JP2019523260A - キラルペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2016年4月11日に出願された米国仮出願第62/321,168号(この全体は、参考として本明細書に援用される)に対する優先権を主張する。
X1−X2−X3−X4
I
の構造を有し、
式中、
X1はN末端アミノ酸であり、X4はC末端アミノ酸であり、
さらに、
X1は、−N(R)2または−N(R)−C(O)−Rから選択されるN末端部分を含み、
X4は、−C(O)ORまたは−C(O)N(R)2から選択されるC末端部分を含み、
各Rは独立して、水素、または任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
さらに、
X2およびX4は、陽イオン性アミノ酸であるか、または
X1およびX3は、陽イオン性アミノ酸であるかのいずれかであり、
さらに、
X1はLアミノ酸であり、X2、X4、およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X2はLアミノ酸であり、X1、X3、およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X4はDアミノ酸であり、X1、X2、およびX3のそれぞれはLアミノ酸であり、
X1、X2、およびX3のそれぞれはDアミノ酸であり、X4はLアミノ酸であり、
X1およびX2のそれぞれはDアミノ酸であり、X3およびX4のそれぞれはLアミノ酸であり、
X1およびX2のそれぞれはLアミノ酸であり、X3およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X3はDアミノ酸であり、X1、X2、およびX4のそれぞれはLアミノ酸であり、
X3はLアミノ酸であり、X1、X2、およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X1およびX4のそれぞれはLアミノ酸であり、X2およびX3のそれぞれはDアミノ酸であり、
X1およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、X2およびX3のそれぞれはLアミノ酸であり、
X1およびX3のそれぞれはLアミノ酸であり、X2およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X1およびX3のそれぞれはDアミノ酸であり、X2およびX4のそれぞれはLアミノ酸であり、
X1、X2、X3、およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、または
X1、X2、X3、およびX4のそれぞれはLアミノ酸である。
A.化学的定義
本明細書で使用される下記の定義は、他に指示しない限り適用するものとする。本開示の目的で、化学元素は、元素の周期表(CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版)に従い同定される。さらに、有機化学の一般原理は、その内容全体が参照により組み込まれる「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito: 1999年、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編集: Smith, M.B.およびMarch, J.、John Wiley & Sons、New York: 2001年に記載されている。
投与:本明細書で使用される「投与」という用語は、典型的には、被験体または系への組成物の投与を指す。当業者なら、適切な状況で被験体に、例えばヒトに投与するのに利用され得る様々な経路に気付くであろう。例えば、一部の実施形態では、投与は、眼、経口、非経口、局所などであってもよい。一部の特定の実施形態では、投与は、気管支(例えば、気管支点滴注入)、頬側、皮膚(例えば、真皮に局所的、皮内、皮膚間(interdermal)、経皮などの1つまたは複数であってもよく、あるいはそれらを含んでいてもよい)、経腸、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻内、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内(intraventricular)、特定臓器内(例えば、肝内)、粘膜、鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管(例えば、気管内点滴注入)、膣、硝子体などであってもよい。一部の実施形態では、投与は、断続的(例えば、時間において分けられた複数の用量)および/または周期的(例えば、共通の期間ごとに分けられた個々の用量)投薬である、投薬を含んでいてもよい。一部の実施形態では、投与は、少なくとも選択された期間にわたる連続投薬(例えば、潅流)を含んでいてもよい。
Bendavia
