KR20060099513A - 무스카린 수용체의 조정자로서의 페닐-피페라진 유도체 - Google Patents

무스카린 수용체의 조정자로서의 페닐-피페라진 유도체 Download PDF

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다니엘 베르게론
페터 데이. 예이. 흐루테누이스
데니스 제임스 헐레이
아끼꼬 나카따니
루이스 알. 메이킹스
대니얼 디세피오
가브리엘 라파이
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 무스카린 수용체의 조정자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조정자를 포함하는 조성물, 및 그를 사용하는 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
무스카린 수용체, 조정자

Description

무스카린 수용체의 조정자로서의 페닐-피페라진 유도체 {PHENYL-PIPERAZINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF MUSCARINIC RECEPTORS}
본 발명은 무스카린 수용체의 조정자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조정자를 포함하는 조성물, 및 그를 사용하는 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
신경전달물질 아세틸콜린은 니코틴 수용체의 이온지향성 족과 무스카린 수용체의 대사지향성 족으로 이루어진 2가지 유형의 콜린성 수용체에 결합한다. 무스카린 수용체는 혈장 막-결합 G 단백질 커플링 수용체 (GPCR)의 큰 상위족에 속한다. 현재까지, 5개의 하위유형의 무스카린 수용체 (M1 내지 M5)가 각종 종들로부터 클로닝되어 서열분석되었고, 종 및 수용체 하위유형에 걸쳐 현저히 높은 상동성을 나타낸다. 이들 M1 내지 M5 무스카린 수용체는 중앙 및 말초 조직에서 흥분 및 억제를 조절하고, 심장 박동수, 각성, 인지, 감각 처리, 및 운동 제어를 비롯한 다수의 생리적 기능에 관여하는 부교감 신경계 내에서 우세하게 발현된다.
무스카린 효능제, 예컨대 무스카린 및 필로카르핀 및 무스카린 길항제, 예컨대 아트로핀이 공지된지 1세기가 넘었지만, 수용체 하위유형-선택적 화합물의 발견 에서 거의 진전이 없었는데, 이는 개별 수용체에 대한 특이적 기능을 지정하기가 어렵기 때문이다. (예컨대, 문헌 [DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System, "J. Med. Chem., 43 (23), pp. 4333-4353 (2000)]; [Hulme, E. C. et al., "Muscarinic Receptor subtypes," Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990)]; [Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993)]; [Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)] 참조, 이들의 개시내용은 본원에 참고로 인용됨).
수용체의 무스카린 족은 COPD, 천식, 요실금, 녹내장, 알쯔하이머병 (AchE 억제제), 및 통증에 대한 선도 약물을 비롯한, 각종 질환에 사용되는 다수의 약리 제제의 표적이다.
통증은 급성, 염증성 및 신경병성 통증과 같이 3개의 상이한 유형으로 개략적으로 분류할 수 있다. 급성 통증은 조직을 손상시킬 수 있는 자극으로부터 유기체 안전을 유지하는 데 중요한 보호 기능을 제공한다. 몇몇 열, 기계적 또는 화학적 자극(input)은 무시되는 경우 유기체에 심각한 손상을 유발하는 가능성을 가진다. 급성 통증은 손상이 가해지는 환경으로부터 개체의 신속한 탈출을 일으킨다. 급성 통증의 특성상 이는 일반적으로 짧게 지속되고, 강렬하다. 이와는 달리, 염증성 통증은 매우 장기간 동안 지속될 수 있고, 그의 강도도 더 높다. 염증은 조 직 손상, 자가면역 반응, 및 병원체 침범을 비롯한 다수의 원인에 의해 유발될 수 있다. 염증성 통증은 서브스턴스 P, 히스타민, 산, 프로스타글란딘, 브래디키닌, CGRP, 사이토킨, ATP, 및 신경전달물질 방출로 이루어진 "염증 수프(inflammatory soup)"에 의해 매개된다. 통증의 제3 부류는 신경병성이며, 이는 신경 단백질 및 회로를 재구성시켜 수년간 만성 통증을 지속시킬 수 있는 병리학적 "민감화" 상태를 유발하는 신경 손상과 연관된다. 이 유형의 통증은 아무런 적응상의 이점을 제공하지 않고, 현존하는 치료법으로 치료하기 특히 어렵다.
통증, 특히 신경병증 및 난치성 통증에는 의학적으로 충족되지 않는 큰 요구사항이 있다. 100만명의 개체가 현행 치료법에 의해 잘 억제되지 않는 심각한 통증을 앓고 있다. 통증을 치료하기 위해 사용되는 현행 약물에는 NSAIDS, COX2 억제제, 아편유사제, 트리시클릭 항우울제, 및 항경련제가 포함된다. 신경병성 통증은 고 투여량에 도달할 때까지 아편유사제에 잘 반응하지 않기 때문에 치료하기가 특히 어려웠다. 가바펜틴은 신경병성 통증의 치료에 현재 인기있는 치료제이지만, 단지 60％의 환자에서만 작용하고 별로 크지 않은 효능을 나타낸다. 그러나, 상기 약물은 매우 안전하고 부작용이 일반적으로 허용가능한 정도이지만, 고투여량에서의 진정작용이 문제이다.
상기 족의 큰 치료학적 가치에도 불구하고, 콜린성 약물은 부교감 자율신경계의 유의한 활성화 및 부작용의 상승된 발생과 함께 이들 제제의 선택성 부족에 의해 제한된다. 무스카린 수용체의 분자적 클로닝 및 녹-아웃 마우스를 사용하는 특정 이소형의 생리적 역할의 확인은 최근에 선택적 무스카린 리간드에 대한 새로 운 기회를 부여하였고, 효능 증대 및 부작용 감소를 위해 요구되는 선택성 프로파일을 규정하는 데 도움이 되었다.
무스카린 수용체 M1 내지 M5의 조정자에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 무스카린 수용체-매개 질환의 치료 방법에 대한 필요성이 존재한다.
또한, 하위유형 M1 내지 M5에 대한 것과 같은 선택성을 갖는 무스카린 수용체의 조정자에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 상기 수용체를 하기 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 무스카린 수용체 활성의 조정 방법을 제공한다:
Figure 112006020635196-PCT00001
식 중,
B는
Figure 112006020635196-PCT00002
로부터 선택되고;
D는 CF2, CH2, 또는 CHR9이고;
고리 C는 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중 1 내지 4개로 임의 치환된 페닐이고;
고리 A는 3 내지 8원의 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 7 내지 14원의 비시클릭 카르보시클릭 고리, 7 내지 14원의 트리시클릭 카르보시클릭 고리, 3 내지 8원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 7 내지 14원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 7 내지 14원의 트리시클릭 헤테로시클릭 고리 (여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 5개의 원자를 함유함)이고;
여기서, 고리 A는 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환체를 함유하고;
각 R1은 독립적으로 옥소 또는 ((C1-C4)지방족)m-Q1이고;
각 Q1은 독립적으로 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이고;
각 R2는 독립적으로 R1, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 지방족이고;
각 R3은 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리이며, 여기서 각각의 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 R1, R2, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
각 R4는 독립적으로 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고;
각 R5는 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리이며, 여기서 각각의 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R1으로 임의 치환되고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 R7로 임의 치환된 지방족이고;
각 R7은 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리이 며, 여기서 각각의 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 (C1-C6)-직쇄 또는 분지형 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지형 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Q2 중 1 내지 2개로 임의 치환되고;
각 Q2는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, COOH, C(O)O-지방족, 또는 O-지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8은 독립적으로 아미노 보호기이고;
각 R9는 독립적으로 R2, R3 또는 R6이고;
각 i는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
각 n는 독립적으로 0 또는 1이되; 단,
(i) n이 1이고, D가 CH2이고, C가 페닐이고, B가 피페라진인 경우에, 고리 A는
Figure 112006020635196-PCT00003
이 아니고;
(ii) n이 1이고, D가 CH2이고, C가 페닐이고, B가 피페라진인 경우에, 고리 A는
Figure 112006020635196-PCT00004
이 아니고;
(iii) n이 0이고, C가 페닐이고, B가 피페라진인 경우에, 고리 A는
Figure 112006020635196-PCT00005
이 아니고;
(iv) n이 1이고, D가 CH2이고, 고리 A가 R4로 임의 치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린이고, B가 피페라진인 경우에, C는 할로로 치환된 페닐, -OCH3으로 치환된 페닐, 또는 할로 및 -OCH3으로 치환된 페닐이 아니고;
(v) n이 1이고, D가 CH2이고, 고리 A가
Figure 112006020635196-PCT00006
또는
Figure 112006020635196-PCT00007
(여기서 R20은 -C(O)R5, -C(O)R6, -C(O)OR5, C(O)OR6임)이고, B가 피페라진인 경우에, C는 할로 또는 -OCH3으로 임의 치환된 페닐이 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 이용한 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
유리하게도, 본 발명의 화합물은 놀랍게 무스카린 수용체를 조정한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이다.
