, PCR 증폭된 VL 도메인은 인간 카파 또는 람다 불변 영역과 같은 VL 불변 영역을 발현시키는 벡터내로 클로닝시킬 수 있다. 바람직하게는, VH 또는 VL 도메인을 발현시키기 위한 벡터는 EF-1α프로모터, 분비 신호, 가변 도메인을 위한 클로닝 부위, 불변 도메인, 및 네오마이신과 같은 선택적 마커를 포함한다. VH 및 VL 도메인은 또한 필요한 불변 영역을 발현시키는 하나의 벡터내로 클로닝될 수 있다. 이어서, 당업자에게 공지된 기법을 이용하여 상기 중쇄 전환 벡터 및 경쇄 전환 벡터를 세포주에 함께 형질감염시켜 전장 항체(예로서, IgG)를 발현시키는 안정한 또는 일과성 세포주를 생성한다.
인간에서의 항체의 생체내 용도 및 시험관내 검출 검정법을 비롯한 일부 용도에서는 인간 또는 키메라 항체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 인간을 대상으로 한 치료목적이라면 완전 인간 항체가 특히 바람직하다. 인간 항체는, 상기 기술한 바와 같이 인간 면역글로불린 서열로부터 유도된 항체 라이브러리를 이용하는 파지 디스플레이 방법을 비롯한, 당업계에 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 또한 미국 특허 번호 제4,444,887호 및 제4,716,111호; 및 국제 공보 번호 WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735, 및 WO 91/10741(이들 각각의 전문은 본원에서 참고로 인용된다)도 참조할 수 있다.
인간 항체는 또한 작용성인 내인성 면역글로불린을 발현시킬 수 없지만, 인간 면역글로불린은 발현시킬 수 있는 트랜스제닉 마우스를 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자 복합체는 무작위적으로 또는 상동성 재조합에 의해 마우스 배아 줄기 세포로 도입될 수 있다. 별법으로, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자 이외에도, 인간 가변 영역, 불변 영역, 및 다양성 영역이 마우스 배아 줄기 세포에 도입될 수 있다. 마우스 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자는 인간 면역글로불린 좌위가 상동성 재조합에 의해 도입됨과 동시에 또는 별도로 비기능적이 될 수 있다. 특히, JH 영역의 동형 결실(homozygous deletion)은 내인성 항체 생산을 억제한다. 변형된 배아 줄기 세포를 증식시켜 상실배기 세포에 미세주사하여 키메라 마우스를 생산한다. 이어서, 키메라 마우스를 번식시켜 인간 항체를 발현시키는 동종 자손을 생산한다. 선택된 항원, 예를 들면, 본 발명의 폴리펩티드 모두 또는 그의 일부를 사용하여 일반 방식으로 트랜스제닉 마우스를 면역화시킨다. 상기 항원에 대한 모노클로날 항체는 면역화된 트랜스제닉 마우스로부터 통상적인 하이브리도마 기술을 사용하여 수득할 수 있다. 트랜스제닉 마우스가 갖고 있는 인간 면역글로불린 트랜스유전자는 B 세포 분화 도중에 재배열하고, 이후에 클래스 스위칭(class switching) 및 체세포 돌연변이를 거친다. 따라서, 이러한 기법을 이용하여, 치료적으로 유용한 IgG, IgA, IgM 및 IgE 항체를 생산할 수 있다. 인간 항체 제조에 대한 기법에 대해서는, [1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93](Lonberg and Huszar)을 참조할 수 있다. 인간 항체 및 인간 모노클로날 항체 생산 기법 및 이러한 항체 생산 프로토콜에 대한 보다 상세한 논의를 위해, 예를 들어,국제 공보 번호 WO 98/24893, WO 96/34096,d WO 96/33735; 및 미국 특허 번호 제5,413,923호, 제5,625,126호, 제5,633,425호, 제5,569,825호, 제5,661,016호, 제5,545,806호, 제5,814,318호, 및 제5,939,598호(이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)를 참조할 수 있다. 또한 앱제닉스(캘리포니아주 프리몬트 소재 Abgenix, Inc.) 및 젠팜(캘리포니아주 샌호세 소재하는 Genpharm)와 같은 회사가 상기한 바와 유사한 기술을 이용하여 선별된 항원에 대한 인간 항체를 제공하는데 관여할 수 있다.
키메라 항체는 항체의 상이한 부분은 상이한 면역글로불린 분자로부터 유래된 분자로서, 예를 들면, 인간을 제외한 항체로부터 유래된 가변 영역과 인간 면역글로불린 불변 영역을 갖는 항체이다. 키메라 항체를 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. ([Morrison, 1985, Science 229:1202]; [Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214]; [Gillies et al., 1989, J. Immunol. Methods 125:191-202]; 및 미국 특허 번호 제6,311,415호, 제5,807,715호, 제4,816,567호, 및 제 4,816,397호(이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다))를 참조할 수 있다. 인간을 제외한 종으로부터의 하나 이상의 CDR와 인간 면역글로불린 분자로부터의 프레임워크 영역을 포함하는 키메라 항체는 예를 들면, CDR-그래프팅(EP 239,400; 국제 공보 번호 WO 91/09967; 및 미국 특허 번호 제5,225,539호, 제5,530,101호, 및 제5,585,089호), 베니어링(veneering) 또는 표면 재생(resurfacing)(EP 592,106; EP 519,596; [Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5):4S9-49S]; [Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7:805]; 및 [Roguska et al., 1994, PNAS 91 :969)]), 및 쇄 셔플링(미국 특허 번호 제5,565,332호)를 비롯한, 다양한 기법을 사용하여 생산될 수 있다
종종, 인간 프레임워크 영역 내에 존재하는 프레임워크 잔기는 CDR 공여 항체로부터 유래하는 상응 잔기로 치환되어, 항원 결합성을 변형, 바람직하게는 개선시킬 것이다. 이와 같은 프레임워크 치환은 당업계에 잘 알려져 있는 방법 예를 들어, 항원 결합에 중요한 프레임워크 잔기를 확인하기 위해 CDR 및 프레임워크 잔기의 상호 반응을 모델링하고, 특정 위치에 있는 특이한 프레임워크 잔기를 확인하기 위해 서열 비교를 수행함으로써 확인된다(예를 들어, 미국 특허 번호 제5,585,089호; 및 [Riechmann et al., 1988, Nature 332:323](이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)을 참조할 수 있다).
인간화된 항체는 소정의 항원에 결합할 수 있고, 실질적으로 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 부위를 포함하고, 실질적으로 인간을 제외한 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 항체 또는 그의 변이체 또는 그의 단편이다. 인간화된 항체는 실질적으로 하나 이상, 전형적으로는 두 개의 가변 도메인(여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 인간을 제외한 면역글로불린(즉, 공여 항체)에 해당하고, 모든 또는 실질적으로 모든 프레임워크 영역은 인간 면역글로불린 공통 서열에 해당함)을 실질적으로 모두 함유한다. 바람직하게, 인간화된 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부분, 전형적으로는 인간 면역글로불린의 것을 포함한다. 보통, 항체는 경쇄 2개 및 중쇄 중 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 것이다. 상기 항체는 또한 중쇄의 CH1, 힌지, CH2, CH3, 및 CH4 영역을 함유할 수 있다. 인간화된 항체는 IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE, 및 임의의 이소형, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하는 임의의 종류의 면역글로불린으로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체가 세포독성 활성을 나타내는 것이 요구되는 경우, 불변 도메인은 보체 고정 불변 도메인이고, 이 부류는 전형적으로 IgG1이다. 이러한 세포독성이 요구되지 않는다면, 불변 도메인은 IgG2 부류일 수 있다. 인간화된 항체는 1 초과의 부류 또는 이소형의 서열을 함유할 수 있고, 원하는 효과기 작용을 최적화하는 특정 불변 도메인을 선택하는 것은 당업자의 통상적인 기술에 속한다. 인간화된 항체의 프레임워크 및 CDR 영역이 모(parent) 서열과 정확히 일치할 필요는 없고, 예를 들면, 공여체 CDR 또는 공통 프레임워크가 하나 이상의 잔기에서 치환, 삽입 또는 결실로 돌연변이가 유발됨으로써 그 부위의 CDR 또는 프레임워크 잔기가 공통 또는 유입된 항체의 것과 일치하지 않을 수도 있다. 그러나 이러한 돌연변이가 광범위한 것은 아닐 것이다. 일반적으로, 인간화된 항체 잔기의 75% 이상이, 바람직하게는 90%, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열이 모 프레임워크 영역(FR) 및 CDR 서열과 일치할 것이다. 인간화된 항체는 당업자에게 공지인 다양한 방법으로 생산될 수 있고, 예를 들어, CDR-그래프팅(유럽 특허 EP 239,400; 국제 공보 번호 WO 91/09967; 및 미국 특허 번호 제5,225,539호, 제5,530,101호, 및 제5,585,089호), 베니어링(veneering) 또는 표면 재생(resurfacing)(EP 592,106; EP 519,596; [Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5):4S9-49S]; [Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7:805]; 및 [Roguska et al., 1994, PNAS 91 :969)]), 및 쇄 셔플링(미국 특허 번호 제5,565,332호), 및 예를 들어, (미국 특허 번호 제6,407,213호, 제5,766,886호, 제5,585,089호, 국제 공보 번호 WO 9317105, [Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-25], [Caldas et al., 2000, Protein Eng. 13:353-60], [Morea et al., 2000, Methods 20:267-79], [Baca et al., 1997, J. Biol. Chem. 272:10678-84], [Roguska et al., 1996, Protein Eng. 9:895-904], [Couto et al., 1995, Cancer Res. 55 (23 Supp):5973s-5977], [Couto et al, 1995, Cancer Res. 55:1717-22], [Sandhu, 1994, Gene 150:409-10], [Pedersen et al., 1994, J. Mol. Biol. 235:959-73], [Jones et al, 1986, Nature 321:522- 525], [Riechmann et al., 1988, Nature 332:323], 및 [Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol 2:593- 596])에 개시된 기법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 종종, 인간 프레임워크 영역 내에 존재하는 프레임워크 잔기는 CDR 공여 항체로부터 유래하는 상응 잔기로 치환되어, 항원 결합성을 변형, 바람직하게는 개선시킬 것이다. 이와 같은 프레임워크 치환은 당업계에 잘 알려져 있는 방법 예를 들어, 항원 결합에 중요한 프레임워크 잔기를 확인하기 위해 CDR 및 프레임워크 잔기의 상호 반응을 모델링하고, 특정 위치에 있는 특이한 프레임워크 잔기를 확인하기 위해 서열 비교를 수행함으로써 확인된다(예를 들어, 미국 특허 번호 제5,585,089호; 및 [Riechmann et al., 1988, Nature 332:323](이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)을 참조할 수 있다).
추가로, 본 발명의 항체는 당업자에게 잘 알려진 방법을 이용하여 항-이디오타입 항체를 제조하는데 사용될 수 있다(예를 들어, [Greenspan & Bona, 1989, FASEB J. 7(5):437-444] 및 [Nissinoff, 1991, J. Immunol. 147(8):2429-2438]를참조할 수 있다). 본 발명은 본 발명의 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 용도를 사용하는 방법을 제공한다.
5.4.1 항체의 재조합 발현
본 발명에 사용되는 항체, 그의 유도체, 유사체 도는 단편(예를 들어, 본 발명의 항체의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 일부분 또는 본 발명의 단일쇄 항체)의 재조합 발현은 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 벡터의 작제를 요한다. 일단 본 발명의 항체 분자, 항체의 경쇄 또는 중쇄, 또는 그 일부분(필수적이지는 않지만, 바람직하게는 경쇄 또는 중쇄 가변 도메인을 함유)을 코딩하는 폴리펩티드를 수득한 후, 당업계에 잘 알려진 기법을 이용하여 항체 분자를 생산하는 벡터를 재조합 DNA 기술로 제조할 수 있다. 따라서, 항체 코딩 뉴클레오티드 서열을 함유하는 폴리뉴클레오티드를 발현시킴으로써 단백질을 제조하는 방법을 기술한다. 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 항체 코딩 서열 및 적절한 전사 및 번역 조절 신호를 함유하는 발현 벡터를 작제할 수 있다. 이러한 방법으로는 예를 들면, 시험관내 재조합 DNA 기법, 합성 기법, 및 생체내 유전자 재조합을 포함한다. 따라서, 본 발명은 프로모터에 작동가능하게 연결된, 본 발명의 항체 분자, 항체의 중쇄 또는 경쇄, 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인 또는 이들의 단편 또는 중쇄 또는 경쇄 CDR을 코딩하는뉴클레오티드 서열을 함유하는 복제가능한 벡터를 제공한다. 상기 벡터는 항체 분자의 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고(예를 들어, 국제 공보 번호 WO 86/05807 및 WO 89/01036; 및 미국 특허 번호 US 5,122,464를 참조할 수 있다), 이 벡터 내로 항체의 가변 도메인을 클로닝하여 전체 중쇄, 전체 경쇄, 또는 전체 중쇄 및 경쇄를 발현시킬 수도 있다.
상기 발현 벡터를 통상적인 기법으로 숙주 세포로 전달한 후, 형질감염된 세포를 통상적인 방법으로 배양하여 본 발명의 항체를 제조한다. 따라서, 본 발명은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 본 발명의 항체, 또는 그 단편, 또는 그의 중쇄 또는 경쇄, 또는 그 일부분 또는 본 발명의 단일 쇄 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 숙주 세포를 포함한다. 이중-쇄 항체의 생산을 위한 실시태양에서는, 하기 설명하는 바와 같이 전체 면역글로불린 분자의 발현을 위하여 중쇄 및 경쇄를 모두 코딩하는 벡터들이 숙주 세포 내에서 동시 발현될 수 있다.
다양한 숙주-발현 벡터 시스템을 이용하여 본 발명의 항체 분자를 발현시킬 수 있다(예를 들어 미국 특허 US 5,807,715 참조할 수 있다). 대표적으로, 이들 숙주-발현 시스템은 관심의 대상이 되는 코딩 서열을 생산하고 이어서 정제할 수 있는 비히클일 수 있고, 또한 적절한 뉴클레오티드 코딩 서열로 형질전환되거나 형질감염된 경우, 본 발명의 항체 분자를 계내(in situ) 발현시킬 수 있는 세포일 수 있다. 예로서는 항체 코딩 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 세균(예, E. 콜라이 및 비.섭틸리스(B. subtilis))와 같은 미생물; 항체 코딩 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모(예, 사카로마이세스 피치아(Saccharomyces Pichia)); 항체 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예, 바큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 항체 코딩 서열을 포함하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV) 또는 재조합 플라스미드 발현 벡터(예, Ti 플라스미드)로 감염된 식물세포 시스템; 또는 포유동물 세포의 게놈로부터 유도된 프로모터(예, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유동물 바이러스에서 유래된 프로모터(예, 아데노바이러스 후기 프로모터; 박시니아(vaccinia) 바이러스 7.5K 프로모터)를 함유하는 재조합 발현 작제물을 갖는 포유동물 세포 시스템(예, COS, CHO, BHK, 293, NSO, 및 3T3 세포)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, E. 콜라이과 같은 세균, 더욱 바람직하게는, 온전한 재조합 항체 분자의 발현을 위하여는 진핵 세포가 재조합 항체 분자의 발현에 사용될 수 있다. 예를 들어, 차이니즈 햄스터 난소 세포(Chinese hamster ovary cells: CHO)가, 인간 사이토메갈로바이러스로부터의 주요 중간 초기 유전자 프로모터 요소(major intermediate early gene promoter element)와 같은 벡터와 함께, 항체의 효과적인 발현 시스템일 수 있다([Foecking et al., 1986, Gene 45:101]; 및 [Cockett et al., 1990, BioTechnology 8:2]). 구체적인 실시태양에서, 면역특이적으로 결합하고, 작용화시키는 항체, 또는 그의 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 발현은 구성적 프로모터, 유도가능한 프로모터 또는 조직 특이적 프로모터에 의해 조절된다.
세균 시스템에서, 발현시킬 항체 분자의 의도된 용도에 따라, 다수의 발현 벡터를 유리하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 항체 분자의 약제학적 조성물 제조 목적으로 다량의 항체를 생산하고자 할 때는, 용이하게 정제할 수 있고 다량의 융합 단백질 산물을 발현시킬 수 있는 벡터가 바람직할 수 있다. 이러한 벡터는 항체 코딩 서열이 lac Z 코딩 영역과 인프레임(in frame)으로 벡터 내로 개별적으로 결찰되어 융합 단백질이 생산될 수 있는 E. 콜라이 발현 벡터 pUR278[Ruther et al., 1983, EMBO 12:1791]; pIN 벡터9[Inouye & Inouye, 1985, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109}; [Van Heeke & Schuster, 1989, J. Biol. Chem. 24:5503-5509]); 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. pGEX 벡터를 사용하여 글루타티온 5-트랜스퍼라제(GST)와의 융합 단백질로서 외부 폴리펩티드를 발현시킬 수 있다. 일반적으로 이러한 융합 단백질들은 가용성이어서, 매트릭스 글루타티온 아가로스 비드에 흡착 및 결합시키고 이어서 자유 글루타티온의 존재에서 용출시킴으로써 용혈된 세포로부터 용이하게 정제할 수 있다. pGEX 벡터는 클로닝된 표적 유전자 산물이 GST 부분으로부터 유리될 수 있도록 트롬빈 또는 인자 Xa 프로테아제 절단 부위를 포함하도록 설계되어 있다.
곤충 시스템에서, 오토그라파 캘리포니카(Autographa californica) 핵 다각체병 바이러스(AcNPV)가 외래 유전자를 발현하는 벡터로서 사용된다. 상기 바이러스는 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포 중에서 성장한다. 항체 코딩 서열은 개별적으로 바이러스의 비-필수 영역(예를 들어, 다각체단백질 유전자)으로 클로닝되어 AcNPV 프로모터(예를 들어, 다각체단백질 프로모터)의 제어를 받을 수 있다.
포유동물 숙주 세포에서, 다수의 바이러스-기재 발현 시스템이 활용될 수 있다. 아데노바이러스가 발현 벡터로서 사용되는 경우, 관심의 대상이 되는 항체 코딩 서열을 아데노바이러스 전사/번역 제어 복합체, 예를 들어, 후기 프로모터 및 3부분(tripartite) 리더 서열에 결찰시킬 수 있다. 이 키메라 유전자를 이어 시험관내 또는 생체내 재조합에 의해 아데노바이러스 게놈에 삽입할 수 있다. 바이러스 게놈의 비-필수 영역(예로서, 영역 E1 또는 E3)중의 삽입은, 감염 숙주 중에서 생존 가능하며 항체분자를 발현시킬 수 있는 재조합 바이러스를 만들 것이다(예로서, [Logan & Shenk, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA8 1: 355-359]를 참조할 수 있다). 특정 개시 신호는 삽입된 항체 코딩 서열의 효율적인 번역을 위해 또한 요구될 수 있다. 이들 신호는 ATG 개시 코돈 및 인접 서열들을 포함한다. 또한, 전체 삽입물의 번역을 보장하기 위하여 개시 코돈은 원하는 코딩 서열의 리딩 프레임과 상(phase)이 일치해야 한다. 이들 외인성 번역 제어 신호 및 개시 코돈은 천연 및 합성 양자의, 다양한 기원을 가질 수 있다. 발현 효율은 적절한 전사 인핸서 요소, 전사 종결자 등을 포함시킴으로써 향상될 수 있다(예로서, [Bittner et al., 1987, Methods in Enzymol. 153: 51-544]를 참조할 수 있다).
또한, 삽입된 서열의 발현을 조정하거나 원하는 특정 방식으로 유전자 산물을 변형시키고 조작하는 숙주 세포 균주를 선택할 수 있다. 그러한 단백질 산물의 변형(예로서, 글리코실화) 및 프로세싱(예로서, 절단)은 단백질의 기능을 위해 중요할 수 있다. 상이한 숙주 세포는 단백질 및 유전자 산물의 번역후 프로세싱 및 변형을 위한 특징적이고 특이적인 기전을 갖는다. 적절한 세포주 또는 숙주 시스템을 선택하여 발현되는 외래 단백질의 올바른 변형 및 프로세싱을 확보할 수 있다. 이 목적으로, 유전자 산물의 1차 전사체, 글리코실화, 및 인산화의 적절한 프로세싱을 위한 세포 장치를 가지는 진핵 숙주 세포를 사용할 수 있다. 그러한 포유류 숙주 세포는 CHO, VERY, BHK, Hela, COS, MDCK, 293, 3T3, W138, BT483, Hs578T, HTB2, BT20 및 T47D, NS0(내인성으로 임의의 면역글로불린 쇄를 생산하지 않는 쥐 골수종 세포주), CRL7030 및 HsS78Bst 세포를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적어도 하나의 영차 티오에테르를 포함하는 항체는 당업자에게 공지된 항체 생산을 위한 임의의 세포주에 의해 재조합적으로 생산될 수 있다. 흑색종 세포에서 본 발명의 항체를 생산하는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 항체는 흑색종 세포에서 재조합적으로 생산된다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명의 항체는 CHO 세포주에서는 재조합적으로 생산되지 않는다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 항체는 NSO 세포주에서는 재조합적으로 생산되지 않는다.
재조합 단백질의 장기간 고수율 생산을 위해, 안정한 발현이 바람직하다. 예를 들어, 항체 분자를 안정적으로 발현하는 세포주를 조작할 수 있다. 바이러스 복제 기점을 함유하는 발현 벡터를 사용하기보다는, 적절한 발현 제어 요소 (예로서,프로모터, 인핸서, 서열, 전사 종결자, 폴리아데닐화 부위 등)에 의해 제어되는 DNA, 및 선별가능한 마커로 숙주 세포를 형질전환시킬 수 있다. 외래 DNA의 도입에 이어, 조작된 세포를 강화 배지에서 1-2일간 성장시킨 후, 선택 배지로 교체할 수 있다. 재조합 플라스미드 중의 선별가능한 마커는 선택에 저항성을 부여하며 세포가 플라스미드를 그들의 염색체 내로 안정하게 통합하고 성장하여, 클로닝되어 세포주 내로 확장될 수 있는 포커스를 형성하도록 한다. 이 방법은 항체 분자를 발현하는 세포주를 조작하는 데에 유리하게 사용될 수 있다. 그러한 조작된 세포주는, 항체 분자와 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 조성물의 스크리닝 및 평가에 특히 유용할 수 있다.
