CN107820495A - 靶向epha4的配体结合域的新型epha4抑制剂 - Google Patents

靶向epha4的配体结合域的新型epha4抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN107820495A
CN107820495A CN201680038753.9A CN201680038753A CN107820495A CN 107820495 A CN107820495 A CN 107820495A CN 201680038753 A CN201680038753 A CN 201680038753A CN 107820495 A CN107820495 A CN 107820495A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
solvate
acceptable salt
och
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680038753.9A
Other languages
English (en)
Inventor
毛里西奥·佩莱基亚
吴柏楠
苏里亚·德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute
Original Assignee
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute filed Critical Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute
Publication of CN107820495A publication Critical patent/CN107820495A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本文提供了化合物和包含EphA4抑制剂的药物组合物。该EphA4抑制剂及其组合物可用于治疗ALS。

Description

靶向EPHA4的配体结合域的新型EPHA4抑制剂
交叉引用
本申请要求2015年4月29日提交的美国临时申请62/154,670的权益，该美国临时申请的内容通过引用以其全文并入本文。
关于联邦政府资助研究的声明
本发明是依照美国国立卫生研究院(NIH)的第CA138390号合同在美国政府支持下做出的。政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
ALS是影响运动神经元的进行性退行性疾病。SOD1(超氧化物歧化酶1)和第9号染色体中的突变似乎在受该疾病影响的人群中最为普遍。最近，通过在胚胎中表达SOD1，从而导致更短和异常分支的运动神经元，由此开发了ALS的斑马鱼模型。该模型已被用于研究和鉴定疾病修饰基因，揭示了基因Rtk2(人类EphA4的斑马鱼等效物)对于该疾病的发作和进展是至关重要的。在突变-SOD1斑马鱼中的Rtk2敲低拯救了由三种不同的SOD1突变(A4V，G93A，G37R)诱发的运动轴突病变，而不影响轴突长度。尽管为确定ALS的致病因素作出了大量努力，但是运动神经元死亡的机制尚未完全阐明，因此尽管已经进行了若干基于动物研究的药物临床试验——它们最终失败，但目前还没有有效的治疗方法可用于ALS。斑马鱼研究明确指出EphA4是一个可能的靶标。通过在过表达人突变SOD1(G93A)的ALS大鼠中脑室内施用EphA4阻断肽——最近报道其结合EphA4-配体结合域(LBD)，以此药理学抑制EphA4，增强了脊髓损伤模型中的恢复和轴突出芽，延迟了ALS发作，并延长了存活。此外，在患有ALS的病人中，EphA4表达与疾病发作和总生存期呈负相关，而EphA4的功能丧失突变与长生存期相关。这些研究清楚地提示，EphA4是ALS的潜在靶标，靶向其配体结合域为开发新的有效治疗提供了可能的途径。
发明内容
例如，本发明提供了作为EphA4抑制剂的化合物和组合物，及其作为药物剂的用途，其制备方法，以及包含所公开的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，该EphA4抑制剂靶向EPhA4的配体结合域。
一个方面提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为–C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(＝O)2-或-C(＝O)NHS(＝O)2-；
R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基、杂环烷基或环烷基；其中该烷基、杂环烷基和环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R5为-H、-CH3、-C2H5、-C(＝O)H、-C(＝O)芳基、-C(＝O)烷基或-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3；
R6为-H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、S(＝O)2NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3；
Ra为R6、芳基或杂芳基；其中该芳基或杂芳基任选地被一个或多个Rb取代；
Rb为-H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；
n为0-4；且
k为1-1000。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n为2-4。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个或多个Ra取代的烷基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个或多个Ra取代的–CH3或–CH2CH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个Ra取代的–CH3或–CH2CH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为被两个Ra取代的–CH3或–CH2CH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为被一个Ra取代的–CH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被两个Ra取代的–CH2CH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为被芳基取代的烷基，该芳基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为被苯基取代的烷基，该苯基任选地被一个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为被苯基取代的烷基，该苯基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被吡啶基取代的烷基，该吡啶基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被吡啶基取代的烷基，该吡啶基任选地被一个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rb为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rb为-H、-OH、-OCH3、-F或-Cl。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为-H或-C(＝O)NH2。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1、X2、X3和X4各自独立地为–C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1、X2、X3和X4各自为–C(＝O)NH-。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)：
其中
R5为-H、-CH3、-C2H5、-C(＝O)H、-C(＝O)芳基、-C(＝O)烷基或-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3；
Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；
n’为0-4；
k为1-1000；且
p、q、r和s各自独立地为1-3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib)：
其中
R5为-H、-CH3、-C2H5、-C(＝O)H、-C(＝O)芳基、-C(＝O)烷基或-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3；
R6为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H、NHC(＝O)CH3；
Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；
n’为0-4；
k为1-1000；且
p、q、r和s各自独立地为1-3。
在式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为–H或-C(＝O)NH2。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’为1。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’为3。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’为4。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地为-H、-OH、-OCH3、-F或-Cl。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为1；且Rb1为-OH。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为1；且Rb2为-Cl。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r为1；且Rb3为-H。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，s为1；且Rb4为-H、-OH、-OCH3、-F或-Cl。
在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为–H。在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3。
在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为1至100。在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为100至500。在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为500至1000。
另一方面提供了一种药物组合物，其包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和药学上可接受的赋形剂。
另一方面提供了一种药物组合物，其包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和药学上可接受的赋形剂，其中该药物组合物为纳米颗粒的形式。
另一方面提供了一种治疗有需要的受试者中的肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物。另一方面提供了一种治疗有需要的受试者中的肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，其包括向该受试者施用包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。另一方面提供了一种治疗有需要的受试者中的凝血异常的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物。一种治疗有需要的受试者中的凝血异常的方法，其包括向该受试者施用包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。另一方面提供了一种治疗有需要的受试者的胃癌的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物。一种治疗有需要的受试者的胃癌的方法，其包括向该受试者施用包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。另一方面提供了一种治疗有需要的受试者中的脊髓损伤的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物。一种治疗有需要的受试者中的脊髓损伤的方法，其包括向该受试者施用包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和药学上可接受的赋形剂药物组合物。另一方面提供了一种治疗有需要的受试者的阿尔茨海默病(AD)的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物。一种治疗有需要的受试者的阿尔茨海默病(AD)的方法，其包括向该受试者施用包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。另一方面提供了一种治疗有需要的受试者中的外伤性脑损伤的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物。一种治疗有需要的受试者中的外伤性脑损伤的方法，其包括向该受试者施用包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，鼻内、口服、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌肉内、局部或皮下施用式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
附图说明
图1显示采用化合物7和EphA4的结合研究。(A)通过FPA(荧光偏振测定)测量的化合物7的Ki。(B)通过ITC(等温滴定量热法)测量的化合物7的Kd。
图2显示(A)化合物7与所示构建体之间的相互作用的ITC数据，以及(B)化合物7与EphA2受体之间的相互作用的ITC数据。
图3显示采用化合物7的体内功效研究。(A)单独用化合物7或盐水处理的SOD1(G93A)小鼠的存活时间的累积概率。(B)单独用化合物7或盐水处理的SOD1(G93A)小鼠的疾病发作至终点的平均存活时间以及延长的总寿命。
具体实施方式
