TWI568447B - 具有快速透皮速度的多肽及多肽相關化合物的前藥組合物 - Google Patents

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Description

具有快速透皮速度的多肽及多肽相關化合物的前藥組合物
本發明涉及可穿透一層或多層生物屏障的藥物組合物領域，以及使用該藥物組合物預防、診斷和/或治療人和動物體內的可用多肽或多肽相關化合物治療的症狀或疾病的方法。本發明還涉及使用這些藥物組合物篩選新藥候選物的方法，以及使用這些藥物組合物診斷生物對象的症狀的方法。還開發了從N末端向C末端合成多肽的HPP/HPC的方法。
多肽是氨基酸以醯氨鍵相連形成的聚合物。多肽在生物系統中扮演各種角色。例如，多肽激素是激素中最大的一類，其在生物對象體內調控多種生物過程。在小鼠中注射入1納克的促甲狀腺激素釋放激素可使甲狀腺從血液中攝取的碘增加(R.L.Kisliuk,Principles of Medicinal Chemistry,4th Ed.,W.O.Foye,et al.Eds.,Williams & Wilkins,4th Ed.1995,p.606)。促吞噬肽(Thr-Lys-Pro-Arg)刺激噬菌作用並提高抗體依賴的細胞毒作用(V.A.Najjar,Mol.Cell.Biochem.41,1,1981)。分離自腦和小腸的甲硫-腦啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)與嗎啡作用相同，因為它們結合相同的受體且具有鎮痛活性(J.R.Jaffeand W.R.Martin,in Pharmacological Basis of Therapeutics,A.G.Gilman,et al.,Eds.,New York,Pergamon Press,1990,p.481)。其他多肽激素的實例包括，但不限於，催產素(Pierce et al.,J.Biol.Chem.199,929,1952)，加壓素(Kamm et al.,J.Am.Chem.Soc.50,573,1928)，血管緊張素(J.C.Garrison and M.J.Peach,in Pharmacological Basis of Therapeutics,A.G.Gilman,et al.,Eds.,New York,Pergamon Press,1990,p.749)，胃泌素(P.C.Emson and B.E.B.Sandberg,Annu,Rep.Med.Chem.,18,31,1983)，生長抑素(A.V.Schally,et al.,Annu.Rev.Biochem.,47,89,1978)，強啡肽(M.G.Weisskopf,et al.,Nature,362,423,1993)，內皮素(A.M.Doherty,J.Med.Chem.,35,1493,1992)，促胰液素(E.Jorper,Gastroenterology,55,157,1968)，降鈣素(M.V.L.Ray,et al.,Biotechnology,11,64,1993)，胰島素(F.Sanger,Br.Med.Bull.,16,183,1960)，以及感受態刺激肽(CSP)。
另一組多肽是抗微生物多肽，其已被發現在多種生物體中參與天然免疫(Reddy et al.2004)。這些和其他的多肽吸引了許多關注，因為它們在治 療感染方面具有潛在的用途，特別是因為它們對那些對常規抗生素變得耐藥的細菌菌株經常都有效。一類公知的抗微生物多肽就是鱟肽素。另一類抗微生物多肽是組胺素(histatin)多肽及其衍生物。另一類抗微生物多肽是鐵調素(hepcidin)，為對於肝臟表達的抗微生物肽其也被稱為LEAP-1。
另一類的多肽是鈣結合多肽，其特異性地與鈣化的表面結合。鈣結合肽的一個實例包括三氨基酸重複序列(X-Y-Z)n，其中X是天冬氨酸、谷氨酸、天冬醯胺、丙氨酸或穀胺醯胺，Y和Z是丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、磷酸絲氨酸、或磷酸蘇氨酸，n是從1到40的數字。
遺憾的是，多肽和多肽相關的化合物會被蛋白分解酶迅速分解。當口服多肽和多肽相關化合物時，它們會在幾分鐘內被分解。多肽和多肽相關的化合物的其他系統給藥方式會帶來疼痛，而且在許多情況下為了治療慢性症狀需要經常拜訪醫生且花費昂貴。
因此，現有技術需要有可被有效和高效地遞送至某症狀(如：疾病)作用位元點的新型組合物，從而在預防、降低或治療症狀的同時減少副作用。
本發明的一個方面提供高穿透性前藥(High Penetration Prodrug，HPP)或高穿透性組合物(High Penetration Composition，HPC)，其含有通過連接物共價連接至轉運單元的功能性單元。除非特別指出，術語“HPP”和“HPC”在本發明中可單獨或共同使用，以及互相替換。
在某些實施方式中，HPP或HPC的功能單元含有作用劑(agent)的一部分(moiety)，其中將該作用劑向生物對象有效和高效地遞送和/或使該作用劑穿過一層或多層生物屏障實現轉運是被期望的。
在某些實施方式中，功能單元可以是親水性的、親脂性的、或兩性的(即既親水又親脂)。例如，功能單元的親脂性可以是固有的，或通過將功能單元的親水部分轉化為親脂部分而獲得。
在某些實施方式中，HPP或HPC的功能單元含有多肽或多肽相關化合物的部分。多肽相關的化合物含有多肽結構，多肽代謝物結構，或作用劑的結構，該作用劑在HPP或HPC穿透一層或多層生物屏障後可以被代謝成多肽或多肽代謝物。多肽相關的化合物進一步包括多肽或多肽代謝物的類似物或類比物(mimic)，或在HPP或HPC穿透一層或多層生物屏障後可以被代謝 成多肽或多肽代謝物的類似物或模擬物的作用劑。多肽的實例包括，但不限於，多肽激素(例如，促甲狀腺激素釋放激素、促吞噬肽(Thr-Lys-Pro-Arg)、蛋氨酸-腦啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)、催產素、血管緊張素、胃泌素、生長抑素、強啡肽、內皮素、促胰液素、降鈣素、和胰島素)，腸抑素(如，Val-Pro-Asp-Pro-Arg(VPDPR)、Val-Pro-Gly-Pro-Arg(VPGPR)，和Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(APGPR))，黑皮素II(cyclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH)，阿片肽(如，蛋氨酸-腦啡肽(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH)、亮氨酸-腦啡肽(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH),H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL，和H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH)，神經肽、生物鹼、抗炎多肽、抗微生物多肽(如，感受態刺激肽、組胺素、鐵調素及其衍生物)，鈣結合多肽、調節多肽(regulation peptides)、多肽疫苗，和多肽模擬物(如，α螺旋模擬物和β折疊模擬物)。
在某些實施方式中，HPP或HPC的轉運單元含有可質子化的胺基，其可促進或提高HPP或HPC穿過一層或多層生物屏障進行轉運。在某些實施方式中，可質子化的胺基可在HPP或HPC穿透的生物屏障的pH值基本上被質子化。在某些實施方式中，該胺基可以可逆地被質子化或去質子化。
在某些實施方式中，連接物可共價連接HPP或HPC的功能單元與轉運單元，該連接物含有在HPP或HPC穿過一層或多層生物屏障後可被切斷的鍵。該可切斷的鍵包括，例如，共價鍵、醚鍵、硫醚鍵、醯胺鍵、酯鍵、硫酯鍵、碳酸鍵、氨基甲酸酯鍵、磷酸酯鍵或肟鍵。
本發明的另一個方面涉及藥物組合物，其含有至少一種多肽或多肽相關化合物的HPP或HPC以及藥學可接受的載體。
本發明的另一個方面涉及使用多肽或多肽相關化合物的HPP或HPC穿透生物屏障的方法。
本發明的另一個方面涉及使用多肽或多肽相關化合物的HPP或HPC診斷生物對象中症狀的發生、發展、或好轉的方法。在某些實施方式中，該HPP(或HPC)或其功能單元是可測的。在某些實施方式中，該HPP/HPC或該HPP/HPC的功能單元本身是可測的、或被可測的標記物標記，或軛合。
本發明的另一個方面涉及篩選功能單元、連接物、或轉運單元以獲得所期望的特質的方法。
本發明的另一個方面涉及通過將本發明的組合物給藥至生物對象，在生物對象中預防、緩解、或治療某症狀的方法。在某些實施方式中，該方 法涉及通過將治療有效量的多肽HPP/HPC，或其藥物組合物給藥至生物對象，在生物對象中治療可被多肽或多肽相關化合物治療的症狀的方法，在某些實施方式中，用該方法可治療的症狀包括，但不限於，疼痛、受傷、炎症相關症狀、微生物相關的症狀、神經肽相關的症狀、激素相關的症狀、腫瘤、血壓異常、肥胖、腦損傷、過敏、男性和女性性功能障礙、腫瘤轉移、和其他與下列狀態相關的症狀：促吞噬肽、產前、產後、抗阿爾茲海默症作用、抗利尿作用、鈣動態平衡、黑素細胞、激素釋放、血小板聚集、中樞神經作用和噬菌作用。
在某些實施方式中，HPP或HPC的藥物組合物可通過多種途徑給藥於生物對象，包括，但不限於，口服途徑、腸道途徑、口腔途徑、鼻腔途徑、外用途徑、直腸途徑、陰道途徑、氣霧劑途徑、透粘膜途徑、上皮途徑、經皮途徑、外皮途徑、眼部途徑、肺部途徑、皮下途徑、和/或注射給藥途徑。在某些優選的實施方式中，HPP的藥物組合物可通過口服、經皮、外用、皮下和/或注射途徑給藥。
根據本發明的優點，且不欲被任何特定機制限制，可在症狀位點(病症部位)局部給於治療有效量的HPP或HPC，以較低劑量到達局部更高濃度。本發明的優點還包括，例如，避免系統給藥、減少副作用(如，注射疼痛、胃腸道/腎反應、或其他副作用)，以及由於HPP、HPC或活性物質在局部的高濃度而帶來的可能的新治療方式。本發明的優點進一步包括，例如，HPP或HPC對生物對象的系統給藥可更快和更有效率地實現生物利用度、穿透難以跨越的生物屏障(如，血腦屏障)，以及由於穿透該類生物屏障所帶來的對新適應症的治療方法。
I.多肽或多肽相關化合物的高穿透性的前藥(HPP)或高穿透性的組合物(HPC)的結構
本發明的一方面涉及高穿透性的前藥(HPP)或高穿透性的組合物(HPC)。術語“高穿透性的前藥”或“HPP”或“高穿透性的組合物”或“HPC”在本發明中指含有通過連接物共價連接的功能單元和轉運單元的組合物。
HPP/HPC的功能單元含有母藥的一部分並具有以下性質：1)將母藥或HPP/HPC遞送入生物對象和/或將母藥轉運過某生物屏障；2)該HPP/HPC可穿透或跨越生物屏障；以及3)該HPP/HPC可被裂開從而使母藥的一部分 轉化為母藥或母藥的代謝物。
在某些實施方式中，功能單元可以是親水性的、親脂性的、或兩性的(即既親水又親脂)。該功能單元的親脂性部分可以是固有的，或通過將功能單元的一個或多個親水性部分轉化為親脂性部分而獲得。例如，功能單元的親脂性部分可通過將功能單元的一個或多個親水性基團通過有機合成轉化為親脂性基團。親水性基團的實例包括，但不限於，羧基、羥基、巰基、胺基、磷酸鹽/膦酸酯、和羰基。通過改性這些親水性基團生成的親脂性部分包括，但不限於，醚、硫醚、酯、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、醯胺、磷酸酯和肟。在某些實施方式中，功能單元可通過乙醯化實現親脂性。在某些實施方式中，功能單元可通過酯化實現親脂性。
在某些實施方式中，HPP或HPC的母藥可選一大類多肽和多肽相關化合物。多肽或多肽相關化合物的部分可以被進一步如上文所述的方法轉化為親脂性部分。在本申請中使用的術語“多肽HPP/HPC”是指一種多肽或多肽相關化合物的一種HPP或HPC。在本申請中使用的術語“多肽HPPs/HPCs”是指多種多肽或多肽相關化合物的多種HPP或HPC。
本領域中多肽是公知的，並可用於多種症狀。在本申請中，多肽是指氨基酸的序列，其中序列長度為約2到約50個氨基酸。例如，多肽可以含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多的氨基酸。多肽可以既含有D型氨基酸和/或L型氨基酸。
氨基酸是一種含有胺基和羧基官能團的化合物。與羧基官能團中的羰基相鄰接的碳原子被稱為α-碳，在α-碳上鍵合有支鏈的被稱為α-氨基酸。在氨基與支鏈都與α-碳相連的氨基酸中，從羰基碳開始，碳原子按順序標記為α、β、γ等。氨基基團與β或γ-碳相連的氨基酸被分別稱為β或γ氨基酸等。
α氨基酸是氨基和羧基與同一個碳原子(α-碳)鍵合的氨基酸。α-碳距離羧酸酯基團一個原子。α氨基酸具有結構式1的結構：H2NCHR'COOH結構式1
包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中：R'選自下組：取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的羧基、取代和未取代的醯胺基、取代和未取代的烴基、取代和未取代的環烴基、取代和未取代的雜環烴基、取代和未取代的烴氧基、取代和 未取代的烴硫基、取代和未取代的烴氨基、取代和未取代的烴羰基、取代和未取代的多氟烴基、取代和未取代的鹵代烴基、取代和未取代的芳基、以及取代和未取代的雜芳基。
在某些實施方式中，氨基酸具有結構式1，包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中：R'選自下組：H-，CH3，HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-，H2N-CO-CH2-，HOOC-CH2-，HS-CH2-，H2N-CO-(CH2)2-，HS-(CH2)2-，HOOC-(CH2)2-，CH3-CH2-CH(CH3)-，(CH3)2CH-CH2-，H2N-(CH2)4-，CH3-S-(CH2)2-，苯基-CH2-，HO-CH2-，CH3-CH(OH)-，4-OH-苯基-CH2-，CH3-CH(CH3)-，，，，及其衍生物。
α氨基酸的實例包括，但不限於，丙氨酸(Ala)，精氨酸(Arg)，天冬醯胺(Asn)，天冬氨酸(Asp)，半胱氨酸(Cys)，谷氨酸(Glu)，穀氨醯胺(Gln)，甘氨酸(Gly)，組氨酸(His)，同型半胱氨酸(Hcy)，同型絲氨酸(Hse)，異亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，賴氨酸(Lys)，甲硫氨酸(蛋氨酸，Met)，正亮氨酸(Nle)，正纈氨酸(Nva)，鳥氨酸(Orn)，青黴胺(Pen)，苯丙氨酸(Phe)，脯氨酸(Pro)，絲氨酸(Ser)，酪氨酸(Thr)，蘇氨酸(Trp)，色氨酸(Tyr)，纈氨酸(Val)，焦谷氨酸(pGLU)，二硝基苄基化的賴氨酸(dnp-LYS)，磷酸化的蘇氨酸(pTHR)，磷酸化的絲氨酸(pSER)，磷酸化的酪氨酸(pTYR)，瓜氨酸(CIT)，N-甲基化的丙氨酸(nme-ALA)，N-甲基化的異亮氨酸(nme-ILE)，N-甲基化的亮氨酸(nme-LEU)，N-甲基化的苯丙氨酸(nme-PHE)，N-甲基化的纈氨酸(nme-VAL)，N-甲基化的絲氨酸(nme-SER)，N-甲基化的蘇氨酸(nme-THR)，N-甲基化的酪氨酸(nme-TYR)，α氨基丁酸(alpha-ABA)，異天冬氨酸(iso-ASP)，乙醯化的賴氨酸(Ac-LYS)，2-甲基丙氨酸(2-Me-ALA)和草氨酸(OXA)。
β氨基酸是氨基基團與β碳鍵合的氨基酸，β碳是遠離羧酸酯基團的第二個碳原子。β氨基酸的實例包括，但不限於，β-丙氨酸(β-Ala)，β-精氨酸(β-Arg)，β-天冬醯胺(β-Asn)，β-天冬氨酸(β-Asp)，β-半胱氨酸(β-Cys)， β-谷氨酸(β-Glu)，β-穀氨醯胺(β-Gln)，β-組氨酸(β-His)，β-異亮氨酸(β-Ile)，β-亮氨酸(β-Leu)，β-賴氨酸(β-Lys)，β-甲硫氨酸(β-Met)，β-苯丙氨酸(β-Phe)，β-脯氨酸(β-Pro)，β-絲氨酸(β-Ser)，β-酪氨酸(β-Thr)，蘇氨酸(Trp)，色氨酸(Tyr)，和β-纈氨酸(β-Val)。
γ氨基酸是氨基基團與γ碳鍵合的氨基酸，γ碳是遠離羧酸酯基團的第三個碳原子。γ氨基酸的實例包括，但不限於，γ-谷氨酸(γ-GLU)。
多肽相關化合物可含有多肽結構，多肽代謝物結構，或可在HPP/HPC穿透一層或多層生物屏障後被代謝成多肽或多肽代謝物的作用劑的結構。多肽相關化合物進一步包括多肽或多肽代謝物的類似物或模擬物，或一種在HPP/HPC穿透一層或多層生物屏障後可以被代謝成多肽或多肽代謝物的類似物或模擬物的作用劑。
多肽和多肽相關化合物的實例包括，但不限於，多肽激素、神經肽、生物鹼、抗微生物多肽、抗炎多肽、多肽毒素、調節多肽、鈣結合多肽、多肽疫苗，和多肽模擬物。
多肽激素是一類在活的動物體內具有內分泌功能的多肽。多肽激素在植物中也有發現，在細胞對細胞交流和植物防禦方面具有重要的作用。多肽激素可由各種器官和組織產生，例如，心臟(心房利鈉肽(ANP)，心房利鈉因數(ANF))、胰(如，胰島素、腸抑素、生長抑素)，胃腸道(膽囊收縮素、胃泌素(如，胃泌素-34、胃泌素-17和胃泌素-14)、阿片肽(如，蛋氨酸-腦啡肽、亮氨酸-腦啡肽、H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL，和H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH)，膽囊收縮素，促胰液素，促胃動素，血管活性腸肽，和腸高血糖素)，脂肪組織儲備(如，瘦素)，垂體(如，黃體生成素、卵泡刺激素、催乳素、促腎上腺皮質激素(ACTH)、生長激素、抗利尿激素、催產素、黑皮素(如，黑皮素II))，甲狀腺(如，降鈣素)，脾(如，促吞噬肽)，腦(如，催產素、強啡肽)，肝臟(如，血管緊張素，血管緊張素I和血管緊張素II)，內皮(如內皮素)。多肽激素的其他實例包括，不限於，促甲狀腺釋放激素(TRH)和緩激肽。
神經多肽是在神經組織中發現的多肽，其參與調控和信號轉導過程。神經多肽的實例包括，但不限於，神經遞質(如，N-乙醯基天冬醯谷氨酸、胃泌素、膽囊收縮素、神經肽Y、加壓素、催產素、促胰液素、P物質、生長抑素、血管活性腸肽(VIP)、阿片肽(如腦啡肽、強啡肽、內啡肽)、甘丙肽、神經降壓素、TRH、心房利鈉肽。
生物鹼是通常來自於植物、真菌和某些動物如甲殼類動物的多肽。生物鹼參與生物抵禦其他生物的吞噬。生物鹼的實例包括，但不限於，麥角胺(ergotamine)、攀打胺(pandamine)、強啡肽A-(1-8)-八肽、Nβ-(D-Leu-D-Arg-D-Arg-D-Leu-D-Phe)-納曲胺(naltrexamine)。
抗微生物多肽是抑制微生物如細菌細胞、真菌和原生動物等生長的多肽。抗微生物多肽包括，但不限於，枯草桿菌肽、短桿菌肽、纈氨黴素、感受態刺激多肽、鱟肽素、組胺素及其衍生物。
抗炎多肽的實例是具有Seq ID：47、Seq ID：48、和Seq ID：49(表A)的序列的多肽。
多肽毒素是有毒的多肽。多肽毒素的實例有陰暗擬隙蛛毒素(palutoxins)、漏斗網蛛毒素(agatoxin)和短全漏斗蛛毒素(curtatoxin)。
調節多肽是在生物對象中調節一種或多種過程的多肽。調節多肽的實例包括，但不限於，鵝肌肽和肌肽。