다수의 선별 시스템을 사용할 수 있으며, tk-, hgprt- 또는 aprt- 세포에 각각 이용될 수 있는, 단순포진 바이러스 티미딘 키나제[Wigler et al., 1977, Cell 11: 223], 하이포잔틴구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제[Szybalska & Szybalski, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48: 202], 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제[Lowy et al., 1980, Cell 22: 8-17] 유전자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 다음 유전자의 선별을 위한 근거로서 항대사물질 내성을 이용할 수 있다: 메토트렉세이트에 내성을 부여하는 dhfr([Wigler et al., 1980, PNAS 77: 357]; [O'Hare et al., 1981, PNAS 78: 1527]); 미코페놀산에 내성을 부여하는 gpt[Mulligan & Berg, 1981, PNAS 78: 2072]; 아미노글리코시드 G-418에 내성을 부여하는 neo([Wu and Wu, 1991, Biotherapy 3: 87-95]; [Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32: 573-596]; [Mulligan, 1993, Science 260: 926-932]; 및 [Morgan and Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62: 191-217]; [May, 1993, TIB TECH 11: 155-]; 및 히그로마이신에 내성을 부여하는 hygro[Santerre et al., 1984, Gene 30: 147]. 재조합 DNA 기술 분야에 보편적으로 공지되어 있는 방법을 통상적으로 적용하여 원하는 재조합 클론을 선별할 수 있으며, 그러한 방법은 ([Ausubel et al.(eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993)]; [Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990)]; 및 [Chapters 12 and 13, Dracopoli et al.(eds), Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY (1994)]; [Colberre-Garapin et al., 1981, J. Mol. Biol. 150:1](그들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다))에 기재되어 있다.
항체 분자의 발현 수준은 벡터 증폭에 의해 증가될 수 있다(고찰을 위해 [Bebbington and Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3. (Academic Press, New York, 1987)]을 참조할 수 있다). 항체를 발현하는 벡터 시스템 중의 마커가 증폭 가능한 경우, 숙주 세포 배양물중 존재하는 저해제의 수준의 증가는 마커 유전자의 카피 수를 증가시킬 것이다. 증폭된 영역이 항체 유전자와 연관되어 있기 때문에, 항체의 생산 또한 증가할 것이다[Crouse et al., 1983, Mol. Cell. Biol. 3: 257].
숙주 세포를 본 발명의 두 발현 벡터, 즉, 중쇄 유래 폴리펩티드를 코딩하는 제1 벡터 및 경쇄 유래 폴리펩티드를 코딩하는 제2 벡터와 함께 공동 형질감염시킬 수 있다. 상기 두 벡터는 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드의 동등한 발현을 가능케 하는 동일한 선별가능한 마커를 함유할 수 있다. 별법으로, 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 양자 모두를 코딩하고 발현시킬 수 있는 단일 벡터를 사용할 수 있다. 그러한 상황에서, 경쇄는 중쇄 전에 위치하여 과량의 독성 유리 중쇄를 예방해야 한다([Proudfoot,1986, Nature 322: 52]; 및 [Kohler, 1980, PNAS 77: 2 197]). 중쇄 및 경쇄를 위한 코딩 서열은 cDNA 또는 게놈 DNA를 포함할 수 있다.
일단 본 발명의 항체 분자가 재조합 발현에 의해 생산되면, 면역글로불린 분자의 정제를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 크로마토그래피(예로서, 이온 교환, 친화성, 특히 단백질 A 이후의 특정 항원에 대한 친화성, 및 크기 칼럼 크로마토그래피), 원심분리, 분별 용해도 방법에 의해, 또는 단백질 정제를 위한 임의의 기타 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체 또는 그 단편을, 본원에 기재되거나 또는 달리 당업계에 공지된 이종 폴리펩티드 서열에 융합시켜 정제를 용이하게 할 수 있다.
5.5 본 발명의 항체 및 조성물의 용도
항체를 포함하는 제제 및 그의 조성물은 당업자가 인지하고 있는 임의의 것과 관련하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제제는 특정 항원에 대하여 직접 사용될 수 있다. 항체를 포함하는 본 발명의 제제 및 조성물은 또한 대상 또는 생물학적 샘플(예를 들어, 세포 또는 조직)에서 항원의 발현을 검출/확인하기 위하여 생체내 또는 시험관내에 진단학적 검정법에서 사용될 수 있다. 항체를 포함하는 본 발명의 제제 및 조성물은 단독으로, 또는 질병 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료, 관리, 예방 또는 호전시키는 다른 예방제 또는 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 항체를 단독으로, 또는 본 발명의 항체 이외의 하나 이상의 요법제(예를 들어, 하나 이상의 예방제 또는 치료제)와 병용하여 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질병을 예방, 관리, 치료 또는 호전시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 항체, 및 본 발명의 항체 이외의 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 포함하는 제제, 및 상기 조성물을 사용하여 질병 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 관리, 치료 또는 호전시키는 방법을 제공한다. 치료제 또는 예방제로는 소분자, 합성 약물, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 핵산(예를 들어, DNA 및 RNA 뉴클레오티드, 제한하는 것은 아니지만, 안티센스 뉴클레오티드 서열, 삼중 나선, RNAi, 및 생물학적으로 활성인 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열) 항체, 합성 또는 천연 무기 분자, 모사제, 및 합성 또는 천연 유기 분자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
질병 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 관리, 치료 또는 호전시키는데 유용한 것으로 알려져 있거나, 그에 사용되었거나, 현재 사용중에 있는 임의의 요법제는 본원에 기술된 본 발명에 따라 본 발명의 항체 또는 조성물과 병용하여 사용될 수 있다. 질병 또는 그의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키는데 사용되었거나, 현재 사용중에 있는 요법제(예를 들어, 예방제 또는 치료제)에 관한 정보를 위해서는, 예를 들면, ([Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutic, 10th ed., McGraw-Hill, New York, 2001]; [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M. D. et al. (eds.), 17th Ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratorie, Rahway, N. J., 1999]; [Cecil Textbook of Medicine, 20th Ed., Bennett and Plum (eds.), W. B. Saunder, Philadelphia, 1996])을 참조할 수 있다. 그러한 제제의 일례로 면역조절제, 소염제(예컨대, 아드레노코르티코이드, 코르티코스테로이드(예컨대, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손), 글루코코르티코이드, 스테로이드, 비스테로이드계 소염 약물(예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 및 COX-2 저해제), 및 류코트리엔 길항제(예컨대, 몬텔루카스트, 메틸 크산틴, 자피르루카스트 및 자일류톤), 베타 2-길항제(예컨대, 알부테롤, 비테롤, 페노테롤, 이소에타리, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 살부타몰, 테르부탈린 포르모테롤, 살메테롤, 및 살부타몰 테르부탈린), 항콜린성 작용제(예컨대, 이프라트로퓸 브로마이드 및 옥시트로퓸 브로마이드), 설파살라진, 페니실라민, 다프손, 항히스타민, 항말라리아제(예컨대, 하이드록시클로로퀸), 항바이러스제, 및 항생제(예컨대, 닥티노마이신(정식으로는 악티노마이신), 블레오마이신, 에리토마이신, 페니실린, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC))이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
구체적인 실시태양에서, 본 발명은 대상, 바람직하게, 인간 대상에게 하나 이상의 인간화된 항-IL-9 항체를 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 용태 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키는 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은, 하나 이상의 인간화된 항-IL-9 항체를 포함하는 제제를 예방학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양의 투여량으로 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질병 또는 그의 하나 이상의 증상(예를 들어, 알레르기, 천명, 및 천식)을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키는 방법을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 예방학적 또는 치료학적 유효량의 하나 이상의 인간화된 항-IL-9 항체를 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 감염 또는 하나 이상의 그의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키는 방법을 포함한다.
구체적인 실시태양에서, 본 발명은 대상, 바람직하게, 인간 대상에게 하나 이상의 인간화된 항-EphA2 항체 제제를 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 세포 질환 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위하여 하나 이상의 인간화된 항-EphA2 항체는 단독으로 또는 다른 제제와 병용하여 투여된다(예를 들어, 미국 출원 시리얼 번호 제10/436,782호(그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)를 참조할 수 있다). 또다른 실시태양에서, 비-종양성 과증식 세포, 과증식성 상피 및 내피 세포가 관여하는 질병, 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위하여 하나 이상의 인간화된 항-EphA2 항체는 단독으로 또는 다른 제제와 병용하여 투여된다(예를 들어, 미국 출원 시리얼 번호 제60/462,024호(그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)를 참조할 수 있다). 추가의 또다른 실시태양에서, 하나 이상의 인간화된 항-EphA2 항체는 진단 또는 스크리닝 목적으로 사용된다.
항체를 포함하는 제제 및 그의 조성물은 특정 항원에 대하여 직접 사용될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명의 항체 및 조성물은 항체가 결합하는 세포의 분해를 매개할 수 있는 하위부류 또는 동형에 속한다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 항체는 세포 표면 단백질과이 복합체 형성시, 효과기 세포, 예로서, 자연 살세포 또는 대식 세포를 활성화시켜 혈청 보체를 활성화시키고/거나, 항체 의존성 세포매개 세포독성(ADCC)을 매개하는 하위부류 또는 동형에 속한다.
항체의 생물학적 활성은 주로 항체 분자의 불변 도메인 또는 Fc 영역에 의해 결정되는 것으로 알려져 있다[Uananue and Benacerraf, Textbook of Immunology, 2nd Edition, Williams & Wilkin, p. 218 (1984)]. 이는 백혈구에 의한 작용으로 보체를 활성화시키고, 항체 의존성 세포매개 세포독성(ADCC)을 매개하는 능력을 포함한다. 하위부류는 동일하되 종은 상이한 항체에서와 같이, 상이한 부류 및 하위부류의 항체는 상기과 관련하여 상이하다; 본 발명에 따라 원하는 생물학적 활성을 갖는 부류의 항체를 제조한다. 이러한 항체 제조는 항체 불변 도메인을 선택하고, 이를 공지 기법에 의해 인간화된 항체로 도입시키는 것을 포함한다. 예를 들면, IgG3 및 IgG2a 부류의 마우스 면역글로불린은 동족 항원을 발현시키는 표적 세포에 결합하였을 때 혈청 보체를 활성화시킬 수 있고, 이로써,IgG3 및 IgG2a 효과기 작용이 도입된 인간화된 항체는 특정의 치료학적 적용에 대하여 바람직할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명의 항체를 포함하는 제제 및 조성물은 수동적으로 환자를 면역화시키는데 유용하다.
본 발명의 항체를 포함하는 제제 및 조성물은 또한 대상 또는 생물학적 샘플(예를 들어, 세포 또는 조직)에서 항원의 발현을 검출/확인하기 위한 생체내 또는 시험관내의 진단학적 검정법에서 사용될 수도 있다. 진단학적 검정법에서 항체, 또는 항체를 포함하는 조성물을 사용하는 것에 관한 비제한적 일례는 미국 특허 번호 제6,392,020호; 제6,156,498호; 제6,136,526호; 제6,048,528호; 제6,015,555호; 제5,833,988호; 제5,811,310호; 제8 5,652,114호; 제5,604,126호; 제5,484,704호; 제5,346,687호; 제5,318,892호; 제5,273,743호; 제5,182,107호; 제5,122,447호; 제5,080,883호; 제5,057,313호; 제4,910,133호; 제4,816,402호; 제4,742,000호; 제4,724,213호; 제4,724,212호; 제4,624,846호; 제4,623,627호; 제4,618,486호; 제4,176,174호(이들 모두 본원에서 참고로 인용된다)를 참조할 수 있다. 항원 및 그의 항체에 대한 적절한 진단학적 검정법은 사용되는 특정 항체에 따라 달라진다. 비제한적인 일례로는 ELISA, 샌드위치 검정법, 및 입체 저해 검정법이 있다. 본 발명의 항체를 사용하는 생체내 진단학적 검정법의 경우, 항체를 영상 기법, 예로서, X-선, 컴퓨터 단층 촬영(CT: computed tomography), 초음파, 또는 자기 공명 영상(MRI: magnetic resonance imaging)에 의해 검출될 수 있는 표지에 접합시킬 수 있다. 본 발명의 항체는 또한 재조합 세포 배양물 또는 천연 공급원으로부터의 항원의 친화성 정제를 위해 사용될 수 있다.
5.5.1 RSV 감염에 대한 항체 제제의
예방학적
치료학적 용도
본 발명은 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료 또는 호전시키기 위하여 대상, 바람직하게, 인간에게 본 발명의 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 항체-기재 요법을 제공한다. 본 발명의 예방제 및 치료제는 항체(본원에 기술된 그의 유사체 및 유도체 포함) 및 항체 코딩 핵산(본원에 기술된 그의 유사체 및 유도체 및 항-이디오타입 항체 포함)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항체는 당업계에 공지되어 있거나, 본원에 기술된 바와 같이 약제학적으로 허용가능한 조성물로 제공될 수 있다.
RSV 감염의 길항제로서의 작용을 하는 항체를 포함하는 본 발명의 제제는 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료 또는 호전시키기 위하여 대상, 바람직하게, 인간에게 투여될 수 있다. 예를 들면, RSV 항원 및 그의 숙주 세포 수용체 사이의 상호작용을 교란시키거나 방해하는 항체를 대상, 바람직하게, 인간에게 투여하여 RSV 감염의 길항제로서의 작용을 하는 항체를 포함하는 본 발명의 제제는 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료 또는 호전시킬 수 있다.
구체적인 실시태양에서, 항체는 당업자에게 공지되어 있거나, 본원에 기술된 검정에서 상기 항체의 부재 또는 음성 대조군의 존재하의 그의 숙주 세포 수용체와의 RSV 결합과 비교하여, 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상, 75% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 45% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 35% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 20% 이상, 또는 10% 이상까지 RSV가 그의 숙주 세포 수용체와 결합하지 못하도록 하거나, 그를 저해한다. 또다른 실시태양에서, 항체 조합물은 당업자에게 공지되어 있거나, 본원에 기술된 검정에서 상기 항체의 부재 또는 음성 대조군의 존재하의 그의 숙주 세포 수용체와의 RSV 결합과 비교하여, 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상, 75% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 45% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 35% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 20% 이상, 또는 10% 이상까지 RSV가 그의 숙주 세포 수용체와 결합하지 못하도록 하거나, 그를 저해한다.
구체적인 실시태양에서, 항체는 당업자에게 공지되어 있거나, 본원에 기술된 검정에서 상기 항체의 부재 또는 음성 대조군의 존재하의 RSV-유도성 융합과 비교하여, 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상, 75% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 45% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 35% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 20% 이상, 또는 10% 이상까지 RSV-유도성 융합을 막거나 저해한다. 또다른 실시태양에서, 항체 조합물은 당업자에게 공지되어 있거나, 본원에 기술된 검정에서 상기 항체의 부재 또는 음성 대조군의 존재하의 RSV-유도성 융합과 비교하여, 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상, 75% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 45% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 35% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 20% 이상, 또는 10% 이상까지 RSV-유도성 융합을 막거나 저해한다.
구체적인 실시태양에서, 항체는 당업자에게 공지되어 있거나, 본원에 기술된 검정에서 상기 항체의 부재 또는 음성 대조군의 존재하에서 세포에 바이러스가 부착된 후의 RSV-유도성 융합과 비교하여, 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상, 75% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 45% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 35% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 20% 이상, 또는 10% 이상까지 세포에 바이러스가 부착된 후의 RSV-유도성 융합을 막거나 저해한다. 또다른 실시태양에서, 항체 조합물은 당업자에게 공지되어 있거나, 본원에 기술된 검정에서 상기 항체의 부재 또는 음성 대조군의 존재하에서 세포에 바이러스가 부착된 후의 RSV-유도성 융합과 비교하여, 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상, 75% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 45% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 35% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 20% 이상, 또는 10% 이상까지 세포에 바이러스가 부착된 후의 RSV-유도성 융합을 막거나 저해한다.
RSV가 그의 숙주 세포 수용체와 결합하지 못하도록 하되, RSV 복제는 저해하거나 하향조절시키는 항체 또한 대상에 투여하여 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료 또는 호전시킬 수 있다. RSV 복제를 저해하거나 하향조절시킬 수 있는 항체의 능력은 본원에 기술된 기법, 또는 다르게는 당업계에 공지되어 있는 기법에 의해 측정할 수 있다. 예를 들면, RSV 복제의 저해 또는 하향조절은 대상, 바람직하게, 인간의 폐에서 RSV 역가를 검출함으로써 측정될 수 있다. 추가의 실시태양에서, RSV 복제의 저해 또는 하향조절은 당업계에 공지된 방법(예를 들면, 노던 블롯 분석법, RT-PCR, 웨스턴 블롯 분석법 등)에 의해 비도 또는 중이에서의 RSV 양을 검출함으로써 측정될 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명의 제제는 폐에서 RSV 역가를 약 1-배, 약 1.5-배, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 8-배, 약 10-배, 약 15-배, 약 20-배, 약 25-배, 약 30-배, 약 35-배, 약 40-배, 약 45-배, 약 50-배, 약 55-배, 약 60-배, 약 65-배, 약 70-배, 약 75-배, 약 80-배, 약 85-배, 약 90-배, 약 95-배, 약 100-배, 약 105-배, 약 110-배, 약 115-배, 약 120-배, 약 125-배 이상 감소시키는 항체를 포함한다. RSV 역가의 감소-배수는 음성 대조군(예로서, 위약)에 대한 비교로서, 또다른 치료법(제한하는 것은 아니지만, palivizumab을 사용하는 치료법)에 대한 비교로서, 또는 항체 투여 전의 환자에서의 역가와의 비교로서 형성될 수 있다.
구체적인 실시태양에서, 본 발명의 제제는 당업계에 공지되어 있거나, 본원에 기술된 검정에서 상기 항체의 부재 또는 음성 대조군의 존재하의 RSV 복제와 비교하여 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상, 75% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 45% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 35% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 20% 이상, 또는 10% 이상까지 RSV 복제를 저해 또는 하향조절시키는 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 항체 조합물은 당업계에 공지되어 있거나, 본원에 기술된 검정에서 상기 항체의 부재 또는 음성 대조군의 존재하의 RSV 복제와 비교하여 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상, 75% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 45% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 35% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 20% 이상, 또는 10% 이상까지 RSV 복제를 저해 또는 하향조절시킨다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명의 제제는 상기도의 RSV 역가를 약 1-배, 약 1.5-배, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 8-배, 약 10-배, 약 15-배, 약 20-배, 약 25-배, 약 30-배, 약 35-배, 약 40-배, 약 45-배, 약 50-배, 약 55-배, 약 60-배, 약 65-배, 약 70-배, 약 75-배, 약 80-배, 약 85-배, 약 90-배, 약 95-배, 약 100-배, 약 105-배, 약 110-배, 약 115-배, 약 120-배, 약 125-배 이상으로 감소시키는 항체를 포함한다. RSV 역가의 감소-배수는 음성 대조군(예로서, 위약)에 대한 비교로서, 또다른 치료법(제한하는 것은 아니지만, palivizumab을 사용하는 치료법)에 대한 비교로서, 또는 항체 투여 전의 환자에서의 역가와의 비교로서 형성될 수 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 하기도의 RSV 역가를 약 1-배, 약 1.5-배, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 8-배, 약 10-배, 약 15-배, 약 20-배, 약 25-배, 약 30-배, 약 35-배, 약 40-배, 약 45-배, 약 50-배, 약 55-배, 약 60-배, 약 65-배, 약 70-배, 약 75-배, 약 80-배, 약 85-배, 약 90-배, 약 95-배, 약 100-배, 약 105-배, 약 110-배, 약 115-배, 약 120-배, 약 125-배 이상으로 감소시키는 항체를 포함한다. RSV 역가의 감소-배수는 음성 대조군(예로서, 위약)에 대한 비교로서, 또다른 치료법(제한하는 것은 아니지만, palivizumab을 사용하는 치료법)에 대한 비교로서, 또는 항체 투여 전의 환자에서의 역가와의 비교로서 형성될 수 있다.
하나 이상의 RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는, 본 발명과 관련된 하나 이상의 항체는 예방제 또는 치료제로서 체내에서 국소적으로 또는 전식에 사용될 수 있다. 항체는 또한 다른 모노클로날 또는 키메라 항체와 함께 배합되어, 또는 림포카인, 또는 혈액형성 성장 인자(예로서, 예를 들어, IL-2, IL-3 및 IL-7)와 병용하여 유익하게 사용될 수 있는데, 이는 예를 들면, 항체와 상호작용하는 효과기 세포의 갯수 또는 활성을 증가시키는 역할을 한다. 항체는 또한 다른 모노클로날 또는 키메라 항체와 함께 배합되어, 또는 림포카인, 또는 혈액형성 성장 인자(예로서, 예를 들어, IL-2, IL-3 및 IL-7)와 병용하여 유익하게 사용될 수 있는데, 이는 예를 들면, 면역 반응을 증가시키는 역할을 한다. 항체는 또한 항-바이러스제와 같은 RSV 감염을 치료하기 위하여 사용되는 하나 이상의 약물과 배합되어 유익하게 사용될 수 있다. 본 발명의 항체는 하기 약물등: NIH-351(Gemini Techniques), 재조합 RSV 백신(Aviron), RSVf-2(Intracel), F-50042(Pierre Fabre), T-786(Trimeris), VP-36676(ViroPharma), RFI-641(American Home Products), VP-14637(ViroPharma), PFP-I 및 PFP-2(American Home Products), RSV 백신(Avant Immunotherapeutics), 및 F-50077(Pierre Fabre)중 하나 이상과 배합되어 사용될 수 있다. 구체적인 실시태양에서, 유효량의 항체 및 유효량의 또다른 요법제가 사용된다.
항체를 포함하는 본 발명의 제제는 단독으로 또는 다른 유형의 요법제(예를 들어, 호르몬 요법제, 면역요법제, 및 항-염증제)와 병용하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 환자의 것과 동일한 종인 종 기원 또는 종 반응성(항체의 경우)을 갖는 산물을 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 실시태양에서, 치료 또는 예방을 위해 인간 또는 인간화된 항체, 유도체, 유사체, 또는 핵산을 인간 환자에 투여한다.
구체적인 실시태양에서, 항체는 하나 이상의 항-IL-9 항체(예로서, 미국 공보 번호 2005/0002934에 개시된 것)와 병용하여, 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 항체 및/또는 다른 유형의 요법제 또는 다른 제제(예를 들어, 호르몬 요법제, 면역요법제, 및 항-염증제, 예로서, 미국 공보 번호 2005/0002934에 개시된 것(그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다))와 병용하여 투여된다.
RSV에 대한 면역검정, 및 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 예방, 관리 또는 치료, 양자 모두를 위해, RSV 항원에 면역특이적으로 결합하되, 친화도가 높고, 효능이 있는, 생체내 저해 항체 및/또는 중화 항체를 사용하는 것이 바람직하다. RSV에 대한 면역검정, 및 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 예방, 관리 또는 치료, 양자 모두를 위해, RSV 항원에 면역특이적으로 결합하되, 친화도가 높고, 효능이 있는, 생체내 저해 항체 및/또는 중화 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 사용하는 것 또한 바람직하다. 그러한 항체는 바람직하게, RSV F 당단백질 및/또는 F 당단백질의 단편에 대하여 친화력을 갖는다.