ある特定の芳香族陽イオン性ペプチド、好ましくはDLLLキラリティーのテトラペプチド、および最も好ましくはBendavia(D−Arg−Dmt−Lys−Phe−NH2)は、ミトコンドリア予備能力(MPT)を受け、またはその能力を完全に妨げさえするミトコンドリアの数を、著しく低減させることが示されてきた。例えば、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2004/0248808号および米国特許第7,718,620号、ならびにそこに引用される参考文献を参照されたい。MPTを受けかつ妨げるミトコンドリアの数の低減には、様々な利益があり;MPTは、ヒトおよび哺乳動物におけるいくつかの一般的な疾患および状態に関連付けられることが報告される。例えば、その全体が参照により組み込まれるWO2008/154373A1、WO2009/110363A1、WO2009/108695A1、WO2011/019809A1、WO2011/044044A1、WO2011/106717A1、WO2011/025734A1、WO2011082328A1、WO2012006569A1、WO2013/126597A1、WO2013/149172A1、WO2013/126775A1、WO2014/022522A1、WO2014066419A1、WO2014/134562A1、WO2015/017781A1、WO2015/023680A1、WO2015/084875A1、WO2015/130577A1、WO2015/048522A1、WO2015/048647A1、およびWO2016/004441A1を参照されたい。
数ある中でも、本開示は、カルジオリピンと相互作用するペプチド剤に特有の、構造的特徴に関する洞察を包含する。例えば、数ある中でも本開示は、アミノ酸側鎖の空間的立体配置、特に、各陽イオン性部分がペプチドの同じ側に存在し、残りの部分(例えば、疎水性部分、極性部分、親水性部分)とは反対側に存在する立体配置は、実際のアミノ酸配列よりも重要であるという洞察を、包含する。図1を参照されたい。追加として、本開示は、カルジオリピンとの結合に有効なペプチド剤は、この空間的立体配置を維持しかつキラリティーおよびアミノ酸配列のバリエーションを可能にしなければならないという洞察を提供する。例えば、ペプチドキラリティーは、例えばLDDD、DLDD、DDDL、LLLD、DDLL、LLDD、LLDL、DDLD、LDDL、DLLD、LDLD、DLDL、DDDD、またはLLLLを含む。さらなる例として、本開示は、アミノ酸の順序を逆にしかつキラリティー(即ち、DDDL)を反転させることにより、1つの結合シフトを有するBendaviaのDLLL配向に類似した配向を有するペプチドをもたらし、それに対してアミノ酸の順序を逆にしかつキラリティー(即ち、LLLD)を逆にすることにより、反転したキラル配向をもたらすという洞察を提供する。図2を参照されたい。
X1−X2−X3−X4
I
のペプチド剤を提供し、
式中、
X1はN末端アミノ酸であり、X4はC末端アミノ酸であり、
さらに、
X1は、−N(R)2または−N(R)−C(O)−Rから選択されるN末端部分を含み、
X4は、−C(O)ORまたは−C(O)N(R)2から選択されるC末端部分を含み、
各Rは独立して、水素、または任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
さらに、
X2およびX4は、陽イオン性アミノ酸であるか、または
X1およびX3は、陽イオン性アミノ酸であるかのいずれかであり、
さらに、X1はLアミノ酸であり、X2、X4、およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X2はLアミノ酸であり、X1、X3、およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X4はDアミノ酸であり、X1、X2、およびX3のそれぞれはLアミノ酸であり、
X1、X2、およびX3のそれぞれはDアミノ酸であり、X4はLアミノ酸であり、
X1およびX2のそれぞれはDアミノ酸であり、X3およびX4のそれぞれはLアミノ酸であり、
X1およびX2のそれぞれはLアミノ酸であり、X3およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X3はDアミノ酸であり、X1、X2、およびX4のそれぞれはLアミノ酸であり、
X3はLアミノ酸であり、X1、X2、およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X1およびX4のそれぞれはLアミノ酸であり、X2およびX3のそれぞれはDアミノ酸であり、
X1およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、X2およびX3のそれぞれはLアミノ酸であり、
X1およびX3のそれぞれはLアミノ酸であり、X2およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X1およびX3のそれぞれはDアミノ酸であり、X2およびX4のそれぞれはLアミノ酸であり、
X1、X2、X3、およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、または
X1、X2、X3、およびX4のそれぞれはLアミノ酸である。
式中、
R1、R2、R3、およびR4のそれぞれは、独立して、−H、またはC1〜20脂肪族;−(CH2)m−N(R)2;−(CH2)n−NR−CH−(NR2)2;0〜5回出現する−Rもしくは−ORで置換されたフェニル;および−Cyからなる群より選択される、任意選択で置換された基であり、