多肽和多肽相關的化合物的其他實例包括鈣結合多肽、多肽疫苗[如，p45(IEIGLEGKGFEPTLE ALFGK)和p210(KTTKQSFDLS VKAQY KKNKH)]和多肽模擬物(如，α-螺旋模擬物和β-折疊模擬物)。
在某些實施方式中，多肽HPP/HPC的功能單元包括具有結構式F-1的結構的部分：
包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中：每個A1-Am獨立地選自下組：2-萘基丙氨酸、取代和未取代的烴基、取代和未取代的環烴基、取代和未取代的雜環烴基、取代和未取代的烴氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基殘基和結構式A：
每個A1-Am的p都是獨立選擇的整數；每個A1-Am的每個碳原子上的ZA-1，每個A1-Am的ZA-2，ZNT，ZCT-1，和ZCT-2是獨立地選自下組：H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，C2F5，C3F7，取代和未取代的烴基，取代和未取代的多氟烴基，和取代和未取代的鹵代烴基；每個A1-Am的每個碳原子上的RA，RNT，和RCT，是選自下組：H、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的羧基、取代和未取代的醯胺基、取代和未取代的烴基、取代和未取代的環烴基、取代和未取代的雜環烴基、取代和未取代的烴氧基、取代和未取代的烴硫基、取代和未取代的烴氨基、取代和未取代的烴羰基、取代和未取代的多氟烴基、取代和未取代的鹵代烴基、取代和未取代的芳基、以及取代和未取代的雜芳基；當A1-Am的p是不小於2的整數時，每個碳原子上的RA可以相同或不同，每個碳原子上的ZA-1可以相同或不同；在肽鏈上的氨基和羧基官能團可以進一步形成內醯胺橋；以及巰基可以進一步形成二硫鍵。
在某些實施方式中，多肽HPP/HPC的功能單元包括一部分具有選自前述定義的結構式F-1的結構，並包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中A1-Am的RA可以通過乙醯化或酯化進一步親脂化。
在某些實施方式中，多肽HPP/HPC的功能單元包括一部分具有選自前述定義的結構式F-1的結構，包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中m選自由0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12......和100組成的組。
在某些實施方式中，多肽HPP/HPC的功能單元包括一部分具有選自前述定義的結構式F-1的結構，包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中p是1，2或3。
在某些實施方式中，多肽HPP/HPC的功能單元包括一部分具有選自前述定義的結構式F-1的結構，包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中： p是1，2或3；每個A1-Am的每個碳原子上的ZA-1，每個A1-Am的ZA-2，ZNT，ZCT-1，和ZCT-2是獨立地選自下組：H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，C2F5，C3F7，取代和未取代的烴基、取代和未取代的環烴基、取代和未取代的雜環烴基、取代和未取代的多氟烴基、和取代和未取代的鹵代烴基；每個A1-Am的每個碳原子上的RA，RNT，和RCT是選自下組：H、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的羧基、取代和未取代的醯胺基、取代和未取代的烴基、取代和未取代的環烴基、取代和未取代的雜環烴基、取代和未取代的烴氧基、取代和未取代的烴硫基、取代和未取代的烴氨基、取代和未取代的烴羰基、取代和未取代的多氟烴基、取代和未取代的鹵代烴基、取代和未取代的芳基、以及取代和未取代的雜芳基；當A1-Am的p是不小於2的整數時，每個碳原子上的RA可以相同或不同，每個碳原子上的ZA-1可以相同或不同；在肽鏈上的氨基和羧基官能團可以進一步形成內醯胺橋；以及巰基可以進一步形成二硫鍵。
在本發明中，“藥學可接受的鹽”是指在對象體內可安全應用的本發明的化合物的鹽。藥學可接受的鹽包括本發明的化合物所存在的酸性基團或鹼性基團的鹽。藥學可接受的酸性鹽包括，但不限於，鹽酸鹽，溴化氫鹽，碘化氫鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，異煙酸酯鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，水楊酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，泛酸鹽，酸式酒石酸鹽，抗壞血酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，龍膽根素酯鹽(gentisinate)，延胡索酸鹽，葡萄糖酸鹽，葡萄糖醛酸鹽(glucaronate)，糖酸鹽，甲酸鹽，安息香酸鹽，谷氨酸鹽，甲基磺酸鹽，乙基磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(例如：1,11-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本發明的某些化合物可與各種氨基酸形成藥學可接受的鹽。適用的鹼性鹽包括，但不限於，鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽、和二乙醇胺鹽。關於藥學可接受的鹽的綜述可參見BERGE ET AL.，66J.PHARM.SCI.1-19(1 977)，其以參考方式合併於此。
在本發明中，除非另有說明，術語“烴基”是指含支鏈或無支鏈的、飽和或不飽和的、單價或多價的碳氫基團，包括飽和烴基、烯基和炔基。烴基的實例包括，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、亞甲基、亞乙基(ethylene)、亞丙基(propylene)、亞異丙基(isopropylene)、亞丁基(butylene)、亞異丁基(isobutylene)、亞叔丁基(t-butylene)、亞戊基(pentylene)、亞己基(hexylene)、亞庚基(heptylene)、亞辛基(octylene)、亞壬基(nonylene)、亞癸基(decylene)、亞十一碳基(undecylene)和亞十二碳基(dodecylene)。在某些實施方式中，該碳氫基團含有1到30個碳原子。在某些實施方式中，該碳氫基團含有1到20個碳原子。在某些實施方式中，該碳氫基團含有1到12個碳原子。
在本發明中，除非另有說明，術語“環烴基”是指含有至少一個環且不含有芳環的烴基。環烴基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、和環十二烷基。在某些實施方式中，該碳氫基團含有1到30個碳原子。在某些實施方式中，該碳氫基團含有1到20個碳原子。在某些實施方式中，該碳氫基團含有1到12個碳原子。
在本發明中，除非另有說明，“雜環烴基”這個術語是指至少一個環上原子為非碳原子的環烴基。非碳的環上原子包括，但不限於，S、O和N。
在本發明中，除非另有說明，術語“烴氧基”是指含有一個或多個氧原子的烴基、環烴基或雜環烴基。烴氧基的實例包括，但不限於，-CH2-OH、-OCH3、-O-烴基、-烴基-OH、-烴基-O-烴基-，其中所述兩個烴基可以是相同或不同。
在本發明中，除非另有說明，術語“鹵代烴基”是指含有一個或多個鹵素原子的烴基、環烴基或雜環烴基。“鹵素”這個術語是指氟、氯、溴或碘。鹵代烴基的實例包括，但不限於，-烴基-F、-烴基-Cl、-烴基-Br、-烴基-I、-烴基(F)-、-烴基(Cl)-、-烴基(Br)-以及-烴基(I)-。
在本發明中，除非另有說明，術語“烴硫基(alkylthio)”是指含有一個或多個硫原子的烴基、環烴基或雜環烴基。烴硫基的實例包括，但不限於，-CH2-SH、-SCH3、-S-烴基、-烴基-SH、-烴基-S-烴基-，其中所述兩個烴基可以是相同或不同。
在本發明中，除非另有說明，術語“烴氨基(alkyamino)”是指含有一個或多個氮原子的烴基、環烴基或雜環烴基。烴氨基的實例包括，但不限 於，-CH2-NH、-NCH3、-N(烴基)-烴基、-N-烴基、-烴基-NH2、-烴基-N-烴基和-烴基-N(烴基)-烴基，其中所述烴基可以是相同或不同。
在本發明中，除非另有說明，術語“烴羰基(alkycarbonyl)”是指含有一個或多個羰基基團的烴基、環烴基或雜環烴基。烴羰基的實例包括，但不限於，醛基(-R-C(O)-H)、酮基(-R-C(O)-R’)、羧酸基(R-COOH)、酯基(-R-COO-R’)、醯胺基(-R-COO-N(R’)R”)、烯酮基(-R-C(O)-C(R’)=C(R”)R''')、鹵化醯基(-R-C(O)-X)以及酸酐基(-R-C(O)-O-C(O)-R’)，其中R，R’，R”，和R'''可以是相同或不同的烴基、環烴基或雜環烴基。
在本發明中，除非另有說明，術語“多氟烴基(perfluoroalkyl)”是指含有一個或多個氟基團的烴基、環烴基或雜環烴基，包括但不限於，多氟甲基、多氟乙基、多氟丙基。
在本發明中，除非另有說明，術語“芳基”是指含有一個或多個芳環的化學結構。在某些實施方式中，一個或多個環上原子為非碳原子，如，氧原子、氮原子、或硫原子(“雜芳基”)。芳基的實例包括，但不限於，苯基、苄基、萘基、蒽基(anthracenyl)、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡嗪基、喹惡啉基(quinoxalinyl)、吖啶基(acridinyl)、嘧啶基、唑唑啉基、噠嗪基(pyridazinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、咪唑基、苯並咪唑基、嘌呤基、吲哚基、呋喃基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、吡咯基、吲哚基、異吲哚基、噻吩基、苯並噬吩基、吡唑基、吲唑基、惡唑基、苯並惡唑基、異惡唑基、苯並異惡唑基、噻唑基(thiaxolyl)、胍基和苯並噻唑基。
在某些實施方式中，HPP/HPC的轉運單元含有可質子化的胺基團，其可促進HPP/HPC跨過或轉運通過一層或多層生物屏障(如，比母藥快至少約10倍、快至少約50倍、快至少約100倍、快至少約300倍、快至少約500倍、快至少約1000倍)。在某些實施方式中，可質子化的胺基團在生理pH被基本上質子化。在某些實施方式中，該胺基團的質子化可逆。在某些實施方式中，該轉運單元在HPP/HPC通過一層或多層生物屏障後可以或可以不從功能單元上切斷下來。在某些實施方式中，該轉運單元可以來自功能單元，特別是對於含有至少一個自由氨基團的多肽或多肽相關化合物來說。在某些實施方式中，當在多肽或多肽相關的化合物中有多於一個的可質子化的基團時，該多肽或多肽相關化合物被改性使得僅留下一個或兩個可質子化的基團，而所有其他的可質子化的基團都被保護起來。
在某些實施方式中，可質子化的胺基選自下組：藥學可接受的取代和 未取代的一級胺基團、藥學可接受的取代和未取代的二級胺基團、以及藥學可接受的取代和未取代的三級胺基團。
在某些實施方式中，可質子化的胺基選自下組：結構式Na、結構式Nb、結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式Nh、結構式Ni、結構式Nj、結構式Nk、結構式Nl、結構式Nm、結構式Nn、結構式No、結構式Np、結構式Nq、和結構式Nr：
包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽。
在本發明中，除非另有說明，每個R11-R16獨立地選自下組：無、H、CH2COOR11、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烴硫基、取代或未取代的烴氨基、取代或未取代的多氟烴基、取代或未取代的鹵代烴基，其中任意碳和氫可以進一步獨立地被O、S、P、NR11、或任何其他藥學可接受的基團替代。
在某些實施方式中，共價連接HPP/HPC的功能單元和轉運單元的連接物含有可在HPP/HPC穿透過一層或多層生物屏障後裂開的鍵。可裂開的鍵包括，例如，共價鍵、醚鍵、硫醚鍵、醯胺鍵、酯鍵、硫酯鍵、碳酸鍵、氨基甲酸酯鍵、磷酸酯鍵或肟鍵。
在某些實施方式中，多肽HPP/HPC具有下面的結構式L-1：
包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中：F是多肽HPP/HPC的功能單元。F的實例包括結構式F-1的定義如前所述；TC和TN獨立選自於下組：無、H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、如上文定義的結構式Na、結構式Nb、結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式Nh、結構式Ni、結構式Nj、結構式 Nk、結構式Nl、結構式Nm、結構式Nm、結構式No、結構式Np、結構式Nq、和結構式Nr；L1C和L1N獨立選自於下組：無、O、S、N(L3)、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、和-S-CH(L3)-O-；L2C和L2N獨立選自於下組：無、O、S、N(L3)、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、-S-CH(L3)-O-、-O-L3-、-N-L3-、-S-L3-、-N(L3)-L5-和L3；L4C和L4N獨立選自於下組：無、C=O、C=S、 對每個L1C，L1N，L2C，L2N，L4C和L4N，L3和L5獨立選自於下組：無、CH2COOL6、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烴硫基、取代或未取代的烴氨基、取代或未取代的多氟烴基、取代或未取代的鹵代烴基，其中任意碳和氫可以進一步獨立地被O、S、P、NL3、或任何其他藥學可接受的基團；L6獨立選自於下組：H、OH、Cl、F、Br、I、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烴硫基、取代或未取代的烴氨基、取代或未取代的多氟烴基、取代或未取代的鹵代烴基，其中任意碳和氫可以進一步獨立地被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、雜芳基、或環狀基團；以及L7獨立選自於下組：H、OH、Cl、F、Br、I、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烴硫基、取代或未取代的烴氨基、取代或未取代的多氟烴基、取代或未取代的鹵代烴基，其中任意碳和氫可以進一步獨立地被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、雜芳基、或環狀基團。
在某些實施方式中，多肽或多肽相關化合物的HPP或HPC包括結構式L-1的結構，包括其立體異構體及其藥學可接受鹽，其中： F、L1C、L1N、L2C、L2N、TC和TN如前述定義；L4C和/或L4N是C=O。
在某些實施方式中，多肽或多肽相關化合物的HPP或HPC包括結構式L-1的結構，包括其立體異構體及其藥學可接受鹽，其中：F、L1C、L1N、L2C、L2N、L4C和L4N如前述定義；TC是多肽HPP/HPC的轉運單元。例如，TC選自下組：如前述定義的結構式Na、結構式Nb、結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式Nh、結構式Ni、結構式Nj、結構式Nk、結構式Nl、結構式Nm、結構式Nn、結構式No、結構式Np、結構式Nq、和結構式Nr；以及TN選自下組：無、H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜芳基。
在某些實施方式中，多肽或多肽相關化合物的HPP或HPC包括結構式L-1的結構，包括其立體異構體及其藥學可接受鹽，其中：F、L1C、L1N、L2C、L2N、L4C和L4N如前述定義；TN是多肽HPP/HPC的轉運單元。例如，TN選自下組：如前述定義的結構式Na、結構式Nb、結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式Nh、結構式Ni、結構式Nj、結構式Nk、結構式Nl、結構式Nm、結構式Nn、結構式No、結構式Np、結構式Nq、和結構式Nr；以及TC選自下組：無、H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜芳基。
在某些實施方式中，多肽或多肽相關化合物的HPP或HPC包括結構式L-2的結構：
包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中：每個A1-Am獨立地選自下組：2-萘基丙氨酸、取代和未取代的烴基、取代和未取代的環烴基、取代和未取代的雜環烴基、取代和未取代的烴氧基、 取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基，結構式A和結構式B：
每個A1-Am的p都是獨立選擇的整數；每個A1-Am的TB，TC和TN獨立選自下組：無、H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、如前述定義的結構式Na、結構式Nb、結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式Nh、結構式Ni、結構式Nj、結構式Nk、結構式Nl、結構式Nm、結構式Nn、結構式No、結構式Np、結構式Nq、和結構式Nr；每個A1-Am的L1B，L1C和L1N獨立選自於下組：無、O、S、N(L3)、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、和-S-CH(L3)-O-；每個A1-Am的L2B，L2C和L2N獨立選自於下組：無、O、S、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、-S-CH(L3)-O-、-O-L3-、-N-L3-、-S-L3-、-N(L3)-L5-和L3；每個A1-Am的L4B，L4C和L4N獨立選自於下組：C=O、C=S、 L3和L5如前述定義；每個A1-Am的每個碳原子上的ZA-1，每個A1-Am的ZA-2，ZNT，ZCT-1，和ZCT-2是獨立地選自下組：H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，C2F5，C3F7，取代 和未取代的烴基、取代和未取代的多氟烴基、和取代和未取代的鹵代烴基；每個A1-Am的每個碳原子上的RA，每個A1-Am的每個碳原子上的RB，RNT，和RCT，是獨立選自於下組：取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的羧基、取代和未取代的醯胺基、取代和未取代的烴基、取代和未取代的環烴基、取代和未取代的雜環烴基、取代和未取代的烴氧基、取代和未取代的烴硫基、取代和未取代的烴氨基、取代和未取代的烴羰基、取代和未取代的多氟烴基、取代和未取代的鹵代烴基、取代和未取代的芳基、以及取代和未取代的雜芳基；當A1-Am的p是不小於2的整數時，每個碳原子上的RA或RB可以相同或不同，每個碳原子上的ZA-1可以相同或不同；在肽鏈上的氨基和羧基官能團可以進一步形成內醯胺橋；以及巰基可以進一步形成二硫鍵。