본 발명의 방법은 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 앓고 있는 환자 또는 앓을 것으로 예상되는 환자(예를 들어, 그에 대한 유전적 소질을 갖는 환자 또는 이전에 앓았던 환자)에 하나 이상의 항체를 투여하는 것을 포함한다. 그러한 환자는 예를 들어, 본 발명의 항체 이외의 요법제를 사용하여 감염, 중이염, 또는 호흡기 용태에 대하여 이전에 치료받은 바 있거나, 현재 치료받고 있는 중이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 방법은 면역체계가 손상되거나 면역억제된 환자에게 하나 이상의 항체를 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시태양에서, 항체는 면역체계가 손상되거나 면역억제된 환자에게 투여된다. 또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)와 관련된 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 호전시키기 위하여 항체는 낭성 섬유증, 기관지폐 형성이상, 선천성 심장병, 선천성 면역결핍증 또는 후천성 면역결핍증을 앓는 인간, 또는 골수 이식을 받은 인간에게 투여된다. 또다른 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염과 관련된 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 호전시키기 위하여 항체를 포함하는 본 발명의 제제는 인간 유아, 바람직하게, 조기 분만된 인간 유아 또는 RSV 감염에 대하여 입원할 위험이 있는 인간 유아에게 투여된다. 추가의 또다른 실시태양에서, 항체를 포함하는 본 발명의 제제는 집단 수용소(예를 들어, 요양소 또는 재활원)에 있는 노인 또는 사람들에게 투여된다. 본 발명에 따라, 항체를 포함하는 본 발명의 제제는 제1, 제2, 제3, 및 제4선의 요법제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의 선상의 요법제로서 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명에 따라, 항체를 포함하는 본 발명의 제제는 항체 이외의 요법제의 임의의 부작용 또는 과민증이 발생하기 이전에 사용될 수 있다. 본 발명은 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염의 발병 또는 재발을 예방하기 위하여 하나 이상의 항체를 투여하는 방법을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 또한 현 요법에 대한 대안으로서 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 중이염 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 치료, 관리, 예방 및/또는 호전시키기 위한 방법을 제공한다. 구체적인 실시태양에서, 현 요법제는 환자에 대하여 매우 독성(즉, 허용될 수 없거나 참을 수 없는 부작용을 초래한다)이라고 입증되었거나 입증될 수 있다. 또다른 실시태양에서, 항체는 현 요법제와 비교하여 부작용을 감소시킨다. 또다른 실시태양에서, 환자는 현 요법제에 대하여 무반응성이라는 것이 입증되었다. 그러한 실시태양에서, 본 발명은 임의의 다른 항-감염 요법제들은 사용하지 않고 하나 이상의 본 발명의 항체를 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 치료하기 위하여 하나 이상의 항체가 또다른 요법제를 대신하여 그를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 활성인 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 치료, 관리, 예방 및/또는 호전시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 항체 이외의 요법제에 대하여 무반응성이거나, 무반응성이었던 환자에서 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염의 증상을 치료 또는 호전시키기 위하여 하나 이상의 항체를 투여하는 방법을 포함한다. 감염된 환부 세포, 특히 상피 세포에 대하여 요법제가 미치는 효능, 또는 본 항체 이외의 요법제에 대하여 무반응성이거나, 무반응성이었던 환자에서 요법제가 미치는 효능을 검정하기 위하여 당업계에 공지된 임의 방법에 의해 생체내 또는 시험관내에서 감염이 무반응성인지를 측정할 수 있다.
특정 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 관리, 치료 및/또는 호전시키기 위하여 그를 필요로 하는 대상에게 하나 이상의 보조 수단과 병용하여 본 발명의 제제중 유효량의 하나 이상의 항체를 투여한다. 보조 수단의 비제한적 일례로 초음파 분무기에 의한 공기의 가습, 기체화된 라세미 에피네프린, 경구 덱사메타손, 정맥내 유체, 삽관, 열 감력제(예컨대, 이부프로펜, 아세토메타핀), 및 항생제 및/또는 항-진균 요법제(즉, 2차 세균 감염을 예방 또는 치료하기 위함)을 포함한다.
구체적인 실시태양에서, 본 발명은 그를 필요로 하는 대상체게 유효량의 하나 이상의 본 발명의 항체를 단독으로, 또는 아만타딘, 리만타딘, 오셀타미버, 즈나미비르, 리바비란, RSV-IVIG(즉, (즉, 정맥내 면역 글로불린 주입액)(RESPIGAM™), EphA2/EphrinA1 조절제, 및/또는 항-IL-9 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 항-바이러스제와 병용하여(예를 들어, 미국 공보 번호 2005/0002934를 참조할 수 있다) 투여하는 것을 포함하는, RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 제공한다.
구체적인 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 항체를 단독으로, 또는 유효량의 다른 요법제(예를 들어, 다른 예방제 또는 치료제)와 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 1차 바이러스 감염에 대한 1회 이상의 2차 반응을 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 제공한다. 1차 바이러스 감염에 대한 2차 반응의 일례로, 점막 자극에 대한 천식-양 반응, 총 호흡 내성의 상승, 2차 바이러스, 세균, 및 균류 감염 가능성의 증가, 및 이러한 증상, 비제한적인 예로 세기관지염, 폐렴, 상기도막힘증, 및 열 기관지염의 발생을 포함하며 이에 한정되지는 않는다.
구체적인 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 EphA2/EphrinA1 조절제(발명의 영문 명칭이 "Use of Modulators of EphA2 and EphrinAl for Treatment and Prevention of Infections"인 2004년 10월 27일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제60/622,489호(본원에서 그의 전문이 참고로 인용된다))와 배합된 유효량의 하나 이상의 항체를 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 제공한다. 또다른 구체적인 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 siplizumab(국제 공보 번호 WO 02/069904(본원에서 그의 전문이 참고로 인용된다))와 배합된 유효량의 하나 이상의 항체를 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 제공한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 예로서, 미국 공보 번호 제2005/0002934호(본원에서 그의 전문이 참고로 인용된다)에 개시되어 있는 것과 같은 유효량의 하나 이상의 항-IL-9 항체와 배합된 유효량의 하나 이상의 항체를 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 제공한다. 추가의 또다른 실시태양에서, 본 발명은 유효량의, 하기의 EphA2/EphrinAl 조절제, 항-IL-9 항체 및/또는 siplizumab 중 2개 이상과 배합된 유효량의 하나 이상의 항체를 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 제공한다.
항체를 포함하는 본 발명의 제제, 본 발명의 조성물, 또는 본 발명의 병용 요법제를 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5선의 요법제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의 선상의 요법제로서 사용하여 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시킬 수 있다. 본 발명은 또한 다른 질환 또는 질병(예를 들어, 비-RSV 감염)에 대한 요법을 받은 환자에서 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 본 발명의 항체 이외의 요법제에 대한 부작용 또는 과민증이 발생하기 이전에 환자에서 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 무반응 환자에서 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 포함한다. 특정 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염을 앓는 환자는 감염이 현저히 제거되지 않고/거나 그 증상이 현저히 경감되지 않을 때 요법에 무반응이다. 환자가 무반응성인지 여부는 본문에서 "무반응성"에 관한 당업계가 인정하고 있는 의미를 사용하여, 감염 요법의 유효성을 평가하는 당업계에 잘 알려진 시험관내 또는 생체내 방법으로 결정할 수 있다. 여러 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염을 앓는 환자는 바이러스 복제가 감소되지 않거나 증가할 때 무반응성이다. 본 발명은 또한 그러한 감염 또는 중이염이 발생될 위험이 있는 환자에서 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다)의 발병 또는 재발을 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 통상의 요법제들에 대하여 역반응을 나타내기 쉬운 환자에서 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 포함한다. 본 발명 추가로 항-바이러스 요법제가 사용될 수 없는, RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염) 또는 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 항체 이외의 요법제에 대하여 무반응인 것으로 입증되되, 더 이상은 이들 요법을 받지 않는 환자에서 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염) 또는 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 포함한다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 환자는 항생제, 항-바이러스제, 항-진균제, 또는 다른 생물학적 요법제/면역요법제로 이미 치료받은 바 있는 환자이다. 이들 환자들중 통상의 요법을 받기에 너무 어린 환자들과 현 요법제들로 치료함에도 불구하고 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염) 또는 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)가 재발한 환자들은 무반응성이다.
본 발명은 다른 종래의 요법에 대한 대안으로서 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염) 또는 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키는 방법을 포함한다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 환자는 다른 요법에 무반응성이거나, 다른 요법으로부터 역반응을 보일 수 있는 환자들이다. 상기 환자들은 면역계가 억제된 사람(예를 들어, 수술후 환자, 화학치료 환자, 및 면역결핍 질환 환자), 손상된 간 또는 신장 기능을 갖는 환자, 노인, 아동, 유아, 조기 분만된 유아, 신경정신 질환의 사람 또는 향정신제를 복용하는 사람, 발작 내력을 가진 사람 또는 RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염) 또는 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 예방, 치료, 관리, 및/또는 호전시키기 위하여 사용되는 통상 의 제제에 음성적으로 상호작용하는 약제를 투여받고 있는 사람일 수 있다.
본원에서 제공되는 투여량 및 투여 빈도는 "유효량," "치료학적 유효량," 및 "예방학적 유효량"이라는 용어에 포함되어 있다. 추가로 투여량 및 빈도는 전형적으로 투여되는 특이적인 치료제 또는 예방제, 감염의 중증도 및 종류, 투여 경로 뿐만 아니라, 환자의 연령, 체중, 반응, 및 과거 병력에 따라 각 환자에 특이적인 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 본 문헌에서 보고되어 있고 [Physician's Desk Reference (58th ed., 2004)]에서 권고되고 있는 투여량에 따라 상기의 인자들을 고려함으로써 당업자는 적절한 요법을 선택할 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 예방제 및 치료제의 특이적인 투여량 및 빈도에 대하여 섹션 5.3을 참조할 수 있다.
5.6 항체 투여 방법
구체적인 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 항체, 또는 본 발명의 항체를 포함하는 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상에게 투여함으로써, RSV 감염(즉, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염) 또는 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 치료, 예방, 및/또는 호전시키는 방법을 제공한다. 바람직한 측면에서, 항체는 실질적으로 정제된 것이다(즉, 그의 효과를 제한하거나, 바람직하지 않은 부작용을 일으키는 물질은 실질적으로 존재하지 않는다). 요법제를 투여받는 대상은 바람직하게, 포유동물 예로서, 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 및 영장류(예를 들어, 시노몰고스 원숭이와 같은 원숭이, 및 인간)이다. 바람직한 실시태양에서, 대상은 인간이다. 또다른 바람직한 실시태양에서, 대상은 인간 유아 또는 조기 분만된 인간 유아이다. 또다른 실시태양에서, 대상은 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된 중이염, 낭성 섬유증, 기관지폐 형성이상, 선천성 심장병, 선천성 면역결핍증 또는 후천성 면역결핍증을 앓는 인간, 골수 이식을 받은 인간, 또는 인간 노인이다.
다양한 전달 시스템이 공지되어 있고, 예방제 또는 치료제(예로서, 본 발명의 항체)를 투여하기 위하여 사용될 수 있으며, 리포좀, 미세입자, 미세 캡슐에의 캡슐화, 항체를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체-매개 내포 작용(예로서, [Wu and Wu, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 (1987)]를 참조할 수 있다), 레트로바이러스 또는 기타 벡터의 일부인 핵산 구조물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예방제 또는 치료제(예로서, 본 발명의 항체), 또는 약제학적 조성물의 투여 방법은 비경구 투여(예를 들어, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 및 피하), 경막외, 및 점막(예를 들어, 비강내 및 경구 경로)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 실시태양에서, 예방제 또는 치료제(예로서, 본 발명의 항체), 또는 약제학적 조성물은 근육내, 정맥내, 또는 피하 투여된다. 예방제 또는 치료제, 또는 조성물은 임의의 편리한 경로 예를 들어, 주입법 또는 환약 투여, 상피 또는 점막피부 라이닝(예를 들어, 구강 점막, 직장 및 소장 점막 등)을 통한 흡착에 의해서 투여될 수 있으며, 또한 기타 생물 활성 제제와 함께 투여될 수도 있다. 투여 방식은 전신 또는 국소 투여일 수 있다. 또한, 폐를 통한 투여도 예를 들어, 흡입기 또는 분무기의 사용 및 에어로졸화제와의 제제화에 의해 이용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,019,968호, 제5,985,320호, 제5,985,309호, 제5,934,272호, 제5,874,064호, 제5,855,913호, 제5,290,540호 및 제4,880,078호; 및 PCT 공보 번호 WO 92/19244, WO 97/32572, WO 97/44013, WO 98/31346, 및 WO 99/66903(이들 각각의 전문이 본원에서 참조로 인용된다)을 참조할 수 있다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 항체, 제제는 알케르메스에서 AIR(Alkermes AIR)™ 폐 약물 전달 기술(미국 메사추세츠주 캠브리지에 소재하는 Alkermes,Inc.)을 이용하여 투여된다.
구체적인 실시양태에서, 치료할 필요가 있는 부위로 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 예방제 또는 치료제, 또는 약제학적 조성물을 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있으며; 이는 예를 들면, 제한하고자 하는 것은 아니지만, 국소 주입, 주사 또는 임플란트에 의해 이루어질 수 있고, 상기 임플란트는 막, 예로서, 실라스틱 막, 또는 섬유를 비롯한, 다공성 또는 비다공성 또는 젤라틴성 물질이다. 바람직하게, 본 발명의 항체를 투여할 때, 항체가 흡착되지 않는 물질을 사용하는 것에 주의하여야 한다.
또다른 실시태양에서, 예방제, 또는 치료제, 또는 본 발명의 제제는 소포체, 특히, 리포좀 형태로 전달될 수 있다([Langer, 1990, Science 249:1527-1533]; [Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and FidleR(eds.), Lis, New York, pp. 353- 365 (1989)]; [Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327]; 동 문헌을 참조할 수 있다).
또다른 실시태양에서, 예방제 또는 치료제, 또는 본 발명의 요법제는 방출 조절형 또는 지효성 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 펌프는 방출 조절형 또는 지효성 방출을 달성시키기 위해 사용될 수 있다([Langer, Supra]; [Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:20]; [Buchwald et al., 1980, Surgery88:507]; [Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574)]를 참조할 수 있다). 또다른 실시태양에서, 중합성 물질이 예방제 또는 치료제, 또는 본 발명의 요법제의 방출 조절형 또는 지효성 방출을 성취하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, [Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974)]; [Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball(eds.), Wiley, New York(1984)]; [Ranger and Peppas, 1983, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61]를 참조할 수 있고; [Levy et al., 1985, Science 228:190]; [During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351]; [Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105)]; 미국 특허 제5,679,377호; 미국 특허 제5,916,597호; 미국 특허 제5,912,015호; 미국 특허 5,989,463호; 미국 특허 제5,128,326호; PCT 공보 번호 WO 99/15154; 및 PCT 공보 번호 WO 99/20253을 참조할 수 있다). 지효성 방출 제제에 사용되는 중합체의 예에는 폴리(2-하이드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(메타크릴산), 폴리글리콜리드(PLG: polyglycolide), 폴리안하이드리드, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알콜), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리락티드(PLA: polylactide), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA: poly(lactide-co-glycolides)), 및 폴리오르토에스테르를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 실시태양에서, 지효성 방출 제제에 사용되는 중합체는 불활성이고, 침출성 불순물이 없고, 저장시 안정하고, 멸균된 것이고, 생체분해성이다. 또다른 실시태양에서, 방출 조절형 또는 지효성 방출 시스템은 예방 또는 치료 표적 근처에 위치시킬 수 있고, 따라서, 전신성 투여량의 일부만이 요구될 수 있다(예를 들어, [Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, Supra, vol. 2, pp. 115-138(1984)]를 참조할 수 있다).
방출 조절형 시스템은 [1990, Science 249: 1527-1533](Langer)의 고찰에서 논의된다. 당업자에게 공지된 임의의 기법은 본 발명의 하나 이상의 치료제를 함유하는 지효성 방출 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,526,938호, PCT 공보 WO 91/05548, PCT 공보 WO 96/20698, [Ning et al., 1996, "Intratumoral Radioimmunotheraphy of a Human Colon Cancer Xenograft Using a Sustained-Release Gel", Radiotheraphy & Oncology 39:179-189], [Song et al.,1995, "Antibody Mediated Lung Targeting of Long-Circulating Emulsions", PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397], [Creek et al., 1997, "Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application", Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.24:853-854], 및 [Lam et al., 1997, "Microencapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody for Local Delivery", Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24: 759-760](이들의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)를 참조할 수 있다.
구체적인 실시태양에서, 본 발명의 제제는 하기 기술하는 바와 같이, 1개, 2개 이상의 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제제는 하기 기술하는 바와 같이, 1개, 2개 이상의 항체, 및 상기 항체 이외의 예방제, 또는 치료제를 포함한다. 구체적인 실시태양에서, 상기 제제는 RSV 감염(바람직하게, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 예방, 치료 또는 호전시키는데 유용한 것으로 알려져 있거나, 그를 위해 사용되어 왔거나, 현재 사용중에 있는 것이다. 예방제 또는 치료제 이외에, 본 발명의 조성물 또한 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 단위 제형 제조에 사용될 수 있는, 약제학적 조성물(예를 들면, 대상 또는 환자에 투여하기에 적절한 조성물)의 제조에 유용한 벌크 약물 조성물을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 조성물이다. 그러한 조성물은 예방학적 또는 치료학적 유효량의, 하나 이상의 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본 발명의 항체 또는 다른 예방제, 또는 치료제), 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 바람직하게, 약제학적 조성물은 대상으로의 투여 경로에 적합하도록 제형화되어야 한다.
구체적인 실시양태에서, "약제학적으로 허용가능한"이라는 용어는 연방정부 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 동물 및 더욱 특히 인간을 위해 사용되는 것으로 열거되어 있는 것을 의미한다. "담체"라는 용어는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 애주번트(예를 들어, 프로인트 애주번트(완전 및 불완전), 부형제, 또는 비히클을 언급한다. 상기 약제학적 담체는 멸균 액체, 예를 들어, 물 및 오일(석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원의 오일을 포함한다), 예를 들어, 땅콩유, 두유, 광유, 참깨유 등일 수 있다. 물은 약제학적 조성물이 정맥내로 투여되는 경우 바람직한 담체이다. 또한 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 특히 주사가능 용액을 위한 액체 담체로서 작용될수 있다. 적절한 약제학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토오즈, 수크로오스, 젤라틴, 말트, 쌀, 밀, 쵸크, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화 나트륨, 무수 스킴 밀크, 글리세롤, 프로필렌, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 필요하다면, 조성물은 또한 소량의 습윤화제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수도 있다. 상기 조성물은 액체, 현탁제, 유제, 정제, 환제, 캡슐제, 분제, 지효성 방출 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 투여용 제형은 표준적인 담체, 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토오즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로오즈, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예에 관하여는 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin]에 개시되어 있다. 이러한 조성물은 예방학적 또는 치료학적 유효량의 화합물을, 바람직하게는 정제된 형태로, 적당량의 담체와 함께 포함하여, 환자에 투여 가능한 적당한 형태로 제형화될 수 있다. 제형은 투여 방식에 맞추어야 한다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 통상의 방법에 따라서 인간에 정맥내 투여하기에 적합한 약제학적 조성물로서 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장 수성 완충액중의 용액이다. 필요한 경우, 본 조성물은 용해제와 국소 마취제 예를 들어, 리그노카인을 포함하여 주사 부위의 통증을 완화시킬 수도 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물의 성분들은 개별 투여되거나, 단위 투여형, 예를 들어, 밀폐 밀봉형 용기, 예를 들어, 활성 성분의 양이 표시된 앰플 또는 사세트에 담긴 동결 건조 분말 또는 무수 농축물로서 혼합 투여되는 방식으로 공급된다. 이 조성물이 주입에 의해 투여될 경우, 그 조성물은 약제학적 등급의 멸균수 또는 염수가 담겨져 있는 주입용 병으로 분배될 수 있다. 이 조성물이 주사에 의해 투여될 경우, 주사용 멸균수 또는 염수 앰플은 투여 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 제제가 밀폐 밀봉형 용기, 예를 들어, 항체의 양이 표시된 앰플 또는 사세트에 패킹된 것을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 항체를 포함하는 본 발명의 제제는 밀폐 밀봉형 용기에 담긴 동결 건조 분말 또는 무수 농축물로서 공급되고, 대상에 투여하기 위하여 예를 들어, 물 또는 염수를 사용하여 적절한 농도로 재구성할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 항체를 포함하는 본 발명의 제제는 3mg 이상, 더욱 바람직하게, 5mg 이상, 10mg 이상, 15mg 이상, 25mg 이상, 30mg 이상, 35mg 이상, 45mg 이상, 50mg 이상, 60mg 이상, 또는 15mg 이상의 단위 투여량으로 밀폐 밀봉형 용기에 담긴 동결 건조 분말 또는 무수 농축물로서 공급된다. 항체를 포함하는 본 발명의 동결 건조 제제는 그의 원래의 용기내 2 내지 8℃에서 저장되어야 하고, 항체는 재구성된 후, 12시간 이내에, 바람직하게, 6시간 이내에, 5시간 이내에, 3시간 이내에, 또는 1시간 이내에 투여되어야 한다. 대안적 실시태양에서, 항체를 포함하는 본 발명의 제제는 항체의 양 및 농도가 표시된 밀폐 밀봉형 용기에 액상 형태로 공급된다. 바람직하게, 항체를 포함하는 본 발명의 액상 형태의 제제는 1mg/ml 이상, 더욱 바람직하게, 2.5mg/ml 이상, 3mg/ml 이상, 5mg/ml 이상, 8mg/ml 이상, 10mg/ml 이상, 15mg/ml 이상, 25mg/ml 이상, 30mg/ml 이상, 또는 60mg/ml 이상으로 밀폐 밀봉형 용기으로 공급된다.
항체를 포함하는 본 발명의 제제는 중성 또는 염의 형태로서 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염으로서는 음이온으로 형성된 염, 예를 들어, 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유래되는 음이온으로 형성된 염과, 양이온으로 형성된 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수소화철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등 양이온으로 형성된 염을 포함한다.
상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 치료, 예방, 또는 호전에 효과적인, 본 발명의 예방제, 또는 치료제(예를 들어, 본 발명의 항체), 또는 본 발명의 조성물의 양은 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 호전에 효과적인 예방제, 또는 치료제, 또는 조성물의 투여량은, 조성물을 코튼 래트에 투여하고, 105 pfu의 RSV를 코튼 래트에 접종한 후 RSV를 측정하고, 예방제, 또는 치료제, 또는 조성물을 투여받지 않는 코튼 래트에서 수득된 것과 RSV 역가를 비교함으로써 결정될 수 있다. 따라서, 105 pfu의 RSV는 접종받고, 예방제, 또는 치료제, 또는 조성물은 투여받지 못한 코튼 래트와 비교하여, 105 pfu의 RSV로 접종된 코튼 래트에서 RSV 역가를 로그 감소 또는 99% 감소시키는 투여량이 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 치료, 예방 또는 호전을 위해 인간에게 투여될 수 있는 조성물의 투여량이다.