수용체 하위유형을 특정하는 접두사가 없는 용어 "무스카린 수용체"는 5종의 수용체 하위유형 M1 내지 M5 중 하나 이상을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "조정하는"은, 예컨대 활성을 측정가능한 양만큼 증가 또는 감소시키는 것을 의미한다. 무스카린 수용체의 활성을 증가시킴으로써 무스카린 활성을 조정하는 화합물을 효능제라 칭한다. 무스카린 수용체의 활성을 감소시킴으로써 무스카린 활성을 조정하는 화합물을 길항제라 칭한다. 효능제는 무스카린 수용체와 상호작용하여, 내인성 리간드 결합에 반응하여 세포내 신호를 전달하는 수용체의 능력을 증가시킨다. 길항제는 무스카린 수용체와 상호작용하고 수용체 상의 결합 부위(들)에 대해 내인성 리간드(들) 또는 기질(들)과 경쟁하여, 내인성 리간드 결합에 반응하여 세포내 신호를 전달하는 수용체의 능력을 감소시킨다.
어구 "무스카린 수용체 매개 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는"은 무스카린 활성에 의해 직접적으로 유발되는 질환에 대한 치료 및 무스카린 활성에 의해 직접적으로 유발되지 않는 질환의 증상에 대한 완화를 모두 나타낸다. 증상들이 무스카린 활성에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 예에는 인지 장애를 비롯한 CNS 유래의 병상, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 비만증, 알쯔하이머병, 각종 치매, 예컨대 혈관 치매, 정신분열병을 비롯한 정신병, 조증, 양극성 장애, 급성 및 만성 증후군을 비롯한 통증 상태, 헌팅톤 무도병, 프리이드라이히 운동실조증, 질 드 라 투렛 증후군, 다운 증후군, 픽병, 임상적 우울증, 파킨슨병, 말초 장애, 예컨대 녹내장 및 쇼그렌 증후군을 비롯한 안건조 및 구내건조의 치료시 안구 내압의 저하, 서맥, 위산 분비, 천식, GI 교란 및 상처 치유가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
어구 "임의 치환되는"은 어구 "치환 또는 비치환되는"과 호환적으로 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 완전히 포화된 (알킬) 또는 불포화된 (알케닐 또는 알키닐) 직쇄 또는 분지쇄의 치환 또는 비치환된 탄화수소쇄를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 지방족기는 탄소수가 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 6, 더 바람직하게는 1 내지 4이다. 상기 지방족 중의 3개 이하, 바람직하게는 2개의 -CH2-가 O, S, 또는 -NR6으로 치환될 수 있다.
용어 "지환족"은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점이 하나인 포화 또는 부분 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 바람직한 지환족 고리는 3 내지 8원, 더 바람직하게는 3 내지 6원, 더욱더 바람직하게는, 3, 5, 또는 6원의 모노시클릭 고리이다. 달리 나타내지 않는 한, 또한 8 내지 12원의 비시클릭 탄화수소 고리가 바람직하고, 10원의 비시클릭 탄화수소 고리가 더 바람직하다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 의미하고, 그에는 질소 및 황의 임의의 산화형 및 임의의 염기성 질소의 4급화형이 포함된다. 또한, 용어 "질소"에는 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소가 포함된다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 고리에서, 질소는 (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환 피롤리디닐에서와 같은) NH일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "불포화된"은 이중 결합 또는 삼중 결합을 의미한다. 각각의 이러한 결합은 하나의 불포화 단위를 구성한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계를 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 바람직한 아릴 고리는 총 5 내지 14개의 고리원을 가지고, 비시클릭 또는 트리시클릭인 경우에 고리계 중의 1개 이상의 고리는 방향족이고, 고리계의 각 고리는 6개 이하의 고리원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 호환가능하게 사용될 수 있다. 페닐은 아릴의 일례이다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", 또는 "헤테로시클릭"은 비-방향족, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 1개 이상의 고리원은 헤테로원자이다. 달리 나타내지 않는 한, 고리계 중의 각 고리는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 바람직하게는 3 내지 7개의 고리원을 함유한다.
단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 고리계 중의 1개 이상의 고리는 방향족이고, 고리계 중의 1개 이상의 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 고리계는 바람직하게는 총 5 내지 15개의 고리원을 가지며, 여기서 고리계 중의 각 고리는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 것이 바람직하다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 호환가능하게 사용될 수 있다.
용어 "아미노 보호기"는 질소 원자에 부착될 수 있는 적합한 화학기를 나타낸다. 용어 "보호된"은 지정된 관능기가 적합한 화학기 (보호기)에 부착된 경우를 나타낸다. 적합한 아미노 보호기 및 보호기들의 예는 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991)]; [L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; [L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]에 기재되어 있고, 본 발명에 사용되는 특정 화합물로 예시된다.
치환체 또는 변형체의 조합은 이러한 조합이 안정하거나 또는 화학적으로 실행할 수 있는 화합물을 생성하기만 한다면 허용된다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 실행가능한 화합물은 1주 이상 동안 습기, 빛, 또는 다른 화학적 반응성 조건의 부재하에 40℃ 미만의 온도에서 유지되는 경우에 실질적으로 변화되지 않는 것이다.
한 실시양태에 따라, 본 발명은 상기 수용체를 하기 화학식 IA의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 무스카린 수용체 활성의 조정 방법을 제공한다.
Figure 112006020635196-PCT00008
식 중,
D는 CF2, CH2, 또는 CHR9, S(O), S(O)2, C(O)이고;
고리 A는 3 내지 8원의 모노시클릭 또는 7 내지 14원의 비시클릭 아릴, 3 내지 8원의 모노시클릭 또는 7 내지 14원의 비시클릭 헤테로아릴, 3 내지 8원의 모노시클릭 또는 7 내지 14원의 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1 내지 5개의 원자를 함유하는 3 내지 8원의 모노시클릭 또는 7 내지 14원의 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리이며;
여기서, 고리 A는 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환체를 함유하고;
C, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 n 각각은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 상기 측면의 실시양태에는 하기 내용 중 하나 이상이 포함된다.
D는 CF2, CH2, CHR9, 또는 C(O)이다. D는 CF2, CH2, CHR9이다. D는 CH2 또는 C(O)이거나, 또는 D는 CH2 또는 CF2이다. D는 CH2이다. D는 C(O)이다. n은 0이 다. n은 1이다.
본 발명의 방법은 화학식 IA의 화합물을 사용하되, 단, 화학식 IA에서 하기 내용 중 하나 이상을 조건으로 한다:
(i) n이 0이고 C가 페닐인 경우에, 고리 A는
Figure 112006020635196-PCT00009
이 아니고;
(ii) n이 0이고 C가 3-클로로페닐인 경우에, 고리 A는
Figure 112006020635196-PCT00010
이 아니고;
(iii) n이 0이고 C가
Figure 112006020635196-PCT00011
인 경우에, 고리 A는
Figure 112006020635196-PCT00012
이 아니고;
(iv) n이 0이고 C가 2-메톡시페닐인 경우에, 고리 A는
Figure 112006020635196-PCT00013
이 아니고;
(v) n이 1이고 D가 CH2이고 C가 4-클로로페닐인 경우에, 고리 A는
Figure 112006020635196-PCT00014
이 아니고;
(vi) n이 1이고 D가 CH2이고 C가 페닐인 경우에, 고리 A는
Figure 112006020635196-PCT00015
이 아니고;
(viii) n이 1이고 D가 CHR9이고, 여기서 R9가 메틸이고, C가 2-메톡시페닐, 페닐, 또는 4-니트로페닐인 경우에, 고리 A는 4-벤젠술포닐-페닐, 또는 4-(4'-톨릴)-페닐이 아니다.
A는 임의 치환된 모노시클릭 C3-C8 지환족 고리, 예컨대 임의 치환된 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이다. A는 임의 치환된 C7-C14 지환족 고리, 예컨대 비시클릭, 가교된 비시클릭 또는 가교된 트리시클릭이다. 특히, A는 임의 치환된 1-아다만틸, 2-아다만틸, 1-노르보르닐, 또는 1-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일이다. A는 임의 치환된 C6-C10 아릴 고리이다. 특히, A는 임의 치환된 페닐 또는 나프틸이다. A는 임의 치환된 C5-C12 헤테로아릴 고리이다. 예를 들어, A는 임의 치환된 트리아지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리 디닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프타지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 또는 페녹사지닐로부터 선택된다. A는 임의 치환된 모노시클릭, 비시클릭, 가교된 비시클릭 또는 가교된 트리시클릭 C3-C12 헤테로시클릭 고리이다. A는 임의 치환된 아지리딘, 옥시란, 티이란, 피롤리딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 디옥솔라닐, 피롤리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 3H-인돌릴, 또는 인돌리닐로부터 선택된다.
화학식 I 및 IA의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 각각 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의 치환된 모노시클릭, 비시클릭, 가교된 비시클릭 또는 가교된 트리시클릭 C3-C12 헤테로시클릭 고리이다. 예를 들어, A는 임의 치환된 옥시란, 티이란, 피롤리딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 디옥솔라닐, 피롤리닐, 피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 또는 인돌리닐로부터 선택된다. 하기 특정 실시양태에 기재하는 바와 같이, 고리 A는 고리 A 상의 임의의 치환체와 함께 어떠한 염기성 질소 원자도 포함하지 않는다.
2개의 R1기는 1,2-메틸렌디옥시, 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성한다. 2개의 R1기는 -CH=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-NH-를 형성한다. R1은 R6이며, 여기서 R6은 R7에 의해 임의 치환된 직쇄 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6 알케닐) 또는 알키닐이다. R1은 (CH2)m-Y이며, 여기서 m은 0, 1, 또는 2이고, Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이다. R1은 할로, CF3, NH2, NH(C1-C4 알킬), NHC(O)CH3, OH, O(C1-C4 알킬), OPh, O-벤질, S-(C1-C4 알킬), C1-C4 지방족, NO2, CN, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, SO2NH(C1-C4 알킬), 또는 SO2N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된다. R1은 메틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 할로, CF3, NH2, NH(CH3), NHC(O)CH3, OH, OCH3, OPh, O-벤질, S-(C2H5), S-CH3, NO2, CN, 메틸렌디옥시, SO2NH(n-프로필), 또는 SO2N(n-프로필)2로부터 선택된다.