多肽HPPs/HPCs的實例：
在某些實施方式中，多肽HPP/HPC包括具有選自下組的結構的化合物：如圖1-1至圖1-344分別所示的結構式2、結構式3、結構式4、結構式5、結構式6、結構式7、結構式8、結構式9、結構式10、結構式11、結構式12、結構式13、結構式14、結構式15、結構式16、結構式17、結構式18、結構式19、結構式20、結構式21、結構式22、結構式23、結構式24、結構式25、結構式26、結構式27、結構式28、結構式29、結構式30、結構式31、結構式32、結構式33、結構式34、結構式35、結構式36、結構式37、結構式38、結構式39、結構式40、結構式41、結構式42、結構式43、結構式44、結構式45、結構式46、結構式47、結構式48、結構式49、結構式50、結構式51、結構式52、結構式53、結構式54、結構式55、結構式56、結構式57、結構式58、結構式59、結構式60、結構式61、結構式62、結構式63、結構式64、結構式65、結構式66、結構式67、結構式68、結構式69、結構式70、結構式71、結構式72、結構式73、結構式74、結構式75、結構式76、結構式77、結構式78、結構式79、結構式80、結構式81、結構式82、結構式83、結構式84、結構式85、結構式86、結構式87、結構式88、結構式89、結構式90、結構式91、結構式92、結構式93、結構式94、結構式95、結構式96、結構式97、結構式98、結構式99、結構式100、結構式101、結構式102、結構式103、結構式104、結構式105、結構式106、結構式107、結構式108、結構式109、結構式110、結構式111、結構式112、結構式113、結構式114、結構 式115、結構式116、結構式117、結構式118、結構式119、結構式120、結構式121、結構式122、結構式123、結構式124、結構式125、結構式126、結構式127、結構式128、結構式129、結構式130、結構式131、結構式132、結構式133、結構式134、結構式135、結構式136、結構式137、結構式138、結構式139、結構式140、結構式141、結構式142、結構式143、結構式144、結構式145、結構式146、結構式147、結構式148、結構式149、結構式150、結構式151、結構式152、結構式153、結構式154、結構式155、結構式156、結構式157、結構式158、結構式159、結構式160、結構式161、結構式162、結構式163、結構式164、結構式165、結構式166、結構式167、結構式168、結構式169、結構式170、結構式171、結構式172、結構式173、結構式174、結構式175、結構式176、結構式177、結構式178、結構式179、結構式180、結構式181、結構式182、結構式183、結構式184、結構式185、結構式186、結構式187、結構式188、結構式189、結構式190、結構式191、結構式192、結構式193、結構式194、結構式195、結構式196、結構式197、結構式198、結構式199、結構式200、結構式201、結構式202、結構式203、結構式204、結構式205、結構式206、結構式207、結構式208、結構式209、結構式210、結構式211、結構式212、結構式213、結構式214、結構式215、結構式216、結構式217、結構式218、結構式219、結構式220、結構式221、結構式222、結構式223、結構式224、結構式225、結構式226、結構式227、結構式228、結構式229、結構式230、結構式231、結構式232、結構式233、結構式234、結構式235、結構式236、結構式237、結構式238、結構式239、結構式240、結構式241、結構式242、結構式243、結構式244、結構式245、結構式246、結構式247、結構式248、結構式249、結構式250、結構式251、結構式252、結構式253、結構式254、結構式255、結構式256、結構式257、結構式258、結構式259、結構式260、結構式261、結構式262、結構式263、結構式264、結構式265、結構式266、結構式267、結構式268、結構式269、結構式270、結構式271、結構式272、結構式273、結構式274、結構式275、結構式276、結構式277、結構式278、結構式279、結構式280、結構式281、結構式282、結構式283、結構式284、結構式285、結構式286、結構式287、結構式288、結構式289、結構式290、結構式291、結構式292、結構式293、結構式294、結構式295、結構式296、結構式297、結構式298、結構式299、結構式300、結構式301、結構式302、結構式303、結構式304、結構式305、結構式306、 結構式307、結構式308、結構式309、結構式310、結構式311、結構式312、結構式313、結構式314、結構式315、結構式316、結構式317、結構式318、結構式319、結構式320、結構式321、結構式322、結構式323、結構式324、結構式325、結構式326、結構式327、結構式328、結構式329、結構式330、結構式331、結構式332、結構式333、結構式334、結構式335、結構式336、結構式337、結構式338、結構式339、結構式340、結構式341、結構式342、結構式343、結構式344、和結構式345，包括其立體異構體和藥學可接受的鹽，其中：R選自下組：H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烴硫基、取代或未取代的烴氨基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜芳基；X、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X21、X22、X23、X24、X25、X26、和X27獨立選自下組：C=O、C=S、COO、CSO、CH2OCO、COOCH2OCO、COCH2OCO、CH2-O-CH(CH2OR4)2、CH2-O-CH(CH2OCOR4)2、SO2、PO(OR)、NO2、NO、O、S、NR5、和無；R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R21、R22、R23、R24、R25、R26、和R27獨立選自下組：H、O、NO2、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烴硫基、取代或未取代的烴氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜芳基；如這裡所用，除非另有說明，術語“HA”是無或藥學可接受的酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、亞磷酸、瞵酸、異煙酸、醋酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗壞血酸，琥珀酸，馬來酸，龍膽根素酸(gentisinic acid)，延胡索酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸(glucaronic acid)，糖酸，甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸或雙羥萘酸；以及Ar選自下組：苯基、2’-萘基、4-碘苯基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜芳基。
具有如結構式2-343的結構的多肽HPP/HPC對應的母藥列在下表A(I)和(II)中：表A. 具有如結構式2-345的結構的多肽HPP/HPC的母肽(I)
SEQ ID NO.1-172中出現的罕見氨基酸的結構(Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa7、Xaa9、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa17、Xaa19、Xaa21、Xaa22、Xaa23、Xaa24、Xaa25、和Xaa26)在表B中列出：表B SEQ ID NO.1-172中出現的非常見氨基酸
在某些實施方式中，多肽HPP/HPC包括一化合物，其具有一結構，選自如前述定義的結構式2-345組成的組，包括立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中：HA、Ar、X、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X21、X22、X23、X24、X25、X26、和X27如前述定義；R選自於下組：H、取代或未取代的1-20個碳的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的1-20個碳的烴氧基、取代或未取代的1-20個碳的烴硫基、取代或未取代的1-20個碳的烴氨基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜芳基；R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R21、R22、R23、R24、R25、R26、和R27獨立選自於下組：H、O、取代或未取代的1-20個碳的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的1-20個碳 的烴氧基、取代或未取代的1-20個碳的烴硫基、取代或未取代的1-20個碳的烴氨基、取代或未取代的1-20個碳的烯基、取代或未取代的1-20個碳的炔基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜芳基；在某些實施方式中，多肽HPP/HPC包括選自下組的結構式：結構式1a、結構式1b、結構式1c、結構式1d、結構式1e、結構式1f、結構式1g、和結構式1h：
結構式1e
包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中：X4、X5、X6、X7、X8、X9、R4、R5、R6、R7、R8、R9、和HA如前述定義。
多肽HPP/HPC的固相合成
較短的多肽(<10個氨基酸)可以通過溶液相合成，但是用溶液相極難合成長的多肽。本發明中的多肽的HPP/HPC是改性的多肽，且不能通過標準的固相多肽合成方法合成(從C末端到N末端)。
在某些實施方式中，多肽HPP/HPC是從N末端到C末端合成，其中所述合成方法包括下列步驟：一種使用固相合成來製備多肽HPC的方法，包括：a)提供化學改性的樹脂(如三苯甲基氯樹脂和碳酸酯樹脂)；b)根據多肽HPC的需要，用保護基團(例如，用2-(4-硝基苯基磺醯基)乙基基團和9-芴甲基基團)保護所有天然或改性氨基酸殘基的羧基，以提供受保護的氨基酸殘基；c)將多肽HPC的N末端的羧基受保護的氨基酸殘基偶聯到化學改性的樹脂上，以提供固定化的羧基受保護的多肽HPC前體，其具有一個氨基酸殘基；d)使用去保護反應劑(如1% DBU/20%呱啶/79%DMF，或其他可以將受保護的羧基去保護的反應劑)，將所述固定化的羧基受保護的多肽HPC前體的被保護的羧基去保護，以提供固定化的羧基未保護的多肽HPC前體，其具有一個氨基酸殘基；e)使用所述多肽HPC的羧基被保護的氨基酸殘基，重複步驟c)和d)， 直到已提供含有除C末端氨基酸殘基以外的所有氨基酸殘基的固定化的C未保護的多肽HPC前體；f)通過共價鍵連接C末端氨基酸殘基與RT，以提供改性的C末端氨基酸，其中RT選自於下組：取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、以及選自下組的轉運單元：如前述定義的結構式Na、結構式Nb、結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式Nh、結構式Ni、結構式Nj、結構式Nk、結構式Nl、結構式Nm、結構式Nn、結構式No、結構式Np、結構式Nq、和結構式Nr；g)將改性的C末端氨基酸與從步驟e)中得到的固定化的C-未保護的多肽HPC前體偶聯，以提供固定化的多肽HPC；以及h)從樹脂上釋放所述固定化的多肽HPC以提供所述多肽HPC。
在某些實施方式中，化學改性的樹脂可以直接用被保護的氨基酸偶聯，或者化學改性的樹脂可以先進一步改性然後再與羧基被保護的氨基酸偶聯。
在某些實施方式中，通過在肽鏈上偶聯C末端氨基酸來製備在C末端氨基酸上含有轉運單元的多肽HPP/HPC，其中所述羧基是如前所述連接在轉運單元上。例如，所述轉運單元選自下組：如前述定義的結構式Na、結構式Nb、結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式Nh、結構式Ni、結構式Nj、結構式Nk、結構式Nl、結構式Nm、結構式Nn、結構式No、結構式Np、結構式Nq、和結構式Nr。
在某些實施方式中，製備在C末端氨基酸上含有轉運單元的多肽HPP/HPC是通過在肽鏈上偶聯羧基被保護的C末端氨基酸，去保護所述羧基基團，以及最後偶聯到轉運單元上。例如，所述轉運單元選自下組：如前述定義的結構式Na、結構式Nb、結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式Nh、結構式Ni、結構式Nj、結構式Nk、結構式Nl、結構式Nm、結構式Nn、結構式No、結構式Np、結構式Nq、和結構式Nr。
在某些實施方式中，釋放多肽HPP/HPC實現了高產率。例如，在某些實施方式中，所述樹脂是三苯甲基氯樹脂，其中所述釋放過程可以通過與TFA/DCM(如5%)反應來完成。在某些實施方式中，所述樹脂是碳酸酯樹 脂，以及釋放步驟可以通過與Pd-C(如10%的甲醇溶液)和氫氣反應來完成。
在某些實施方式中，所述偶聯反應是在偶聯反應劑存在的條件下進行的。偶聯劑的實例包括，但不限於，HBTU/DIPEA/HOBt、TBTU/DIPEA/HOBt、BOP/DIPEA/HOBt、HATU/DIPEA/HOBt、和DIC/HOB，和其組合。
如這裡所使用的，除非另有說明：“DBU”是指1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯；“DMF”是指二甲基甲醯胺；“DIPEA”是指N,N-二異丙基乙胺；“HBTU”是指O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟磷酸酯；“HOBt”是指1-羥基苯並三氮唑；“TBTU”是指O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-四氟硼酸酯；“BOP”是指苯並三氮唑-1-基-N-氧基-三(吡咯基)磷-六氟磷酸酯；“HATU”是指N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甜菜堿-六氟磷酸酯N-氧化物；“DIC”是指-二異丙基碳二亞胺；以及“TFA”是指三氟醋酸。
II.含有HPPs/HPCs的藥物組合物
本發明的另一個方面涉及某藥物組合物，其含有至少一種多肽HPP/HPC以及藥學可接受的載體。
在本發明中使用的術語“藥學可接受的載體”是指藥學可接受的材料、組合物或媒介物，例如液體或固體填充物、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，其參與將HPP/HPC從一個位置、體液、組織、器官(內部或外部)、或身體的一部分運載或傳送到另一個位置、體液、組織、器官(內部或外部)、或身體的一部分。
各載體為“藥學可接受”的意義在於與製劑中的其他成分如HPP/HPC相容，且適用於接觸生物系統的組織或器官，無過度的毒性、刺激性、過敏反應、免疫原性、或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比例。
可作為藥學可接受的載體的材料實例包括：1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；2)澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素、乙基纖維素和醋酸纖維素；4)粉末化黃蓍膠；5)麥芽；6)明膠；7)滑石粉；8)賦形劑，如可哥油和栓劑蠟；9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；10)二元醇，如丙二 醇；11)多羥基化合物，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；13)瓊脂；14)緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；15)褐藻酸；16)無熱原水；17)等滲鹽水；18)林格氏溶液(Ringer’s solution)；19)醇，如乙醇和丙醇；20)磷酸鹽緩衝溶液；以及21)其他在藥物製劑中應用的無毒相容物質，如丙酮。
藥物組合物可包含接近生理條件所需的藥學可接受的輔助物質，如pH調節劑和pH緩衝劑，毒性調節劑及其相似物，例如，醋酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及相似物。
在一個實施方式中，藥學可接受的載體是水性載體，如緩衝鹽溶液及相似物。在某些實施方式中，藥學可接受的載體是極性溶劑，如丙酮和醇。
在這些製劑中，HPP/HPC的濃度可大幅度變動，可根據所選的特定給藥方式以及生物系統的需求，主要根據流體的體積、粘度、體重及相似參數進行選擇。例如，濃度可以為0.0001%到100%，0.001%到50%，0.01%到30%，0.1%到10%wt。
本發明的組合物可通過給藥用於預防、治療、和/或保健用途。此種給藥可以是局部，粘膜給藥，如口腔、鼻腔、陰道、直腸、注射、透皮、皮下、肌內、靜脈給藥、吸入給藥、眼部給藥及其他常規的途徑。該藥物組合物可根據給藥方法以多種單位劑量形式進行給藥。例如，適用於口服給藥的單位劑量形式包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、和錠劑。
因此，用於靜脈給藥的典型藥物組合物可以是每個給藥對象每天約10-10克到約100克，約10-10到約10-3克，約10-9克到約10-6克，約10-6克到約100克，約0.001克到約100克，約0.01克到約10克，或約0.01克到約1g。每個給藥對象每天的劑量可以從約0.01毫克，到約50克。製備可注射給藥的組合物的實際方法對於本領域技術人員是已知的或是顯而易見的，且在出版物中如Remington's Pharmaceutical Science、15th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.(1980)有更為詳盡的描述。
III.HPPs/HPCs的應用
i)穿透生物屏障的方法.