各Rは独立して、水素、または任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
mは0〜12であり、
nは0〜6であり、
各−Cyは、独立して、3〜9員の飽和または部分不飽和単環式炭素環;窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜9員の飽和または部分不飽和単環式複素環;および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環からなる群より選択される、任意選択で置換された環であり、
R5は、−ORまたは−N(R)2であり、
各R6は、独立して−Rまたは−C(O)Rであり、
R1、R2、R3、およびR4は、交互に陽イオン性部分を含む。
一部の実施形態では、本開示は、患者におけるまたは生体試料におけるミトコンドリアの呼吸を阻害する方法であって、本明細書に開示されるペプチド剤または組成物を前記患者に投与するまたは前記生体試料に接触させるステップを含む方法を提供する。
それを必要とする被験体に、本明細書に開示されるペプチド剤または組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で提供されるペプチド剤は、医薬組成物などの組成物に調製されかつ/または利用される。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は、治療有効量の、提供されるペプチド剤と、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容される賦形剤、および薬学的に許容される担体から選択される、少なくとも1種の薬学的に許容される不活性成分とを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射、経口投与、頬側投与、吸入、鼻投与、局所投与、眼科的投与、または眼投与(optic administration)のために製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、吸入剤、鼻噴霧液剤、坐剤、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散物、懸濁剤、液剤、エマルジョン剤、軟膏剤、ローション剤、点眼剤、または点耳剤である。
一般に、本明細書に記載されるペプチド剤は、任意の利用可能な技術の使用を通して調製されてもよい。一部の実施形態では、ペプチド剤は、本明細書に記載され、利用可能な溶液相合成方法によって合成される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド剤は、利用可能な固相合成方法によって合成される。
本開示は、様々な特定のペプチド剤の、調製および/または試験/特徴付けを例示する。当業者なら、本開示を読むことにより、ある特定の他のペプチドを本開示の教示に従い調製することができ、目的のペプチド剤を本明細書に記載されるように同定および/または特徴付けすることができることを、理解されよう。
同定されるかまたは特徴付けられる薬剤と、カルジオリピンを含みかつ上記薬剤を用いてミトコンドリアの呼吸の1つまたは複数の特徴の検出を可能にする系とを接触させるステップであって、この薬剤は、上記に定義された式Iのテトラペプチド剤と構造的特徴を共有し、この構造的特徴は、
カルジオリピンと接触する少なくとも1つの陽イオン性部分
を含む、ステップと、
薬剤が存在しないときに比べて薬剤が存在するときに、系におけるミトコンドリアの呼吸の1つまたは複数の特徴の場合、ミトコンドリア呼吸調節剤として薬剤を同定するまたは特徴付けるステップと
を含む。
一部の実施形態では、ペプチド剤は、標準的な溶液相ペプチド合成技法により合成され;一部の実施形態では、ペプチド剤は、標準的な固相ペプチド合成技法によって合成される。
本実施例は、細胞内の2つの主なエネルギー生成経路、ミトコンドリアの呼吸および解糖について調べる。HepG2ヒト肝臓がん細胞株に、試験化合物を投与し、実時間で、細胞外酸素レベルおよびpHを、XFe96フラックスアナライザ(Seahorse Biosciences)を使用して測定した。XFe技術は、酸化的リン酸化(OXPHOS)および解糖に対する効果を同時に決定するために、酸素消費速度(OCR)と細胞外酸性化速度(ECAR)とを同時に測定するよう固体状態センサを使用する。次いで細胞を、ミトコンドリア機能の様々な阻害剤に対する逐次曝露に供して、細胞代謝を評価した。
本実施例は、細胞における2つの主なエネルギー生成経路、ミトコンドリアの呼吸および解糖を調べる。GM01299プロピオン酸血症ヒト細胞株に、上記実施例2で概説した一般的なプロトコールを使用して、試験化合物I−17を投与した。
本実施例は、細胞における2つの主なエネルギー生成経路、ミトコンドリアの呼吸および解糖を調べる。GM05162デュシェンヌ型筋ジストロフィーヒト細胞株に、上記実施例2で概説した一般的なプロトコールを使用して、試験化合物I−17を投与した。
本実施例は、細胞における2つの主なエネルギー生成経路、ミトコンドリアの呼吸および解糖を調べる。GM16548レット症候群ヒト細胞株に、上記実施例2で概説した一般的なプロトコールを使用して、試験化合物I−39を投与した。