R2는 R1, R4, 또는 R5로 임의 치환된 직쇄 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6) 알케닐 또는 알키닐이다. R2는 R1, R4, 또는 R5로 임의 치환된 직쇄 또는 분 지형 (C1-C4) 알킬 또는 (C2-C4)알케닐 또는 알키닐이다.
R3은 임의 치환된 페닐, 나프틸, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C7 헤테로시클릴이다. R3은 임의 치환된 페닐, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C3-C6 헤테로시클릴이다.
R4는 OR5, OR6, SR5, SR6, NR5COR5, NR5COR6, NR6COR5, 또는 NR6COR6으로부터 선택된다.
R5는 2개 이하의 R1로 임의 치환된 C5-C6 시클로알킬, C6 또는 C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C7 헤테로시클릴이다. R5는 임의 치환된 시클로헥실, 페닐, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C3-C6 헤테로시클릴이다.
R6은 H이다. R6은 R7로 임의 치환된 직쇄 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6 알케닐) 또는 알키닐이다. R6은 직쇄 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6 알케닐) 또는 알키닐이다.
R7은 직쇄 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6 알케닐) 또는 알키닐로 임의 치환된 C5-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C7 헤테로시클릴 이다. R7은 1-2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Q2로 임의 치환된 C5-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C7 헤테로시클릴이다. 또다른 실시양태에서, R7은 임의 치환된 시클로헥실, 페닐, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C3-C6 헤테로시클릴이다.
R8은 아세틸, 아릴술포닐 또는 알킬술포닐이다.
고리 A는 하기 나타내는 바와 같은 (a) 내지 (n)으로부터 선택된다.
Figure 112006020635196-PCT00016
본 발명은 또한 피페라진 고리가 하기 (i) 내지 (xiv) 중 임의의 하나에 의해 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다.
Figure 112006020635196-PCT00017
다른 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
Figure 112006020635196-PCT00018
식 중,
고리 AII는
Figure 112006020635196-PCT00019
로부터 선택되고;
X, Y, 및 Z5는 각각 독립적으로 CR' 또는 N이고;
X1 및 Y1은 결합, CH2, CHR9, O, S, NH, NR', C(O), S(O), 또는 SO2로부터 독립적으로 선택되되, 단, X1과 Y1이 모두 동시에 결합인 것은 아니고;
Z는 C(R')2, C(R')2-C(R')2, C(R')2-Q, 또는 Q이고, 여기서 Q는 O, NR', S(O), SO2, 또는 C(O)이고;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4 각각은 CH2, CHR', O, S, NH, NR', C(O), S(O), SO2로부터 독립적으로 선택되고;
각 R'는 ((C1-C4)지방족)m-Q1, S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, R2, 또는 R6으로부터 독립적으로 선택되되, 단, X1, Y1, Z, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 어느 것이 NR'인 경우에, R'는 S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6 또는 C(NOR5)R5이고;
B, D, Q1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 n 각각은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같되;
단, 하기 내용 중 하나 이상을 조건으로 한다:
(i) C가 디메틸-플루오로-페닐이고, n이 1이고, D가 CH2이고, Z가 C(CH3)2이고, X 및 Y가 모두 CH이고, B가 피페라진인 경우에, X1과 Y1이 모두 CH2인 것은 아니고;
(ii) C가 2-메틸페닐이고, n이 1이고, D가 C(O)이고, Z가 C(알킬)2이고, X1 및 Y1이 모두 동시에 CH 또는 CH2이고, B가 피페라진인 경우에, X 및 Y가 동시에 CH인 것은 아니고;
(iii) C가 R2로 치환된 페닐이고, D가 C(O) 또는 CH2이고, n이 1이고, B가 피페라진인 경우에, 고리 AII는 아다만타닐이 아니고;
(iv) 상기 화합물은 1-페닐-4-4 (트리시클[3.3.1.13,7]데스-1일메틸-피페라진이 아니다.
화학식 II의 화합물의 실시양태는 하기 내용 중 하나 이상을 포함한다.
화학식 II의 화합물에서 라디칼 R'는 ((C1-C4)지방족)m-Q1이다. 라디칼 R'는 R2이다. 라디칼 R'는 R6이다.
화학식 II에서 고리 AII는 구조
Figure 112006020635196-PCT00020
를 갖고, 여기서 X, Y, Z, X1 및 Y1은 상기 기재한 바와 같다. X 및 Y는 CH이다. X 및 Y 중 하나는 CH이고, X 및 Y 중 다른 하나는 N이다. X1 및 Y1은 모두 CH2이다. X1 및 Y1은 모두 NR이다. X1 및 Y1 중 하나는 CH2이고, X1 및 Y1 중 다른 하나는 NR, 예컨대 NH이다. Z는 O, CH2 또는 NR, 예컨대 NH이다. Z는 C(O), -CH2-C(O)- 또는 -C(O)-CH2-이다.
화학식 II에서 고리 A1은 구조
Figure 112006020635196-PCT00021
를 갖고, 여기서 Z1, Z2 및 Z5는 상기 기재한 바와 같다. Z1 및 Z2 각각은 CH2, CHR, NH 또는 C(O)이다. Z1 및 Z2 각각은 CH2 또는 NH이다. Z5는 CH이다. Z5는 N이다.
화학식 II에서 고리 A1은 구조
Figure 112006020635196-PCT00022
를 갖고, 여기서 Z1, Z3, X 및 Y는 상기 기재한 바와 같다. Z1 및 Z3은 각각 독립적으로 CH2 또는 NH이다. Z1 및 Z3은 각각 CH2이다. 바람직하게는, X 및 Y 각각은 CH이다. 또는, X 및 Y 각각은 N이다. 또는, 두 개의 X 중 하나는 N이다. 또는, 두 개의 Y 중 하나는 N이다.
화학식 II의 화합물의 다른 실시양태에서, 변형체 X, Y 및 Z5는 각각 독립적으로 CR'이고; X1 및 Y1은 결합, CH2, CHR9, O, S, NR', C(O), S(O), SO2로부터 독립적으로 선택되거나, 함께 -CH=CH-를 형성하되, 단, X1과 Y1이 모두 동시에 결합인 것은 아니고; Z는 C(R')2, C(R')2-C(R')2, C(R')2-Q 또는 Q이고, 여기서 Q는 O, NR', S(O), SO2, 또는 C(O)이고; Z1, Z2, Z3, 및 Z4 각각은 CH2, CHR', O, S, NR', C(O), S(O), SO2로부터 독립적으로 선택되고; R'는 ((C1-C4)지방족)m-Q1, R2 또는 R6으로부터 선택되되, 단, X1, Y1, Z, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 어느 것이 NR'인 경우에, R'는 수소가 아니다.
다른 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다:
Figure 112006020635196-PCT00023
식 중,
고리 AIII은 1 내지 3개의 R'로 임의 치환된
Figure 112006020635196-PCT00024
이고;
X1은 결합, CH2, CHR9, O, S, NH, NR', C(O), S(O), SO2로부터 독립적으로 선택되고;
각 R'는 ((C1-C4)지방족)m-Q1, S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, R2 또는 R6으로부터 독립적으로 선택되되, 단, X1, Y1, Z, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 어느 것이 NR'인 경우에, R'는 S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6 또는 C(NOR5)R5이고;
각 y는 0, 1 또는 2이고;
각 z는 0, 1 또는 2이되, 단, y + z는 1, 2 또는 3이고;
결합 r은 단일 또는 이중 결합이고;
B, D, Q1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 n 각각은 화학식 I에서 정의한 바와 같되;
단, D가 CH2이고, y가 1이고, z가 2인 경우에, X1은 C(O) 또는 -CH(OH)-가 아니다.
상기 측면의 실시양태는 하기 내용 중 하나 이상을 포함한다. X1은 NR'이다. X1은 -N(C(O)OR5)-이다. X1은 결합, CH2, CHR9, O, S, NR', C(O), S(O), SO2로부터 독립적으로 선택되고; R'는 ((C1-C4)지방족)m-Q1, R2 또는 R6으로부터 선택되되, 단, R6은 수소가 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 B, D, 또는 A 중 어느 하나 및 B, D, 및 A에 부착된 치환기 중 어느 하나 중에 오직 단일의 염기성 질소 원자를 포함하며, 여기서 염기성 질소 원자는 짝산 pka가 7.1 초과인 임의의 질소로 정의된다. 예를 들어, C에 대해 4 위치에 있는 질소 원자는 염기성 질소 원자이다. 다른 실시양태에서, A 및 A에 부착된 치환기는 어떠한 염기성 질소 원자도 포함하지 않지만, B 및 D와 B 및 D에 부착된 치환기는 하나 이상의 염기성 질소 원자를 포함할 수 있다. 다르게는, 고리 A는 고리 A를 형성하는 어떠한 염기성 질소 원자도, 예컨대 피페리딘 중의 질소를 포함하지 않지만, B, D, 및 B, D에 부착된 치환기 및 A는 하나 이상의 염기성 질소 원자를 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재한 여러 측면 및 실시양태의 조합을 포함하는 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물을 특징으로 한다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물의 실시양태는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재한 하나 이상의 실시양태를 포함할 수 있다.