本發明的另一個方面涉及使用本發明的組合物穿透一層或多層生物屏障的方法。該方法包括向某生物對象給藥以HPP/HPC或多肽或多肽相關化合物，或其藥物組合物的步驟。在某些實施方式中，某HPP/HPC表現出的對生物屏障的穿透速度高於其母藥約10倍或以上，50倍或以上，約100倍或 以上，約200倍或以上，約300倍或以上，約500倍或以上，約1000倍或以上。
本發明中術語“生物屏障”指將某環境分隔為不同空間區域或隔間(compartments)的某生物層，其能夠調控(如，約束、限制、提高或不作用於)物質或事物從一個隔間/區域向另一個隔間/區域的通過、穿透或轉運。本發明中所指的不同的空間區域或隔間可以有相同或不同的化學或生物環境。本發明中提到的生物層包括，但不限於，生物膜，細胞層，生物結構，對象、生物體、器官或體腔的內表面，對象、生物體、器官或體腔的外表面，或其任意的組合或複數。
生物膜的實例包括脂質雙層結構、真核細胞膜、原核細胞膜、和細胞內膜(如，核膜或細胞器膜，如高爾基體的膜或包膜、粗面內質網和滑面內質網的膜或包膜、核糖體的膜或包膜、液泡的膜或包膜、囊泡的膜或包膜、脂質體的膜或包膜、線粒體的膜或包膜、溶酶體的膜或包膜、細胞核的膜或包膜、葉綠體的膜或包膜、質體(plastid)的膜或包膜、過氧化酶體的膜或包膜、或微體的膜或包膜)。
本發明所指的脂質雙層結構是一種脂類分子雙層，包括，但不限於，磷脂和膽固醇。在某特定實施方式中，雙層結構的脂類為由極性頭部基團和非極性脂肪酸尾鏈組成的兩性分子。雙層結構由兩層脂組成，排列方式為它們的碳氫尾鏈彼此相向，通過疏水效應聚攏形成油性核心，而它們的帶電頭部基團則朝向膜兩側的水性溶液。在另一特定實施方式中，該脂質雙層結構可含有一個或多個嵌入蛋白和/或糖分子。
細胞層的實例包括真核細胞層(如，上皮、固有層(lamina propria)和平滑肌或粘膜肌層(在胃腸道))，原核細胞內層(如，表面層或S層，指由相同蛋白質或糖蛋白組成的二維結構單分子層，特別地，S層指一部分通常存在於細菌和古菌(archaea)中的細胞包膜)，生物薄膜(一種包封在自我發展的聚合基質中，粘附於生物或惰性表面的結構化微生物群落)，以及植物細胞層(如，表皮)。該細胞可以是正常細胞或病態細胞(如，疾病細胞，癌症細胞)。
生物結構的實例包括被緊密連接或封閉連接所密封的結構，其為毒素、細菌和病毒的進入提供屏障，如，血乳屏障和血腦屏障(blood brain barrier，BBB)。特別地，BBB由一類非透過性的內皮組成，其既呈現為通過緊密連接結合臨近的內皮細胞構成的物理屏障，也呈現為外排轉運泵構成的轉運屏障。生物結構還可以包括細胞、蛋白和糖類的混合物(如血栓)。
對象、生物體、器官或體腔的內表面的實例包括頰粘膜(buccal mucosa)、食道粘膜、胃粘膜、腸粘膜、嗅粘膜、口腔粘膜、支氣管粘膜、子宮粘膜和子宮內膜(子宮的粘膜，花粉粒的細胞壁內層、或孢子的內層壁)，或其組合或複數。
對象、生物體、器官或體腔的外表面的實例包括毛細血管(如，心臟組織的毛細血管)，與皮膚相連的粘膜的膜(如，在鼻孔、嘴唇、耳朵、生殖區、和肛門)，器官的外表面(如，肝、肺、胃、腦、腎、心、耳、眼、鼻、嘴、舌、結腸、胰腺、膽囊、十二指腸、直腸、胃、大腸(colonrectum)、腸、靜脈、呼吸系統、脈管、和肛門直腸)，皮膚，角質層(如，上皮細胞或角化細胞的死細胞層或覆蓋在動物毛髮發幹上的重疊細胞的表面層(superficial layer)，多種無脊椎動物表皮外側的多層結構，植物角質層或聚合物角質(cutin)和/或膠膜(cutan))，花粉粒的細胞壁外層、或孢子的外層壁，以及其組合或複數。
另外，生物屏障進一步包括糖類層，蛋白質層或任意其他生物層，或其組合或複數。例如，皮膚是具有多種生物層的生物屏障。皮膚含有上皮層(外表面)、皮層和皮下層。上皮層含有多層結構包括基底細胞層、棘細胞層(spinous cell layer)、顆粒細胞層、和角質層。在上皮的細胞被稱為角化細胞。角質層(也叫“homy layer”)是上皮的最外層，其中這裡的細胞平坦且形狀像鱗片(呈鱗片狀)。這些細胞含有大量角蛋白，以多層的方式排列使皮膚表面具有韌性、防油性和防水性。
ii)診斷生物系統中某症狀的方法
本發明的另一個方面涉及使用本發明的組合物診斷生物系統中症狀的方法。該方法包含以下步驟：1)將含有多肽或多肽相關化合物HPP/HPC的組合物給藥於生物對象；2)檢測在該生物對象中該HPP/HPC、該HPP/HPC的功能性單元或其代謝物的存在、位置或含量；以及3)確定在該生物對象中的症狀。
在某些實施方式中，HPP/HPC(或從HPP/HPC上分裂的作用劑)在出現症狀的作用位點聚集。在某些實施方式中，也檢測HPP/HPC的功能性基團的存在、位置或含量。在某些實施方式中，也確定相關症狀(如，癌症)的發生、發展、進程、或減緩。
在某些實施方式中，HPP/HPC被可檢測的作用劑標記或與其軛合。或者，HPP/HPC被製備為包含放射性同位素以供檢測。多種可檢測作用劑可供使用，大概分為以下類別：
a)放射性同位素，如35S、14C、13C、15N、125I、3H、和131I。診斷劑可通過本領域公知的技術以放射性同位素標記，放射性可通過閃爍計數的方法測定；另外，對於碳和氮標記，診斷劑可通過自旋標記進行電子順磁共振。
b)螢光物質，如BODIPY，BODIPY類似物、稀土螯合物(銪螯合物)、螢光素及其衍生物、FITC、5,6羧基螢光素、羅丹明及其衍生物、丹黃醯、麗絲胺(Lissamine)、藻紅蛋白、綠色螢光蛋白、黃色螢光蛋白、紅色螢光蛋白和德州紅(Texas Red)。螢光可通過螢光計定量。
c)各種酶-底物作用劑，如螢光素酶(如，螢火蟲螢光素酶和細菌螢光素酶)、螢光素、2、3-二氫酞嗪二酮類(2、3-dihydrophthalazinediones)、蘋果酸脫氫酶、尿素酶、過氧化物酶如辣根過氧化物酶(HRPO)、鹼性磷酸酯酶、β-半乳糖苷酶、葡萄糖澱粉酶、溶菌酶、多糖氧化酶(saccharide oxidases)(如，葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶)、雜環氧化酶(如尿酸酶和黃嘌呤氧化酶)、乳糖過氧化物酶、微過氧化物酶(microperoxidase)，以及其相似物。酶-底物組合包括，例如：(i)辣根過氧化物酶(HRPO)與作為底物的過氧化氫酶，其中過氧化氫酶氧化染料前體(如，鄰苯二胺(OPD)或3、3'、5、5'-四甲基聯苯胺鹽酸鹽(TMB)；(ii)鹼性磷酸酯酶(AP)與作為生色底物的對硝基苯基磷酸酯；(iii)β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)與生色底物(如，對硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶)或螢光生成底物4-甲基傘形酮-β-D-半乳糖苷(4-methylumbelliferyl-β-D-galactoside)。
在某些實施方式中，可檢測的物質不必軛合至診斷劑，但可識別診斷劑的存在且該診斷劑可測。
在某些實施方式中，本發明的HPP/HPC可通過試劑盒的方式提供，即，包裝好的預定量試劑組合，帶有進行診斷化驗的說明書。當HPP/HPC用酶標記時，該試劑盒將包括底物及該酶所需的輔助因數(如，提供可檢測生色基團或螢光基團的底物前體)。另外，還可包括其他添加劑如穩定劑、緩衝劑(如，封閉緩衝液或裂解緩衝液)以及相似物。多種反應試劑的相對量可大幅度變動，以提供充分優化化驗靈敏度的反應試劑的多種濃度所需。 特別地，該試劑可以乾燥粉末形式提供，通常為凍幹形式，其包括在分散時使溶液具有合適濃度的賦形劑。
iii)為所需特性篩選物質的方法
本發明的另一方面涉及一種為所需特性而篩選HPP/HPC的方法。
在某些實施方式中，該方法包括：1)將測試功能單元通過連接物共價連接至轉運單元，以形成測試組合物(或將功能單元通過連接物共價連接至測試轉運單元，或將功能單元通過測試連接物共價連接至轉運單元)2)將該測試組合物給藥於生物系統；以及3)測定該測試組合物是否具有期望的性質或特性。
在一實施方式中，所需特性可包括，例如，1)測試功能單元形成高穿透性的組合物或轉換回母藥的能力；2)測試組合物的穿透能力和/或速率；3)測試組合物的效率和/或效果；4)測試轉運單元的轉運能力；以及5)測試連接物的可分裂性。
iv)用於治療生物對象的症狀的方法
本發明的另一方面涉及將本發明的組合物用於治療生物系統的症狀的方法。該方法包括將該藥物組合物給藥於該生物系統。
術語“治療(treating)”在本發明中指治癒、緩解、抑制、或阻止。術語“治療(treat)”在本發明中指治癒、緩解、抑制、或阻止。術語“治療(treatment)”在本發明中指治癒、緩解、抑制、或阻止。
術語“生物系統”，“生物對象”或“對象”在本發明中指某一器官、為完成某任務而共同工作的一組器官、生物體、或一組生物體。術語“生物體”在本發明中指分子的集合，其或多或少地作為一個穩定整體發揮功能且具有生命性質，如動物、植物、真菌、或微生物。
術語“動物”在本發明中指以主動活動為特徵的真核生物體。動物的實例包括，但不限於，脊椎動物(例如，人類、哺乳動物、爬行動物、兩棲動物、魚類、囊腮類、狹心綱(leptocardia))，被囊動物(如，海樽綱、尾海鞘綱、深水海鞘綱、海鞘綱(ascidioidea))，體節動物(如，昆蟲綱、多足綱、malacapod，蛛形綱、海蜘蛛綱、肢口綱、甲殼綱、和環節動物)，壁虎(gehyrea)(anarthropoda)以及蠕蟲(helminthes)(如，輪蟲門)。
術語“植物”在本發明中指屬於植物界的生物體。植物的實例包括，但不限於，種子植物、苔蘚植物、蕨類植物、以及擬蕨植物。種子植物的實例 包括，但不限於，蘇鐵類(cycads)、銀杏類、松柏類(conifers)、買麻藤類(gnetophytes)、被子植物。苔蘚植物的實例包括，但不限於，葉苔(liverworts)、金魚藻、和蘚類植物。蕨類植物的實例包括，但不限於，瓶爾小草目(ophioglossales)(如，矛盾草(adders-tongues)、陰地蕨屬、陰地蕨(grape-ferns))，合囊蕨科、和薄囊真蕨(leptosporangiate ferns)。擬蕨植物的實例包括，但不限於，石鬆綱(如，石鬆類、卷柏類(spikemosses)、和水韭(quillworts))，松葉蕨科(如，石鬆植物門和松葉蕨目)和木賊科(如木賊類)。
術語“真菌”在本發明中指屬於真菌界一員的真核生物體。真菌的實例包括，但不限於，壺菌、blastocladiomycota、neocallimastigomycota、接合菌門、聚合菌門、子囊菌門、和擔子菌門。
術語“微生物”在本發明中指顯微鏡可見的生物體(如，長度在微米級的)微生物的實例包括，但不限於，細菌、真菌、古菌、原蟲、和顯微鏡可見植物(如，綠藻)和顯微鏡可見動物(如，浮游生物、三腸蟲、和變形蟲)。
本方法可治療的症狀的某些實例包括可被HPP/HPC的母藥治療的症狀。
v).在治療中使用多肽HPPs/HPCs及其藥物組合物的方法
本發明的另一方面涉及使用多肽HPPs/HPCs，或其藥物組合物在生物系統或對象中治療症狀的方法，該方法通過對該生物系統或對象給藥以多肽HPP/HPC，或其藥物組合物。
多肽和多肽相關化合物可用於在生物系統中廣泛調控多種生物過程。與這些生物過程相關的症狀可通過相應的多肽或多肽相關化合物治療，因此也可通過多肽或多肽相關化合物的HPPs/HPCs，或其藥物組合物治療。
此類症狀包括，但不限於，老化、咽峽炎、抗凝血酶缺乏症、心律不齊、動脈粥硬化、房顫、心房撲動、血凝、心臟缺血、心臟手術、心肌病、心血管異常、頸動脈疾病、胸痛、迴圈障礙、跛行、膠原血管疾病、先天性心臟病、充血性心力衰竭、冠心病、糖尿病、糖尿病和高血壓、高血脂、節律障礙、甘油三酯升高、心臟缺陷、心臟病、心臟衰竭、心臟瓣膜病、血管瘤、高膽固醇、高甘油三酯血症、間歇性跛行、高血壓、川崎病、心臟病發作、心肌缺血、體位性低血壓、周圍動脈疾病、周圍動脈閉塞性疾病、周圍血管疾病、雷諾氏病、戒煙、心動過速(快速心率)、血栓症、靜脈曲張、血管病、下肢靜脈潰瘍、牙齦炎、牙齦病、口臭、口腔癌、牙周 病、顳下頜關節紊亂病、顳下頜關節綜合症、曬傷、座瘡、皮膚老化、禿髮症、麻醉、腳癬、特應性皮炎、褥瘡(褥瘡潰瘍)、拇囊炎、燒傷、燒傷感染、唇皰疹(唇皰疹感染)、先天性皮膚病、接觸性皮炎、皮膚紅斑性狼瘡、糖尿病足潰瘍、濕疹、過度出汗、法布裡病、真菌感染、生殖器皰疹、生殖器疣、脫髮、脫毛、手部皮炎、頭蝨、血管瘤、遺傳性血管水腫、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、帶狀皰疹神經痛、蕁麻疹、魚鱗癬、缺血性足潰瘍、角化病、狼瘡、男性型禿髮症、惡性黑色素瘤、假肢(medical prosthetics)良性黑色素瘤、傳染性軟疣、蕈樣真菌病、甲真菌病、尋常性天皰疹、帶狀皰疹後遺神經痛、壓瘡、牛皮癬和銀屑病、銀屑病性關節炎、剃刀顛簸、紅斑痤瘡、結節病、頭皮疾病、瘢痕組織、硬皮病、皮脂溢出、脂溢性皮炎、帶狀皰疹、皮膚癌、皮膚感染、皮膚脂肪瘤、皮膚傷口、雀斑、孢子絲菌病、葡萄球菌皮膚感染、血瘀性皮炎、妊娠紋、系統性真菌感染、太陽中毒、癬、頭癬、花斑癬、蕁麻疹、白癲風、疣、傷口、肢端肥大症、腎上腺癌、先天性腎上腺皮質增生症、糖尿病(I型和II型)、糖尿病(I型)、糖尿病(II型)、糖尿病胃輕癱、糖尿病腎臟疾病、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性玻璃體出血、血脂異常、女性荷爾蒙不足/異常、弗雷德里克森III型高脂血症、生長激素不足/異常、男子女性形乳房、脫毛、高脂血症、激素不足、潮熱、甲狀旁腺功能亢進症、特發性矮身材、II型糖尿病、男性荷爾蒙不足/異常、McCune-Albright綜合症(多發性骨纖維營養不良)、更年期障礙、代謝症候群、肥胖、卵巢癌、胰腺癌、胰腺疾病、胰腺炎、甲狀旁腺癌、甲狀旁腺疾病、甲狀旁腺紊亂症(parathyroid disorders)、圍絕經期、垂體疾病、多囊卵巢綜合症、絕經後疾病、絕經後骨質疏鬆、性早熟症、小高分泌胰島素、嚴重身材矮小症、性功能障礙、甲狀腺疾病、甲狀腺紊亂、特納氏綜合症、腎母細胞瘤、威爾森氏症、腹部癌症、賁門失弛緩症、α1抗胰蛋白酶缺乏症、肛裂、闌尾炎、巴雷特食管、膽道癌、腸道功能障礙、腹腔疾病、慢性腹瀉、艱難梭菌相關性腹瀉、結腸癌、結腸息肉、大腸癌、便秘、克羅恩病、糖尿病胃輕癱、消化系統腫瘤、十二指腸潰瘍、法布裡病、大便失禁、功能性消化不良、膽囊疾病、胃癌、胃潰瘍、胃腸炎、胃食管反流病、胃腸道疾病和紊亂、胃輕癱、胃灼熱、幽門螺桿菌、痔瘡、肝性腦病、肝炎、腸梗阻、傳染性腸炎、炎症性腸病、腹內感染、腸易激綜合症、肝臟疾病、肝臟紊亂、非糜爛性反流病、非潰瘍性消化不良、器官排斥反應的器官移植、手術後噁 