KR20170141730A - EphA4의 리간드 결합 도메인을 표적화하는 신규한 EphA4 억제제 - Google Patents

EphA4의 리간드 결합 도메인을 표적화하는 신규한 EphA4 억제제 Download PDF

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KR20170141730A
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마우리지오 펠레치아
바이난 우
수리아 데
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샌포드 번햄 프레비즈 메디컬 디스커버리 인스티튜트
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Abstract

본원에는 EphA4 억제제를 포함하는 화합물 및 약학 조성물이 제공된다. EphA4 억제제 및 그의 조성물은 ALS의 치료에 유용하다.

Description

EphA4의 리간드 결합 도메인을 표적화하는 신규한 EphA4 억제제
교차 참조
본원은 2015년 4월 29일자로 출원된 미국 가출원 제62/154,670호를 우선권주장하며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
연방정부가 지원한 연구에 관한 성명
본 발명은 미국 국립보건원(NIH)에 의하여 계약 번호 CA138390 하에서 미국 정부의 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 일부 권한을 갖는다.
ALS는 운동 뉴런에 영향을 미치는 진행성 퇴행성 질환이다. SOD1(수퍼옥사이드 디스뮤타제 1) 및 염색체 9에서의 변이는 상기 질환에 의하여 영향을 받은 사람에게서 가장 흔한 것으로 보인다. 최근, ALS에 대한 제브라피쉬 모델은 배아에서 SOD1의 발현에 의하여 발생하여 더 짧은 이상 분지 운동을 초래하였다. 그러한 모델은 질환-변경 유전자를 연구 및 확인하는데 사용되었으며, 이는 유전자 Rtk2(인간 EphA4의 제브라피쉬 등가물)가 질환의 발병 및 진행에 대하여 중요하다는 것을 밝혀냈다. 변이체-SOD1 제브라피쉬에서의 Rtk2 녹다운은 축삭 길이에 영향을 미치지 않으면서 3종의 상이한 SOD1 변이(A4V, G93A, G37R)에 의하여 유발되는 운동 축삭병증을 구조하였다. ALS에 대한 기여 요인을 확인하기 위한 상당한 노력에도 불구하고, 운동 뉴런 사멸의 기초가 되는 기전은 완전하게 규명되지 않았으며, 따라서 현재 ALS에 대하여 이용 가능한 효과적인 치료는 존재하지 않으며, 여러 가지의 임상 시험이 동물 연구로부터의 약물에 기초하여 실시되었으나, 궁극적으로 실패하였다. 제브라피쉬 연구는 가능한 표적으로서 EphA4를 명백하게 강조한다. 척수 손상의 모델에서 EphA4-리간드 결합 도메인(LBD)에 결합되어 회복 및 축삭 발생을 강화시키는 것으로 최근 보고된, EphA4-차단 펩티드로 인간 변이체 SOD1(G93A)을 과발현시키는 ALS 래트에서 뇌실내 투여에 의한 EphA4의 약리학적 억제는 ALS 발병을 지연시키며, 생존을 연장시켰다. 게다가, ALS를 갖는 인간에서, EphA4 발현은 질환 발병 및 전체 생존율과 역으로 상관관계를 갖는 한편, EphA4에서의 기능 소실 변이는 긴 생존과 관련되어 있다. 상기 연구는 EphA4가 ALS에 대한 잠재적인 표적이 되며, 그의 리간드 결합 도메인의 표적화가 신규하며, 효과적인 치료제에 대한 가능한 해결책을 제공한다는 것을 명백하게 시사한다.
본 개시내용은 예를 들면 EphA4 억제제인 화합물 및 조성물 및 약제로서의 그의 용도, 그의 제조 방법 및, 개시된 화합물을 1종 이상의 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, EphA4 억제제는 EPhA4의 리간드 결합 도메인을 표적화한다.
한 구체예는 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
화학식 (I)
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)2NH-, -O-, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -S-, -S(=O)2- 또는 -C(=O)NHS(=O)2-이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이며; 여기서 알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되며;
R5는 -H, -CH3, -C2H5, -C(=O)H, -C(=O)아릴, -C(=O)알킬 또는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이며;
R6은 -H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -OH, -NH2, S(=O)2NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이며;
Ra는 R6, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환되며;
Rb는 -H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -OH, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
n은 0-4이며;
k는 1-1,000이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n은 2-4이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개 이상의 Ra로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개 이상의 Ra로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개의 Ra로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 2개의 Ra로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 1개의 Ra로 치환된 -CH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 2개의 Ra로 치환된 -CH2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 1개의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R2는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 아릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R2는 1개의 Rb로 임의로 치환된 페닐로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R2는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 페닐로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 피리딜로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 1개의 Rb로 임의로 치환된 피리딜로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고 1개의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -H, -OH, -OCH3, -F 또는 -Cl이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R6은 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R6은 -H 또는 -C(=O)NH2이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)-이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 -C(=O)NH-이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00002
화학식 (Ia)
상기 식에서,
R5는 -H, -CH3, -C2H5, -C(=O)H, -C(=O)아릴, -C(=O)알킬 또는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이며;
Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
n'는 0-4이며;
k는 1-1,000이며;
p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 1-3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00003
화학식 (Ib)
상기 식에서,
R5는 -H, -CH3, -C2H5, -C(=O)H, -C(=O)아릴, -C(=O)알킬 또는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이며;
R6은 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H, NHC(=O)CH3이며;
Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
n'는 0-4이며;
k는 1-1,000이며;
p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 1-3이다.
화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R6은 -H 또는 -C(=O)NH2이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n'는 1이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n'는 3이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n'는 4이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 -H, -OH, -OCH3, -F 또는 -Cl이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, p는 1이며; Rb1은 -OH이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, q는 1이며; Rb2는 -Cl이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, r은 1이며; Rb3은 -H이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, s는 1이며; Rb4는 -H, -OH, -OCH3, -F 또는 -Cl이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R5는 -H이다. 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R5는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 1 내지 100이다. 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 100 내지 500이다. 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 500 내지 1,000이다.
또 다른 구체예는 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예는 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 나노입자의 형태로 존재하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예는 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 피험체에게 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는 비정상적 혈액 응고의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 비정상적 혈액 응고의 치료 방법을 제공한다. 비정상적 혈액 응고의 치료를 필요로 하는 피험체에게 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 비정상적 혈액 응고의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는 위암의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 위암의 치료 방법을 제공한다. 위암의 치료를 필요로 하는 피험체에게 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 위암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는 척수 손상의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 척수 손상의 치료 방법을 제공한다. 척수 손상의 치료를 필요로 하는 피험체에게 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 척수 손상의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는 알츠하이머병(AD)의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 알츠하이머병(AD)의 치료 방법을 제공한다. 알츠하이머병(AD)의 치료를 필요로 하는 피험체에게 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 알츠하이머병(AD)의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는 외상성 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 외상성 뇌 손상의 치료 방법을 제공한다. 외상성 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 피험체에게 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 외상성 뇌 손상의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물은 비내, 경구, 비경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 국소 또는 피하 투여된다.
도 1은 화합물 7 및 EphA4를 사용한 결합 연구를 도시한다. (A) FPA(형광 편광 검정)에 의하여 측정시의 화합물 7의 Ki. (B) ITC(등온 적정 열량측정법)에 의하여 측정시의 화합물 7의 Kd.
도 2는 (A) 화합물 7 및 나타낸 구축물 사이의 상호작용에 대한 ITC 데이타 및 (B) 화합물 7 및 EphA2 수용체 사이의 상호작용에 대한 ITC 데이타를 도시한다.
도 3은 화합물 7을 사용한 생체내 효능 연구를 도시한다. (A) 화합물 7 또는 염수 단독으로 처치한 SOD1(G93A) 마우스의 생존 시간의 누적 확률. (B) 화합물 7 또는 염수 단독으로 처치한 SOD1(G93A) 마우스에서 질환 발병로부터 종점까지의 평균 생존 시간 및 연장된 전체 수명.
EphA4는 막-결합된 리간드, 에프린(Eph 수용체-상호작용 단백질)과 함께 발육 중에 및 성인에서 다수의 세포 과정을 제어하는 양방향 신호를 생성하는 수용체 티로신 키나제의 Eph 패밀리에 속한다. 그러한 수용체는 에프린 리간드에 관여하는 세포외 리간드 결합 도메인(LBD) 및, 키나제 도메인, Sam 도메인을 포함한 세포내 도메인 및, 신호 전달 연속단계를 개시하는 PDZ 결합 모티브를 지닌다. 키나제 도메인의 표적화가 주어진 Eph 수용체 억제에 대한 가능한 해결책이 되기는 하나, 이들 수용체 중에서 및 기타 키나제로 크게 보존된 키나제 도메인이 주어지면 선택성이 문제가 된다. 그러나, Eph 수용체의 리간드 결합 도메인(LBD)의 표적화는 더 큰 효력 및 선택성 억제제를 초래할 수 있다. 기타 생리학적 및 병리학적 과정에서의 EphA4의 중요한 역할은 EphA4가 근위축성 측삭 경화증 이외에 비정상적 혈액 응고 및 척수 손상을 포함한 여러가지 인간 질환을 치료하는 소분자 약물의 개발에 대한 유망한 표적으로서 입증된 것으로 최근의 연구에서 보고되었다.