달리 진술하지 않는 한, 본원에 도시된 구조식은 또한 구조식의 모든 입체화학성 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체형태를 포함하는 의미이다. 따라서, 단일 입체화학 이성질체 뿐 아니라 본 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 달리 진술하지 않는 한, 본원에 도시된 구조식은 또한 동위원소 농축 원자가 하나 이상 존재한다는 점만이 상이한 화합물들을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 탄소가 13C 또는 14C-농축 탄소로 대체된 것을 제외하고는 현 구조식을 갖는 화합물들은 본 발명의 범주 내에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 생물학적 검정법에서의 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 용이하게 합성할 수 있다. 고리 B가 피페라진인 경우, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 경로를 하기 반응식 1에 제시하였다.
Figure 112006020635196-PCT00025
반응식 1과 관련하여, 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재하에 케톤 또는 알데히드를 화학식 A의 아민과 반응시켜 화학식 I'의 화합물을 제조한다. 당업자는 상기 도시한 합성 경로는 일반적인 것이며, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물의 다른 실시양태를 위해 용이하게 개조시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다.
화학식 A의 화합물은 상업적으로 구입하거나, 임의로 보호된 피페라진 및 아릴 할라이드로부터 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 별법으로, 피페라진 고리가
Figure 112006020635196-PCT00026
으로 치환된 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물을 본원에 기재한 방법 및 당업자에게 공지된 기타 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 기타 피페라진 고리를 치환하여 하기 아민을 수득할 수 있다.
Figure 112006020635196-PCT00027
본 발명은 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 프로드럭을 그의 범주 내에 포함한다. "제약상 허용가능한 프로드럭"은 수여자에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사물 또는 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 본 발명의 화합물의 그 밖의 유도체를 의미한다. 바람직한 프로드럭은 이러한 화합물이 포유동물에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 모 종과 비교하여 생물학적 구획에 모 화합물의 전달을 향상시킬 수 있는 것이다.
용어 "제약상 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클"은 이들이 함께 제제화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 말한다. 본 발명의 조성물 중에 사용될 수 있는 제약상 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방(wool fat)을 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 제약상 허용가능한 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유도되는 염을 포함한다. 적합한 산 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이드, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 그 밖의 산, 예컨대 옥살산은 이들 자신이 제약상 허용가능하지 않지만 본 발명의 화합물을 수득하는 데 중간체로서 유용한 염 및 그들의 제약상 허용가능한 산 부가 염의 제조에서 사용할 수 있다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염 또는 라이신 또는 아르기닌의 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시한 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 상기 4급화에 의해 수득할 수 있다. 기타 염은 그의 개시내용이 본원에 참고로 인용되는 문헌 ["Practical Process, Research, & Development," Anderson, Neal G., Academic Press, 2000]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 조성물을 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 근육내, 피하, 비내, 협측, 질내 또는 임플란트 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 복장내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여한다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 형태는 수 성 또는 유성 현탁액제일 수 있다. 이들 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술을 따라 제제화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성인 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사 액제 또는 현탁액제, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 액제일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 불휘발성유를 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용한다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 및 디-글리세라이드를 비롯한 임의의 비자극성 불휘발성유를 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체가 주사 제제에서 유용하고, 천연적으로 제약상 허용가능한 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 그들의 폴리옥시에틸화 버젼이 유용하다. 이들 오일 액제 또는 현탁액제는 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 또는 현탁액제를 비롯한 제약상 허용가능한 투여형의 제제 중에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 제약상 허용가능한 고체, 액체 또는 기타 투여형의 제조에서 통상적으로 사용되는, 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(tween), 스판(Span) 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제를 제제화의 목적을 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 제약상 허용가능한 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액제 또는 액제를 포함하나 이로써 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용가능한 투여형으로 경구 투여할 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에서, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 전형적으로 첨가한다. 캡슐제의 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 함께 합한다. 바람직한 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제를 첨가할 수 있다.
다르게는, 본 발명의 제약상 허용가능한 조성물을 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 중에서 용해되어 약물을 방출할 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 작용제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용가능한 조성물은 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 위장관의 질환을 비롯한 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여할 수 있다. 적합한 국소 제형은 그들의 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조된다.
하부 위장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조) 또는 적합한 장관제 제형으로 이용될 수 있다. 국소-경피 패치를 또한 사용할 수 있다.
국소 적용을 위해, 제약상 허용가능한 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 연고로 제제화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 무기 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화제 왁스 및 물을 포함 하나 이로써 제한되지 않는다. 다르게는, 제약상 허용가능한 조성물은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 무기 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
안구 적용을 위해, 제약상 허용가능한 조성물을 등장성 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분화된 현탁액으로서 제제화되거나, 또는 바람직하게는 등장성 pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제의 존재하에 또는 부재하에 제제화할 수 있다. 다르게는, 안구 적용을 위해, 제약상 허용가능한 조성물을 연고, 예컨대 바셀린 중에 제제화할 수 있다.
본 발명의 제약상 허용가능한 조성물을 비강 에어로졸 또는 흡입법으로 투여할 수 있다. 이러한 조성물을 제약 제형의 업계에 익히 공지된 기술에 따라 제조하며, 염수 중의 용액으로서 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 탄화불소 및(또는) 기타 통상적인 용해제 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 제약상 허용가능한 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다.
담체 물질과 합하여 단일 투여형으로 조성물을 제조될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료할 숙주, 특히 투여 형식에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 하루에 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg 조정자의 투여량이 이들 조성물을 수여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
이는 임의의 특정 환자에 대해 구체적인 투여 및 치료 섭생이, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식사, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 치료하는 주치의의 판단 및 치료할 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
치료되거나 예방되는 특정 상태 또는 질환에 따라, 상기 상태를 치료하거나 예방하기 위해 정상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 정상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료할 질환 또는 상태에 적절한 것"으로 공지되어 있다.
바람직한 실시양태에 따라, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M1, M2 및 M4의 선택적인 조정자이다. 보다 바람직하게는, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M1 및 M4의 선택적인 조정자이다. 또는, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M2 및 M4의 선택적인 조정자이다. 또한, 보다 바람직하게는, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M1, M2 및 M4 중 하나의 선택적인 조정자이다. 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M4의 선택적인 조정자이다. 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M1의 선택적인 조정자이다.
본 출원인은 무스카린 수용체의 활성을 조정하는 본 발명의 화합물의 능력이 무스카린 수용체에 대한 이들 화합물의 친화성으로부터 기인한다고 여긴다. 본 출원인은 이러한 친화성이 무스카린 수용체 (즉, 효능제)를 활성화시키거나, 무스카린 수용체의 활성을 억제하는 것으로 여긴다.
또다른 실시양태에 따라, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M1, M2 및 M4 모두의 선택적인 활성화제이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M1, M2 및 M4 중 하나의 선택적인 활성화제이며, M1, M2 및 M4 중 다른 2개의 선택적인 억제제이다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M1, M2 및 M4 중 2개 이상의 선택적인 활성화제이며, M1, M2 및 M4 중 나머지의 선택적인 억제제이다. 또한, 또다른 실시양태에서, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M1, M2 및 M4 모두의 선택적인 억제제이다.
또다른 실시양태에 따라, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M1, M2 및 M4중 하나 이상의 선택적인 억제제이다. 하나의 실시양태에서, 바람직하게는 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M4의 선택적인 억제제이다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M1의 선택적인 억제제이다. 또한, 또다른 실시양태에서, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M1 및 M4의 선택적인 억제제이다. 또한, 또다른 실시양태에서, 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물은 M1 및 M2 또는 M4 및 M2의 선택적인 억제제이다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적인"은 다른 무스카린 수용체 하위유형에 비교하였을 때, 하나의 무스카린 수용체 하위유형을 조정하는 능력이 측정가능하게 보다 큰 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "선택적인 M4 효능제"는 다른 무스카린 수용체 하위유형(들)과 화합물의 효능제 활성을 비교하였을 때, M4 효능제로서 작용하는 능력이 측정가능하게 보다 큰 화합물을 의미한다.
또다른 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물, 또는 상기 기술한 그의 바람직한 실시양태를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물, 또는 상기 기술한 그의 바람직한 실시양태를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, M1, M2 또는 M4 중 하나 이상에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 질환은 M2에 의해 매개된다. 또는, 상기 질환은 M1에 의해 매개된다. 또한 보다 바람직하게는, 상기 질환은 M4에 의해 매개된다. 또한, 추가 실시양태에서, 질환은 M1, M2 및 M4 모두에 의해 매개된다. 또다른 실시양태에서, 질환은 M1, M2 또는 M4 중 2개에 의해 매개된다.
