JP2007522096A - 癌の診断、治療、及び予防のためのEphA4及びEphA4変調因子の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一実施態様では、本発明の方法は、EphA4に結合してEphA4に対してアゴニストとして作用する1つ又は複数の抗体を有効な量投与することを含む。別の実施態様では、本発明の方法は、EphA4に結合して、軟寒天中での癌細胞コロニー又は三次元の基底膜もしくは細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成を抑制する1つ又は複数の抗体を有効な量投与することを含む。別の実施態様では、本発明の方法は、非癌細胞ではなく、癌細胞で露出しているEphA4エピトープに選択的に結合する1つ又は複数の抗体を有効な量投与することを含む。別の実施態様では、本発明の方法は、EphA4に極めて低いKoffで結合する1つ又は複数の抗体を有効な量投与して、EphA4発現を低減し、それによって腫瘍の細胞成長及び/又は転移を抑制することを含む。本発明は、本発明の1つ又は複数のEphA4抗体を、単独で、あるいは癌治療に有用な他の1つ又は複数の薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【選択図】図1
Description
(1.発明の分野)
本発明は、過増殖細胞疾患(特に癌)の治療、管理、又は予防のために設計された方法及び組成物に関する。本発明の方法は、EphA4に特異的な1つ又は複数の抗体、好ましくはモノクローナル抗体を有効量、投与することを含み、該抗体はEphA4アゴニストであり、癌細胞表現型(軟寒天中でのコロニー形成、又は、MATRIGEL(商標)などの三次元基底膜もしくは細胞外膜調製物中での管状ネットワーク形成)を抑制し、非癌細胞ではなく癌細胞で選択的に露出されているかもしくは増加しているEphA4エピトープに選択的に結合し、かつ/又は、3×10-3s-1未満のKoffでEphA4に結合する。本発明は、本発明の1つ又は複数のモノクローナル抗体を、単独で、あるいは癌治療に有用な他の1つ又は複数の薬剤と併せて含む医薬組成物も提供する。診断方法と、治療上有用な、EphA4に特異的な抗体をスクリーニングする方法も提供する。
(癌)
新生物すなわち腫瘍は、制御されていない異常な細胞増殖から生じる新生物の塊体であって、これは良性であることも、悪性であることもある。良性腫瘍は、通常、局在化した状態を維持する。悪性腫瘍は、集合的に癌と呼ばれる。「悪性」という用語は、通常、その腫瘍が、隣接した身体構造に侵入し、これらを破壊し、遠隔の部位にまで広がり、死を引き起こしうることを意味する(総説として、Robbins及びAngellの論文(1976、Basic Pathology、2d Ed.、W. B. Saunders Co.、Philadelphia、pp. 68-122)を参照)。癌は身体の多くの部位で発生しうるものであり、出所に応じて挙動が異なる。癌細胞は、それらが発生した身体部分を破壊し、次に、身体の他の部分に広がって、そこでそれらは新たな増殖を開始し、さらなる破壊を引き起こす。
癌を治癒させる療法は未だ見出されていない。手術、化学療法、及び放射線療法などの、現在における治療選択肢は、有効性に乏しいか、重大な副作用を伴うことが多い。
生命に最も危険な癌の形態は、腫瘍細胞の集合が身体における遠方かつ異質の部位にコロニー形成する能力を獲得したときに生じることが多い。これらの転移性細胞は、異なった組織での細胞コロニー形成を通常、抑制する制限を乗り越えることによって生き残る。例えば、典型的な乳腺上皮細胞は、肺に移植しても一般的には成長もしないし、生き残ることもないであろう。それにもかかわらず、肺転移は乳癌で罹患状態及び死亡を引き起こす主要原因となっている。最近の証拠は、一次腫瘍の臨床症状が現れるかなり以前に、転移性細胞が身体全体に広がりうることを示唆している。これらの微小転移性細胞は、一次腫瘍の検出及び除去の後、何ヶ月も、あるいは何年間も休止状態にある場合もある。したがって、転移性細胞が異質な微環境中で成長及び生存するのを可能にする機構をさらによく理解することは、転移癌と戦うために設計された治療法と、転移を早期発見及び位置特定するための診断法とを改良するのに極めて重要である。
癌は、シグナル伝達の異常による疾患である。異常な細胞シグナル伝達は、細胞が成長及び生存する際の足場依存性の制限を無効にする(Rhimらの論文(Critical Reviews in Oncogenesis 8: 305、1997);Patarcaの論文(Critical Reviews in Oncogenesis 7: 343、1996);Malikらの論文(Biochimica et Biophysica Acta 1287: 73、1996);Canceらの論文(Breast Cancer Res Treat 35: 105、1995))。ECMへの固着によってチロシンキナーゼ活性が誘導され、実際に、悪性細胞の中では、通常、チロシンキナーゼの機能又は発現が増強されている(Rhimらの論文(Critical Reviews in Oncogenesis 8: 305,1997);Canceらの論文(Breast Cancer Res Treat 35: 105、1995);Hunterの論文(Cell 88: 333、1997))。悪性細胞の成長にチロシンキナーゼ活性が必要であるという証拠に基づいて、チロシンキナーゼを標的として新規の治療学が用いられている(Levitzkiらの論文(Science 267: 1782、1995);Kondapakaらの論文(Molecular & Cellular Endocrinology 117: 53、1998);Fryらの論文(Current Opinion in BioTechnology 6: 662、1995))。残念ながら、腫瘍細胞を特異的に標的とすることに関連した障害によって、これらの薬物の適用が制限されることが多い。詳細には、良性組織の機能及び生存に、チロシンキナーゼ活性が必須であることがしばしばある(Levitzkiらの論文(Science 267: 1782、1995))。付帯的な毒性を最小にするには、腫瘍細胞で選択的に過剰発現されているチロシンキナーゼを同定して、その後、それを標的にすることが極めて重要である。
EphA4は脳、心臓、肺、筋肉、腎臓、胎盤、膵臓(Foxらの論文(Oncogene 10: 897、1995))、及びメラニン細胞(Eastyらの論文(Int. J. Cancer 71: 1061、1997))で発現される受容体チロシンキナーゼである。EphA4は、細胞膜に固着しているリガンド(エフリンA1、A2、A3、A4、A5、B2、及びB3;Pasqualeの論文(Curr. Opin. in Cell Biology 9: 608、1997)に結合し、リガンドB61、AL1/RAGS、LERK4、Htk-L、及びElk-L3;Martoneらの論文(Brain Research 771: 238、1997)にも結合し、そして、リガンド結合はチロシン残基におけるEphA4自己リン酸化を導く(Ellisらの論文(Oncogene 12: 1727、1996))。EphA4におけるチロシンリン酸化は、細胞質チロシンキナーゼp59fynなど、Src相同2/3(SH2/SH3)ドメインを有するタンパク質に対する結合領域を生成する(Ellisらの論文(同上);Chengらの論文(Cytokine and Growth Factor Reviews 13: 75、2002))。Xenopus胚でEphA4が活性化されると、カドヘリン依存的な細胞接着の減失が導かれ(Winningらの論文(Differentiation 70: 46、2002);Chengらの論文(同上))、これによって、腫瘍血管形成におけるEphA4の役割が示唆されるが、癌の進行におけるEphA4の役割は明らかでない。EphA4は、乳癌、食道癌、及び膵癌では、調節されていないことが明らかになった(Kuangらの論文(Nucleic Acids Res. 26: 1116、1998);Mericらの論文(Clinical Cancer Res. 8: 361、2002);Nemotoらの論文(Pathobiology 65: 195、1997);Logsdonらの論文(Cancer Res. 63: 2649、2003))が、それにもかかわらずメラノーマ組織では下方制御されている(Eastyらの論文(同上))。
抗転移薬の開発に対する障壁の1つは、これらの薬物を設計して、評価するのに使用されるアッセイシステムにあった。従来のほとんどの癌治療は、急速に成長する細胞を標的とする。しかし、癌細胞は必ずしもより急速に増殖するわけではなく、その代わりに、正常細胞には非許容な条件下で生存し、増殖する(Lawrence及びSteegの論文(1996、World J. Urol. 14: 124-130))。正常細胞の挙動と、悪性細胞の挙動との間にある、これらの根本的な相違が、治療ターゲティングの機会を提供する。微小転移性腫瘍が既に身体中に広がっているというパラダイムは、異質かつ三次元の微環境という状況で、潜在的化学療法薬の評価を行う必要性を強調する。多くの標準的な制癌剤アッセイは、通常の細胞培養条件下(すなわち単層増殖)で、腫瘍細胞の成長又は生存を測定する。しかし、二次元アッセイにおける細胞挙動は、in vivoでの腫瘍細胞の挙動を信頼性をもって予測するものではないことが多い。
EphA4は多くの癌で過剰発現されている。発明者らは、EphA4に対するEphA4抗体の結合によって、細胞の増殖及び/又は転移挙動が低減されうること、そして、EphA4、及び約75キロダルトン(kDa)のEphA4関連タンパク質のリン酸化が引き起こされうることを見出した。本発明者らは、腫瘍形成及び転移において、EphA4がEphA2と同様の役割を果たしていると考える。2003年5月12日に、弁護士側整理番号第10271-097-999として出願された、「EphA2モノクローナル抗体及びその使用方法」という題の、同時係属中の米国特許出願第10/436782号に記載の通り、EphA2に対してアゴニストとして作用する抗体、すなわちEphA2シグナル伝達を引き起こす抗体は、実際にEphA2発現を低減し、腫瘍の細胞増殖及び/又は転移を抑制する。発明者らは、EphA4の抗体結合が、細胞-ECM接着を減弱し、細胞の球形化を誘導するのに十分であることを発見した。細胞-ECM接着は、物理的な接着と、細胞増殖、移動、侵襲、及び分化に関する決定を含めた、細胞挙動における多くの側面を支配する細胞内シグナル伝達とを提供すると一般的に理解されている。したがって、EphA4に対するEphA4抗体の結合は、EphA4のリン酸化の増大及び細胞-ECM接着の減弱と相関している。いかなる作用機序に拘泥するものでもないが、EphA4に対してアゴニストとして作用する抗体又は他の分子は、EphA4の自己リン酸化を誘導し、それによって、それに続くEphA4の分解又は発現の下方制御を引き起こすことによって過増殖又は悪性細胞挙動を抑圧するのかもしれない。したがって、一実施態様では、本発明のEphA4抗体は、EphA4シグナル伝達に対してアゴニストとして作用し、EphA4及びEphA4関連75kDaタンパク質のリン酸化を増強する(「EphA4アゴニスト抗体」)。
他の実施態様では、本発明は、本発明のEphA4抗体以外の、EphA4タンパク質レベルを低下させる治療薬、例えば、限定されるものではないが、EphA4に特異的なアンチセンス核酸、EphA4発現のRNA干渉を媒介する二本鎖EphA4RNA、抗EphA4リボザイムなどを投与することによって、同様に、EphA4の他の阻害剤、例えば、EphA4の低分子阻害剤を投与することによって、癌を治療、予防、又は管理する方法を提供する。
別の実施態様では、本発明の医薬組成物又は診断試薬を含むキットを提供する。
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、別の分子の活性、活性化、又は機能を増強する化合物なら、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体、抗体断片、大分子、又は小分子(10kD未満)を含めたいかなる化合物も意味する。EphA4アゴニストは、EphA4及び/又は75kDaのEphA4関連タンパク質のリン酸化、ならびにEphA4タンパク質の分解の増大を引き起こす。EphA4に対してアゴニストとして作用するEphA4抗体は、癌細胞表現型(例えば、軟寒天中でのコロニー形成、あるいは、三次元基底膜又は細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成)も抑制することもあれば、そうではないこともあり、また、非癌細胞との比較において癌細胞では露出しているEphA4エピトープに選択的に結合することもあれば、そうではないこともあり、さらに、低いKoff率を有することもあれば、そうではないこともある。