상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 치료, 예방 또는 호전에 효과적인 조성물의 투여량은 조성물을 동물 모델(예를 들어, 코튼 래트 또는 원숭이)에 투여하고, 혈청 역가, RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체의 폐 농도 또는 코선반 및/또는 코 분비 농도를 측정함으로써 결정할 수 있다. 따라서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 치료, 예방, 호전을 위해 혈청 역가를 1㎍/ml 이상, 바람직하게, 2㎍/ml, 5㎍/ml, 10㎍/ml, 15㎍/ml, 20㎍/ml, 25㎍/ml 이상, 30㎍/ml 이상, 35㎍/ml 이상, 40㎍/ml 이상, 50㎍/ml 이상, 75㎍/ml 이상, 100㎍/ml 이상, 125㎍/ml 이상, 150㎍/ml 이상, 200㎍/ml 이상, 250㎍/ml 이상, 300㎍/ml 이상, 350㎍/ml 이상, 400㎍/ml 이상, 또는 450㎍/ml 이상 되도록 하는 항체 또는 조성물의 투여량을 인간에게 투여할 수 있다. 또한, 시험관내 검정법을 사용함으로써 임의로 최적의 투여량 범위를 확인하는데 도움을 줄 수 있다.
제제에서 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염의 중증도에 따라 달라질 것이며, 의료인의 판단 및 각 환자의 환경에 따라 결정되어야 한다. 효과적인 용량은 시험관내에서 또는 동물 모델(예를 들어, 코튼 래트 또는 시노몰고스) 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
항체의 경우, 환자에게 투여되는 투여량은 전형적으로 환자 체중을 기준으로 0.1mg/kg 내지 100mg/kg이다. 몇몇 실시태양에서, 환자에게 투여되는 투여량은 환자 체중을 기준으로 약 3mg/kg 내지 약 60mg/kg이다. 바람직하게, 환자에게 투여되는 투여량은 환자 체중을 기준으로 0.1mg/kg 내지 20mg/kg, 더욱 바람직하게, 환자 체중을 기준으로 1mg/kg 내지 15mg/kg이다. 일반적으로, 인간 항체는, 외래 폴리펩티드에 대한 면역 반응으로 인해 인간 생체 내에서 다른 종으로부터의 항체보다 더 긴 반감기를 갖는다. 따라서, 인간 항체의 더 낮은 투여량 및 덜 빈번한 투여가 종종 가능하다. 추가로, 지질화와 같은 변형에 의해 항체의 흡수 및 조직 침투(예로서, 비도 및/또는 폐로)를 증진시킴으로써 본 발명의 항체의 투여량 및 투여 빈도가 감소될 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 투여되는 A4B4L1FR-S28R(motavizumab) 또는 그의 항원-결합 단편의 투여량은 환자 체중을 기준으로 60mg/kg, 50mg/kg, 40mg/kg, 30mg/kg, 15mg/kg, 10mg/kg, 5mg/kg, 3mg/kg, 또는 2mg/kg이다.
구체적인 실시태양에서, 항체를 포함하는 본 발명의 제제 또는 항체를 포함하는 조성물은 RSV 시즌 바로 직전 또는 그 동안에 한달에 한번 투여된다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 방법에 따라 생산된 항체를 포함하는 본 발명의 제제 또는 항체를 포함하는 조성물은 RSV 시즌 바로 직전 또는 그 동안에 매 2개월마다 투여된다. 추가의 또다른 실시태양에서, 항체를 포함하는 항체 또는 조성물은 RSV 시즌 바로 직전 또는 그 동안에 1회 투여된다. 용어 "RSV 시즌"은 RSV 감염이 발생할 가능성이 가장 큰 시즌이다. 전형적으로, 북반구의 RSV 시즌은 11월에 시작되어 4월까지 이어진다. 바람직하게, 항체는 A4B4L1FR-S28R(motavizumab)의 VH 및 VL 도메인(도 13) 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 대략 60mg/kg 이하, 대략 45mg/kg 이하, 대략 30mg/kg 이하, 대략 15mg/kg 이하, 대략 10mg/kg 이하, 대략 5mg/kg 이하, 대략 3mg/kg 이하, 대략 2mg/kg 이하, 또는 대략 1.5mg/kg 이하의 본 발명의 항체는 대상, 바람직하게, 인간에 RSV 시즌 동안 5배, 4배, 3배, 2배, 또는 1배로 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 항체는 대상에 RSV 시즌 동안 약 1-12배로 투여되되, 여기에서, 투여량은 필요에 따라, 의사의 결정에 의해 예를 들면, 매주, 매2주마다, 매달, 2개월마다, 3개월마다 등으로 투여될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 저용량(예를 들어, 5-15mg/kg)은 RSV 시즌시 더욱 빈번하게(예를 들어, 3-6회) 투여될 수 있다. 다른 실시태양에서, 고용량(예를 들어, 30-60mg/kg)은 RSV 시즌시 보다 덜(예를 들어, 1-3회) 투여될 수 있다. 그러나, 당업자에게는 자명한 바, 다른 투여량 및 스케줄 또한 용이하게 결정될 수 있고, 이는 본 발명의 범주내 포함된다.
하나의 실시태양에서, 대략 60mg/kg 이하, 대략 45mg/kg 이하, 대략 30mg/kg 이하, 대략 15mg/kg 이하, 대략 10mg/kg 이하, 대략 5mg/kg 이하, 대략 3mg/kg 이하, 대략 2mg/kg 이하, 또는 대략 1.5mg/kg 이하의 항체가 RSV 시즌 동안 대상, 바람직하게, 인간, 근육내로 매달 5회씩 투여된다. 또다른 실시태양에서, 대략 60mg/kg, 대략 45mg/kg 이하, 대략 30mg/kg 이하, 대략 15mg/kg 이하, 대략 10mg/kg 이하, 대략 5mg/kg 이하, 대략 3mg/kg 이하, 대략 2mg/kg 이하, 또는 대략 1.5mg/kg 이하의 본 발명의 항체가 RSV 시즌 동안 대상, 바람직하게, 인간, 근육내로 매달 3회씩 투여된다. 추가의 또다른 실시태양에서, 대략 60mg/kg, 대략 45mg/kg 이하, 대략 30mg/kg 이하, 대략 15mg/kg 이하, 대략 10mg/kg 이하, 대략 5mg/kg 이하, 대략 3mg/kg 이하, 대략 2mg/kg 이하, 또는 대략 1.5mg/kg 이하의 항체가 RSV 시즌 동안 대상, 바람직하게, 인간, 근육내로 매달 1-2회씩 투여된다. 바람직하게, 항체는 A4B4L1FR-S28R(motavizumab)의 VH 및 VL 도메인(도 13) 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
구체적인 실시태양에서, RSV 감염(바람직하게, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료 또는 호전시키기 위하여 지효성 방출 제제중의 대략 60mg/kg, 대략 45mg/kg 이하, 대략 30mg/kg 이하, 대략 15mg/kg 이하, 대략 10mg/kg 이하, 대략 5mg/kg 이하, 대략 3mg/kg 이하, 대략 2mg/kg 이하, 또는 대략 1.5mg/kg 이하의 항체가 대상, 바람직하게, 인간에게 투여된다. 또다른 구체적인 실시태양에서, RSV 감염(바람직하게, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료 또는 호전시키기 위하여 지효성 방출 제제가 아닌, 본 발명의 항체 환약을 대략 60mg/kg, 대략 45mg/kg 이하, 대략 30mg/kg 이하, 대략 15mg/kg 이하, 대략 10mg/kg 이하, 대략 5mg/kg 이하, 대략 3mg/kg 이하, 대략 2mg/kg 이하, 또는 대략 1.5mg/kg 이하로 대상, 바람직하게, 인간에게 투여하고, 일정 기간이 경과한 후, 지효성 방출 제제중의 본 발명을 대략 60mg/kg, 대략 45mg/kg 이하, 대략 30mg/kg 이하, 대략 15mg/kg 이하, 대략 10mg/kg 이하, 대략 5mg/kg 이하, 대략 3mg/kg 이하, 대략 2mg/kg 이하, 또는 대략 1.5mg/kg 이하로 상기 대상의 근육내에 RSV 시즌 동안 2, 3, 또는 4회에 걸쳐 투여한다. 본 실시태양에 따라, 일정 기간은 1 내지 5일, 1주, 2주, 또는 1개월일 수 있다. 또다른 실시태양에서, RSV 감염(바람직하게, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료 또는 호전시키기 위하여 지효성 방출 제제중의 항체를 대략 60mg/kg, 대략 45mg/kg 이하, 대략 30mg/kg 이하, 대략 15mg/kg 이하, 대략 10mg/kg 이하, 대략 5mg/kg 이하, 대략 3mg/kg 이하, 대략 2mg/kg 이하, 또는 대략 1.5mg/kg 이하로 대상, 바람직하게, 인간의 근육내에 RSV 시즌 동안 2, 3, 또는 4회에 걸쳐 투여한다. 바람직하게, 항체는 4B4L1FR-S28 또는 그의 항원-결합 단편이다.
또다른 실시태양에서, RSV 감염(바람직하게, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염), 중이염(바람직하게, RSV 감염, 예로서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다) 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료 또는 호전시키기 위하여 대략 60mg/kg 이하, 대략 45mg/kg 이하, 대략 30mg/kg 이하, 대략 15mg/kg 이하, 대략 10mg/kg 이하, 대략 5mg/kg 이하, 대략 3mg/kg 이하, 대략 2mg/kg 이하, 또는 대략 1.5mg/kg 이하로 본 발명의 하나 이상의 항체를 대상에 비내로 투여한다. 바람직하게, 항체는 4B4L1FR-S28 또는 그의 항원-결합 단편이다. 바람직하게, 항체는 4B4L1FR-S28 또는 그의 항원-결합 단편이다.
하나의 실시태양에서, 항체(바람직하게, motavizumab)를 포함하는 본 발명의 제제를 단일 투여량으로 환자(바람직하게, 인간)에게 투여되되, 상기 용량은 약 1mg/kg, 약 3mg/kg, 약 5mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 25mg/kg, 약 30mg/kg, 약 35mg/kg, 약 40mg/kg, 약 45mg/kg, 약 50mg/kg, 약 55mg/kg, 약 60mg/kg, 약 65mg/kg, 약 70mg/kg, 또는 약 75mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시태양에서, 항체(바람직하게, motavizumab)를 포함하는 본 발명의 제제는 단일 투여량으로 환자(바람직하게, 인간)에게 1년의 기간 동안(또는 별법으로 RSV 시즌 기간에 걸쳐) 2주(예를 들어, 약 14일)의 간격을 두고 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 또는 26회에 걸쳐 투여되되, 상기 투여량은 약 1mg/kg, 약 3mg/kg, 약 5mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 25mg/kg, 약 30mg/kg, 약 35mg/kg, 약 40mg/kg, 약 45mg/kg, 약 50mg/kg, 약 55mg/kg, 약 60mg/kg, 약 65mg/kg, 약 70mg/kg, 약 75mg/kg, 또는 그의 조합(즉, 매달 투여되는 각각의 투여량은 동일하거나 동일하지 않을 수 있다)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시태양에서, 항체(바람직하게, motavizumab)를 포함하는 본 발명의 제제는 단일 투여량으로 환자(바람직하게, 인간)에게 1년의 기간 동안(또는 별법으로 RSV 시즌 기간에 걸쳐) 약 1개월(예를 들어, 약 30일)의 간격을 두고 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12회에 걸쳐 투여되되, 상기 투여량은 약 1mg/kg, 약 3mg/kg, 약 5mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 25mg/kg, 약 30mg/kg, 약 35mg/kg, 약 40mg/kg, 약 45mg/kg, 약 50mg/kg, 약 55mg/kg, 약 60mg/kg, 약 65mg/kg, 약 70mg/kg, 약 75mg/kg, 또는 그의 조합(즉, 매달 투여되는 각각의 투여량은 동일하거나 동일하지 않을 수 있다)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, 항체(바람직하게, motavizumab)를 포함하는 본 발명의 제제는 단일 투여량으로 환자(바람직하게, 인간)에게 1년의 기간 동안(또는 별법으로 RSV 시즌 기간에 걸쳐) 약 2개월(예를 들어, 약 60일)마다 2, 3, 4, 5, 또는 6회에 걸쳐 투여되되, 상기 투여량은 약 1mg/kg, 약 3mg/kg, 약 5mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 25mg/kg, 약 30mg/kg, 약 35mg/kg, 약 40mg/kg, 약 45mg/kg, 약 50mg/kg, 약 55mg/kg, 약 60mg/kg, 약 65mg/kg, 약 70mg/kg, 약 75mg/kg, 또는 그의 조합(즉, 매달 투여되는 각각의 투여량은 동일하거나 동일하지 않을 수 있다)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시태양에서, 항체(바람직하게, motavizumab)를 포함하는 본 발명의 제제는 단일 투여량으로 환자(바람직하게, 인간)에게 1년의 기간 동안(또는 별법으로 RSV 시즌 기간에 걸쳐) 약 3개월(예를 들어, 약 120일)마다 2, 3, 또는 4회에 걸쳐 투여되되, 상기 투여량은 약 1mg/kg, 약 3mg/kg, 약 5mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 25mg/kg, 약 30mg/kg, 약 35mg/kg, 약 40mg/kg, 약 45mg/kg, 약 50mg/kg, 약 55mg/kg, 약 60mg/kg, 약 65mg/kg, 약 70mg/kg, 약 75mg/kg, 또는 그의 조합(즉, 매달 투여되는 각각의 투여량은 동일하거나 동일하지 않을 수 있다)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시태양에서, 투여량의, 항체를 포함하는 본 발명의 제제를 환자에게 투여하는 투여 경로는 근육내, 정맥내, 또는 그의 조합이다(즉, 각 투여량이 동일한 투여 경로로 투여될 수 있거나, 투여되지 않을 수 있다). 몇몇 실시태양에서, 본 발명의 항체는 다수의 투여 경로를 통해 동시에 투여될 수 있거나, 순차적으로 다른 투여량의 동일하거나 상이한 본 발명의 항체가 투여될 수 있다.
5.7 생물학적 활성
항체를 포함하는 본 발명의 제제는 다양한 방법으로 특징화될 수 있다. 특히, 항체는 RSV 항원에 대하여 면역특이적으로 결합할 수 있는 능력에 대하여 검정될 수 있다. 그러한 검정법은 용액중에서(예를 들어, [Houghten, 1992, Bio/Techniques 13:412-421]), 비드상에서[Lam, 1991, Nature 354:82-84], 칩상에서[Fodor, 1993, Nature 364:555-556], 세균위에서(미국 특허 번호 제5,223,409호), 포자위에서(미국 특허 번호 제5,571,698호; 제5,403,484호; 및 제5,223,409호), 플라스미드상에서[Cull et al, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:1865-1869] 또는 파지상에서([Scott and Smith, 1990, Science 249:386-390]; [Devlin, 1990, Science 249:404-406]; [Cwirla et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6378-6382]; 및 [Felici, 1991, J. Mol. Biol. 222:301-310])(이들 각각의 전문이 본원에서 참고로 인용된다) 실시될 수 있다. 이어서, RSV 항원(예를 들어, RSV F 항원)에 면역특이적으로 결합하는 것으로 확인된 항체는 그의 특이성 및 RSV 항원에 대한 친화성에 대하여 검정될 수 있다.
항체를 포함하는 본 발명의 제제는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 RSV 항원에 대한 면역특이적 결합 및 다른 항원과의 교차 반응에 대하여 분석될 수 있다. 면역특이적 결합 및 교차 반응성을 분석하기 위해 사용되는 면역검정법에는 웨스턴 블롯, 방사선면역검정법, ELISA(효소면역측정법), “샌드위치” 면역검정법, 면역침강 검정법, 침강반응, 겔 확산 침강반응, 면역확산 검정법, 응집 검정법, 보체-고정 검정법, 면역방사 검정법, 형광면역 검정법, 단백질 A 면역 검정법과 같은 기술을 사용하는 경쟁적 및 비경쟁적 검정법 시스템을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 검정법은 통상적이고, 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, [Ausubel et al., eds., 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons,Inc., New York]를 참조할 수 있다). 면역검정법의 예를 하기에 간단히 설명한다(그러나 이에 한정되지는 않는다).
일반적으로 면역침강 프로토콜은 단백질 포스파타제 및/또는 단백질분해효소 저해제(예를 들어, EDTA, PMSF, 아프로티닌, 소듐 바나데이트)로 보충된 RIPA 완충액(1% NP-40 또는 트리톤 X-100, 1% 소듐 데옥시콜레이트, 0.1% SDS, 0.15M NaCl, 0.01M 인산나트륨(pH 7.2), 1% 트라실롤)과 같은 용해 완충액에 세포 군집을 용해시키는 단계, 관심의 대상이 되는 항체를 세포 용해물에 가하는 단계, 40℃에서 일정 시간(예를 들어, 1-4시간) 동안 인큐베이션시키는 단계, 단백질 A 및/또는 단백질 G 세파로스 비드를 세포 용해물에 넣는 단계, 40℃에서 1시간 이상 인큐베이션시키는 단계, 비드를 용해 완충액에서 세척하고 비드를 SDS/샘플 완충액에 재현탁하는 단계를 포함한다. 관심의 대상이 되는 항체가 특정 항원을 면역침강시키는 능력은 예를 들어 웨스턴 블롯 분석으로 평가할 수 있다. 당업자는 항체가 항원에 결합하는 세기를 증가시키고 배경 잡음을 감소시키기 위해 조절해야 하는 파라미터(예를 들어, 세포 용해질을 세파로스 비드로 미리 세척하는 것)들을 잘 알고 있을 것이다. 면역침강 프로토콜에 관한 더 자세한 내용은 예를 들면, [Ausubel et al., eds, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons,Inc.,New York at 10.16.1.]을 참조할 수 있다.
일반적으로 웨스턴 블롯 분석은 단백질 샘플을 준비하는 단계, 단백질 샘플을 폴리아크릴아미드 겔(예를 들어, 항원의 분자량에 따라 8%-20% SDS-PAGE)에 전기영동하는 단계, 단백질 샘플을 폴리아크릴아미드 겔로부터 니트로셀룰로스, PVDF, 또는 나일론과 같은 막에 전달하는 단계, 막을 세척 완충액(예를 들어, PBS-Tween 20)에 세척하는 단계, 막을 차단 완충액으로 희석한 1차 항체(관심의 대상이 되는 항체)와 함께 인큐베이션시키는 단계, 막을 세척 완충액에 세척하는 단계, 막을 차단 완충액으로 희석한, 효소 기질(예를 들어, 호스래디시 퍼옥시다제 또는 알칼리성 포스파타제) 또는 방사능 분자(예를 들어, 32P 또는 125I)와 결합하고 있는 2차 항체(1차 항체를 인식하는 것, 예를 들어, 항-인간 항체)와 함께 인큐베이션시키는 단계, 막을 세척 완충액에 세척하는 단계, 및 항원의 존재를 검출하는 단계를 포함한다. 당업자는 검출하고자 하는 신호를 증가시키고 배경 잡음을 감소시키기 위해 조절해야 하는 파라미터들을 잘 알고 있을 것이다. 웨스턴 블롯 프로토콜에 관한 더 자세한 내용은 예를 들어, [Ausubel et al, eds, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York at 10.8.1.]을 참조할 수 있다.
ELISA는 항원을 준비하는 단계, 96웰 마이크로타이터 플레이트를 항원으로 코팅하는 단계, 효소 기질(예를 들어, 호스래디시 퍼옥시다제 또는 알칼리성 포스파타제)과 같은 표지 화합물에 결합된 관심의 대상이 되는 항체를 웰에 넣고 일정 시간 동안 인큐베이션시키는 단계, 및 항원의 존재를 검출하는 단계를 포함한다. ELISA에서 관심의 대상이 되는 항체는 표지 화합물에 반드시 결합될 필요는 없고, 대신 표지 화합물에 결합된 2차 항체(관심의 대상이 되는 항체를 인식함)를 웰에 넣어 줄 수도 있다. 또한, 웰을 항원으로 코팅하는 대신에 항체를 웰에 코팅할 수도 있다. 이 경우, 표지 화합물에 결합된 2차 항체는 관심 항원을 코팅된 웰에 넣은 후 넣을 수 있다. 당업자는 검출해야 하는 신호를 증가시키기 위해 조절해야 하는 파라미터들과 당업계에 공지된 ELISAs의 다른 변수들을 잘 알고 있을 것이다. ELISAs에 관한 더 자세한 내용은 예를 들어, [Ausubel et al, eds, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York at 11.2.1]을 참조할 수 있다.
항체와 항원의 결합 친화성 및 항체-항원 상호작용의 해리 속도는 경쟁적 결합 검정법으로 측정할 수 있다. 경쟁적 결합 검정법의 한 예는 표지된 항원(예를 들어, 3H 또는 125I)을 양이 증가하는 비표지 항원의 존재하에서 관심의 대상이 되는 함체와 함께 인큐베이션시키는 단계, 및 표지된 항원에 결합한 항체를 검출하는 단계를 포함하는 방사면역측정법이다. 본 발명의 항체의 RSV 항원에 대한 친화도 및 결합 해리 속도는 스캐차드 플롯 분석법으로 측정할 수 있다. 제2 항체와의 경쟁은 또한 방사선면역측정법으로 측정할 수 있다. 이 경우, 양이 증가하는 비표지 제2 항체의 존재하에서 RSV 항원은 표지된 화합물(예를 들어, 3H 또는 125I)에 접합된 본 발명의 항체와 함께 인큐베이션된다.
바람직한 실시태양에서, 항체가 RSV 항원에 결합하는 결합 및 해리 속도를 측정하기 위해 BIAcore 동력학 분석을 사용한다. BIAcore 동력학 분석은 RSV 항원을 항체가 표면에 고정되어 있는 칩으로부터 결합 및 해리시키는 것을 분석하는 것을 포함한다.