EphA4属于受体酪氨酸激酶的Eph家族，它们与其膜结合配体——肝配蛋白(ephrin)(Eph受体相互作用蛋白)一起，在发育过程中和成体中产生控制多种细胞过程的双向信号。这些受体具有与肝配蛋白配体接合的细胞外配体结合域(LBD)以及细胞内结构域，包括激酶结构域、Sam结构域和启动信号转导级联的PDZ结合基序。尽管靶向激酶结构域是引起给定Eph受体抑制的可能途径，但考虑到这些受体与其他激酶之间高度保守的激酶结构域，选择性存在问题。然而，靶向Eph受体的配体结合域(LBD)可能导致更有效且更具选择性的抑制剂。EphA4在其他生理和病理过程中的关键作用在最近的研究中已有报道，这些研究证实了EphA4是用于开发小分子药物以治疗包括凝血异常和脊髓损伤以及肌萎缩侧索硬化在内的若干人类疾病的有前途的靶标。
以前的结构研究表明，EphA4LBD包含一个由四个柔性环包围的疏水袋，该柔性环赋予较大的结构可塑性，以适应不同的结合配偶体。已经报道了数种选择性阻断肝配蛋白配体与EphA4结合的12个氨基酸长的肽结合物。例如，APY、KYL和VTM肽(它们基于其序列的前三个氨基酸命名)与EphA4紧密结合，其Kd值在低微摩尔范围内。此外，HTS运动(campaigns)还报道了少数小分子量化合物，它们在低微摩尔浓度下抑制肝配蛋白与EphA4的结合。然而，其详细的作用机制仍不清楚，可能是复杂的，可能涉及复合氧化或非特异性结合，这是传统HTS命中(hits)遇到的典型问题。
定义
如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”或“腈”是指-CN基团。
“羟基(Hydroxy或hydroxyl)”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“肟”是指＝N-OH取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“烷基”是指完全饱和的直链或支链烃链基团，具有1至30个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接。涵盖包含1至30个中的任何数目的碳原子的烷基。包含最多30个碳原子的烷基被称为C1-C30烷基，同样地，例如，包含最多12个碳原子的烷基为C1-C12烷基。包含其他数目的碳原子的烷基(和本文所定义的其他部分)以相似的方式表示。烷基包括但不限于C1-C30烷基、C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基、C4-C8烷基和C5-C12烷基。代表性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、2-乙基丙基等。代表性的直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基等。除非在说明书中另有特别说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含2-6个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有特别说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(R a)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含2-6个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有2-4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有特别说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度，且具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与该基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和该基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另有特别说明，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氨基烷基”是指式-Rc-N(Ra)2或-Rc-N(Ra)-Rc的基团，其中每个Rc独立地为如上定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等；并且每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如上定义的烷基。除非在说明书中另有特别说明，否则烷氧基可任选地如以上针对烷基所述被取代。
“芳基”是指由包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳环的烃环体系衍生的基团。该芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，该芳基通过芳环原子键合)或桥接的环系。芳基包括但不限于由醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲的烃环体系衍生的芳基。除非在说明书中另有特别说明，否则芳基任选地被以下取代基中的一种或多种所取代：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(R a)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代)、芳烷基、杂环烷基(任选地被一个或多个烷基取代)、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或者连接至同一氮原子的两个Ra组合起来形成杂环烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的
“芳基氧基”是指式-O-芳基的通过氧原子键合的基团，其中芳基如上所定义。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“芳烯基”是指式-Rd-芳基的基团，其中Rd为如上所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所述任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re为如上所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所述任选地被取代。
“环烷基”或“碳环”是指稳定的、非芳族的单环或多环碳环，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，该环烷基通过非芳环原子键合)或桥接的环系，其为饱和或不饱和的。代表性的环烷基或碳环包括但不限于具有3至15个碳原子、3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至6个碳原子、3至5个碳原子或3至4个碳原子的环烷基。单环环烷基或碳环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环的环烷基或碳环包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。除非在说明书中另有特别说明，否则环烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(R a)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，否则其中每个上述取代基均是未取代的。
“环烷基烷基”是指式–Rc-环烷基的基团，其中Rc是如上定义的亚烷基链。亚烷基链和环烷基基团如上所述任选地被取代。
“稠合的”是指与已有环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠环为杂环烷基环或杂芳基环时，在成为稠合杂环烷基环或稠合杂芳基环的一部分的、该已有环结构上的任何碳原子可被氮原子所替代。
“杂烷基”是指不含不饱和度的直链或支链烃链基团，其具有由碳和氢原子以及一个或两个选自O、N和S的杂原子组成的1-15个碳原子(例如，C1-C15烷基)，其中氮或硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以被季铵化。杂原子可以位于杂烷基的任何位置，包括在该杂烷基的其余部分和它所连接的片段之间。杂烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在说明书中另有特别说明，否则杂烷基任选地被以下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(R a)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素是指氯或氟。
“卤代烷基”是指被如上所定义的一个或多个卤代基团取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另有特别说明，否则卤代烷基可任选地被取代。
类似地，“卤代烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如上所定义的卤代烷基。除非在说明书中另有特别说明，否则卤代烷氧基可任选地如下所述被取代。
“杂环烷基”或“杂环”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的稳定的3至24元非芳族环基团。除非在说明书中另有特别说明，否则杂环烷基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，该杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接的环系；并且杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环烷基可以是部分或完全饱和的。这样的杂环烷基的实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基，2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基，1,1-二氧代四氢-2H-噻喃基、四氢-2H-噻喃基和四氢-2H-吡喃基。术语杂环烷基还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳。应当理解，当提到杂环烷基中的碳原子的数目时，在该杂环烷基中的碳原子的数目不同于构成该杂环烷基(即该杂环烷基环的骨架原子)的原子(包括杂原子)的总数。除非在说明书中另有特别说明，否则杂环烷基任选地被以下取代基中的一种或多种所取代，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(R a)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，否则其中每个上述取代基均是未取代的。
“杂环烷基烷基”是指式-Rc-杂环烷基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环烷基为含氮杂环烷基，则该杂环烷基任选地在氮原子处与烷基连接。杂环烷基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环烷基烷基的杂环烷基部分如上文针对杂环烷基所述任选地被取代。
“杂环烷基烷氧基”是指式–O-Rc-杂环烷基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环烷基为含氮杂环烷基，则该杂环烷基任选地在氮原子处与烷基连接。杂环烷基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环烷基烷氧基的杂环烷基部分如上文针对杂环烷基所述任选地被取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子以及至少一个芳环的5至14元环系基团。在一些实施方案中，杂芳基是5-元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是6-元杂芳基。对于本发明而言，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，该杂芳基通过芳环原子键合)或桥接的环系；并且在杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基(benzindolyl)、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl或benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另有特别说明，否则杂芳基任选地被以下取代基中的一种或多种所取代，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(R a)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，否则其中每个上述取代基均是未取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂芳基，并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“杂芳基氧基”是指式-O-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中杂芳基如上所定义。
“杂芳基烷基”是指式-Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指式-O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“互变异构体”是指其中质子能够从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文提供的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生时的情形和所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的芳基”意指该芳基基团可以被取代或不被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和不具有取代的芳基基团。“任选取代的”和“取代或未取代的”和“未取代或取代的”在本文中可互换使用。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文描述的任意一种化合物的药学上可接受的盐旨在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。也包括用如下有机酸形成的盐：例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。示例性的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过使游离碱形式接触足量的所需酸以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺来形成。源于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
除非上下文中另有明确说明，否则如在本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代对象。因此，例如，所提及的“一种药剂”包括多种这样的药剂，并且所提及的“该细胞”包括所提及的一种或多种细胞(或多个细胞)及其等效物。