本明細書で使用される場合、「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、対象が予防薬又は治療薬の投与から得る有益な効果を意味し、この場合、予防薬又は治療薬は疾患の治療をもたらさない。ある実施態様では、疾患の進行又は悪化を阻止するために、1つ又は複数の予防薬又は治療薬を対象に投与して、疾患を「管理する」。
本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、対象における疾患の開始、再発、又は拡散を、予防薬又は治療薬の投与の結果として防止することを意味する。
本明細書で使用される場合、「プロトコール」には、投薬スケジュールと、投薬プログラムとが含まれる。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、疾患又は障害の症候の根絶、軽減、又は改善を意味し、とりわけ、1つ又は複数の治療薬の投与の結果による原発性、局部性、又は転移性の癌組織の根絶、除去、改変、又は管理を意味する。ある実施態様では、かかる用語は、そのような疾患を患っている対象に、1つ又は複数の治療薬を投与することの結果として、癌の拡散を最小にするか、又は遅延させることを意味する。
本発明は、ある特定の癌細胞ではEphA4が調節されておらず、抗EphA4抗体は、軟寒天中での細胞接着及び成長など、ある特定の癌細胞挙動を減弱するという発明者らの発見に一部基づいている。抗EphA4
1抗体は、EphA4及びEphA4-関連タンパク質のリン酸化を促進する。本発明者らは、癌及び細胞増殖において、EphA4がEphA2と同様の役割を演じていると考える。EphA2に対してアゴニストとして作用するEphA2モノクローナル抗体は、癌細胞におけるEphA2発現のレベルを減少させることによって、癌細胞の増殖及び侵襲性を抑制することができる(「EphA2モノクローナル抗体及びその使用方法」と題した、2003年5月12日に出願の同時係属中の米国特許出願第10/436782を参照のこと)。EphA4活性の低下、又はEphA4シグナル伝達の他の結果によって、悪性の癌細胞増殖が選択的に抑制されうる。詳細には、EphA4のアゴニストモノクローナル抗体によって、EphA4レベルの低下、ならびにEphA4及び/又は75kDaのEphA4関連タンパク質のリン酸化が実現されうる。いかなる作用機序に拘泥されるものではないが、この細胞成長及び/又は転移の抑制は、EphA4シグナル伝達を刺激して(すなわちアゴニストとして作用して)、それによって、EphA4の分解に導くEphA4リン酸化を引き起こすことによって実現されうる。癌細胞増殖の減弱は、EphA4レベルの減少によって、また、それ故、リガンド非依存性のEphA4シグナル伝達の減弱によって起こりうる。EphA4活性の低減は、癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体、又は、非癌細胞ではなく癌細胞で露出したEphA4エピトープに選択的に結合する抗体によっても実現されうる。加えて、EphA4に低いKoff(例えば3×10-3s-1未満)で結合する抗体も、EphA4レベルを低下させうる。
本発明は、本発明のEphA4抗体、特に露出したEphA4エピトープの抗体を用いた、癌治療の有効性を評価する、EphA4ベース又は非EphA4ベースの診断方法をさらに提供する。本発明の診断方法は、癌の進行を予後診断又は予測するのにも使用することができる。特定の実施態様では、本発明の診断方法は、転移を画像化又は位置決定する方法と、原発腫瘍部位から遠位の組織及び体液を用いた診断及び予後診断する方法(原発腫瘍の組織及び体液を用いた方法と同様に)とを提供する。他の実施態様では、本発明の診断方法は、in vivoで、画像化又は位置決定する方法と、診断及び予後診断する方法を提供する。
上記に論じたように、本発明は、EphA4に免疫特異的に結合して、EphA4シグナル伝達に対してアゴニストとして作用し(「EphA4アゴニスト抗体」);癌細胞表現型を抑制し、例えば、軟寒天中でのコロニー形成、又は、三次元の基底膜、もしくはMATRIGEL(商標)などの細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成を抑制し(「癌細胞表現型を抑制する抗体」);非癌細胞ではなく癌細胞で選択的に露出又は増大しているEphA4エピトープに選択的に結合し(「露出したEphA4エピトープの抗体」);かつ/あるいは、3×10-3s-1未満のKoffでEphA4に結合する抗体(好ましくはモノクローナル抗体)又はその断片の投与を包含する。一実施態様では、これらの抗体は、EphA4の細胞外ドメインに結合し、そして、好ましくはEphA4に対してアゴニストとして作用し、例えば、EphA4リン酸化及び/又は75 kDaのEphA4関連タンパク質のリン酸化を増大し、そして、好ましくはEphA4分解を引き起こす。別の実施態様では、これらの抗体は、EphA4の細胞外ドメインに結合し、そして、好ましくは抑制も行い、そして、なおさらに好ましくは、軟寒天中でのコロニー形成、又は三次元の基底膜もしくは細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成の程度を低減する(例えば壊死及びアポトーシスなどの殺細胞機構によって)。他の実施態様では、これらの抗体は、ホルモン剤、生物学的薬剤、化学療法薬、又は他の薬剤など、別の抗癌剤の存在下で、癌細胞表現型を抑制又は低減する。別の実施態様では、これらの抗体は、癌細胞では露出しているが、非癌細胞では遮断されているエピトープにおいてEphA4の細胞外ドメインに結合する。別の実施態様では、これら抗体は、好ましくは1×10-3s-1未満のKoffで、より好ましくは3×10-3s-1未満のKoffで、EphA4の細胞外ドメインに結合する。他の実施態様では、これらの抗体は、10-3s-1未満、5×10-3s-1未満、10-4s-1未満、5×10-4s-1未満、10-5s-1未満、5×10-5s-1未満、10-6s-1未満、5×10-6s-1未満、10-7s-1未満、5×10-7s-1未満、10-8s-1未満、5×10-8s-1未満、10-9s-1未満、5×10-9s-1未満、又は10-10s-1未満のKoffでEphA4に結合する。
別の特異的な実施態様では、本発明は、EphA4アゴニスト抗体、癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体、又は露出したEphA4エピトープの抗体であるEphA4抗体又は抗体断片を包含し、その際、前記抗体は、EA44抗体の可変軽鎖及び/又は可変重鎖における相補性決定領域(CDR)のうち、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つすべてを含む。
本発明は、異種薬剤に、組換えによって融合されているか、あるいは化学的に結合(共有結合及び非共有結合の両方を含める)されている抗体又はその断片(あるいは、EphA4リガンド及びそのEphA4結合性断片などの他の治療薬)の使用を包含する。異種薬剤は、ポリペプチド(又はその部分、好ましくは少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、又は少なくとも100アミノ酸までのポリペプチド)、核酸、小分子(1000ダルトン未満)、又は無機もしくは有機化合物でありうる。融合は、必ず直接的である必要がなく、リンカー配列を介してなされることもある。異種薬剤に融合又は結合された抗体は、当技術分野で知られている方法を用いて、障害の進行をin vivoで検出、治療、管理、又はモニターするのに使用することができる。例えば、参照によりその全体において本明細書に組み込まれている、国際公開第93/21232号;欧州特許第439095号;Naramuraらの論文(1994、Immunol. Lett. 39: 91-99);米国特許5474981号;Gilliesらの論文(1992、PNAS 89: 1428-1432);及びFellらの論文(1991、J. Immunol. 146: 2446-2452)を参照のこと。ある実施態様では、検出、治療、管理、又はモニターされるべき障害が、EphA4を過剰発現する悪性の癌である。他の実施態様では、検出、治療、管理、又はモニターされるべき障害が、EphA4を過剰発現する前悪性の癌である。特定の実施態様では、前悪性の癌が、高度前立腺上皮細胞内新生物(PIN)、乳房の腺管癌、又は複合母斑である。
特定の実施態様では、結合される抗体は、非癌細胞ではなく癌細胞で露出したEphA4エピトープに選択的に結合するEphA4抗体である(すなわち、露出したEphA4エピトープの抗体)。別の特定の実施態様では、結合される抗体がEA2ではない。さらに別の実施態様では、結合される抗体が、EA44抗体の可変軽鎖又は可変重鎖を含む。
抗体は、固形担体に結合させてもよく、これは特に、標的抗原のイムノアッセイ又は精製に有用である。そのような固形担体には、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、又はポリプロピレンが含まれるが、これらに限定されない。
抗体又はその断片は、抗体を合成するための、当技術分野で知られている任意の方法で、詳細には、化学合成によって、あるいは、好ましくは組換え体発現技法によって生成することができる。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマの使用、遺伝子組換え技法、ファージディスプレイ技法、又はこれらの組合せを含めた、当技術分野で知られている様々な技法を用いて調製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、当技術分野で知られており、例えば、Harlowらの論文「抗体:実験室マニュアル(Antibodies: A Laboratory Manual)」(Cold Spring Harbor Laboratory Press、2nd ed.、1988);Hammerlingらの論文(Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier、N.Y.、1981))(前記引用文献を参照によりその全体において本明細書に組み込む)に教示されているものを含めたハイブリドーマ技法を用いて生成することができる。「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ハイブリドーマ技術で生成された抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」という用語は、それが生成された方法ではなく、任意の真核、原核、又はファージクローンを含めた、単一のクローンに由来する抗体を意味する。
特定のEphA4エピトープを認識する抗体断片は、当業者に公知の任意の技法によって生成することができる。例えば、本発明のFab及びF(ab')2断片は、パパイン(Fab断片を生成)又はペプシン(F(ab')2断片を生成)などの酵素を用いた、免疫グロブリン分子のタンパク質分解による切断によって生成できる。F(ab')2断片は、可変領域、軽鎖定常領域、及び重鎖のCH1ドメインを含有する。さらに、本発明の抗体は、当技術分野で知られている様々なファージディスプレイ法を用いて生成することができる。
本発明の方法は、例えば上記に定義された、高いストリンジェンシー、中程度、又は低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下で、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドにハイブリッド形成するポリヌクレオチドを包含する。