本実施例は、細胞における2つの主なエネルギー生成経路、ミトコンドリアの呼吸および解糖を調べる。GM01061ハンチントン病ヒト細胞株に、上記実施例2で概説した一般的なプロトコールを使用して、試験化合物I−39を投与した。
この研究の1つの目標は、MDXマウスにける進行性筋ジストロフィーに対する試験化合物の効力を調査することである。マウスに、5週齢で開始して17週齢まで化合物を投与した。16週齢で、マウスの微細運動の運動学について試験をした。17週齢で、定量的筋肉T2 MRIを行って、浮腫および組織損傷を評価した。17週齢のエンドポイントで、クレアチンキナーゼ(CK)測定のために血漿を収集した。この動物モデルは、I−17で処理したMDXマウスが、ビヒクルで処理したMDXマウスに比べ、MRIにより測定されたときに線維症の低減を示すことを実証した。
全ての動物実験は、実験用動物の世話および使用に関してアメリカ国立衛生研究所(NIH)の指針に従い実施し、フィンランドの国立動物実験委員会(the National Animal Experiment Board)により承認された。
下記の処置群を使用した:
群1:ビヒクル(0.9%のノーマルセーライン)溶液250uLで処理した(s.c.、QD)10匹のC57雄マウス。
群2:ビヒクル(0.9%のノーマルセーライン)溶液250uLで処理した(s.c.、QD)10匹のMDX雄マウス。
群3:ペプチド溶液(0.3mg/ml)250ulで処理した(s.c、QD)10匹のMDX雄マウス。
研究パラダイムの概略を図3に示す。全てのマウスを、温度(22±1℃)および湿度(30〜70%)が制御された環境内で、その通常の明暗サイクル(7:00〜20:00)で、ケージ当たり最大4〜5匹の群に収容した。全てのマウスを、地面を覆う清潔な敷き藁のあるケージに収容し、敷き藁は、動物に乾燥した敷き藁を提供するために必要に応じて頻繁に交換した。この基本的な環境に、遊び用のトンネル(琥珀色、保証済み、透明、BioServ Product#K3323)、木製営巣材料、木製咀嚼スティックを追加して充実させた。食物(Purina Lab Diet 5001)および水は、そのホームケージ内でマウスが自由に入手可能であった。
微細運動技能を、16週齢の歩行モードを使用して、MotoRater(TSE Systems、Homburg、Germany)で測定した。試験期間の数日前、軽いイソフルランの麻酔下で、肢の柔皮を除去した。試験当日、肢の関節および尾の一部など、マウスの体の適切なポイントにマークを付けて、データ分析プロセスが容易になるようにした。運動データを、3つの異なる次元から、下からおよび両側面から、高速カメラ(300フレーム/秒)を使用して撮影した。各マウスの撮影されたビデオを、最初にSimiMotionソフトウェアに変換して、体のマークが付いたポイントを追跡することにより生データ(即ち、地面に対する座標中の異なる身体ポイントの運動)を得、3次元のそれぞれは相関していた。異なる歩行パターンおよび運動を、カスタムメイドの自動化分析システムを使用して分析した。分析されたパラメータは、例えば:1)全体的歩行パターンパラメータ(ストライドの時間および速度、ステップ幅、ストライド中の立脚(stance)および遊脚時間(swing time)、肢間協調)、2)体位および身体平衡(趾クリアランス、腸骨稜および腰の高さ、後肢の突出および後退、尾の位置および運動)、および3)微細運動技能(ストライド中の遊脚速度、遊脚相中の単収縮計量(jerk metric)、異なる関節の角度範囲および偏差、垂直および水平の頭部の運動)を含んでいた。
MRI分析を、最大勾配強度750mT/mが可能な勾配設定を備え、かつBruker Avance IIIコンソール(Bruker Biospin GmbH、Ettlingen、Germany)とインターフェースをとることが可能な、ボアサイズが160mmの水平11.7T磁石で行った。ボリュームコイル(Bruker Biospin GmbH、Ettlingen、Germany)を、送信のために使用し、表面フェーズドアレイコイルは受信のために使用した(Rapid Biomedical GmbH、Rimpar、Germany)。イソフルランで麻酔をしたマウスを、ヘッドホルダに固定し、勾配コイルに対して標準的な向きで、磁石のボア内に位置決めした。
全ての値は、平均±平均の標準誤差(SEM)として提示され、差は、p<0.05レベルで統計的に有意であると見なされた。統計分析は、StatsDirect統計ソフトウェアを使用して行った。MDX処置群の間の差を、一元ANOVAの後にダネット検定(MDXビヒクル群との比較)を使用することによって分析した。ビヒクルで処理されたWTとMDXマウスとの間の差を、ステューデントt検定を使用して分析した。
体重&死亡率
MDX処置群の間で体重に差はなかった。体重は、5〜17週齢の、ビヒクルで処理したC57マウスに比べ、ビヒクルで処理したMDXマウスにおいて著しく増加した(p<0.05)。
マウスの歩行特性および微細運動技能を、16週齢で評価した。マウスを、それらの微細運動能力および歩行特徴に関して、歩行モードを使用して試験をした。データを、91個の全く異なるパラメータ全体に関して分析し、ならびに主構成成分分析を使用して全てのパラメータを一緒に分析した(PPCA)。