항체를 포함하는 본 발명의 제제 또한 당업자에에 공지된 기법을 이용하여 RSV가 숙주 세포 수용체에 결합하는 것을 저해하는 능력을 분석할 수 있다. 예를 들어, RSV에 대한 수용체를 발현하는 세포는 항체의 존재 또는 부재하에 RSV와 접촉시킬 수 있고, 항체가 RSV의 결합을 저해하는 능력은 예를 들어, 유동세포 분석법 또는 섬광 분석법으로 측정할 수 있다. RSV(예를 들어, RSV 항원 예로서, F 당단백질 또는 G 당단백질) 또는 항체는 방사능 표지(예를 들어, 32P, 35S, 125I) 또는 형광 표지(예를 들어, 플루오레세인 이소티오사이네이트, 로다민, 피코에리트린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, o-프탈데히드, 플루오레스카민)와 같은 표지 화합물로 표지하여 RSV와 그의 숙주 세포 수용체 사이의 상호작용을 검출할 수 있다. 별법으로, RSV가 그 수용체에 결합하는 것을 저해하는 항체의 능력을 무세포 검정법으로 측정할 수 있다. 예를 들어, RSV 또는 RSV 항원, 예로서, G 당단백질을 항체와 접촉시키고, RSV 또는 RSV 항원이 그의 숙주 세포 수용체에 결합하는 것을 저해하는 항체의 능력을 측정할 수 있다. 바람직하게, 바람직하게는, 항체를 고체 지지체에 고정시키고, RSV 또는 RSV 항원을 검출가능한 화합물로 표지한다. 별법으로, RSV 또는 RSV 항원을 고체 지지체에 고정시키고, 항체를 검출가능한 화합물로 표지한다. RSV 또는 RSV 항원 또는 세포 용해물의 일부는 부분적으로 또는 완전하게 정제될 수 있다(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 다른 폴리펩티드가 제거된다). 추가로, RSV 항원은 RSV 항원 및 도메인, 예를 들어, 글루타티오닌-S-전이효소를 포함하는 융합 단백질일 수 있다. 별법으로, RSV 항원은 당업자에게 잘 알려진 기법(예를 들어, 바이오틴화 키트, 일리노이주 로포드에 소재하는 Pierce Chemicals)을 사용하여 바이오틴화될 수 있다.
항체를 포함하는 본 발명의 제제 또한 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 RSV 복제를 저해하거나 하향조절시키는 그의 능력에 대하여 검정될 수 있다. 예를 들면, RSV 복제는 예를 들어, [Johnson et al., 1997, Journal of Infectious Disease 176:1215-1224]에 기재된 것과 같은 플라크 검정법에 의해 검정될 수 있다. 본 발명의 항체 또한 RSV 폴리펩티드의 발현을 저해하거나 하향조절시키는 그의 능력에 대하여 검정될 수 있다. 웨스턴 블롯 분석법, 노던 블롯 분석법, 및 RT-PCR을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 RSV 폴리펩티드의 발현을 측정할 수 있다. 추가로, 본 발명의 항체는 합포체 형성을 막는 그의 능력에 대하여 검정될 수 있다.
항체를 포함하는 본 발명의 제제는 인간에 사용하기 앞서, 원하는 치료학적 또는 예방학적 활성에 대하여 시험관내, 및 생체내에서 시험되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 본 발명의 특정 항체 또는 조성물의 투여 여부를 결정하는데 사용될 수 있는 시험관내 검정법은 시험관내 세포 배양 검정법을 포함하는데, 여기에서는, 대상 조직 샘플을 배양물에서 배양하고, 본 발명의 항체 또는 조성물에 노출시키거나, 다르게는 그를 투여하고, 상기의 본 발명의 항체 또는 조성물이 상기 조직 샘플에 미치는 효과를 관찰한다. 다양한 구체적인 실시태양에서, 시험관내 검정법은 RSV 감염에 관여하는 세포 종류들중 대표적인 세포(예를 들어, 호흡 상피 세포)를 사용하여 수행함으로써 본 발명의 항체 또는 조성물이 상기 세포에 바람직한 효과를 미치는지 여부를 결정할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 항체 또는 조성물은 또한 인간에 투여하기 앞서 시험관내 검정법 및 동물 모델 시스템에서 시험된다. 구체적인 실시태양에서, 코튼 래트에 본 발명의 항체, 또는 본 발명의 조성물을 투여하고, 105 pfu의 RSV를 접종하고, 4일 이상의 기간이 경과한 후, 래트를 희생시키고, RSV 역가 및 항-RSV 항체 혈청 역가를 측정한다. 추가로, 본 실시태양에 따라, 희생된 래트로부터의 조직(예를 들어, 폐 조직)을 조직학적 변화에 대하여 조사할 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 항체의 예방학적 및/또는 치료학적 효능을 입증하기 위하여 인간 대상을 사용하여 임상 시험을 실시해서는 안된다. 항체를 사용한 시험관내 및 동물 모델 연구를 통해 인간에 대하여 추정될 수 있고, 상기 연구는 항체의 예방학적 및/또는 치료학적 유용성을 입증하는데 충분한 것이다.
요법에 사용하기 위한, 항체를 포함하는 본 발명의 제제 또는 본 발명의 조성물은 래트, 마우스, 소, 원숭이, 및 래빗을 포함하나, 이에 제한되지 않는 적절한 동물 모델 시스템에서 그의 독성에 대하여 시험될 수 있다. 항체 또는 조성물의 독성을 생체내에서 시험하는 경우, 당업계에 공지된 임의의 동물 시스템이 사용될 수 있다.
상기도 및/또는 하기도 RSV 감염을 치료하거나 예방하는 효능은 바이러스의 복제를 저해하거나, 바이러스의 전파를 저해하거나 바이러스가 그의 숙주에서 확립되지 못하도록 막거나, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염의 발병율을 감소시키거나, 상기도 RSV 감염이 하기도 RSV 감염으로 진행되는 것을 막거나 저하시키거나, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염과 관련된 하나 이상의 증상을 예방, 호전 또는 완화시키는, 본 발명의 항체 또는 조성물의 능력을 측정함으로써 입증될 수 있다. 중이염을 치료하거나 예방하는 효능은 중이염의 발병율을 감소시키거나, 중이염 지속 기간을 단축시키거나, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염이 중이염으로 진행되는 것을 막거나 저하시키거나, 하나 이상의 중이염을 증상을 호전시키는, 본 발명의 항체 또는 조성물의 능력을 측정함으로써 입증될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 항체 또는 조성물 투여 후, 바이러스 적재량이 감소되었거나, 하나 이상의 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염 증상, 또는 그와 관련된 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD 또는 그의 조합을 포함한다)가 호전되었거나, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염의 지속 기간이 단축되었거나, 하기도 RSV 감염이 감소되었거나, 사망율 및/또는 이환률이 감소되었을 경우, 이들중 하나가 존재하는 경우에도 요법은 치료학적인 것으로 간주된다. 추가로, RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체를 투여한 후, 면역 반응이 증가하였을 때, 본 치료법은 치료학적인 것으로 간주된다.
항체를 포함하는 본 발명의 제제 또는 본 발명의 조성물은 사이토카인, 예로서, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12 및 IL-15의 발현을 유도시키는 능력에 대하여 시험관내, 및 생체내에서 시험될 수 있다. 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 사이토카인의 발현 수준을 측정할 수 있다. 예를 들면, 예를 들면, RT-PCR 및 노던 블롯 분석법에 의해 사이토카인의 RNA 수준을 분석하고, 예를 들면, 면역침강에 이어서 웨스턴 블롯 분석과 ELISA에 의해 사이토카인의 수준을 분석함으로써 사이토카인의 발현 수준을 측정할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체 또는 조성물을 IFN-γ 발현을 유도하는 그의 능력에 대하여 시험하였다.
항체를 포함하는 본 발명의 제제 또는 본 발명의 조성물을 면역 세포, 바람직하게, 인간 면역 세포 (예를 들어, T-세포, B-세포, 및 자연 살세포)의 생물학적 활성을 조절할 수 있는 그의 능력에 대하여 시험관내, 및 생체내에서 시험할 수 있다. 면역 세포의 생물학적 활성을 조절할 수 있는 본 발명의 항체 또는 조성물의 능력은 항원의 발현을 검출하거나, 면역 세포의 증식을 검출하거나, 신호화 분자의 활성화를 검출하거나, 면역 세포의 효과기 작용을 검출하거나, 면역 세포의 분화를 검출하여 평가할 수 있다. 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 이들 활성을 측정할 수 있다. 예를 들면, 3H 티미딘 혼입 검정법 및 트리판 블루 세포 계수에 의해 세포 증식을 검정할 수 있다. 항원 발현은 예를 들면, 기법, 예로서, 웨스턴 블롯, 면역조직화학적 방사선면역검정법, ELISA(효소면역측정법), “샌드위치” 면역검정법, 면역침강 검정법, 침강반응, 겔 확산 침강반응, 면역확산 검정법, 응집 검정법, 보체-고정 검정법, 면역방사 검정법, 형광면역 검정법, 단백질A 면역 검정법 및 FACS 분석법을 사용하는 경쟁적 및 비경쟁적 검정법 시스템을 포함하나, 이에 한정되지 않는 면역검정법에 의해 검정될 수 있다. 신호화 분자의 활성을 예를 들어, 키나제 검정법 및 전기영동 전이 검정법(EMSAs: electrophoretic shift assays)으로 검정할 수 있다.
항체를 포함하는 본 발명의 제제 또는 본 발명의 조성물을 또한 시험관내, 생체외 및 생체내 검정법에서 바이러스 복제를 저해하거나 바이러스 적재량을 감소시키는 그의 능력에 대하여 시험할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 조성물을 또한 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 진행을 감소시키는 능력에 대하여 시험할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 조성물을 또한 RSV 감염(바람직하게, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염)을 앓는 인간의 생존 기간을 25% 이상, 바람직하게, 50% 이상, 60% 이상, 75% 이상, 85% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상까지 증가시키는 능력에 대하여 시험할 수 있다. 추가로, 본 발명의 항체 또는 조성물을 RSV 감염(바람직하게, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염)을 앓는 인간의 입원 기간을 60% 이상, 바람직하게, 75% 이상, 85% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상까지 단축시키는 능력에 대하여 시험할 수 있다. 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 생체내에서 본 발명의 항체 또는 조성물의 작용을 분석할 수 있다.
5.8 RSV 감염을 검출하기 위한 항체의 진단학적 용도
RSV 항원과 면역특이적으로 결합하는, 표지된 항체 및 그의 유도체 및 유사체는 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다)의 검출, 진단 또는 모니터를 위한 진단 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명은 (a) RSV 항원과 면역특이적으로 결합하는, 하나 이상의 항체를 사용하여 대상의 세포 또는 조직 샘플에서 RSV 항원의 발현을 검정하고; (b) RSV 항원 수준을 대조군 수준, 예를 들면, RSV로 감염되지 않는 정상의 조직 샘플에서의 수준과 비교하되, 대조군의 RSV 항원 수준과 비교되는 RSV 항원의 검정 수준의 증가는 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 표시하는 것임을 포함하는, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)을 검출하는 것을 제공한다.
본 발명은 (a) RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체를 사용하여 개인의 세포 또는 조직 샘플내 RSV 항원 수준에 대하여 검정하고; (b) RSV 항원 수준을 대조군 수준, 예를 들면, RSV로 감염되지 않는 정상의 조직 샘플에서의 수준과 비교하되, 대조군의 RSV 항원 수준과 비교되는 RSV 항원의 검정 수준의 증가는 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 표시하는 것임을 포함하는, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 진단하는 진단학적 검정법을 제공한다. 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)의 보다 결정적인 진단을 통해 의료 종사자들은 RSV 감염 또는 중이염의 발생 또는 추가의 진행을 저지시킴으로써 보다 초기에 예방학적 수단 또는 적극적인 치료법을 사용할 수 있다.
본 발명의 항체는 본원에 기술되어 있거나 당업자들에게 공지된 전형적인 면역조직학적 방법을 사용하여 생물학적 샘플내 RSV 항원 수준의 검정을 위해 사용될 수 있다(예로서, [Jalkanen et al., 1985, J. Cell. Biol. 101: 976-985]; 및 [Talkanen et al., 1987, J. Cell. Biol. 105: 3087-3096]를 참조할 수 있다). 단백질 유전자 발현을 검출하기 위한 다른 항체-기재 방법은 면역검정법, 예컨대, 효소면역측정법(ELISA) 및 방사성 면역 검정법(RIA)을 포함한다. 적합한 항체 검정 표지는 당업계에 알려져 있으며, 효소 표지, 예로서, 포도당 산화제; 방사성 동위원소, 예로서, 요오드(125I, 121I), 탄소(14C), 유황(35S), 삼중수소(3H), 인듐(121In), 및 테크네튬(99Tc); 발광 표지, 예로서, 루미놀; 및 형광 표지, 예로서, 플루오레세인 및 로다민, 및 바이오틴을 포함한다.
본 발명의 하나의 측면은 인간에서 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(바람직하게, RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)를 검출 및 진단하는 것이다. 하나의 실시태양에서, 진단은 a) RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는, 유효량의 표지된 항체를 대상에 투여하고(예를 들면, 비경구적으로, 피하, 또는 복강내); b) 투여 후, 표지된 항체는 RSV 항원이 발현되는 대상의 부위(예로서, 비도, 폐, 입, 및 귀)에 우선적으로 집약될 수 있도록(또한, 결합하지 못한 표지 분자는 소멸되어 배경 수준이 낮아질 수 있도록) 일정 기간 대기하고; c) 배경 수준을 측정하고; d) 대상 내의 표지된 항체를 검출하여, 표지된 항체가 배경 수준 초과로 검출되는 것을 통해 대상에서 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염, 중이염(RSV 감염으로부터 발생하거나, 그에 의해 유발되거나, 그와 관련된다), 또는 그와 관련된 증상 또는 호흡기 용태(제한하는 것은 아니지만, 천식, 천명, RAD, 또는 그의 조합을 포함한다)이 발병하였음을 표시하는 것을 포함한다. 배경 수준은 다양한 방법, 예를 들어, 표지된 분자의 검출량을 특정 시스템에 대하여 미리 측정한 표준치와 비교하는 방법에 의해 측정될 수 있다.
당업자는 대상의 크기와 사용된 영상 시스템이 진단용 영상을 형성하는데에 필요한 영상 부분의 양을 결정할 것이라는 사실을 이해할 것이다. 인간인 대상에 있어서 방사성 동위 원소 부분의 경우, 방사능의 주사량은 일반적으로 99Tc 약 5 내지 20 밀리큐리일 것이다. 표지된 항체는 이후 특정 단백질을 함유하는 세포의 위치에서 우선적으로 축적될 것이다. 생체내 종양 영상에 관하여는 [S.W. Burchiel et al., "Immunopharmacokinetics of Radiolabeled Antibodies and Their Fragments." (Chapter 13 in Tumor Imaging: The Radiochemical Detection of Cancer, S.W. Burchiel and B.A. Rhode, eds., Masson Publishing Inc. (1982)]에 기재되어 있다.
사용된 표지의 종류와 투여 방식을 비롯한 몇몇 변수에 따라서, 표지된 항체가 대상내 특정 위치에 우선적으로 집약될 수 있으며, 결합하지 못한 표지화 분자가 배경 수준까지 소멸될 수 있도록, 투여된 이후의 대기 시간 간격은, 6 내지 48 시간, 또는 6 내지 24 시간, 또는 6 내지 12 시간으로 잡는다. 또다른 실시태양에서, 투여 후의 시간 간격은 5 내지 20일 또는 5 내지 10일이다.
하나의 실시태양에서, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염을 모니터하는 것은 예를 들면, 최초 진단 후 1개월, 최초 진단 후 6개월, 최초 진단 후 1년이 경과한 후에 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 진단 방법을 반복 수행함으로써 수행된다.
표지된 분자의 존부는 생체내 스캐닝에 관하여 당업계에 공지된 방법을 이용하여 대상에서 검출할 수 있다. 이러한 방법은 사용된 표지의 유형에 따라서 달라진다. 당업자는 특정 표지를 검출하는 적절한 방법을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명의 진단 방법에 사용될 수 있는 장치 및 방법으로서는 컴퓨터 단층 촬영(CT: ), 전신 스캐닝, 예를 들어, 양전자 단층 촬영(PET: position emission tomography), 자기 공명 영상(MRI) 및 초음파 검사법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적인 실시태양에서, 분자는 방사성 동위 원소로 표지화되며, 이는 방사선 반응성 수술 기구를 이용하였을 때 환자내에서 검출된다(미국 특허 번호 제5,441,050호(Thurston et al.,)). 분자는 형광 화합물로 표지화되며, 형광성 반응성 스캐닝 기구를 이용하여 환자내에서 검출된다. 또다른 실시태양에서, 분자는 양전자 방사 금속으로 표지화되며, 양전자 단층 촬영을 사용하여 환자내에서 검출된다. 추가의 또다른 실시태양에서, 분자는 상자성 표지로 표지화되고, 자기 공명 영상(MRI)를 이용하여 환자 내에서 검출된다.
5.9 키트
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 제제의 성분들중 하나 이상으로 충진된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 이러한 용기(들)과 임의로 연합된 것은 제약 또는 생물학적 산물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 지정된 형태의 통지서일 수 있는데, 이러한 통지서는 상기 기관이 인간 투여용으로서 제조, 사용 또는 판매를 승인하였다는 것을 반영해준다.
본 발명은 상기 방법에서 사용할 수 있는 키트를 제공한다. 하나의 실시태양에서, 키트는 하나 이상의 용기내에 본 발명의 항체, 바람직하게는 정제된 항체를 포함한다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 키트는 실질적으로 단리된 RSV 항원을 대조군으로서 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 키트는 RSV 항원과 반응하지 않는 대조군 항체를 포함한다. 다른 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 키트는 RSV 항원과 항체의 결합의 검출 수단을 포함한다(예로서, 항체는 검출가능한 기질, 예를 들면, 형광 화합물, 효소 기질, 방사성 화합물 또는 발광성 화합물과 접합할 수 있거나, 제1의 항체를 인식하는 제2의 항체는 검출가능한 기질과 접합할 수 있다). 구체적인 실시태양에서, 키트는 재조합으로 제조되거나 화학적으로 합성된 RSV 항원을 포함한다. 키트내에서 제공되는 RSV 항원은 또한 고체 지지체에 부착될 수 있다. 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 기술된 키트의 검출 수단은 RSV 항원이 부착된 고체 지지체를 포함한다. 이러한 키트는 또한 비-부착된 리포터-표지된 인간을 제외한 항체를 포함한다. 본 실시태양에서, RSV 항원과 항체의 결합은 리포터-표지된 항체의 결합으로 검출할 수 있다.
이하 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공된 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 방식으로 해석되어서는 안된다.
6.1 실시예: 항체 단편화 및 응집에 대한 항체 제제의
특징화
본 실시예는 항체 단편화 및 응집에 대하여 항체 제제를 특징화하는 것을 설명한다. 본 실시예에서는 항체 A4B4L1FR-S28R이 사용된다. 상기 섹션에서 논의된 바, 항체 A4B4L1FR-S28R은 RSV 융합(F) 단백질의 A 항원 부위에 있는 에피토프에 특이적으로 결합하는 것으로서, 재조합 DNA 기술에 의해 제조된 IgG1 모노클로날 항체이다. A4B4L1FR-S28R은 인간화된 항체이며, 표적화된 항원에 대하여 특이적인 CDR 영역과 인간 γ1 중쇄 및 κ 경쇄의 불변 영역으로 구성된다. 모노클로날 항체는 중쇄와 경쇄를 연결하는 2개의, 쇄간 디설파이드 결합과, 힌지 영역의 또다른 2개의, 쇄간 디설파이드 결합을 갖는다. 달리 명시하지 않는 한, 본 실시예의 모든 항체 샘플은 25mM 히스티딘-HCl(pH 6.0)에서 100mg/ml의 농도로 제형화하였다. 추가로 저장 조건은 실험 결과를 기재하는 섹션에 기록한다.
재료 및 방법
크기 배제 크로마토그래피(SEC)
항체 응집체 및 단편의 존재에 대하여 항체 제제를 분석함으로써 크기 배제 크로마토그래피를 실시하였다. 시험 샘플을 크기 배제 G3000 SWXL 칼럼(5㎛, 300Å, 7.8 x 300mm, TosoHaas)상에 주사하였다. 이동상은 0.1M 이인산나트륨, 0.1M 황산나트륨 및 0.05% 아지드화나트륨 (pH 6.7)이었고, 이는 0.25-1.0ml/분의 유속으로 등용매적으로 전개되었다. 용출된 단백질은 280nM에서 UV 흡광도에 의해 검출하고, 추가의 특징화를 위해 수집하였다. 검출된 임의의 단백질 종의 상대량은 초기에 포함된 부피 피크를 제외한, 모든 다른 검출 피크의 총 면적에 비교하여 산물의 피크 면적(%)으로서 기록하였다. 항체 단량체 피크보다 먼저 용출된 피크는 응집체(백분위수)로 기록한 반면, 항체 단량체 피크 이후에, 단 완충액 피크보다는 먼저 용출된 피크는 단편(백분위수)로 기록하였다. 커플링된 다중각도 광산란 검출기를 사용하여 개개 피크들의 유체역학적 반경 및 분자량을 구하였다.
분석용 초원심분리(AUC)
항체 제제를 특징화하는데 분석용 초원심분리(AUC)도 사용하였다. AUC는 액체 샘플내 거대분자의 침강 계수([Svedberg, S]에 기록)를 측정하는 직교 기법이다. SEC와 같이 AUC도 단량체로부터 항체 단편/응집체를 분리시키고 검출할 수 있고, 추가로 분자량에 대한 정보를 추가로 제공할 수 있다. SEC와 비교하여 AUC는 고체상 상호작용에 기인하여 응집체가 손실될 가능성은 없고, 상이한 소정의 거대 분자 종을 보다 잘 분할할 수 있다.
침강 속도 실험은 벡맨 옵티마(Beckman Optima) XL-A 분석용 초원심분리기를 사용하여 실시하였다. 참조 완충액(20mM 시트르산, 100mM NaCl, 1.5% 만니톨, 50μM 디에틸렌트리아민-펜타아세트산, 0.02% 폴리소르베이트 80, pH 6.0)을 사용하여 시험 샘플을 항체 농도 0.5mg/ml로 희석시켰다. 415㎕의 희석된 항체 샘플 및 412㎕의 참조 완충액을 샘플중 12mm 원심분리기 세포 및 참조 채널에 각각 로딩하였다. 로딩된 세포를 AN-50Ti 분석용 로터에 넣고, 25℃로 평형시켰다. 완전 진공 상태하에 로터 속도 42000rpm으로 280nM에서 샘플을 스캐닝하였다. 분석을 위해 각 세포당 총 80개의 스캔을 수집하였다. 메니스커스에 의해 일어난 허상을 회피하기 위하여 각 샘플에 대한 첫번째 스캔은 제외시켰다.