이전의 구조 연구는 EphA4 LBD가 4개의 유연한 루프에 의하여 둘러싸인 소수성 포켓을 함유하며, 이는 커다란 구조적 가소성을 부여하여 상이한 결합 파트너를 수용한다는 것을 나타낸다. 에프린 리간드가 EphA4에 결합되는 것을 선택적으로 차단하는 수개의 12-아미노산-길이의 펩티드 결합제가 보고되었다. 예를 들면, APY, KYL, 및 VTM 펩티드(그의 서열의 처음 3개의 아미노산에 기초하여 명명됨)는 EphA4에 단단히 결합되어 낮은 마이크로몰 범위내의 Kd값을 갖는다. 게다가, EphA4에 낮은 마이크로몰 농도로 결합되는 에프린을 억제하는 약간의 소분자량 화합물도 또한 HTS 캠페인으로부터 보고되었다. 그러나, 작용에 대한 그의 상세한 기전은 불분명하며, 복합적일 가능성이 높으며, 통상의 HTS 히트에서 접하게 되는 통상적인 문제인 화합물 산화 또는 비특이성 결합을 가능하게는 수반할 수 있다.
정의
상세한 설명 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 하기 용어는 하기 제시된 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 -CN 라디칼을 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"옥심"은 =N-OH 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"알킬"은 완전 포화되며, 1 내지 30개의 탄소 원자를 가지며, 분자의 나머지에 단일 결합에 의하여 부착된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 1 내지 30개의 탄소 원자 중 임의의 개수를 포함하는 알킬이 포함된다. 30개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C30 알킬로서 지칭되며, 마찬가지로 예를 들면 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이다. 기타 개수의 탄소 원자를 포함하는 알킬(및 본원에서 정의된 기타 모이어티)도 유사하게 나타낸다. 알킬 기는 C1-C30 알킬, C1-C20 알킬, C1-C15 알킬, C1-C10 알킬, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, C2-C8 알킬, C3-C8 알킬, C4-C8 알킬 및 C5-C12 알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, i-부틸, s-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 2-에틸프로필 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 선형 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상세한 설명에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알킬 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 기타 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 분자의 나머지에 단일 결합에 의하여 결합되며, 예를 들면 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알케닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 기타 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 분자의 나머지에 단일 결합에 의하여 결합되며, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알키닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지가 라디칼 기에 결합되며, 탄소 및 수소만으로 이루어지며, 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭하며, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 분자의 나머지에 단일 결합을 통하여 및 라디칼 기에 단일 결합을 통하여 결합된다. 분자의 나머지에 및 라디칼 기에 알킬렌 쇄의 결합점은 알킬렌 쇄에서의 1개의 탄소를 통하여 또는 쇄 내에서 임의의 2개의 탄소를 통하여서이다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예, C1-C8 알킬렌). 기타 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예, C1-C5 알킬렌). 기타 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예, C1-C4 알킬렌). 기타 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예, C1-C3 알킬렌). 기타 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예, C1-C2 알킬렌). 기타 실시양태에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예, C1 알킬렌). 기타 실시양태에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예, C5-C8 알킬렌). 기타 실시양태에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예, C2-C5 알킬렌). 기타 실시양태에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예, C3-C5 알킬렌). 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알킬렌 쇄는 하기 치환기 중 하나 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아미노알킬"은 화학식 -Rc-N(Ra)2 또는 -Rc-N(Ra)-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이며, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌 등이며; 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알콕시 기는 알킬에 대하여 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계로부터 유래하는 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 이들은 융합된(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합시 아릴은 방향족 고리 원자를 통하여 결합됨) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리계로부터 유래하는 아릴 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 아릴 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의하여 임의로 치환된다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴(1개 이상의 할로 기로 임의로 치환됨), 아랄킬, 헤테로시클로알킬(1개 이상의 알킬 기로 임의로 치환됨), 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 Ra는 합하여 헤테로시클로알킬을 형성하며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 나타내지 않는다면 치환되지 않는다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-아릴의 산소 원자를 통하여 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"아랄킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이며, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아랄킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아랄킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아랄케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이다. 아랄케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아랄케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아랄키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 아랄키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아랄키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"시클로알킬" 또는 "카르보사이클"은 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합시 시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통하여 결합됨) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며, 포화 또는 불포화되는 안정한, 비방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 대표적인 시클로알킬 또는 카르보사이클은 3 내지 15개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 모노시클릭 시클로알킬 또는 카르보사이클은 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬 또는 카르보사이클은 예를 들면 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 비시클로[3.3.0]옥탄, 비시클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.2]노난 및 비시클로[3.3.2]데칸 및 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 시클로알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 아랄케닐, 임의로 치환된 아랄키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 나타내지 않는다면 치환되지 않는다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -Rc-시클로알킬의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 알킬렌 쇄 및 시클로알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"융합된"은 존재하는 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로시클로알킬 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합된 헤테로시클로알킬 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 존재하는 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
"헤테로알킬"은 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 15개의 탄소 원자를 가지며(예, C1-C15 알킬), 탄소 및 수소 원자 및, O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 나머지 및 부착되어 있는 단편 사이를 포함한 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 배치될 수 있다. 헤테로알킬은 분자의 나머지에 단일 결합에 의하여 결합된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로알킬 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐은 클로로 또는 플루오로를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의하여 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들면 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 할로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로알콕시"는 유사하게 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 할로알콕시 기는 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 2 내지 23개의 탄소 원자 및, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3- 내지 24-원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클로알킬 라디칼은 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합시 헤테로시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통하여 결합됨) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로시클로알킬 라디칼에서의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있으며; 헤테로시클로알킬 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 그러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥소l-4-일, 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐 및 테트라히드로-2H-피라닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 헤테로시클로알킬은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하나 이에 제한되지는 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 언급하지 않는다면, 헤테로시클로알킬은 고리에서 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬에서 탄소 원자의 개수의 언급시 헤테로시클로알킬에서의 탄소 원자의 개수는 헤테로시클로알킬을 이루는 원자(헤테로원자 포함)(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)의 총 개수와 동일하지 않은 것으로 이해하여야 한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클로알킬 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 아랄케닐, 임의로 치환된 아랄키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택된 치환기 중 하나 이상에 의하여 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 나타내지 않는다면 치환되지 않는다.
"헤테로시클로알킬알킬"은 화학식 -Rc-헤테로시클로알킬의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 헤테로시클로알킬이 질소 함유 헤테로시클로알킬인 경우, 헤테로시클로알킬은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로시클로알킬알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로시클로알킬알킬 라디칼의 헤테로시클로알킬 부분은 헤테로시클로알킬 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로시클로알킬알콕시"는 알킬렌 쇄인 화학식 -O-Rc-헤테로시클로알킬의 산소 원자를 통하여 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같다. 헤테로시클로알킬이 질소 함유 헤테로시클로알킬인 경우, 헤테로시클로알킬은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로시클로알킬알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로시클로알킬알콕시 라디칼의 헤테로시클로알킬 부분은 헤테로시클로알킬 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 5-원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 6-원 헤테로아릴이다. 본 발명을 위하여, 헤테로아릴 라디칼은 융합된(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 함께 융합시, 헤테로아릴은 방향족 고리 원자를 통하여 결합됨) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼에서의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 그의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로아릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 아랄케닐, 임의로 치환된 아랄키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택된 치환기 중 하나 이상에 의하여 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 나타내지 않는다면 치환되지 않는다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 1개의 질소를 함유하며, 분자의 나머지로의 헤테로아릴 라디칼의 결합점이 헤테로아릴 라디칼에서의 질소 원자를 통하여서인 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지로의 헤테로아릴 라디칼의 결합점이 헤테로아릴 라디칼에서의 탄소 원자를 통하여서인 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-헤테로아릴의 산소 원자를 통하여 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통하여 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"호변이성질체"는 한 분자의 1개의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자의 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변화가 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러가지 요인에 의존한다. 호변이성질체 평형의 몇몇 예는 하기를 포함한다:
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"임의적인" 또는 "임의로"는 차후에 기재된 사례 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생하지 않을 수 있으며, 그러한 기재는 그러한 사례 또는 상황이 발생할 때의 경우 및 발생하지 않을 때의 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면 "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 그러한 기재가 치환된 아릴 라디칼 및, 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다 포함한다는 것을 의미한다. "임의로 치환된" 및 "치환된 또는 비치환된" 및 "비치환된 또는 치환된"은 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다. 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적절한 염 형태를 포함하고자 한다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 성질을 보유하며, 생물학적으로 또는 다르게는 바람직하며, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불소화수소산, 아인산 등을 사용하여 형성된 염을 지칭한다. 또한, 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알카노산, 히드록시알카노산, 알칸2산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 사용하여 형성된 염이 포함된다. 그래서, 예시의 염은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 이소부티르산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 프탈산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 페닐아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 말산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염 등이다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트도 고려한다(예를 들면 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)]을 참조한다). 염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태를 충분량의 원하는 산과 접촉시켜 염을 생성하여 생성된다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염"은 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하며, 생물학적으로 또는 다르게는 바람직한 염을 지칭한다. 그러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 생성된다. 몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토 금속 또는 유기 아민을 사용하여 형성된다. 무기 염기로부터 유래하는 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래한 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 문헌[Berge et al., 상동]을 참조한다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 복수형도 포함한다. 그래서, 예를 들면 "물질"에 대한 언급은 복수의 물질을 포함하며, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
범위가 본원에서 물리적 성질, 예컨대 분자량 또는 화학적 성질, 예컨대 화학식에 사용되는 경우, 본원에서의 범위 및 구체적인 실시양태의 모든 조합 및 하위조합도 포함시키고자 한다.