바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 상기 환자에 게 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 인지 장애를 비롯한 CNS 유래의 병상, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 비만증, 알쯔하이머병, 각종 치매, 예컨대 혈관 치매, 정신분열병을 비롯한 CNS 장애와 연관된 정신병, 조증, 양극성 장애, 급성 및 만성 증후군을 비롯한 통증 상태, 헌팅톤 무도병, 프리이드라이히 운동실조증, 질 드 라 투렛 증후군, 다운 증후군, 픽병, 임상적 우울증, 파킨슨병, 말초 장애, 예컨대 녹내장 및 쇼그렌 증후군을 비롯한 안건조 및 구내건조의 치료시 안구 내압의 저하 및 상처 치유로부터 선택되는 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화합물, 또는 화합물을 포함하는 제약상 허용가능한 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 급성, 만성, 신경병증 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 헤르페스 신경통, 전신 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신 장애, 예컨대 불안 및 우울증, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장통, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 통증 또는 목 통증, 중증 통증 또는 난치성 동통, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증 또는 암 통증의 중증도를 경감시키거나 이를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서는, 유효량의 화합물 또는 제약상 허용가능한 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 급성, 만성, 신경병증 또는 염증성 통증의 중증도를 경감시키거나 이를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 다른 실시양태에서, 유효량의 화합물 또는 제약상 허용가능한 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 통증 또는 목 통증의 중증도를 경감시키거나 이를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 또다른 실시양태에서, 유효량의 화합물 또는 제약상 허용가능한 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 난치성 통증, 급성 통증, 수술후 통증, 요통 또는 암 통증의 중증도를 경감시키거나 이를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에 따라, 본 발명은 환자에서 통증, 정신병 (예컨대, 정신분열병, 환각 및 망상), 알쯔하이머병, 파킨슨병, 녹내장, 서맥, 위산 분비, 천식, GI 교란 또는 상처 치유로부터 선택되는 질환의 치료 방법 또는 그의 중증도의 감소 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은 정신병, 알쯔하이머병, 통증 또는 파킨슨병의 치료 및 그의 중증도 감소에 유용하다.
본원에 기재된 발명을 보다 전체적으로 이해하기 위해서, 하기 실시예를 기술한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 어떠한 방법으로도 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
상기 인용된 모든 참고문헌은 본원에 참고로 인용된다.
화학식 I, IA, II 및 III의 화합물의 기타 실시양태를 하기에 나타내었다. 하기 실시예는 화학식 I, IA, II 및 III의 화합물의 예이며, 이에 한정되는 것을 의미하지 않는다.
실시예 1: 1-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸-4-(2-클로로-페닐)-피페라진의 합성.
Figure 112006020635196-PCT00028
1-(2-클로로-페닐)-피페라진 (4.0 g, 20.34 mmol)을 250 mL 플라스크 중 무수 1,2-디클로로에탄 (DCE) 80 mL 중에 용해시킨 다음, 5-노르보르넨-2-카르복스알데히드 2.48 g (20.34 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 [NaBH(OAc)3] 6.05 g (28.47 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.1 N NaOH로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄을 10％ 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색의 오일을 형성하였다. 잔류물을 무수 디에틸 에테르 30 mL 중으로 합하고, 에테르 중 HCl 10.2 mL (에테르 중 2.0 M 용액, 20.4 mmol)을 첨가하여, HCl 염으로서 생성물을 침전시켰다. 백색 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척한 다음, 에틸 아세테이트/메탄올로 재결정화하여 백색 결정으로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006020635196-PCT00029
실시예 2: 1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-o-톨릴-피페라진의 합성.
Figure 112006020635196-PCT00030
1-(2-메틸-페닐)-피페라진 (1.76 g, 10.0 mmol)을 100 mL 플라스크 중 무수 1,2-디클로로에탄 (DCE) 20 mL 중에 용해시킨 다음, 노르캄포르 1.10 g (10.0 mmol), 빙초산 (20 mmol) 1.15 mL, 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 [NaBH (OAc)3] 2.97 g (14.0 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 20％ 포화된 중탄산나트륨으로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄 (3 X 100 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색의 오일을 형성하였다. 잔류물을 무수 디에틸 에테르 30 mL 중에 합하고 무수 에탄올 1 mL로 정화시켰다. 에테르 중 HCl 4.9 mL (에테르 중 2.0 M 용액, 9.8 mmol)을 첨가하여 HCl 염으로서 생성물을 침전시켰다. 백색 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척하고 건조시켜, 백색 분 말로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006020635196-PCT00031
실시예 3: 1-(2-클로로-페닐)-4-(4-에틸-시클로헥실)-피페라진의 합성
Figure 112006020635196-PCT00032
2-클로로페닐피페라진 (140 mg, 0.713 mmol) 및 4-에틸시클로헥사논 (100 mg, 0.792 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중에서 혼합한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (218 mg, 1.03 mmol) 및 빙초산 (43 mg, 0.713 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물에 1.0 N NaOH (10 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 생성물을 염화메틸렌 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 염화메틸렌을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시켜 무색의 오일로서 조 유리 염기를 수득하였다. 생성물을 무수 디에틸 에테르 중에 용해시키고 에테르성 HCl (1 당량)로 처리하여 HCl 염을 수득하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로 재결정화하여 백색 결정으로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006020635196-PCT00033
실시예 4: 1-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸-4-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-피페라진의 합성.
Figure 112006020635196-PCT00034
트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐 (0)(Pd2dba3) 15 mg (0.016 mmol, 0.027 당량), 라세미-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 [(±)-BINAP] 27 mg (0.043 mmol, 0.072 당량) 및 탄산세슘 450 mg (1.38 mmol, 2.3 당량)을 초음파 바이알 중에서 합하였다. 무수 톨루엔 1.5 mL, 이어서 2-브로모-4-메틸아니졸 121 mg (0.60 mmol, 1.0 당량) 및 피페라진 207 mg (2.40 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱한 후에, 140℃에서 30분 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 DMSO:메탄올 (1:1) 3.0 mL로 희석하고, 여과시키고, 역-상 HPLC (0.085％ TFA(aq) 중 2-99％ CH3CN, 50 mL/분, 3 x 1.5 mL 주입)로 정제하였다. 연황색 오일로서 1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-피페라진 83 mg (43％)을 수득하였다 (모노-TFA 염으로서 단리).
1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-피페라진 (모노-TFA 염으로서) 32 mg (0.10 mmol, 1.0 당량)을 무수 1,2-디클로로에탄 (DCE) 1.0 mL 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 1.0 당량 (10 mg)으로 처리하였다. 5-노르보르넨-2-카르복스알데히드 1.0 당량 (12 mg), 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 [NaBH(OAc)3] 1.4 당량 (30 mg)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, DMSO:메탄올 (1:1) 1.0 mL로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 역-상 HPLC (0.085％ TFA (aq) 중 2-99％ CH3CN, 50 mL/분, 2.0 mL 주입)로 정제하였다. 수율 = 30 mg (70％) (모노-TFA 염으로서 단리).
Figure 112006020635196-PCT00036
실시예 5: 1-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸-4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진의 합성.
Figure 112006020635196-PCT00037
Pd2dba3·CHCl3 10 mg (0.010 당량), 라세미 BINAP 9.0 mg (0.015 당량), NaOt-Bu 135 mg (1.4 당량), 18-크라운-6-에테르 370 mg (1.4 당량) 및 무수 테트라히드로푸란 1.0 mL를 초음파 바이알 중에서 합하였다. 4-클로로-2-요오도아니졸 268 mg (1.0 당량, 1.0 mmol), 이어서 라세미 2-메틸피페라진 120 mg (1.2 당량)을 합하였다. 바이알을 질소로 플러싱한 후에, 80℃에서 5분 동안 초음파 처리하였다. 반응 혼합물을 DMSO:메탄올 (1:1) 1.0 mL로 희석하고, 원심분리하였다 (4,000 rpm, 실온, 8분). 상청액을 여과시키고, 역-상 HPLC (0.085％ TFA(aq) 중 2-99％ CH3CN, 50 mL/분, 2.0 mL 주입)로 정제하였다. 연갈색 오일 50 mg (14％)을 수득하였다 (모노-TFA 염으로서 단리).
Figure 112006020635196-PCT00038
1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-피페라진 48 mg (0.2 mmol)을 무수 1,2-디클로로에탄 1.5 mL 중에 용해시켰다. 5-노르보르넨-2-카르복스알데히드 (25 mg, 0.2 mmol), 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 [NaBH(OAc)3] 63 mg (0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, DMSO:메탄올 (1:1) 1.0 mL로 켄 칭하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 역-상 HPLC (0.085％ TFA(aq) 중 2-99％ CH3CN, 50 mL/분, 2.0 mL 주입)로 정제하고, 생성물 1-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸-4-(5-클로로-2메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진을 모노-TFA 염으로서 단리하였다. 이론치 (M+H)+m/z = 347.9; 실측치 348.0.
실시예 6
화학식 I, IA, II 및 III의 구체적인 화합물 (I-1 내지 I-188)은 당업자에게 공지된 변형법을 이용하여 상기 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006020635196-PCT00039
Figure 112006020635196-PCT00040
Figure 112006020635196-PCT00041
Figure 112006020635196-PCT00042
Figure 112006020635196-PCT00043
Figure 112006020635196-PCT00044
Figure 112006020635196-PCT00045
Figure 112006020635196-PCT00046
실시예 7
화학식 I, IA, II 및 III의 추가 화합물 (89 내지 I-294)은 당업자에게 공지된 변형법을 이용하여 상기 기재된 방법으로 제조하였다.