当技術分野で知られている任意の方法によって、ポリヌクレオチドを取得し、そのポリヌクレオチドのヌクレオチド配列を決定することができる。抗体のアミノ酸配列は知られているので、当技術分野で周知の方法を用いて、これらの抗体をコードするヌクレオチド配列を決定することができる。すなわち、特定のアミノ酸をコードすることが知られているヌクレオチドコドンを、本発明の抗体又はその断片をコードする核酸を生成するように組み立てる。抗体をコードするそのようなポリヌクレオチドは、化学的に合成されたオリゴヌクレオチドから組み立てることができ(例えば、Kutmeierらの論文(1994、BioTechniques 17: 242)に記載されている)、これは、簡潔には、抗体をコードする配列の部分を含有する重複したオリゴヌクレオチドの合成を行い、それらのオリゴヌクレオチドをアニール及び連結し、その後、連結されたオリゴヌクレオチドをPCRで増幅するものである。
本発明の抗体、又はその誘導体、類似体、もしくは断片(例えば、本発明の抗体の重鎖もしくは軽鎖、又は本発明の一本鎖抗体もしくはその部分)の組換体発現は、その抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターの構築を必要とする。ひとたび、本発明の抗体分子、又は抗体の重鎖もしくは軽鎖、あるいはその部分(必ずしも必要ではないが、好ましくは、重鎖又は軽鎖可変ドメインを含有する)をコードするポリヌクレオチドが得られれば、当技術分野で周知の技法を用いた組換えDNA技法によって、抗体分子の生産に供するベクターを生成することができる。したがって、抗体をコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチドを発現することによってタンパク質を調製する方法を、本明細書に記載する。当業者に周知の方法を用いて、抗体コード配列と、適切な転写及び翻訳制御シグナルとを含有する発現ベクターを構築することができる。これらの方法には、例えば、in vitroの組換えDNA技法、合成技法、及びin vivoの遺伝子組換えが含まれる。したがって、本発明は、プロモーターに作用可能に連結した、本発明の抗体分子をコードするヌクレオチド配列、抗体の重鎖もしくは軽鎖、抗体の重鎖もしくは軽鎖可変ドメイン、又はその部分、あるいは重鎖もしくは軽鎖CDRを含む複製可能なベクターを提供する。そのようなベクターは、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列を含んでもよく(例えば、国際公開第86/05807号及び第89/01036号;ならびに米国特許第5122464号を参照)、重鎖全体、軽鎖全体、又は重鎖及び軽鎖方の全体を発現するために、この抗体の可変ドメインをそのようなベクターにクローニングすることができる。
本発明は、異種薬剤、特に抗体のFc領域に組換えによって融合されるか、又は化学的に結合されて(共有結合及び非共有結合の両方を含める)、融合タンパク質を生成しているEphA4リガンド、例えば、エフリンA1、A2、A3、A4、A5、B2、及びB3;B61、AL1/RAGS、LERK4、Htk-L、及びElk-L3、又はそのリガンド断片(好ましくはEphA4に結合して、そのシグナル伝達を引き起こす断片)を含む融合タンパク質の使用を包含する(Capan及びLaskyによる米国特許第5116964号を参照)。異種薬剤は、ポリペプチド(又は、その部分、好ましくは少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、又は少なくとも100アミノ酸のポリペプチ)、核酸、小分子(1000ダルトン未満)、又は他の有機化合物でありうる。融合は、必ずしも直接的である必要がなく、リンカー配列を介してなされることもある。そのような融合タンパク質は、当技術分野で知られている方法を用いて、in vivoで、障害の進行を検出、治療、管理、又はモニターするのに用いることができる。好ましい実施態様では、EphA4リガンド融合タンパク質がEphA4アゴニストとして使用される。
本発明は、対象におけるEphA4の過剰発現に関連した疾患もしくは障害及び/又は細胞過増殖障害、好ましくは癌を治療、予防、又は管理する方法を包含し、この方法は、EphA4アゴニスト抗体、又は癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体、又は露出したEphA4エピトープの抗体、又は3×10-1s-1未満のKoffでEphA4に結合するEphA4抗体の1つ又は複数、好ましくは1つ又は複数のモノクローナル(又は、単一抗体種を提供する何らかの他の供給源からの抗体)EphA4アゴニスト抗体、癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体、露出したEphA4エピトープの抗体、又は3×10-1s-1未満のKoffでEphA4に結合するEphA4抗体を投与することを含む。特定の実施態様では、治療、予防、又は管理される障害が、悪性の癌である。別の特定の実施態様では、治療、予防、又は管理される障害が、前悪性の癌である。
別の実施態様では、本発明の1つ又は複数のEphA4アゴニスト薬を、1つ又は複数のEphA2アゴニスト薬と組み合わせて投与する(2004年5月12日に出願された、Kinchらによる米国特許出願第10/436783を参照)。
本発明は、本発明の1つ又は複数のEphA4抗体を、それを必要とする対象に、治療上又は予防上有効な量投与することによって、EphA4過剰発現及び/又は過増殖細胞疾患、特に癌に関連した疾患又は障害を治療、予防、及び管理する方法を提供する。別の実施態様では、本発明のEphA4抗体を、他の1つ又は複数の治療薬と組み合わせて投与することができる。対象は、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、及びラットなど)、ならびに霊長類(例えば、マカクザルなどのサル、及びヒトなど)などの哺乳動物であることが好ましい。好ましい実施態様では、対象がヒトである。
他の実施態様では、本発明は、ホルモン療法、及び/又は、生物学的療法/免疫療法を受けているか、あるいは受けたことのある患者を治療する方法も包含する。これらには、化学療法及び/又は放射線療法で、治療されているか、あるいは以前に治療された患者も含まれる。このような患者には、癌を治療するために手術を受けた患者も含まれる。
他の実施態様では、EphA4を過剰発現する細胞を伴う前悪性の癌を有する患者に、その障害を治療して、悪性の癌に進行する可能性を低減するために、本発明の抗体を投与することができる。特定の実施態様では、前悪性の癌が、高度前立腺上皮細胞内新生物(PIN)、乳房の腺管癌、又は複合母斑である。
本発明の方法及び組成物で治療、予防、又は管理できる癌及び関連の障害には、上皮細胞由来の癌が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、癌が膵臓癌である。そのような癌の例には、以下のものが含まれる。すなわち、限定されるものではないが、急性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、及び赤血球白血球の白血病などの急性骨髄性白血病などの白血病;限定されるものではないが、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病などの慢性白血病;真正赤血球増加症;限定されるものではないが、ホジキン病、非ホジキン病などのリンパ腫;限定されるものではないが、くすぶり型多発性骨髄腫などの多発性骨髄腫、非分泌骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、及び髄外性形質細胞腫;ワルデンストロームマクログロブリン血症;重要性が未決定のモノクローナル高ガンマグロブリン血症;良性モノクローナル高ガンマグロブリン血症;重鎖病;限定されるものではないが、骨肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫(血管肉腫)、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫などの骨組織及び結合組織肉腫;限定されるものではないが、グリオーマ、星状細胞腫、脳幹膠腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、非グリア腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、ピネオサイトーマ、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫などの脳腫瘍;限定されるものではないが腺癌、小葉(小細胞)癌、管内癌、乳腺髄様癌、乳房粘液癌、乳房腺管癌、乳頭癌、変形性骨炎、及び炎症性乳癌を含めた乳癌;限定されるものではないが、クロム親和細胞腫及び副腎皮質癌などの副腎癌;限定されるものではないが、乳頭状もしくは濾胞状甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び組織非形成性甲状腺癌などの甲状腺癌;限定されるものではないが、インシュリノーマ、ガストリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ビポーマ、ソマトスタチン分泌性腫瘍、カルチノイドなどの膵臓癌、又は膵島細胞腫瘍;限定されるものではないが、クッシング氏病、プロラクチン分泌性腫瘍、先端巨大症、及び尿崩症などの下垂体癌;限定されるものではないが、虹彩メラノーマ、脈絡膜メラノーマ、及び毛様体メラノーマなどの眼メラノーマ、ならびに網膜胚種細胞腫などの眼癌;扁平上皮癌、腺癌、及びメラノーマなどの腟癌;扁平上皮癌、メラノーマ、腺癌、基底細胞腺癌、肉腫、及びパジェット病などの外陰部癌;限定されるものではないが、扁平上皮癌、及び腺癌などの子宮頚部癌;限定されるものではないが、子宮内膜癌、及び子宮肉腫などの子宮癌;限定されるものではないが、卵巣上皮癌、境界型腫瘍、生殖細胞腫瘍、及び間質腫瘍などの卵巣癌;限定されるものではないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘表皮癌、腺扁平細胞癌、肉腫、メラノーマ、プラズマ細胞腫、疣状癌、及び燕麦細胞(小細胞)癌などの食道癌;限定されるものではないが、腺癌、菌状(ポリープ状)癌、潰瘍性癌、表在拡大型癌、散在拡大型癌、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び癌肉腫などの胃癌;腸癌;肛門癌;限定されるものではないが、原発性肝細胞癌、及び肝芽腫などの肝臓癌;腺癌などの胆嚢癌;限定されるものではないが、乳頭状癌、結節性癌、散在性癌などの胆管癌;非小細胞肺癌、扁平上皮癌(類表皮癌)、腺癌、大細胞癌、及び小細胞肺癌などの肺癌;限定されるものではないが、胚細胞腫瘍、セミノーマ、未分化癌、古典的(定常型)セミノーマ、精母細胞性癌、非精上皮腫性癌、胎児性癌、奇形腫癌腫、絨毛膜癌((卵黄嚢腫瘍)、ならびに限定されるものではないが、腺癌、平滑筋肉腫、及び横紋筋肉腫などの前立腺癌などの精巣癌;陰茎癌;限定されるものではないが扁平上皮癌などの口腔癌;基底細胞癌;限定されるものではないが腺癌、粘表皮癌、及び腺様嚢胞癌などの唾液腺癌;限定されるものではないが扁平上皮癌、及びいぼ状癌のなどの咽頭部癌;限定されるものではないが、基底細胞腺癌、扁平上皮癌及びメラノーマ、表在拡大型黒色腫、結節性メラノーマ、悪性黒子メラノーマ、末端性ほくろ性黒色腫などの皮膚癌;限定されるものではないが、腎細胞腫、腺癌、腎癌、線維肉腫、移行細胞癌(腎盂及び/又は子宮)などの腎癌;ウイルムス腫瘍;限定されるものではないが移行細胞癌、扁平上皮癌、腺癌、癌肉腫などの膀胱癌である。加えて、癌には、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑液膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌腫、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、及び乳頭状腺癌が含まれる(そのような障害に関する概説には、Fishmanらの論文(1985、Medicine、2d Ed.、J.B.Lippincott Co. 、Philadelphia)、Murphyらの論文「情報に基づいた決断:癌診断、治療、及び回復のすべてに関する本(Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery)」(1997、Viking Penguin、Penguin Books U.S.A., Inc.、United States of America)を参照のこと)。