N.I.H.의 (Peter Shuck)에 의해 개발된 c(s) 방법 및 c(s)가 이행되는 SEDFIT(버전 8.8) 프로그램을 사용하여 데이타를 분석하였다. 침강 계수 분포를 유도하기 위하여 c(s) 방법을 사용하여 처리되지 않은 미가공 데이타를 직접 S 람(Lamm) 함수에 피팅시킨다. 피팅 절차에 사용되는 파라미터는 해상도, 400; 신뢰 구간, 0.75; 격자 크기, 1000; 편비용적, 0.7245; 완충액 밀도, 1.000; 및 완충액 점도, 0.1002. 마찰비, 메니스커스 및 바닥 위치는 피팅된 파라미터로 세팅하였다. 시간에 독립적인 소음 또한 피팅하였다. 검출된 피크를 통합하고, 하기와 같이 분류하였다: 0부터 6까지, 단편; 6부터 9까지, 단량체; 9부터 20까지, 응집체.
탁도 측정
탁도 측정에 의해 항체 제제중의 단백질 응집을 또한 특징화하였다. 탁도는 용액내 입자가 빛을 산란시킴으로써 측량치이고, 이것이 단백질 응집 또는 변성에 대한 일반 표지로서 사용될 수 있다.
대략 3 내지 4ml의 제제 샘플을 유리 시험관으로 옮기고, 인-라인 진공 시스템을 사용하여 2분동안 탈기 처리하였다. 이어서, 탈기 처리된 샘플은 분석을 위해 실온에서 탁도계(2100AN 또는 2100N, Hatch) 샘플 구획에 놓았다. 스타블라칼 안정화된 포마진 탁도 기준(STABLCAL® Stabilized Formazin Turbidity standard)(Hatch)을 사용하여 탁도계를 40, 200, 1000 및 4000NTU(탁도 단위(nephelometric turbidity unit))로 보정하고, 3, 6, 18, 30 및 60NTU에서 대조군 현탁액의 포마진을 분석하여 확인하였다.
결과
SEC를 사용하여 9개월의 기간에 걸쳐 3개의 온도 범위에서 저장된 A4B4L1FR-S28R 제제내 항체 응집체 및 단편 형성을 모니터하였다. 상기 제안된 저장 온도 2-8℃를 초과하는 온도 범위를 사용하여 제제에 스트레스를 가하고, 이것이 장기장 저장에 대한 효과를 모의할 것을 희망하였다. 도 6A, B 및 C 각각에는 2-8℃, 20-24℃ 및 38-42℃에서 저장된 motavizumab의 단일 제제에 대한 단량체(순도), 응집체 및 단편의 상대 바율(%)을 나타낸다. 단편화 및 응집의 상대 비율(%)은 시간과 온도, 양자 모두에 비례하여 증가하였다. 그러나, 단일 온도 범위의 경우, 단편화 및 응집 속도는 일정하였다. 이러한 발견을 통해 보다 고온의 저장 온도가 가속화된 시간 척도를 정확하게 모의할 것이라는 것이 입증되었다.
예측된 단편화/응집 속도의 로그값은 또한 저장 온도의 역수에 대한 선형 의 존성을 나타내었다(도 7). 일단 이러한 직선이 확립되고 나면, 임의의 온도에서 소정의 제제의 응집/단편화 속도를 예측할 수 있거나, 더욱 중요하게는 그러한 온도에서는 언제라도 제제의 특징을 예측할 수 있다.
도 8은 1개월 동안 70-80%의 상대습도하에 38-42℃에서 저장한 후의 항체 제제의 대표적인 SEC 프로파일을 제시한다. 이러한 조건하에서, SEC는 항체 응집체 및 단편을 단량체로부터 확실하게 분리시킬 수 있었다. 그러나, 응집체/단편의 수준이 상대적으로 낮은 때에는 도 8에서 응집체 및 제I형 단편으로 확인되는 피크는 덜 뚜렷하게 나타나기 시작하였고, 단량체 피크의 숄더로 병합되었다. 그러한 숄더는 정확하게 분석될 수 없다.
대안으로, 항체 제제내의 상대적으로 낮은 수준의 응집 및 단편화를 특징화하는 방법으로서 AUC를 조사하였다. 도 9 및 표 7은 초기, 9개월째 및 14개월째의 시점에서의 제제 샘플의 AUC 및 SEC 분석값을 비교한다(9 및 14개월에 대한 샘플은 70-80%의 상대습도하에 38-42℃에서 저장하였다). AUC를 통해 약 50KDa 및 약 90 KDa에서 2개의 주요 단편화 피크가 확인되었다. AUC는 또한 단편화 및 응집 피크를 더욱 잘 해상시킬 수 있었다. 9개월째의 샘플의 경우, SEC는 큰 단편 피크는 해상시키지 못한 반면, AUC는 그를 확실하게 해상시킬 수 있었다. 14째의 샘플의 경우, SEC에서의 큰 단편이 단량체 피크의 숄더로서 관찰되었고, 통합시 제I형 단편(%)은 AUC에 의해 측정된 것보다 더 높게 나타났다. AUC 및 SEC에 대한 응집값은 유사하였다. 응집체 피크의 분자량에 대한 AUC 예측치가 대다수의 응집체는 항체 이량체라는 것을 시사하였다.
SEC와 비교하여 AUC는 상이한 종류의 소정의 거대분자를 더욱 잘 해상시킬 수 있다. 그러나, AUC의 소음/신호비는 샘플내 항체의 농도에 의존하는 바, 적절한 샘플 희석액을 확립시키는 것이 무엇보다도 필요하다(도 10). 기술한 A4B4L1FR-S28R 제제(25mM 히스티딘-HCl중 100mg/ml, pH 6.0)의 경우, 200배로 희석된 희석액을 사용하여-0.5mg/ml 농도의 샘플 항체를 수득하였다. 이들 조건하에서, 5일간에 걸쳐 70-80%의 상대습도하에 38-42℃에서 저장한 후 관찰하였을 때 AUC는 제제 조성물내 미세한 변화를 해상시킬 수 있었다(도 11).
표 7. motavizumab의 AUC 및 SCE 분석
샘플 | AUC | SEC | ||||
단편(%) | 단량체(%) | 응집체(%) | 단편(%) | 단량체(%) | 응집체(%) | |
초기 | 0.0 | 99.2 | 0.8 | 0.0 | 99.5 | 0.5 |
9개월째 | 7.5 | 89.3 | 3.2 | 3.3 | 93.7 | 3.0 |
14개월째 | 24.5 | 64.7 | 10.8 | 28.8 | 60.5 | 9.8 |
단백질 응집의 지시자제로서, 항체 제제 또한 탁도 변화에 대하여 모니터할 수 있다. 항체를 약 100mg/ml의 농도로 함유하는 4개의 제제 로트를 1개월 동안 38-42℃에서 저장한 후, HACH 탁도계를 사용하여 탁도에 의해 측정하였다(표 8). 본 결과는 상이한 제제 로트의 탁도 수준이 유사한 탁도 측정치, 유사한 NTU를 갖지만, 하나의 로트는 측정치가 증가한 것으로 나타났다. 탁도 증가가 보다 고수준의 응집 또는 입자 갯수의 증가/입자 크기의 증가를 시사할 수 있다.
표 8. 4개의 motavizumab 제제 로트의 탁도값
Mab | 로트 | 농도( mg / ml ) | 탁도값 ( NTU ) |
A4B4L1FR-S28R | A | 100 | 5.8 |
B | 100 | 7.1 | |
C | 100 | 6.1 | |
D | 100 | 5.6 | |
E | 100 | 5.7 |
6.2 실시예: 항체 단편의 특징화 및 제제 입자 크기 분포
본 실시예는 AUC 또는 SEC에 의해 확인된 항체 단편의 특징화를 설명한다. 본 실시예에서는 항체 A4B4L1FR-S28R이 사용된다. 달리 명시하지 않는 한, 본 실시예의 모든 항체 샘플은 25mM 히스티딘-HCl(pH 6.0)에서 100mg/ml의 농도로 제형화하였다. 추가로 저장 조건은 실험 결과를 기재하는 섹션에 기록한다.
재료 및 방법
액체 크로마토그래피 질량 분광법(LC-MS)
SEC 단편 피크를 수집하고, 밤새도록 37℃에서 PNGase로서도 알려져 있는 N-글리코시다제 F로 분해하였다. PNGase F는 N-연결되 당단백질상의, 고만노스의, 하이브리드 올리고당 및 복합 올리고당에 존재하는 아스파라긴 잔기와 가장 안쪽의 GicNAc 사이를 절단하는 아미다제이다. 탈글리코실화된 샘플(대략 7.5㎕)을 대략 42.5㎕의 환원 완충액(2.5mg/ml DTT, 6.0M 구아니딘HCl, pH 8.2)과 혼합하고, 60분 동안 56℃ 수조에서 유지시켰다. 순(neat) 4-비닐피리딘(위스콘신주에 소재하는 Aldrich Chem. Co.)(대략 0.5㎕)을 샘플에 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 주변 온도로 유지시켰다. 탈글리코실화되고, 환원되고, 알킬화된 샘플을 즉시 역상 칼럼 상에 로딩하여 반응물로부터 변형된 샘플을 분리하고, LC-ESI-MS에 의해 분석하였다.
탈글리코실화되고, 환원되고, 알킬화된 샘플을 2원 구배 HPLC (Agilent 1100)을 포함하는 역상 칼럼(Jupiter 5㎛ C4, 300Å, 250 x 2.00mm, Phenomenex)을 사용하여 분획화하였다. 이동상 A는 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물중 30% 아세토니트릴로 구성되었고, 이동상 B는 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물중 50% 아세토니트릴로 구성되었다. 유속 200㎕/분로 16분에 걸쳐 물중 30-50% 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여 샘플들을 분리하였다. 칼럼 유출액을 UV 검출기로 보낸 후, 1:1로 분할하여 반은 이온 트랩 질량 분광계(LTQ, 캘리포니아주 샌호세 소재에 소재하는 ThermoElectro) 상의 개폐 밸브로 이동시키고, 나머지 반응은 폐기하였다. 개폐 밸브는 크로마토그래피 전개중 15 내지 30분 사이에만 칼럼 유출액을 질량 분광계로 전환시켰다.
카페인, L-메티오닐-아르기닐-페닐알라닐-알라닌 아세테이트·H2O, 및 울트라마크(Ultramark) 1621의 혼합물을 사용하여 제조사의 설명에 따라 이온-트랩 질량 분광계를 보정하였다. ESI-MS 데이타는 양성 ESI 전체 스캔 모드로 수득하였다. 바이오 워크(Bio Work) 디콘볼루션 프로그램(ThermoFinnigan)을 사용하여 질량 스펙트럼을 재작성하고, 그의 원래의 질량 스펙트럼으로부터 펩티드/단백질의 분자량을 얻었다.
디설파이드 결합 측정
1 내지 3시간 동안 10mM 인산염 완충액, 250mM NaCl, 5mM NEM, 6M 구아니딘, pH 7.0에서 항체 시험 샘플을 변성시켰다. 이어서, 100mM 인산염 완충액, 0.1mM EDTA, pH 7.0을 사용하여 변성된 샘플을 6배로 희석시키고, Lys-C를 1:10의 효소 대 단백질 비율로 가하였다. 반응 혼합물을 16 내지 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 5-10㎕의 100mM DTT를 가하여 반응 혼합물중 ½을 환원시키고, 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다.
Lys-C 분해물을 역상 HPLC (Phenomenex Jupiter 5m Cl 8 칼럼; 250 x 2.1mm)에 의해 분리하고, UV-검출기 및 온-라인 LCQ 또는 LTQ 이온 트랩 질량 분광계(ThermoElectron)에 의해 분석하였다. RP-HPLC 이동상 A는 H2O중 0.1% TFA이고, 이동상 B는 아세토니트릴중 0.1% TFA였다. 펩티드를 0.2ml/분의 유속으로 하기 구배에 따라 용출시켰다:
0-2분, 5% 이동상 B
2-32분, 5-20% 이동상 B
32-132분, 20-40% 이동상 B
132-152분, 40-60% 이동상 B
152-155분, 60-95% 이동상 B
칼럼 용리제를 전환시켜 최초 15분 동안 UV-검출 직후 폐기함으로써 LCQ 원이 염으로 오염되지 못하도록 하였다.
입자 계수
용액내 입자의 갯수 및 크기를 벡맨 쿨터 멀티사이저 3에 의해 특징화하였 다.
결과
SEC에 의해 확인된 응집체 및 단편을 특징화하기 위하여 SEC 크로마토그래픽 시스템으로부터 단편 분획을 수집하고, LC-MS에 의해 분석하였다(제I형 항체 단편 및 제II형 항체 단편, 각각 도 12 및 13). LC-M의 검출 한계 초과의 우세한 단편이 2개의 단편 피크 모두에 대하여 확인되었다(제I형 항체 단편 및 제II형 항체 단편) (도 14 및 표 9). 항체의 힌지 영역중 하나에서 중쇄를 절단함으로써 제I형 항체 단편 및 제II형 항체 단편이 생성되었다. 관찰된 절단 부위는 222번 세린과 223번 시스테인 사이, 223번 시스테인과 224번 아스파트산 사이, 224번 아스파트산과 225번 리신 사이, 225번 리신과 226번 트레오닌 사이, 226번 트레오닌과 227번 히스티딘 사이, 227번 히스티딘과 228번 트레오닌 사이, 228번 트레오닌고과 229번 시스테인 사이에 존재하였다.
LC-MS/MS의 환원 및 비-환원 조건을 사용하는 펩티드 지도 비교도 사용함으로써 모노클로날 항체내 디설파이드 결합 스크램블링 또는 다른 공유 변형을 검출하였다. 응집체, 단량체 및 단편에 대한 프로파일 비교는 오직 낮은 수준의 디설파이드 결합 스크램블링만이 응집체내 존재한다는 것을 시사한다(도 15 및 16). 단량체의 것과 비교할 때 유의적인 프로파일 변화는 관찰되지 않은 바, 대부분의 응집체는 비공유적으로 연결된 응집체라는 것이 결과를 통해 시사되었다.
표 9. 1개월 동안 38-42℃에서 항체 제제를 저장한 이후의 motavizumab 단편 LC MS 확인
멀티사이저 또한 사용하여 항체 제제의 입자 크기 분포를 특징화하였다. 100mg/ml의 제제 시험 샘플을 벡맨 쿨터 멀티사이저 3에서 분석하였다(표 10).
표 10. 1개월 동안 38-42℃에서 항체 제제를 저장한 이후의 motavizumab 샘플 LC MS 확인
6.3 BIACORE™에 의한 A4B4L1FR-S28R 결합의 동력학 분석
RSV F-단백질과의 A4B4L1FR-S28R 및 palivizumab의 상호작용에 대한 동력학은 BIAcore 3000 기기(뉴저지주 피츠카타웨이에 소재하는 BIAcore, Inc.)를 사용하여 표면 플라즈몬 공명(예를 들면, [Jonsson et al., 1991, Biotechniques 11(5):620-627 and Johne, B. (1989). Epitopes mapping by surface plasmon resonance in the BIAcore. Molecular Biotechnology 9(1):65-71]를 참조할 수 있다)에 의해 측정하였다. 재조합적으로 제조된, C-말단형의 절단된 RSV(A2 균주) F 단백질[Wathen et al., 1989, J Infect Dis 159(2):255-264]를 본 연구를 위한 항원으로서 사용하였다. 재조합 배큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 막 앵커가 존재하지 않는, 절단된 F 단백질을 분비 산물로서 제조하고, 콘카나발린-A 및 Q-세파로스 칼럼 상에서 반복적 크로마토그래피 단계에 의해 정제하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 정제된 F 단백질을 저단백질 밀도로 N-하이드록시숙신이미드-N-에틸-N'-[3-디에틸아미노프로필]-카보디이미드(EDC/NHS) 활성화된 CM5 센서 칩에 공유적으로 커플링시켰다; 비반응 활성 에스테르기는 1M 에탄올아민으로 차단하였다. 참조 목적으로 항원을 함유하지 않는 블랭크 표면을 동일한 고정 조건하에 제조하였다.
동력학 측정을 위해 기기의 완충액(HBS/트윈-20, BIAcore, Inc.)에서 제조된, 100nM-0.2nm으로부터의 각 mAb의 일련의 2-배 희석액 시리즈를 F-단백질 및 참조 세포 표면에 주사하였는데, 이는 연속하여 결합된 것이다. 각 분석에서 해리 단계 이후, 표면에 단시간의 펄스로 100mM HCl를 통과시켜 남아있는 결합 항체를 센서 칩으로부터 제거하였다. 일단 전체 데이타 세트를 수집하면 생성된 결합 곡선은 전체적으로 BIA평가 소프트웨어(뉴저지주 피츠카타웨이에 소재하는 BIAcore, Inc.)를 사용하여 1:1 랭뮤어(Langmuir) 결합 모델로 피팅하였다. 알고리즘은 결합 속도(kon) 및 해리 속도(koff), 양자모두를 산출하고, 각 항체에 대한 겉보기 평형 결합 상수, KD는 2개의 속도 상수의 비, koff/kon로서 추론하였다. 개개의 속도 상수가 유도되는 방법에 관한 보다 상세한 설명은 [BIAevaluation Software Handbook(뉴저지주 피츠카타웨이에 소재하는 BIAcore, Inc.)]에서 찾을 수 있다.
BIAcore 평가에 의한 결합의 동력학적 분석(표 11)을 통해 사용된 저밀도의 표면 조건하에서 RSV F 단백질에 대하여 A4B4L1FR-S28R(motavizumab)의 친화도가 palivizumab보다 대략 70-배 큰 것으로 밝혀졌다. RSV F 단백질에 대하여 motavizumab의 친화도가 증가한 것은 결합 상수가 4-배 증가하고, 해리 상수가 대략 17-배 감소했기 때문이다. motavizumab이 F 단백질 표면으로부터 해리되는 속도는 BIAcore 3000 기기의 검출 한계에 가깝기 때문에 motavizumab에 대하여 형성된 해리 속도는 추정치이다.
표 11. 결합의 동력학적 분석
mAb | K on (M-1s-1) | K off (s-1) | KD(pM) |
palivizumab | 1.14E+05 | 3.95E-04 | 3460 |
motavizumab | 4.73+05 | 2.35E-05 | 50 |
6.4 실시예: 미소중화 검정법
본 발명의 항체의 미소중화는 미소중화 검정법에 의해 측정하였다. 본 미소중화 검정법은 [Anderson et al. 1985, J. Clin. Microbiol. 22:1050-1052](그의 개시 내용이 본원에서 전체적으로 참고로 인용된다)에 기재된 방법을 변형시킨 방법이다. 본원에서 사용된 방법은 [Johnson et al., 1999, J. Infectious Disease 180:35-40](그의 개시 내용이 본원에서 전체적으로 참고로 인용된다)에 기재되어 있다. 96-웰 플레이트를 사용하여 항체를 세배로 희석하였다. 10의 TCID50의 호흡기 합포체 바이러스(RSV-장쇄 균주)를 시험하고자 하는 항체(또는 Fabs)의 일련의 희석액과 함께 96-웰 플레이트의 웰에서 37℃하에 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, RSV에 감수성인 HEp-2 세포(2.5 x 104)를 각 웰에 가하고, 5% CO2하에 37℃에서 5일 동안 배양하였다. 5일 후, 배지를 흡입시키고, 세포를 세척하고, 80% 메탄올 및 20% PBS를 사용하여 플레이트에 고정시켰다. 이어서, F 단백질 발현에 의해 RSV 복제를 측정하였다. 고정된 세포는 바이오틴-접합된 항-F 단백질 모노클로날 항체(pan F 단백질, C-부위-특이 mAb 133-1H)와 함께 인큐베이션시키고, 세척하고, 아비딘에 접합된 호스래디시 퍼옥시다제를 웰에 가하였다. 웰을 다시 세척하고, 기질 TMB(3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘)의 전환을 450 nm에서 측정하였다. 중화 역가는 바이러스만의 대조군 세포로부터 450nM에서의 흡광도(OD450)를 50% 이상 감소시키는 항체 농도로서 표시하였다. 표 2에 열거된 모노클로날 항체 및 Fab 단편에 대한 검정법으로부터 얻은 결과는 상기 표 11과 하기 표 12에 제시된다.
표 12. 높은 결합 속도(On Rate)의 돌연변이체 IgG 및 Fab의 종점 RSV 미소중화 역가
6.5 RSV 미소중화 검정법
RSV(장쇄 균주)의 시험관내 복제를 저해하는 A4B4L1FR-S28R(motavizumab) 및 palivizumab의 능력은 RSV 미소중화 검정법을 사용하여 평가하였다. 본 검정법은 [Johnson et al., 1997, J Infect Dis 176: 1215-1224](Johnson et al.)에 기재된 바와 같이, [Anderson et al., 1985, J Clin Microbiol 22: 1050-1052](Anderson et al.)에 기재된 것을 변형시킨 방법이다. 96-웰 플레이트를 사용하여 항체를 2배 내지 4배로 희석하였다. 대략 100-1000의 TCID50의 RSV(장쇄)를 각 희석액의 웰에 가하고, 37℃하에 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 계대수가 낮은, RSV에 감 수성인 HEp-2 세포(2.5x104)를 각 웰에 가하고, 37℃의 습윤화된 5% CO2의 인큐베이터에서 5일 동안 배양하였다. 4일 또는 5일 후, 세포를 PBS-0.1% 트윈 20으로 세척하고, 80% 아세톤 및 20% PBS를 사용하여 플레이트에 고정시켰다. 이어서, F 단백질-특이 ELISA를 사용하여 F 단백질 발현을 정량함으로써 RSV 복제를 측정하였다. 고정된 세포는 C-부위-특이의, pa RSV F 단백질 mAb 133-1H(Chemicon, Inc.)와 함께 인큐베이션시키고, 세척하고, 호스래디시 퍼옥시다제-접합된 염소 항-마우스 IgG와 함께 인큐베이션시키고, 다시 세척하였다. 퍼옥시다제 기질 TMB(3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘)을 각 웰에 가하고, 20분 후에 2M H2SO4을 가하여 반응을 종결시켰다. 기질의 전환은 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 측정하였다. 중화 역가는 바이러스만의 대조군 세포로부터 450nM에서의 흡광도(OD450)를 50% 이상 감소시키는 항체 농도(IC50)로서 표시하였다. 도 17에 나타낸 바와 같이, 본 검정법의 결과는 motavizumab(평균 IC50 = 18ng/ml)이 palivizumab(평균 IC50 = 315ng/ml)보다 대략 18-배 더 효능이 있음을 시사한다.
