KR20070034524A - 무스카린 수용체 조정자 - Google Patents

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KR20070034524A
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pyridyl
hept
enylmethyl
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KR1020067027355A
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루이스 알. 메이킹스
데니스 알. 헐리
미구엘 가르시아-구즈맨 블랑코
다니엘 제이. 버게론
아끼꼬 나까따니
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 무스카린 수용체 조정자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조정자를 포함하는 조성물, 및 이를 사용한 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
무스카린 수용체 조정자, 무스카린 수용체 매개 질환, 통증

Description

무스카린 수용체 조정자{MODULATORS OF MUSCARINIC RECEPTORS}
본 발명은 무스카린 수용체의 조정자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조정자를 포함하는 조성물, 및 이를 사용한 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
신경전달물질 아세틸콜린은 니코틴 수용체의 이온지향성 족과 무스카린 수용체의 대사지향성 족으로 이루어진 2가지 유형의 콜린성 수용체에 결합한다. 무스카린 수용체는 혈장 막-결합 G 단백질 커플링 수용체 (GPCR)의 거대상위족에 속한다. 현재까지, 무스카린 수용체의 5가지 하위유형 (M1 내지 M5)이 각종 생물종으로부터 클로닝되어 서열분석되었으며, 이들은 종 및 수용체 하위유형 사이에서 현저히 높은 상동성을 나타낸다. 이들 M1 내지 M5 무스카린 수용체는 중추 및 말초 조직에서 흥분 및 억제를 조절하고, 심박수, 각성, 인지, 감각 처리 및 운동 제어를 비롯한 다수의 생리적 기능에 관여하는 부교감 신경계 내에서 우세하게 발현된다.
무스카린 및 필로카르핀과 같은 무스카린 효능제 및 아트로핀과 같은 무스카린 길항제는 백년 전에 공지되었지만, 수용체 하위유형-선택적인 화합물의 발견에는 거의 진전이 없었는데, 이는 개별 수용체에 특이적 기능을 부여하는 것이 어렵 기 때문이다. (예를 들어, 문헌 [DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem ., 43 (23), pp. 4333-4353 (2000)]; [Hulme, E. C. et al., "Muscarinic Receptor subtypes," Ann . Rev . Pharmacol . Toxicol ., 30, pp. 633-673 (1990)]; [Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol . Ther ., 58, pp. 319-379 (1993)]; [Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol . Rev ., 50, pp. 279-290 (1998)] 참조, 이들 문헌의 개시내용은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨).
수용체의 무스카린 족은 COPD, 천식, 요실금, 녹내장, 알츠하이머병 (AchE 억제제) 및 통증에 대한 선도 약물을 비롯한, 각종 질환에 사용되는 다수의 약리 제제의 표적이다.
통증은 개략적으로 급성 통증, 염증성 통증 및 신경통의 3가지 상이한 유형으로 분류할 수 있다. 급성 통증은 조직을 손상시킬 수 있는 자극으로부터 유기체 안전을 유지하는 데 중요한 보호 기능을 제공한다. 중증의 열, 기계적 또는 화학적 자극(input)을 간과하는 경우에는 유기체에 심각한 손상이 발생할 가능성이 있다. 급성 통증은 손상이 가해지는 환경으로부터 개체를 신속하게 분리시킨다. 급성 통증은 그의 특성상 일반적으로 단기간 지속되고, 강도가 높다. 이와는 달리, 염증성 통증은 매우 장기간 동안 지속될 수 있으며, 그의 강도도 더 높다. 염증은 조직 손상, 자가면역 반응 및 병원체 침입을 비롯한 다수의 원인에 의해 유발될 수 있다. 염증성 통증은 서브턴스 P, 히스타민, 산, 프로스타글란딘, 브래디키닌, CGRP, 사이토킨, ATP 및 신경전달물질 방출로 이루어진 "염증 수프(inflammatory soup)"에 의해 매개된다. 통증의 제3 부류는 신경통이며, 이는 신경 단백질 및 회로를 재조직하여 수년간 만성 통증을 지속시킬 수 있는 병리학적 "감작화" 상태를 유발하는 신경 손상과 연관된다. 이러한 유형의 통증은 어떠한 적응상의 이점도 제공하지 않으며, 현존하는 치료법으로 치료하기 특히 어렵다.
통증, 특히 신경통 및 난치성 통증에는 의학적으로 충족되지 않는 큰 요구사항이 있다. 수백만명의 개체가 현행 치료법에 의해 잘 제어되지 않는 심각한 통증을 앓고 있다. 통증을 치료하기 위해 사용되는 현행 약물로는 NSAIDS, COX2 억제제, 아편유사제, 트리시클릭 항우울제 및 항경련제가 있다. 신경통은 고 투여량에 도달할 때까지 아편유사제에 잘 반응하지 않기 때문에 치료하기가 특히 어려웠다. 가바펜틴은 현재 신경통 치료에 널리 사용되고 있는 치료제이지만, 단지 60％의 환자에서만 작용하고 별로 크지 않은 효능을 나타낸다. 그러나, 상기 약물은 매우 안전하고 그 부작용도 일반적으로 허용가능한 정도이지만, 고 투여량에서의 진정작용이 문제이다.
상기 화합물 족의 큰 치료학적 가치에도 불구하고, 콜린성 약물은 부교감 자율신경계의 유의한 활성화 및 부작용 발생 증가와 함께 이들 제제의 선택성 부족에 의해 제한된다. 최근, 무스카린 수용체의 분자 클로닝 및 넉-아웃(knock-out) 마우스를 사용하여 특정 이소형의 생리적 역할을 확인함으로써 선택적인 무스카린 리간드로서의 새로운 가능성이 제시되었으며, 효능 증대 및 부작용 감소를 위해 요구 되는 선택성 프로파일을 규정하는 데 도움이 되었다.
무스카린 수용체 M1 내지 M5의 조정자가 요망된다. 또한, 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법이 요망된다.
또한, 하위유형 M1 내지 M5에 대해 선택성을 갖는 무스카린 수용체의 조정자가 요망된다.
발명의 요약
본 발명은 무스카린 수용체의 활성 조정에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006096792249-PCT00001
상기 식에서, C, G, x 및 A는 본원에 정의되어 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 사용하는 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원에 사용되는 경우, 달리 지시되지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적에 있어서, 화합물의 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]의 CAS 버전 원소주기율표에 따라 정의한다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001] (이들의 전문이 그 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.
수용체 하위유형을 특정하는 접두사가 없는 용어 "무스카린 수용체"는 5가지 수용체 하위유형 M1 내지 M5 중 하나 이상을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "조정하는"은, 예를 들면 활성을 측정가능한 정도로 증가 또는 감소시키는 것을 의미한다. 무스카린 수용체의 활성을 증가시킴으로써 무스카린 활성을 조정하는 화합물을 효능제라 칭한다. 무스카린 수용체의 활성을 감소시킴으로써 무스카린 활성을 조정하는 화합물을 길항제라 칭한다. 효능제는 무스카린 수용체와 상호작용하여, 내인성 리간드 결합에 반응하여 세포내 신호를 전달하는 수용체의 능력을 증가시킨다. 길항제는 무스카린 수용체와 상호작용하고 수용체 상의 결합 부위(들)에 대해 내인성 리간드(들) 또는 기질(들)과 경쟁하여, 내인성 리간드 결합에 반응하여 세포내 신호를 전달하는 수용체의 능력을 감소시킨다.
어구 "무스카린 수용체 매개 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는"은 무스카린 활성에 의해 직접적으로 유발되는 질환의 치료 및 무스카린 활성에 의해 직접적으로 유발되지 않는 질환 증상의 완화 둘 모두를 나타낸다. 증상들이 무스카린 활성에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 예로는 인지 장애를 비롯한 CNS 유래의 병증, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 비만, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 혈관 치매와 같은 각종 치매, 정신분열증을 비롯한 정신병, 조증, 양극성 장애, 급성 및 만성 증후군을 비롯한 통증 상태, 헌팅톤 무도병(Huntington's Chorea), 프리이더이히 운동실조증(Friederich's ataxia), 질 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette's Syndrome), 다운 증후군(Downs Syndromes), 픽병(Pick disease), 임상적 우울증, 파킨슨병(Parkinson's disease), 녹내장 및 쇼그렌 증후군(Sjoegren's Syndrome)을 비롯한 안구건조 및 구강건조 치료시의 안구 내압의 저하와 같은 말초 장애, 서맥, 위산 분비, 천식, GI 교란 및 상처 치유가 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
어구 "임의로 치환될 수 있는"은 어구 "치환되거나 또는 비치환된"과 호환가능하게 사용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치환기, 예컨대 상기에서 일반적으로 설명된 치환기 또는 본 발명의 특정 클래스, 하위클래스 또는 단락에서 예시된 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 어구 "임의로 치환될 수 있는"은 어구 "치환되거나 또는 비환된"과 호환가능하게 사용되는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"에 의해 수식되는지 여부에 관계없이 지정된 구조에서 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 교체되는 것을 나타낸다. 달리 지시되지 않는다면, 임의로 치환될 수 있는 기는 그의 치환가능한 위치에서 각각 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 지정된 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에는 치환기가 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 본 발명에서 고려되는 치환기의 조합은 안정하거나 또는 화학적으로 적합한 화합물을 형성하는 조합이다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 완전히 포화된 (알킬) 또는 불포화된 (알케닐 또는 알키닐) 직쇄 또는 분지쇄의 치환된 또는 비치환된 탄화수소쇄를 의미한다. 달리 특정하지 않는다면, 지방족기의 탄소 원자수는 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개이다. 상기 지방족 중의 3개 이하, 바람직하게는 2개의 -CH2-가 O, S 또는 -NR로 치환될 수 있다.
용어 "지환족"은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점이 하나인 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 달리 특정하지 않는다면, 바람직한 지환족 고리는 3 내지 8-원, 보다 바람직하게는 3 내지 6-원, 보다 더 바람직하게는 3, 5 또는 6-원 모노시클릭 고리이다. 또한, 달리 특정하지 않는다면, 8 내지 12-원 비시클릭 탄화수소 고리가 바람직하고, 10-원 비시클릭 탄화수소 고리가 보다 바람직하다.
달리 특정하지 않는다면, 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 의미하고, 이는 질소 및 황의 임의의 산화형 및 임의의 염기성 질소의 4급화형을 포함한다. 또한, 용어 "질소"는 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소를 포함한다. 예를 들어, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 질소는 (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환 피롤리디닐에서와 같은) NH일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "불포화된"은 이중 결합 또는 삼중 결합을 의미한다. 이러한 결합은 각각 하나의 불포화 단위를 구성한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계를 나타낸다. 달리 특정하지 않는다면, 바람직한 아릴 고리는 총 5 내지 14개의 고리원을 가지며, 고리계가 비시클릭 또는 트리시클릭인 경우에는 고리계 중의 1개 이상의 고리가 방향족이고, 고리계의 각 고리가 6개 이하의 고리원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 호환가능하게 사용될 수 있다. 페닐은 아릴의 일례이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 비-방향족, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 1개 이상의 고리원은 헤테로원자이다. 달리 특정하지 않는다면, 고리계 중의 각 고리는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 것이 바람직하다.