腓腹筋高信号域%の値は、ビヒクル(s.c.)群と比較して、薬物(s.c.)群で減少した(p<0.05)。高信号域%値は、ビヒクルで処理したC57マウスと比較して、ビヒクルで処理したMDXマウスにおいて高かった(p<0.05)(図5)。
実験手順:
研究を、擬似胃液(SGF)中で実施した。SGFは、NaCl 2.0gおよび精製されたペプシン(ブタの胃粘膜に由来)3.2gを、10N HCl 7mLに溶解し、十分な水を加えて1000mLにすることにより調製した。pHを、pH 1.2に調整した。DMSOストックを、I−17用に最初に調製した。DMSO溶液のアリコートを、37℃に予備的に温められたマトリクス0.5mLに投与し、最終的なI−17の濃度を1μMにした。バイアルを、ベンチトップThermomixer(登録商標)で、実験の継続中は保持した。別のチューブに、各マトリクスにおける各時点で投与した。適切な時間(0、15、30、60、および120分)に、内部標準を含有するアセトニトリル(ACN)1.0mLを単一のチューブに直接添加した。試料を混合し、次いで直ぐに、実験が終わるまで4℃で保存した。最終時点で試料採取した後、チューブを3,000rpmで10分間遠心分離にかけた。上清のアリコートを取り出し、水で希釈し、LC−MS/MSにより分析した。
実験結果:
液体クロマトグラフィ
カラム:Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 30×2.1mm、1.7mm
M.P.緩衝液:25mM ギ酸アンモニウム緩衝液、pH3.5
水性リザーバ(A):水90%、緩衝液10%
有機リザーバ(B):アセトニトリル90%、緩衝液10%
流量:0.7mL/分
オートサンプラ:注入体積5μL
洗浄1:水/メタノール/2−プロパノール:1/1/1;およびギ酸0.2%
洗浄2:水中0.1%のギ酸
機器:PE SCIEX API 4000
インターフェース:ターボイオンスプレー
モード:多重反応モニタリング
方法:1.0分の持続時間
この研究では、I−17の経口バイオアベイラビリティを、雄スプラークドーリーラットにおいて評価した。I−17を、10mg/kgで、経口(PO)投与経路により投与した。血液試料を、用量後6時間まで収集し、I−17の血漿濃度をLC−MS/MSにより決定した。薬物動態パラメータを、WinNonlin(v6.3)を使用して決定した。
この研究では、十二指腸投薬後のI−17のバイオアベイラビリティを、雄スプラークドーリーラットにおいて評価した。I−17を、十二指腸内(ID)投与経路によって、1mg/kgで投与した。血液試料を用量後6時間まで収集し、I−17の血漿濃度をLC−MS/MSにより決定した。薬物動態パラメータは、Phoenix WinNonlin(v6.4)を使用して決定した。1mg/kgでI−17をID投薬した後、平均Cmaxは143±35.6ng/mLであった。tmaxを、投薬後15から30分の間で観察した。平均半減期は1.48時間であった。AUClastに基づく平均曝露は、142±39.3時間*kg*ng/mL/mgであり、I−17に関する平均十二指腸内バイオアベイラビリティは、3.63±1.00%であった。
この研究の目的は、1)ヒト、ラット、およびイヌの血漿、2)ヒト、ラット、およびイヌの全血、および3)様々な酵素を含有する擬似腸液中の、I−17の安定性を決定することであった。
研究は、男女混合のヒト血漿および全血、雄スプラークドーリーラットの血漿および全血、ならびに雄ビーグル犬の血漿および全血において実施した。全ての血漿および血液は、Bioreclamationから得られ、ヘパリンナトリウム上に収集した。血漿を、実験開始前にpH7.4に調整した。研究は、様々な酵素の存在下、擬似腸液においても実施した。擬似腸液は、リン酸二水素カリウム6.8gを1.0Lの水に溶解することによって調製した。この溶液のアリコートを採取し、pHを3.5または6.8のいずれかに調整した。次いで個々の酵素を、実験ごとにアリコートにスパイクした。DMSOストックを、I−17用に最初に調製した。DMSO溶液のアリコートを、1μMの最終的なI−17濃度で、37℃に予備的に温められているマトリクス1.5mLに投与した。バイアルを、ベンチトップThermomixer(登録商標)で、実験の継続中は保持した。アリコート(200μL)を、各時点(0、15、30、60、および120分)で採取し、600μLのアセトニトリル含有内部標準が事前に充填されている96ウェルプレートに添加した。試料を、実験が終わるまで4℃で保存した。最終時点で試料採取した後、プレートを混合し、次いで3,000rpmで10分間遠心分離にかけた。上清のアリコートを取り出し、窒素下で蒸発乾固させ、蒸留水を加えて再構成し、LC−MS/MSにより分析した。内部標準に対するピーク面積応答比(PARR)を、時間0のPARRと比較して、各時点で残留しているパーセントを決定した。半減期を、GraphPadソフトウェアを使用して計算し、単相指数関数的減衰方程式に当て嵌めた。
この研究では、I−17の経口バイオアベイラビリティを、雄ビーグル犬で評価した。I−17を、静脈内(IV)、十二指腸内(ID)、および経口(PO)投与経路により、それぞれ1mg/kgで投与した。血液試料を、用量後24時間まで収集し、I−17の血漿濃度をLC−MS/MSにより決定した。薬物動態パラメータを、Phoenix WinNonlin(v6.4)を使用して決定した。