当本文针对物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。
当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是在实验可变性范围内(或者在统计实验误差内)的近似值，因而该数字或数值范围在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。
术语“包含”(以及相关的术语如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除以下情况：在某些实施方案中，例如，本文所述的物质的任何组成、组合物、方法或过程等“由所描述的特征组成”或“基本由所描述的特征组成”。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿类和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，该哺乳动物是人。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益或所需结果的途径，该有益或所需结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。“治疗益处”意指使正在治疗的基础病症的根除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与基础病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者仍受该基础病症的困扰。对于预防益处，将组合物施用至处于发生特定疾病的风险下的患者，或报告了疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。
化合物
本文描述的化合物是EphA4抑制剂。在一些实施方案中，本文描述的化合物通过靶向EphA4的配体结合域而抑制EphA4。这些化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗涉及EphA4受体的疾病或状况，包括但不限于ALS、凝血异常、胃癌、脊髓损伤、阿尔茨海默病或外伤性脑损伤。在一些实施方案中，这些化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗ALS。
一个方面提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为–C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(＝O)2-或-C(＝O)NHS(＝O)2-；
R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基、杂环烷基或环烷基；其中该烷基、杂环烷基和环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R5为-H、-CH3、-C2H5、-C(＝O)H、-C(＝O)芳基、-C(＝O)烷基或-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3；
R6为-H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、S(＝O)2NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3；
Ra为R6、芳基或杂芳基；其中该芳基或杂芳基任选地被一个或多个Rb取代；
Rb为-H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；
n为0-4；且
k为1-1000。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n为2-4。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n为2。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n为3。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n为4。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n不是1。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，当R5为-H时n不是1。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个或多个Ra取代的烷基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个或多个Ra取代的–CH3或–CH2CH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个Ra取代的–CH3或–CH2CH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为被两个Ra取代的–CH3或–CH2CH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为被一个Ra取代的–CH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被两个Ra取代的–CH2CH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被1H-吲哚-3-基或1H-吲哚-2-基取代的烷基，该1H-吲哚-3-基和1H-吲哚-2-基各自任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被1H-吲哚-3-基取代的烷基，该1H-吲哚-3-基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被1H-吲哚-3-基或1H-吲哚-2-基取代的烷基，该1H-吲哚-3-基或1H-吲哚-2-基各自任选地被一个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被1H-吲哚-3-基取代的烷基，该1H-吲哚-3-基任选地被一个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为被芳基取代的烷基，该芳基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为被苯基取代的烷基，该苯基任选地被一个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为被苯基取代的烷基，该苯基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被吡啶基取代的烷基，该吡啶基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基取代的烷基，该2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基各自任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被4-吡啶基取代的烷基，该4-吡啶基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被吡啶基取代的烷基，该吡啶基任选地被一个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基取代的烷基，该2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基各自任选地被一个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被4-吡啶基取代的烷基，该4-吡啶基任选地被一个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被未取代的吡啶基取代的烷基。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被未取代的2-吡啶基、未取代的3-吡啶基或未取代的4-吡啶基取代的烷基。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被未取代的4-吡啶基取代的烷基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被1H-吲哚-3-基或1H-吲哚-2-基取代的烷基，该1H-吲哚-3-基和1H-吲哚-2-基各自任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被1H-吲哚-3-基取代的烷基，该1H-吲哚-3-基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被1H-吲哚-3-基或1H-吲哚-2-基取代的烷基，该1H-吲哚-3-基和1H-吲哚-2-基各自任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被1H-吲哚-3-基取代的烷基，该1H-吲哚-3-基任选地被一个或多个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6不是–H。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被1H-吲哚-3-基或1H-吲哚-2-基取代的烷基，该1H-吲哚-3-基和1H-吲哚-2-基各自任选地被一个Rb取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被1H-吲哚-3-基取代的烷基，该1H-吲哚-3-基任选地被一个Rb取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rb为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rb为-H、-OH、-OCH3、-F或-Cl。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为-H或-C(＝O)NH2。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1、X2、X3和X4各自独立地为–C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1、X2、X3和X4各自为–C(＝O)NH-。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)：
其中
R5为-H、-CH3、-C2H5、-C(＝O)H、-C(＝O)芳基、-C(＝O)烷基或-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3；
Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；
n’为0-4；
k为1-1000；且
p、q、r和s各自独立地为1-3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib)：
其中
R5为-H、-CH3、-C2H5、-C(＝O)H、-C(＝O)芳基、-C(＝O)烷基或-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3；
R6为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3；
Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；
n’为0-4；
k为1-1000；且
p、q、r和s各自独立地为1-3。
在式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为–H或-C(＝O)NH2。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’为1。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’为3。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’为4。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’不是2。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，当R5为-H时n’不是2。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’为2且R6不是-C(＝O)NH2。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地为-H、-OH、-OCH3、-F或-Cl。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为0。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为1。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为2。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为3。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为1；且Rb1为-OH。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为0。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为1。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为2。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为3。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为1；且Rb2为-Cl。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r为0。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r为1。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r为2。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r为3。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r为1；且Rb3为-H。
在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，s为0。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，s为1。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，s为2。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，s为3。在式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，s为1；且Rb4为-H、-OH、-OCH3、-F或-Cl。