心和嘔吐、嘔吐、直腸癌、直腸紊亂、再發性腹瀉、胃癌、胃部不適、潰瘍性結腸炎、異常血管、急性髓系白血病、貧血、貧血(非霍奇金淋巴瘤)、非小細胞肺癌、癌症貧血、動脈瘤、抗磷脂抗體綜合症、抗凝血酶缺乏症、再生障礙性貧血、血凝、念珠菌病、慢性腎性貧血、戈謝病、血液癌症、血液病、突發性血紅蛋白尿、出血、高鈣血症、低丙球蛋白血症、低鈉血症、原發性血小板減少性紫癜、胰島細胞癌、白血病、B細胞淋巴瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合症、心肌缺血、閉塞、血小板不足、血小板紊亂、紅細胞異常、腎性貧血、賽紮裡綜合症、鐮狀細胞疾病、T細胞淋巴瘤、地中海貧血、血小板減少症、血友病、白細胞異常、獲得性免疫缺陷綜合征(愛滋病)、愛滋病有關的疾病、急性鼻炎、過敏、哮喘、肛門發育不良、細菌感染、鵝口瘡、腹腔疾病、頸椎增生、水痘、慢性疲勞綜合症、普通感冒、常見變異性免疫缺陷病、細菌性結膜炎、慢性阻塞性肺疾病、皮膚念珠菌病、皮膚T細胞淋巴瘤、巨細胞病毒感染、皮肌炎、發熱、移植物抗宿主病、肝炎、B型肝炎、C型肝炎、愛滋病毒感染、愛滋病毒/愛滋病、人乳頭狀瘤病毒感染、低丙球蛋白血症、特發性炎性肌病、流感、腹內感染、卡波西氏肉瘤、狼瘡、萊姆病蜱、鳥分枝桿菌複合感染、腦膜炎、甲癬、口腔念珠菌病、肺炎、多發性肌炎(炎症肌肉病)、帶狀皰疹後遺神經痛(postherpetic neuralgia)、原發性免疫缺陷症、呼吸道合胞體病毒感染、風濕熱、過敏性鼻炎、輪狀病毒感染、肉狀瘤病、膿毒症及敗血症、性傳播疾病、帶狀皰疹、乾燥綜合症、天花、軟組織感染、葡萄球菌感染、葡萄球菌皮膚感染、鏈球菌性喉炎、系統性念珠菌、系統性紅斑狼瘡、咽喉和扁桃體感染、蕁麻疹、萬古黴素抗藥性的腸球菌、西尼羅河病毒感染、肢端肥大症、強直性脊柱炎、骨質流失、運動創傷、骨骼疾病、骨轉移、乳房疼痛、拇囊炎、滑液囊炎、腕管綜合症、軟骨損傷、胸痛、慢性背痛、慢性腿痛、慢性疼痛、慢性肩痛、跛行、先天性乳酸中毒、結締組織病、皮肌炎、特倫攣縮症、纖維肌痛、凍結肩、粘連性囊炎、痛風(高尿酸血症)、特發性炎性肌病、間歇性跛行、關節損傷、膝蓋受傷、多發性硬化症、肌肉疼痛、肌營養不良症、肌肉骨骼疾病、重症肌無力(慢性衰弱)、廣義重症肌無力、整形外科、骨關節炎、骨髓炎、骨質疏鬆症、骨肉瘤、佩奇氏病、部分內側半月板切除術、甲狀旁腺疾病、絕經後骨質減少、絕經後骨質疏鬆症、反射性交感神經營養不良綜合征、類風濕性關節炎、坐骨神經痛、脊髓疾病、脊髓腫瘤、脊柱椎間關節成形術、扭傷、 肌腱損傷、網球肘、抽動障礙、肛門發育不全、良性前列腺增生症、膀胱癌、膀胱障礙、血液癌症、導管併發症、慢性盆腔疼痛、糖尿病腎臟疾病、遺尿症、勃起功能障礙、法布裡病、夜尿症、泌尿生殖道脫垂、腎小球腎炎、腎小球硬化症、特發性膜性腎病、陽痿、間質性膀胱炎、腎癌、腎臟病、腎功能衰竭、腎結石、肝癌、睾丸激素水準低、乳房切除術、假肢(medical prosthetics)、腎病、陰莖硬結症、早洩、前列腺癌、前列腺疾病、前列腺上皮肉瘤、蛋白尿、賴特綜合症、腎動脈疾病、腎細胞癌、腎衰竭、睾丸癌、酪氨酸血症、尿道狹窄、尿失禁、尿路感染、男性勃起功能障礙和女性性功能障礙、全身的血壓、人工流產、低血壓控制、抑制血小板凝固、肺病、腸胃疾病、炎症、休克、生殖疾病、不育症、肥胖等。
關於血小板聚集的症狀包括：例如，術後血栓栓塞、頸動脈內膜切除術、灌裝血管成形術後再發狹窄、慢性動脈纖維性顫動的血管栓塞併發症、主動脈冠脈動脈旁路嫁接閉合(aortocoronary-artery-bypass graft occlusion)、心臟病、中風、多發腦梗死性癡呆、癡呆、血液透析旁路血栓形成和病人心瓣膜修復中的動脈血栓併發症。
可用多肽HPP/HPC或其藥物組合物給藥的方法治療的症狀實例包括，但不限於：多肽-激素相關症狀，炎症和相關症狀，血小板凝集相關症狀，神經肽相關症狀，微生物相關症狀，和其他由多肽或者肽相關化合物調控的症狀。
在某些實施方式中，治療多肽可治療症狀的方法包括，向生物對象給藥以多肽或多肽相關化合物的多肽HPP/HPC，例如血管緊張素，血管緊張素II拮抗劑，血管緊張素II AT2受體，抗微生物多肽，抗催產素，激素，抗利尿激素，促腎上腺皮質激素，抗微生物多肽，抗炎症多肽，緩激肽，緩激肽拮抗劑，內皮肽，內皮肽拮抗劑，胃泌素，降血鈣素，黑素瘤相關抗原多肽，層粘連多肽，纖維蛋白原多肽，EAE誘導多肽，生長因數，生長激素釋放多肽，生長激素抑制素，激素釋放激素，黃體激素釋放激素，神經肽，黑素細胞，黑素細胞刺激激素，睡眠誘導多肽，澱粉多肽，促吞噬素，逆反-促吞噬素，腸抑素，黑素皮質素II，和阿片肽及模擬物。
在某些實施方式中，治療多肽激素相關症狀的方法包括像生物系統給藥以多肽激素或者多肽激素相關化合物的HPP/HPC，或者其藥學可接受的組合物。在生物系統中，激素廣泛調節進程，例如能量水準，複製，生長和發育，動態平衡，和環境反應，壓力和傷害。多肽激素相關症狀的實例包 括，但不限於：a)停經；b)骨病，例如，骨質酥鬆，裴繼特病和骨轉移；c)生長激素缺乏；d)甲亢或甲狀腺機能減退；e)新陳代謝紊亂，例如肥胖症，血糖水準異常，血脂水準異常，糖尿病(I型和/或II型)與糖尿病引起的併發症，包括糖尿病性視網膜病，漸進性壞死潰瘍，與糖尿病蛋白尿；f)異常血壓，例如高血壓與低血壓；g)皮膚症狀，例如銀屑癬與牛皮癬症狀，粉刺，囊性痤瘡，膿填充或者微紅腫塊，黑頭粉刺，疣，膿皰，結節，類表皮囊腫，毛髮角化病，異常脈管皮膚損害，胎記，痣，皮垂，硬皮症，白癜風與相關疾病，或者老年斑(肝斑)；h)自身免疫病，例如盤狀紅斑狼瘡，系統性紅斑狼瘡(SLE)，自身免疫肝炎，硬皮病，斯耶格倫氏綜合症，類風濕性關節炎，多肌炎，硬皮症，橋本氏甲狀腺炎，幼年型糖尿病，愛迪生病，白癜風，惡性貧血，血管球性腎炎，肺纖維化，多發性硬化(MS)與克羅恩氏病；i)眼病，例如青光眼，高眼壓，眼科手術後視力損失，由黃斑囊樣水腫和白內障的溫血動物視力削弱；j)高危女性的子癇前毒血症k)男性與女性性別機能障礙；l)過敏症與哮喘；m)失眠；n)憂鬱症與相關症狀；o)心血管疾病，例如心臟病，不穩定心絞痛，周圍閉塞性動脈疾病與中風；p)腫瘤，例如良性腫瘤，乳房癌，結腸-直腸癌，口腔癌，肺或者其它呼吸系統癌，皮膚癌，子宮癌，胰腺癌，前列腺癌，生殖器癌，泌尿器官癌，白血病或者其它血與淋巴組織癌；和q)次生癌。
在某些實施方式中，治療微生物相關症狀的方法包括，向生物系統給藥以抗微生物多肽或者抗微生物多肽相關化合物的HPP/HPC，或者其藥物組 合物。微生物相關症狀的實例包括，但不限於，炎症與相關症狀：a)疼痛；b)損傷；c)微生物相關症狀；d)炎症相關症狀，例如前列腺炎症(前列腺炎)，前列腺膀胱炎，前列腺擴大纖維化，痔瘡，川崎綜合症，腸胃炎，1型膜性增生性血管球性腎炎，巴特綜合症，慢性葡萄膜炎，強直性脊柱炎，血友病性關節病，發炎性痔瘡，後輻射(人工性)直腸炎，慢性潰瘍性結腸炎，炎症性腸病，隱窩炎，福夏爾氏病，關節炎，以及選自下列器官組的炎症性症狀，肺，胃，腦，腎，心，耳，眼，鼻，口，舌，結腸，胰腺，膽囊，十二指腸，直腸胃，結直腸，腸，靜脈，呼吸系統，脈管，肛門直腸和肛門瘙癢症。
在某些實施方式中，治療神經肽相關症狀的方法包括，向生物系統給藥以神經肽或者神經肽相關化合物的HPP/HPC，或者其藥物組合物。神經肽相關症狀的實例包括，但不限於，疼痛，和神經退化性疾病，例如阿爾茨海默病與帕金森病。
其它可由HPP/HPC或者其藥物組合物治療的症狀包括，但不限於，涉及以下的症狀：血小板凝聚相關症狀，例如，外科手術，頸動脈內膜切除術後栓塞症，冠狀動脈成形術後再生的狹窄，慢性動脈纖維化中的栓塞併發症，aortocomonary-主流-支路移植閉塞，心臟病，中風，多發性癡呆，癡呆，血液透析分流血栓形成與心臟瓣膜修復術的病人體內的動脈栓併發症；產前，產後抗AD活性，抗利尿劑活性，腦損傷，鈣體內平衡，melanocye，CNS與噬菌作用活性。
在某些實施方式中，治療對象體內可用多肽或者多肽相關化合物改善或者的症狀的方法包括，以有效量的多肽HPP/HPC，或者其藥物組合物進行給藥。
HPP/HPC或者其藥物組合物可以通過任何本領域已知的給藥途徑給藥至生物系統，包括但不限於，口服，腸道，頰，鼻，局部，直腸，陰道，氣霧劑，經粘膜，表皮，透皮，真皮，眼，肺，皮下，和/或腸胃外給藥。該藥物組合物可以根據給藥方法以各種單位劑型給藥。
腸胃外給藥指通常涉及注射的給藥途徑，其包括但不限於，靜脈，肌內，動脈注射，膜內，囊內，眼眶內，心內，真皮內，腹內，經氣管，皮下，角質層下，關節內，被膜下，蛛網膜下，脊柱內，和/或胸骨內注射和/或注 入。
HPP/HPC或者其藥物組合物可用製劑或者適於各種給藥途徑的製劑形式給予對象。在本發明的方法中可用的製劑包括一種或多種HPPs/HPCs，一種或多種藥學上可接受的載體，和任選的其它治療劑組分。該製劑可以方便地以單元劑型形式存在，並可以由任何藥學領域已知的方法製備。能夠和載體材料結合，以產生單一劑型的活性成分的量根據被治療對象以及特定給藥模式而變化。能夠和載體材料結合，以產生單一劑型的HPP/HPC的量通常為HPP/HPC產生治療效果的量。通常在百分比中，該量的範圍是約1%至約99%的HPP/HPC，優選約20%至約70%。
製備這些製劑或者組合物的方法包括將HPP/HPC與一種或多種藥學上可接受的載體，以及任選的一種或多種助劑相聯繫的步驟。通常通過將HPP/HPC與液體載體，或者細碎的固體，或者兩者載體均勻和緊密聯繫，然後使該產品成形，來製備該製劑。
適於口服的製劑可以為膠囊，扁囊劑，丸劑，片劑，錠劑(使用調味基質，通常是蔗糖與阿拉伯膠或者黃蓍膠)，粉劑，顆粒劑，或者水性或者非水性液體的溶液或者懸浮液，或者水包油或者油包水乳液，或者酊劑或糖漿，或錠劑(使用惰性基，例如明膠與甘油，或者蔗糖與阿拉伯膠)和/或漱口劑和類似物，它們各自包含預定量的HPP/HPC作為活性成分。化合物還可作為丸劑，膏劑或者糊劑給藥。
在口服固體劑型(例如，膠囊，片劑，丸劑，糖衣片，粉劑，顆粒劑以及類似物)中，HPP/HPC與一種或多種藥學可接受的載體混合，例如檸檬酸鈉或者磷酸二鈣，和/或任何下列材料混合：(1)填料或者補充劑，例如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和/或矽酸；(2)粘合劑，例如，羧甲基纖維素，藻朊酸鹽，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，和/或阿拉伯膠；(3)濕潤劑，例如丙三醇；(4)分裂劑，例如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或者木薯澱粉，海藻酸，某些矽酸鹽，與碳酸鈉，(5)阻滯劑溶液，例如石蠟，(6)加速吸收劑，例如季銨化合物；(7)潤濕劑，例如，乙醯醇與單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，例如高嶺土與皂土；(9)潤滑劑，例如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉，及其混合物；與(10)著色劑。在膠囊劑，片劑與丸劑的情形下，該藥物組合物還可以包含緩衝劑。相似類型的固體組合物還可以在使用此種賦形劑如乳糖或者牛乳糖，和高分子量聚乙二醇以及類似物的軟和硬填充膠囊中被用作填料。
片劑可以通過壓縮或者模制而製造，其任選地具有一種或多種助劑。壓片可以用粘合劑(例如明膠或者羥丙基甲基纖維素)，潤滑劑，惰性稀釋劑，防腐劑，崩解劑(例如澱粉羥基乙酸鈉或者交聯羧甲基纖維素鈉鹽)，表面活性成分或者分散劑來製備。模製片可以通過將以惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀多肽或者擬肽類物質在適宜的機床中模制獲得。片劑及其他固體劑型，例如糖衣丸，膠囊，丸劑與顆粒劑，可以任選地取得或者製備有塗層與殼，例如腸溶衣和其它在藥學領域眾所周知的塗層。它們還可以通過配製以對其中使用的HPP/HPC提供緩釋或者控釋，例如，用變化比例的羥丙基甲基纖維素提供所需釋放曲線，其它聚合物基質，脂質體和/或微球。它們可以由下列方式殺菌，例如，通過細菌保留篩檢程式，或者引入無菌固體組合物形式的殺菌劑，其可以在使用前即時溶解于無菌水中，或者其它的無菌可注射介質中。這些組合物還可以任選包含安撫劑，並可以具有只釋放HPP(s)/HPC(s)的組合物，或者優選地，只在胃腸道某一部分以任選的延遲手段釋放。可用的嵌入組合物的實例包括聚合物與蠟。HPP/HPC還可以是微囊劑形式，適當情況可以具有一種或多種上述賦形劑。
口服液體劑型包括藥學上可接受的乳液，微乳液，溶液，懸浮液，糖漿與酊劑。在HPP/HPC之外，該液體劑型可以包含通現有技術常用的惰性稀釋劑，例如，水或者其它溶劑，增溶劑與乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(特別是棉籽，花生，玉米，種子，橄欖，蓖麻與芝麻油)，丙三醇，四氫呋喃醇，聚乙二醇與山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑以外，該口服的組合物還可以包括助劑，例如潤濕劑，乳化與懸浮劑，甜味劑，調味劑，著色劑，香味劑與防腐劑。
懸浮液，在HPP/HPC之外，還可以包含懸浮劑，例如，乙氧基異硬脂醯醇，聚氧乙烯山梨糖醇與山梨聚糖酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)，皂土，瓊脂與黃蓍膠，及其混合物。
直腸或者陰道給藥的製劑可以呈現為栓劑，其可以通過將一種或多種HPPs/HPCs和一種或多種適宜的非皮膚刺激性賦形劑或者載體混合而製備，所述賦形劑或者載體包括，例如，可哥脂，聚乙二醇，栓劑蠟或者水楊酸酯，其在室溫下是固體，但是在體溫下是液體，因此會在直腸或者陰道內腔中融化並釋放該活化劑。適於陰道給藥的製劑還包括陰道栓，棉塞，乳劑，凝膠，糊劑，泡沫體或者噴霧劑，其適於包含含此類本領域已知的載 載體。
HPP組合物的局部或者透皮或者表皮或真皮給藥製劑包括粉劑，噴霧，油膏，糊劑，乳劑，洗液，凝膠，溶液，貼劑，和吸入劑。該活性成分可以在無菌條件下與藥學上可接受的載體混合，例如水，乙醇，與乙醇溶液，並可以具有可能需要的任何防腐劑，緩衝劑，或者拋射劑。該油膏，糊劑，乳劑與凝膠可以在HPP組合物之外包含賦形劑，例如動物與植物油脂，油，蠟，石蠟，澱粉，黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，矽樹脂，皂土，矽酸，滑石與氧化鋅，或者其混合物。粉劑與噴霧劑可以在該HPP組合物之外包含賦形劑，例如乳糖，滑石，矽酸，氫氧化鋁，矽酸鈣與聚醯胺粉末，或者這些物質的混合物。噴霧劑可以額外包含常規的拋射劑，例如氯氟代烴，與揮發性非取代烴，例如丁烷與丙烷。
HPP/HPC或者其藥物組合物可選擇以噴霧給藥。這可以通過製備包含該HPPs/HPCs的水性氣霧劑，脂質體製劑或者固體顆粒而實現。非水性(例如氟烴拋射劑)懸浮液可以使用。音速噴霧器也可以使用。水性氣霧劑是通過將該作用劑的水性溶液或者懸浮液和常規的藥學上可接受的載體與穩定劑一同配製而獲得。該載體與穩定劑根據特定化合物的需要而變化，但是其一般包括非離子型表面活性劑(吐溫類，普朗尼克類，或者聚乙二醇)，無害的蛋白如血清清蛋白，山梨聚糖酯，油酸，卵磷脂，氨基酸如甘氨酸，緩衝液，鹽，糖或者糖醇。氣霧劑通常由等滲溶液製備。
透皮貼劑也可以用於遞送HPP組合物至腫瘤位元點。此種製劑可以通過將作用劑溶解或者分散在合適的介質中製備。吸收增強劑也可以用於增加跨皮膚的擬肽類物質流動。此種流動的速率既可以通過提供速率控制膜控制，也可以通過將該擬肽類物質分散於聚合物基質或者凝膠眾加以控制。
在某些實施方式中，透皮治療劑應用系統包括多肽HPP/HPC作為活性物質，用於治療可以用其母體化合物治療的症狀，其中該系統是進一步含有可以溶解該多肽HPP/HPC的溶劑的噴霧或者塗擦溶液。溶劑的實例包括，但不限於，有機溶劑與無機溶劑，例如水，乙醇，異丙醇，丙酮，DMSO，DMF，及其組合物。