特定の実施態様では、乳癌の患者に、1つ又は複数の本発明のモノクローナル抗体を有効な量投与する。別の実施態様では、限定されるものではないが、ドキソルビシン、エピルビシン、ドキソルビシンとシクロホスファミド(AC)との組合せ、シクロホスファミドとドキソルビシンと5-フルオロウラシル(CAF)との組合せ、シクロホスファミドとエピルビシンと5-フルオロウラシル(CEF)との組合せ、ハーセプチン、タモキシフェン、タモキシフェンと細胞毒性化学療法との組合せタキサン(ドセタクセル及びパクリタクセルなど)を含めた、乳癌治療に有用な他の1つ又は複数の薬剤の有効な量と組み合わせて、本発明の抗体を投与することができる。別の実施態様では、結節陽性の局所性乳癌の補助薬物療法に、タキサンを追加した標準的なドキソルビシン及びシクロホスファミドと共に、本発明の抗体を投与することができる。
特定の実施態様では、前悪性の乳房腺管癌の患者に、この障害を治療して、悪性乳房癌に進行する可能性を低減するために、本発明のEphA4抗体を投与する。
特定の実施態様では、大腸癌の患者に、1つ又は複数の本発明のモノクローナル抗体を有効な量投与する。別の実施態様では、限定されるものではないが、5-FUとロイコボリンとの組合せ、5-FUとレバミゾールとの組合せ、イリノテカン(CPT-11)、又は、イリノテカンと5-FUとロイコボリン(IFL)との組合せを含めた大腸癌治療に有用な他の1つ又は複数の薬剤の有効な量と組み合わせて、本発明の抗体を投与することができる。
特定の実施態様では、前立腺癌の患者に、1つ又は複数の本発明のモノクローナル抗体を有効な量投与する。別の実施態様では、限定されるものではないが、外部ビーム放射線療法、放射性同位元素(すなわち、I125、パラジウム、イリジウム)の組織間腔皮内移植、ロイプロリド又は他のLHRHアゴニスト、非ステロイド性抗アンドロゲン(フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド)、ステロイド性抗アンドロゲン(酢酸シプロテロン)、ロイプロリドとフルタミドとの組合せ、エストロゲン、例えば、DES、クロロトリアニセン、エチニルエストラジオール、抱合卵胞ホルモンU.S.P.、DES二リン酸など、ストロンチウム89などの放射性同位元素、外部ビーム放射線療法とストロンチウム-89との組合せ、アミノグルテチミド、ヒドロコルチゾン、フルタミド離脱、プロゲステロン、ケトコナゾール、及び低用量のプレドニソンなどの第二線ホルモン療法、あるいは、ドセタクセル、パクリタクセル、エストラムスチン/ドセタクセル、エストラムスチン/エトポシド、エストラムスチン/ビンブラスチン、及びエストラムスチン/パクリタクセルを含めた、対象の症候の改善とPSAレベルの低減を生み出すことが報告されている他の化学療法プログラムを含めた、前立腺癌治療に有用な他の1つ又は複数の薬剤の有効な量と組み合わせて、本発明の抗体を投与することができる。
特定の実施態様では、前悪性の高度前立腺上皮細胞内新生物(PIN)の患者に、この障害を治療して、悪性前立腺癌に進行する可能性を低減するために、本発明のEphA4抗体を投与する。
特定の実施態様では、メラノーマの患者に、1つ又は複数の本発明のモノクローナル抗体を有効な量投与する。別の実施態様では、限定されるものではないが、デカルバジン(DTIC)、カルムスチン(BCNU)及びロムスチン(CCNU)などのニトロソ尿素、ビンカアルカロイドと白金化合物とタキサンとを含めた穏やかな単剤活性を有する薬剤、ダートマス療法(Dartmouth regimen)(シスプラチン、BCNU、及びDTIC)、インターフェロンアルファ(IFN-A)、及びインターロイキン-2(IL-2)を含めたメラノーマ癌治療に有用な他の1つ又は複数の薬剤の有効な量と組み合わせて、本発明の抗体を投与することができる。特定の実施態様では、放射線療法で症候の軽減といくらかの腫瘍の収縮とを実現するために、メルファラン(L-PAM)を用いた分離式四肢温熱潅流(isolated hyperthermic limb perfusion)(ILP)と組み合わせて、腫瘍壊死因子アルファ(TNFアルファ)の存在下又は非存在下で、多重脳転移、骨転移、及び脊髄圧迫を患う患者に、本発明の1つ又は複数のアゴニストモノクローナル抗体の有効な量を投与することができる。
特定の実施態様では、前悪性の複合母斑を有する患者に、この障害を治療して、悪性メラノーマに進行する可能性を低減するために、本発明のEphA4抗体を投与する。
特定の実施態様では、卵巣癌の患者に、1つ又は複数の本発明のモノクローナル抗体を有効な量投与する。別の実施態様では、限定されるものではないが、P32治療などの腹腔内放射線療法、全腹部及び骨盤の放射線療法、シスプラチン、パクリタクセル(タキソール)もしくはドセタクセル(タキソテレ)とシスプラチンもしくはカルボプラチンとの組合せ、シクロホスファミドとシスプラチンとの組合せ、シクロホスファミドとカルボプラチンとの組合せ、5-FUとロイコボリンとの組合せ、エトポシド、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、又はトポテカンを含めた、卵巣癌治療に有用な他の1つ又は複数の薬剤の有効な量と組み合わせて、本発明の抗体を投与することができる。プラチナ抵抗性の患者に、タキソール投与と組み合わせて、本発明の1つ又は複数のアゴニストモノクローナル抗体を有効な量投与することが企図されている。プラチナ抵抗性の疾患を有する患者へのイホスファミドの投与と、シスプラチンを基礎として併用療法が不成功であった後の救助化学療法としてのヘキサメチルメラミン(HMM)の投与と、腫瘍に検出可能なレベルの細胞質エストロゲン受容体を有する患者へのタモキシフェンの投与とを含めた、治療抵抗性の卵巣癌を有する患者の治療も含まれる。
特定の実施態様では、小細胞肺癌の患者に、1つ又は複数の本発明のモノクローナル抗体を有効な量投与する。別の実施態様では、限定されるものではないが、胸部放射線療法、シスプラチン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、及びエトポシドの単独投与又は併用投与、シクロホスファミドとドキソルビシンとビンクリスチン/エトポシドとシスプラチン(CAV/EP)との組合せ、気管支内レーザ療法による局所緩和、気管支内ステント、及び/又は近接照射療法を含めた肺癌治療に有用な他の1つ又は複数の薬剤の有効な量と組み合わせて、本発明の抗体を投与することができる。
一部の実施態様では、1つ又は複数のモノクローナル抗体の投与による治療を、限定されるものではないが、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、及び/又は、生物学的療法/免疫療法などの治療の1つ又は複数の投与と組み合わせる。予防薬/治療薬には、限定されるものではないが、ペプチド、ポリペプチド、ならびに翻訳後修飾されたタンパク質及び抗体などを含めたタンパク質を含めたタンパク質性分子;小分子(1000ダルトン未満)、無機又は有機的化合物;あるいは、限定されるものではないが、二本鎖もしくは一本鎖のDNA、又は二本鎖もしくは一本鎖のRNA、ならびに三重らせん核酸分子を含めた核酸分子が含まれるが、これらに限定されない。予防薬/治療薬は、任意の既知の生物(限定されるものではないが動物、植物、細菌、真菌、及び原生生物、又はウイルスが含まれる)、あるいは合成分子ライブラリーから得ることができる。
ピリトレキシム、プラセチン(placetin)A、プラセチンB、プラスミノーゲン活性化因子抑制因子、プラチナ錯体、白金化合物、プラチナトリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビスアクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤、プロテインAベースの免疫変調薬、プロテインキナーゼC阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン(pyrazoloacridine)、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ras阻害剤、ras-GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウム(Re 186)エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナミド、ログレチミド、ロヒツカイン(rohitu ine)、ロムルチド、ロキニメクス、ルビジノン(rubiginone)B1、ルボキシル(ruboxyl)、サフィンゴール、サイントピン(saintopin)、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi 1ミメティック、セムスチン、老化由来抑制物質1(senescence derived inhibitor 1)、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達変調因子、単一鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール(solverol)、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン(splenopentin)、スポンギスタチン1、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド(stipiamide)、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン(sulfinosine)、過活性(superactive)血管作動性小腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ(suradista)、スラミン、スワンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タキソール、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム(tellurapyrylium)、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、テトラゾミン(tetrazomine)、サリブラスチン(thaliblastine)、サリドマイド、チオコラリン(thiocoraline)、チオグアニン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチンミメティック、チマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン(topsentin)、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来増殖抑制因子、ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト、バプレオチド、バリオリン(variolin)B、ベクターシステム、赤血球遺伝子療法、ベラレソール、ベラミン(veramine)、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、バイタクシン、ボロゾール、ザノテロン(zanoterone)、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが含まれるが、これらに限定されない。好ましい追加の抗癌剤は、5-フルオロウラシル及びロイコボリンである。
(5.4.1 アゴニスト抗体)
本発明の抗体は、EphA4受容体に免疫特異的に結合するだけでなく、好ましくは、アゴニストとして作用する(すなわち、EphA4リン酸化を引き起こす)ことができる。アゴニストとして作用する場合、EphA4は、75kDaのEphA4関連タンパク質をリン酸化し、それ自体がリン酸化されて、その後、分解されることがある。候補EphA4抗体をアッセイして、そのアゴニスト活性を決定するのに、EphA4又は75kDaのEphA4関連タンパク質のいずれかのリン酸化、活性、又は発現のレベルをアッセイする、当技術分野で知られている任意の方法を用いることができる(例えば、下記セクション6.2を参照)。