在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为–H。在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3。在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为1至100。在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为100至500。在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为500至1000。在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少150、至少200、至少250、至少300、至少350、至少400、至少450、至少500、至少550、至少600、至少650、至少700、至少750、至少800、至少850、至少900、至少950或至少1000。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，该化合物由下式表示：
另一方面提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为–C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(＝O)2-或-C(＝O)NHS(＝O)2-；
R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基、杂环烷基或环烷基；其中该烷基、杂环烷基和环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R5为-H、-CH3、-C2H5、-C(＝O)H、-C(＝O)芳基、-C(＝O)烷基或-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3；
R6为-H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、S(＝O)2NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3；
R7和R8各自独立地为–H、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、杂环烷基或环烷基，条件是R7或R8中的至少一个不是–H；
Ra为R6、芳基或杂芳基；其中该芳基或杂芳基任选地被一个或多个Rb取代；
Rb为-H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；
n”为1-4；且
k为1-1000。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n”为1。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n”为2。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n”为3。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n”为4。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R7和R8各自独立地为烷基。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R7和R8各自为–CH3。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个或多个Ra取代的烷基。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个或多个Ra取代的–CH3或–CH2CH3。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个Ra取代的–CH3或–CH2CH3。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为被两个Ra取代的–CH3或–CH2CH3。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为被一个Ra取代的–CH3。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被两个Ra取代的–CH2CH3。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为被芳基取代的烷基，该芳基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为被苯基取代的烷基，该苯基任选地被一个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为被苯基取代的烷基，该苯基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被吡啶基取代的烷基，该吡啶基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R3为被吡啶基取代的烷基，该吡啶基任选地被一个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个或多个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为被R6取代且被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个Rb取代。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rb为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rb为-H、-OH、-OCH3、-F或-Cl。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为-H或-C(＝O)NH2。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1、X2、X3和X4各自独立地为–C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1、X2、X3和X4各自为–C(＝O)NH-。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为–H。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为1至100。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为100至500。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为500至1000。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，该化合物由下式表示：或
在另一方面，本文提供了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
R6为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3；
R9为天然或非天然氨基酸或二肽；
Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；且
p、q、r和s各自独立地为1-3。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R9包含甘氨酸氨基酸残基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R9包含取代的甘氨酸氨基酸残基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R9包含两个甘氨酸氨基酸残基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R9包含丙氨酸氨基酸残基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R9包含氨基丁酸。
在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为–H或-C(＝O)NH2。
在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地为-H、-OH、-OCH3、-F或-Cl。
在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为1；且Rb1为-OH。
在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为1；且Rb2为-Cl。
在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r为1；且Rb3为-H。
在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，s为1；且Rb4为-H、-OH、-OCH3、-F或-Cl。
本文提供的其他实施方案包括一个或多个上述特定实施方案的组合。
在一些实施方案中，本文公开的化合物具有表1中提供的结构。
表1
PEG化的化合物
在一些实施方案中，本文描述的化合物与聚乙二醇(PEG)缀合以改变其药代动力学和药效学谱。在一些实施方案中，本文描述的PEG化的化合物通过提高水溶性、防止酶促降解、降低肾清除率和限制免疫原性和抗原性反应而具有改善的药代动力学和药效学谱。在一些实施方案中，与未PEG化的对应物相比，本文描述的PEG化的化合物显示出延长的半衰期、降低的血浆清除率和不同的生物分布。在一些实施方案中，该PEG化的化合物具有下式：
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为–C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(＝O)2-或-C(＝O)NHS(＝O)2-；
R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基、杂环烷基或环烷基；其中该烷基、杂环烷基和环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R5包含聚乙二醇(PEG)；
R6为-H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、S(＝O)2NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3；
Ra为R6、芳基或杂芳基；其中该芳基或杂芳基任选地被一个或多个Rb取代；
Rb为-H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；且
n为0-4。
在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3；且k为1-1000。在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为1至100。在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为100至500。在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为500至1000。在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少150、至少200、至少250、至少300、至少350、至少400、至少450、至少500、至少550、至少600、至少650、至少700、至少750、至少800、至少850、至少900、至少950或至少1000。化合物的制备
在本文描述的反应中使用的化合物根据已知的有机合成技术，从可商购获得的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始制备。“可商购获得的化学品”从标准商业来源获得，包括Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括SigmaChemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Combi-blocks(SanDiego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、FisherScientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、FrontierScientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific,(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Ryan Scientific,Inc.(MountPleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech,(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和WuXi(Shanghai,China)。
详述在制备本文所述化合物中有用的反应物的合成或为描述该制备的文章提供参考文献的合适的参考书和论文包括，例如，“Synthetic Organic Chemistry”,JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,“Organic Functional GroupPreparations,”第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern SyntheticReactions”,第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详述在制备本文所述化合物中有用的反应物的合成或为描述该制备的文章提供参考文献的其他合适的参考书和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,第二修订及增订版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编者)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to theChemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；和“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,73卷。