Figure 112006020635196-PCT00047
Figure 112006020635196-PCT00048
Figure 112006020635196-PCT00049
Figure 112006020635196-PCT00050
Figure 112006020635196-PCT00051
Figure 112006020635196-PCT00052
Figure 112006020635196-PCT00053
Figure 112006020635196-PCT00054
Figure 112006020635196-PCT00055
Figure 112006020635196-PCT00056
Figure 112006020635196-PCT00057
Figure 112006020635196-PCT00058
Figure 112006020635196-PCT00059
Figure 112006020635196-PCT00060
Figure 112006020635196-PCT00061
Figure 112006020635196-PCT00062
Figure 112006020635196-PCT00063
Figure 112006020635196-PCT00064
Figure 112006020635196-PCT00065
Figure 112006020635196-PCT00066
Figure 112006020635196-PCT00067
Figure 112006020635196-PCT00068
Figure 112006020635196-PCT00069
Figure 112006020635196-PCT00070
Figure 112006020635196-PCT00071
Figure 112006020635196-PCT00072
Figure 112006020635196-PCT00073
Figure 112006020635196-PCT00074
Figure 112006020635196-PCT00075
Figure 112006020635196-PCT00076
Figure 112006020635196-PCT00077
Figure 112006020635196-PCT00078
Figure 112006020635196-PCT00079
Figure 112006020635196-PCT00080
Figure 112006020635196-PCT00081
Figure 112006020635196-PCT00082
Figure 112006020635196-PCT00083
Figure 112006020635196-PCT00084
Figure 112006020635196-PCT00085
Figure 112006020635196-PCT00086
Figure 112006020635196-PCT00087
Figure 112006020635196-PCT00088
Figure 112006020635196-PCT00089
Figure 112006020635196-PCT00090
Figure 112006020635196-PCT00091
Figure 112006020635196-PCT00092
Figure 112006020635196-PCT00093
Figure 112006020635196-PCT00094
실시예 96, 102, 106, 125, 129, 139, 140, 150, 160, 및 177에서의 A-고리는 또한
Figure 112006020635196-PCT00095
로서 예시될 수 있다.
실시예 112, 134, 162, 및 190에서의 A-고리는 또한
Figure 112006020635196-PCT00096
로서 예시될 수 있다.
실시예 118에서의 A 고리는 또한
Figure 112006020635196-PCT00097
로서 예시될 수 있다.
실시예 8
무스카린 수용체 활성을 측정하기 위한 세포내 칼슘의 기능적 동원성
무스카린 수용체 (M1 내지 M5)를 발현하는 CHO 세포를, 5％ C02를 함유하는 습한 분위기 하에 37℃에서 조직 배양 플라스크 내에서 단층으로 성장시키고 매 3-5일마다 계대배양시켰다. 성장 배지는 25 mM Hepes를 함유하고 소 태아 혈청 (하이클론(Hyclone), 카탈로그 번호; SH30071.03), 0.1 mM MEM 비필수 아미노산 (기브코(GIBCO), 카탈로그 번호; 11140-050), 1 mM MEM 피루브산나트륨 (기브코 카탈로그 번호; 11360-070) 및 100 유닛/ml 페니실린 G 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 (기브코 카탈로그 번호; 15140-122)을 보충한, 둘베코 개질된 이글스 배지 (DMEM, 기브코 카탈로그 번호; 12430-054)이었다. 재조합 무스카린 수용체 세포주를, 제오신 25 μg/ml 및 G418 (Ml-CHO) 500 μg/ml, 퓨로마이신 4 μg/ml, 제오신 50 μg/ml 및 블라스티시딘 (M2 및 M4-CHO) 2.5 μg/ml 또는 제오신 50 μg/ml 및 퓨로마이신 (M3 및 M5-CHO) 4 μg/ml를 함유하는 배지에서 항생압(antibiotic pressure) 하에 성장시켰다.
세포를 베르센(Versene) (기브코 카탈로그 번호; 15040-066)을 사용하여 80-90％ 집합(confluence)시 회수하고, 원심분리로 수집하고, 18-24시간 동안 시딩한 후에, 후벽화된(back-walled) 투명-바닥 384 웰 플레이트 (BD 바이오코트, 폴리-D- 리신, 카탈로그 번호; 356663) 내에서 5,000-10,000개 세포/웰의 밀도에서 칼슘 분석을 시행하였다. 실험 당일에, 1 mM 프로베네시드를 함유하는 베쓰(bath) 1의 완충액 (140-mM NaCl, 4.5-mM KCl, 2-mM CaCl2, 1-mM MgCl2, 10-mM Hepes-Na, 10-mM 글루코스, pH 7.4, NaOH 사용)을 사용하여 플레이트 세척기 (바이오테크 인스트루먼츠(Bioteck Instruments), ELX 405)로 상기 세포를 세척하였다. 그 다음, 플레이트를 세척한 후에, 칼슘 염료 플루오(Fluo)-3 (1 mM 프로베네시드를 함유하는 베쓰 1의 완충액 중 4 μM 플루오-3 AM 25 ㎕/웰, 몰레큘라 프로브 제품 F-1241)을 각 웰에 남아 있는 베쓰 1의 25 ㎕에 첨가하고, 염료를 37℃에서 60-90분 동안 조직 배양 인큐베이터 내에서 로딩하였다. 1 mM 프로베네시드를 함유하는 베쓰 1을 사용하여 플레이트 세척기로 형광 염료를 제거하고, 세척한 후에 이 용액 25 ㎕/웰을 남겨두었다. 별법으로, 1 mM 프로베네시드를 함유하는 베쓰 1 중의 5X 염료 용액 5 ㎕ (염료 플라스크 당 10 ml, 카탈로그 번호; R7182, 20X 용액 조제)를 동일한 완충액 20 ㎕에 첨가하여 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices) 제품인 칼슘 인디케이터 (칼슘 3 분석 시약, 카탈로그 번호; R7181)에 세포를 로딩하였다. 60분 동안 로딩한 후에, 염료를 제거하지 않고 실험을 시행하였다.
96-웰 플레이트 (둥근 바닥, 코스타 코닝(Costar Corning) 카탈로그 번호; 3656)에서, 사전에 스폿팅한 화합물을 1 mM 프로베네시드를 함유하는 베쓰 1 중에 재구성하여, 2배 농도로 화합물을 조제하였다. DMSO의 최종 농도는 0.5％이었고, DMSO의 양은 분석 플레이트 전체에 대해 정규화하였다. 화합물의 무스카린 수용체 에 대한 효능제 활성을 측정하기 위해, FLIPR 3 인스트루먼트의 멀티-채널 로보트 시스템 (몰레큘라 디바이시즈, 미국 캘리포니아주 써니베일 소재)을 사용하여, 재구성된 화합물을 세포 분석 플레이트 (웰 당 25 ㎕ 함유)에 첨가하였다 (25 ㎕ 화합물/웰). 화합물의 무스카린 수용체에 대한 기능적 억제 작용을 측정하기 위해, 재구성된 화합물을 분석 플레이트에 첨가하고 (25 ㎕ 화합물/웰), 15분 동안 예비-인큐베이션 한 후에, 3X의 카르바콜 25 ㎕ (각각의 무스카린 수용체 하위유형에 대한 EC80)를 첨가하였다. 별법으로, 상기 화합물을 효능제와 동시에 공동적용할 수 있다. 상기 분석 모드 둘 다에서, 형광도를 FLIPR 3 인스트루먼트를 사용하여 60초 동안 기록하였다 (여기 파장은 488 nm이고 방출 파장은 540 nm임).
무스카린 화합물의 효능, 효과 및 선택성은 화합물의 활성을 전체 족 (M1 내지 M5 세포)에 대해 스크리닝하여 평가하였다.
본 발명의 화합물은 다른 수용체 유형보다 선택적으로 무스카린 수용체를 선택 조정하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 9:
무스카린 수용체 활성을 측정하기 위한 β-락타마제 분석
무스카린 수용체 (M1 내지 M5)를 발현하고, 칼슘 방출에 의해 매개되어 (NFAT 활성화) 전사적으로 조절되는 유전자 리포터 시스템 (β-락타마제)을 함유하는 CHO 세포를 사용했다. 문헌 [Zlokarnik, G; Negulescu, P. A.; Knapp, T. E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R. Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β- lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279 (5347): 84-8] 참조. 상기 세포를, 5％ C02를 함유하는 습한 분위기 하에 37℃에서 조직 배양 플라스크 내에서 단층으로 성장시키고 매 3-5일마다 계대배양시켰다. 성장 배지는 25 mM Hepes를 함유하고, 10％ 소 태아 혈청 (하이클론, 카탈로그 번호; SH30071.03), 0.1 mM MEM 비필수 아미노산 (기브코, 카탈로그 번호; 11140-050), 1 mM MEM 피루브산나트륨 (기브코 카탈로그 번호; 11360-070) 및 100 유닛/ml 페니실린 G 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 (기브코 카탈로그 번호; 15140-122)을 보충한, 둘베코 개질된 이글스 배지 (DMEM, 기브코 카탈로그 번호; 12430-054)이었다. 재조합 무스카린 수용체 세포주를, 제오신 25 μg/ml 및 G418 (M1-CHO) 500 μg/ml, 퓨로마이신 4 μg/ml, 제오신 50 μg/ml 및 블라스티시딘 (M2 및 M4-CHO) 2.5 μg/ml 또는 제오신 50 μg/ml 및 퓨로마이신 (M3 및 M5-CHO) 4 μg/ml을 함유하는 배지에서 항생압 하에 성장시켰다.