当業者なら、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を、通常の実験を使用するだけで理解するであろうしまたは確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記説明に限定するものではなく、むしろ下記の特許請求の範囲で述べられる。
Claims (75)
- 式I:
X1−X2−X3−X4
I
のテトラマーペプチド剤であって、
式中、
X1はN末端アミノ酸であり、X4はC末端アミノ酸であり、
さらに、
X1は、−N(R)2または−N(R)−C(O)−Rから選択されるN末端部分を含み、
X4は、−C(O)ORまたは−C(O)N(R)2から選択されるC末端部分を含み、
各Rは、独立して、水素、または任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
さらに、
X2およびX4は、陽イオン性アミノ酸であるか、または
X1およびX3は、陽イオン性アミノ酸であるかのいずれかであり、例外として、
さらに、
X1はLアミノ酸であり、X2、X4、およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X2はLアミノ酸であり、X1、X3、およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X4はDアミノ酸であり、X1、X2、およびX3のそれぞれはLアミノ酸であり、
X1、X2、およびX3のそれぞれはDアミノ酸であり、X4はLアミノ酸であり、
X1およびX2のそれぞれはDアミノ酸であり、X3およびX4のそれぞれはLアミノ酸であり、
X1およびX2のそれぞれはLアミノ酸であり、X3およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X3はDアミノ酸であり、X1、X2、およびX4のそれぞれはLアミノ酸であり、
X3はLアミノ酸であり、X1、X2、およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X1およびX4のそれぞれはLアミノ酸であり、X2およびX3のそれぞれはDアミノ酸であり、
X1およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、X2およびX3のそれぞれはLアミノ酸であり、
X1およびX3のそれぞれはLアミノ酸であり、X2およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、
X1およびX3のそれぞれはDアミノ酸であり、X2およびX4のそれぞれはLアミノ酸であり、
X1、X2、X3、およびX4のそれぞれはDアミノ酸であり、または
X1、X2、X3、およびX4のそれぞれはLアミノ酸である、
テトラマーペプチド剤。 - 前記ペプチド剤が塩形態にある、請求項1に記載のテトラマーペプチド剤。
- 前記塩形態が、薬学的に許容される塩形態である、請求項2に記載のテトラマーペプチド剤。
- X1がLアミノ酸であり、X2、X4、およびX4のそれぞれがDアミノ酸である、請求項1から3のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- X2がLアミノ酸であり、X1、X3、およびX4のそれぞれがDアミノ酸である、請求項1から3のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- X1、X2、およびX3がDアミノ酸であり、X4がLアミノ酸である、請求項1から3に記載のテトラマーペプチド剤。
- X4がDアミノ酸であり、X1、X2、およびX3のそれぞれがLアミノ酸である、請求項1から3に記載のテトラマーペプチド剤。
- X1およびX2のそれぞれがDアミノ酸であり、X3およびX4のそれぞれがLアミノ酸である、請求項1から3に記載のテトラマーペプチド剤。
- X1およびX2のそれぞれがLアミノ酸であり、X3およびX4のそれぞれがDアミノ酸である、請求項1から3に記載のテトラマーペプチド剤。
- X3がDアミノ酸であり、X1、X2、およびX4のそれぞれがLアミノ酸である、請求項1から3に記載のテトラマーペプチド剤。
- X3がLアミノ酸であり、X1、X2、およびX4のそれぞれがDアミノ酸である、請求項1から3に記載のテトラマーペプチド剤。
- X1およびX4のそれぞれがLアミノ酸であり、X2およびX3のそれぞれがDアミノ酸である、請求項1から3に記載のテトラマーペプチド剤。
- X1およびX4のそれぞれがDアミノ酸であり、X2およびX3のそれぞれがLアミノ酸である、請求項1から3に記載のテトラマーペプチド剤。
- X1およびX3のそれぞれがLアミノ酸であり、X2およびX4のそれぞれがDアミノ酸である、請求項1から3に記載のテトラマーペプチド剤。
- X1およびX3のそれぞれがDアミノ酸であり、X2およびX4のそれぞれがLアミノ酸である、請求項1から3に記載のテトラマーペプチド剤。