단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 고리계 중의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 고리계 중의 하나 이상의 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다. 달리 특정하지 않는다면, 이러한 고리계는 바람직하게는 총 5 내지 15개의 고리원을 가지며, 여기서 고리계 중의 각 고리는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 것이 바람직하다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 호환가능하게 사용될 수 있다.
치환기 또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정하거나 또는 화학적으로 적합한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 습기 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에 적어도 1 주일 동안 40℃ 이하의 온도에서 정치시킨 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 화합물을 합성하는 동안 화합물 관능기를 시약 또는 반응물과 반응하지 않도록 보호하기 위해 사용되는 유기 치환기를 나타낸다. 다양한 "보호기"가 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T. W. Greene ＆ P. G. M Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition, John Wiley ＆ Sons, Inc. (1999)] 및 이 문헌의 임의의 다른 개정판 참조).
달리 언급되지 않는다면, 본원에 도시된 구조는 또한 예를 들어 엔도, 엑소, R 및 S 배열을 비롯한 상기 구조의 모든 입체화합물 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 본 발명 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 달리 언급되지 않는다면, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소에 의해 치환된 것 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의해 치환된 것을 제외하고는, 본원에 도시된 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들어 분석 도구 또는 생물학적 분석에 사용되는 프로브로 유용하다.
II . 화합물
본 발명은 무스카린 수용체의 활성 조정에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006096792249-PCT00002
상기 식에서,
C는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 불포화된 모노시클릭, 헤테로시클릭 고리이거나 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 15-원 헤테로방향족 고리이고, 이 때 상기 5 내지 6-원 불포화된 모노시클릭, 헤테로시클릭 고리 및 5 내지 15-원 헤테로방향족 고리는 R1, R2, R3, R4 또는 R5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
G는 N 또는 CRx이고,
Rx는 H, 할로, CN, R2, OR6, -(CH2)WOC(O)R2, C(O)OR2, C(O)NH2, C(O)NHR2 또는 C(O)N(R2)2이고;
A는
Figure 112006096792249-PCT00003
로부터 선택되거나, 또는
A는 아다만틸 또는 아다만틸메틸이고,
이 때, 결합 r은 단일 또는 이중 결합이고,
고리 B가 존재하는 경우, 결합 r은 B와 융합되고,
X1, X3 및 X4는 각각 CH2, CH2-CH2, O, S, SO2, NR (식 중, R은 R2 또는 R4임)로부터 독립적으로 선택되고,
X2는 CH이고,
W1, W3 및 W4는 각각 결합, -(CH2)i-, -(CH2)iNRiC(O)-, -(CH2)iC(O)NRi-, -(CH2)iNRiSO2-, -(CH2)iSO2NRi-, C(O), O, S, NH 또는 S(O)2로부터 독립적으로 선택되고,
Ri는 H 또는 R2이고,
W2 및 X2는 함께 CH, CH2-CH, -(CH2)iC(O)N- 또는 -(CH2)iSO2N-로부터 선택되고,
고리 B는, 존재하는 경우에 5 내지 6-원 지환족 또는 5 내지 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 이 때 상기 5 내지 6-원 지환족 또는 5 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 R1, R2, R3, R4 또는 R5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R1은 옥소 또는 ((C1-C4)지방족)p-Y이고,
Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, COOH, COOR6 또는 OR6이거나, 또는
R2는 지방족이고, 이 때 R2는 각각 임의로 R1, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기를 포함할 수 있고,
R3은 R1, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함할 수 있지 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고,
R4는 OR5, OR6, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5 또는 N(OR5)R6이고,
R5는 임의로 1 내지 3개의 R1 치환기를 포함할 수 있는 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고,
R6은 H 또는 지방족이고, 이 때 R6은 R7 치환기를 임의로 포함할 수 있고,
R7은 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기를 임의로 포함할 수 있고,
R8은 각각 R2, R3 또는 R4로부터 선택되거나, 또는 보호기이고,
Z는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, COOH, C(O)O-지방족 또는 O-지방족으로부터 선택되고;
i는 각각 독립적으로 1 내지 3이고,
m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
p는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
x는 각각 독립적으로 1 또는 2이며,
단,
2-(4-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-1-피페라지닐)-피리미딘,
2-[4-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-1-피페라지닐]-피리미딘,
3-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-2(3H)-벤즈옥사졸론,
1-[1-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-에틸리덴-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-[(테트라히드로-3,5-메타노-2H-시클로펜타[b]푸란-3(3aH)-일)카르보닐]-피페라진,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
5-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-브로모-N-(3-피리디닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-에틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3,4-디히드로-2,2-디옥시드-1H-2,1,3-벤조티아디아진,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-[1-[(1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
[1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴]-시아나미드,
1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일카르보닐)-피페라진,
5-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-브로모-N-(3-피리디닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
1-[1-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-[1-[(1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
3-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-2(3H)-벤즈옥사졸론,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-에틸리덴-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-(1-비시클로[2.2.]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-에틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3,4-디히드로-2,2-디옥시드-1H-2,1,3-벤조티아디아진, 및
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논 화합물들은 포함되지 않는다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
Figure 112006096792249-PCT00004
상기 식에서,
고리 AII는
Figure 112006096792249-PCT00005
로부터 선택되고,
XX, YY 및 Z5는 각각 독립적으로 CR' 또는 N이고,
XX1 및 YY1은 각각 결합, CH2, CHR90, O, S, NH, NR', C(O), S(O) 또는 SO2로 부터 독립적으로 선택되고, 단 X1 및 Y1 둘 모두가 동시에 결합은 아니고,
XX1 및 YY1이 각각 CHR90인 경우, 2개의 R90은 이들이 부착된 원자와 함께 5 내지 8-원 지환족 또는 헤테로시클릭 융합 고리를 형성할 수 있고,
Z6은 각각 독립적으로 -C(R')2-, -C(R')2-C(R')2-, -C(R')2-Q- 또는 Q이고, 여기서 Q는 O, -N(R')-, -S(O)-, -SO2- 또는 -C(O)-이고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 CH2, CHR', O, S, NH, NR', C(O), S(O), SO2로부터 독립적으로 선택되고,
R'는 각각 ((C1-C4)지방족)mm-Q1, S(O)iR60, S(O)iR50, SO2N(R60)2, SO2N(R50)2, SO2NR50R60, C(O)R50, C(O)OR50, C(O)R60, C(O)OR60, C(O)N(R60)2, C(O)N(R50)2, C(O)N(R50R60), C(O)N(OR60)R60, C(O)N(OR50)R60, C(O)N(OR60)R50, C(O)N(OR50)R50, C(NOR60)R60, C(NOR60)R50, C(NOR50)R60, C(NOR50)R50, R20 또는 R60으로부터 독립적으로 선택되고, 단 임의의 XX1, YY1, Z6, Z1, Z2, Z3 및 Z4가 NR'인 경우, R'는 S(O)iR60, S(O)iR50, SO2N(R60)2, SO2N(R50)2, SO2NR50R60, C(O)R50, C(O)OR50, C(O)R60, C(O)OR60, C(O)N(R60)2, C(O)N(R50)2, C(O)N(R50R60), C(O)N(OR60)R60, C(O)N(OR50)R60, C(O)N(OR60)R50, C(O)N(OR50)R50, C(NOR60)R60, C(NOR60)R50, C(NOR50)R60 또는 C(NOR50)R50이고,
R10은 각각 독립적으로 옥소 또는 ((C1-C4)지방족)mm-Q1이고,
Q1은 각각 독립적으로 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR60, S(O)R60, SO2R60, COOH, COOR60 또는 OR60이고,
R20은 각각 독립적으로 R10, R40 또는 R50으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 지방족이고,
R30은 각각 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 이 때 상기 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴은 각각 R10, R20, R40 또는 R50으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R40은 각각 독립적으로 OR50, OR60, OC(O)R60, OC(O)R50, OC(O)OR60, OC(O)OR50, OC(O)N(R60)2, OC(O)N(R50)2, OC(O)N(R60R50), S(O)iR60, S(O)iR50, SO2N(R60)2, SO2N(R50)2, SO2NR50R60, C(O)R50, C(O)OR50, C(O)R60, C(O)OR60, C(O)N(R60)2, C(O)N(R50)2, C(O)N(R50R60), C(O)N(OR60)R60, C(O)N(OR50)R60, C(O)N(OR60)R50, C(O)N(OR50)R50, C(NOR60)R60, C(NOR60)R50, C(NOR50)R60, C(NOR50)R50, NR50C(O)R50, NR60C(O)R60, NR60C(O)R50, NR60C(O)OR60, NR50C(O)OR60, NR60C(O)OR50, NR50C(O)OR50, NR60C(O)N(R60)2, NR60C(O)NR50R60, NR60C(O)N(R50)2, NR50C(O)N(R60)2, NR50C(O)NR50R60, NR50C(O)N(R50)2, NR60SO2R60, NR60SO2R50, NR50SO2R50, NR60SO2N(R60)2, NR60SO2NR50R60, NR60SO2N(R50)2, NR50SO2NR50R60, NR50SO2N(R50)2, N(OR60)R60, N(OR60)R50, N(OR50)R50 또는 N(OR50)R60이고,
R50은 각각 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 이 때 상기 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환될 수 있고,
R60은 각각 독립적으로 H, 또는 R70으로 임의로 치환될 수 있는 지방족이고,
R70은 각각 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 이 때 상기 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 2개의 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시 또는 (CH2)nn-Q2로 임의로 치환될 수 있고,
Q2는 각각 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, COOH, C(O)O-지방족 또는 O-지방족으로부터 독립적으로 선택되고,
결합 r은 단일 또는 이중 결합이고,
R80은 각각 독립적으로 아미노 보호기이고,
R90은 각각 독립적으로 R2, R3 또는 R6이고,
ii는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
mm은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
nn은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
f는 각각 0, 1 또는 2이고,
g는 각각 0, 1 또는 2이며,
단,
2-(4-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-1-피페라지닐)-피리미딘,
2-[4-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-1-피페라지닐]-피리미딘,
3-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-2(3H)-벤즈옥사졸론,
1-[1-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-에틸리덴-1,3-디히드로-2H- 인돌-2-온,
1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-[(테트라히드로-3,5-메타노-2H-시클로펜타[b]푸란-3(3aH)-일)카르보닐]-피페라진,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
5-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-브로모-N-(3-피리디닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-에틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3,4-디히드로-2,2-디옥시드-H-2,1,3-벤조티아디아진,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-[1-[(1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴-시아나미드,
1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일카르보닐)-피페라진,
5-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-브로모-N-(3-피리디닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
1-[1-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-[1-[(1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
3-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-2(3H)-벤즈옥사졸론,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-에틸리덴-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3-에틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3,4-디히드로-2,2-디옥시드-1H-2,1,3-벤조티아디아진, 및
1-(1-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논 화합물은 포함되지 않는다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제공한다.