세포를 아큐타제(Accutase) (이노베이티브 셀 테크놀로지사, 카탈로그 번호; AT104)를 사용하여 80-90％ 집합시 회수하고, 원심분리로 수집하고, 후벽화된 투명-바닥 384-웰 플레이트 (BD 바이오코트, 폴리-D-리신, 카탈로그 번호; 356663) 내에서 15,000-20,000개 세포/웰의 밀도에서 2-6 시간 동안 시딩하였다. 배지를 DMEM + 1％ 소 태아 혈청으로 대체하고, 추가 12-18시간 동안 인큐베이션 한 후에, β-락타마제 분석을 시행하였다. 실험 당일에, 96-웰 플레이트 (둥근 바닥, 코스타 코닝 카탈로그 번호; 3656)에서, 사전에 스폿팅한 화합물을 DMEM + 1％ FBS 중 에 재구성하여, 1배 농도로 화합물을 조제하였다. DMSO의 최종 농도는 0.5％이었고, DMSO의 양은 분석 플레이트 전체에 대해 정규화하였다. 화합물의 무스카린 수용체에 대한 효능제 활성을 측정하기 위해, 멀티-채널 로보트 시스템인 멀티메크(Multimek) 96 (베크만(Beckman))을 사용하여, 재구성된 화합물을 세포 분석 플레이트 (배지가 제거된 곳)에 첨가하였다 (25 ㎕ 화합물/웰). 상기 화합물을 37℃, 5％ CO2에서 3시간 동안 세포와 함께 인큐베이션하여, 리포터 유전자 β-락타마제를 발현시켰다.
3시간 후에, 6배 농축된 CCF2/AM 염료 5 ㎕를 상기 분석 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 시토플루오르(CytoFluor) 시리즈 4000 (퍼셉티브 바이오시스템즈(PerSeptive Biosystems))을 이용하여 2가지 파장 (460 nm 및 530 nm)에서의 형광 방출을 측정하고, 기존 간행물 [Zlokarnik, G; Negulescu, P. A.; Knapp, T. E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R. Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279 (5347): 84-8.]에 상술된 바와 같이 리포터 유전자 발현에 대해 계산하였다.
β-락타마제 분석을 이용하여, 본 발명의 화합물이 무스카린 수용체 활성을 조정하는 것이 밝혀졌다.

Claims (53)

  1. 무스카린 수용체를 하기 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 수용체 활성의 조정 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112006020635196-PCT00098
    식 중,
    B는
    Figure 112006020635196-PCT00099
    로부터 선택되고;
    D는 CF2, CH2, 또는 CHR9이고;
    고리 C는 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중 1 내지 4개로 임의 치환된 페닐이고;
    고리 A는 3 내지 8원의 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 7 내지 14원의 비시클릭 카르보시클릭 고리, 7 내지 14원의 트리시클릭 카르보시클릭 고리, 3 내지 8원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 7 내지 14원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 7 내지 14원의 트리시클릭 헤테로시클릭 고리 (여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 5개의 원자를 함유함)이며;
    여기서, 고리 A는 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환체를 함유하고;
    각 R1은 독립적으로 옥소 또는 ((C1-C4)지방족)m-Q1이고;
    각 Q1은 독립적으로 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이고;
    각 R2는 독립적으로 R1, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 지방족이고;
    각 R3은 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리이며, 여기서 각각의 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 R1, R2, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    각 R4는 독립적으로 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고;
    각 R5는 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리이며, 여기서 각각의 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R1으로 임의 치환되고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 R7로 임의 치환된 지방족이고;
    각 R7은 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리이며, 여기서 각각의 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 (C1-C6)-직쇄 또는 분지형 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지형 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Q2 중 1 내지 2개로 임의 치환되고;
    각 Q2는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, COOH, C(O)O-지방족, 또는 O-지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R8은 독립적으로 아미노 보호기이고;
    각 R9는 독립적으로 R2, R3 또는 R6이고;
    각 i는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
    각 n는 독립적으로 0 또는 1이되; 단,
    (i) n이 1이고, D가 CH2이고, C가 페닐이고, B가 피페라진인 경우에, 고리 A는
    Figure 112006020635196-PCT00100
    이 아니고;
    (ii) n이 1이고, D가 CH2이고, C가 페닐이고, B가 피페라진인 경우에, 고리 A는
    Figure 112006020635196-PCT00101
    이 아니고;
    (iii) n이 0이고, C가 페닐이고, B가 피페라진인 경우에, 고리 A는
    Figure 112006020635196-PCT00102
    이 아니고;
    (iv) n이 1이고, D가 CH2이고, 고리 A가 R4로 임의 치환된 1,2,3,4-테트라히 드로퀴놀린이고, B가 피페라진인 경우에, C는 할로로 치환된 페닐, -OCH3으로 치환된 페닐, 또는 할로 및 -OCH3으로 치환된 페닐이 아니고;
    (v) n이 1이고, D가 CH2이고, 고리 A가
    Figure 112006020635196-PCT00103
    또는
    Figure 112006020635196-PCT00104
    (여기서 R20은 -C(O)R5, -C(O)R6, -C(O)OR5, C(O)OR6임)이고, B가 피페라진인 경우에, C는 할로 또는 -OCH3으로 임의 치환된 페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, D가 CH2 또는 CHR9인 방법.
  3. 제1항에 있어서, D가 CH2 또는 CF2인 방법.
  4. 제3항에 있어서, D가 CH2인 방법.
  5. 제2항에 있어서, D가 CHR9인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 R1, R2, R3, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의 치환된 모노시클릭 C3-C8 지환족 고리인 방법.
  9. 제8항에 있어서, A가 각각 R1, R2, R3, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의 치환된 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A가 각각 R1, R2, R3, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의 치환된 비시클릭, 가교된 비시클릭 또는 가교된 트리시클릭 C7-C14 지환족 고리인 방법.
  11. 제11항에 있어서, A가 1-아다만틸, 2-아다만틸, 1-노르보르닐 또는 1-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일인 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 각각 R1, R2, R3, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의 치환된 모노시클릭, 비시클릭, 가교된 비시클릭 또는 가교된 트리시클릭 C3-C12 헤테로시클릭 고리이되, 단, 고리 A가 고리 A의 임의의 치환체와 함께 염기성 질소 원자를 포함하지 않는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, A가 임의 치환된 피롤리딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 디옥솔라닐, 피롤리닐, 피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 또는 인돌리닐로부터 선택되되, 단, 고리 A가 고리 A의 임의의 치환체와 함께 염기성 질소 원자를 포함하지 않는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112006020635196-PCT00105
    이고,
    여기서, X, Y, 및 Z5는 각각 독립적으로 CR'이고;
    X1 및 Y1은 결합, CH2, CHR9, O, S, NR', C(O), S(O), 또는 SO2로부터 독립적으로 선택되되, 단, X1과 Y1이 동시에 결합인 것은 아니고;
    Z는 C(R')2, C(R')2-C(R')2, C(R')2-Q, 또는 Q이고, 여기서 Q는 O, NR', S(O), SO2, 또는 C(O)이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4 각각은 CH2, CHR', O, S, NR', C(O), S(O), SO2로부터 독립적으로 선택되고;
    R'는 ((C1-C4)지방족)m-Q1, S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, R2, 또는 R6으로부터 선택되되, 단, X1, Y1, Z, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 어느 것이 NR'인 경우에, R'는 S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6 또는 C(NOR5)R5인 방법.
  15. 제1항에 있어서, A가 1 내지 3개의 R'로 임의 치환된
    Figure 112006020635196-PCT00106
    이고,
    여기서, X1은 결합, CH2, CHR9, O, S, NR', C(O), S(O), SO2로부터 독립적으로 선택되고;
    R'는 ((C1-C4)지방족)m-Q1, S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, R2, 또는 R6으로부터 선택되되, 단, X1, Y1, Z, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 어느 것이 NR'인 경우에, R'는 S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6 또는 C(NOR5)R5이고;
    y는 0, 1 또는 2이고;
    z는 0, 1 또는 2이고;
    결합 r은 임의로 단일 또는 이중 결합이되;
    단, D가 CH2이고, y가 1이고, z가 2인 경우에, X1은 C(O) 또는 -CH(OH)-가 아닌 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, B가 피페라진인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 중 어느 하나로부터 선택된 것인 방법.
    Figure 112006020635196-PCT00107
    Figure 112006020635196-PCT00108
    Figure 112006020635196-PCT00109
    Figure 112006020635196-PCT00110
    Figure 112006020635196-PCT00111
    Figure 112006020635196-PCT00112
    Figure 112006020635196-PCT00113
    Figure 112006020635196-PCT00114
  18. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 중 어느 하나로부터 선택된 것인 방법.
    Figure 112006020635196-PCT00115
    Figure 112006020635196-PCT00116
    Figure 112006020635196-PCT00117
    Figure 112006020635196-PCT00118
    Figure 112006020635196-PCT00119
    Figure 112006020635196-PCT00120
    Figure 112006020635196-PCT00121
    Figure 112006020635196-PCT00122
    Figure 112006020635196-PCT00123
    Figure 112006020635196-PCT00124
    Figure 112006020635196-PCT00125
    Figure 112006020635196-PCT00126
    Figure 112006020635196-PCT00127
    Figure 112006020635196-PCT00128
    Figure 112006020635196-PCT00129
    Figure 112006020635196-PCT00130
    Figure 112006020635196-PCT00131
    Figure 112006020635196-PCT00132
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, M1 및 M4 중 적어도 하나에 대해 선택적인 방법.
  20. 제19항에 있어서, M4에 대해 선택적인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조정이 활성화인 것인 방법.