용어 "약"이 수치 또는 수치 범위를 지칭할 경우 이는 언급되는 수치 또는 수치 범위가 실험 변동성 내에서(또는 통계적 실험 오차 내에서)의 개산이어서 그러한 수치 또는 수치 범위는 명시된 수치 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 변동된다는 것을 의미한다.
용어 "포함하는"(및 관련 용어, 예컨대 "포함한" 또는 "갖는" 또는 "비롯한")은 기타 특정한 실시양태, 예를 들면 본원에 기재된 물질의 임의의 조성, 조성물, 방법 또는 공정 등의 실시양태에서 기재된 특징"으로 이루어지거나" 또는 "본질적으로 이루어진다"는 것을 배제하지 않는다.
용어 "피험체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물 강의 임의의 구성원: 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 에컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함한 실험 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "경감하는" 또는 "완화하는"은 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 그러한 용어는 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 포함하나 이에 제한되지 않는 이로운 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. "치료적 이득"은 치료되는 기저 질병의 근절 또는 완화를 의미한다. 또한, 치료적 이득은 환자가 여전히 기저 질병을 앓고 있음에도 불구하고, 환자에게서 향상이 관찰되도록 기저 질병과 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 완화로 달성된다. 예방적 이득의 경우, 특정한 질환이 발생할 우려가 있는 환자에게 또는 그러한 질환의 진단이 이루어지더라도 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 조성물을 투여한다.
화합물
본원에 기재된 화합물은 EphA4 억제제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 리간드 결합 도메인을 표적화하여 EphA4를 억제한다. 그러한 화합물 및 그러한 화합물을 포함하는 조성물은 ALS, 비정상적 혈액 응고, 위암, 척수 손상, 알츠하이머병 또는 외상성 뇌 손상을 포함하나 이에 제한되지 않는 EphA4 수용체가 관여하는 질환 또는 병태의 치료에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 그러한 화합물 및 그러한 화합물을 포함하는 조성물은 ALS의 치료에 유용하다.
한 구체예는 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00005
화학식 (I)
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)2NH-, -O-, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -S-, -S(=O)2- 또는 -C(=O)NHS(=O)2-이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이며; 여기서 알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되며;
R5는 -H, -CH3, -C2H5, -C(=O)H, -C(=O)아릴, -C(=O)알킬 또는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이며;
R6은 -H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -OH, -NH2, S(=O)2NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이며;
Ra는 R6, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환되며;
Rb는 -H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -OH, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
n은 0-4이며;
k는 1-1,000이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n은 2-4이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n은 2이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n은 3이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n은 4이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n은 1이 아니다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R5가 -H인 경우 n은 1이 아니다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개 이상의 Ra로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개 이상의 Ra로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개의 Ra로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 2개의 Ra로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개의 Ra로 치환된 -CH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 2개의 Ra로 치환된 -CH2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 각각 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 1H-인돌-3-일 또는 1H-인돌-2-일로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 1H-인돌-3-일로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 1개의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 각각 1개의 Rb로 임의로 치환된 1H-인돌-3-일 또는 1H-인돌-2-일로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 1개의 Rb로 임의로 치환된 1H-인돌-3-일로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R2는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 아릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R2는 1개의 Rb로 임의로 치환된 페닐로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R2는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 페닐로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 피리딜로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 각각 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 1개의 Rb로 임의로 치환된 피리딜로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 각각 1개의 Rb로 임의로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 1개의 Rb로 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 비치환된 피리딜로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 비치환된 2-피리딜, 비치환된 3-피리딜 또는 비치환된 4-피리딜로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 비치환된 4-피리딜로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 각각 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 1H-인돌-3-일 또는 1H-인돌-2-일로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 1H-인돌-3-일로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고, 각각 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 1H-인돌-3-일 또는 1H-인돌-2-일로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고, 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 1H-인돌-3-일로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R6은 -H가 아니다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고 1개의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고, 각각 1개의 Rb로 임의로 치환된 1H-인돌-3-일 또는 1H-인돌-2-일로 치환된 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고, 1개의 Rb로 임의로 치환된 1H-인돌-3-일로 치환된 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -H, -OH, -OCH3, -F 또는 -Cl이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R6은 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R6은 -H 또는 -C(=O)NH2이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)-이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 -C(=O)NH-이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00006
화학식 (Ia)
상기 식에서,
R5는 -H, -CH3, -C2H5, -C(=O)H, -C(=O)아릴, -C(=O)알킬 또는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이며;
Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
n'는 0-4이며;
k는 1-1,000이며;
p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 1-3이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)를 갖는다;
Figure pct00007
화학식 (Ib)
상기 식에서,
R5는 -H, -CH3, -C2H5, -C(=O)H, -C(=O)아릴, -C(=O)알킬 또는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이며;
R6은 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이며;
Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
n'는 0-4이며;
k는 1-1,000이며;
p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 1-3이다.
화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R6은 -H 또는 -C(=O)NH2이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n'는 1이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n'는 3이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n'는 4이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n'는 2가 아니다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R5가 -H일 때 n'는 2가 아니다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n'는 2이며, R6은 -C(=O)NH2가 아니다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 -H, -OH, -OCH3, -F 또는 -Cl이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, p는 0이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, p는 1이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, p는 2이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, p는 3이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, p는 1이며; Rb1은 -OH이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, q는 0이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, q는 1이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, q는 2이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, q는 3이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, q는 1이며; Rb2는 Cl이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, r은 0이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, r은 1이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, r은 2이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, r은 3이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, r은 1이며; Rb3은 -H이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, s는 0이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, s는 1이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, s는 2이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, s는 3이다. 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, s는 1이며; Rb4는 -H, -OH, -OCH3, -F 또는 -Cl이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R5는 -H이다. 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R5는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이다. 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 1 내지 100이다. 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 100 내지 500이다. 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 500 내지 1,000이다. 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100이다. 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100, 적어도 150, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300, 적어도 350, 적어도 400, 적어도 450, 적어도 500, 적어도 550, 적어도 600, 적어도 650, 적어도 700, 적어도 750, 적어도 800, 적어도 850, 적어도 900, 적어도 950 또는 적어도 1,000이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 나타내어진다:
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
.
또 다른 구체예는 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00010
화학식 (II)
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)2NH-, -O-, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -S-, -S(=O)2- 또는 -C(=O)NHS(=O)2-이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이며; 여기서 알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되며;
R5는 -H, -CH3, -C2H5, -C(=O)H, -C(=O)아릴, -C(=O)알킬 또는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이며;
R6은 -H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -OH, -NH2, S(=O)2NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이지만; 단 R7 또는 R8 중 적어도 1개는 -H가 아니며;
Ra는 R6, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환되며;
Rb는 -H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -OH, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
n"는 1-4이며;
k는 1-1,000이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n"는 1이다. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n"는 2이다. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n"는 3이다. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, n"는 4이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 알킬이다. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 -CH3이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개 이상의 Ra로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개 이상의 Ra로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개의 Ra로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 2개의 Ra로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 1개의 Ra로 치환된 -CH3이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 2개의 Ra로 치환된 -CH2CH3이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R1은 1개의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R2는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 아릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R2는 1개의 Rb로 임의로 치환된 페닐로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R2는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 페닐로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 피리딜로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R3은 1개의 Rb로 임의로 치환된 피리딜로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R4는 R6으로, 그리고 1개의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -H, -OH, -OCH3, -F 또는 -Cl이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R6은 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R6은 -H 또는 -C(=O)NH2이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)-이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 -C(=O)NH-이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R5는 -H이다. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R5는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이다. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 1 내지 100이다. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 100 내지 500이다. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 500 내지 1,000이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 나타내어진다:
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 제공된다:
화학식 (III)
상기 식에서,
R6은 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이며;
R9는 천연 또는 비천연 아미노산 또는 디펩티드이며;
Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 1-3이다.
화학식 (III)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R9는 글리신 아미노산 잔기를 포함한다.
화학식 (III)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R9는 치환된 글리신 아미노산 잔기를 포함한다.
화학식 (III)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R9는 2개의 글리신 아미노산 잔기를 포함한다.
화학식 (III)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R9는 알라닌 아미노산 잔기를 포함한다.
화학식 (III)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R9는 아미노부티르산을 포함한다.
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R6은 -H 또는 -C(=O)NH2이다.
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 -H, -OH, -OCH3, -F 또는 -Cl이다.
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, p는 1이며; Rb1은 -OH이다.
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, q는 1이며; Rb2는 Cl이다.