通过由美国化学学会(American Chemical Society)化学文摘服务(ChemicalAbstract Service)编制的已知化学品的索引，也可以确定具体的和类似的反应物，该索引可以在大多数公共和大学图书馆中以及通过在线数据库获得(如需更多细节，可以联系美国化学学会，Washington,D.C.)。无法在目录中通过商购获得的已知化学品任选地由定制化学合成室制备，其中许多标准化学品供应室(例如上面列出的那些)提供定制合成服务。关于制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl和C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
本文所公开的化合物的其他形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式、反式、顺、反、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。
在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心都以R构型或S构型存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有三个手性中心，并且每个中心都以R构型或S构型存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有四个手性中心，并且每个中心都以R构型或S构型存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括所有的非对映体、对映体和差向异构体形式及其相应的混合物。在本文所提供的化合物和方法的其他实施方案中，通过单个制备步骤、组合或相互转化得到的对映体和/或非对映体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过以下方法将本文所述的化合物制备成它们的单独的立体异构体：将该化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映体化合物，分离该非对映体，并回收光学纯的对映体。在一些实施方案中，优选可分离的复合物(例如，结晶的非对映体盐)。在一些实施方案中，非对映体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并利用这些差异性将其分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映体。在一些实施方案中，随后通过任何不会导致外消旋化的实用手段，连同拆分剂一起回收光学纯的对映体。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过作为药物组合物施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，该同位素标记的化合物与本文所述的化合物相同，不同之处在于一个或多个原子被具有的原子量或质量数不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子所替代。并入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如已并入放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布试验。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和检测是特别优选的。此外，采用重同位素如氘(即2H)进行替换产生由更高的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如延长的体内半衰期或减少的剂量需求。在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法进行制备。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过作为药物组合物施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸中的任何物质反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过将游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应，并分离由此形成的盐来制备。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用这样的溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过作为药物组合物施用这样的溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物通过使用有机溶剂(包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇)从水性/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。此外，本文提供的化合物以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
药物组合物
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制为药物组合物。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的非活性成分进行配制，该非活性成分便于将活性化合物加工成在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第二十一版(Lippincott Williams&Wilkins 2012)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，这些公开文献通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的化合物单独给药或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合给药。本文所述的化合物和组合物的给药可以通过能将所述化合物递送至作用部位的任何方法来实现。这些方法包括但不限于经由肠途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、颊部和局部(包括表皮、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)给药的递送，但最合适的途径可取决于例如接受者的状况和病症。仅举例来说，本文所述的化合物可通过例如手术期间的局部输注、局部施用(例如乳膏或软膏)、注射、导管或植入来局部施用于需要治疗的区域。该施用还可通过在病变组织或器官的部位处直接注射来进行。
在一些实施方案中，适用于口服给药的药物组合物呈现为离散单元，如胶囊、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分；为粉末或颗粒；为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者为水包油液体乳液或油包水液体乳液。在一些实施方案中，该活性成分呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。
可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push fit)胶囊以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制成片剂。可以通过在合适的机器中将任选与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉剂或颗粒形式的活性成分进行压制来制备压制片剂。可以通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制备模制片剂。在一些实施方案中，对片剂进行包衣或刻痕，并配制，以提供其中活性成分的缓慢或控制释放。所有用于口服给药的制剂应该是适合于这种给药的剂量。推入配合式胶囊可含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。糖衣丸核心具有合适的包衣。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣，以供标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，配制药物组合物以用于通过注射，例如通过弹丸注射或连续输注进行肠胃外给药。用于注射的制剂可以单位剂量的形式提供于例如添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。该组合物可采取在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制用剂。该组合物可提供于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，其仅需要在临使用前添加无菌液体载体，例如，盐水或无菌无热原水。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外给药的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液，其中可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；并且包括可含有悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可包含增加该悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
药物组合物还可配制为储库型(depot)制剂。这类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来施用。因此，例如，所述化合物可以用合适的聚合物或疏水性物质(例如，配制为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或作为微溶衍生物，例如作为微溶盐来配制。
对于颊部或舌下给药，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、糖锭剂或凝胶的形式。此类组合物可包含在调味基质如蔗糖和金合欢胶或黄蓍胶中的活性成分。
药物组合物还可配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如其含有常规栓剂基质，如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
药物组合物可以局部施用，即非全身施用。这包括将本发明的化合物外部施用于表皮或颊腔，以及将这种化合物滴入耳部、眼部和鼻子中，使得该化合物不能明显地进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内给药。
适用于局部给药的药物组合物包括适合穿透皮肤到达炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适合施用于眼部、耳部或鼻子的滴剂。对于局部给药，所述活性成分可以占制剂的0.001％-10％w/w，例如1％-2％(重量)。
用于吸入给药的药物组合物方便地从吹药器、喷雾器加压包或递送气雾剂喷雾剂的其他方便手段来递送。加压包可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供递送计量量的阀来确定剂量单位。或者，对于吸入或吹入给药，药物制剂可以采取干粉组合物的形式，例如，该化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。该粉末组合物可以以单位剂量形式提供于例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，可借助于吸入器或吹入器从其中施用该粉末。
纳米颗粒
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物为纳米颗粒的形式。纳米颗粒是尺寸在10nm至1μm范围内的亚微观固体颗粒。该纳米颗粒的尺寸允许静脉内给药，几乎没有栓塞风险。用于制备纳米颗粒的物质是可灭菌的、无毒的且可生物降解的，例如白蛋白、乙基纤维素、酪蛋白、明胶、聚酯、聚酸酐和聚氰基丙烯酸烷基酯。在一些实施方案中，包封成纳米颗粒保护本文所述的化合物免遭酶促降解，并实现控制释放。在一些实施方案中，该纳米颗粒为纳米胶囊或纳米微球。纳米胶囊是其中本文所述的化合物被膜包围的囊泡系统。纳米微球是其中本文所述的化合物分散在整个颗粒中的基质系统。存在许多制备纳米颗粒的方法，如溶剂蒸发、有机相分离、界面聚合、乳液聚合和喷雾干燥。在一些实施方案中，基于PLGA的共聚物用作纳米颗粒中的生物可降解的或生物可蚀解的聚合物。在一些实施方案中，基于PLGA的纳米颗粒对于本文所述的化合物的控制递送是有用的。在一些实施方案中，本文所述的化合物经由聚合物侵蚀或降解、通过孔自扩散而从纳米颗粒释放，或从聚合物表面释放。在一些实施方案中，由于游离药物在纳米颗粒表面附近溶解，随后发生基质崩解，所以观察到初始突释(initial burst)。在一些实施方案中，释放曲线是双相的，具有初始高释放速率，随后由于聚合物降解因而是显著释放期。
在一些实施方案中，所述纳米颗粒包含与聚乙二醇(PEG)缀合的本文所述的化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与聚乙二醇(PEG)缀合以改变其药代动力学和药效学谱。在一些实施方案中，本文所述的PEG化的化合物通过提高水溶性、防止酶促降解、降低肾清除率和限制免疫原性和抗原性反应而具有改善的药代动力学和药效学谱。在一些实施方案中，与未PEG化的对应物相比，本文所述的PEG化的化合物显示出延长的半衰期、降低的血浆清除率和不同的生物分布。在一些实施方案中，包含在纳米颗粒中的该PEG化的化合物具有下式：
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为–C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(＝O)2-或-C(＝O)NHS(＝O)2-；
R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基、杂环烷基或环烷基；其中该烷基、杂环烷基和环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R5包含聚乙二醇链(PEG)；
R6为-H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、S(＝O)2NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3；
Ra为R6、芳基或杂芳基；其中该芳基或杂芳基任选地被一个或多个Rb取代；
Rb为-H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；且
n为0-4。