本発明の抗体は、好ましくは、非癌細胞又はEphA4リガンドが結合している細胞ではなく、癌細胞(例えば、EphA4を過剰発現する細胞、及び/又はリガンドに結合していない相当量のEphA4を有する細胞)で露出したEphA4エピトープに結合することができる。この実施態様では、本発明の抗体は、非癌細胞では露出していないが、癌細胞では露出しているEphA4エピトープに対して産生された抗体である。
別の実施態様では、抗体の結合特性を測定するのに、細胞ベースのアッセイ又はイムノアッセイを用いる。この実施態様では、EphA4リガンド(例えば、エフリンA1、A2、A3、A4、A5、B2、及びB3;B61、AL1/RAGS、LERK4、Htk-L、及びElk-L3)と、EphA4に対する結合を競合できる抗体によって、リガンドがEphA4から置換除去される。このアッセイで使用されるEphA4リガンドは、可溶性タンパク質(例えば組換え発現される)であるか、あるいは細胞表面に発現されて、細胞に固着されるものである。
本発明の抗体は、EphA4受容体に免疫特異的に結合するだけでなく、好ましくは、例えば、軟寒天中での癌細胞コロニー形成、又は三次元の基底膜もしくは細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成を抑制する(好ましくは減弱させる)ことができる。当業者は、候補EphA4抗体が、そのような挙動を抑制する能力をアッセイすることができる(例えば、下記セクション6.3を参照)。軟寒天に懸濁された転移性腫瘍細胞は、コロニーを形成したが、良性腫瘍細胞は形成しなかった。軟寒天中でのコロニー形成は、Zelinskiらの論文(2001、Cancer Res. 61: 2301-6)(この開示を参照により全体として本明細書に組み込む)に記載されている通りにアッセイすることができる。アゴニスト活性をアッセイされる抗体は、下層寒天液又は上層寒天液中に含有させることができる。転移性腫瘍細胞は、軟寒天に懸濁して、増殖させることができる。癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体は、コロニー形成を抑制するであろう。
癌細胞のコロニー形成を抑制することに加えて、癌細胞表現型を抑制する抗体は、既に確立されている癌細胞コロニーに添加された場合、細胞殺害によって、例えば壊死又はアポトーシスによって、コロニーの減少又は消滅を引き起こすこともある。壊死及びアポトーシスをアッセイする方法は当技術分野で周知である。
本発明のモノクローナル抗体の、EphA4又はその断片に対する結合親和性、及びモノクローナル抗体-EphA4相互作用の解離速度を、競合結合アッセイによって測定することができる。競合結合アッセイの一例は、無標識のEphA4の量を増大させながら、その存在下で、標識されたEphA4(例えば3H又は125I)を、注目しているモノクローナル抗体と共にインキュベートすること、及び、標識されたEphA4に結合したモノクローナル抗体の検出を含むラジオイムノアッセイである。EphA4に対するモノクローナル抗体の親和性、及び結合解離速度は、スキャッチャードプロット分析によって、データから決定することができる。第2のモノクローナル抗体との競合も、ラジオイムノアッセイを用いて測定することができる。この場合は、無標識の第2のモノクローナル抗体の量を増大させながら、その存在下で、EphA4を、標識化合物(例えば3H又は125I)に結合されているモノクローナル抗体とインキュベートする。
本発明のEphA4抗体に加えて、EphA4に特異的な核酸分子も、EphA4発現を減少させるのに用いることができ、したがって、本発明の方法で用いることができる。
本発明は、アンチセンス核酸分子、すなわち、EphA4をコードするセンス核酸の全体又は一部に相補的な分子、例えば、二本鎖cDNA分子のコード鎖に相補的であるか、又はmRNA配列に相補的な分子を包含する。したがって、アンチセンス核酸は、センス核酸に水素結合することができる。アンチセンス核酸は、コード鎖全体に相補的なこともあれば、その一部、例えばタンパク質コード領域(又はオープンリーディングフレーム)の全体又は一部にのみ相補的なこともある。アンチセンス核酸分子は、本発明のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列のコード鎖における非コード領域の全体又は一部に対してアンチセンスである場合がある。非コード領域(「5’及び3’非翻訳領域」)は、コード領域に隣接し、かつアミノ酸に翻訳されない5’及び3’の配列である。
本発明は、リボザイムも包含する。リボザイムは、mRNAなどの一本鎖核酸に相補的な領域を有し、これを切断することができるリボヌクレアーゼ活性を有する触媒RNA分子である。したがって、リボザイム(例えばハンマーヘッド型リボザイム;Haselhoff及びGerlachの論文(1988、Nature 334: 585-591)に記載されている)は、mRNA転写産物と切断を触媒して、それによって、mRNAによってコードされているタンパク質の翻訳を抑制するのに用いることができる。EphA4をコードする核酸分子に対して特異性を有するリボザイムは、EphA4のヌクレオチド配列に基づいて設計することができる。例えば、活性部位のヌクレオチド配列が、切断されるヌクレオチド配列に相補的であるTetrahymena L-19 IVS RNAの誘導体を構築することができる(米国特許4987071号及び第5116742号)。別法として、特異的なリボヌクレアーゼ活性を有する触媒RNAを、RNA分子のプールから選択するために、本発明のポリペプチドをコードするmRNAを用いることができる。例えば、Bartel及びSzostakの論文(1993、Science 261: 1411)を参照のこと。
ある実施態様では、EphA4発現を低減するのにRNA干渉(RNAi)分子を用いる。RNA干渉(RNAi)は、それ自身の配列に対応する遺伝子の発現を抑制する二本鎖RNA(dsRNA)の能力と定義されている。RNAiは、転写後遺伝子サイレンシング又はPTGSとも呼ばれる。通常、細胞の細胞質で見出されるRNA分子は、一本鎖のmRNA分子のみであるので、細胞は、dsRNAを認識して、21塩基対を含有する断片(これは二重らせんのほぼ2回転であり、低分子干渉RNA又はsiRNAと呼ばれる)に切断する酵素を有する。断片のアンチセンス鎖は、センス鎖から十分に分離され、そのため、それは、内在性細胞mRNA分子上の相補的なセンス配列とハイブリッド形成する。このハイブリダイゼーションは、二本鎖領域でのmRNA切断の引き金となり、それによって、それがポリペプチドに翻訳されるための性能を破壊する。したがって、特定の遺伝子に対応するdsRNAの導入は、特定の組織において、かつ/あるいは選択された時間に、細胞自体のその遺伝子の発現をノックアウトする。
本発明の予防プロトコール及び/又は治療プロトコールが有する毒性及び有効性は、細胞培養又は実験動物において、例えば、LD50(集団の50%にとって致命的な用量)及びED50(集団の50%に治療上有効な用量)の測定など、標準的な薬学手法を行うことで決定できる。毒性効果を有する用量と、治療効果を有する用量との比が治療係数であり、LD50/ED50という比率として表すことができる。大きな治療係数を示す予防薬及び/又は治療薬が好ましい。毒性副作用を示す予防薬及び/又は治療薬を用いることもできるが、非感染細胞に対する潜在的損傷を最小化して、それによって副作用を低減させるために、そのような薬剤の送達システムが患部組織部位を標的とするように設計する注意が払われるべきである。
本発明のプロトコール及び組成物は、ヒトで使用する前に、望ましい治療活性又は予防活性に関して、in vitroで、そしてその後in vivoで試験することが好ましい。例えば、特定の治療のプロトコールの投与が指示されるかどうか決定するのに用いることができるin
vitroアッセイには、in vitro細胞培養アッセイが含まれるが、このアッセイでは、患者の組織試料が培養中で生育され、プロトコールに曝露するか、又は他の方法でプロトコールを投与し、組織試料に対するそのようなプロトコールの影響、例えば、EphA4のリン酸化もしくは分解の増大、成長の抑制もしくは低下、ならびに/あるいは、軟寒天中でのコロニー形成、又は三次元の基底膜もしくは細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成を観測する。低レベルの増殖又は接触された細胞の生存は、その治療薬がその患者の状態を治療するのに有効であることを示す。別法として、患者からの細胞を培養する代わりに、腫瘍細胞又は悪性細胞系を用いて、治療薬及び方法をスクリーニングすることもできる。そのような生存及び/又は成長を評価するのに、当技術分野で標準的な多数のアッセイを用いることができ、例えば、細胞増殖は、3H-チミジン取込みを測定することによって、細胞を直接計数することによって、プロトオンコジーン(例えば、fos、myc)又は細胞周期マーカーなどの既知遺伝子の転写活性の変化を検出することによって、アッセイすることができ;細胞生存率は、トリパンブルー染色によって評価することができ、分化は、形態、EphA4のリン酸化又は分解の増大、成長の低下、ならびに/あるいは軟寒天中でのコロニー形成、又は三次元基底膜もしくは細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成の変化に基づいて目視により評価することができる。
さらに、本明細書に開示した、癌を治療又は予防するための併用療法の予防上及び/又は治療上の効用を評価するのに、当業者に知られている任意のアッセイを用いることができる。
本発明の組成物には、医薬組成物の製造に有用なバルク薬物組成物(例えば不純又は未殺菌組成物)と、単位剤形の調製に使用することができる医薬組成物(すなわち対象又は患者に投与するのに適した組成物)が含まれる。そのような組成物は、予防上又は治療上有効な量の、本明細書に開示の予防薬及び/もしくは治療薬又はそれらの薬剤の組合せと、薬学的に許容される担体を含む。本発明の組成物は、予防上又は治療上有効な量の、1つ又は複数の本発明のEphA4抗体及び薬学的に許容される担体、あるいは、EphA4発現を低減する薬剤(例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド)及び薬学的に許容される担体を含むことが好ましい。別の実施態様では、本発明の組成物は、追加の治療薬、例えば抗癌剤をさらに含む。
本発明の組成物は、中性型又は塩型として処方することができる。薬学的に許容される塩には、塩酸、リン酸、酢酸、蓚酸、酒石酸などに由来するものなど、陰イオンによって形成されたものと、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するものなど、陽イオンによって形成されたものとが含まれる。
特定の実施態様では、遺伝子治療によって癌を治療、予防、又は管理するために、EphA4発現を低減する核酸(例えばEphA4アンチセンス核酸又はEphA4 dsRNA)を投与する。遺伝子治療とは、発現されているか、あるいは発現できる核酸を対象に投与することによって行われる治療を意味する。本発明のこの実施態様では、アンチセンス核酸は、予防効果又は治療効果を生み出し、媒介する。
当技術分野で利用可能ないかなる遺伝子治療の方法も、本発明に従って用いることができる。例示的方法を以下に記載する。
遺伝子治療への別のアプローチでは、エレクトロポレーション、リポフェクション、リン酸カルシウム媒介トランスフェクション、又はウイルス感染などの方法によって、組織培養の細胞に遺伝子を移入する。通常、移入の方法は、細胞への選択的マーカーの移入を含む。その後、細胞を選択下に置き、移入遺伝子を取り込み、発現している細胞を単離する。その後、それらの細胞を対象に送達する。
この結果得られた組換え体細胞は、当技術分野で知られている様々な方法によって、対象に送達することができる。使用に想定される細胞の量は、所望の効果、患者の状態などに依存するが、当業者ならば決定することができる。
本発明に従った使用に供する医薬組成物は、1つ又は複数の生理的に許容できる担体又は賦形剤を用いて、従来の方法で処方することができる。