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, r은 1이며; Rb3은 -H이다.
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, s는 1이며; Rb4는 -H, -OH, -OCH3, -F 또는 -Cl이다.
본원에 제공된 추가의 실시양태는 상기 명시된 특정한 실시양태 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 표 1에 제공된 구조를 갖는다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
페길화 ( PEGylated ) 화합물
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 약동학 및 약력학 프로파일을 변경시키기 위하여 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 접합시킨다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 페길화 화합물은 수용해도를 증가시키고, 효소 분해로부터 보호하고, 신장 청소율을 감소시키고, 면역원성 및 항원성 반응을 제한하여 약동학 및 약력학 프로파일을 개선시켰다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 페길화 화합물은 비페길화 대응물에 비하여 증가된 반감기, 감소된 혈장 청소율 및 상이한 생체분포를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 페길화 화합물은 하기 화학식 (IV)을 갖는다:
Figure pct00019
화학식 (IV)
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)2NH-, -O-, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -S-, -S(=O)2- 또는 -C(=O)NHS(=O)2-이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이며; 여기서 알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되며;
R5는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하며;
R6은 -H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -OH, -NH2, S(=O)2NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이며;
Ra는 R6, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환되며;
Rb는 -H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -OH, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
n은 0-4이다.
화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R5는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이며; k는 1-1,000이다. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 1 내지 100이다. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 100 내지 500이다. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 500 내지 1,000이다. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100이다. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100, 적어도 150, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300, 적어도 350, 적어도 400, 적어도 450, 적어도 500, 적어도 550, 적어도 600, 적어도 650, 적어도 700, 적어도 750, 적어도 800, 적어도 850, 적어도 900, 적어도 950 또는 적어도 1,000이다.
화합물의 제조
본원에 기재된 반응에 사용된 화합물은 공지의 유기 합성 기술에 따라, 시판 중인 화학물질로부터 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 생성된다. "시판 중인 화학물질"은 아크로스 오개닉스(Acros Organics)(벨기에 헤일 소재), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical)(미국 위스컨신주 밀워키 소재, 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 아핀 케미칼즈 리미티드(Apin Chemicals Ltd.)(영국 밀톤 파크 소재), 아크 팜, 인코포레이티드(Ark Pharm, Inc.)(미국 일리노이주 리버티빌 소재), 아보카도 리서치(Avocado Research)(영국 랭카셔 소재), 비디에이치 인코포레이티드(BDH Inc.)(캐나다 토론토 소재), 바이오넷(Bionet)(영국 콘웰 소재), 켐서비스 인코포레이티드(Chemservice Inc.)(미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재), 콤비-블록스(Combi-blocks)(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), 크레센트 케미칼 컴파니(Crescent Chemical Co.)(미국 뉴욕주 하포그 소재), 이몰레큘즈(eMolecules)(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), 피셔 사이언티픽 컴파니(Fisher Scientific Co.)(미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재), 피손스 케미칼즈(Fisons Chemicals)(영국 레스터셔 소재), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific)(미국 유타주 로건 소재), 아이씨엔 바이오메디칼즈, 인코포레이티드(ICN Biomedicals, Inc.)(미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재), 키 오개닉스(Key Organics)(영국 콘웰 소재), 랭카스터 신쎄시스(Lancaster Synthesis)(미국 뉴햄프셔주 윈드햄 소재), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific)(미국 사우스캐롤라이나주 콜럼비아 소재), 메이브릿지 케미칼 컴파니 리미티드(Maybridge Chemical Co. Ltd.)(영국 콘웰 소재), 패리쉬 케미칼 컴파니(Parish Chemical Co.)(미국 유타주 오렘 소재), 팔츠 앤 바우어, 인코포레이티드(Pfaltz & Bauer, Inc.)(미국 코네티컷주 워터베리 소재), 폴리오개닉스(Polyorganix)(미국 텍사스주 휴스턴 소재), 피어스 케미칼 컴파니(Pierce Chemical Co.)(미국 일리노이주 락포드 소재), 리에델 드 휀 아게(Riedel de Haen AG)(독일 하노버 소재), 라이언 사이언티픽, 인코포레이티드(Ryan Scientific, Inc.)(미국 사우스캐롤라이나주 마운트 플레전트 소재), 스펙트럼 케미칼즈(Spectrum Chemicals)(미국 캘리포니아주 가데나 소재), 순디아 메디테크(Sundia Meditech)(중국 상하이 소재), 티씨아이 어메리카(TCI America)(미국 오레곤주 포틀랜드 소재), 트랜스 월드 케미칼즈, 인코포레이티드(Trans World Chemicals, Inc.)(미국 메릴랜드주 락빌 소재) 및 우시(WuXi)(중국 상하이 소재)를 비롯한 표준 상업적 공급처로부터 입수한다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 또는 제조를 기재하는 소논문에 대한 참조를 제공하는 적절한 참조 문헌 및 논문은 예를 들면 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 또는 제조를 기재하는 소논문에 대한 참조를 제공하는 추가의 적절한 참조 문헌 및 논문은 예를 들면 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
구체적인 및 유사한 반응물은 또한 미국 화학 학회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스에 의하여 생성된 공지의 화학물질의 색인을 통하여 확인되며, 대부분의 공공 및 대학 도서관뿐 아니라, 온라인 데이터베이스를 통하여 이용 가능하다(세부 사항은 미국 워싱턴 디.씨.에 소재하는 미국 화학 학회에 연락 가능하다). 공지되어 있기는 하나 카타로그에서 입수할 수 없는 화학물질은 임의로 관습 화학 합성실(custom chemical synthesis house)에 의하여 임의로 제조되며, 여기서 다수의 표준 화학 공급실(예를 들면 상기 제시한 것)은 관습 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 약학적 염의 제조 및 선택에 대한 참조는 문헌["P. H. Stahl　& C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
본원에 개시된 화합물의 추가의 형태
이성질체
더욱이, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 본원에 제시된 화합물은 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 반대쪽(entgegen)(E) 및 같은쪽(zusammen)(Z) 이성질체 모두뿐 아니라, 그의 해당 혼합물을 포함한다. 몇몇 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식에서 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다.
몇몇 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 지니며, 각각의 중심은 R 형태, 또는 S 형태로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 3개의 키랄 중심을 지니며, 각각의 중심은 R 형태 또는 S 형태로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 4개의 키랄 중심을 지니며, 각각의 중심은 R 형태 또는 S 형태로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 모두 뿐 아니라, 그의 해당 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가의 실시양태에서, 단일의 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 발생한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용예에 대하여 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적 순수 거울상이성질체를 분해하여 그의 개개의 입체이성질체로서 생성된다. 몇몇 실시양태에서, 분해 가능한 착체(예, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 몇몇 실시양태에서, 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 성질(예, 융점, 비점, 용해도, 반응도 등)을 가지며, 이들 차이점을 이용하여 분리된다. 몇몇 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의하여 또는 바람직하게는 용해도차에 기초한 분리/분해 기술에 의하여 분리된다. 몇몇 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 분해제와 함께 라세미화를 생성하지 않는 임의의 실제의 수단에 의하여 회수한다.
표지된 화합물
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 동위원소-표지된 형태로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 동위원소-표지된 화합물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 동위원소-표지된 화합물을 약학 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 그래서, 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연 중에 존재하는 원자 질량 또는 질량수가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체된다는 사실로 인하여 본원에 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입되는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범주에 포함된다. 특정한 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 그의 제조 용이성 및 검출 가능성에 관하여 삼중수소화된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 특히 바람직하다. 추가로, 중동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요건으로부터의 특정한 치료적 잇점을 생성한다. 몇몇 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적절한 방법에 의하여 생성된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생체발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이에 제한되지 않는 기타 수단에 의하여 표지된다.
약학적으로 허용 가능한 염
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 약학적으로 허용 가능한 염을 약학 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 지니며, 그리하여 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 이들 염은 계내에서 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 또는 정제된 화합물을 그의 유리 형태로 적절한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 그리하여 형성된 염을 단리시켜 생성된다.
용매화물
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 상기 용매화물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 상기 용매화물을 약학 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 공정 중에 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나 또는 용매가 알콜인 경우 알콜화물이 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 중에 간편하게 생성되거나 또는 형성된다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 수성/유기 용매 혼합물로부터 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 유기 용매를 사용하여 간편하게 생성된다. 게다가, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라, 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법에 대하여 비용매화된 형태에 해당하는 것으로 간주된다.