在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3；且k为1-1000。在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为1至100。在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为100至500。在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为500至1000。在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，k为至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少150、至少200、至少250、至少300、至少350、至少400、至少450、至少500、至少550、至少600、至少650、至少700、至少750、至少800、至少850、至少900、至少950或至少1000。
应当理解，除了上面特别提到的成分之外，本文所述的化合物和组合物还可包含在本领域中对于所讨论的制剂类型而言为常规的其他试剂，例如适合于口服给药的那些化合物和组合物可包含调味剂。
治疗方法和治疗方案
在一些实施方案中，本文描述了用于治疗涉及EphA4受体的疾病或状况的方法，该疾病或状况包括但不限于凝血异常、癌症、脊髓损伤、ALS、阿尔茨海默病或外伤性脑损伤。
在一些实施方案中，本文描述了用于治疗ALS的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一些实施方案中，本文描述了用于治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一些实施方案中，本文描述了用于治疗凝血异常的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一些实施方案中，本文描述了用于治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，所述癌症为胃癌、乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌。
在一些实施方案中，本文描述了用于治疗脊髓损伤的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一些实施方案中，本文描述了用于治疗外伤性脑损伤的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在需要此类治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或状况的方法包括以治疗有效量向所述哺乳动物施用包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物。
在某些实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，将该组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或状况的至少一种症状的量施用给已患有该疾病或状况的患者。此种使用的有效量取决于疾病或状况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状况、体重和对药物的反应，以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用给易患特定疾病、病症或状况的患者或者处于特定疾病、病症或状况的风险中的患者。这样的量被定义为“预防性有效量或剂量”。在这种使用中，精确的量也取决于患者的健康状况、体重等。当在患者中使用时，这种使用的有效量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。在一方面，预防性治疗包括对先前经历所治疗的疾病的至少一种症状并且目前处于缓解期的哺乳动物施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便预防该疾病或状况的症状复发。
在其中患者状况没有改善的某些实施方案中，根据医生的判断，化合物的给药是长期给药，即，持续延长的一段时间，包括在患者整个生命期内，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或状况的症状。
在其中患者的状态确实改善的某些实施方案中，所施用的药物的剂量暂时减少或暂时中止一段特定的时间(即，“休药期”)。在特定的实施方案中，休药期的长度是2天至1年，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例来说，休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者的状况发生改善，必要时施用维持剂量。随后，在特定的实施方案中，给药的剂量或频率或者两者根据症状而减少到保持改善的疾病、病症或状况的水平。然而，在某些实施方案中，基于症状的任何复发，患者需要长期的间歇性治疗。
与这样的量相对应的给定药剂的量根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如体重、性别)等因素而变化，但仍然根据病例的具体情况来确定，包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的状况以及所治疗的受试者或宿主。
然而，一般来说，成人治疗所采用的剂量通常在每天0.01mg-5000mg的范围内。一方面，成人治疗所采用的剂量为每天约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单剂量或者以同时施用或以适当间隔施用(例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量)的分剂量而提供。
在一个实施方案中，适合本文所述化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01-约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的多个变量，剂型中的活性成分的日剂量或量低于或高于本文所示的范围。在不同的实施方案中，日剂量和单位剂量根据许多变量而改变，该变量包括但不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或状况、给药方式、个体受试者的要求、所治疗的疾病或状况的严重程度以及从业者的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定，包括但不限于确定LD50和ED50。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它表示为LD50与ED50之间的比例。在某些实施方案中，从细胞培养试验和动物研究中获得的数据用于制订在哺乳动物(包括人类)中使用的治疗有效的日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的日剂量在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。在某些实施方案中，该日剂量范围和/或单位剂量根据所使用的剂型和采用的给药途径在该范围内变化。
任一前述方面是进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身或局部施用于哺乳动物。
任一前述方面是进一步的实施方案，其包括单次施用有效量的所述化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)该化合物每天施用一次；或(ii)在一天的时间内将该化合物多次施用于哺乳动物。
任一前述方面是进一步的实施方案，其包括多次施用有效量的化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用该化合物：以单剂量；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时将该化合物施用于哺乳动物；(iv)每12小时将该化合物施用于哺乳动物；(v)每24小时将该化合物施用于哺乳动物。在另外的或备选的实施方案中，所述方法包括休药期，其中化合物的施用暂时中止或所施用的化合物的剂量暂时降低；在该休药期结束时，该化合物的剂量恢复。在一个实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等。
在一个实施方案中，本文所述化合物之一的治疗有效性通过佐剂的施用而得到增强(即，佐剂本身具有最小的治疗益处，但是与另一种治疗剂组合时，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，通过将本文所述的一种化合物与也具有治疗益处的另一种药剂(其还包括治疗方案)一起施用，增加了患者受益。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或状况如何，患者所经历的总体益处可以是两种治疗剂的叠加，或者患者可以体验到协同益处。
可以理解的是，根据多种因素(例如受试者所患的疾病、病症或状况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况)来修改用于治疗、预防或改善寻求缓解的状况的剂量方案。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案变化，并且在一些实施方案中偏离本文所述的剂量方案。
对于本文所述的联合治疗，共同施用的化合物的剂量根据所使用的联合药物的类型、所使用的具体药物、所治疗的疾病或状况等而变化。在另外的实施方案中，当与一种或多种其他治疗剂共同施用时，本文提供的化合物与该一种或多种其他治疗剂同时施用，或者依次施用。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及联合治疗，在疾病或状况发生之前、期间或之后施用，并且施用包含该化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防剂，并连续地施用于具有发展状况或疾病倾向的受试者，以预防该疾病或状况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或之后尽可能快地施用于受试者。在特定的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或状况发作后，尽可能快地施用本文所述的化合物，并且持续治疗该疾病所需的时间长度。在一些实施方案中，治疗所需的时间长度不等，并且可调整该治疗长度以适应每位受试者的具体需求。例如，在特定的实施方案中，本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月至约5年。
实施例
提供以下实施例仅用于说明的目的，而非限制本文提供的权利要求书的范围。
实施例1.4-氨基-N-((S)-1-(((S)-3-(4-氯苯基)-1-(((S)-1-((2-(5-甲氧基-1H-吲 哚-3-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)- 3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺(化合物7)的合成
试剂和条件：(a)在DMF中的20％哌啶；(b)Fmoc-L-4-氯苯丙氨酸、Oxyma Pure、DIC、DIEA、DMF，室温(rt)，2h；(c)Fmoc-L-5-羟基色氨酸、Oxyma pure、DIC、DIEA、DMF，室温，2h；(d)Fmoc-γ-Abu-OH、OXyma Pure、DIC、DIEA、DMF，室温，2h；(e)乙酸、DCM、三氟乙醇，室温，1h；(f)5-甲氧基色胺、Oxyma pure、EDC、DIEA、DMF，12h，室温；(g)在DCM中的50％TFA、苯酚、TIPS、H2O，室温，3h。将中间体5(735mg，1mmol)、5-甲氧基色胺盐酸盐(226mg，1mmol)、EDC(229mg，1.2mmol)、oxyma pure(170mg，1.2mmol)、DIEA(387mg，3mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌16h。在真空下除去所有液体，并将粗品用于下一步骤。在苯酚(2％)、TIPS(2％)和水(2％)的存在下，用二氯甲烷(总体积10mL)中的50％TFA处理该粗品3h。之后，减压除去TFA和二氯甲烷，并且用乙醚(3x 20mL)洗涤该肽，并在高真空下干燥。将该粗品溶解于DMSO中，并使用含有0.1％TFA的乙腈-水体系，通过制备型反相HPLC进行纯化。通过NMR和MALDI质量来表征化合物7。纯度>95％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ1.78-1.88(m,2H),2.31(t,J＝6.6Hz,2H),2.74-2.2.99(m,9H),3.10-3.15(m,1H),3.18-3.22(m,1H),3.40-3.45(m1H),3.55-3.60(m,1H),4.45(t,J＝7.2Hz,4.58-4.66(m,2H),6.66(dd,J＝8.4和2.4Hz,1H),6.79(dd,J＝8.4和2.4Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(s,1H),7.07(s,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝9Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝6Hz,2H),8.43(d,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ22.68,24.57,27.35,31.84,36.20,37.57,38.77,39.72,52.74,53.89,54.41,54.91,100.05,102.21,108.62,111.11,111.16,111.33,111.38,111.61,123.04,124.03,127.51,127.66,128.06,128.09,130.51,131.46,131.93,132.19,135.40,141.29,149.93,153.58,157.68,169.58,171.37,172.41,172.75；MALDI(m/z):807(M+)。
化合物1、2、3、4、5、6、8、9、10和11如实施例1所述用适当的起始物料合成。
实施例I.通过FPA和ITC测量的结合和位移数据
荧光偏振测定(FPA)：能结合EphA4的KYL肽(KYLPYWPVLSSL，Murai等人Mol.Cell.Neurosci.2003,24:1000-1011)的在N-端用异硫氰酸荧光素(FITC)标记，并通过HPLC来纯化。对于竞争性结合测定，将1μL 200μM的EphA4LBD与在98μL PBS(pH＝7.2)中不同浓度的测试化合物在96孔黑色板中在室温下预温育10分钟，然后加入1μL 500μM的FITC标记的EphA4肽以产生100μL的终体积。KYL和DMSO分别作为阳性和阴性对照在每个测定中温育。在室温下温育30分钟后，用多标记读板器(PerkinElmer，Waltham，MA，USA)在480/535nm的激发/发射波长下测量以毫偏振(millipolarization)为单位的偏振值。通过将实验数据拟合至S形剂量-响应(可变斜率)非线性回归模型来确定Ki值(用于Windows的GraphPad Prism 5.01版，GraphPad Software，San Diego,CA,USA)。