Figure 112006096792249-PCT00006
상기 식에서,
r은 0 내지 3이고;
M은 N 또는 CH이고;
E는 1 내지 3개의 고리 질소 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6-원 불포화 또는 방향족, 모노시클릭, 헤테로시클릭 고리이거나, 또는
E는
Figure 112006096792249-PCT00007
이고,
이 때, E는 R1, R2, R3, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
D는 N 또는 CR"이고,
R"는 H, 할로, CN, R2, OR6, -(CH2)WOC(O)R2, C(O)OR2, C(O)NH2, C(O)NHR2 또는 C(O)N(R2)2이고,
R'는 R2이고,
x는 1 또는 2이고,
이 때 p, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같으며,
단, (i) D가 N이고 R'가 t-부틸인 경우, E는 5-시아노-4-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]아미노-2-피리미디닐이 아니거나,
(ii) D가 N이고 R'가 t-부틸인 경우, E는 5-에톡시카르보닐-2-피리미디닐 또 는 피리딘-2-일-5-카르복실산이 아니거나,
(iii) D가 CH이고 R'가 메틸인 경우, E는 3-아미노-2-피리디닐이 아니거나,
(iv) D가 N이고 R'이 t-부틸인 경우, E는 5-카르복시-4-(1-메틸에틸)-2-티아졸릴이 아니거나, 또는
(v) D가 N이고 R'가 에틸인 경우, E는 4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일이 아니다.
다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006096792249-PCT00008
상기 식에서,
AIV는 아다만타닐, 아다만타닐메틸 또는
Figure 112006096792249-PCT00009
이고,
결합 r은 단일 또는 이중 결합이고,
X1은 각각 CH2, CH2-CH2 또는 NR400으로부터 독립적으로 선택되고,
W1은 각각 결합, -(CH2)i-, -(CH2)iNRiC(O)-, -(CH2)iC(O)NRi-, -(CH2)iNRiSO2-, -(CH2)iSO2NRi-, C(O), O, S, NH 또는 S(O)2로부터 독립적으로 선택되고,
Ri는 H 또는 R2이고,
R2는 지방족이고, 이 때 R2는 각각 R100, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기를 임의로 포함할 수 있고,
R4는 OR5, OR6, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5 또는 N(OR5)R6이고,
R5는 각각 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 이 때 상기 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R100 치환기를 임의로 포함할 수 있고,
R6은 각각 독립적으로 H, 또는 R7로 임의로 치환될 수 있는 지방족이고,
R7은 각각 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 이 때 상기 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R8은 각각 R2, R3 또는 R4로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 보호기이고,
Z는 각각 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -S-지방족, -S(O)-지방족, -SO2-지방족, -COOH, -C(O)O(-지방족) 또는 -O-지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
G는 N 또는 C(H)이고;
C는
Figure 112006096792249-PCT00010
이고,
이 때, 벤조트리아졸은 1 내지 3개의 R100, R2, R4, R5 또는 R6으로 임의로 치환될 수 있고,
Z1 및 Z3은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R100)=이고,
Z2는 각각 독립적으로 탄소 원자이고,
Z4 및 Z6은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R100)=이고,
Z5는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R200)=이고,
단, a) Z1, Z3 및 Z5 중 하나 이상은 -N=이고,
b) Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 2개 이하는 -N=이고,
c) Z1, Z3, Z4, Z5 및 Z6 중 3개 이하는 -N= 또는 -C(H)=이 아니고,
d) Z4 또는 Z6이 -C(R100)=인 경우, (i) Z1 및 Z3 중 하나는 -C(R100)=이거나, (ii) Z5는 -C(R200)=이거나, 또는 (iii) Z4 및 Z6 둘 모두가 -C(R100)=이고,
R100은 각각 독립적으로 -((C1-C4)지방족)p-Y2이고,
Y2는 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SR600, -S(O)R600, -SO2R600, -SO2NR600, -COOR600, -C(O)N(R600)2 또는 -OR600이거나, 또는
R200은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH로 임의로 치환될 수 있는 R100 또는 페닐이고,
R400은 각각 독립적으로 OR5, OR6, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6 및 C(NOR5)R5이고,
R600은 각각 독립적으로 H, 또는 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3 또는 -OH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 지방족이고;
x는 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
i는 각각 0, 1, 2 또는 3이고,
m은 각각 독립적으로 1 또는 2이며,
p는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
w는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
단, (1) G가 N이고 AIV가 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-카르보닐인 경우, C는 2-(페닐)-6-아세트아미도에틸-아미노-피리미딘-4-일 또는 2-(4-클로로페닐)-6-아세트아미도에틸-아미노-피리미딘-4-일이 아니고,
(2) 2-(4-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-1-피페라지닐)-피리미딘 또는 2-[4-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-1-피페라지닐]-피리미딘은 포함되지 않으며,
(3) G가 N이고 AIV가 아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 t-부틸 에스테 르인 경우, C는 5-시아노-4-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]아미노-2-피리미디닐, 5-에톡시카르보닐-2-피리미디닐 또는 피리딘-2-일-5-카르복실산이 아니다.
III . 특정 실시양태
고리 A, A II 및 A IV
고리 A는 고리 AII 및 고리 AIV와 호환가능하게 사용된다. 한 실시양태에 있어서, A는
Figure 112006096792249-PCT00011
(식 중, W1은 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된다.
다른 실시양태에 있어서, A는 (ia)이다. 또는, A는 (ib)이다. 또는, A는 (ic)이다.
한 실시양태에 있어서, x는 1이다. 또는, x는 2이다.
다른 실시양태에 있어서, W1은 결합 또는 CH2이다.
다른 실시양태에 있어서, A는
Figure 112006096792249-PCT00012
(식 중, W2는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된다.
한 실시양태에 있어서, A는 (iia), (iib) 또는 (iic)로부터 선택된다. 또는, A는 (iia)이다. 또는, A는 (iib)이다. 또는, A는 (iic)이다.
한 실시양태에 있어서, W2는 결합 또는 CH2이다.
한 실시양태에 있어서, A는
Figure 112006096792249-PCT00013
(식 중, W3은 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된다.
한 실시양태에 있어서, A는 (iiia)이다. 또는, A는 (iiib)이다. 또는, A는 (iiic)이다.
한 실시양태에 있어서, W3은 결합 또는 CH2이다.
다른 실시양태에 있어서, A는
Figure 112006096792249-PCT00014
(식 중, W4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된다.
다른 실시양태에 있어서, A는
Figure 112006096792249-PCT00015
(식 중, W4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된다.
한 실시양태에 있어서, A는 (iva)이다. 다른 실시양태에 있어서, A는 (ivb)이다.
한 실시양태에 있어서, W4는 결합 또는 CH2이다.
다른 실시양태에 있어서, A는 아다만틸 또는 아다만틸메틸이다.
다른 실시양태에 있어서, A는
Figure 112006096792249-PCT00016
(식 중, r, M 및 R'는 상기 화학식 III에서 정의된 바와 같음)이다. 이 실시양태의 한 측면에서, r은 0이다. 이 실시양태의 다른 측면에서, r은 1이다. 이 실시양태의 또다른 측면에서, r은 2이다. M은 CH이다. M은 N이다. R'는 지방족이다. R'는 알킬이다. R'는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸 또는 이소프로필이다.
다른 실시양태에 있어서, (i) G가 N이고 C가 피리미딘-2-일인 경우, A는 비시클로[2.2.1]헵트-2-일 또는 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일이 아니거나, 또는 (ii) G가 N이고 A가 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-카르보닐인 경우, C는 2-(페닐)-6-아세트아미도에틸-아미노-피리미딘-4-일 또는 2-(4-클로로페닐)-6-아세트아미도에틸-아미노-피리미딘-4-일이 아니다.
화학식 I, II 및 IV 의 고리 C 및 화학식 III 의 고리 E
바람직한 실시양태에 있어서, 고리 C는 1 내지 3개의 질소 고리 원자를 함유하는 6-원 방향족 고리이다. 한 실시양태에 있어서, 고리 C는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 6-원 방향족 고리이다. 다른 실시양태에 있어서, 고리 C는 2개의 질소 고리 원자를 함유하는 6-원 방향족 고리이다. 다른 실시양태에 있어서, C는 0, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 의 불포화, 모노시클릭, 헤테로시클릭 고리이다.
한 실시양태에 있어서, 고리 C 또는 고리 E는 임의로 치환될 수 있는
Figure 112006096792249-PCT00017
로부터 선택된다. 이 실시양태의 한 측면에서, c-고리계 (a) 내지 (k)는 각각 R1, R2, R3, R4 또는 R5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에 있어서, 고리 C 또는 고리 E는
Figure 112006096792249-PCT00018
이며, 이 때 고리 E는 R1, R2, R3, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에 있어서, 고리 C 또는 고리 E는
Figure 112006096792249-PCT00019
이다.
다른 실시양태에 있어서, 고리 C 또는 고리 E는 임의로 치환될 수 있는 피리딜 또는 피라지닐이다. 고리 C 또는 고리 E에 대한 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 또는 CF3이 있다. 보다 바람직하게는, 고리 C 또는 고리 E는 3-시아노-2-피리딜 또는 5-시아노-2-피리딜이다.
다른 실시양태에 있어서, 고리 C 또는 고리 E는 3개 이하의 R1 치환기를 함유하며, 이 때 R1은 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같다. 또는, 고리 C 또는 고리 E는 1 내지 2개의 R1 치환기를 함유하며, 이 때 R1은 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다. 고리 C 또는 고리 E는 1 내지 3개의 할로, 시아노, C1-C4 알킬 또는 CF3을 함유한다.
치환기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 R 7
다른 바람직한 실시양태에 있어서, R1은 R6이며, 이 때 R6은 R7로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6 알케닐) 또는 알키닐이다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, R1은 (CH2)m-Y이며, 이 때 m은 0, 1 또는 2이고, Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, COOH, COOR6 또는 OR6이다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, R1은 할로, CF3, CN, NH2, NH(C1-C4 알킬), NHC(O)CH3, OH, O(C1-C4 알킬), OPh, O-벤질, S-(C1-C4 알킬), C1-C4 지방족, NO2, CN, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, SO2NH(C1-C4 알킬) 또는 SO2N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된다.
보다 바람직한 다른 실시양태에 있어서, R1은 메틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸로부터 선택된다. 또는, R1은 CN, 할로, NO2, CF3, OCF3 또는 OH로부터 선택되고, 바람직하게는 CN이다. 또는, R1은 NH(CH3), NHC(O)CH3, OCH3, OPh, O-벤질, S-(C2H5), S-CH3메틸렌디옥시, SO2NH(n-프로필) 또는 SO2N(n-프로필)2로부터 선택된다. 또는, R1은 NHC(O)CH3, OCH3, OPh, O-벤질, S-(C2H5), S-CH3메틸렌디옥시, SO2NH(n-프 로필) 또는 SO2N(n-프로필)2로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에 있어서, R2는 R1, R4 또는 R5로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6) 알케닐 또는 알키닐이다. 보다 바람직하게는, R2는 R1, R4 또는 R5로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4) 알킬 또는 (C2-C4) 알케닐 또는 알키닐이다.
바람직한 실시양태에 있어서, R3은 임의로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C7 헤테로시클릴이다. 보다 바람직하게는, R3은 임의로 치환될 수 있는 페닐, C5-C6 헤테로아릴 또는 C3-C6 헤테로시클릴이다.