약학 조성물
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물로 제제화된다. 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용되는 제제로 가공하는 것을 돕는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 불활성 성분을 사용하여 통상의 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 약학 조성물의 개요는 예를 들면 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, twentyfirst Ed (Lippincott Williams & Wilkins 2012); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌은 상기 개시내용에 대한 참조로 본원에 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 약학 조성물 중에서 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 투여된다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위에 전달할 수 있는 임의의 방법에 의하여 수행될 수 있다. 그러한 방법은 가장 적절한 경로가 예를 들면 수용체의 병태 및 질병에 의존할 수 있기는 하나, 장관 경로(경구, 위 또는 십이지장 영양공급 관, 직장 좌제 및 직장 관장제 포함), 비경구 경로(동맥내, 심내, 피내, 십이지장내, 골수내, 근육내, 골강내, 복강내, 척수강내, 혈관내, 정맥내, 유리체강내, 경막외 및 피하를 포함한 주사 또는 주입), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소(피부, 진피, 관장제, 점안약, 귀물약, 비강내, 질내 포함) 투여에 의한 전달을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물은 예를 들면 수술 중 국소 주입, 국소 적용, 예컨대 크림 또는 연고, 주사, 카테터 또는 이식체에 의하여 치료를 필요로 하는 부위에 국소 투여될 수 있다. 투여는 또한 질환이 있는 조직 또는 기관의 부위에서 직접 주사에 의할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 경구 투여에 적절한 약학 조성물은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 불연속 단위, 예컨대 캡슐, 카세제 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시된다. 몇몇 실시양태에서, 활성 성분은 볼루스, 연질약 또는 페이스트로서 제시된다.
경구 사용될 수 있는 약학 조성물은 정제, 젤라틴으로 생성된 푸쉬-핏 캡슐뿐 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 생성된 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분을 사용한 압축 또는 성형에 의하여 생성될 수 있다. 압축 정제는 적절한 기기 내에서 활성 성분을 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립 중에 압착시키고, 임의로 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 생성될 수 있다. 성형된 정제는 적절한 기기 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말로 된 화합물의 혼합물을 성형시켜 생성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 정제는 코팅 또는 스코어링되며, 그 내부의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화된다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 상기 투여에 적절한 투여량으로 존재하여야 한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 안정화제를 첨가한다. 당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위하여, 아라비아껌, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유하는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 식별을 위하여 또는 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특징화하기 위하여 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 주사에 의하여, 예를 들면 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위하여 제제화된다. 주사용 제제는 단위 투여 형태로, 예를 들면 앰풀로 또는 복수-투여 용기에 추가된 방부제와 함께 제시될 수 있다. 조성물은 유상 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 액제 또는 에멀젼으로서 상기 형태를 취할 수 있으며, 배합제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 조성물은 사용 직전 무균 액체 담체, 예를 들면 염수 또는 멸균 무-발열원 물의 첨가만을 필요로 하는 단위-투여 또는 복수-투여 용기내에 또는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 액제 및 현탁액은 상기 기재된 유형의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 생성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물은 산화방지제, 완충제, 정균제, 제제가 의도하는 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유하는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사 액제; 현탁제 및 농조화제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적절한 안정화제 또는, 매우 농축된 액제를 생성하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다.
약학 조성물은 또한 저장 제제로서 제제화될 수 있다. 그러한 장시간 작용하는 제제는 이식에 의하여(예를 들면 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의하여 투여될 수 있다. 그래서, 예를 들면 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들면 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 향정 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 그러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미에 기초하여 활성 성분을 포함할 수 있다.
약학 조성물은 또한 예를 들면 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세리드를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 제제화될 수 있다.
약학 조성물은 국소, 즉 비전신 투여에 의하여 투여될 수 있다. 이는 화합물이 혈류로 크게 유입되지 않도록 표피 또는 협강으로 본 발명의 화합물의 외부 적용 및 귀, 눈 및 코로의 상기 화합물의 점적주입을 포함한다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적절한 약학 조성물은 피부를 통하여 염증 부위로의 투과에 적절한 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 겔, 도고제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트 및, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 점적제를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여를 위하여 국소 투여를 위하여 제제의 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들면 1 중량% 내지 2 중량%를 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 약학 조성물은 취입기, 네뷸라이저 가압 팩 또는, 에어로졸 분무를 전달하는 기타 편리한 수단으로부터 편리하게 전달된다. 가압 팩은 적절한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계측된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 대안으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 약학적 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들면 화합물의 분말 믹스 및 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 흡입기 또는 취입기의 도움으로 분말을 투여할 수 있는 단위 투여 형태로, 예를 들면 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제시될 수 있다.
나노입자
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 나노입자의 형태로 존재한다. 나노입자는 10 ㎚ 내지 1 ㎛ 범위내의 크기를 갖는 초현미경적 고체 입자이다. 나노입자의 크기는 색전증의 위험이 거의 없는 정맥내 투여가 가능하다. 나노입자의 제조에 사용된 물질은 멸균 가능한, 비독성 및 생체분해성이며, 예컨대 알부민, 에틸셀룰로스, 카제인, 젤라틴, 폴리에스테르, 다가무수물 및 폴리알킬 시아노아크릴레이트이다. 몇몇 실시양태에서, 나노입자로의 캡슐화는 본원에 기재된 화합물을 효소 분해로부터 보호하여 제어된 방출을 달성한다. 몇몇 실시양태에서, 나노입자는 나노캡슐 또는 나노구체이다. 나노캡슐은 본원에 기재된 화합물이 멤브레인에 의하여 둘러싸인 소포계이다. 나노구체는 본원에 기재된 화합물이 입자를 통하여 분산되는 매트릭스계이다. 용매 증발, 유기 상 분리, 계면 중합, 유화 중합 및 분무 건조와 같은 다수의 나노입자 제조 방법이 존재한다. 몇몇 실시양태에서, PLGA계 공중합체는 나노입자 중에서 생분해성 또는 생침식성(bioerodible) 중합체로서 사용된다. 몇몇 실시양태에서, PLGA계 나노입자는 본원에 기재된 화합물의 제어된 전달에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 나노입자로부터 중합체 침식 또는 분해, 공극을 통한 자가 확산에 의하여 방출되거나 또는 중합체 표면으로부터 방출된다. 몇몇 실시양태에서, 나노입자의 표면 부근에서 유리 약물의 가용화에 이어서 매트릭스의 붕해로 인하여 초기 파열이 관찰된다. 몇몇 실시양태에서, 방출 프로파일은 초기 높은 방출률에 이어서 중합체 분해로 인한 상당한 방출 기간을 갖는 이중상이다.
몇몇 실시양태에서, 나노입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 접합된 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 약동학 및 약력학 프로파일을 변경시키기 위하여 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 접합된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 페길화 화합물은 수용해도를 증가시키고, 효소 분해로부터 보호하고, 신장 청소율을 감소시키고, 면역원성 및 항원 반응을 제한하여 개선된 약동학 및 약력학 프로파일을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 페길화 화합물은 비페길화 대응물에 비하여 증가된 반감기, 감소된 혈장 청소율 및 상이한 생체분포를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 나노입자에 포함된 페길화 화합물은 하기 화학식 (IV)를 갖는다:
Figure pct00020
화학식 (IV)
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)2NH-, -O-, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -S-, -S(=O)2- 또는 -C(=O)NHS(=O)2-이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이며; 여기서 알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되며;
R5는 폴리에틸렌 글리콜 쇄(PEG)를 포함하며;
R6은 -H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -OH, -NH2, S(=O)2NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이며;
Ra는 R6, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환되며;
Rb는 -H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -OH, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
n은 0-4이다.
화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, R5는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이며; k는 1-1,000이다. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 1 내지 100이다. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 100 내지 500이다. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 500 내지 1,000이다. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100이다. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 몇몇 실시양태에서, k는 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100, 적어도 150, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300, 적어도 350, 적어도 400, 적어도 450, 적어도 500, 적어도 550, 적어도 600, 적어도 650, 적어도 700, 적어도 750, 적어도 800, 적어도 850, 적어도 900, 적어도 950 또는 적어도 1,000이다.
상기에서 구체적으로 언급된 성분 이외에, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 문제의 제제의 유형에 관하여 당업계에서 통상적인 기타 물질을 포함할 수 있으며, 예를 들면 경구 투여에 적절한 것은 풍미제를 포함할 수 있다.
치료 방법 및 치료 섭생
몇몇 실시양태에서, 본원에는 비정상적 혈액 응고, 암, 척수 손상, ALS, 알츠하이머병 또는 외상성 뇌 손상을 포함하나 이에 제한되지 않는 EphA4 수용체가 관여되는 질환 또는 병태의 치료 방법이 기재된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에는 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 ALS의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ALS의 치료 방법이 기재된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에는 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료 방법이 기재된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에는 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 비정상적 혈액 응고의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 혈액 응고의 치료 방법이 기재된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에는 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법이 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 암은 위암, 유방암, 췌장암 또는 전립선암이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에는 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 척수 손상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 척수 손상의 치료 방법이 기재된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에는 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 외상성 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 외상성 뇌 손상의 치료 방법이 기재된다.
치료를 필요로 하는 포유동물에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병태의 치료 방법은 적어도 1개의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물을 치료적 유효량으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물을 예방적 및/또는 치료적 처치를 위하여 투여한다. 특정한 치료적 적용예에서, 조성물은 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자에게 상기 질환 또는 병태의 증상 중 적어도 1개를 치유 또는 적어도 부분적으로 중지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 그러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전의 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및 치료 중인 주치의의 판단에 의존한다. 치료적 유효량은 투여량 증가(dose escalation) 및/또는 투여량 범위 임상 시험을 포함하나 이에 제한되지는 않는 방법에 의하여 임의로 결정된다.