したがって、本発明のEphA4アゴニスト抗体又は他の抗EphA4薬(例えばアンチセンス核酸及び他の核酸)及びそれらの生理的に許容される塩及び溶媒和物は、吸入もしくはガス注入(口又は鼻のいずれかを通る)、又は経口投与、非経口投与、又は粘膜投与(頬側投与、膣内投与、直腸投与、舌下投与など)によって投与するために処方することができる。好ましい実施態様では、局所投与又は全身非経口投与が用いられる。
口腔内投与用には、組成物は従来の方法によって処方された錠剤又はトローチ剤の形態を取ることができる。
吸入法による投与では、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適当な気体などの適当な噴霧剤を使用した気密パック又は噴霧装置からのエアゾールスプレーの形態で、本発明に従った使用に供する予防薬又は治療薬を送達するのが好都合である。気密エアゾールの場合には、用量単位は、計量された量を送達するためにバルブを提供することによって、測定することができる。吸入器又はインサフレーターで使用するための、例えばゼラチンのカプセル剤及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適当な粉末ベースとの混合粉末を含有するものを処方することができる。
予防薬又は治療薬は、例えば、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤ベースを含有する坐剤又は停留浣腸剤などの直腸組成物に処方することもできる。
本発明は、予防薬又は治療薬が、量を指示するアンプル又はサシェなどの密封容器中に入れられていることも提供する。一実施態様では、予防薬又は治療薬は、凍結乾燥された滅菌乾燥粉末、又は無水の濃縮物として密封容器中に供給され、例えば水又は食塩水を用いて、対象に投与するのに適した濃度に再構成することができる。
本発明の他の実施態様では、放射性同位元素などの放射線療法薬を、カプセル剤の中の液体として、又は飲料として経口的に与えることができる。放射性同位元素は、静脈内注射用に処方することもできる。熟練した腫瘍学者ならば、好ましい処方及び投与経路を決定することができる。
組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する1つ又は複数の単位剤形を含有することのできるパック又は分配装置の中に提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックの箔を含みうる。パック又は分配装置には、投与のための説明書が付随することがある。
癌の治療、予防、又は管理に有効であろう本発明の組成物の量は、標準的な研究技法によって決定することができる。例えば、癌の治療、予防、又は管理に有効であろう組成物の用量は、例えば本明細書に開示した動物モデル、又は当業者に知られている動物モデルなどの動物モデルに組成物を投与することによって、決定することができる。加えて、最適用量範囲を特定するのを補助するために、任意選択で、生体外アッセイを行うこともできる。
好ましい有効用量の選択は、当業者ならば、当業者に知られているいくつかの因子の考慮に基づいて決定することができる(例えば臨床試験で)。そのような因子には、治療又は予防される疾患、関連する症状、患者の体質量、患者の免疫状態、及び投与された医薬組成物の正確さを反映する、当業者に知られている他の因子が含まれる。
抗体に関しては、患者に投与する用量は、通常、患者の体重の1 kgあたり0.1 mgから100 mgである。患者に投与する用量は、好ましくは患者の体重1 kgあたり0.1 mgから20 mgの間であり、より好ましくは患者の体重1 kgあたり1 mgから10 mgの間である。ヒト抗体及びヒト化抗体は、外来ポリペプチドに対する免疫応答のため、通常、他の生物種由来の抗体より、ヒト体内での半減期が長い。したがって、ヒト抗体の投与は、より少ない用量において、かつより少ない頻度で行うことがしばしば可能である。
本発明は、癌の予防、治療、管理、又は改善に有効であると以前に考えられていたのより低い用量で、既知の予防薬又は治療薬を投与するいかなる方法も提供する。より低い用量の本発明のアゴニストモノクローナル抗体と組み合わせて、より低い用量の既知の抗癌治療を投与することが好ましい。
本発明は、本発明のモノクローナル抗体で満たされた1つ又は複数の容器を含む医薬品パック又はキットを提供する。加えて、癌の治療に有用な1つ又は複数の他の予防薬又は治療薬も、医薬品パック又はキットに含まれることがある。本発明は、1つ又は複数の本発明の医薬組成物の成分で満たされた1つ又は複数の容器を含む医薬品パック又はキットも提供する。場合によっては、製薬品又は生物学的製剤の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定されている書式の通知がそのような容器に付随することがあり、この通知は、ヒト投与用の製造、使用、又は販売に関する該政府機関の承認を示すものである。
(6.1 EnhA4抗体は細胞挙動の変化を引き起こす)
(細胞接着アッセイ及び細胞球形化アッセイ)
細胞の球形化を検査するために、膵癌細胞系Aspc1細胞を、細胞外膜(extracellular membrane)(ECM)タンパク質で事前にコーティングされた6ウェル培養皿にプレーティングするか、あるいは24ウェル培養皿中にある、ECMタンパク質でコーティングされたカバーガラス上にプレーティングした。細胞を48時間放置して付着させ、その後、EphA4 scFv抗体を含有する培地中、37℃でインキュベートした。対照として、上記の通りにプレーティングし、付着させた細胞のセットを、37℃ではなく0℃でEphA4 scFv抗体とインキュベートした。インキュベーションの後、EphA4-scFvと共にインキュベートされた細胞を洗浄し、抗Flag抗体で処理して、EphA4が結合したscFvの架橋結合を行った。プレート又はカバーガラスを、洗浄、固定、及び染色し、顕微鏡によって可視化した。37℃でEphA4抗体と共にインキュベートされた細胞は、0℃、すなわち細胞が変形しない温度でEphA4抗体と共にインキュベートされた細胞と比較して、細胞の球形化を示した(図1A、B)。これは、抗EphA4抗体がECMマトリックスに対する接着の低減を引き起こすことをさらに示す。ECM-細胞間接着の低減は、これらのタイプの接着が細胞増殖、生存、移動、及び侵入を促進する細胞内シグナル伝達部位であるので、重要である(Burridge及びChrzanowska-Wodnickaの論文(Annu. Rev. Cell Dev. Biol.、12: 463、1996)、Parsonsの論文(Curr. Opin. Cell Biol.、8: 146、1996))。
(免疫化及び融合)
EphA4の細胞外ドメインに対するモノクローナル抗体は、融合タンパク質EphA4-Fcを用いて産生させた。この融合タンパク質は、ヒトEphA4の細胞外ドメインと、融合タンパク質の分泌を促進するためにそれに連結されたヒト免疫グロブリンとからなる。
0及び7日目に、TiterMaxアジュバント(全容積100μl)中にある5μgのEphA4融合タンパク質を、マウス(Balb/cマウス又はSJLマウスのいずれか)の左中足骨領域に注射する。12及び14日目に、PBS(全容積100μl)中にある10μgのEphA4融合タンパク質を、マウスの左中足骨領域に注入する。15日目に、膝窩リンパ節細胞及び鼠蹊リンパ節細胞を左足及び鼠蹊部から取り出し、P3XBcl-2-13細胞と体細胞融合させる(PEGを用いる)。
免疫化されたSJLマウスから得たリンパ節の融合細胞から、EphA4抗体を産生するハイブリドーマを単離する。
EphA4に対して免疫応答性のものを得るために、標準的な分子生物学的技法(例えばELISA免疫アッセイ)を用いて、ハイブリドーマのバルク培養(bulk culture)からの上清をスクリーニングすることができる。上清はさらに、EphA4モノクローナル抗体がEphA4に結合するのを阻害する能力に関してスクリーニングする。簡潔には、標識されたEphA4抗体がEphA4融合タンパク質に結合する能力を、無標識のEphA4抗体、又は無標識の他のEphA4結合タンパク質のいずれかの存在下における競合的ELISAによってアッセイする。これらは、添加される無標識の抗体又は結合タンパク質の濃度を増大させるにつれて、EphA4-Fcに結合する標識されたEA4の量を減少させるであろう。
(6.3.1 EphA4のリン酸化)
EphA4抗体は、ASPC1細胞におけるチロシンリン酸化を促進した。抗EphA4モノクローナル抗体(NED 154-567)又は対照の存在下で、細胞を37℃で15分間インキュベートした。その後、細胞溶解液は、エフリンA4 Fc(R & D Systems;Minneapolis、MN)を用いて免疫沈降させ、SDS-PAGEで分離して、抗ホスホチロシン抗体である4G10(Upstate Biotechnology;Lake Placid、NY)及びPY20(BD Transduction Laboratories;Franklin Lakes、NJ)のカクテルを用いてウェスタンブロット解析した。EphA4抗体を用いた処理の後、EphA4リン酸化の増大が観測された。これは、EphA4抗体が、EphA4に対してアゴニストして作用し、さらにEphA4の自己リン酸化を促進する可能性が高いことを示している。
EphA4抗体によって媒介される分解を評価することもできる。膵癌細胞系ASPC1又はMiaPaca2などのEphA4陽性細胞の単層培養を、EphA4抗体(10μg/ml)の存在下、37℃でインキュベートする。その後、抗体添加後の以下のタイムポイント、すなわち0、0.5、1、2、4、8、及び24時間後に、1%のトリトンX-100を含有するトリス緩衝食塩水(Sigma、St. Louis、MO)で細胞を溶解させる。タンパク質濃度を測定(BioRad、Hercules、CA)した後に、等量の総タンパク質をSDS-PAGEで分離し、ニトロセルロース(Protran(商標)、Schleicher and Schuell、Keene、NH)に転写する。EphA4レベルを、市販されているEphA4/Sekモノクローナル抗体(BD Biosciences、San Jose、CA)を用いたウェスタンブロット解析によって可視化する。その後、膜のストリッピングを行い、総タンパク質の添加が試料相互で等しいものであったことを確認するために、パキシリンに特異的な抗体(クローン5H11;Upstate Biotechnology、Lake Placid、NY)で再プロービングする。
軟寒天中における癌細胞の形成を、本発明の抗体が阻害する能力をアッセイした(そのようなアッセイは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれているZelinskiらの論文(2001、Cancer Res. 61: 2301)の記載の通りにして実施できる)。簡潔には、抗EphA4 LX13 scFv抗体(LX13)又は対照溶液(PBS)の存在下で、細胞を37℃で、7日間、軟寒天中に懸濁した。LX13又はPBSと共にインキュベートした後、細胞を洗浄し、抗LX13二次モノクローナル抗体(二次mab)又はPBSのいずれかと共にインキュベートした。コロニー形成は、顕微鏡観測によって計数した。少なくとも3つの細胞を含有するクラスターを陽性として計数した。図3に見られるように、LX13及び二次mabと共にインキュベートされた細胞(「LX13 2価」)は、凝集したEphA4を含有し、PBSと共にインキュベートされそれに続いて二次mabのみと共にインキュベートされた細胞(「対照」)、又はLX13で処理されそれに続いてPBSによって処理された細胞(「「LX13」)と比較して、軟寒天中における成長の有意な阻害を示す。
軟寒天中に既に形成されている癌細胞コロニーを除去する、本発明の抗体の能力をアッセイする。アッセイ方法は、上の記載と同様であるが、抗体の添加が、軟寒天中における癌細胞成長の3日目まで行われない点が相違している。
エストロゲン感受性乳癌細胞であるMCF-7細胞に形質移入し、ヒトEphA4を安定的に過剰発現するようにした(MCF-7EPhA4)。対応する対照と比較した、形質移入細胞におけるEphA4の異所的な過剰発現は、ウェスタンブロット分析によって確認される(データは示されていない)。その後の研究には、EphA4を過剰発現する2株のクローン(EphA4-2及びEphA4-3)を選択した。
EphA4の過剰発現は、悪性成長を増強し、エストロゲンの影響を低下させる。軟寒天中における、クローンEphA4-2及びEphA4-3、ならびにベクター単独対照のコロニー形成を、エストロゲンの存在下又は非存在下でアッセイした。