- X1、X2、X3、およびX4のそれぞれがDアミノ酸である、請求項1から3のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- X1、X2、X3、およびX4のそれぞれがLアミノ酸である、請求項1から3のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- X1およびX3が陽イオン性アミノ酸である、請求項1から17のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- X2およびX4が陽イオン性アミノ酸である、請求項1から17のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- X1およびX3が、疎水性、親水性、もしくは極性アミノ酸であり、X2およびX4が陽イオン性アミノ酸であるか、または
X1およびX3が陽イオン性アミノであり、X2およびX4が、疎水性、親水性、もしくは極性アミノ酸であるか
のいずれかである、前記請求項のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。 - X1が疎水性アミノ酸であり、X3が極性もしくは親水性アミノ酸であり、X2およびX4が陽イオン性アミノ酸であるか、
X1が極性もしくは親水性もしくは極性アミノ酸であり、X3が疎水性アミノ酸であり、X2およびX4が陽イオン性アミノ酸であるか、
X2が疎水性アミノ酸であり、X4が極性もしくは親水性アミノ酸であり、X1およびX3が陽イオン性アミノ酸であるか、または
X2が極性もしくは親水性もしくは極性アミノ酸であり、X4が疎水性アミノ酸であり、X1およびX3が陽イオン性アミノ酸であるか
のいずれかである、前記請求項のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。 - 各陽イオン性アミノ酸が、独立して、D−Arg、L−Arg、D−Lys、L−Lys、D−Orn、およびL−Ornからなる群より選択される、前記請求項のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- 各疎水性アミノ酸が、独立して、D−Leu、L−Leu、D−Phe、およびL−Pheからなる群より選択される、請求項20または21に記載のテトラマーペプチド剤。
- 各親水性または極性アミノ酸が、独立して、D−Tyr、L−Tyr、D−Dmt、およびL−Dmtからなる群より選択される、請求項20または21に記載のテトラマーペプチド剤。
- X1が、N末端部分−NH3 +を含む、前記請求項のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- X1が、N末端部分−NHC(O)CH3を含む、前記請求項のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- X4が、C末端部分−C(O)OHを含む、前記請求項のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- X4が、C末端部分−C(O)NH2を含む、前記請求項のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- 表1:
- X1がPheであり、X2がOrnであり、X3がTyrであり、X4がOrnである、前記請求項のいずれかに記載のテトラマーペプチド。
- X1がOrnであり、X2がTyrであり、X3がOrnであり、X4がPheである、請求項1から29のいずれかに記載のテトラマーペプチド。
- X1がL−Pheであり、X2がL−Ornであり、X3がL−Dmtであり、X4がD−Ornであり、
X1がL−Pheであり、X2がL−Ornであり、X3がL−Tyrであり、X4がD−Ornであり、
X1がD−Pheであり、X2がD−Ornであり、X3がD−Tyrであり、X4がL−Ornであり、
X1がL−Pheであり、X2がL−Ornであり、X3がL−Leuであり、X4がD−Ornであり、または
X1がD−Pheであり、X2がD−Ornであり、X3がD−Leuであり、X4がL−Argである、
請求項1から29のいずれかに記載のテトラマーペプチド。 - 式II
R1、R2、R3、およびR4のそれぞれは、独立して、−H、またはC1〜20脂肪族、−(CH2)m−N(R)2、−(CH2)n−NR−CH−(NR2)2、0〜5回出現する−Rもしくは−ORで置換されたフェニル、および−Cyからなる群より選択される、任意選択で置換された基であり、
各Rは独立して、水素、または任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
mは0〜12であり、
nは0〜6であり、
各−Cyは、独立して、3〜9員の飽和または部分不飽和単環式炭素環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜9員の飽和または部分不飽和単環式複素環、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環からなる群より選択される、任意選択で置換された環であり、
R5は、−ORまたは−N(R)2であり、
各R6は、独立して−Rまたは−C(O)Rであり、
R1、R2、R3、およびR4は、交互に陽イオン性部分を含む、
テトラマーペプチド剤。 - 式III
- 式IV
- 式V
- 式VI
- 式VII
- 式VIII
- 式IX
- 式X
- 式XI
- 式XII
- 式XIII
- 式XIV
- 式XV
- 式XVI
- R1およびR3が陽イオン性部分を含むか、または