바람직한 실시양태에 있어서, R4는 OR5 또는 OR6으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에 있어서, R5는 2개 이하의 R1로 임의로 치환될 수 있는 C5-C6 시클로알킬, C6 또는 C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C7 헤테로시클릴이다. 보다 바람직하게는, R5는 임의로 치환될 수 있는 시클로헥실, 페닐, C5-C6 헤테로아릴 또는 C3-C6 헤테로시클릴이다.
바람직한 실시양태에 있어서, R6은 H이다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, R6은 R7로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6) 알케닐 또는 알키닐이다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, R6은 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6) 알케닐 또는 알키닐이다.
바람직한 실시양태에 있어서, R7은 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6) 알케닐 또는 알키닐로 임의로 치환될 수 있는 C5-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C7 헤테로시클릴이다. 또는, R7은 1-2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시 또는 (CH2)n-Z로 임의로 치환될 수 있는 C5-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C7 헤테로시클릴이다. 보다 바람직하게는, R7은 임의로 치환될 수 있는 시클로헥실, 페닐, C5-C6 헤테로아릴 또는 C3-C6 헤테로시클릴이다.
염기성 질소 원자
몇몇 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 C 고리, E 고리, A 고리 또는 피페라진/피페리딘 고리에 함유된 것을 제외하고는 임의의 부가적인 염기성 질소 원자를 포함하지 않는다. 예를 들어, C 고리, E 고리, A 고리 또는 피페라진/ 피페리딘 고리 상의 치환기는 임의의 염기성 질소 원자를 거의 함유하지 않으며, 이 때 염기성 질소 원자는 공액산의 pka가 7.1을 초과하는 임의의 질소로서 정의된다. 예를 들어, C에 대해 4번 위치에 존재하는 질소 원자는 염기성 질소 원자이다. 다른 실시양태에서, A 및 A에 부착된 치환기는 임의의 염기성 질소 원자를 포함하지 않지만, C는 C에 부착된 치환기와 함께 하나 이상의 염기성 질소 원자를 포함할 수 있다. 별법으로, 고리 A는 피페리딘의 질소와 같이 고리 A를 형성하는 임의의 염기성 질소 원자를 포함하지 않지만, C, 및 C 및 A에 부착된 치환기는 하나 이상의 염기성 질소 원자를 포함할 수 있다.
특정 실시양태
무스카린 수용체 조정에 유용한 화합물의 특정 실시양태는 상기 기재된 일반적인 기재, 특정 측면 및 실시양태의 모든 조합을 포함한다.
바람직한 실시양태에 있어서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 구체적인 화합물은 하기 표 1로부터 선택된다
1 1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(3-니트로-2-피리딜)-피페라진
2 2-[4-(2-아다만틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴
3 2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
4 2-[1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-피페리딜]-4,6-디메톡시-피리미딘
5 1-(3-니트로-2-피리딜)-4-노르보르난-2-일-피페라진
6 2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]니코틴아미드
7 1-(3-클로로-2-피리딜)-4-노르보르난-2-일-피페라진
8 2-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
9 1-[1-(3-비시클로[3.2.1]옥틸)-4-피페리딜]-1H-벤조트리아졸
10 2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)니코틴아미드
11 3-[4-(4-시아노-6-페닐-피리다진-3-일)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
12 3-[4-(3-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
13 6-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴
14 6-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]니코틴아미드
15 1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(6-메틸-2-피리딜)-피페라진
16 3-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-2,5-디메틸-피라진
17 2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-3-메틸-피라진
18 1-노르보르난-2-일-4-(4-피리딜)피페라진
19 6-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)니코티노니트릴
20 2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-3-메틸-피리딘
21 1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(6-클로로-2-피리딜)-피페라진
22 5-에틸-2-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-피리미딘
23 3-[4-(4-비시클로[3.2.1]옥틸메틸)피페라진-1-일]피라진-2-카르보니트릴
24 3-[4-[3-시아노-6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
25 3-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
26 1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-피페라진
27 2-[4-(3-비시클로[3.2.1]옥틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴
28 3-[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
29 3-[4-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1-피페리딜]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
30 3-[4-(3-플루오로-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
31 6-메틸-2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-니코티노니트릴
32 2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)니코티노니트릴
33 3-[4-(3-시아노-5-페닐-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
34 6-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴
35 1-(3-비시클로[3.2.1]옥틸)-4-(4-피리딜)피페라진
36 3-[4-(5-카르바모일-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
37 1-[1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-피페리딜]-1H-벤조트리아졸
38 3-[[4-(3-시아노피라진-2-일)피페라진-1-일]메틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
39 2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]피라진
40 2,5-디메틸-3-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-피라진
41 1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(4-피리딜)피페라진
42 2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴
43 3-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)피라진-2-카르보니트릴
44 2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)피라진
45 3-[4-(3-시아노피라진-2-일)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
46 2-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-5-페닐-니코티노니트릴
47 1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-피페라진
48 1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(2-피리딜)피페라진
49 3-[4-(3-술파모일-4-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
50 1-(1-노르보르난-2-일-4-피페리딜)-1H-벤조트리아졸
51 3-[4-(5-아세틸-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
52 1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(3-클로로-2-피리딜)-피페라진
53 2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
54 2-[1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-피페리딜]니코티노니트릴
55 4-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-술폰아미드
56 3-[4-(4-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
57 3-[4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-1-피페리딜]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
58 3-[4-[6-클로로-3-시아노-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
59 3-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-6-페닐-피리다진-4-카르보니트릴
60 1-(3-메틸-2-피리딜)-4-노르보르난-2-일-피페라진
61 1-(2-비시클로[3.2.1]옥틸)-4-(4-피리딜)피페라진
62 2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-6-메틸-니코티노니트릴
63 2-메틸-3-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-피라진
64 2-[4-(4-비시클로[3.2.1]옥틸메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴
65 1-노르보르난-2-일-4-(2-피리딜)피페라진
66 3-[4-(5-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
67 3-[4-(5-에틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
68 3-[[4-(3-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]메틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
69 1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-피페라진
70 3-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]피라진-2-카르보니트릴
71 2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)피리미딘
72 4,6-디메틸-2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-피리미딘
73 6-메틸-2-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-5-페닐-니코티노니트릴
74 1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-피페라진
75 1-(2-아다만틸)-4-(4-피리딜)피페라진
76 2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]피리미딘
77 1-(6-메틸-2-피리딜)-4-노르보르난-2-일-피페라진
78 3-[4-(3-시아노-4,6-디메틸-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
IV . 합성 반응식
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 용이하게 합성될 수 있다. 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물을 제조하기 위한 합성 경로의 예를 하기 반응식 1에 제공한다.
Figure 112006096792249-PCT00020
반응식 1을 참고하여, 피페라진을 적합한 이탈기 X를 보유하는 고리 C 화합물과 임의로는 커플링 촉매의 존재하에 반응시켜 중간체를 생성하고, 이를 A-Y (식 중, Y는 적합한 관능기임)와 적합한 환원제의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성한다.
X의 예로는 할로겐, 토실레이트, 메실레이트 및 트리플레이트가 있다. 적합한 관능기 Y의 예로는 알데히드 또는 케톤이 있다. 적합한 환원제의 예로는 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드가 있다. 커플링 촉매의 비-제한적 예로는 아세테이토(2'-디-t-부틸포스피노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)이 있다.
상기 도시된 반응 경로는 일반적이며, 화학식 I, II, III 및 IV 화합물의 다른 실시양태를 위해 용이하게 변경시킬 수 있다. 또한, 예를 들면 고리 C (또는 고리 E) 앞에 고리 A를 도입시키고, 이들을 각 단계에서 동일하거나 상이한 화학으 로 각각 부착시키는 것과 같은 반응식 I의 변형도 화학식 I, II, III 및 IV 화합물의 제조에 적합한 방법을 구성하는 것을 인정될 것이다.
V. 제제, 투여 및 사용
본 발명은 그의 범주 내에 본 발명 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 포함한다. "제약상 허용되는 전구약물"은 수여자에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사물 또는 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 본 발명 화합물의 다른 유도체를 의미한다. 바람직한 전구약물은 포유동물에게 투여되는 경우, 본 발명 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 또는 모 종에 비해 생물학적 구획에 모 화합물의 전달을 향상시킬 수 있는 화합물이다.
용어 "제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 이들이 함께 제제화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방(wool fat)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 적합한 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 그 밖의 산, 예컨대 옥살산은 이들 자신이 제약상 허용되지는 않지만, 본 발명의 화합물을 수득하는 데 중간체로서 유용한 염 및 이들의 제약상 허용되는 산 부가 염의 제조에서 사용할 수 있다.
적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1 -4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 지용성, 또는 분산성 생성물을 상기 4급화에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 또는 임플란트 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여한다. 본 발명 조성물의 멸균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액제일 수 있다. 이들 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술을 따라 제제화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성인 비경구적으로 허용되는 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 액제 또는 현탁액제, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 액제일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 불휘발성유를 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용한다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 및 디-글리세리드를 비롯한 임의의 비자극성 불휘발성유를 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사용 제제에 유용하고, 제약상 허용되는 천연 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태가 유용하다. 이들 오일 액제 또는 현탁액제는 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액제를 비롯한 제약상 허용되는 투여형 제제에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여형 제조에서 통상적으로 사 용되는 트윈(tween), 스판(Span) 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제를 제제화 목적을 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액제 또는 액제 등을 비롯한 임의의 경구 투여가능한 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에 사용되는 정제의 경우에 통상적으로 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분이 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 전형적으로 첨가된다. 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우에 유용한 희석제로는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 있다. 경구 투여시 수성 현탁액 사용이 요구되는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 함께 합한다. 바람직하다면, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
별법으로, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물을 직장 투여용 좌약 형태로 투여할 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이기 때문에 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 제제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 위장관의 질환을 비롯하여 국소 투여에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 상기 영역 또는 기관 각각에 적합한 국소 투여용 제제가 용이하게 제조된다.
하부 위장관에 사용되는 국소 투여는 직장 좌약 제제 (상기 참조) 또는 적합 한 장관제 제제를 사용될 수 있다. 또한, 국소-경피 패치를 사용할 수도 있다.
국소 투여를 위해, 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명 화합물의 국소 투여에 사용되는 담체로는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화제 왁스 및 물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 별법으로, 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
안구 적용을 위해, 제약상 허용되는 조성물을 등장성 pH 조정된 멸균 염수 중의 미분화된 현탁액으로서 제제화되거나, 또는 바람직하게는 등장성 pH 조정된 멸균 염수 중의 용액으로서 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제의 존재 또는 부재하에 제제화할 수 있다. 다르게는, 안구 적용을 위해, 제약상 허용되는 조성물을 연고, 예컨대 바셀린 중에 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물을 비강 에어로졸 또는 흡입법으로 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제형의 업계에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 염수 중 용액으로서 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 탄화불소 및(또는) 다른 통상적인 용해제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다.
담체 물질과 합하여 단일 투여형 조성물을 생성할 수 있는 본 발명 화합물의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 형식에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 하루에 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg 조정자의 투여량이 이들 조성물을 수여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
임의의 특정 환자에 대해 구체적인 투여량 및 치료 처방이, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식사, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 치료하는 주치의의 판단 및 치료될 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 조성물 중의 본 발명 화합물의 양은 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
치료되거나 예방될 특정 상태 또는 질환에 따라, 상기 상태를 치료하거나 예방하기 위해 정상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 정상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료될 질환 또는 상태에 대해 적절한 것"으로 공지되어 있다.