等温滴定量热法(ITC)：用来测定结合常数的等温滴定量热法(ITC)在来自Microcal/GE Life Sciences的ITC200型量热计上进行。当指出时，以相反的方式进行测量——即，将蛋白质滴定到化合物溶液中。每次注射将总共8μl的EphA4溶液(1.65mM)注射到含有165μM化合物的细胞中。所有的滴定都在补充有10％DMSO的PBS缓冲液中于25℃下进行。使用由ITC制造商(Microcal)提供的Microcal Origin软件来分析实验数据。
图1：采用化合物7和EphA4的结合研究。(A)化合物7的剂量-响应曲线。因为化合物7将已知结合肽KYL从活性位点置换，所以通过测量各向异性的变化来监测化合物7与EphA4LBD的结合。通过FPA测量，在重复实验中Ki值为0.50-0.66μM。(B)将EphA4-LBD溶解于含有100mM NaCl的50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)中。测量ITC。在该实验中由ITC测量的Kd约为0.45μM。
通过如本文所述的ITC和FPA方法所测得的Ki和Kd示于下表中。
表2
A<1μM
1μM≤B<5μM
5μM≤C
NT：未测试
实施例II.通过NMR光谱法检测化合物7与EphA4-LBD之间的结合
在装配有TCI冷冻探针的700MHz Bruker Avance光谱仪上获得15N标记的EphA4-LBD的NMR谱。使用TOPSPIN2.1(Bruker Biospin Corp.,Billerica,MA,USA)和SPARKY3.1(加利福尼亚大学,San Francisco,CA,USA)处理和分析所有的NMR数据。在300K下使用在1H和15N维度具有2048和128个复数数据点的32个扫描进行2D-[15N,1H]-HSQC实验。使用FPA和ITC方法，在NMR时间尺度上，该结合是缓慢交换的，证实了所观察到的紧密结合(在nM范围内的Kd)。
实施例III.选择性
EphA3受体在序列上与EphA4最接近，在结合位点仅有一个关键突变：即ephA4残基Ile59在EphA3中是甘氨酸。因此，制备EphA4-LBD突变体I59A和I59G，并如上所述通过ITC测试化合物7结合这些突变体的能力。观察到化合物7对这些突变体的结合亲和力的显著损失，表明对EphA4的选择性结合。类似地，使用相同的实验条件，没有观察到与EphA2受体的结合(图2B)。
图2(A)化合物7与所示构建体之间的相互作用的ITC数据。Kd值对于I59A突变体为9.09μM(左图)，对于I59G突变体为3.66(右图)，并且(B)化合物7与EphA2受体之间的相互作用的ITC数据。
实施例IV.在ALS动物模型中的体内功效。
为了确定待注射到SOD1(G93A)-突变小鼠中的近似剂量，与只接受媒介物作为对照的未经处理的小鼠(n＝2)相比，首先在出生后第60天直到终点用30mg/Kg的化合物7腹膜内处理2只小鼠数周，并且观察小鼠的任何毒性迹象。在该预备研究结束时，与对照小鼠相比，在经处理的小鼠中没有观察到毒性的不良迹象。此外，观察到经处理的小鼠存活增加，表明可以用更大量的动物进行更鲁棒(robust)的研究。
将来自同一窝幼崽的相同性别的同等数目的SOD1(G93A)-突变小鼠随机分为两组(n＝12)。从出生后第60天开始直至终点用化合物7或盐水对照通过腹膜内注射处理小鼠。用30mg/kg的化合物7进行的每日处理将平均寿命从对照小鼠的134.3±7.2天提高到经化合物7处理的小鼠的142.8±6.9天(p<0.01，Student's t-检验)。化合物7的处理改变了病程。从疾病发作到终点的平均存活时间对于对照小鼠和经化合物7处理的小鼠来说分别是28.2±4.2天和38.6±5.7天(p<0.01，Student's t-检验)。Kaplan-Meier存活曲线显示，与对照小鼠相比，经化合物7处理的小鼠的存活增加(图3)。
图3：使用化合物7的体内功效研究。(A)单独用化合物7(生理盐水中，30mg/Kg，每日腹膜内)或盐水处理的SOD1(G93A)小鼠的存活时间的累积概率。化合物7的处理延长了存活，而不影响疾病发作。(B)与在ephA4+/-小鼠中观察到的类似，化合物7的处理延长了SOD1(G93A)小鼠从疾病发作到终点的平均存活时间并且延长了总寿命。使用Kaplan–Meier法分析该数据。动物研究。将来自同一窝幼崽的相同性别的同等数目的SOD1(G93A)-突变小鼠随机分为两组。从出生后第60天开始直至终点用化合物7或盐水对照通过腹膜内注射处理小鼠。将化合物7以2mg/mL的浓度溶解于生理盐水中，并用0.2μm过滤器除菌。每天用化合物7以30mg/kg体重的剂量处理小鼠。每天评估动物的后肢震颤发作和伸展反射消失的时间。终点被指定为小鼠在被推倒为侧躺之后不能在10秒内翻转的点。在这个阶段，将小鼠杀死。使用Kaplan–Meier法比较疾病发作和存活时间。用Student's t-检验分析经化合物7处理的小鼠与经盐水处理的小鼠之间从疾病发作到终点的存活时间的差异。数值以平均值±SD给出。通过Agilux(Cambridge,MA)并在内部进行初步BBB渗透和PK研究。
实施例V：评估化合物7与安慰剂相比在ALS受试者中口服给药的功效、耐受性和安全性 的临床试验
该研究的目的是评估化合物7与安慰剂相比在ALS受试者中口服给药的功效、耐受性和安全性。
研究类型：介入性
研究设计：分配：随机
终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：平行分配
掩蔽：双盲(受试者、照顾者、研究者、结果评估者)
主要目的：治疗
主要结果测量指标：ALS功能评级评分(ALSFRS-R斜率)的变化[时间范围：52周][指定为安全问题：否]
次要结果测量指标：从基线到首次发生死亡、气管切开术或永久性辅助通气的时间。[时间范围：52周][指定为安全问题：否]
资格性：
符合研究的年龄：18岁至80岁
符合研究的性别：两者
接受健康志愿受试者：否
标准：
根据修订的El Escorial标准，将具有散发性或家族性ALS的受试者分类为明确的、可能的或实验室支持的可能的ALS。
入选标准：
1.根据El-Escorial标准被诊断为明确的或可能的ALS。
2.受试者在筛查访视前3年内经历了第一次ALS症状。
3.慢速VC测试等于或大于预测值的70％。
4.ALSFRS-R上3个呼吸道项目的总和必须至少达到10分。
5.在筛查访视之前，服用利鲁唑(riluzole)的受试者必须处于稳定剂量至少8周。
6.年龄18-80岁(含)
排除标准：
1.使用有创或无创通气。
2.进行了胃造口术的受试者。
3.具有任何有临床意义的或不稳定的医疗状况的受试者。
4.参与任何其他试验性药物试验或使用试验性药物的受试者(在筛查前12周内及之后)。
5.妊娠或哺乳期女性。
尽管本文中已显示和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅为举例而提供。本领域技术人员能够想到多种变型、变化和替代，而不偏离本发明。应当理解，在实践本发明时，可采用本文中所述的本发明实施方案的多种替代方案。旨在由所附权利要求限定本发明的范围，且由其涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同内容。

Claims (60)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为–C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(＝O)2-或-C(＝O)NHS(＝O)2-；
R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基、杂环烷基或环烷基；其中该烷基、杂环烷基和环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R5为-H、-CH3、-C2H5、-C(＝O)H、-C(＝O)芳基、-C(＝O)烷基或-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3；
R6为-H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、S(＝O)2NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3；
Ra为R6、芳基或杂芳基；其中该芳基或杂芳基任选地被一个或多个Rb取代；
Rb为-H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；
n为0-4；且
k为1-1000。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n为2-4。
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个或多个Ra取代的烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个或多个Ra取代的–CH3或–CH2CH3。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个Ra取代的–CH3或–CH2CH3。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为被两个Ra取代的–CH3或–CH2CH3。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1、R2和R3各自独立地为被一个Ra取代的–CH3。
8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4为被两个Ra取代的–CH2CH3。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个或多个Rb取代。
11.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个Rb取代。
12.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被芳基取代的烷基，该芳基任选地被一个或多个Rb取代。
13.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被苯基取代的烷基，该苯基任选地被一个Rb取代。
14.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被苯基取代的烷基，该苯基任选地被一个或多个Rb取代。
15.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3为被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
16.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3为被吡啶基取代的烷基，该吡啶基任选地被一个或多个Rb取代。
17.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3为被吡啶基取代的烷基，该吡啶基任选地被一个Rb取代。
18.如权利要求1-6或8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4为被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
19.如权利要求1-6或8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4为被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个或多个Rb取代。
20.如权利要求1-6或8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4为被R6取代且被杂芳基取代的烷基，该杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
21.如权利要求1-6或8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4为被R6取代且被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个或多个Rb取代。
22.如权利要求1-6或8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4为被R6取代且被吲哚基取代的烷基，该吲哚基任选地被一个Rb取代。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Rb为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Rb为-H、-OH、-OCH3、-F或-Cl。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为-H或-C(＝O)NH2。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X1、X2、X3和X4各自独立地为–C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X1、X2、X3和X4各自为–C(＝O)NH-。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中式(I)化合物具有式(Ia)：
其中
R5为-H、-CH3、-C2H5、-C(＝O)H、-C(＝O)芳基、-C(＝O)烷基或-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3；
Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；
n’为0-4；
k为1-1000；且
p、q、r和s各自独立地为1-3。
30.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中式(I)化合物具有式(Ib)：
其中
R5为-H、-CH3、-C2H5、-C(＝O)H、-C(＝O)芳基、-C(＝O)烷基或-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3；
R6为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3；
Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(＝O)2NH2、-CF3、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NO2、-S(＝O)CH3、-NHS(＝O)2CH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2OCH3或-OCH2CH2OCH3；
n’为0-4；
k为1-1000；且
p、q、r和s各自独立地为1-3。
31.如权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为–H或-C(＝O)NH2。
32.如权利要求29-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n’为1。
33.如权利要求29-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n’为3。
34.如权利要求29-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n’为4。