在某些實施方式中，透皮治療劑應用系統包括多肽HPP/HPC作為活性物質，用於治療可以用其母體化合物治療的症狀，其中該系統是進一步包括一對象，其包含有內含活性物質之基質層與不可滲透的墊層。在某些實施方式中，此種對象是貼片或者繃帶。在某些實施方式中，此種對象是含有 含有朝向皮膚的可透性底部的活性物質儲庫，其中通過控制釋放速率，該系統能夠使該活性成分或者活性成分的代謝物達到恒定的理想治療血水平，以增加該活性成分或者活性成分代謝物的效能，減少其副作用。
眼科製劑、眼部軟膏、粉劑、溶液劑以及其相似物也預期包括在本發明的範圍之內。
可用於注射給藥的製劑包含HPP/HPC以及一種或多種藥學可接受的無菌等滲水性或非水性溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑，或可在使用前重構為無菌注射用溶液劑或分散劑的無菌粉劑，其可含有抗氧劑、緩衝劑、抑菌劑、使製劑與注射對象血液保持等滲的溶質、或助懸劑或增稠劑。
在適於注射給藥的製劑中可用的水性和非水性載體的實例包括，水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇、聚乙二醇、及其相似物)，以及其適當的混合物，植物油，如橄欖油、和注射用有機酯類，如油酸乙酯。可保持適當的流動性，例如，通過使用包衣材料如卵磷脂，通過在分散劑中保持所需的粒徑，以及通過使用表面活性劑。
可用於注射給藥的製劑還可含有佐劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過加入多種抗細菌和抗真菌物質可保證防微生物的作用，抗細菌和抗真菌物質例如，尼泊金、氯丁醇、苯酚山梨酸，以及其相似物。還可在組合物中優選包含等滲物質，如糖類，氯化鈉，以及其相似物。另外，還可通過加入延遲吸收的物質，如單硬脂酸鋁和明膠，延長注射用藥物製劑的吸收。
可注射的積存製劑(depot forms)可通過形成HPP的微囊基質制得或在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中形成。藥物釋放速度的控制可取決於HPP與聚合物的比例，以及使用的某特定聚合物的性質。其他生物可降解聚合物的實例包括，聚(原酸酯)和聚(酸酐)。積存注射用製劑的製備還可通過將HPP包封在與身體組織相容的脂質體或微乳中進行。
在某些實施方式中，治療有效量的多肽或多肽相關化合物的HPP，或其藥物組合物可被遞送至疾病或腫瘤位點。如藥理領域已知，HPP的藥物有效劑量的精准量可對某具體病人產生治療療效方面的最有效結果，該精准量取決於，例如，具體HPP的活性、具體性質、藥物代謝性質、藥物動力學性質、和生物利用度、給藥對象的生理症狀(包括種族、年齡、性別、體重、食譜、疾病種類和階段、整體身體症狀、對具體劑量以及治療種類的反應性)、製劑中藥學可接受載體的性質、給藥途徑和頻率、目標致病微生物導 致的疾病的嚴重程度或傾向等，在此僅列舉幾例。但是，以上指導原則可作為對治療進行精細調節的基礎，如，為確定給藥的最佳劑量，其所需不超過由監測給藥對象和調節劑量組成的常規實驗。可參考，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20.sup.th edition、Williams & Wilkins PA、USA)(2000)。
IV.優勢
多肽如抗生素和多肽相關化合物通常比較親水因此難以穿透皮膚膜屏障。當多肽和多肽相關化合物口服時，他們會被首過代謝失活。在注射的情況下，多肽的給藥會造成疼痛，由於多肽的半衰期短，要在短期內不短地注射，在許多情況下為治療慢性症狀需要經常拜訪醫生且花費很高。
在某些實施方式中，由於本發明的HPP或HPC可穿透一層或多層生物屏障，因此該HPP或HPC可通過局部給藥(如，外用或透皮)從而在無需系統給藥(如，口服或注射給藥)的情況下到達症狀發生的位點。HPP或HPC的局部給藥和穿透使得HPP或HPC可達到的治療物質(agent)或藥物的局部濃度與系統給藥母藥或藥物時的局部濃度在同一水準，但HPP或HPC的用量或劑量遠低於系統給藥母藥或藥物的量；此外，系統給藥可能無法實現更高的局部濃度，或者即使可能的話，系統給藥也需要非常之高的治療物質劑量。HPP或HPC或其剪切後的母藥的高局部濃度使得其對某症狀的治療更加有效，或者比系統給藥母藥更加迅速，並且使得以前無法治療的或未觀察到的新症狀可得到治療。HPP或HPC的局部給藥可減少生物對象因系統給藥造成的潛在痛苦，如與治療物質系統暴露相關的副反應、胃腸道反應或腎反應。另外，局部給藥可使HPP或HPC通過多種生物屏障並通過，例如，總迴圈，到達系統，因此無需系統給藥(如注射)並避免了與注射給藥相關的疼痛。
在某些實施方式中，本發明中的HPP或HPC或藥物組合物可通過系統給藥(如，口服或注射)。HPP或HPC或HPP或HPC的活性治療物質(如藥物或代謝物)可以比母藥更快的速度進入總迴圈，並到達某症狀的作用位點。此外，HPP或HPC可通過生物屏障(如血腦屏障，血奶屏障)，而如果僅給藥母藥則無法穿透此生物屏障，因此HPP或HPC可為以前無法治療或未觀察到的症狀提供新的治療。
例如，多肽HPPs/HPCs可以顯示穿過生物屏障的高穿透速率，(例如，如果多肽或多肽相關化合物單獨給藥，則比其高出至少約10倍、約50倍、 約100倍、約200倍、約300倍、約1000倍)。在使用多肽HPP或HPC的對象中未觀察到或幾乎未觀察到新的不良副作用，而在相同劑量下在使用母體多肽的對象上則觀察到了副作用(如噁心，掉發，和對注射感受提升)。
V.實施例
以下實施例旨在更好地說明保護的發明，而不應以任何方式解釋為對本發明的限制。所有以下所述的具體組合物、材料和方法，其全部或部分都包括在本發明的範圍之內。這些具體組合物、材料和方法不應限制本發明，僅為說明在本發明範圍內的具體實施例。本領域技術人員無需創造性勞動且不離開本發明範圍的前提下，可開發出等同組合物、材料和方法。應理解，可使用本發明描述的方法作出多種變動但仍包括在本發明的界限之內。這樣的變動包括在發明人的的發明範圍內。
實施例1、由母藥製備HPP/HPC
由帶有至少一個羥基的母藥製備HPP/HPC。
在某些實施例中，具有如下結構F-C所示的母體化合物：
被轉化為具有L-1所示結構的HPP/HPC：
包括其立體異構體及其可藥用的鹽，其中：F、L1C、L1N、L2C、L2N、L4C和L4N的定義如上；TC是HPP/HPC肽的傳送單元(transportational unit)。例如，TC選自於由以下基團組成的集合：上文定義的結構Na、結構Nb、結構Nc、結構Nd、結構Ne、結構Nf、結構Ng、結構Nh、結構Ni、結構Nj、結構Nk、結構Nl、結構Nm、結構Nn、結構No、結構Np、結構Nq和結構Nr；和TN選自於由以下基團組成的集合：無，H，取代和未取代的烷基，取代和未取代的環烷基，取代和未取代的雜環烷基，取代和未取代的烷氧基，取代和未取代的烯基，取代和未取代的炔基，取代和未取代的芳基和取代和未取代的雜芳基。
在本發明的某些實施例中，具有結構L-1所示的HPP/HPC是通過有機合 成將母體化合物或具有結構D所示的母體化合物的衍生物(如：酸性鹵化物，母體化合物的混合酸酐等)：
與結構E所示化合物反應(方案1)製備的：TC-L2C-H結構E
其中WC選自於由以下基團組成的集合：OH、鹵素、烷氧基羰基和取代的芳基氧基羰基氧基；和F、L1C、L1N、L2C、L2N、L4C、L4N、TC和TN的定義如上。
在某些實施例中，具有結構L-1的HPP/HPC是根據上述方案1製備的，其中L4C為C=O。
在某些實施例中，具有如下結構F所示的母體化合物：
與具有如下結構W所示的化合物反應：
從而獲得具有結構L所示的HPP/HPC：
包括其立體異構體及其可藥用的鹽，其中：F、L1C、L1N、L2C、L2N、L4C和L4N的定義如上； TN是HPP/HPC肽的傳送單元(transportational unit)。例如，TN選自於由以下基團組成的集合：上文定義的結構Na、結構Nb、結構Nc、結構Nd、結構Ne、結構Nf、結構Ng、結構Nh、結構Ni、結構Nj、結構Nk、結構Nl、結構Nm、結構Nn、結構No、結構Np、結構Nq和結構Nr；和
TC選自於由以下基團組成的集合：無，H，取代和未取代的烷基，取代和未取代的環烷基，取代和未取代的雜環烷基，取代和未取代的烷氧基，取代和未取代的烯基，取代和未取代的炔基，取代和未取代的芳基和取代和未取代的雜芳基。
其中WN選自於由以下基團組成的集合：OH、鹵素、烷氧基羰基和取代的芳基氧基羰基氧基(方案2)
在某些實施例中，具有L-2所示結構的HPP/HPC是通過有機合成製備的，其中不希望反應的位置如：-COOH，-NH2，-OH或-SH在傳送單元和功能單元連接前根據上述合成路線中之一保護起來。在某些實施例中，獲得的保護的HPP/HPC可以進一步部分或完全去保護，從而分別獲得部分保護或不保護的HPP/HPC。
Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧HCl的製備
製備H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2：將30.8g Z-Arg-OH溶於500ml丙酮中，在反應混合物中加人200ml 20% NaOH。在反應混合物中逐滴加入40g乙酸酐。在室溫下(RT)攪拌混合物2小時。將溶劑蒸發掉。剩餘物用500ml乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯溶液3次，每次用水100ml，用硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層。將乙酸乙酯溶液蒸發至乾燥。將剩餘物(Z-Arg(diAc)-OH，30g)溶於300ml乙腈中。通過冰浴將混合物冷卻至0℃。在反應混合物中加入12g N,N-二乙氨基乙醇，2g 4-二乙氨基吡啶和22g 1,3-二環己基碳二亞胺。反應混合物在0℃下攪拌1小時並在室溫下攪拌過夜。過濾去除固體且將溶液蒸發至乾燥。剩餘物用乙酸乙酯萃取2次，每次250ml。用500ml 5%的碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液1次並用水100ml洗滌3次。用硫酸鈉乾燥乙酸乙酯溶液並將溶液蒸發至乾燥。將剩餘物(Z-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2,28g)溶於300ml乙醇中，並加入2g 10% Pd/C。在室溫下氫氣環境中攪拌混合物10小時。過濾去除Pd/C。將溶液蒸發至乾燥從而獲得22g H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2。
製備Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu：將15g L-脯氨酸溶於300ml 10%碳酸氫鈉中，在反應混合物中加入150ml丙酮和36g Boc-Asp(OEt)-OSu。在室溫下(RT)攪拌混合物5小時。用300ml乙醚洗滌混合物1次。將500ml乙酸乙酯加入水層。使用冰冷卻的3N HCl調節混合物pH值至2.4-2.5。收集乙酸乙酯層並用300ml水洗3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。將25g剩餘物(Boc-Asp(OEt)-Pro-OH)和11g N-羥基琥珀醯亞胺溶於300ml二氯甲烷中。混合物冷卻至0℃。在反應混合物中加入16g 1,3-二環己基碳二亞胺，並在0℃下攪拌1小時。過濾去除固體。用200ml 5%的碳酸氫鈉洗滌二氯甲烷溶液1次並用200ml水洗滌溶液3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發乾燥從而獲得28g Boc-Asp(OEt)-Pro-Osu。
製備H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA：將22g H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2溶於300ml 5% NaHCO3中。在反應混合物中加入150ml含有24g Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu的丙酮。在室溫下攪拌混合物5小時。在混合物中加入500ml乙酸乙酯。用100ml水洗滌乙酸乙酯溶液3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。剩餘物溶於250ml二氯甲烷中。在混合物中加入200ml三氟乙酸，攪拌30分鐘。將混合物蒸發至乾燥從而獲得32g H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA。
製備Ac-Val-Pro-OSu：將15g L-脯氨酸溶於300ml 10%碳酸氫鈉中，在反應混合物中加入150ml丙酮和26g Ac-Val-OSu。在室溫下攪拌混合物5小時。用300ml乙醚洗滌混合物1次。將500ml乙酸乙酯加入水層。使用冰冷卻的3N HCl調節混合物的pH值至2.4-2.5。收集乙酸乙酯層並用300ml水洗滌3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。將20g剩餘物(Ac-Val-Pro-OH)和11g N-羥基琥珀醯亞胺溶於300ml二氯甲烷中。混合物冷卻至0℃。在反應混合物中加入16g 1,3-二環己基碳二亞胺，並在0℃下攪拌1小時。過濾去除固體。用200ml 5%的碳酸氫鈉洗滌二氯甲烷溶液1次並用200ml水洗滌3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥從而獲得20g Ac-Val-Pro-OSu。
製備Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧HCl：將31g H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧2TFA溶於300ml 10%碳酸氫鈉中，在反應混合物中加入150ml丙酮和15g Ac-Val-Pro-OSu。在室溫下攪拌混合物5小時。在混合物中加入500ml乙酸乙酯。用100ml水洗滌有機層3次。用硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層。過濾去除硫酸鈉。在溶液中加 入200ml含有15g HCl氣體的二氧六環。收集固體並用50ml乙醚洗滌3次。乾燥後獲得20g期望產品(易吸濕產品)。元素分析：C39H66ClN9O11；MW：872.45.計算值% C：53.69；H：7.62；Cl：4.06；N：14.45；O：20.17；測定值% C：53.61；H：7.67；Cl：4.10；N：14.40,O：20.22.MS：m/e：836.4；m/e+1：836.4.製備Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧HCl.
製備H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧TFA：將25g Boc-Met-OH溶於300ml二氯甲烷中。將混合物冰水浴冷卻至0℃。在反應混合物中加入12g N,N-二乙氨基乙醇，2g 4-二乙氨基吡啶和22g 1,3-二環己基碳二亞胺。反應混合物在0℃下攪拌1小時並在室溫下攪拌過夜。過濾去除固體並用500ml 5%的碳酸氫鈉洗滌二氯甲烷溶液1次，用水100ml洗滌溶液3次。用硫酸鈉乾燥乙酸乙酯溶液並使溶液蒸發至乾燥。將剩餘物(Boc-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2,30g)溶於250ml二氯甲烷中。在混合物中加入250ml三氟乙酸並攪拌30分鐘。將溶液蒸發至乾燥從而獲得26g H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧TFA。
製備Boc-Gly-Phe-OSu：將20g L-苯丙氨酸溶於300ml 10%碳酸氫鈉中，在反應混合物中加入150ml丙酮和28g Boc-Gly-OSu。在室溫下攪拌混合物5小時。用300ml乙醚洗滌混合物1次。將500ml乙酸乙酯加入水層。使用冰冷卻的3N HCl調節混合物的pH值至2.4-2.5。收集乙酸乙酯層並用300ml水洗3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。將22g剩餘物(Boc-Gly-Phe-OH)和10g N-羥基琥珀醯亞胺溶於300ml二氯甲烷中。混合物冷卻至0℃。在反應混合物中加入15g 1,3-二環己基碳二亞胺，並在0℃下攪拌1小時。過濾去除固體。用200ml 5%的碳酸氫鈉洗滌二氯甲烷溶液1次並用200ml水洗滌溶液3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥從而獲得25g Boc-Gly-Phe-OSu。
製備H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧TFA：將25g H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧TFA溶於300ml 5% NaHCO3中。在反應混合物中加入150ml含有22g Boc-Gly-Phe-OSu的丙酮。在室溫下攪拌混合物5小時。在混合物中加入500ml乙酸乙酯。使用100ml水洗滌乙酸乙酯溶液3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。剩餘物溶於250ml二氯甲烷中。在混合物中加入200ml三氟乙酸，攪拌30分鐘。將混合物蒸發至乾燥從而獲得25g H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧TFA。
製備Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu：將11g L-甘氨酸溶於300ml 10%碳酸氫鈉中， 在反應混合物中加入150ml丙酮和36g Ac-Tyr(Ac)-OSu。在室溫下攪拌混合物5小時。用300ml乙醚洗滌混合物1次。將500ml乙酸乙酯加入水層。使用冰冷卻的3N HCl調節混合物的pH值至2.4-2.5。收集乙酸乙酯層並用300ml水洗3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。將28g剩餘物(Ac-Tyr(Ac)-Gly-OH)和13g N-羥基琥珀醯亞胺溶於300ml二氯甲烷中。混合物冷卻至0℃。在反應混合物中加入18g 1,3-二環己基碳二亞胺，並在0℃下攪拌1小時。過濾去除固體。用200ml 5%的碳酸氫鈉洗滌二氯甲烷溶液1次並用200ml水洗滌3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥從而獲得20g Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu。
製備Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧HCl：將24g H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧TFA溶於300ml 10%碳酸氫鈉中，在反應混合物中加入150ml丙酮和15g Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu。在室溫下攪拌混合物5小時。在混合物中加入500ml乙酸乙酯。使用100ml水洗滌有機層3次。用硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層。過濾去除硫酸鈉。在溶液中加入200ml含有15gHCl氣體的二氧六環。收集固體並用50ml乙醚洗滌3次。乾燥後獲得18g期望產品(易吸濕產品)。元素分析：C37H53ClN6O9S；MW：793.37.計算值% C：56.01；H：6.73；Cl：4.47；N：10.59；O：18.15；S：4.04.測定值% C：55.96；H：6.76；Cl：4.52；N：10.54,O：18.19；S：4.03.MS：m/e：757.4；m/e+1：758.4。
製備Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧HCl
製備Boc-Gly-Pro-OSu：將15g L-脯氨酸溶於300ml 10%碳酸氫鈉中，在反應混合物中加入150ml丙酮和27.2g Boc-Gly-OSu。在室溫下攪拌混合物5小時。用300ml乙醚洗滌混合物1次。將500ml乙酸乙酯加入水層。使用冰冷卻的3N HCl調節混合物的pH值至2.4-2.5。收集乙酸乙酯層並用300ml水洗3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。將21g剩餘物(Boc-Gly-Pro-OH)和11g N-羥基琥珀醯亞胺溶於300ml二氯甲烷中。混合物冷卻至0℃。在反應混合物中加入17g 1,3-二環己基碳二亞胺，並在0℃下攪拌1小時。過濾去除固體。用200ml 5%的碳酸氫鈉洗滌二氯甲烷溶液1次並用200ml水洗滌溶液3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥從而獲得23g Boc-Gly-Pro-OSu。
製備H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧2TFA：將22g H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2溶於300ml 5% NaHCO3中。在反應混合物中加入150ml含有22g Boc-Gly-Pro-OSu的丙酮。在室溫下攪拌混合物5小 時。在混合物中加入500ml乙酸乙酯。用100ml水洗滌乙酸乙酯溶液3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。剩餘物溶於250ml二氯甲烷中。在混合物中加入200ml三氟乙酸，攪拌30分鐘。將混合物蒸發至乾燥從而獲得28g H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧2TFA。
製備Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧HCl：將26g H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧2TFA溶於300ml 10%碳酸氫鈉中，在反應混合物中加入150ml丙酮和15g Ac-Val-Pro-OSu。在室溫下攪拌混合物5小時。在混合物中加入500ml乙酸乙酯。使用100ml水洗滌有機層3次。用硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層。過濾去除硫酸鈉。在溶液中加入200ml含有15g HCl氣體的二氧雜環乙烷。收集固體並用50ml乙醚洗滌3次。乾燥後獲得18g期望產品(易吸濕產品)。元素分析：C35H60ClN9O9；MW：786.36.計算值% C：53.46；H：7.69；Cl：4.51；N：16.03；O：18.31；測定值% C：53.43；H：7.73；Cl：4.55；N：16.01,O：18.29.MS：m/e：750.4；m/e+1：751.4。
製備環(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧HCl.
製備Ac-Nle-Asp(OFm)-OH：43g H-Asp(OFm)-OH‧TFA和27g Ac-Nle-OSu懸浮於300ml丙酮中。在反應混合物中加入300ml 5% NaHCO3。在室溫下攪拌混合物過夜。用300ml乙醚洗滌混合物1次。在水層中加入500ml乙酸乙酯。使用冰冷卻的3N HCl調節混合物的pH值至2.4-2.5。收集乙酸乙酯層並用300ml水洗3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液。蒸發溶液至乾燥從而獲得42g Ac-Nle-Asp(OFm)-OH。
製備Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH：根據參考文獻(H.Kunz and S.Birnbach,Tetrahedron Lett.,25,3567,1984；H.Kunz and R.Barthels,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,22,783,1983)製備H-Lys(4-Pyoc)-OH。將33g H-Lys(4-Pyoc)-OH懸浮於300ml 5% NaHCO3中。在反應混合物中加入300ml丙酮和52g Fmoc-Trp-OSu。在室溫下攪拌混合物過夜。用500ml乙醚洗滌混合物1次。在混合物中加入500ml乙酸乙酯並用3N HCl調節混合物的pH值至2.2-2.3。收集乙酸乙酯層並用水洗。用硫酸鈉乾燥有機溶液。蒸發有機溶液至乾燥從而獲得55g Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH。
製備環(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OH：將100g王樹脂懸浮於700ml含有50g Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH，13g 1-羥基苯並三唑，2g 4-二甲氨吡啶和12g N,N'-二異丙基碳二亞胺的DMF溶液中。在室溫下攪拌 溶液過夜。過濾收集樹脂並用400ml DMF洗滌3次，400ml甲醇洗滌3次和400ml二氯甲烷洗滌3次。在樹脂中加入700ml 20%呱啶。攪拌混合物30分鐘。過濾收集樹脂並用400ml DMF洗滌3次，400ml甲醇洗滌3次和400ml二氯甲烷洗滌3次。在樹脂中加入700ml DMF，48g Fmoc-Arg(diAc)-OH，13g 1-羥基苯並三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲。在室溫下攪拌混合物2小時。過濾收集樹脂並用400ml DMF洗滌3次，400ml甲醇洗滌3次和400ml二氯甲烷洗滌3次。在樹脂中加入700ml 20%呱啶。攪拌混合物30分鐘。過濾收集樹脂並用400ml DMF洗滌3次，400ml甲醇洗滌3次和400ml二氯甲烷洗滌3次。在樹脂中加入700ml DMF，39g Fmoc-Phe-OH，13g 1-羥基苯並三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲。在室溫下攪拌混合物2小時。過濾收集樹脂並用400ml DMF洗滌3次，400ml甲醇洗滌3次和400ml二氯甲烷洗滌3次。在樹脂中加入700ml 20%呱啶。攪拌混合物30分鐘。過濾收集樹脂並用400ml DMF洗滌3次，400ml甲醇洗滌3次和400ml二氯甲烷洗滌3次。在樹脂中加入700ml DMF，60g Fmoc-His(Fmoc)-OH，13g 1-羥基苯並三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲。在室溫下攪拌混合物2小時。過濾收集樹脂並用400ml DMF洗滌3次，400ml甲醇洗滌3次和400ml二氯甲烷洗滌3次。在樹脂中加入700ml 20%呱啶。攪拌混合物30分鐘。過濾收集樹脂並用400ml DMF洗滌3次，400ml甲醇洗滌3次和400ml二氯甲烷洗滌3次。在樹脂中加入700ml DMF，60g Ac-Nle-Asp(OFm)-OH，13g 1-羥基苯並三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲。在室溫下攪拌混合物2小時。過濾收集樹脂並用400ml DMF洗滌3次，400ml甲醇洗滌3次和400ml二氯甲烷洗滌3次。將肽化的樹脂懸浮於700ml DMF中。在反應混合物中加入50g Mel。將混合物在室溫下攪拌1小時並在50℃攪拌1小時。過濾收集樹脂並用400ml DMF洗滌3次，400ml甲醇洗滌3次和400ml二氯甲烷洗滌3次。在樹脂中加入700ml 30%呱啶。攪拌混合物60分鐘。過濾收集樹脂並用400ml DMF洗滌3次，400ml甲醇洗滌3次和400ml二氯甲烷洗滌3次。在樹脂中加入700ml DMF，13g 1-羥基苯並三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲。在室溫下攪拌混合物10小時。過濾收集樹脂並用400ml DMF洗滌3次，400ml甲醇洗滌3次和400ml二氯甲烷洗滌3次。在樹脂中加入500ml三氟乙酸並且在室溫下攪拌混合物1小時。過濾去除樹脂並蒸發溶液至乾燥。用100ml乙醚洗滌剩餘物3次。
製備環(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)‧HCl：將10g環(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OH溶解於300ml DMF中。冰水浴冷卻混合物至0℃。在反應混合物中加入12g N,N-二乙氨基乙醇，2g 4-二甲氨基吡啶和22g 1,3-二環己基碳二亞胺。在0°C下攪拌混合物1小時並在室溫下攪拌過夜。過濾去除固體並用500ml 5%碳酸氫鈉洗滌二氯甲烷溶液，用100ml水洗滌溶液3次。用硫酸鈉乾燥乙酸乙酯溶液。在溶液中加入20ml含有2g HCl氣體的二氧雜環乙烷。收集固體並用30ml乙醚洗滌3次。最終產品的產量為8g。
多肽HPP/HPC的固相合成
多肽的多肽HPP/HPC是通過使用三苯甲基氯樹脂和2-(4-硝基苯基磺醯基)乙基作為羧基的保護基團製備的(方案3)，其中：是樹脂；X1選自於由以下基團組成的集合：H、Cl、甲基和甲氧基；R1、R2、...Rn是多肽HPP/HPCN末端至C末端編號為1、2、...n的氨基酸的側鏈；偶聯劑選自由以下組成的集合：HBTU/DIPEA/HOBt，TBTU/DIPEA/HOBt，BOP/DIPEA/HOBt，HATU/DIPEA/HOBt，DIC/HOB及其組合；和RT選自由以下基團組成的集合：取代和未取代的烷基，取代和未取代的環烷基，取代和未取代的雜環烷基，取代和未取代的烷氧基，取代和未取代的烯基，取代和未取代的炔基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的雜芳基，且傳送單元選自由以下組成的集合：如上定義的結構Na、結構Nb、結構Nc、結構Nd、結構Ne、結構Nf、結構Ng、結構Nh、結構Ni、結構Nj、結構Nk、結構Nl、結構Nm、結構Nh、結構No、結構Np、結構Nq和結構Nr；和
在本申請中除非另外定義，否則“DCM”表示二氯甲烷。
在某些實施例中，多肽HPP/HPC是通過使用三苯甲基氯樹脂和9-芴基甲 基作為羧基保護基團製備的(方案4)，其中、X1、R1、R2、...Rn、RT 和偶聯劑的定義如上。
在某些實施例中多肽HPP/HPC是通過使用碳酸酯樹脂和9-芴基甲基作 為羧基保護基製備的(方案5)，其中、R1、R2、...Rn、RT和偶聯劑的定義如上。
在某些實施例中，多肽HPP/HPC是通過使用碳酸酯樹脂和2-(4-硝基苯基 磺醯基)乙基作為羧基保護基製備的(方案6)，其中、R1、R2、...Rn、RT和偶聯劑的定義如上。
方案6：使用碳酸酯樹脂和2-(4-硝基苯基磺醯基)乙基作為羧基保護基合成多肽HPP/HPC。
實施例2. 多肽HPPs/HPCs與其母藥相比顯示出更高的體外人體皮膚穿透速率。
多肽HPPs/HPCs和其母藥穿透人類皮膚的速率是通過改進的Franz池體外檢測的。Franz池帶有兩個室，頂部樣品室和底部接收室。分離頂部和接收室的人類皮膚組織(厚360-400μm)是從大腿(thigh)的前部區域和後部區域上分離獲得的。
將被檢測的化合物(2mL，在0.2M磷酸緩衝溶液中，濃度20%，pH 7.4)加人Franz池的樣品室中。接收室中有10ml pH 7.4的磷酸緩衝溶液(0.2M)，溶液以600rpm速度攪拌。通過高效液相色譜(HPLC)方法測定被檢測化合物穿透皮膚的量。結果如圖2所示。被測化合物的表觀通量值(apparent flux values)由圖2所示的斜率計算獲得並分別總結在表1中。
因為本方法可以檢測到的最低表觀通量值為1μg/cm2/h，表觀通量值等於或小於1μg/cm2/h的母藥被認為是未檢測到穿透皮膚組織。這些母藥的HPPs/HPCs(如：腸抑素、Val-Pro-Gly-Pro-Arg(VPGPR)、黑皮質素II(環(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH)，類鴉片肽(如Met-腦啡肽(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH)是1μg/cm2/h，因此其穿透皮膚組織無法被檢測到。但是，他們的HPPs/HPCs的表觀通量值是可以檢測到的。因此，相比於母藥，HPPs/HPCs肽顯示了更高的皮膚組織穿透速率(高出340-600倍)。
實施例3 HPPs/HPCs向其母藥的轉化。
多肽HPPs/HPCs在人類血漿中向母體肽或肽相關的化合物的轉化速度快，產量高。
在37℃下，用1mL全血培養多肽HPP/HPC(20mg)30分鐘並用HPLC分析。結果顯示大多數多肽HPPs/HPCs轉化回母體肽或者肽相關化合物(表2)
實施例4. 使用多肽HPPs/HPCs治療肥胖。
腸抑素[Val-Pro-Asp-Pro-Arg(VPDPR)，Val-Pro-Gly-Pro-Arg(VPGPR)和Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(APGPR)]是在胰蛋白酶裂解後從共脂肪酶前體(procolipase)NH2-末端衍生出來的五肽，屬於腸腦肽家族。他們可以調節脂肪的攝取並且可以用於治療肥胖(Erlanson-Albertsson C,YorkD,Obes.Rev.1997 Jul；5(4)：360-72 and SorhedeM,Mei J,Erlanson-Albertsson C.,J Physiol.87：273-275,1993)。當在一夜未進食的奧斯本-孟德爾鼠腹腔內注射H-Val-Pro-Asp-Pro-Arg-OH後，H-Val-Pro-Asp-Pro-Arg-OH降低了食物的攝取，降低程度與其劑量有關。當用高脂食物餵養大鼠時可以觀察到飲食的抑制，但是在用高碳水化合物，低脂肪食物餵養時卻觀察不到(Okada S.et al.Physiol Behav.,1991 Jun；49(6)：1185-9)。
H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2‧HCl對斯普雷格道利大鼠和DB/DB小鼠抗肥胖活性
H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2‧HCl(皮膚給藥，低至0.3mg/kg)降低斯普雷格道利大鼠(SD大鼠)和DB/DB老鼠對食物的攝取和體重。結果如表3、4和5所示。
在第一次實驗中，40只雌性斯普雷格道利大鼠(15周大，318-346g)被分為4組。在A組中，使用0.2ml水對大鼠(n=10)背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2ml含有10mg/kg，1mg/kg或0.3mg/kg的H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2‧HCl的水對大鼠(n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl有效的降低了大鼠的體重(表3)。
表3.H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2‧HCl對斯普雷格道利大
在第二次實驗中，40只年輕的雌性斯普雷格道利(SD)大鼠(180-225g)被分為4組。在A組中，使用0.2ml水對大鼠(n=10)背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2ml含有10mg/kg，1mg/kg或0.3mg/kg的H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2‧HCl的水對大鼠(n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2‧HCl有效的控制了年輕大鼠的超重(表4)。
在第三次實驗中，40只病態肥胖的雌性DB/DB小鼠(SLAC/DB/DB小鼠，16周大，55-60g)被分為4組。在A組中，使用0.1ml水對大鼠(n=10)背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.1ml含有15mg/kg，1.5mg/kg或0.5mg/kg H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2‧HCl的水對大鼠(n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2‧HCl有效的降低了病態肥胖的大鼠的體重和血糖水準(表5)。
H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl對斯普雷格道利大鼠抗肥胖性。
H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl(皮膚給藥，低至0.3mg/kg)降低SD大鼠和DB/DB小鼠對食物的攝取和體重。結果如表6、7和8所示。
在第一次實驗中，40只雌性斯普雷格道利(SD)大鼠(15周大，315-340g)被分為4組。在A組中，使用0.2ml水對大鼠(n=10)背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2ml含有10mg/kg，1mg/kg或0.3mg/kg H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl的水對大鼠(n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl有效的降低了大鼠的體重(表6)。
在第二次實驗中，40只年輕的雌性斯普雷格道利(SD)大鼠(180-230g)被分為4組。在A組中，使用0.2ml水對大鼠(n=10)背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2ml含有10mg/kg，1mg/kg或0.3mg/kg的H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl的水對大鼠(n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val-Pro-Gl y-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl有效的控制了年輕大鼠的超重(表7)。