6.6 시노몰고스 BAL 샘플을 사용한
RSV
미소중화 검정법
처리된 동물의 폐에 존재하는 motavizumab의 RSV의 시험과내 복제를 저해하는 능력은 RSV 미소중화 검정법을 사용하여 평가하였다. 4마리의 어린 암컷 시노몰고스 원숭이(평균 체중 2.0 kg)를 텔라졸(Telazol)로 마취시키고, 외부 주입 펌프를 사용하여 30mg/체중kg으로 motavizumab을 복재정맥을 통해 정맥내(i.v) 투여하 였다. 4일 경과후, 동물을 텔라졸로 마취시키고, 기관지 폐포 세척(BAL)은 인산염 완충처리된 염수(PBS)를 사용하여 우측 폐의 하나의 엽에서 실시하였다. BAL 유체내 motavizumab의 역가는 motavizumab-특이 ELISA를 사용하여 측정하였다. 대조군으로서 포함된 정제된 motavizumab을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 RSV 미소중화 검정법으로 BAL 샘플을 희석하지 않고, 일련의 2배로 희석하여 시험하였다. 도 18에 나타낸 바와 같이, 본 검정법의 결과는, 주입 후 4일 동안 시노몰고스 원숭이의 폐에서 motavizumab의 전체 RSV 중화 활성이 유지된다는 것을 나타낸다.
6.7 RSV 융합 저해 검정법
바이러스가 세포에 부착된 후의 RSV-유도성 융합을 차단하는 본 발명의 항체의 능력을 융합 저해 검정법으로 측정하였다. 본 검정법은 미소중화 검정법과 동일하되, 단, 세포는 항체를 첨가하기 4시간 전에 RSV(장쇄)로 감염시켰다[Taylor et al., 1992, J. Gen. Virol. 73:2217-2223].
6.8 물리적인 특징화
본 실시예는 motavizumab 및 palivizumab의 물리적인 특징을 설명한다. Tm 및 pI를 비롯한 바수의 파라미터를 연구하였다. 추가로, motavizumab 및 palivizumab의 응집 속도 및 점도 프로파일을 측정하였다.
재료 및 방법
항체 단편 생성
파파인을 사용하여 전장의 palivizumab 항체로부터 Fab 및 Fc 도메인을 생성하였다. 피어스(Pierce)로부터의 시판용 키트(이뮤노퓨어(ImmunoPure) Fab 제조용 키트 피어스 제품 번호 44885: 이뮤노퓨어 IgG 결합 완충액, 이뮤노퓨어 IgG 용출 완충액, 어피티니팩(AffinityPak) 고정화된 단백질 A 칼럼, 고정화된 파파인, 시스테인 일염화수소산염, 인산염 완충액, 및 혈청 분리기)를 사용하여 완전한 항체를 분해하였다. 적절한 시간에 Mab를 최적으로 절단하여 효소학적 성질을 최적화시켰다. 하기 단계를 사용하여 palivizumab으로부터 Fab 및 Fc 도메인을 생성하였다: a) 항체를 파파인에 가하고, 밤새도록 37℃에서 인큐베이션시켜 1회 분해당 ~10mg의 IgG를 분해하고; b) 고정화된 효소로부터 조 분해물을 분리하고; c) 단백질 A 칼럼에 대해 분해시키고; d) pH-8.0하에 비보유 분획에서 Fab 단편을 용출시키고; e) pH-3.0하에 Fc 단편을 용출시키고; f) 필요한 완충액으로 단편을 투석시킨다.
시차 주사 열계량법
열적 융점(Tm)은 1.0℃/분의 스캔 속도 및 25-12O℃의 온도 범위를 사용하여 VP-DSC(MicroCal, LLC)로 측정하였다. 5분간 스캔전 온도를 조절하고 8초간의 필터 기간을 사용하였다. 피어스 투석용 컵(3.5kD)을 사용하여 10mM 히스티딘-HCl(pH 6)으로 투석시킴으로서 샘플을 제조하였다. A280에 의해 측정시, Mab의 평균 농도는 50㎍/mL였다. 융점 온도는 시스템과 함께 공급된 오리진(Orgin) 소프트웨어를 사용하여 제조사의 방법에 따라 측정하였다. 간단히 설명하면, 열적 평형을 확립시키기 위하여 샘플 및 참조 세포, 양자 모두에서 다중 기준은 완충액에 따라 진행되었다. 샘플의 온도기록으로부터 기준으로부터 감산한 후, 데이타는 디콘볼루션 함수를 사용하여 표준화되고 피팅된 농도였다.
등전 집속 겔 전기영동
multi temp 3 냉동 배쓰 재순환 단위 및 EPS 3501 XL 전원을 갖는 Pharmacia Biotech Multiphor 2 전기영동 시스템을 사용하여 등전점을 측정하였다. 미리 제조된 암폴린 겔(Amersham Bioscience, pI 범위 2.5-10)에 5㎍의 단백질을 로딩하였다. 범위가 광범위한, pI 마커 표준(Amersham, pI 범위 3-10, 8㎕)를 사용하여 Mabs에 대한 상대적인 pI를 측정하였다. 105분 동안 1500V, 50mA에서 전기영동을 실시하였다. 정제수로 1x로 희석된 시그마 고정액(5x)을 사용하여 겔을 고정시켰다. 심플리 블루 염료(Invitrogen)를 사용하여 밤새도록 실온에서 염색하였다. 25% 에탄올, 8% 아세트산 및 67% 정제수로 구성된 용액을 사용하여 탈색시켰다. Bio-Rad 밀도계를 사용하여 표준 보정 곡선에 대한 비교로 등전점을 측정하였다.
점도 프로파일
mAB 용액의 점도는 ViscoLab PistoN(SN:7497, 0.3055", 1-20cP) 및 S6S 참조 표준(Koehler Instrument Company, Inc.)이 장착된 ViscoLab 4000 점도계 (Cambridge Applied Systems)을 사용하여 측정하였다. 점도계를 수조에 연결하고, 시스템을 20℃로 평형화시켰다. S6S 점도 참고 표준(8.530cP @ 20.00℃)을 사용하여 피스톤을 체크하였다. 또한 RODI H2O (1.00cP @ 20.0℃)를 사용하여 피스톤을 체크하였다. 종류가 상이한 각 용액 측정 사이에 비누와 물을 사용하여 피스톤을 철저하게 세척하고 세정하였다. 각 Mab는 10mM 히스티딘-HCl(pH 6)중 농도가 100mg/ml였다. 이어서 시스템을 ≤2℃으로 냉각시켰다. 시스템 온도가 2℃ 이하일 때, 샘플을 챔버로 로딩하고, 피스톤을 샘플로 하강시켰다. 샘플이 챔버 온도로 평형화된 후, 측정을 시작하였다. 온도는 매 7-10분마다 1℃씩 증가시켜 최종 온도가 > 25℃에 달하게 하였다. 온도를 수조상에서 조절하되, 기록된 온도는 점도계에 표시된 것이었다. 점도 결과는 온도를 증가시키기 직전에 기록하였다. 재평형화시킬 필요성을 최소화시키기 위하여 측정하는 동안 피스톤을 움직이게 하였다.
응집 속도
온도 범위에 따른 응집 프로파일을 HPSEC에 의해 측정하였다. 구체적으로, 대략 250㎍의, 예를 들면, 표적 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편(10mg/ml의 상기 항체 또는 항체 단편을 포함하는 액체 제제 대략 25㎕)을 TSK SW x 1 가드 칼럼(6.0mm CX 4.0 cm)가 장착된 TosoH Biosep TSK G3000SWXL 칼럼(7.8mm x 30 cm) 상에 주사하였다. 항체 또는 항체 단편은 유속 0.8 내지 1.0ml/분로 0.1M 황산나트륨, 및 0.05% 아지드화나트륨을 함유하는 0.1M 이인산나트륨을 사용하여 등용매로 용출시켰다. 용출된 단백질을 280에서 UV 흡광도를 사용하여 검출하였다. 본 검정법에서 적절한 참조 표준이 대조군으로서 전개되었고, 본 결과는 대략 12분 내지 14분째 관찰되는, 포함된 부피 피크를 제외한, 모든 다른 피크의 총 면적에 비교하여 산물의 단량체 피크 면적(%)으로서 기록하였다. 단량체 피크보다 먼저 용출된 피크를 응집체(%)로서 기록하였다.
결과
시차 주사 열계량법(DSC)을 사용하여 전장의 palivizumab의 융점 곡선을 연구하였다(도 19, 상단). palivizumab으로부터 Fab 및 Fc 도메인 단편을 생성하고, 정제된 단편을 DSC에 의해 개별적으로 분석하였다(도 19, 하단). 결과는 전장의 항체중 개개의 Tm 피크가 개개 도메인으로 할당되며, 특히 가장 큰 피크는 전장의 항체중 Fab 부위의 Tm을 나타낸다는 것을 제시한다. palivizumab Fab의 Tm은 약 87.6℃이다.
motavizumab에 대하여 유사한 분석을 실시하였다(데이타는 나타내지 않음). motavizumab Fab의 Tm은 약 93.1으로서 유의적으로 보다 높다고 밝혀졌다. 이들 2개의 분자에서 오직 13개의 아미노산만이 상이하기 때문에 이러한 발견은 예측되지 못했다.
이들 분자를 추가로 특징화하기 위하여, 각각의 전장의 mAb에 대한 pI를 등전 집속 겔 전기영동에 의해 측정하였다. motavizumab의 pI는 9.0이고, palivizumab의 pI는 9.1인 것으로 관찰되었다. 비교하이 위하여 도 20에 각 항체에 대한 Fab-Tm 및 mAb-pI 값을 플롯팅하였다.
100mg/ml의 motavizumab 및 palivizumab 용액의 점도를 각각 약 2 내지 약 25℃의 온도 범위에서 연구하였다. motavizumab의 점도 범위는 2℃에서 약 6.0cP로 높은 것부터 약 25℃에서 약 3.0cP까지 낮게 나타났다. palivizumab의 점도 범위는 2℃에서 약 4.5cP로 높은 것부터 약 25℃에서 약 2.0cP까지 낮게 나타났다(도 21).
palivizumab 및 motavizumab의 응집 속도를 각 항체에 관한 Fab Tm에 대하여 플롯팅하였다(도 22). Fab Tm과 응집 속도 저하 사이의 상관관계는, Fab Tm이 유의적으로 보다 높은 motavizumab이 palivizumab보다 응집체를 형성할 수 있는 경향이 훨씬 작다는 것을 나타낸다.
7. 등가물
당업자는 단지 일상적인 실험만을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 구체적인 실시태양의 많은 등가물들을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물들도 이하의 특허청구범위에 포함되는 것이다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원들은 각 개별적인 간행물, 특허 또는 특허 출원을 참고로 본 명세서에 인용된다고 특별하고 개별적으로 표시한 것과 같은 정도로 본 명세서에 참고로 인용된다.
SEQUENCE LISTING
<110> MedImmune, Inc.
<120> Antibody Formulations Having Optimized Aggregation
and Fragmentation Profiles
<130> 10271-170-228
<140> To be assinged
<141> On even date herewith
<150> 60/693,603
<151> 2005-06-23
<150> 60/699,614
<151> 2005-07-15
<160> 1496
<170> PatentIn version 3.1
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<212> PRT
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antibody and further modified by amino acid
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antibody and further modified by amino acid
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<213> Artificial Sequence
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antibody and further modified by amino acid
substitutions
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antibody and further modified by amino acid
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<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
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antibody and further modified by amino acid
substitutions
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<213> Artificial Sequence
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substitutions
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antibody and further modified by amino acid
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<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
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<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
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<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
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Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp
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<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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substitutions
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1 5
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<213> Artificial Sequence
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substitutions
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<400> 86
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<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
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Ser Ala Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His
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<223> Humanized antibody - VH Chain
<400> 208
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Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
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50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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260 265 270
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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450
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<211> 213
<212> PRT
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<220>
<223> Humanized antibody - VL Chain
<400> 209
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
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100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
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210
<210> 210
<211> 450
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VH Chain
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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala
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Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
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Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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340 345 350
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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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450
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<211> 213
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<220>
<223> Humanized antibody - VL Chain
<400> 211
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
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Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
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Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
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Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
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Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
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Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
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Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 212
<211> 450
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VH Chain
<400> 212
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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Pro
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Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
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Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser
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Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
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Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
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450
<210> 213
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VL Chain
<400> 213
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met
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<210> 214
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<220>
<223> Humanized antibody - VH Chain
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<223> Humanized antibody - VL Chain
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Phe Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VH Chain
<400> 248
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<220>
<223> Humanized antibody - VL Chain
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly Lys
450
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<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VL Chain
<400> 251
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Phe Phe His Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
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65 70 75 80
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210
<210> 252
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VH Chain
<400> 252
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65 70 75 80
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130 135 140
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VL Chain
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VH Chain
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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VL Chain
<400> 255
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210
<210> 256
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VH Chain
<400> 256
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
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450
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<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VL Chain
<400> 257
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
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210
<210> 258
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<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Primer
<400> 258
agtgtcttaa ccagcaaagt gttaga 26
<210> 259
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Primer
<400> 259
tcattgactt gagatattga tgcatc 26
<210> 260
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker for constructing humanized antibodies
<400> 260
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 261
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker for constructing humanized antibodies
<400> 261
Glu Ser Gly Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker for constructing humanized antibodies
<400> 262
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr
1 5 10
<210> 263
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker for constructing humanized antibodies
<400> 263
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln
1 5 10 15
<210> 264
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker for constructing humanized antibodies
<400> 264
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Val Asp
1 5 10
<210> 265
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker for constructing humanized antibodies
<400> 265
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Ser Ser Glu Gly Lys Gly
1 5 10
<210> 266
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker for constructing humanized antibodies
<400> 266
Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser
1 5 10 15
Leu Asp
<210> 267
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker for constructing humanized antibodies
<400> 267
Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Glu Leu Ala Phe Arg Ser Leu Asp
1 5 10 15
<210> 268
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 268
Lys Asp Glu Leu
1
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 269
Asp Asp Glu Leu
1
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<400> 270
Asp Glu Glu Leu
1
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<223> intrabody
<400> 271
Gln Glu Asp Leu
1
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 272
Arg Asp Glu Leu
1
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<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 273
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 274
Pro Gln Lys Lys Ile Lys Ser
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 275
Gln Pro Lys Lys Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 276
Arg Lys Lys Arg
1
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<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 277
Lys Lys Lys Arg Lys
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 278
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Ala His Gln
1 5 10
<210> 279
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 279
Arg Gln Ala Arg Arg Asn Arg Arg Arg Arg Trp Arg Glu Arg Gln Arg
1 5 10 15
<210> 280
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 280
Met Pro Leu Thr Arg Arg Arg Pro Ala Ala Ser Gln Ala Leu Ala Pro
1 5 10 15
Pro Thr Pro
<210> 281
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 281
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro
1 5 10 15
<210> 282
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<220>
<221> misc_feature
<222> 7, 8, 32,
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 282
Met Leu Phe Asn Leu Arg Xaa Xaa Leu Asn Asn Ala Ala Phe Arg His
1 5 10 15
Gly His Asn Phe Met Val Arg Asn Phe Arg Cys Gly Gln Pro Leu Xaa
20 25 30
<210> 283
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 283
Ala Lys Leu
1
<210> 284
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 284
Ser Asp Tyr Gln Arg Leu
1 5
<210> 285
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 285
Gly Cys Val Cys Ser Ser Asn Pro
1 5
<210> 286
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 286
Gly Gln Thr Val Thr Thr Pro Leu
1 5
<210> 287
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 287
Gly Gln Glu Leu Ser Gln His Glu
1 5
<210> 288
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 288
Gly Asn Ser Pro Ser Tyr Asn Pro
1 5
<210> 289
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 289
Gly Val Ser Gly Ser Lys Gly Gln
1 5
<210> 290
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 290
Gly Gln Thr Ile Thr Thr Pro Leu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 291
Gly Gln Thr Leu Thr Thr Pro Leu
1 5
<210> 292
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 292
Gly Gln Ile Phe Ser Arg Ser Ala
1 5
<210> 293
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 293
Gly Gln Ile His Gly Leu Ser Pro
1 5
<210> 294
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 294
Gly Ala Arg Ala Ser Val Leu Ser
1 5
<210> 295
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 295
Gly Cys Thr Leu Ser Ala Glu Glu
1 5
<210> 296
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 296
Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro
1 5 10 15
<210> 297
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 297
Ala Ala Val Leu Leu Pro Val Leu Leu Ala Ala Pro
1 5 10
<210> 298
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> intrabody
<400> 298
Val Thr Val Leu Ala Leu Gly Ala Leu Ala Gly Val Gly Val Gly
1 5 10 15
<210> 299
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Primer
<400> 299
ccagcagtac cacttccttg ccctgcgccg 30
<210> 300
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Primer
<400> 300
gccgcgtccc gttccttcac catgacgacc 30
<210> 301
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Primer
<400> 301
ccagcagtac cgcttccttg ccctgcggcc g 31
<210> 302
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Primer
<400> 302
gccgcgtccc gttccttcac catgacgacc 30
<210> 303
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VH Chain
<400> 303
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Gly Asp Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 304
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VH Domain
<400> 304
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Gly Asp Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 305
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 305
Asp Ile Trp Trp Gly Asp Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp
1 5 10 15
<210> 306
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VL Chain
<400> 306
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Phe Tyr Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 307
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VL Domain
<400> 307
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Phe Tyr Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 308
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 308
Asp Thr Phe Tyr Leu His Ser
1 5
<210> 309
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VH Chain
<400> 309
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 310
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VH Domain
<400> 310
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 311
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 311
Asp Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 312
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VL Chain
<400> 312
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Tyr Tyr Gln Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 313
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VL Domain
<400> 313
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Tyr Tyr Gln Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 314
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 314
Leu Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His
1 5 10
<210> 315
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 315
Asp Thr Tyr Tyr Gln Thr Ser
1 5
<210> 316
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VH Chain
<400> 316
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1 5 10 15
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Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser
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Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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antibody and further modified by amino acid
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<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
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<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
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<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
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<210> 334
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VL Domain
<400> 334
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Pro Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 335
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1 5 10
<210> 336
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 336
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<210> 337
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<220>
<223> Human FcRn
<400> 337
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Tyr Cys Cys Ile Val Gln His Ala Gly Leu Ala Gln Pro Leu Arg Val
275 280 285
Glu Leu Glu Ser Pro Ala Lys Ser Ser Val Leu Val Val Gly Ile Val
290 295 300
Ile Gly Val Leu Leu Leu Thr Ala Ala Ala Val Gly Gly Ala Leu Leu
305 310 315 320
Trp Arg Arg Met Arg Ser Gly Leu Pro Ala Pro Trp Ile Ser Leu Arg
325 330 335
Gly Asp Asp Thr Gly Val Leu Leu Pro Thr Pro Gly Glu Ala Gln Asp
340 345 350
Ala Asp Leu Lys Asp Val Asn Val Ile Pro Ala Thr Ala
355 360 365
<210> 338
<211> 365
<212> PRT
<213> Murine
<400> 338
Met Gly Met Pro Leu Pro Trp Ala Leu Ser Leu Leu Leu Val Leu Leu
1 5 10 15
Pro Gln Thr Trp Gly Ser Glu Thr Arg Pro Pro Leu Met Tyr His Leu
20 25 30
Thr Ala Val Ser Asn Pro Ser Thr Gly Leu Pro Ser Phe Trp Ala Thr
35 40 45
Gly Trp Leu Gly Pro Gln Gln Tyr Leu Thr Tyr Asn Ser Leu Arg Gln
50 55 60
Glu Ala Asp Pro Cys Gly Ala Trp Val Trp Glu Asn Gln Val Ser Trp
65 70 75 80
Tyr Trp Glu Lys Glu Thr Thr Asp Leu Lys Ser Lys Glu Gln Leu Phe
85 90 95
Leu Glu Ala Leu Lys Thr Leu Glu Lys Ile Leu Asn Gly Thr Tyr Thr
100 105 110
Leu Gln Gly Leu Leu Gly Cys Glu Leu Ala Ser Asp Asn Ser Ser Val
115 120 125
Pro Thr Ala Val Phe Ala Leu Asn Gly Glu Glu Phe Met Lys Phe Asn
130 135 140
Pro Arg Ile Gly Asn Trp Thr Gly Glu Trp Pro Glu Thr Glu Ile Val
145 150 155 160
Ala Asn Leu Trp Met Lys Gln Pro Asp Ala Ala Arg Lys Glu Ser Glu
165 170 175
Phe Leu Leu Asn Ser Cys Pro Glu Arg Leu Leu Gly His Leu Glu Arg
180 185 190
Gly Arg Arg Asn Leu Glu Trp Lys Glu Pro Pro Ser Met Arg Leu Lys
195 200 205
Ala Arg Pro Gly Asn Ser Gly Ser Ser Val Leu Thr Cys Ala Ala Phe
210 215 220
Ser Phe Tyr Pro Pro Glu Leu Lys Phe Arg Phe Leu Arg Asn Gly Leu
225 230 235 240
Ala Ser Gly Ser Gly Asn Cys Ser Thr Gly Pro Asn Gly Asp Gly Ser
245 250 255
Phe His Ala Trp Ser Leu Leu Glu Val Lys Arg Gly Asp Glu His His
260 265 270
Tyr Gln Cys Gln Val Glu His Glu Gly Leu Ala Gln Pro Leu Thr Val
275 280 285
Asp Leu Asp Ser Ser Ala Arg Ser Ser Val Pro Val Val Gly Ile Val
290 295 300
Leu Gly Leu Leu Leu Val Val Val Ala Ile Ala Gly Gly Val Leu Leu
305 310 315 320
Trp Gly Arg Met Arg Ser Gly Leu Pro Ala Pro Trp Leu Ser Leu Ser
325 330 335
Gly Asp Asp Ser Gly Asp Leu Leu Pro Gly Gly Asn Leu Pro Pro Glu
340 345 350
Ala Glu Pro Gln Gly Ala Asn Ala Phe Pro Ala Thr Ser
355 360 365
<210> 339
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 339
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
100 105 110
<210> 340
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 340
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
1 5 10 15
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 341
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 341
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 342
<211> 232
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Human hinge Fc region
<400> 342
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 343
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody - VH Domain
<400> 343
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 344
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 344
Val Leu His Gln Asp Trp Leu
1 5
<210> 345
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 345
Leu Met Ile Ser Arg Thr
1 5
<210> 346
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 346
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
1 5
<210> 347
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 347
Gly Gln Pro Glu Asn
1 5
<210> 348
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 348
Leu Tyr Ile Thr Arg Glu
1 5
<210> 349
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 349
Leu Tyr Ile Ser Arg Thr
1 5
<210> 350
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 350
Leu Tyr Ile Ser Arg Ser
1 5
<210> 351
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 351
Leu Tyr Ile Ser Arg Arg
1 5
<210> 352
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 352
Leu Tyr Ile Ser Arg Gln
1 5
<210> 353
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 353
Leu Trp Ile Ser Arg Thr
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 354
Leu Tyr Ile Ser Leu Gln
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 355
Leu Phe Ile Ser Arg Asp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 356
Leu Phe Ile Ser Arg Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 357
Leu Phe Ile Ser Arg Arg
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 358
Leu Phe Ile Thr Gly Ala
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 359
Leu Ser Ile Ser Arg Glu
1 5
<210> 360
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 360
Arg Thr Ile Ser Ile Ser
1 5
<210> 361
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 361
Thr Pro His Ser Asp Trp Leu
1 5
<210> 362
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 362
Ile Pro His Glu Asp Trp Leu
1 5
<210> 363
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 363
Arg Thr Arg Glu Pro
1 5
<210> 364
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 364
Asp Pro Pro Glu Ser
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 365
Ser Asp Pro Glu Pro
1 5
<210> 366
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 366
Thr Ser His Glu Asn
1 5
<210> 367
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 367
Ser Lys Ser Glu Asn
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 368
His Arg Ser Glu Asn
1 5
<210> 369
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 369
Lys Ile Arg Glu Asn
1 5
<210> 370
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 370
Gly Ile Thr Glu Ser
1 5
<210> 371
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 371
Ser Met Ala Glu Pro
1 5
<210> 372
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 372
Met His Glu Ala Leu Arg Tyr His His
1 5
<210> 373
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 373
Met His Glu Ala Leu His Phe His His
1 5
<210> 374
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 374
Met His Glu Ala Leu Lys Phe His His
1 5
<210> 375
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 375
Met His Glu Ala Leu Ser Tyr His Arg
1 5
<210> 376
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 376
Thr His Glu Ala Leu His Tyr His Thr
1 5
<210> 377
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutants isolated from Library by panning
<400> 377
Met His Glu Ala Leu His Tyr His Tyr
1 5
<210> 378
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Degenerate oligoes used to combine with
TAAssDNA template to make Library 1
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(54)
<223> N = A, C, G, or T; S = G or C
<400> 378
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<210> 379
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Degenerate oligoes used to combine with
TAAssDNA template to make Library 2
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(53)
<223> N = A, C, G, or T; S = G or C
<400> 379
gcacttgtac tccttgccat tsnnccasnn snngtgsnns nnggtgagga cgc 53
<210> 380
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Degenerate oligoes used to combine with
TAAssDNA template to make Library 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(38)
<223> N = A, C, G or T; S = G or C
<400> 380
ggtcttgtag ttsnnctcsn nsnnsnnatt gctctccc 38
<210> 381
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Degenerate oligoes used to combine with
TAAssDNA template to make Library 4
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(53)
<223> N = A, C, G or T; S = G or C
<400> 381
ggctcttctg cgtsnngtgs nnsnncagag cctcatgsnn cacggagcat gag 53
<210> 382
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> site-directed mutagenesis primer
<400> 382
gcatgtgacc tcaggttccc gagtgatata gagggtgtcc ttggg 45
<210> 383
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> site-directed mutagenesis primer
<400> 383
cccaaggaca ccctctatat cactcgggaa cctgaggtca catgc 45
<210> 384
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 384
Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Gly Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 385
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 385
Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Gly Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp
1 5 10 15
<210> 386
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 386
Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 387
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 387
Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp
1 5 10 15
<210> 388
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 388
Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Gly Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 389
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 389
Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Gly Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp
1 5 10 15
<210> 390
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 390
Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Gly Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 391
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 391
Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Gly Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp
1 5 10 15
<210> 392
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 392
Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 393
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 393
Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp
1 5 10 15
<210> 394
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 394
Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Gly Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 395
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 395
Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Gly Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp
1 5 10 15
<210> 396
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 396
Lys Cys Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His
1 5 10
<210> 397
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 397
Lys Cys Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His
1 5 10
<210> 398
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 398
Lys Cys Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His
1 5 10
<210> 399
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 399
Lys Cys Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His
1 5 10
<210> 400
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 400
Lys Cys Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His
1 5 10
<210> 401
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 401
Lys Cys Ser Leu Phe Val Gly Tyr Met His
1 5 10
<210> 402
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
<400> 402
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antibody and further modified by amino acid
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<213> Artificial Sequence
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antibody and further modified by amino acid
substitutions
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<213> Artificial Sequence
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antibody and further modified by amino acid
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antibody and further modified by amino acid
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antibody and further modified by amino acid
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antibody and further modified by amino acid
substitutions
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antibody and further modified by amino acid
substitutions
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<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
substitutions
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antibody and further modified by amino acid
substitutions
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antibody and further modified by amino acid
substitutions
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antibody and further modified by amino acid
substitutions
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<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
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antibody and further modified by amino acid
substitutions
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<213> Artificial Sequence
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antibody and further modified by amino acid
substitutions
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substitutions
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substitutions
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antibody and further modified by amino acid
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antibody and further modified by amino acid
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antibody and further modified by amino acid
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antibody and further modified by amino acid
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<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
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<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
antibody and further modified by amino acid
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<400> 1479
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<223> Amino acid sequence derived from Murine monoclonal
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Asp Thr Leu Leu Gln Asp Ser
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Phe Gln Gly Ser Tyr Tyr Pro Phe Thr
1 5
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<400> 1496
Phe Gln Gly Ser Trp Tyr Pro Phe Thr
1 5
Claims (81)
- RSV 항원에 면역특이적으로 결합하고 palivizumab은 아닌 전장의 IgG1 항체를 포함하는 항체 제제로서, (i) 생산된 후 소정의 기간 이내에, 상기 제제의 전체 단백질 분획 중 소정의 비율(%) 이하가 제I형 항체 단편 및 제II형 항체 단편이며, 상기 소정의 기간은 적어도 약 1주이고, 상기 소정의 비율(%)은 약 0.5%이거나; 또는 (ii) 생산된 후 1개월 이내에, 38-42℃의 온도 및 pH 6.0에서, UV 검출과 함께 크기 배제 크로마토그래피(SEC: size exclusion chromatography)에 의해 측정시, 상기 제제의 전체 단백질 분획 중 5% 미만이 항체 응집체를 포함하는 것인 항체 제제.