R2およびR4が陽イオン性部分を含むか
のいずれかである、請求項33から47のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。 - R2が疎水性部分を含み、R4が親水性もしくは極性部分を含み、R1およびR3のそれぞれが陽イオン性部分を含むか、
R2が親水性もしくは極性部分を含み、R4が疎水性部分を含み、R1およびR3のそれぞれが陽イオン性部分を含み、
R1が疎水性部分を含み、R3が親水性もしくは極性部分を含み、R2およびR4のそれぞれが陽イオン性部分を含むか、または
R1が親水性もしくは極性部分を含み、R3が疎水性部分を含み、R2およびR4のそれぞれが陽イオン性部分を含むか
のいずれかである、請求項48に記載のテトラマーペプチド剤。 - 細胞と接触したときに、前記細胞内のミトコンドリア機能を調節することを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- 機能的ミトコンドリア毒性XFe96 Seahorseアッセイで試験をしたときに、酸素消費速度とは無関係に予備能力を増大させることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- 機能的ミトコンドリア毒性XFe96 Seahorseアッセイで試験をしたときに、約0.1μMから約100μMの範囲内のAC50で予備能力を増大させることを特徴とする、請求項26に記載のテトラマーペプチド剤。
- 約0.5μMから約50μMの範囲内のAC50を有する、請求項27に記載のテトラマーペプチド剤。
- 約0.5μMから約10μMの範囲内のAC50を有する、請求項28に記載のテトラマーペプチド剤。
- 約0.5μMから約1μMの範囲内のAC50を有する、請求項29に記載のテトラマーペプチド剤。
- 同等の条件下でBendaviaにより示される値より1桁少ない〜1桁多い値の予備能力AC50を示すことを特徴とする、請求項26から30のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- 前記ペプチドが、同等の条件下でBendaviaにより示される値の1/2〜2倍のAC50で予備能力を増大させる、請求項31に記載のテトラマーペプチド剤。
- 前記ペプチドが、同等の条件下でBendaviaにより示される値に類似するまたはそれよりも大きいAC50で予備能力を増大させる、請求項31に記載のテトラマーペプチド剤。
- カルジオリピンに結合することを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載のテトラマーペプチド剤。
- 請求項1から59のいずれかに記載の構造のペプチド剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、経口送達用に製剤化される、請求項60に記載の医薬組成物。
- 経口送達用の前記医薬組成物の製剤が、固体製剤である、請求項61に記載の医薬組成物。
- 経口送達用の前記医薬組成物の製剤が、液体製剤である、請求項61に記載の医薬組成物。
- 錠剤である、請求項60から63のいずれかに記載の医薬製剤。
- カプセル剤である、請求項60から63のいずれかに記載の医薬製剤。
- 静脈内送達用に製剤化される、請求項60に記載の医薬製剤。
- 皮下送達用に製剤化される、請求項60に記載の医薬製剤。
- 眼送達用に製剤化される、請求項60に記載の医薬製剤。
- 局所送達用に製剤化される、請求項60に記載の医薬製剤。
- 患者または生体試料でのミトコンドリアの呼吸を阻害する方法であって、請求項1から59のいずれかに記載のペプチド剤または請求項60から69のいずれかに記載の組成物を、前記患者に投与するまたは前記生体試料に接触させるステップを含む、方法。
- 疾患、障害、または状態に罹っているまたは罹り易い被験体を処置する方法であって、
請求項1から59のいずれか一項に記載の構造のペプチド剤、または請求項60から69のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与するステップ
を含む、方法。 - 前記疾患、障害、または状態が、ミトコンドリア機能不全に関連する、請求項71に記載の方法。
- ミトコンドリア呼吸調節剤を同定するまたは特徴付ける方法であって、
同定されるかまたは特徴付けられる薬剤と、カルジオリピンを含みかつ前記薬剤を用いてミトコンドリアの呼吸の1つまたは複数の特徴の検出を可能にする系とを接触させるステップであって、前記薬剤は、式Iのテトラペプチド剤と構造的特徴を共有し、前記構造的特徴は、
カルジオリピンと接触する少なくとも1つの陽イオン性部分
を含む、ステップと、
前記薬剤が存在しないときに比べて前記薬剤が存在するときは、前記系におけるミトコンドリアの呼吸の1つまたは複数の特徴の場合、ミトコンドリア呼吸調節剤として前記薬剤を同定するまたは特徴付けるステップと
を含む、方法。 - 前記組成物が、ヒドロキシブチレートおよびスクシネートの1種または両方と組み合わせて投与される、請求項60に記載の医薬組成物。
- β−ヒドロキシブチレートおよびスクシネートをさらに含む、請求項60に記載の医薬組成物。
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