바람직한 실시양태에 있어서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 M1, M2 및 M4의 선택적인 조정자이다. 보다 바람직하게는, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 M1 및/또는 M4의 선택적인 조정자이다. 보다 더 바람직하게는, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 M1의 선택적인 조정자이다. 또는, 바람직하게는, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 M4의 선택적인 조정자이다.
본 출원인은 무스카린 수용체의 활성을 조정하는 본 발명 화합물의 능력이 무스카린 수용체에 대한 이들 화합물의 친화성으로부터 기인하는 것으로 간주한다. 본 출원인은 이러한 친화성이 무스카린 수용체 (즉, 효능제)를 활성화시키거나 또는 무스카린 수용체의 활성을 억제하는 것으로 간주한다.
바람직한 실시양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 M1, M2 및 M4의 선택적인 활성화제이다. 보다 더 바람직하게는, 상기 화합물은 M1 및/또는 M4의 선택적인 활성화제이다. 보다 보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 M1의 선택적인 활성화제이다. 또는, 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 M4의 선택적인 활성화제이다.
또다른 실시양태에 있어서, 화학식 II의 화합물은 M1, M2 또는 M4 중 하나 이상의 선택적인 억제제이다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 M1의 선택적인 억제제이다. 또는, 화학식 II의 화합물은 M4의 선택적인 억제제이다.
또다른 실시양태에 있어서, 화학식 III의 화합물은 M1, M2 또는 M4 중 하나 이상의 선택적인 억제제이다. 바람직하게는, 화학식 III의 화합물은 M1의 선택적인 억제제이다. 또는, 화학식 III의 화합물은 M4의 선택적인 억제제이다.
또다른 실시양태에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 M1, M2 또는 M4 중 하나 이상의 선택적인 억제제이다. 바람직하게는 화학식 IV의 화합물은 M1의 선택적인 억제제이다. 또는, 화학식 IV의 화합물은 M4의 선택적인 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "선택적인"은 하나의 무스카린 수용체 하위유형을 조정하는 능력이 다른 무스카린 수용체 하위유형을 조정하는 능력에 비해 측정가능한 정도로 큰 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "선택적인 M4 효능제"는 다른 무스카린 수용체 하위유형(들)과 화합물의 효능제 활성을 비교하였을 때 M4 효능제로서 작용하는 능력이 측정가능한 정도로 큰 화합물을 의미한다.
또다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 기술한 그의 바람직한 실시양태를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 무스카린 수용체 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 기술한 그의 바람직한 실시양태를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 질환은 M1에 의해 매개된다. 또는, 상기 질환은 M4에 의해 매개된다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 환자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 인지 장애를 비롯한 CNS 유래의 병증, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 비만, 알츠하이머병, 혈관 치매와 같은 각종 치매, 정신분열증을 비롯한 정신병, 조증, 양극성 장애, 급성 및 만성 증후군을 비롯한 통증 상태, 헌팅톤 무도병, 프리이드라이히 운동실조증, 질 드 라 투렛 증후군, 다운 증후군, 픽병, 임상적 우울증, 영아돌연사 증후군, 파킨슨병, 녹내장 및 쇼그렌 증후군을 비롯한 안구건조 및 구강건조 치료시의 안구 내압의 저하와 같은 말초 장애로부터 선택되는 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 환자에서 통증, 정신병 (예컨대, 정신분열증, 환각 및 망상), 알츠하이머병, 파킨슨병, 녹내장, 서맥, 위산 분비, 천식 또는 GI 교란으로부터 선택되는 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 정신병, 알츠하이머병, 통증 또는 파킨슨병의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는데 유용하다.
본원에 기재된 발명이 보다 상세하게 이해될 수 있도록 위해, 하기 실시예를 기술한다. 이들 실시예는 단지 설명 목적을 위한 것이며, 어떠한 방법으로도 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
상기 언급된 모든 참고문헌은 그 거명을 통해 본원에 포함된다.
실시예 1
2-(4- 비시클로[2.2.1]헵트 -2-일-피페라진-1-일)-6- 트리플루오로메틸 - 니코틴 아미드의 합성.
Figure 112006096792249-PCT00021
2-클로로-6-트리플루오로메틸 니코틴아미드 449 mg (2.00 mmol, 1.0 당량), 피페라진 344 mg (4.00 mmol, 2.0 당량) 및 무수 아세토니트릴 (ACN) 2.0 mL를 마이크로파 용기에서 합하고, 100℃에서 2분 동안 마이크로파를 조사하였다. 반응물을 메탄올 2.0 mL로 희석하고, 원심분리하였다 (4,000 rpm, 실온, 8분). 상층액을 여과하고, 역상 HPLC (0.085％ TFA (수용액) 중 1-25％ CH3CN, 50 mL/분, 2×2.0 mL 주입)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 1.0 N 수산화나트륨 5.0 mL에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 수율 = 281 mg (51％), 회백색 니들 (유기 염기로 단리됨); 순도 = 99％; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.00 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.2 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35 (br m, 4H), 2.79 (br m, 4H), 2.38 (br s, 1H); LC/MS 유지 시간 (10-99％ CH3CN/0.085％ TFA로의 5분에 걸친 구배): 1.15분; C11H13F3N4O에 대한 이론적 (M+H)+ m/z = 275.1; 실측치 275.0.
2-피페라진-1-일-6-트리플루오로메틸-니코틴아미드 55 mg (0.20 mmol, 1.0 당량)을 무수 1,2-디클로로에탄 5.0 mL에 현탁시키고, 노르캄포르 1.0 당량 (22 mg)으로 처리하였다. 이어서, 빙초산 2.0 당량 (24 mg)을 첨가한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 2.8 당량 (119 mg)을 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 플러슁하고, 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 DMSO:메탄올 (1:1) 2.0 mL에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 역상 HPLC (0.085％ TFA (수용액) 중 2-99％ CH3CN, 50 mL/분, 2.0 mL 주입)에 의해 정제하였다. 수율 = 34 mg (35％) (모노-TFA 염으로 단리됨); 순도 = 99％; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.32 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.58 (br m, 3H), 3.41 (br m, 2H), 3.15 (br m, 2H), 2.62 (br s, 1H), 2.33 (br s, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.59 (br m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.22 (m, 1H) ; LC/MS 유지 시간 (10-99％ CH3CN/0.085％ TFA로의 5분에 걸친 구배): 1.91분; C18H23F3N4O에 대한 이론적 (M+H)+ = 369.2; 실측치 369.0.
실시예 2
1- 비시클로[2.2.1]헵트 -5-엔-2- 일메틸 -4-(2- 메톡시 -5- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)-피페라진의 합성.
Figure 112006096792249-PCT00022
Figure 112006096792249-PCT00023
아세테이토(2'-디-t-부틸포스피노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (A) 2.5 mg (0.0050 mmol, 0.010 당량), NaOt-Bu 67 mg (0.70 mmol, 1.4 당량) 및 무수 톨루엔 1.0 mL를 마이크로파 용기에서 합하였다. 3-클로로-2-메톡시-5-트리플루오로메틸피리딘 106 mg (0.50 mmol, 1.0 당량)을 첨가한 후에, 피페라진 129 mg (1.5 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 용기를 질소로 플러슁한 후에, 140℃에서 30분 동안 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 DMSO:메탄올 (1:1) 1.0 mL로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC (0.085％ TFA (수용액) 중 2-99％ CH3CN, 50 mL/분, 2.0 mL 주입)에 의해 정제하였다. 수율 = 85 mg (45％) (모노-TFA 염으로 단리됨); 순도 = 99％; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.99 (br s, 2H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.5 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.32 (br m, 8H); LC/MS 유지 시간 (10-99％ CH3CN/0.085％ TFA로의 5분에 걸친 구배): 1.73분; C11H14F3N3O에 대한 이론적 (M+H)+ m/z = 262.1; 실측치 262.0.
1-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진 (모노-TFA 염으로서) 75 mg (0.20 mmol, 1.0 당량)을 무수 1,2-디클로로에탄 1.0 mL에 현탁시키고, 트리에틸아민 1.0 당량 (20 mg)으로 처리하였다. 5-노르보르넨-2-카르복스알데히드 1.0 당량 (24 mg)을 첨가한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 1.4 당량 (59 mg)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후에, DMSO:메탄올 (1:1) 1.0 mL로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC (0.085％ TFA (수용액) 중 2-99％ CH3CN, 50 mL/분, 2.0 mL 주입)에 의해 정제하였다. 수율 = 23 mg (24％) (모노-TFA 염으로 단리됨); 순도 = 99％; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.08 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (m, 0.8 H), 6.18 (m, 0.4H), 6.07 (m, 0.8H), 4.02 (s, 3H), 3.71 (br m, 4H), 2.81-3.26 (m, 8H), 2.54 (m, 1H), 2.03 (m, 0.8H), 1.80 (m, 0.2H), 1.30-1.41 (m, 2.5H), 0.71 (m, 0.8H); LC/MS 유지 시간 (10-99％ CH3CN/0.085％ TFA로의 5분에 걸친 구배): 2.30분; C19H24F3N3O에 대한 이론적 (M+H)+ m/z = 368.2; 실측치 368.2.
실시예 3
4- 비시클로[2.2.1]헵트 -5-엔-2- 일메틸 -3,4,5,6- 테트라히드로 -2H-[1,2'] 비피 라지닐-3'- 카르보니트릴의 합성.
Figure 112006096792249-PCT00024
3-클로로피라진-2-카르보니트릴 70 mg (0.50 mmol, 1.0 당량) 및 피페라진 86 mg (1.0 mmol, 2.0 당량)을 무수 아세토니트릴 1.0 mL에 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 1.0 mL로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC (0.085％ TFA (수용액) 중 1-25％ CH3CN, 50 mL/분, 2.0 mL 주입)에 의해 정제하였다. 수율 = 63 mg (42％) (모노-TFA 염으로 단리됨); 순도 = 99％; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.15 (br s, 2H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.94 (br m, 4H), 3.31 (br m, 4H); LC/MS 유지 시간 (10-99％ CH3CN/0.085％ TFA로의 5분에 걸친 구배): 0.41분; C9H11N5에 대한 이론적 (M+H)+ m/z = 190.1; 실측치 190.1.
3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카르보니트릴 (모노-TFA 염으로서) 61 mg (0.20 mmol, 1.0 당량)을 무수 1,2-디클로로에탄 1.0 mL에 현탁시키고, 트리에틸아민 1.0 당량 (20 mg)으로 처리하였다. 5-노르보르넨-2-카르복스알데히드 1.0 당량 (24 mg)을 첨가한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 1.4 당량 (59 mg)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에, DMSO:메탄올 (1:1) 1.0 mL로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC (0.085％ TFA (수용액) 중 2-99％ CH3CN, 50 mL/분, 2.0 mL 주입)에 의해 정제하였다. 수율 = 40 mg (49％) (모노-TFA 염으로 단리됨); 순도 = 99％; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.20 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (m, 0.8H), 6.18 (m, 0.4H), 6.05 (m, 0.8H), 4.47 (m, 2H), 3.55 및 3.71 (2 br m, 4H), 3.31 (m, 1H), 2.86-3.01 (br m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.02 (m, 0.8H), 1.80 (m, 0.2H), 1.30-1.41 (m, 3H), 0.68 (m, 0.8H); LC/MS 유지 시간 (10-99％ CH3CN/0.085％ TFA로의 5분에 걸친 구배): 1.77분; C17H21N5에 대한 이론적 (M+H)+ m/z = 296.2; 실측치 296.2.