  22. 하기 화학식 II의 화합물:
    Figure 112006020635196-PCT00133
    식 중,
    B는
    Figure 112006020635196-PCT00134
    로부터 선택되고;
    D는 CF2, CH2, 또는 CHR9이고;
    고리 C는 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중 1 내지 4개로 임의 치환된 페닐이고;
    고리 AII는
    Figure 112006020635196-PCT00135
    로부터 선택되고;
    X, Y, 및 Z5는 각각 독립적으로 CR'이고;
    X1 및 Y1은 결합, CH2, CHR9, O, S, NR', C(O), S(O), SO2로부터 독립적으로 선택되거나, X1과 Y1이 함께 -CH=CH-이되, 단, X1과 Y1이 모두 동시에 결합인 것은 아니고;
    각 Z는 독립적으로 C(R')2, C(R')2-C(R')2, C(R')2-Q 또는 Q이고, 여기서 Q는 O, NR', S(O), SO2, 또는 C(O)이고;
    Z1, Z2, Z3, 및 Z4 각각은 CHR', O, S, NR', C(O), S(O), SO2로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R'는 ((C1-C4)지방족)m-Q1, S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, R2, 또는 R6으로부터 독립적으로 선택되되, 단, X1, Y1, Z, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 어느 것이 NR'인 경우에, R'는 S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6 또는 C(NOR5)R5이고;
    각 R1은 독립적으로 옥소 또는 ((C1-C4)지방족)m-Q1이고;
    각 Q1은 독립적으로 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이고;
    각 R2는 독립적으로 R1, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 지방족이고;
    각 R3은 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리이며, 여기서 각각의 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 R1, R2, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    각 R4는 독립적으로 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고;
    각 R5는 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리이며, 여기서 각각의 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R1으로 임의 치환되고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 R7로 임의 치환된 지방족이고;
    각 R7은 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리이며, 여기서 각각의 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 (C1-C6)-직쇄 또는 분지형 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지형 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Q2 중 1 내지 2개로 임의 치환되고;
    각 Q2는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, COOH, C(O)O-지방족, 또는 O-지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R8은 독립적으로 아미노 보호기이고;
    각 R9는 독립적으로 R2, R3 또는 R6이고;
    각 i는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
    각 n는 독립적으로 0 또는 1이되; 단,
    (i) C가 디메틸-플루오로-페닐이고, n이 1이고, D가 CH2이고, Z가 C(CH3)2이고, X 및 Y가 모두 CH이고, B가 피페라진인 경우에, X1과 Y1이 둘다 CH2인 것은 아니고;
    (ii) C가 R2로 치환된 페닐이고, D가 CH2이고, n이 1이고, B가 피페라진인 경우에, 고리 AII는 아다만타닐이 아니고;
    (iii) 상기 화합물은 1-페닐-4-4 (트리시클[3.3.1.13,7]데스-1일메틸-피페라진이 아니다.
  23. 제22항에 있어서, 고리 AII가
    Figure 112006020635196-PCT00136
    인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, X 및 Y가 CH인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, X 및 Y에서의 각각의 R'가 상이한 것인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, X1 및 Y1이 모두 CH2인 화합물.
  27. 제23항에 있어서, X1 및 Y1이 함께 -CH=CH-인 화합물.
  28. 제23항에 있어서, X1 및 Y1 중 하나가 CH2이고, X1 및 Y1 중 다른 하나가 NR'인 화합물.
  29. 제23항에 있어서, Z가 O, CH2 또는 NR'인 화합물.
  30. 제23항에 있어서, Z가 C(O), -CH2-C(O)- 또는 -C(O)-CH2-인 화합물.
  31. 제22항에 있어서, 고리 AII가
    Figure 112006020635196-PCT00137
    인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, Z1 및 Z2 각각이 독립적으로 CH2, CHR', NR' 또는 C(O)인 화합물.
  33. 제31항에 있어서, Z1 및 Z2 각각이 독립적으로 CH2 또는 NR'인 화합물.
  34. 제31항에 있어서, Z1 및 Z2 각각이 CH2인 화합물.
  35. 제22항에 있어서, 고리 AII가
    Figure 112006020635196-PCT00138
    인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, Z1 및 Z3 각각이 독립적으로 CH2 또는 NR'인 화합물.
  37. 제35항에 있어서, Z1 및 Z3이 각각 CH2인 화합물.
  38. 제35항에 있어서, X 및 Y 각각이 CR'인 화합물.
  39. 제35항에 있어서, X 및 Y 각각이 CH인 화합물.
  40. 제22항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, B가 피페라진인 화합물.
  41. 제22항에 있어서, 하기에서 선택된 화합물.
    Figure 112006020635196-PCT00139
    Figure 112006020635196-PCT00140
    Figure 112006020635196-PCT00141
    Figure 112006020635196-PCT00142
    Figure 112006020635196-PCT00143
  42. 제22항에 있어서, 하기 화합물.
    Figure 112006020635196-PCT00144
    Figure 112006020635196-PCT00145
    Figure 112006020635196-PCT00146
    Figure 112006020635196-PCT00147
    Figure 112006020635196-PCT00148
    Figure 112006020635196-PCT00149
    Figure 112006020635196-PCT00150
    Figure 112006020635196-PCT00151
    Figure 112006020635196-PCT00152
    Figure 112006020635196-PCT00153
    Figure 112006020635196-PCT00154
    Figure 112006020635196-PCT00155
    Figure 112006020635196-PCT00156
    Figure 112006020635196-PCT00157
    Figure 112006020635196-PCT00158
  43. 하기 화학식 III의 화합물:
    <화학식 III>
    Figure 112006020635196-PCT00159
    식 중,
    B는
    Figure 112006020635196-PCT00160
    로부터 선택되고;
    D는 CF2, CH2, 또는 CHR9이고;
    고리 C는 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중 1 내지 4개로 임의 치환된 페닐이고;
    고리 AIII은 1 내지 3개의 R'로 임의 치환된
    Figure 112006020635196-PCT00161
    이고;
    X1은 결합, CH2, CHR9, O, S, NR', C(O), S(O), SO2로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R'는 ((C1-C4)지방족)m-Q1, S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, R2, 또는 R6으로부터 독립적으로 선택되되, 단, X1, Y1, Z, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 어느 것이 NR'인 경우에, R'는 S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6 또는 C(NOR5)R5이고;
    R1은 옥소 또는 ((C1-C4)지방족)m-Q1이고;
    각 Q1은 독립적으로 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이고;
    각 R2는 독립적으로 R1, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 지방족이고;
    각 R3은 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리이며, 여기서 각각의 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 R1, R2, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    각 R4는 독립적으로 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), S(O)iR6, S(O)iR5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고;
    각 R5는 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리이며, 여기서 각각의 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R1으로 임의 치환되고;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 R7로 임의 치환된 지방족이고;
    각 R7은 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리이며, 여기서 각각의 지환족, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 (C1-C6)-직쇄 또는 분지형 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지형 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Q2 중 1 내지 2개로 임의 치환되고;
    각 Q2는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, COOH, C(O)O-지방족, 또는 O-지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R8은 독립적으로 아미노 보호기이고;
    각 R9는 독립적으로 R2, R3 또는 R6이고;
    각 i는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각 m은 0 또는 1이고;
    각 n는 0 또는 1이고;
    각 y는 0, 1 또는 2이고;
    각 z는 0, 1 또는 2이되, 단, y + z는 1, 2 또는 3이고;
    결합 r은 단일 또는 이중 결합이되;
    단, D가 CH2이고, y가 1이고, z가 2인 경우에, X1은 C(O) 또는 -CH(OH)-가 아니다.
  44. 제43항에 있어서, X1이 NR'인 화합물.
  45. 제43항에 있어서, X1이 -N(C(O)OR5)-인 화합물.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, B가 피페라진인 화합물.
  47. 제43항에 있어서, 하기에서 선택된 화합물.
    Figure 112006020635196-PCT00162
    Figure 112006020635196-PCT00163
    Figure 112006020635196-PCT00164
    Figure 112006020635196-PCT00165
  48. 제43항에 있어서, 하기에서 선택된 화합물.
    Figure 112006020635196-PCT00166
    Figure 112006020635196-PCT00167
    Figure 112006020635196-PCT00168
    Figure 112006020635196-PCT00169
    Figure 112006020635196-PCT00170
    Figure 112006020635196-PCT00171
    Figure 112006020635196-PCT00172
    Figure 112006020635196-PCT00173
    Figure 112006020635196-PCT00174
    Figure 112006020635196-PCT00175
    Figure 112006020635196-PCT00176
    Figure 112006020635196-PCT00177
    Figure 112006020635196-PCT00178
    Figure 112006020635196-PCT00179
  49. 제22항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적 담체를 포함하는 제약 조성물.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 제49항에 따른 조성물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 무스카린 수용체 매개 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 무스카린 수용체가 M4인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 상기 수용체가 M1인 방법.
  53. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 제49항에 따른 조성물과 환자를 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 환자에게 있는 인지 장애를 비롯한 CNS 유래의 병상, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 비만증, 알쯔하이머병, 각종 치매, 예컨대 혈관 치매, 정신분열병을 비롯한 CNS 장애와 연관된 정신병, 조증, 양극성 장애, 급성 및 만성 증후군을 비롯한 통증 상태, 헌팅톤 무도병, 프리이드라이히 운동실조증, 질 드 라 투렛 증후군, 다운 증후군, 픽병, 임상적 우울증, 파킨슨병, 말초 장애, 예컨대 녹내장 및 쇼그렌 증후군을 비롯한 안건조 및 구내건조의 치료시 안구 내압의 저하, 서맥, 위산 분비, 천식, GI 교란 및 상처 치유로부터 선택된 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는 방법.
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