在第三次實驗中，40只病態肥胖的雌性DB/DB小鼠(SLAC/DB/DB小鼠，16周大，55-60g)被分為4組。在A組中，使用0.1ml水對大鼠(n=10)背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.1ml含有15mg/kg，1.5mg/kg或0.5mg/kg H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2‧HCl的水對大鼠(n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl有效的降低了病態肥胖的大鼠的體重和血糖水準(表8)。
H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO 2 )-OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ‧HCl對斯普雷格道利大鼠抗肥胖性。
H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl(皮膚給藥，低至0.3mg/kg)降低SD大鼠和DB/DB小鼠對食物的攝取和體重。結果如表9、10和11所示。
在第一次實驗中，40只雌性斯普雷格道利(SD)大鼠(15周大，320-345g)被分為4組。在A組中，使用0.2ml水對大鼠(n=10)背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2ml含有10mg/kg，1mg/kg或0.3mg/kg H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl的水對大鼠(n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl有效的降低了大鼠的體重(表9)。
在第二次實驗中，40只年輕的雌性斯普雷格道利(SD)大鼠(182-223g)被分為4組。在A組中，使用0.2ml水對大鼠(n=10)背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2ml含有10mg/kg，1mg/kg或0.3mg/kg的H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl的水對大鼠(n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl有效的控制了年輕大鼠的超重(表10)。
在第三次實驗中，40只病態肥胖的雌性DB/DB小鼠(SLAC/DB/DB小鼠，16周大，53-61g)被分為4組。在A組中，使用0.1ml水對大鼠(n=10) 背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.1ml含有15mg/kg，1.5mg/kg或0.5mg/kg H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl的水對大鼠(n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl有效的降低了病態肥胖的大鼠的體重和血糖水準(表11)。
H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl對斯普雷格道利大鼠抗肥胖性。
H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl(皮膚給藥，低至0.3mg/kg)降低SD大鼠和DB/DB小鼠對食物的攝取和體重。結果如表12、13和14所示。
在第一次實驗中，40只雌性斯普雷格道利(SD)大鼠(15周大，320-350g)被分為4組。在A組中，使用0.2ml水對大鼠(n=10)背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2ml含有10mg/kg，1mg/kg或0.3mg/kg H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl的水對大鼠(n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl有效的降低了大鼠的體重(表12)。
在第二次實驗中，40只年輕的雌性斯普雷格道利(SD)大鼠(185-220g)被分為4組。在A組中，使用0.2ml水對大鼠(n=10)背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2ml含有10mg/kg，1mg/kg或0.3mg/kg的H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl的水對大鼠(n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl有效的控制了年輕大鼠的超重(表13)。
在第三次實驗中，40只病態肥胖的雌性DB/DB小鼠(SLAC/DB/DB小鼠，16周大，53-61g)被分為4組。在A組中，使用0.1ml水對大鼠(n=10)背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.1ml含有15mg/kg，1.5mg/kg或0.5mg/kg H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl的水對大鼠(n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3‧HCl有效的降低了病態肥胖的大鼠的體重和血糖水準(表14)。
實施例5 使用多肽HPPs/HPCs治療勃起功能障礙(ED)和女性性功能障礙
黑皮質素II是環內醯胺肽環(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH。它是帕拉丁公司(AMEX：PTN)治療男性和女性性功能障礙的候選藥。作為被叫作黑皮質素激動劑的新型治療種類的第一個，黑皮質素II在有效治療勃起功能障礙(ED)和女性性功能障礙的同時不產生現有ED藥物產生的血管作用有很大的前景。黑皮質素II的作用機理涉及中樞神經系統而不是直接作用於血管系統。因此，它比現有的產品更加安全有效。
黑皮質素II的HPP/HPC擴散透過人類皮膚的速率非常快(~0.3-0.5mg/h/cm2)，同時其治療勃起功能障礙和增強女性性喚起的方法幾乎沒有副作用。
在雄性鼠背上(A-1組，30只大鼠)使用0.2ml pH 7.0的含有2mg/kg環(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧HCl(肽A)的磷酸緩衝溶液(0.1M)，一天一次持續5天。在另一組雄性鼠背上(B-1組，30只大鼠)使用相同劑量的環(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(NO2)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧HCl(肽B)。對對照組的大鼠不用任何藥物。結果顯示相比於陰性對照組，A-1組的誘發性增加了5倍，交配增加了3倍。相比於對照組，B-1組大鼠的誘發性增加了6倍，交配增加了3倍(表15)。
在雄性鼠背上(30只)和雌性鼠背上(30只)使用0.2ml pH 7.0的含有2mg/kg肽A和肽B的磷酸緩衝溶液(0.1M)，一天一次持續5天。對對照組的大鼠不用任何藥物。相比於對照組，A-2和B-2組的誘發性增加了6倍，交配增加了5倍(表15)。
X：在背上使用HPP/HPC(0.2ml pH 7.0磷酸緩衝溶液(0.1M)中的含量為2mg/kg)，每天一次持續5天。
實施例6.腦啡肽及相關化合物的HPPs/HPCs對扭體的抑制。
類鴉片肽(如：Met-腦啡肽(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH)，Leu-腦啡肽(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH)，H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL和H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH)具有類似嗎啡的鎮痛作用。對腹腔注射乙酸溶液的大鼠的扭體次數計數，計算基於對照組的抑制率。在大鼠脖子上皮膚給藥HCl‧H-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2(CH2)4CH3(10mg/kg,B),Ac-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2CH2N(CH2CH3)‧HCl(10mg/kg,C)，和HCl‧H-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Met(O)-OL(10mg/kg,D)。30分鐘後給予乙酸溶液。組A是對照組。結果如表16所示。
類鴉片肽是由動物產生的天然肽，在生物系統中不穩定。他們不會使人上癮，並且不僅能用於治療牙疼、頭痛、關節炎、任何其它炎症，發熱，癌症和急性偏頭痛，還能用於治療藥物濫用。
實施例中出現的HPPs/HPCs對應的母體肽如以下表D.所示
圖2：在Franz池(n=5)中通過分離的人體皮膚組織的Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧HCl、HCl‧(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3、cyclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧HCl、cyclo(1,6)-H-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Arg(Ac)-Trp-Lys-NH2‧HCl、cyclo(1,6)-H-Nle-Asp-His-D-Ala(2-naphthyl)-Arg(NO2)-Trp-Lys-NH2‧HCl、Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2‧HCl、Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、cyclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH、cyclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Arg-Trp-Lys-NH2、和H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg-OH的累積量。在每個例子中，載體溶液均為pH 7.4的磷酸鹽緩衝溶液(0.2M)。

Claims (15)

  1. 一種高穿透性組合物，其選自下列所組成之群組：結構式2、結構式3、結構式4、結構式5、結構式6、結構式7結構式8、結構式9、結構式10、結構式11、結構式12、結構式13、結構式14、結構式15、結構式16、結構式17、結構式18、結構式19、結構式20、結構式21、結構式22、結構式23、結構式24、結構式25、結構式26、結構式27、結構式28、結構式29、結構式30、結構式31、結構式32、結構式33、結構式34、結構式35、結構式36、結構式37、結構式38、結構式39、結構式40、結構式41、結構式42、結構式43、結構式44、結構式45、結構式46、結構式47、結構式48、結構式49、結構式50、結構式51、結構式52、結構式53、結構式54、結構式55、結構式56、結構式57、結構式58、結構式59、結構式60、結構式61、結構式62、結構式63、結構式64、結構式65、結構式66、結構式67、結構式68、結構式69、結構式70、結構式71、結構式72、結構式73、結構式74、結構式75、結構式76、結構式77、結構式78、結構式79、結構式80、結構式81、結構式82、結構式83、結構式84、結構式85、結構式86、結構式87、結構式88、結構式89、結構式90、結構式91、結構式92、結構式93、結構式94、結構式95、結構式96、結構式97、結構式98、結構式99、結構式100、結構式101、結構式102、結構式103、結構式104、結構式105、結構式106、結構式107、結構式108、結構式109、結構式110、結構式111、結構式112、結構式113、結構式114、結構式115、結構式116、結構式117、結構式118、結構式119、結構式120、結 構式121、結構式122、結構式123、結構式124、結構式125、結構式126、結構式127、結構式128、結構式129、結構式130、結構式131、結構式132、結構式133、結構式134、結構式135、結構式136、結構式137、結構式138、結構式139、結構式140、結構式141、結構式142、結構式143、結構式144、結構式145、結構式146、結構式147、結構式148、結構式149、結構式150、結構式151、結構式152、結構式153、結構式154、結構式155、結構式156、結構式157、結構式158、結構式159、結構式160、結構式161、結構式162、結構式163、結構式164、結構式165、結構式166、結構式167、結構式168、結構式169、結構式170、結構式171、結構式172、結構式173、結構式174、結構式175、結構式176、結構式177、結構式178、結構式179、結構式180、結構式181、結構式182、結構式183、結構式184、結構式185、結構式186、結構式187、結構式188、結構式189、結構式190、結構式191、結構式192、結構式193、結構式194、結構式195、結構式196、結構式197、結構式198、結構式199、結構式200、結構式201、結構式202、結構式203、結構式204、結構式205、結構式206、結構式207、結構式208、結構式209、結構式210、結構式211、結構式212、結構式213、結構式214、結構式215、結構式216、結構式217、結構式218、結構式219、結構式220、結構式221、結構式222、結構式223、結構式224、結構式225、結構式226、結構式227、結構式228、結構式229、結構式230、結構 式231、結構式232、結構式233、結構式234、結構式235、結構式236、結構式237、結構式238、結構式239、結構式240、結構式241、結構式242、結構式243、結構式244、結構式245、結構式246、結構式247、結構式248、結構式249、結構式250、結構式251、結構式252、結構式253、結構式254、結構式255、結構式256、結構式257、結構式258、結構式259、結構式260、結構式261、結構式262、結構式263、結構式264、結構式265、結構式266、結構式267、結構式268、結構式269、結構式270、結構式271、結構式272、結構式273、結構式274、結構式275、結構式276、結構式277、結構式278、結構式279、結構式280、結構式281、結構式282、結構式283、結構式284、結構式285、結構式286、結構式287、結構式288、結構式289、結構式290、結構式291、結構式292、結構式293、結構式294、結構式295、結構式296、結構式297、結構式298、結構式299、結構式300、結構式301、結構式302、結構式303、結構式304、結構式305、結構式306、結構式307、結構式308、結構式309、結構式310、結構式311、結構式312、結構式313、結構式314、結構式315、結構式316、結構式317、結構式318、結構式319、結構式320、結構式321、結構式322、結構式323、結構式324、結構式325、結構式326、結構式327、結構式328、結構式329、結構式330、結構式331、結構式332、結構式333、結構式334、結構式335、結構式336、結構式337、結構式338、結構式339、結構式340、結構式 341、結構式342、結構式343、結構式344、和結構式345： 結構式8 結構式15 結構式65 結構式72 結構式115 結構式119 結構式123 結構式127 結構式139 結構式165 結構式173 結構式205 結構式215 結構式228 結構式252 結構式268 結構式270 結構式275 結構式278 結構式283 結構式314 結構式322 結構式331 包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中：R選自下列所組成之群組：H、取代或未取代的具有1-16個碳原子的烴基、取代或未取代的具有3-16個碳原子的環烴基、取代或未取代的具有2-16個碳原子的雜環烴基、取代或未取代的具有1-16個碳原子的烴氧基、取代或未取代的具有1-16個碳原子的烴硫基、取代或未取代的具有1-16個碳原子的烴氨基、取代或未取代的具有6-16個碳原子的芳基、取代或未取代的具有5-16個碳原子的雜芳基；X、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X21、X22、X23、X24、X25、X26、和X27獨立選自下列所組成之群組：C=O、C=S、COO、CSO、CH2OCO、COOCH2OCO、COCH2OCO、CH2-O-CH(CH2OR4)2、CH2-O-CH(CH2OCOR4)2、SO2、PO(OR)、NO2、NO、O、S、NR5、和無；R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R21、R22、R23、R24、R25、R26、和R27獨立選自下列所組成之群組：H、O、NO2、取代或未取代的具有1-16個碳原子的烴基、取代或未取代的具有3-16個碳原子的環烴基、取代或未取代的具有2-16個碳原子的雜環烴基、取代或未取代的具有1-16個碳原子的烴氧基、取代或未取代的具有1-16個碳原子的烴硫基、取代或未取代的具有1-16個碳原子的烴氨基、取代或未取代的具有2-16個碳原子的烯基、取代或未取代的具有2-16個碳原子的炔基、取代或未取代的具有6-16個碳原子的芳基、和取代或未取代的具有5-16個碳原子的雜芳基； Ar選自下列所組成之群組：苯基、2’-萘基、4-碘苯基、取代或未取代的具有6-16個碳原子的芳基、和取代或未取代的具有5-16個碳原子的雜芳基；以及HA選自下列所組成之群組：無、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、亞磷酸、磷酸、異煙酸、醋酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗壞血酸，琥珀酸，馬來酸，龍膽根素酸(gentisinic acid)，延胡索酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸(glucaronic acid)，糖酸，甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸以及雙羥萘酸。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之高穿透性組合物，包括選自於下列所組成之群組的結構式：結構式1a、結構式1b、結構式1c、結構式1d、結構式1e、結構式1f、結構式1g和結構式1h： 包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中：X4、X5、X6、X7、X8、X9、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及HA如申請專利範圍第1項中前述定義。
  3. 一種藥物組合物，其包括如申請專利範圍第1項中所述之高穿透性組合物和藥學可接受的載體。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之藥物組合物，其中藥學可接受的載體為極 性。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之藥物組合物，其中藥學可接受的載體選自下列所組成之群組：乙醇、丙酮、酯、水以及水性溶液。
  6. 一種如申請專利範圍第1項所述之高穿透性組合物或如申請專利範圍第3項所述之藥物組合物在製備用於治療生物對象的症狀的藥物的用途。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該症狀選自下列所組成之群組：疼痛、受傷、炎症相關症狀、微生物相關的症狀、神經肽相關的症狀、激素相關的症狀、腫瘤、血壓異常、肥胖、腦損傷、過敏、男性和女性性功能障礙、腫瘤轉移、和其他與下列相關的症狀：促吞噬肽、產前、產後、抗阿爾茲海默症作用、抗利尿作用、鈣動態平衡、黑素細胞、激素釋放、血小板聚集、中樞神經作用和噬菌作用。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中所述的將組合物給藥於生物對象的途徑選自下列所組成之群組：口服，腸道，頰，鼻，局部，直腸，陰道，氣霧劑，經粘膜，表皮，透皮，真皮，眼，肺，皮下，和/或腸胃外給藥。
  9. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該多肽選自下列所組成之群組：血管緊張素，血管緊張素II拮抗劑，血管緊張素II AT2受體，抗微生物多肽，抗催產素，激素，抗利尿激素，促腎上腺皮質激素，抗微生物多肽，抗炎症多肽，緩激肽，緩激肽拮抗劑，內皮肽，內皮肽拮抗劑，胃泌素，降血鈣素，黑素瘤相關抗原多肽，層粘連多肽，纖維蛋白原多 肽，EAE誘導多肽，生長因數，生長激素釋放多肽，生長激素抑制素，激素釋放激素，黃體激素釋放激素，神經肽，黑素細胞，黑素細胞刺激激素，睡眠誘導多肽，澱粉多肽，促吞噬素，逆反-促吞噬素，腸抑素，黑素皮質素II，和阿片肽及模擬物。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中腸抑素選自下列所組成之群組：Val-Pro-Asp-Pro-Arg(VPDPR)、Val-Pro-Gly-Pro-Arg(VPGPR)和Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(APGPR)。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中阿片肽選自下列所組成之群組：甲硫-腦啡肽(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH)、亮氨酸-腦啡肽(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH)、H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL和H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH)。
  12. 一種透皮治療應用系統，其包括將如申請專利範圍第1或3項所述之化合物或組合物作為活性物質，用於治療可以用其母體化合物治療的症狀，其中該系統是噴霧或者塗擦溶液，其進一步包括選自下列所組成之群組的溶劑：水、乙醇、異丙醇、丙酮、DMSO、DMF及其組合物。
  13. 一種透皮治療應用系統，其包括將申請專利範圍第1或3項所述之組合物作為活性物質，用於治療可以用其母體化合物治療的症狀，其中該系統是進一步包括一對象，該對象包含有內含活性物質之基質層和不可滲透的墊層。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之透皮治療應用系統，其中該對象是貼片或繃帶。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之透皮治療應用系統，其中該對象是含有朝向皮膚的可透性底部的活性物質儲庫，其中透過控制釋放速率，該系統能夠使該活性成分或者活性成分的代謝物達到恒定的理想治療血水平，以增加該活性成分或者活性成分代謝物的效能，減少其副作用。
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