MATRIGEL(商標)などの三次元微小環境中における腫瘍細胞の挙動によって、乳腺上皮細胞の分化状態及び病原力を高い信頼性で予測することができる。良性(MCF-10A)又は悪性(MDA-MB-231)の乳腺上皮細胞の単層培養を、MATRIGEL(商標)表面において、EphA4抗体(10μg/ml)又は対照溶液(PBS)の存在下でインキュベートする。MATRIGEL(商標)表面における細胞の挙動は、Zelinskiらの論文(2001、Cancer Res. 61: 2301-6)の記載通りに分析する。簡潔には、MATRIGEL(商標)(Collaborative Biomedical Products、Bedford、MA)による組織培養皿のコーティングを37℃で行い、その後、事前にEphA4抗体又は対照溶液(PBS)と共に氷上で1時間インキュベートされた1×105のMDA-MB-231細胞又はMCF-10A細胞を添加する。細胞をMATRIGEL(商標)上、37℃で24時間インキュベートし、Olympus IX-70倒立光学顕微鏡を用いて細胞挙動を評価する。すべてのイメージは35 mmフィルム(T-Max-400、Kodak、Rochester、NY)に記録する。
本発明の抗体が腫瘍癌成長を抑制する能力をin vivoでアッセイする。簡潔には、MDA-MB-231乳癌細胞を無胸腺マウスに皮下移植する。腫瘍が平均100 mm3の容積にまで成長した後、6 mg/mlのEphA4抗体、又はPBS対照を、マウスに1週間に2回、3週間にわたって腹腔内投与する。腫瘍成長は、腫瘍容積を初期腫瘍容積(100 mm3)で割った比率として評価し、表す。腫瘍成長は、腫瘍容積が1000 mm3に達するまで進行させる。マウスの生存率は、生存しているマウスの比率を、処置後、毎日計数ことによって評価する。
癌組織におけるEphA4発現を測定するために、患者試料におけるEphA4 RNAレベルを測定した。図5に実証されるように、EphA4 RNAレベルは、正常組織と比較して、膵臓腫瘍組織で増大している。「正常」と標識されている棒グラフ(A)は、52歳の男性患者から得た病理学的に正常な膵臓の組織におけるEphA4 RNAレベルである。「ステージ4原発性」(B)は、棒グラフAの組織が採取された同じ52歳の男性患者から得られた、ステージ4A膵臓腺管悪性腺腫を呈している膵臓組織におけるEphA4 RNAレベルを示す。「ステージ2原発性」(C)は、72歳の男性患者から得られた、ステージ2A膵臓腺管悪性腺腫を呈している膵臓組織におけるEphA4 RNAレベルを示す。「転移性」(D)は、ステージ2Bの転移性膵臓悪性腺腫を呈する71歳の女性患者のリンパ節組織におけるEphA4 RNAを示す。「転移性」(E)は、ステージ4の転移性膵臓悪性腺腫を呈する57歳の女性患者の網組織におけるEphA4 RNAを示す。「転移性」(F)は、転移性膵臓悪性腺腫を呈する45歳の女性患者の肝組織におけるEphA4 RNAを示す。癌性及び転移性の組織におけるEphA4発現が対照組織と比較して増大していることは、これらの試料から明らかである。
転移性乳癌の患者における、本発明のモノクローナル抗体の薬物動力学及び安全性を評価するための研究が設計される。現在治療を受けている患者は、これらの薬物療法の継続が容認される。
本発明のモノクローナル抗体の単一用量を患者にIV投与し、その後、4週間後から12週間にわたって毎週反復される、同用量でのIV投与の後患者を分析する。26週間のIV投与を通して、本発明のモノクローナル抗体を用いた治療の安全性と、疾患活性の潜在的変化とを評価する。異なったグループの患者を、同様に、ただし1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、又は8mg/kgの用量を与えて治療し、評価する。
変化を、腫瘍成長の進行によって測定又は判定する。
本発明のモノクローナル抗体のKoff率を測定するのに、表面プラズモン共鳴を基づくBIACORE(商標)アッセイを用いる。ハイブリドーマ上清中に存在するIgGを測定に用いる。
CM5センサーチップ表面へのEphA4融合タンパク質の固定は、標準的なアミン(NHS/EDCの1:1混和物70μl)結合化学を用いて行う。簡潔には、次に、400 nM EphA4融合タンパク質を10 mM NaOAc、pH 4中に含む溶液を1000〜1100 Ruの密度で活性化された表面に注入する。続いて、1M Et-NH2を70μl注入して、未使用反応エステルの「キャッピング」を行う。同様に、活性化されさらに「キャッピング」された対照表面を、同一のセンサーチップ上にタンパク質なしで調製して、参照表面として用いる。
EphA4融合タンパク質表及び対照表面の両方の上に、各EphA4ハイブリドーマ上清250μlを注入し、結合反応を記録する。これらの上清は、希釈せずに使用する。各注入に続いて、少なくとも10分の解離相データを収集する。精製されたEphA4モノクローナル抗体を調製し(250μlの増殖培地あたり1μg、5μg、及び25μg)、陽性対照として用いる。EphA4に結合しない陰性対照モノクローナル抗体も、250μlの増殖培地あたり5μgに調製する。これらの表面を横切る、増殖培地の対照注入も行う。各結合サイクルに続いて、1M NaCl-50mM NaOHの1分間の単一パルス(注入)によってEphA4融合タンパク質表面を再生する。
結合データは、「二重参照」として知られている技法で、人為産物のノイズ(ブランク培地の注入)と、非特異的結合(対照表面)との両方を減算することによって修正する。したがって、センサーグラムのオーバーレイは、「正味」の結合曲線を表す。EphA4抗体は、遅いKoff率を有する。
当業者ならば、本明細書に記載した本発明の特定の実施態様に対する多数の均等物を認識し、又は、常例的実験を用いて確認することができよう。かかる均等物は、添付されている特許請求の範囲に包含されるものである。
本明細書で言及した刊行物、特許、及び特許出願のすべてを、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願を具体的かつ個別的に参照により組み込むものと示されているのと同程度に、引用により本明細書中に取り込む。
Claims (90)
- 治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の、EphA4アゴニスト抗体であるEphA4抗体、癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体、又は露出したEphA4エピトープの抗体を、前記患者に投与することを含む方法。
- 未処置の癌細胞におけるEphA4リン酸化レベルと比較して、癌細胞におけるEphA4リン酸化が、前記投与によって増強される、請求項1に記載の方法。
- 未処置の癌細胞における75 kDaのEphA4関連タンパク質のリン酸化レベルと比較して、癌細胞における75kDaのEphA4関連タンパク質のリン酸化が、前記投与によって増強される、請求項1に記載の方法。
- 未処置の癌細胞におけるEphA4発現レベルと比較して、癌細胞におけるEphA4発現が、前記投与によって低減される、請求項1に記載の方法。
- 軟寒天中でのコロニー形成、あるいは三次元基底膜又は細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成を、前記EphA4抗体が抑制する、請求項1に記載の方法。
- 既に存在する、軟寒天中でのコロニー形成、あるいは基底膜又は細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成を、前記EphA4抗体が低減する、請求項1に記載の方法。
- 前記低減がアポトーシス又は壊死によって生じる、請求項6に記載の方法。
- 細胞間接触をしていない細胞で発現された場合に、前記EphA4抗体がEphA4に結合する、請求項1に記載の方法。
- リガンドと安定して相互作用することができないEphA4に、前記EphA4抗体が結合する、請求項1に記載の方法。
- 自らのリガンドに結合しないEphA4に、前記EphA4抗体が結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が上皮細胞由来である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が内皮細胞由来である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌細胞の組織型を有する非癌細胞と比較して、EphA4を過剰発現する細胞を前記癌が含む、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、皮膚、肺、結腸、乳房、前立腺、膀胱、又は膵臓の癌であるか、あるいは腎細胞癌又はメラノーマである、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が転移癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記EphA4抗体がモノクローナル抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記EphA4抗体がヒト化されている、請求項1に記載の方法。
- 前記EphA4抗体がヒト抗体である、請求項1に記載の方法。
- 可変重鎖及び/又は可変軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号4及び8にそれぞれ含まれるEA44可変重鎖アミノ酸配列又は軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記重鎖及び/又は軽鎖の配列における少なくとも3つのCDRが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項19に記載の方法。
- 前記EphA4 CDRのうち少なくとも4つが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項19に記載の方法。
- 前記EphA4 CDRのうち少なくとも5つが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項19に記載の方法。
- 6つの前記EphA4 CDRすべてが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項19に記載の方法。
- EphA4抗体でない抗癌治療の投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記追加の癌治療がEphA2抗体の投与を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記追加の癌治療が、化学療法、生物学的療法、免疫療法、放射線療法、ホルモン療法、及び手術からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 治療有効量の、アゴニスト抗体であるEphA4抗体、癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体、又は露出したEphA4エピトープの抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 前記EphA4抗体がモノクローナル抗体である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記EphA4抗体がヒト化されている、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記EphA4抗体がヒトである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 可変重鎖及び/又は可変軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号4及び8にそれぞれ含まれるEA44可変重鎖アミノ酸配列又は軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項27に記載の医薬組成物。