예방적 적용예에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 특정한 질환, 질병 또는 병태에 걸리기 쉽거나 또는 그렇지 않다면 그럴 위험이 있는 환자에게 투여한다. 그러한 양은 "예방적 유효량 또는 투여량"인 것으로 정의된다. 그러한 경우에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 환자에게 사용시, 그러한 용도를 위한 유효량은 질환, 질병 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 치료 중인 주치의의 판단에 의존할 것이다. 한 구체예에서, 예방적 처치는 치료되는 질환의 적어도 1개의 증상을 이미 경험하였거나 또는 현재 차도가 있는 포유동물에게 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하여 질환 또는 병태의 증상의 복귀를 방지하는 것을 포함한다.
환자의 병태가 호전되지 않는 특정한 실시양태에서, 의사의 재량에 따라 화합물의 투여가 만성적으로, 즉 환자의 수명 기간 전반에 걸친 것을 포함한 연장된 기간 동안 투여되어 환자의 질환 또는 병태의 증상을 완화 또는 그렇지 않다면 제어 또는 제한한다.
환자의 상태가 호전된 특정한 실시양태에서, 투여되는 약물의 투여량은 일시적으로 감소되거나 또는 특정 시간 기간(즉, "휴약기") 동안 일시적으로 중지된다. 특정한 실시양태에서, 휴약기의 길이는 단지 예로서 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일 또는 28 일 초과를 포함한 2 일 내지 1 년이다. 휴약기 동안 투여량 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 포함한 단지 예로서 10%-100%이다.
환자의 병태의 호전이 발생하면, 필요할 경우 유지 투여량을 투여한다. 그 후, 특정한 실시양태에서, 투여량 또는 투여 주기 또는 둘 다는 증상에 따라서 호전된 질환, 질병 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소시킨다. 그러나, 특정 실시양태에서, 환자는 증상의 임의의 재발시 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 한다.
상기 양에 해당하는 주어진 물질의 양은 특정한 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 피험체 또는 숙주의 정체(예, 체중, 성별)와 같은 요인에 의존하여 변경되지만, 그럼에도 불구하고 예를 들면 투여되는 특정한 물질, 투여 경로, 치료되는 병태 및 치료되는 피험체 또는 숙주를 포함한 사례 주위의 특정한 상황에 따라 결정된다.
그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 투여량은 통상적으로 1일당 0.01 ㎎-5,000 ㎎ 범위내이다. 한 구체예에서, 성인 인간 치료에 사용되는 투여량은 1일당 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎이다. 한 실시양태에서, 원하는 투여량은 간편하게 단일 투여량으로 제시되거나 또는 동시에 또는 적절한 간격으로, 예를 들면 1일당 2, 3, 4회 또는 그보다 큰 하위-투여량으로 투여되는 분할된 투여량으로 제시된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 적절한 1일 투여량은 체중 1 ㎏당 약 0.01 내지 약 50 ㎎이다. 몇몇 실시양태에서, 1일 투여량 또는 투여 형태에서의 활성 물질의 양은 개개의 치료 섭생에 관하여 다수의 변수에 기초하여 본원에 제시된 범위보다 낮거나 또는 더 크다. 다양한 실시양태에서, 1일 및 단위 투여량은 사용된 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개개의 피험체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도 및 주치의의 판단을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 변수에 의존하여 변동된다.
상기 치료 섭생의 독성 및 치료적 효능은 LD50 및 ED50의 측정을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의하여 결정된다. 독성 및 치료적 효과 사이의 투여량 비는 치료 지수이며, LD50 및 ED50 사이의 비로서 나타낸다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이타는 인간을 포함한 포유동물에 사용하기에 치료적으로 효과적인 1일 투여량 범위 및/또는 치료적으로 효과적인 단위 투여량을 제제화하는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 1일 투여량은 최소 독성으로 ED50을 포함하는 순환중인 농도의 범위내에 포함된다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여의 경로에 의존하여 상기 범위내에서 변동된다.
임의의 전술한 구체예에서, 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 (a) 포유동물에게 전신 투여되며; 및/또는 (b) 포유동물에게 경구 투여되며; 및/또는 (c) 포유동물에게 정맥내 투여되며; 및/또는 (d) 포유동물에게 주사에 의하여 투여되며; 및/또는 (e) 포유동물에게 국소 투여되며; 및/또는 (f) 포유동물에게 비전신 또는 국소 투여되는 추가의 실시양태이다.
임의의 전술한 구체예에서, (i) 화합물을 1 일 1 회 투여하며; 또는 (ii) 화합물을 포유동물에게 1 일의 기간에 걸쳐 복수 회 투여하는 추가의 실시양태를 포함한, 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가의 실시양태이다.
임의의 전술한 구체예에서, (i) 화합물은 연속적으로 또는 간헐적으로: 단일 투여에서와 같이 투여되며; (ii) 복수회 투여 사이의 시간은 6 시간마다이며; (iii) 화합물은 포유동물에게 8 시간마다 투여되며; (iv) 화합물은 포유동물에게 12 시간마다 투여되며; (v) 화합물은 포유동물에게 24 시간마다 투여되는 추가의 실시양태를 포함한 유효량의 화합물의 복수회 투여를 포함하는 추가의 실시양태이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 그러한 방법은 휴약기를 포함하며, 여기서 화합물의 투여는 일시적으로 정지되거나 또는 투여되는 화합물의 투여량이 일시적으로 감소되며; 휴약기의 종반에, 화합물의 투여가 재개된다. 한 실시양태에서, 휴약기의 길이는 2 일 내지 1 년까지 변동된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 효능은 아주반트의 투여에 의하여 향상된다(즉, 아주반트는 그 자체로는 최소의 치료적 이득을 갖지만, 기타 치료제와 조합시 환자에게 전체적인 치료적 이득을 향상시킨다). 또는, 몇몇 실시양태에서, 환자가 경험하는 이득은 또한 치료적 이득을 갖는 (또한 치료적 섭생을 포함하는) 또 다른 물질과 함께 본원에 기재된 화합물 중 하나를 투여하여 증가된다.
임의의 경우에서, 치료되는 질환, 질병 또는 병태와 상관 없이, 환자가 경험하는 전체 이득은 2종의 치료제의 상가적일 수 있거나 또는 환자는 상승작용적 이득을 경험할 수 있다.
경감을 추구하는 병태(들)를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 투여 섭생은 다양한 요인(예를 들면 피험체가 겪고 있는 질환, 질병 또는 병태; 피험체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태)에 따라 변경되는 것으로 이해한다. 그래서, 몇몇 경우에서, 실제로 사용되는 투여 섭생은 변동되며, 몇몇 실시양태에서, 본원에 명시된 투여 섭생으로부터 벗어난다.
본원에 기재된 조합 요법의 경우, 동시-투여되는 화합물의 투여량은 사용되는 동시-약물의 유형, 사용된 특정한 약물, 치료되는 질환 또는 병태 등에 의존하여 변동된다. 추가의 실시양태에서, 1종 이상의 치료제와 동시 투여시, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 기타 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라, 조합 요법은 질환 또는 병태의 발생 이전에, 도중에 또는 이후에 투여되며, 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 타이밍은 변동된다. 그래서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예방적으로 사용되며, 질환 또는 병태의 발생을 방지하기 위하여 병태 또는 질환이 발생하는 경향을 갖는 피험체에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 발병 도중에 또는 가능한 한 이후에 피험체에게 투여된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 병태의 발병이 검출되거나 또는 의심된 후 및 질환의 치료에 필요한 시간 길이 동안 가능한한 실행 가능하다면 투여한다. 몇몇 실시양태에서, 치료에 필요한 길이는 변동되며, 치료 길이는 각각의 피험체의 구체적인 요구에 적합하도록 조절된다. 예를 들면 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 화합물을 함유하는 제제는 적어도 2 주, 약 1 개월 내지 약 5 년 동안 투여된다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시를 위하여 제공하며, 본원에 제공된 청구범위의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1. 4-아미노-N-((S)-1-(((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(((S)-1-((2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-옥소-3-(피리딘-4-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일)부탄아미드(화합물 7)의 합성
Figure pct00021
시약 및 조건: (a) DMF 중의 20% 피페리딘; (b) Fmoc-L-4-클로로페닐알라닌, 옥시마 퓨어(Oxyma Pure), DIC, DIEA, DMF, rt, 2 h; (c) Fmoc-L-5-히드록시트립토판, 옥시마 퓨어, DIC, DIEA, DMF, rt, 2 h.; (d) Fmoc-감마-Abu-OH, 옥시마 퓨어, DIC, DIEA, DMF, rt, 2 h.; (e) 아세트산, DCM, 트리플루오로에탄올, rt, 1 h.; (f) 5-메톡시트립타민, 옥시마 퓨어, EDC, DIEA, DMF, 12 h, rt.; (g) DCM 중의 50% TFA, 페놀, TIPS, H2O, rt, 3h. DMF(5 ㎖) 중의 중간체 5(735 ㎎, 1 mmol), 5-메톡시트립타민 염산염(226 ㎎, 1 mmol), EDC(229 ㎎, 1.2 mmol), 옥시마 퓨어(170 ㎎, 1.2 mmol), DIEA(387 ㎎, 3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 모든 액체를 진공 하에서 제거하고, 미정제물을 그 다음 단계에 사용하였다. 미정제물을 디클로로메탄 중의 50% TFA(총 부피 10 ㎖)로 페놀(2%), TIPS(2%) 및 물(2%)의 존재하에서 3 시간 동안 처리하였다. TFA 및 디클로로메탄을 감압 하에서 제거한 후, 펩티드를 디에틸 에테르(3×20 ㎖)로 세정하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 미정제물을 DMSO 중에 용해시키고, 0.1% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 시스템을 사용하는 정제용 역상 HPLC에 의하여 정제하였다. 화합물 7은 NMR 및 MALDI 질량에 의하여 특징화하였다. 순도는 >95%이었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 1.78-1.88 (m, 2 H), 2.31 (t, J = 6.6 Hz, 2 H ), 2.74-2.2.99 (m, 9 H), 3.10-3.15 (m, 1 H), 3.18-3.22 (m, 1 H), 3.40-3.45 (m 1 H), 3.55-3.60 (m, 1 H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 4.58-4.66 (m, 2 H), 6.66 (dd, J = 8.4 and 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.4 and 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.07 (s, 2 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 6 Hz, 2 H), 8.43 (d, J = 6.6 Hz, 2 H); 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 22.68, 24.57, 27.35, 31.84, 36.20, 37.57, 38.77, 39.72, 52.74, 53.89, 54.41, 54.91, 100.05, 102.21, 108.62, 111.11, 111.16, 111.33, 111.38, 111.61,123.04, 124.03, 127.51, 127.66, 128.06, 128.09, 130.51, 131.46, 131.93, 132.19, 135.40, 141.29, 149.93, 153.58, 157.68, 169.58, 171.37, 172.41, 172.75; MALDI (m/z): 807 (M+).