실시예 4
표 2에 나열된 추가의 화합물은 공지된 방법 및 합성 절차, 및 본원에 기재된 방법 및 합성 절차를 통해 제조하였다.
Figure 112006096792249-PCT00025
Figure 112006096792249-PCT00026
Figure 112006096792249-PCT00027
Figure 112006096792249-PCT00028
실시예 5
무스카린 수용체 활성을 측정하기 위한 세포내 칼슘의 기능적 동원
무스카린 수용체 (M1 내지 M5)를 발현하는 CHO 세포를 5％ C02를 함유하는 습한 대기 하에 37℃의 조직 배양 플라스크에서 단층으로 증식시키고, 3 내지 5일마다 계대배양시켰다. 증식 배지는 25 mM Hepes를 함유하고 소 태아 혈청 (하이클론(Hyclone), 카탈로그 번호; SH30071.03), 0.1 mM MEM 비필수 아미노산 (기브코(GIBCO), 카탈로그 번호; 11140-050), 1 mM MEM 피루브산나트륨 (기브코 카탈로그 번호; 11360-070) 및 100 유닛/ml 페니실린 G 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 (기브코 카탈로그 번호; 15140-122)을 보충한, 둘베코 개질된 이글스 배지 (DMEM, 기브코 카탈로그 번호; 12430-054)이었다. 재조합 무스카린 수용체 세포주를, 제오신 25 μg/ml 및 G418 (M1-CHO) 500 μg/ml, 퓨로마이신 4 μg/ml, 제오신 50 μg/ml 및 블라스티시딘 (M2 및 M4-CHO) 2.5 μg/ml 또는 제오신 50 μg/ml 및 퓨로마이신 (M3 및 M5-CHO) 4 μg/ml를 함유하는 배지에서 항생압(antibiotic pressure) 하에 증식시켰다.
세포를 베르센(Versene) (기브코 카탈로그 번호; 15040-066)을 사용하여 80-90％ 집합(confluence)시 수확하고, 원심분리에 의해 수집하고, 18 내지 24시간 동안 시딩한 후에, 후벽화된(back-walled) 투명 바닥 384개 웰 플레이트 (BD 바이오코트(BD Biocoat), 폴리-D-리신, 카탈로그 번호; 356663)에서 5,000 내지 10,000개 세포/웰의 밀도로 칼슘 분석을 수행하였다. 실험 당일에, 1 mM 프로베네시드를 함유하는 베쓰(bath) 1의 완충액 (140-mM NaCl, 4.5-mM KCl, 2-mM CaCl2, 1-mM MgCl2, 10-mM Hepes-Na, 10-mM 글루코스, pH 7.4, NaOH 사용)을 사용하여 플레이트 세척기 (바이오테크 인스트루먼츠(Bioteck Instruments), ELX 405)로 상기 세포를 세척하였다. 이어서, 플레이트를 세척한 후에, 칼슘 염료 플루오(Fluo)-3 (1 mM 프로베네시드를 함유하는 베쓰 1의 완충액 중 4 μM의 플루오-3 AM 25 ㎕/웰, 몰레큘라 프로브(Molecular Probes) 제품 F-1241)을 각 웰에 남아 있는 25 ㎕의 베쓰 1에 첨가하고, 염료를 37℃에서 60 내지 90분 동안 조직 배양 인큐베이터 내에 로딩하였다. 1 mM 프로베네시드를 함유하는 베쓰 1을 사용하여 플레이트 세척기로 형광 염료를 제거하고, 세척한 후에 이 용액 25 ㎕/웰을 남겨두었다. 별법으로, 1 mM 프로베네시드를 함유하는 베쓰 1 중의 5X 염료 용액 5 ㎕ (염료 플라스크 당 10 ml, 카탈로그 번호; R7182, 20X 용액 조제)를 동일한 완충액 20 ㎕에 첨가하여 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices) 제품인 칼슘 인디케이터 (칼슘 3 분석 시약, 카탈로그 번호; R7181)에 세포를 로딩하였다. 60분 동안 로딩한 후에, 염료를 제거하지 않고 실험을 수행하였다.
96-웰 플레이트 (둥근 바닥, 코스타 코닝(Costar Corning) 카탈로그 번호; 3656)에서, 사전에 스폿팅한 화합물을 1 mM 프로베네시드를 함유하는 베쓰 1 중에 재구성하여, 2배 농도로 화합물을 제조하였다. DMSO의 최종 농도는 0.5％이었고, DMSO의 양은 분석 플레이트 전체에 대해 표준화시켰다. 화합물의 무스카린 수용체에 대한 효능제 작용을 측정하기 위해, FLIPR 3 인스트루먼트의 멀티-채널 로보트 시스템 (몰레큘라 디바이시즈, 미국 캘리포니아주 써니베일 소재)을 이용하여, 재구성된 화합물을 세포 분석 플레이트 (웰 당 25 ㎕ 함유)에 첨가하였다 (25 ㎕ 화합물/웰). 화합물의 무스카린 수용체에 대한 기능적 억제 작용을 측정하기 위해, 재구성된 화합물을 분석 플레이트에 첨가하고 (25 ㎕ 화합물/웰), 15분 동안 예비-인큐베이시킨 한 후에, 3X의 카르바콜 25 ㎕ (각각의 무스카린 수용체 하위유형에 대한 EC80)를 첨가하였다. 별법으로, 상기 화합물을 효능제와 함께 동시에 적용될 수 있다. 상기 분석 모드 둘 다에서, 형광도를 FLIPR 3 인스트루먼트를 사용하여 60초 동안 기록하였다 (여기 파장은 488 nm이고, 방출 파장은 540 nm임).
무스카린 화합물의 효능, 효과 및 선택성은 화합물의 활성을 전체 족 (M1 내지 M5 세포)에 대해 스크리닝하여 평가하였다.
본 발명의 화합물은 다른 수용체 유형보다 무스카린 수용체를 선택적으로 조정하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 6
무스카린 수용체 활성을 측정하기 위한 β- 락타마제 분석
무스카린 수용체 (M1 내지 M5)를 발현하고, 칼슘 방출에 의해 매개되어 (NFAT 활성화) 전사적으로 조절되는 유전자 리포터 시스템 (β-락타마제)을 함유하는 CHO 세포를 사용하였다 (문헌 [Zlokarnik, G; Negulescu, P. A.; Knapp, T. E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R. Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279 (5347): 84-8] 참조). 상기 세포를 5％ C02를 함유하는 습한 대기 하에 37℃의 조직 배양 플라스크에서 단층으로 증식시키고, 3 내지 5일마다 계대배양시켰다. 증식 배지는 25 mM Hepes를 함유하고, 10％ 소 태아 혈청 (하이클론, 카탈로그 번호; SH30071.03), 0.1 mM MEM 비필수 아미노산 (기브코, 카탈로그 번호; 11140-050), 1 mM MEM 피루브산나트륨 (기브코 카탈로그 번호; 11360-070) 및 100 유닛/ml 페니실린 G 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 (기브코 카탈로그 번호; 15140-122)을 보충한, 둘베코 개질된 이글스 배지 (DMEM, 기브코 카탈로그 번호; 12430-054)이었다. 재조합 무스카린 수용체 세포주를, 제오신 25 μg/ml 및 G418 (M1-CHO) 500 μg/ml, 퓨로마이신 4 μg/ml, 제오신 50 μg/ml 및 블라스티시딘 (M2 및 M4-CHO) 2.5 μg/ml 또는 제오신 50 μg/ml 및 퓨로마이신 (M3 및 M5-CHO) 4 μg/ml을 함유하는 배지에서 항생압 하에 증식시켰다.
세포를 아큐타제(Accutase) (이노베이티브 셀 테크놀로지사(Innovative Cell Technologies, Inc.), 카탈로그 번호; AT104)를 사용하여 80-90％ 집합시 수확하고, 원심분리에 의해 수집하고, 후벽화된 투명 바닥 384개 웰 플레이트 (BD 바이오코트, 폴리-D-리신, 카탈로그 번호; 356663)에서 15,000 내지 20,000개 세포/웰의 밀도로 2 내지 6 시간 동안 시딩하였다. 배지를 DMEM + 1％ 소 태아 혈청으로 대체하고, 추가 12 내지 18시간 동안 인큐베이션 한 후에, β-락타마제 분석을 수행하였다. 실험 당일에, 96-웰 플레이트 (둥근 바닥, 코스타 코닝 카탈로그 번호; 3656)에서, 사전에 스폿팅한 화합물을 DMEM + 1％ FBS 중에 재구성하여 1배 농도로 화합물을 제조하였다. DMSO의 최종 농도는 0.5％이었고, DMSO의 양은 분석 플레이트 전체에 대해 표준화시켰다. 화합물의 무스카린 수용체에 대한 효능제 작용을 측정하기 위해, 멀티-채널 로보트 시스템인 멀티메크(Multimek) 96 (베크만(Beckman))을 사용하여, 재구성된 화합물을 세포 분석 플레이트 (배지가 제거된 곳)에 첨가하였다 (25 ㎕ 화합물/웰). 상기 화합물을 37℃, 5％ CO2에서 3시간 동안 세포와 함께 인큐베이션하여, 리포터 유전자 β-락타마제를 발현시켰다.
3시간 후에, 6배 농축된 CCF2/AM 염료 5 ㎕를 상기 분석 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 시토플루오르(CytoFluor) 시리즈 4000 (퍼셉티브 바이오시스템즈(PerSeptive Biosystems))을 이용하여 2가지 파장 (460 nm 및 530 nm)에서의 형광 방출을 측정하고, 선행 문헌 [Zlokarnik, G; Negulescu, P. A.; Knapp, T. E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R. Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279 (5347): 84-8]에 설명된 바와 같이 리포터 유전자 발현에 대해 계산하였다.
무스카린성 화합물의 효능, 효과 및 선택성은 모든 족(M1 내지 M5 세포)에 걸쳐 화합물 활성을 스크리닝함으로써 평가하였다. 또한, 화합물을 다른 GPCR 및 이온 채널과 같은 다른 단백질에 대한 활성에 대해 스크리닝하여 M4 수용체에 대한 선택성을 결정하였다.
본 발명의 화합물은 다른 수용체 형태보다 무스카린 수용체를 선택적으로 조정하는 것으로 밝혀졌다.