- 제1항에 있어서, 생산된 후 소정의 기간 이내에, 상기 제제의 전체 단백질 분획 중 소정의 비율(%) 이하가 제I형 항체 단편 및 제II형 항체 단편이며, 상기 소정의 기간은 적어도 약 1주이고, 상기 소정의 비율(%)은 약 0.5%인 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 RSV 항원이 F 단백질 에피토프인 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 RSV 항원이 F 단백질 에피토프 NSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(서열 번호 337)을 포함하는 것인 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 RSV 항원이 F 단백질 에피토프 NSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(서열 번호 337)으로 구성되는 것인 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 상기 RSV 항원에 대한 항체 A4B4L1FR-S28R의 결합을 경쟁적으로 저해하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 항체 A4B4L1FR-S28R의 적어도 하나의 가변 중쇄(VH) CDR, 항체 A4B4L1FR-S28R의 적어도 2개의 가변 중쇄(VH) CDR, 또는 항체 A4B4L1FR-S28R의 적어도 3개의 가변 중쇄(VH) CDR을 포함하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 항체 A4B4L1FR-S28R의 적어도 하나의 가변 경쇄(VL) CDR, 항체 A4B4L1FR-S28R의 적어도 2개의 가변 경쇄(VL) CDR, 또는 항체 A4B4L1FR-S28R의 적어도 3개의 가변 경쇄(VL) CDR을 포함하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 항체 A4B4L1FR-S28R의 VH 도메인(서열 번호 48)을 포함하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 항체 A4B4L1FR-S28R의 VL 도메인(서열 번호 11)을 포함하는 것인 제제.
- A4B4L1FR-S28R의 가변 중쇄(VH) 도메인(서열 번호 48)을 갖는 중쇄 및 A4B4L1FR-S28R의 가변 경쇄(VL) 도메인(서열 번호 11)을 갖는 경쇄를 포함하는 전장의 IgG1 항체를 100 mg/ml 이상으로 포함하는 항체 제제로서, 생산된 후 1개월 이내에, 38-42℃의 온도 및 pH 6.0에서, 상기 제제의 전체 단백질 분획 중 5% 이하가 제I형 항체 단편인 항체 제제.
- A4B4L1FR-S28R의 가변 중쇄(VH) 도메인(서열 번호 48)을 갖는 중쇄 및 A4B4L1FR-S28R의 가변 경쇄(VL) 도메인(서열 번호 11)을 갖는 경쇄를 포함하는 전장의 IgG1 항체를 100 mg/ml 이상으로 포함하는 항체 제제로서, 생산된 후 1개월 이내에, 38-42℃의 온도 및 pH 6.0에서, 상기 제제의 전체 단백질 분획 중 5% 이하가 제II형 항체 단편인 항체 제제.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제I형 항체 단편은 각각 중쇄 C-말단 부위를 포함하며, 상기 중쇄 C-말단 부위는, 탈글리코실화되고 환원되고 알킬화된, 상기 저장된 항체 샘플의 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LC-MS: Liquid Chromatography Mass Spectrometry) 분석에 의해 측정시, 그 분자량이 약 25.6 kD, 약 25.7 kD, 약 25.8 kD, 약 26.0 kD, 또는 약 26.1 kD인 항체 제제.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제II형 항체 단편은 각각 중쇄 N-말단 부위를 포함하며, 상기 중쇄 N-말단 부위는, 탈글리코실화되고 환원되고 알킬화된, 상기 저장된 항체 샘플의 LC-MS에 의해 측정시, 그 분자량이 약 24.4 kD, 약 24.6 kD, 약 24.7 kD, 약 24.9 kD, 또는 약 25.1 kD인 항체 제제.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 생산된 후 1개월 이내에, 38-42℃의 온도 및 pH 6.0에서, UV 검출과 함께 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 측정시, 상기 제제의 전체 단백질 분획 중 5% 미만이 항체 응집체를 포함하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 생산된 후 1개월 이내에, 38-42℃의 온도 및 pH 6.0에서, 상기 제제의 탈기 처리된 샘플의 탁도 값이 약 6.5 NTU 미만인 제제.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 생산된 후 1개월 이내에, 38-42℃의 온도 및 pH 6.0에서, 멀티사이저(multisizer)에 의해 측정시, 직경 2-4 ㎛의 입자 약 3.4 E +5 입자/ml 미만, 직경 4-10 ㎛의 입자 약 4.0 E +4 입자/ml 미만, 직경 10-20 ㎛의 입자 약 4.2 E +3 입자/ml 미만, 직경 20-30 ㎛의 입자 약 5.0 E +2 입자/ml 미만, 직경 30-40 ㎛의 입자 약 7.5 E +1 입자/ml 미만 및 직경 40-60 ㎛의 입자 약 9.4 입자/ml 미만의 입자 프로파일을 포함하는 제제.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 생산된 후 1개월 이내에, 38-42℃의 온도 및 pH 6.0에서, 상기 제I형 항체 단편은 상기 중쇄의 C-말단 부위를 하나 이상 포함하며, 상기 중쇄 C-말단 부위는 상기 항체의 223-449번 아미노산 잔기, 상기 항체의 224-449번 아미노산 잔기, 상기 항체의 225-449번 아미노산 잔기, 상기 항체의 226-449번 아미노산 잔기, 상기 항체의 227-449번 아미노산 잔기, 상기 항체의 228-449번 아미노산 잔기 및 상기 항체의 229-449번 아미노산 잔기를 포함하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제II형 항체 단편은 각각 중쇄의 N-말단 부위를 포함하며, 상기 중쇄의 N-말단 부위는 상기 항체의 1-222번 아미노산 잔기, 상기 항체의 1-223번 아미노산 잔기, 상기 항체의 1-224번 아미노산 잔기, 상기 항체의 1-225번 아미노산 잔기, 상기 항체의 1-226번 아미노산 잔기, 상기 항체의 1-227번 아미노산 잔기, 또는 상기 항체의 1-228번 아미노산 잔기를 포함하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 히스티딘을 추가로 포함하는 제제.
- 제20항에 있어서, 상기 히스티딘이 약 1 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 50 mM의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제20항에 있어서, 상기 히스티딘이 약 20 mM 내지 약 30 mM의 농도로 존재하고, 상기 제제는 2 mM 미만의 농도로 글리신을 추가로 포함하며, 계면활성제, 무기염 또는 다른 부형제를 실질적으로 포함하지 않는 제제.
- 제22항에 있어서, 상기 히스티딘이 약 25 mM의 농도로 존재하고, 상기 글리신이 약 1.6 mM의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제20항에 있어서, 계면활성제 및 무기염을 실질적으로 포함하지 않는 제제.
- 제20항에 있어서, 다른 부형제를 실질적으로 포함하지 않는 제제.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제 이외의 부형제를 추가로 포함하는 제제.
- 제26항에 있어서, 상기 부형제가 글리신인 제제.
- 제27항에 있어서, 상기 글리신이 150 mM 미만, 100 mM 미만, 50 mM 미만, 3 mM 미만 또는 2 mM의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제36항에 있어서, pH가 약 6.0인 제제.
- 제26항에 있어서, 상기 부형제가 당류인 제제.
- 제30항에 있어서, 상기 당류가 슈크로스인 제제.
- 제31항에 있어서, 상기 슈크로스가 약 1% 내지 약 20%의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제26항에 있어서, 상기 부형제가 만니톨 이외의 폴리올인 제제.
- 제33항에 있어서, 상기 폴리올이 폴리소르베이트인 제제.
- 제33항에 있어서, 상기 폴리올이 약 0.001% 내지 약 1%의 농도로 존재하는 트윈(Tween)인 제제.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 약 5.5 내지 약 7.0인 제 제.
- 제36항에 있어서, pH가 약 5.5 내지 약 6.5인 제제.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 5 mg/ml 이상, 10 mg/ml 이상, 20 mg/ml 이상, 50 mg/ml 이상, 100 mg/ml 이상, 110 mg/ml 이상, 150 mg/ml 이상, 또는 160 mg/ml 이상의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 상기 항체를 코딩하는 mRNA의 전사를 유도할 수 있는 재조합 벡터로 뮤린 골수종 세포주를 형질전환시키는 단계; (b) 형질전환된 세포를 유지시키는 단계; (c) 형질전환된 세포의 배양물로부터 조건화 배지를 수집하는 단계; (d) 양이온/음이온 교환 크로마토그래피를 수행하는 단계; (e) 나노여과를 수행하는 단계; 및 (f) 수산화인회석 크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조되고 정제된 항체를 포함하는 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 항체 A4B4L1FR-S28R의 CDR을 1개 이상, 항체 A4B4L1FR-S28R의 CDR을 2개 이상, 항체 A4B4L1FR-S28R의 CDR을 3개 이상, 항체 A4B4L1FR-S28R의 CDR을 4개 이상, 항체 A4B4L1FR-S28R의 CDR을 5개 이상, 또는 항체 A4B4L1FR-S28R의 CDR을 6개 이상 포함하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 담체 중에 존재하는 제제.
- 제41항에 있어서, 상기 수성 담체가 증류수인 제제.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 상태인 제제.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 균질성인 제제.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 단계를 포함하지 않는 방법에 의해 제조된 제제.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조 단계를 포함하지 않는 방법에 의해 제조된 제제.
- 인간에게 비경구 투여하기에 적합하고, 적합한 용기 내에 존재하는, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 제제를 포함하는 약제학적 제형.
- 제47항에 있어서, 상기 제제는 피하, 정맥내, 또는 근육내 투여에 적합한 것인 약제학적 단위 제형.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 에어로졸 투여하기에 적합하고, 적합한 용기 내에 존재하는 것인 약제학적 단위 제형.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 제제를 포함하는 밀봉 용기.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 제제를 예방학적 또는 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 RSV 감염과 관련된 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 또는 호전시키는 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 제제를 비경구, 근육내, 정맥내, 피하 또는 비내 투여하는 것인 방법.
- 분석용 초원심분리(AUC: analytical ultracentrifugation)에 의해 제1 프로토콜에 따라 생산된 제1 항체 제제의 단편화 수준과 제2 프로토콜에 따라 생산된 제2 항체 제제의 단편화 수준을 비교하는 단계를 포함하는 항체 단편화에 대하여 항체 제제를 최적화시키는 방법으로서, 상기 제1 항체 제제 및 제2 항체 제제는 A4B4L1FR-S28R의 가변 중쇄(VH) 도메인(서열 번호 48)을 갖는 중쇄 및 A4B4L1FR-S28R의 가변 경쇄(VL) 도메인(서열 번호 11)을 갖는 경쇄를 포함하는 전장의 IgG1 항체를 100 mg/ml 이상으로 포함하고, 상기 제1 항체 제제 및 제2 항체 제제는 1개 월 동안 38-42℃, pH 6.0에서 저장되며, 상기 제2 항체 제제의 단편화 수준이 상기 제1 항체 제제의 단편화 수준에 비하여 감소된 경우 항체 제제를 단편화 수준에 대하여 최적화되는 것인 방법.
- 탈글리코실화되고 환원되고 알킬화된, 저장된 항체 샘플의 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LS-MS) 분석에 의해 측정된, 제I형 항체 단편 및 제II형 항체 단편의 존재도에 대하여, 제1 프로토콜에 따라 생산된 제1 항체 제제와 제2 프로토콜에 따라 생산된 제2 항체 제제를 비교하는 단계를 포함하는 항체 단편화에 대하여 항체 제제를 최적화시키는 방법으로서, 상기 제1 항체 제제 및 제2 항체 제제는 A4B4L1FR-S28R의 가변 중쇄(VH) 도메인(서열 번호 48)을 갖는 중쇄 및 A4B4L1FR-S28R의 가변 경쇄(VL) 도메인(서열 번호 11)을 갖는 경쇄를 포함하는 전장의 IgG1 항체를 100 mg/ml 이상으로 포함하고, 상기 제1 항체 제제 및 제2 항체 제제는 1개월 동안 38-42℃, pH 6.0에서 저장되며, 상기 제2 항체 제제 중의 제I형 항체 단편 및 제II형 항체 단편의 수준이 상기 제1 항체 제제 중의 제I형 항체 단편 및 제II형 항체 단편의 수준에 비하여 감소된 경우 항체 제제를 항체 단편화에 대하여 최적화되는 것인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 제I형 항체 단편은 중쇄의 C-말단 부위를 하나 이상 포함하고, 상기 중쇄의 C-말단 부위의 분자량은 약 25.6 kD, 약 25.7 kD, 약 25.8 kD, 약 26.0 kD, 또는 약 26.1 kD이며, 상기 제II형 항체 단편은 상기 중쇄의 N-말단 부위를 하나 이상 포함하고, 상기 중쇄의 N-말단 부위의 분자량은 약 24.4 kD, 약 24.6 kD, 약 24.7 kD, 약 24.9 kD, 또는 약 25.1 kD이며, 상기 부위의 분자량은 탈글리코실화되고 환원되고 알킬화된, 상기 항체 제제의 샘플의 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LC-MS) 분석에 의해 측정하는 것인 방법.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 프로토콜이 추가의 크로마토그래피 정제 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 크로마토그래피 정제 단계가 수산화인회석 칼럼을 이용하는 것인 방법.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 프로토콜이 추가의 크로마토그래피 정제 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 크로마토그래피 정제 단계가 rProtein A 친화성 칼럼을 이용하는 것인 방법.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체 제제는 (a) 상기 항체를 코딩하는 mRNA의 전사를 유도할 수 있는 재조합 벡터로 뮤린 골수종 세 포주를 형질전환시키는 단계; (b) 형질전환된 세포를 유지시키는 단계; (c) 형질전환된 세포의 배양물로부터 조건화 배지를 수집하는 단계; (d) 양이온/음이온 교환 크로마토그래피를 수행하는 단계; (e) 나노여과를 수행하는 단계; 및 (f) 수산화인회석 크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조되고 정제된 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 프로토콜은 상기 제1 프로토콜의 하나 이상의 단계에서 온도를 변경시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- RSV 항원에 면역특이적으로 결합하고 Fab 단편을 포함하는 항체로서, 상기 Fab 단편의 Tm은 약 87℃ 이상이고, 상기 항체는 palivizumab, AFFF, P12f2, P12f4, P11d4, Ale9, A12a6, A13c4, A17d4, A4B4, A8c7, 1X-493L1FR, H3-3F4, M3H9, Y10H6, DG, AFFF(1), 6H8, L1-7E5, L2-15B10, A13a11, A1h5, A4B4(1), A4B4L1FR-S28R(motavizumab), A4B4-F52S, A17d4(1), A3e2, A14a4, A16b4, A17b5, A17f5 및 A17h4 중 어느 것도 아닌 항체.
- 제62항에 있어서, 상기 Fab는 palivizumab의 Fab와 상이한 것인 항체.
- 제62항에 있어서, palivizumab의 VH 도메인과 상이한 VH 도메인을 포함하는 항체.
- 제62항에 있어서, palivizumab의 VL 도메인과 상이한 VL 도메인을 포함하는 항체.
- 제62항에 있어서, 상기 Fab 단편의 Tm은 약 90℃ 이상 또는 약 93℃ 이상인 항체.
- 제62항에 있어서, pI가 약 8.5 내지 9.5 또는 약 9.0 내지 9.5인 항체.
- 제62항에 있어서, 상기 RSV 항원이 F 단백질 에피토프인 항체.
- 제62항에 있어서, 상기 RSV 항원이 F 단백질 에피토프 NSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(서열 번호 337)을 포함하는 것인 항체.
- 제62항에 있어서, 상기 RSV 항원에 대한 항체 A4B4L1FR-S28R의 결합을 경쟁적으로 저해하는 항체.
- 제62항에 있어서, 항체 A4B4L1FR-S28R의 VH 도메인(서열 번호 48)을 포함하는 항체.
- 제62항에 있어서, 항체 A4B4L1FR-S28R의 VL 도메인(서열 번호 11)을 포함하는 항체.
- 제62항에 있어서, 상기 Fab가 항체 A4B4L1FR-S28R의 Fab인 항체.
- RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 전장의 IgG1 항체를 포함하는 항체 제제로서, 점도가 1 내지 26℃ 범위의 어느 온도에서 약 10.00 cP 미만인 항체 제제.
- RSV 항원에 면역특이적으로 결합하는 전장의 IgG1 항체를 포함하는 항체 제제로서, 응집 속도가 38 내지 42℃ 범위의 어느 온도에서 1일당 15% 미만인 항체 제제.
- 제62항 내지 제73항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 항체 제제로서, 점도가 1 내지 26℃ 범위의 어느 온도에서 약 10.00 cP 미만인 항체 제제.
- 제62항 내지 제73항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 항체 제제로서, 응집 속도가 38 내지 42℃ 범위의 어느 온도에서 1일당 15% 미만인 항체 제제.
- 제62항 내지 제73항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 항체 제제, 또는 제74 항 내지 제77항 중 어느 한 항의 항체 제제를 예방학적 또는 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 RSV 감염과 관련된 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 또는 호전시키는 방법.
- 제51항 또는 제78항에 있어서, RSV 감염이 상기도 감염인 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 제제를 비경구, 근육내, 정맥내, 피하 또는 비내 투여하는 것인 방법.
- 제51항 또는 제78항에 있어서, 상기 하나 이상의 증상이 중이염, 천식 및 천명(wheezing) 중 하나 이상인 방법.
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