35.如权利要求29-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地为-H、-OH、-OCH3、-F或-Cl。
36.如权利要求29-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1；且Rb1为-OH。
37.如权利要求29-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1；且Rb2为-Cl。
38.如权利要求29-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中r为1；且Rb3为-H。
39.如权利要求29-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中s为1；且Rb4为-H、-OH、-OCH3、-F或-Cl。
40.如权利要求1-39中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R5为–H。
41.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R5为-C(＝O)(CH2CH2O)kCH3。
42.如权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为1至100。
43.如权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为100至500。
44.如权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为500至1000。
45.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，该化合物由下式表示：
46.一种药物组合物，其包含权利要求1-45中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
47.一种药物组合物，其包含权利要求1-45中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂，其中该药物组合物为纳米颗粒的形式。
48.一种治疗有需要的受试者中的肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的权利要求1-45中任一项的化合物。
49.一种治疗有需要的受试者中的肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，其包括向该受试者施用权利要求46或47的药物组合物。
50.一种治疗有需要的受试者中的凝血异常的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的权利要求1-45中任一项的化合物。
51.一种治疗有需要的受试者中的凝血异常的方法，其包括向该受试者施用权利要求46或47的药物组合物。
52.一种治疗有需要的受试者的胃癌的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的权利要求1-45中任一项的化合物。
53.一种治疗有需要的受试者的胃癌的方法，其包括向该受试者施用权利要求46或47的药物组合物。
54.一种治疗有需要的受试者中的脊髓损伤的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的权利要求1-45中任一项的化合物。
55.一种治疗有需要的受试者中的脊髓损伤的方法，其包括向该受试者施用权利要求46或47的药物组合物。
56.一种治疗有需要的受试者的阿尔茨海默病(AD)的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的权利要求1-45中任一项的化合物。
57.一种治疗有需要的受试者的阿尔茨海默病(AD)的方法，其包括向该受试者施用权利要求46或47的药物组合物。
58.一种治疗有需要的受试者中的外伤性脑损伤的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的权利要求1-45中任一项的化合物。
59.一种治疗有需要的受试者中的外伤性脑损伤的方法，其包括向该受试者施用权利要求46或47的药物组合物。
60.如权利要求48-59中任一项所述的方法，其中鼻内、口服、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌肉内、局部或皮下施用权利要求1-45中任一项的化合物或权利要求46或47的药物组合物。
CN201680038753.9A 2015-04-29 2016-04-29 靶向epha4的配体结合域的新型epha4抑制剂 Pending CN107820495A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562154670P 2015-04-29 2015-04-29
US62/154,670 2015-04-29
PCT/US2016/030070 WO2016176562A1 (en) 2015-04-29 2016-04-29 Novel epha4 inhibitors targeting its ligand binding domain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107820495A true CN107820495A (zh) 2018-03-20

Family

ID=57198786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680038753.9A Pending CN107820495A (zh) 2015-04-29 2016-04-29 靶向epha4的配体结合域的新型epha4抑制剂

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20180127464A1 (zh)
EP (1) EP3288932A4 (zh)
JP (1) JP2018519247A (zh)
KR (1) KR20170141730A (zh)
CN (1) CN107820495A (zh)
AU (1) AU2016255504A1 (zh)
BR (1) BR112017023261A2 (zh)
CA (1) CA2983277A1 (zh)
EA (1) EA201792380A1 (zh)
WO (1) WO2016176562A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110922349A (zh) * 2019-11-29 2020-03-27 四川大学 一种抗肿瘤化合物的合成及其在多发性骨髓瘤中的应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021217047A1 (en) * 2020-04-23 2021-10-28 The Regents Of The University Of California Epha4 targeting compounds and methods of use thereof
US11732007B2 (en) 2020-09-28 2023-08-22 The Regents Of The University Of California Therapeutic compounds and methods

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996015148A2 (en) * 1994-11-16 1996-05-23 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
CN101432022A (zh) * 2006-02-28 2009-05-13 肿瘤疗法科学股份有限公司 利用抗-EphA4抗体效应物作用损伤细胞的方法
WO2011159917A2 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof
CN105008355A (zh) * 2012-12-28 2015-10-28 奥里巴斯医药公司 作为蛋白激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1638514A4 (en) * 2003-06-06 2009-11-18 Medimmune Inc USE OF EPHA4 AND MODULATOR OR EPHA4 FOR THE DIAGNOSIS, TREATMENT AND PREVENTION OF CANCER
US20100197688A1 (en) * 2008-05-29 2010-08-05 Nantermet Philippe G Epha4 rtk inhibitors for treatment of neurological and neurodegenerative disorders and cancer
WO2011021581A1 (ja) * 2009-08-20 2011-02-24 学校法人早稲田大学 標的生体高分子の選択的標識剤
WO2011146595A2 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Zwitterionic reagents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996015148A2 (en) * 1994-11-16 1996-05-23 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
CN101432022A (zh) * 2006-02-28 2009-05-13 肿瘤疗法科学股份有限公司 利用抗-EphA4抗体效应物作用损伤细胞的方法
WO2011159917A2 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof
CN105008355A (zh) * 2012-12-28 2015-10-28 奥里巴斯医药公司 作为蛋白激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAINAN WU, ET AL: "HTS by NMR of Combinatorial Libraries: A Fragment-Based Approach to Ligand Discovery", 《CHEMISTRY & BIOLOGY》 *
RAVI P. NARGUND, ET AL: "Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues. Design Considerations and Therapeutic Potential", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110922349A (zh) * 2019-11-29 2020-03-27 四川大学 一种抗肿瘤化合物的合成及其在多发性骨髓瘤中的应用
CN110922349B (zh) * 2019-11-29 2022-04-26 四川大学 一种抗肿瘤化合物的合成及其在多发性骨髓瘤中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170141730A (ko) 2017-12-26
EP3288932A4 (en) 2018-12-05
JP2018519247A (ja) 2018-07-19
CA2983277A1 (en) 2016-11-03
BR112017023261A2 (pt) 2018-08-07
AU2016255504A1 (en) 2017-11-16
EP3288932A1 (en) 2018-03-07
EA201792380A1 (ru) 2018-04-30
WO2016176562A1 (en) 2016-11-03
US20180127464A1 (en) 2018-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109415360A (zh) 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
ES2651162T3 (es) Antagonistas fluorados de integrina
CN110437205A (zh) 吡啶烯基哌啶衍生物及其用途
RU2521333C2 (ru) Способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов
CN108349968A (zh) 抗菌治疗剂和预防剂
RU2694624C2 (ru) Производные пирролидинона в качестве ингибиторов метар-2
CN112601513B (zh) 治疗眼部疾病的药物
CN106243088B (zh) 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
CN109862893A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
CN109890388A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
CN101115736A (zh) 钾通道调节剂和它们的医药用途
JP2019523260A (ja) キラルペプチド
CN109863139A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
CN109563088A (zh) MEK/PI3K和mTOR/MEK/PI3K生物途径的多功能抑制剂和使用多功能抑制剂的治疗方法
CN107820495A (zh) 靶向epha4的配体结合域的新型epha4抑制剂
CN108699085A (zh) 皮质抑素类似物及其用途
US8513280B2 (en) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
CN109843868A (zh) Olig2活性的抑制
JPH09511483A (ja) α−２−アドレノセプター作動剤として有用な６−（２−イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物
US10266490B2 (en) Radioprotector compounds
CN109180670A (zh) 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
CN102267998B (zh) 新型抗寄生虫吡嗪异喹啉衍生物
CN109734712A (zh) 芳基或杂芳基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
CN112773791B (zh) 一种s1p抑制剂在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用
JP2019534269A (ja) Ｃｓｆ−１ｒの阻害剤を使用して眼疾患を治療するための方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180320