표 3은 표 1 및 2에 나열된 화합물에 대한 활성 데이터를 함유한다. 기호 "+++"는 5 μM 미만의 농도에서 하나 이상의 무스카린 수용체 M1, M2, M3, M4에 대해 무스카린 조정 활성을 나타내는 화합물을 나타낸다. 기호 "++"는 5 내지 30 μM의 농도에서 하나 이상의 무스카린 수용체 M1, M2, M3, M4에 대해 무스카린 조정 활성을 나타내는 화합물을 나타낸다. 기호 "+"는 30 μM 초과의 농도에서 하나 이상의 무스카린 수용체 M1, M2, M3, M4에 대해 무스카린 조정 활성을 나타내는 화합물을 나타낸다. 기호 "-"는 분석되지 않았거나, 또는 분석이 수행된 농도에서 하나 이상의 무스카린 수용체 M1, M2, M3, M4에 대해 무스카린 조정 활성을 나타내지 않는 화합물을 나타낸다.
Figure 112006096792249-PCT00029

Claims (75)

  1. 무스카린 수용체를 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 수용체의 활성 조정 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112006096792249-PCT00030
    (상기 식에서,
    AIV는 아다만타닐, 아다만타닐메틸 또는
    Figure 112006096792249-PCT00031
    이고,
    결합 r은 단일 또는 이중 결합이고,
    X1은 각각 CH2, CH2-CH2 또는 NR400으로부터 독립적으로 선택되고,
    W1은 각각 결합, -(CH2)i-, -(CH2)iNRiC(O)-, -(CH2)iC(O)NRi-, -(CH2)iNRiSO2-, -(CH2)iSO2NRi-, C(O), O, S, NH 또는 S(O)2로부터 독립적으로 선택되고,
    Ri는 H 또는 R2이고,
    R2는 지방족이고, 이 때 R2는 각각 R100, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기를 임의로 포함할 수 있고,
    R4는 OR5, OR6, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 각각 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 이 때 상기 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R100 치환기를 임의로 포함할 수 있고,
    R6은 각각 독립적으로 H, 또는 R7로 임의로 치환될 수 있는 지방족이고,
    R7은 각각 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이 고, 이 때 상기 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    R8은 각각 R2, R3 또는 R4로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 보호기이고,
    Z는 각각 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -S-지방족, -S(O)-지방족, -SO2-지방족, -COOH, -C(O)O(-지방족) 또는 -O-지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    G는 N 또는 C(H)이고;
    C는
    Figure 112006096792249-PCT00032
    이고,
    이 때, 벤조트리아졸은 1 내지 3개의 R100, R2, R4, R5 또는 R6으로 임의로 치환될 수 있고,
    Z1 및 Z3은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R100)=이고,
    Z2는 각각 독립적으로 탄소 원자이고,
    Z4 및 Z6은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R100)=이고,
    Z5는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R200)=이고,
    단, a) Z1, Z3 및 Z5 중 하나 이상은 -N=이고,
    b) Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 2개 이하는 -N=이고,
    c) Z1, Z3, Z4, Z5 및 Z6 중 3개 이하는 -N= 또는 -C(H)=이 아니고,
    d) Z4 또는 Z6이 -C(R100)=인 경우, (i) Z1 및 Z3 중 하나는 -C(R100)=이거나, (ii) Z5는 -C(R200)=이거나, 또는 (iii) Z4 및 Z6 둘 모두가 -C(R100)=이고,
    R100은 각각 독립적으로 -((C1-C4)지방족)p-Y2이고,
    Y2는 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SR600, -S(O)R600, -SO2R600, -SO2NR600, -COOR600, -C(O)N(R600)2 또는 -OR600이거나, 또는
    R200은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH로 임의로 치환될 수 있는 R100 또는 페닐이고,
    R400은 각각 독립적으로 OR5, OR6, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6 및 C(NOR5)R5이고,
    R600은 각각 독립적으로 H, 또는 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3 또는 -OH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 지방족이고;
    x는 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
    i는 각각 0, 1, 2 또는 3이고,
    m은 각각 독립적으로 1 또는 2이며,
    p는 각각 독립적으로 0 또는 1임).
  2. 제1항에 있어서, AIV가
    Figure 112006096792249-PCT00033
    로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, AIV가 (ia)인 방법.
  4. 제3항에 있어서, AIV가
    Figure 112006096792249-PCT00034
    인 방법.
  5. 제4항에 있어서, W1이 결합 또는 -CH2-인 방법.
  6. 제2항에 있어서, AIV가 (ib)인 방법.
  7. 제6항에 있어서, AIV가
    Figure 112006096792249-PCT00035
    인 방법.
  8. 제7항에 있어서, W1이 결합 또는 -CH2-인 방법.
  9. 제2항에 있어서, AIV가 (ic)인 방법.
  10. 제2항에 있어서, W1이 결합 또는 CH2인 방법.
  11. 제1항에 있어서, W1이 결합 또는 CH2인 방법.
  12. 제1항에 있어서, AIV가
    Figure 112006096792249-PCT00036
    로부터 선택된 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, AIV가 (iia)이 방법.
  14. 제12항에 있어서, AIV가 (iib)인 방법.
  15. 제12항에 있어서, AIV가 (iic)인 방법.
  16. 제12항에 있어서, W1이 결합 또는 CH2인 방법.
  17. 제1항에 있어서, AIV가
    Figure 112006096792249-PCT00037
    인 방법.
  18. 제17항에 있어서, W1이 결합 또는 CH2인 방법.
  19. 제17항에 있어서, AIV가
    Figure 112006096792249-PCT00038
    인 방법.
  20. 제19항에 있어서, W1이 결합인 방법.
  21. 제17항에 있어서, R6이 R7로 임의로 치환될 수 있는 지방족인 방법.
  22. 제21항에 있어서, R6이 R7로 임의로 치환될 수 있는 알킬인 방법.
  23. 제22항에 있어서, R6이 알킬인 방법.
  24. 제1항에 있어서, AIV가 아다만틸 또는 아다만틸메틸인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 고리 C가
    Figure 112006096792249-PCT00039
    인 방법.
  26. 제25항에 있어서, Z1이 -N=인 방법.
  27. 제26항에 있어서, Z3이 -N=인 방법.
  28. 제26항에 있어서, Z3이 -C(R100)=인 방법.
  29. 제28항에 있어서, R100이 할로, 니트로, -CN, S(O)2NH2, -CF3, 알콕시, 아실, -C(O)NH2 또는 지방족인 방법.
  30. 제25항에 있어서, Z4가 -N=인 방법.
  31. 제25항에 있어서, Z5가 -N=인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 고리 C가
    Figure 112006096792249-PCT00040
    Figure 112006096792249-PCT00041
    로부터 선택된 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, C 고리 (a) 내지 (j)가 각각 고리 C와 피페라진 또는 피페리딘 고리 사이의 부착 지점에 대해 오르토 또는 파라 위치인 R100 치환기 하나로 치환되거나, 또는 고리 C와 피페라진 또는 피페리딘 고리 사이의 부착 지점에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치인 R100 치환기 하나로 치환되고, 고리 C와 피페라진 또는 피페리딘 고리 사이의 부착 지점에 대해 메타 위치인 R100 치환기 하나로 치환된 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, R100이 각각 독립적으로 할로, 니트로, -CN, S(O)2NH2, -CF3, 알콕시, 아실, -C(O)NH2 또는 지방족인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 고리 C가 3-시아노-2-피리딜 또는 5-시아노-2-피리딜인 방법.
  36. 제1항에 있어서, 고리 C가
    Figure 112006096792249-PCT00042
    인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 벤조트리아졸이 할로, 시아노, C1-C4 알킬 및 CF3으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인 방법.
  38. 제1항에 있어서, 화합물이
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(3-니트로-2-피리딜)-피페라진;
    2-[4-(2-아다만틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;
    2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
    2-[1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-피페리딜]-4,6-디메톡시-피리미딘;
    1-(3-니트로-2-피리딜)-4-노르보르난-2-일-피페라진;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]니코틴아미드;
    1-(3-클로로-2-피리딜)-4-노르보르난-2-일-피페라진;
    2-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
    1-[1-(3-비시클로[3.2.1]옥틸)-4-피페리딜]-1H-벤조트리아졸;
    2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)니코틴아미드;
    3-[4-(4-시아노-6-페닐-피리다진-3-일)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(3-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;
    6-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]니코틴아미드;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(6-메틸-2-피리딜)-피페라진;
    3-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-2,5-디메틸-피라진;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-3-메틸-피라진;
    1-노르보르난-2-일-4-(4-피리딜)피페라진;
    6-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-3-메틸-피리딘;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(6-클로로-2-피리딜)-피페라진;
    5-에틸-2-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-피리미딘;
    3-[4-(4-비시클로[3.2.1]옥틸메틸)피페라진-1-일]피라진-2-카르보니트릴;
    3-[4-[3-시아노-6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-피페라진;
    2-[4-(3-비시클로[3.2.1]옥틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;
    3-[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1-피페리딜]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(3-플루오로-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-메틸-2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-니코티노니트릴;
    2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    3-[4-(3-시아노-5-페닐-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;
    1-(3-비시클로[3.2.1]옥틸)-4-(4-피리딜)피페라진;
    3-[4-(5-카르바모일-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-[1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-피페리딜]-1H-벤조트리아졸;
    3-[[4-(3-시아노피라진-2-일)피페라진-1-일]메틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]피라진;
    2,5-디메틸-3-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-피라진;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(4-피리딜)피페라진;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;
    3-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)피라진-2-카르보니트릴;
    2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)피라진;
    3-[4-(3-시아노피라진-2-일)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-5-페닐-니코티노니트릴;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-피페라진;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(2-피리딜)피페라진;
    3-[4-(3-술파모일-4-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-(1-노르보르난-2-일-4-피페리딜)-1H-벤조트리아졸;
    3-[4-(5-아세틸-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(3-클로로-2-피리딜)-피페라진;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
    2-[1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-피페리딜]니코티노니트릴;
    4-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-술폰아미드;
    3-[4-(4-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-1-피페리딜]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-[6-클로로-3-시아노-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-6-페닐-피리다진-4-카르보니트릴;
    1-(3-메틸-2-피리딜)-4-노르보르난-2-일-피페라진;
    1-(2-비시클로[3.2.1]옥틸)-4-(4-피리딜)피페라진;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-6-메틸-니코티노니트릴;
    2-메틸-3-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-피라진;
    2-[4-(4-비시클로[3.2.1]옥틸메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;
    1-노르보르난-2-일-4-(2-피리딜)피페라진;
    3-[4-(5-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(5-에틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[[4-(3-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]메틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-피페라진;
    3-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]피라진-2-카르보니트릴;
    2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)피리미딘;
    4,6-디메틸-2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-피리미딘;
    6-메틸-2-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-5-페닐-니코티노니트릴;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-피페라진;
    1-(2-아다만틸)-4-(4-피리딜)피페라진;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]피리미딘;
    1-(6-메틸-2-피리딜)-4-노르보르난-2-일-피페라진; 또는
    3-[4-(3-시아노-4,6-디메틸-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르인 방법.
  39. 제1항에 있어서, 상기 무스카린 수용체가 M1 무스카린 수용체인 방법.
  40. 제1항에 있어서, 상기 무스카린 수용체가 M4 무스카린 수용체인 방법.
  41. 제1항에 있어서, 화합물이 M2 및 M3 무스카린 수용체보다 M1 및 M4 무스카린 수용체를 조정하는 것인 방법.