- 少なくとも3つの前記可変重鎖配列及び/又は可変軽鎖配列が、EA44における対応するCDRと同一である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記EphA4抗体CDRのうち少なくとも4つが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記EphA4抗体CDRのうち少なくとも5つが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 6つの前記EphA4抗体CDRすべてが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項31に記載の医薬組成物。
- EphA4抗体でない抗癌剤を含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤がEphA2抗体である、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記EphA2抗体がモノクローナルである、請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤が化学療法薬、放射線療法薬、ホルモン療法薬、生物学的療法薬、又は免疫療法薬である、請求項36に記載の医薬組成物。
- EphA4に特異的に結合する抗体であって、その結合によってEphA4の少なくとも1つの活性に対してアゴニストとして作用する抗体。
- 前記EphA4の活性が、EphA4のリン酸化である、請求項40に記載の抗体。
- 前記EphA4の活性が、75kDaのEphA4関連タンパク質のリン酸化である、請求項40に記載の抗体。
- EphA4に特異的に結合する抗体であって、その結合が癌細胞表現型を抑制する抗体。
- 前記結合が、癌細胞の、軟寒天中でのコロニー形成、あるいは、三次元基底膜又は細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成を抑制する、請求項43に記載の抗体。
- 前記結合が、癌細胞の、軟寒天中でのコロニー形成、あるいは、三次元の基底膜又は細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成を低減する、請求項43に記載の抗体。
- 前記低減が癌細胞の壊死又はアポトーシスによって引き起こされる、請求項45に記載の抗体。
- EphA4に特異的に結合する抗体であって、その結合が、EphA4が細胞間接触部になく、かつEphrinA4リガンドに結合していない場合にのみ起こる抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項40から42、又は請求項47のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体がヒト化されている、請求項40から42、又は請求項47のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体がヒトである、請求項40から42、又は請求項47のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体が誘導体である、請求項40から42、又は請求項47のいずれか一項記載の抗体。
- 誘導体でない抗体との比較において、延長されている生体内半減期を有する、請求項51に記載の抗体。
- 請求項40から42、又は請求項47のいずれか一項記載の抗体を産生する細胞系。
- 癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体を同定する方法であって:
a.軟寒天、又は三次元の基底膜もしくは細胞外マトリックス調製物中で培養された、EphA4を発現する細胞を、抗体エピトープ結合に適した条件下でEphA4に特異的に結合する抗体と接触させること;及び
b.前記細胞が軟寒天中でコロニーを形成する能力、又は前記三次元の基底膜もしくは細胞外マトリックス調製物中で管状ネットワークを形成する能力を測定することを含み、
前記抗体が接触しなかった、EphA4を発現する細胞との比較において、前記細胞の、コロニー又は管状ネットワークを形成する能力の低減が検出されることによって、前記抗体が癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体であることを示す、前記方法。 - 癌細胞表現型を有する癌細胞を殺すEphA4抗体を同定する方法であって:
a.軟寒天中でコロニーを形成しているか、あるいは三次元の基底膜又は細胞外マトリックス調製物中で管状ネットワークを形成している、EphA4を発現する癌細胞を、抗体エピトープ結合に適した条件下でEphA4に特異的に結合する抗体と接触させること;及び
b.前記コロニー又は管状ネットワークの低減を測定することを含み、
前記抗体が接触しなかった、EphA4を発現する細胞のコロニー又は管状ネットワークとの比較において、前記コロニー又は管状ネットワークの低減が検出されることによって、前記抗体が癌細胞表現型を有する癌細胞を殺すEphA4抗体であることを示す、前記方法。 - 癌細胞表面に露出しているEphA4エピトープに選択的に結合するEphA4抗体を同定する方法であって:
a.第1グループの細胞が非癌細胞であり、第2グループの細胞が癌細胞である2つのグループの、EphA4を発現する細胞に対して接触させること;及び
b.前記抗体がEphA4に結合する能力を測定することを含み、
前記第2グループの細胞では抗体結合が検出されるが、前記第1グループの細胞では検出されないことによって、前記抗体が、癌細胞表面に露出しているEphA4エピトープに選択的に結合するEphA4抗体であることを示す、前記方法。 - 前記測定が免疫蛍光顕微鏡又はフローサイトメトリーを使用する、請求項56に記載の方法。
- 癌治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量のEphA4アンチセンス核酸分子を前記患者に投与することを含む方法。
- 癌治療を必要とする患者における、第1の治療に対する完全又は部分的な治療抵抗性を有する癌を治療する方法であって、治療有効量の、EphA4アゴニスト抗体であるEphA4抗体、癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体、又は露出したEphA4エピトープの抗体を投与することを含む第2の治療を前記患者に施すことを含む方法。
- 前記第1の治療が、化学療法、ホルモン療法、生物学的療法、又は放射線療法である、請求項59に記載の方法。
- 前記ホルモン療法がタモキシフェン投与を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記第2の治療が化学療法、ホルモン療法、生物学的療法、又は放射線療法の投与を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記第1の治療が前記第2の治療と同時に実施される、請求項59に記載の方法。
- 癌治療を必要とする患者における、非癌性の過増殖細胞疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、EphA4アゴニスト抗体であるEphA4抗体、癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体、又は露出したEphA4エピトープの抗体を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記EphA4抗体が、癌細胞表面に露出しているEphA4エピトープに選択的に結合し、非癌細胞には結合しない、請求項64に記載の方法。
- 未処置の過増殖非癌細胞におけるEphA4リン酸化レベルとの比較において、過増殖非癌細胞におけるEphA4リン酸化が前記投与によって増強される、請求項64に記載の方法。
- 未処置の過増殖非癌細胞におけるEphA4発現レベルと比較して、過増殖非癌細胞におけるEphA4発現が、前記投与によって低減される、請求項64に記載の方法。
- 前記過増殖非癌細胞が上皮細胞である、請求項64に記載の方法。
- 同じ組織型を有する非過増殖非癌細胞と比較して、EphA4を過剰発現する過増殖非癌細胞を前記患者が有する、請求項64に記載の方法。
- 前記非癌性の過増殖細胞疾患又は障害が、喘息、乾せん、炎症性腸疾患、平滑筋再狭窄、内皮再狭窄、クローン病、又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項64に記載の方法。
- 前記EphA4抗体がモノクローナル抗体である、請求項64に記載の方法。
- 前記EphA4抗体がヒト化されている、請求項64に記載の方法。
- 前記EphA4抗体がヒト抗体である、請求項64に記載の方法。
- 可変重鎖及び/又は可変軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号4及び8にそれぞれ含まれるEA44可変重鎖アミノ酸配列又は軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項64に記載の方法。
- 前記可変重鎖及び前記可変軽鎖における少なくとも3つのCDRが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項64に記載の方法。
- 前記EphA4抗体CDRのうち少なくとも4つが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項64に記載の方法。
- 前記EphA4抗体CDRのうち少なくとも5つが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項64に記載の方法。
- 6つの前記EphA4抗体CDRすべてが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項64に記載の方法。
- 癌を有することが既知であるか、又は疑われる患者における癌治療の有効性を診断、予後診断、又はモニターする方法であって:
a.抗体EphA4結合に適した条件下で前記患者の細胞を、EphA4アゴニスト抗体であるEphA4抗体、癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体、露出したEphA4エピトープの抗体と接触させること;及び
b.前記細胞に対するEphA4抗体の結合を測定することを含み、
対照より高いレベルのEphA4抗体結合を検出することによって、患者が癌を有することを示す、前記方法。 - 前記細胞が腫瘍細胞組織の全血、痰、尿、血清、又は微細針吸引液に由来する、請求項79に記載の方法。
- 前記細胞が、前記患者から得られた冷凍又は固定された組織又は細胞である、請求項79に記載の方法。
- 前記検出が、前記患者体内における前記EphA4抗体結合の映像化を含む、請求項79に記載の方法。
- 前記患者が転移癌を有する、請求項79に記載の方法。
- 前記EphA4抗体が、露出したEphA4エピトープの抗体である、請求項79に記載の方法。
- EphA4アゴニスト抗体、癌細胞表現型を抑制するEphA4抗体、又は露出したEphA4エピトープの抗体であるEphA4抗体又は抗体断片であって、可変重鎖及び/又は可変軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号4及び8にそれぞれ含まれるEA44可変重鎖アミノ酸配列又は軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、前記EphA4抗体又は抗体断片。
- 前記可変軽鎖及び可変重鎖における少なくとも3つのCDRが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項85に記載のEphA4抗体。
- そのCDRのうち少なくとも4つが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項85に記載のEphA4抗体。
- そのCDRのうち少なくとも5つが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項85に記載のEphA4抗体。
- それの、6つのCDRすべてが、EA44における対応するCDRと同一である、請求項85に記載のEphA4抗体。
- 請求項85から89のいずれか一項に記載の抗体を産生する細胞系。
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