화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 및 11은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 I. FPA 및 ITC 측정에 의한 결합 및 변위 데이타
형광 편광 검정( FPA ): EphA4 결합 KYL 펩티드(KYLPYWPVLSSL, Murai et al., Mol. Cell. Neurosci. 2003, 24:1000-1011)를 N-말단에서 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)로 표지하고, HPLC에 의하여 정제하였다. 경쟁적 결합 검정의 경우, 1 ㎕의 200 μM EphA4 LBD를 테스트 화합물과 함께 98 ㎕ PBS(pH = 7.2) 중의 다양한 농도에서 96-웰 검정 평판 내에서 실온에서 10 분 동안 예비 인큐베이션시킨 후, 1 ㎕의 500 μM FITC 표지된 EphA4 펩티드를 첨가하여 100 ㎕의 최종 부피를 생성하였다. KYL 및 DMSO를 각각의 검정에서 각각 양성 및 음성 대조군으로서 인큐베이션하였다. 실온에서 30 분의 인큐베이션 후, 편광값은 밀리편광 단위로 480/535 ㎚의 여기/방출 파장에서 다중표지 평판 판독기(퍼킨엘머(PerkinElmer), 미국 매사츄세츠주 월탐 소재)로 측정하였다. Ki값은 실험 데이타를 S자형 투여량-반응(가변 기울기) 비선형 회귀 모델(윈도우의 경우 그래프패드프리즘(GraphPad Prism) 버젼 5.01, 미국 캘리포니아주 샌디에고에 소재하는 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))에 핏팅하여 결정하였다.
등온 적정 열량측정법(ITC): 결합 상수를 측정하는 등온 적정 열량측정법(ITC)은 마이크로칼(Microcal)/지이 라이프 사이언시즈(GE Life Sciences)로부터의 모델 ITC200 열량계 상에서 수행하였다. 나타낼 경우, 측정은 역-방식으로 수행하였으며, 즉 단백질을 화합물 용액에 적정하였다. 총 8 ㎕ EphA4 용액(1.65 mM)을 주입당 165 μM의 화합물을 함유하는 세포에 주입하였다. 모든 적정은 25℃에서 10% DMSO가 보충된 PBS 완충액 중에서 수행하였다. 실험 데이타는 ITC 제조업자(마이크로칼)에 의하여 제공되는 마이크로칼 오리진(Microcal Origin) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
도 1: 화합물 7 및 EphA4를 사용한 결합 연구 (A) 화합물 7에 대한 투여량 반응 곡선. 공지된 결합 펩티드 KYL을 활성 부위로부터 대체함에 따라 이등방성에서의 변화를 측정하여 화합물 7의 EphA4 LBD로의 결합을 모니터링하였다. Ki값은 FPA에 의하여 측정시 반복된 실험에서 0.50-0.66 μM이었다. (B) EphA4-LBD를 100 mM NaCl을 함유하는 50 mM 인산칼륨 완충액(pH 6.5) 중에 용해시켰다. ITC를 측정하였다. ITC에 의하여 측정시 본 실험으로부터 Kd는 약 0.45 μM이었다.
본원에 기재된 바와 같은 ITC 및 FPA 방법에 의하여 측정된 Ki 및 Kd는 하기 표 2에 제시한다.
Figure pct00022
실시예 II. NMR 분광학에 의한 화합물 7 및 EphA4 - LBD 사이의 결합의 검출
15N-표지된 EphA4-LBD의 NMR 스펙트럼은 TCI 저온탐침이 장착된 700 MHz 브루커 어밴스(Bruker Avance) 분광계 상에서 얻었다. 모든 NMR 데이타를 가공하고, TOPSPIN2.1(브루커 바이오스핀 코포레이션(Bruker Biospin Corp.), 미국 매사츄세츠주 빌레리카 소재) 및 SPARKY3.1(캘리포니아 대학교, 미국 캘리포니아주 샌프란시스코 소재)을 사용하여 분석하였다. 2D-[15N, 1H]-HSQC 실험은 1H 및 15N 차원에서 300 K에서 2048 및 128 복합 데이타 포인트로 32 스캔을 사용하여 얻었다. 결합은 NMR 시간 척도에서 느린 교환으로 있으며, 이는 FPA 및 ITC 방법을 사용하여 관찰된 밀접 결합(nM 범위의 Kd)을 확인하였다.
실시예 III. 선택성
EphA3 수용체는 결합 부위에서의 단 1개의 임계 변이를 지녀서 서열상 EphA4에 가장 가까우며: 이른바 ephA4 잔기 Ile59는 EphA3에서의 글리신이다. 그래서, EphA4-LBD 변이체 I59A 및 I59G를 생성하였으며, 화합물 7이 이들 변이체에 결합되는 능력은 상기 기재된 바와 같이 ITC에 의하여 테스트하였다. EphA4에 대한 선택적 결합을 나타내는 상기 변이체에 대한 화합물 7의 결합 친화도에서의 뚜렷한 손실이 관찰되었다. 유사하게, 동일한 실험 조건을 사용하면 EphA2 수용체로의 결합은 관찰되지 않았다(도 2의 B).
도 2. (A) 화합물 7 및 나타낸 구축물 사이의 상호작용에 대한 ITC 데이타. Kd값은 I59A 변이체의 경우 9.09 μM(좌측 패널), I59G 변이체의 경우 3.66(우측 패널)임, (B) 화합물 7 및 EphA2 수용체 사이의 상호작용에 대한 ITC 데이타.
실시예 IV. ALS의 동물 모델에서의 생체내 효능
SOD1(G93A)-변이체 마우스에게 주사하는 근사치 투여량을 측정하기 위하여, 마우스 2마리를 처음에 생후 60일차에 종말점까지 30 ㎎/㎏의 화합물 7로 매일 수주 동안 복강내 처치하고, 대조군으로서 비히클만을 수용하는 미처치 마우스(n = 2)에 비하여 독성의 임의의 징후에 대하여 마우스를 관찰하였다. 파일럿 연구 종반에는 대조군 마우스에 비하여 처치된 마우스에게서 독성의 어떠한 해로운 징후도 관찰되지 않았다. 게다가, 처치된 마우스에게서는 증가된 생존이 관찰되었으며, 이는 더 많은 마리수의 동물을 사용하여 더 강력한 연구를 수행할 수 있다는 것을 시사한다.
동일한 배에서 태어난 동일한 성별의 동일한 마리수의 SOD1(G93A)-변이체 마우스를 2개의 군(n = 12)으로 무작위로 나누었다. 생후 60일차로부터 종말점까지 복강내 주사에 의하여 화합물 7 또는 염수 대조물로 마우스를 처치하였다. 30 ㎎/㎏의 화합물 7로 매일 처치하면 평균 수명을 대조군 마우스의 134.3±7.2 일로부터 화합물 7-처치된 마우스의 142.8±6.9 일로 개선되었다(p<0.01, 스튜던트 t-테스트). 화합물 7 처치는 질환 기간을 변경시켰다. 질환 발병으로부터 종말점까지의 평균 생존 시간은 대조군 및 화합물 7-처치된 마우스 각각의 경우 28.2±4.2 및 38.6±5.7 일(p<0.01, 스튜던트 t-테스트)이었다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 플롯은 대조군 마우스에 비하여 화합물 7-처치된 마우스의 증가된 생존을 밝혀냈다(도 3).