  42. 제1항에 따른 화합물과 환자를 접촉시키는 단계를 포함하는, 인지 장애를 비롯한 CNS 유래의 병증, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 비만, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 치매, 정신분열증을 비롯한 정신병, 조증, 양극성 장애, 급성 및 만성 증후군을 비롯한 통증 상태, 파킨슨병(Parkinson's disease), 말초 장애, 예컨대 녹내장 및 쇼그렌 증후군(Sjoegren's Syndrome)을 비롯한 안구건조 및 구강건조 치료시의 안구 내압의 저하, 서맥, 위산 분비, 천식 또는 GI 교란으로부터 선택된 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는 방법.
  43. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure 112006096792249-PCT00043
    (상기 식에서,
    AIV는 아다만타닐, 아다만타닐메틸 또는
    Figure 112006096792249-PCT00044
    이고,
    결합 r은 단일 또는 이중 결합이고,
    X1은 각각 CH2, CH2-CH2 또는 NR400으로부터 독립적으로 선택되고,
    W1은 각각 결합, -(CH2)i-, -(CH2)iNRiC(O)-, -(CH2)iC(O)NRi-, -(CH2)iNRiSO2-, -(CH2)iSO2NRi-, C(O), O, S, NH 또는 S(O)2로부터 독립적으로 선택되고,
    Ri는 H 또는 R2이고,
    R2는 지방족이고, 이 때 R2는 각각 R100, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기를 임의로 포함할 수 있고,
    R4는 OR5, OR6, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 각각 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 이 때 상기 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R100 치환기를 임의로 포함할 수 있고,
    R6은 각각 독립적으로 H, 또는 R7로 임의로 치환될 수 있는 지방족이고,
    R7은 각각 독립적으로 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 이 때 상기 지환족, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기 로 임의로 치환될 수 있고,
    R8은 각각 R2, R3 또는 R4로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 보호기이고,
    Z는 각각 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -S-지방족, -S(O)-지방족, -SO2-지방족, -COOH, -C(O)O(-지방족) 또는 -O-지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    G는 N 또는 C(H)이고;
    C는
    Figure 112006096792249-PCT00045
    이고,
    이 때, 벤조트리아졸은 1 내지 3개의 R100, R2, R4, R5 또는 R6으로 임의로 치환될 수 있고,
    Z1 및 Z3은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R100)=이고,
    Z2는 각각 독립적으로 탄소 원자이고,
    Z4 및 Z6은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R100)=이고,
    Z5는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R200)=이고,
    단, a) Z1, Z3 및 Z5 중 하나 이상은 -N=이고,
    b) Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 2개 이하는 -N=이고,
    c) Z1, Z3, Z4, Z5 및 Z6 중 3개 이하는 -N= 또는 -C(H)=이 아니고,
    d) Z4 또는 Z6이 -C(R100)=인 경우, (i) Z1 및 Z3 중 하나는 -C(R100)=이거나, (ii) Z5는 -C(R200)=이거나, 또는 (iii) Z4 및 Z6 둘 모두가 -C(R100)=이고,
    R100은 각각 독립적으로 -((C1-C4)지방족)p-Y2이고,
    Y2는 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SR600, -S(O)R600, -SO2R600, -SO2NR600, -COOR600, -C(O)N(R600)2 또는 -OR600이거나, 또는
    R200은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH로 임의로 치환될 수 있는 R100 또는 페닐이고,
    R400은 각각 독립적으로 OR5, OR6, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6 및 C(NOR5)R5이고,
    R600은 각각 독립적으로 H, 또는 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3 또는 -OH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 지방족이고;
    x는 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
    i는 각각 0, 1, 2 또는 3이고,
    m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
    p는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
    단, (1) G가 N이고 AIV가 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-카르보닐인 경우, C는 2-(페닐)-6-아세트아미도에틸-아미노-피리미딘-4-일 또는 2-(4-클로로페닐)-6-아세트아미도에틸-아미노-피리미딘-4-일이 아니고,
    (2) 2-(4-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-1-피페라지닐)-피리미딘 또는 2-[4-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-1-피페라지닐]-피리미딘은 포함되지 않으며,
    (3) G가 N이고 AIV가 아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 t-부틸 에스테르인 경우, C는 5-시아노-4-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]아미노-2-피리미디닐, 5-에톡시카르보닐-2-피리미디닐 또는 피리딘-2-일-5-카르복실산이 아님).
  44. 제43항에 있어서, AIV가
    Figure 112006096792249-PCT00046
    로부터 선택된 것인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, AIV가 (ia)인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, AIV가
    Figure 112006096792249-PCT00047
    인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, W1이 결합 또는 -CH2-인 화합물.
  48. 제44항에 있어서, AIV가 (ib)인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, AIV가
    Figure 112006096792249-PCT00048
    인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, W1이 결합 또는 -CH2-인 화합물.
  51. 제44항에 있어서, AIV가 (ic)인 화합물.
  52. 제44항에 있어서, W1이 결합 또는 CH2인 화합물.
  53. 제43항에 있어서, W1이 결합 또는 CH2인 화합물.
  54. 제43항에 있어서, AIV가
    Figure 112006096792249-PCT00049
    인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, W1이 결합 또는 CH2인 화합물.
  56. 제54항에 있어서, AIV가
    Figure 112006096792249-PCT00050
    인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, W1이 결합인 화합물.
  58. 제54항에 있어서, R6이 R7로 임의로 치환될 수 있는 지방족인 화합물.
  59. 제58항에 있어서, R6이 R7로 임의로 치환될 수 있는 알킬인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, R6이 알킬인 화합물.
  61. 제43항에 있어서, AIV가 아다만틸 또는 아다만틸메틸인 화합물.
  62. 제43항에 있어서, 고리 C가
    Figure 112006096792249-PCT00051
    인 화합물.
  63. 제62항에 있어서, Z1이 -N=인 화합물.
  64. 제63항에 있어서, Z3이 -N=인 화합물.
  65. 제63항에 있어서, Z3이 -C(R100)=인 화합물.
  66. 제65항에 있어서, R100이 할로, 니트로, -CN, S(O)2NH2, -CF3, 알콕시, 아실, -C(O)NH2 또는 지방족인 화합물.
  67. 제62항에 있어서, Z4가 -N=이 화합물.
  68. 제62항에 있어서, Z5가 -N=인 화합물.
  69. 제1항에 있어서, 고리 C가
    Figure 112006096792249-PCT00052
    Figure 112006096792249-PCT00053
    로부터 선택된 것인 화합물.
  70. 제69항에 있어서, C 고리 (a) 내지 (j)가 각각 고리 C와 피페라진 또는 피페 리딘 고리 사이의 부착 지점에 대해 오르토 또는 파라 위치인 R100 치환기 하나로 치환되거나, 또는 고리 C와 피페라진 또는 피페리딘 고리 사이의 부착 지점에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치인 R100 치환기 하나로 치환되고, 고리 C와 피페라진 또는 피페리딘 고리 사이의 부착 지점에 대해 메타 위치인 R100 치환기 하나로 치환된 것인 화합물.
  71. 제70항에 있어서, R100이 각각 독립적으로 할로, 니트로, -CN, S(O)2NH2, -CF3, 알콕시, 아실, -C(O)NH2 또는 지방족인 화합물.
  72. 제71항에 있어서, 고리 C가 3-시아노-2-피리딜 또는 5-시아노-2-피리딜인 화합물.
  73. 제43항에 있어서, 고리 C가
    Figure 112006096792249-PCT00054
    인 화합물.
  74. 제73항에 있어서, 벤조트리아졸이 할로, 시아노, C1-C4 알킬 및 CF3으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  75. 1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(3-니트로-2-피리딜)-피페라진;
    2-[4-(2-아다만틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;
    2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
    2-[1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-피페리딜]-4,6-디메톡시-피리미딘;
    1-(3-니트로-2-피리딜)-4-노르보르난-2-일-피페라진;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]니코틴아미드;
    1-(3-클로로-2-피리딜)-4-노르보르난-2-일-피페라진;
    2-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
    1-[1-(3-비시클로[3.2.1]옥틸)-4-피페리딜]-1H-벤조트리아졸;
    2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)니코틴아미드;
    3-[4-(4-시아노-6-페닐-피리다진-3-일)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(3-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;
    6-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]니코틴아미드;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(6-메틸-2-피리딜)-피페라진;
    3-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-2,5-디메틸-피라진;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-3-메틸-피라진;
    1-노르보르난-2-일-4-(4-피리딜)피페라진;
    6-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-3-메틸-피리딘;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(6-클로로-2-피리딜)-피페라진;
    5-에틸-2-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-피리미딘;
    3-[4-(4-비시클로[3.2.1]옥틸메틸)피페라진-1-일]피라진-2-카르보니트릴;
    3-[4-[3-시아노-6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-피페라진;
    2-[4-(3-비시클로[3.2.1]옥틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;
    3-[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1-피페리딜]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(3-플루오로-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-메틸-2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-니코티노니트릴;
    2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    3-[4-(3-시아노-5-페닐-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;
    1-(3-비시클로[3.2.1]옥틸)-4-(4-피리딜)피페라진;
    3-[4-(5-카르바모일-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-[1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-피페리딜]-1H-벤조트리아졸;
    3-[[4-(3-시아노피라진-2-일)피페라진-1-일]메틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]피라진;
    2,5-디메틸-3-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-피라진;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(4-피리딜)피페라진;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;
    3-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)피라진-2-카르보니트릴;
    2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)피라진;
    3-[4-(3-시아노피라진-2-일)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카 르복실산 에틸 에스테르;
    2-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-5-페닐-니코티노니트릴;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-피페라진;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(2-피리딜)피페라진;
    3-[4-(3-술파모일-4-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-(1-노르보르난-2-일-4-피페리딜)-1H-벤조트리아졸;
    3-[4-(5-아세틸-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-(3-클로로-2-피리딜)-피페라진;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
    2-[1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-피페리딜]니코티노니트릴;
    4-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-술폰아미드;
    3-[4-(4-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-1-피페리딜]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-[6-클로로-3-시아노-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-6-페닐-피리다진-4-카르보니트릴;
    1-(3-메틸-2-피리딜)-4-노르보르난-2-일-피페라진;
    1-(2-비시클로[3.2.1]옥틸)-4-(4-피리딜)피페라진;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]-6-메틸-니코티노니트릴;
    2-메틸-3-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-피라진;
    2-[4-(4-비시클로[3.2.1]옥틸메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;
    1-노르보르난-2-일-4-(2-피리딜)피페라진;
    3-[4-(5-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[4-(5-에틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[[4-(3-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]메틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-피페라진;
    3-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]피라진-2-카르보니트릴;
    2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)피리미딘;
    4,6-디메틸-2-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-피리미딘;
    6-메틸-2-[4-(노르보르난-2-일메틸)피페라진-1-일]-5-페닐-니코티노니트릴;
    1-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)-4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-피페라진;
    1-(2-아다만틸)-4-(4-피리딜)피페라진;
    2-[4-(5-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐메틸)피페라진-1-일]피리미딘;
    1-(6-메틸-2-피리딜)-4-노르보르난-2-일-피페라진; 및
    3-[4-(3-시아노-4,6-디메틸-2-피리딜)피페라진-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
    로부터 선택된 화합물.
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