도 3. 화합물 7을 사용한 생체내 효능 연구. (A) 화합물 7(염수 중, 30 ㎎/㎏, 복강내 매일) 또는 염수 단독으로 처치한 SOD1(G93A) 마우스의 생존 시간의 누적 확률. 화합물 7 처치는 질환 발병에 영향 없이 생존을 연장시켰다. (B) 화합물 7을 사용한 처치는 평균 생존 시간을 질환 발병으로부터 종말점까지 증가시켰으며, ephA4 +/- 마우스에서 관찰된 것과 유사하게 SOD1(G93A) 마우스에서 총 수명이 연장되었다. 데이타는 카플란-마이어 방법을 사용하여 분석하였다. 동물 연구. 동일한 배에서 태어난 동일한 성별의 동일한 마리수의 SOD1(G93A)-변이체 마우스를 2개의 군으로 무작위로 나누었다. 생후 60일차로부터 종말점까지 복강내 주사에 의하여 화합물 7 또는 염수 대조물로 마우스를 처치하였다. 화합물 7을 생리식염수 중에 2 ㎎/㎖의 농도로 용해시키고, 0.2 ㎛ 필터에 의하여 살균하였다. 마우스를 화합물 7로 매일 30 ㎎/㎏ 체중의 투여량으로 처치하였다. 동물이 뒷다리 떨림의 시작 시간 및 벌리기(splay) 반사의 상실에 대하여 매일 평가하였다. 종말점은 마우스가 그의 옆구리로 누른 후 10 초 이내에 더 이상 돌아눕지 않을 때의 시점으로 지정하였다. 그러한 단계에서, 마우스를 죽였다. 질환 발병 및 생존 기간은 카플란-마이어 방법을 사용하여 비교하였다. 화합물 7 및 염수-처치된 마우스 사이에서 질환 발병으로부터 종말점까지의 생존 시간 차이는 스튜던트 t-테스트로 분석하였다. 값은 평균±SD로서 제시하였다. 예비 BBB 투과 및 PK 연구는 아지룩스(Agilux)(미국 매사츄세츠주 캠브릿지 소재) 및 사내(in house)에 의하여 실시하였다.
실시예 V: ALS을 갖는 피험체에서 플라시보에 비하여 화합물 7의 경구 투여의 효능, 내약성 및 안전성을 평가하는 임상 시험
본 연구의 목적은 ALS을 갖는 피험체에서 플라시보에 비하여 화합물 7의 경구 투여의 효능, 내약성 및 안전성을 평가하고자 한다.
연구 유형: 중재
연구 설계: 할당: 무작위
종말점 분류: 안전성/효능 연구
중재 모델: 평행 배정
마스킹: 이중 맹검(피험체, 간병인, 연구자, 결과 평가자)
1차 목적: 치료
1차 결과 측정: ALS 기능 평가 스코어에서의 변화(ALSFRS-R 기울기)[시간 기간: 52 주][안전성 문제로서 지정됨: 아님]
2차 결과 측정: 기준선으로부터 사망, 기관절개술 또는 영구 보조된 환기의 최초 발생까지의 시간. [시간 기간: 52 주][안전성 문제로서 지정됨: 아님]
Figure pct00023
적합성:
연구에 적합한 연령: 18세 내지 80세
연구에 적합한 성별: 남녀
건강한 지원자 승인: 없음
기준:
개정된 El 에스코리알(Escorial) 기준에 따른 명확한, 유력한 또는 실험실-지지된 유력한 ALS로 분류되는 산발성 또는 가족성 ALS를 갖는 피험체.
채택 기준:
1. El-에스코리알 기준에 따른 명확한 또는 유력한 ALS의 진단.
2. 피험체가 검진 방문 전 3년 이내에 최초 ALS 증상을 경험하였다.
3. 예측된 값의 70% 이상의 느린 VC 테스트.
4. ALSFRS-R에 대한 3개의 호흡 항목의 합은 총 10점 이상이어야 한다.
5. 릴루졸을 복용하는 피험체는 검진 방문 전 적어도 8 주 동안 안정한 투여 상태이어야 한다.
6. 연령 18-80세(18세 및 80세 포함)
제외 기준:
1. 침습성 또는 비침습성 환기의 사용.
2. 위조루술을 경험한 피험체.
3. 임의의 임상적으로 중요하거나 또는 불안정한 의학적 병태를 갖는 피험체.
4. 임의의 기타 조사 약물 시험에 참여하거나 또는 조사 약물을 사용하는 피험체(검진 전 및 후 12 주 이내).
5. 임신 또는 수유 중인 여성.
본 발명의 바람직한 실시양태를 본원에서 제시 및 기재하였으나, 그러한 실시양태는 단지 예로서 제공한다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 다수의 수정예,변경예 및 치환예는 본 발명으로부터 벗어남이 없이 당업자에게 발생될 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 하기의 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하며, 그리하여 이들 청구범위의 범주내의 방법 및 구조 및 그의 등가물은 이에 포함시키고자 한다.

Claims (60)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00024
    화학식 (I)
    상기 식에서,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)2NH-, -O-, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -S-, -S(=O)2- 또는 -C(=O)NHS(=O)2-이며;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이며; 여기서 알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되며;
    R5는 -H, -CH3, -C2H5, -C(=O)H, -C(=O)아릴, -C(=O)알킬 또는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이며;
    R6은 -H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -OH, -NH2, S(=O)2NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이며;
    Ra는 R6, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환되며;
    Rb는 -H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -OH, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
    n은 0-4이며;
    k는 1-1,000이다.
  2. 제1항에 있어서, n은 2-4인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개 이상의 Ra로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개 이상의 Ra로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개의 Ra로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 2개의 Ra로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 1개의 Ra로 치환된 -CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 2개의 Ra로 치환된 -CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1개의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 아릴로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1개의 Rb로 임의로 치환된 페닐로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 페닐로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 피리딜로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 1개의 Rb로 임의로 치환된 피리딜로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  18. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  19. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  20. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 R6으로, 그리고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  21. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 R6으로, 그리고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  22. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 R6으로, 그리고 1개의 Rb로 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 -H, -OH, -OCH3, -F 또는 -Cl인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -H 또는 -C(=O)NH2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)-인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 -C(=O)NH-인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (Ia)를 갖는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00025
    화학식 (Ia)
    상기 식에서,
    R5는 -H, -CH3, -C2H5, -C(=O)H, -C(=O)아릴, -C(=O)알킬 또는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이며;
    Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
    n'는 0-4이며;
    k는 1-1,000이며;
    p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 1-3이다.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (Ib)를 갖는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00026
    화학식 (Ib)
    상기 식에서,
    R5는 -H, -CH3, -C2H5, -C(=O)H, -C(=O)아릴, -C(=O)알킬 또는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3이며;
    R6은 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이며;
    Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -S(=O)2NH2, -CF3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NO2, -S(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2OCH3 또는 -OCH2CH2OCH3이며;
    n'는 0-4이며;
    k는 1-1,000이며;
    p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 1-3이다.
  31. 제30항에 있어서, R6은 -H 또는 -C(=O)NH2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, n'는 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  33. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, n'는 3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  34. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, n'는 4인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 -H, -OH, -OCH3, -F 또는 -Cl인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1이며; Rb1은 -OH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  37. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, q는 1이며; Rb2는 -Cl인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  38. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, r은 1이며; Rb3은 -H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  39. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, s는 1이며; Rb4는 -H, -OH, -OCH3, -F 또는 -Cl인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C(=O)(CH2CH2O)kCH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  42. 제41항에 있어서, k는 1 내지 100인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  43. 제41항에 있어서, k는 100 내지 500인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  44. 제41항에 있어서, k는 500 내지 1,000인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  45. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00027
    또는
    Figure pct00028
    .
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 나노입자의 형태로 존재하는 약학 조성물.
  48. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료 방법.
  49. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 피험체에게 제46항 또는 제47항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료 방법.
  50. 비정상적 혈액 응고의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 비정상적 혈액 응고의 치료 방법.
  51. 비정상적 혈액 응고의 치료를 필요로 하는 피험체에게 제46항 또는 제47항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 비정상적 혈액 응고의 치료 방법.
  52. 위암의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 피험체에서의 위암의 치료 방법.
  53. 위암의 치료를 필요로 하는 피험체에게 제46항 또는 제47항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 위암의 치료 방법.
  54. 척수 손상의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 척수 손상의 치료 방법.
  55. 척수 손상의 치료를 필요로 하는 피험체에게 제46항 또는 제47항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 척수 손상의 치료 방법.
  56. 알츠하이머병(AD)의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 알츠하이머병(AD)의 치료 방법.
  57. 알츠하이머병(AD)의 치료를 필요로 하는 피험체에게 제46항 또는 제47항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 알츠하이머병(AD)의 치료 방법.
  58. 외상성 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 외상성 뇌 손상의 치료 방법.
  59. 외상성 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 피험체에게 제46항 또는 제47항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 외상성 뇌 손상의 치료 방법.
  60. 제48항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제46항 또는 제47항의 약학 조성물을 비내, 경구, 비경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 국소 또는 피하 투여하는 것인 방법.
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