BR112015020772B1 - Compostos de pirimidina e piridina e seu uso - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS DE PIRIMIDINA E PIRIDINA E SEU USO. A presente invenção refere-se acompostos de pirimidina e piridina de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y e G são como definidos na descrição para composições farma-cêuticas contendo-os, um processo para prepará-los, e seu uso em terapia de uma doença responsável pela inibição de FGFR, por exemplo, câncer.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a compostos de pirimidina e piridina, composições farmacêuticas contendo-os, um processo para prepará-los, e seu uso em terapia.
Antecedente da Invenção
[002] Fator de desenvolvimento de fibroblasto (FGF) foi reconhecido como um importante mediador em muitos processos fisiológicos. A família de receptor de fator de desenvolvimento de fibroblasto de tirosina cinases de receptor consiste em quatro membros (FGFR1, FGFR2, FGFR3, e FGFR4). Fatores de desenvolvimento de fibroblasto (FGF) e seus receptores (FGFR) desenvolvem importantes papéis em proliferação celular, diferenciação celular, migração celular, sobrevivência celular, sínteses de proteína, e angiogêneses. Existem muitas evidências diretamente ligando sinalização de FGF a câncer. Desregulação de sinalização de FGFR foi implicada em alguns cânceres, incluindo câncer de pulmão de célula não pequena escamosa (NSCLC), câncer de pulmão de célula pequena (SCLC), carcinomas gástricos, de fígado, mama, ovário, endométrio e bexiga, tal como FGFR1 foi descoberto ser amplificado em 22 % de NSCLC escamoso, amplificações de FGFR2 foram reportadas em até 10 % de cânceres gástricos, e mutação de FGFR3 foi descoberta em aproximadamente 50 a 60 % de invasão não muscular e 17 % de cânceres de bexiga fomentam significante interesse em FGFRs como alvos para intervenção terapêutica.
[003] Conformemente, novos compostos e métodos para modular genes de FGFR genes e tratar distúrbios de proliferação, incluindo câncer, são necessários. A presente invenção, atende a essas necessidades.
Sumário da Invenção
[004] A presente invenção fornece um composto de fórmula (I):
Figure img0001
e/ou seus pró-fármaco, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, ou sua misturas em qualquer relação, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que X é CH2, Y é selecionado de CH2, O ou S(O)2; ou X e Y juntamente com a ligação entre eles forma -CH=CH- ou -C=C-; G é N ou CH; R1 é arila ou heteroarila, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de 6 7 8 9 10 6 7 halo, -NR R , -OR , -S(O)nR , -(CH2)r-C(O)R , -CN, -C(O)NR R , - 6 membros; n é 1 ou 2; m, p, q e R são independentemente escolhidos de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, cada dos quais, com exceção para hidrogênio, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila, mercapto, oxo, alquila, cicloalquila, heterociclila, opcionalmente substituído amino, e opcionalmente substituído amida, em que cada grupo opcionalmente substituído acima para o qual o(s) substituínte(s) é (são) não especificamente designado, pode ser não substituído ou independentemente substituído com um ou mais, tal como um, dois ou três, substituintes independentemente escolhidos de C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, aril-C1-C6 alquil-, heteroaril-C1-C6 alquil-, C1-C6 haloalquil-, -OC1-C6 alquila, -OC2-C6 alquenila, -OC1-C6 alquilfenila, -C1-C6 alquil-OH, -C1-C6 alquil-SH, -C1C6 alquil-O-C1-C6 alquila, -OC1-C6 haloalquila, halo, -OH, mercapto, -NH2, -C1-C6 alquil-NH2, -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1- C6 alquil)(C1-C6 alquilfenila), -NH(C1-C6 alquilfenila), ciano, nitro, oxo, -C(O)-OH, -C(O)OC1-C6 alquila, -CON(C1-C6 alquila)2, -CONH(C1-C6 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C6 alquila), -NHC(O)(fenila), -N(C1-C6 alquil)C(O)(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)C(O)(fenila), -C(O)C1-C6 alquila, -C(O)C1-C6 alquilfenila, -C(O)C1-C6 haloalquila, -OC(O)C1-C6 alquila, -S(O)2-C1-C6 alquila, -S(O)-C1-C6 alquila, -S(O)2-fenila, -S(O)2- C1-C6 haloalquila, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 alquila), -S(O)2NH(fenila), -NHS(O)2(C1-C6 alquila), -NHS(O)2(fenila), e -NHS(O)2(C1-C6 haloalquila), em que cada de fenila, arila, heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de halo, cicloalquila, heterociclila, C1-C4 alquila, C1-C6 haloalquil-, -OC1-C6 alquila, C1-C6 alquil-OH, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquila, -OC1-C6 haloalquila, ciano, nitro, -NH2, -C(O)-OH, -C(O)OC1-C6 alquila, -CON(C1-C6 alquila)2, -CONH(C1-C6 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C6 alquila), -NH(C1-C6 alquil)C(O)(C1-C6 alquila), -SO2(C1- C6 alquila), -SO2(fenila), -SO2(C1-C6 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 alquila), -SO2NH(fenila), -NHSO2(C1-C6 alquila), - NHSO2(fenila), e -NHSO2(C1-C6 haloalquila).
[005] Também fornecida é uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[006] Também fornecido é um método de inibir in vivo ou in vitro a atividade de FGFR compreendendo contactar FGFR com uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui.
[007] Também fornecido é um método de tratar uma doença responsável pela inibição de FGFR compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva para tratar referida doença de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui.
[008] Também fornecido é uso de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui para tratar uma doença responsável pela inibição de FGFR.
[009] Também fornecido é uso de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui na fabricação de um medicamento para tratar uma doença responsável pela inibição de FGFR.
Descrição Detalhada da Invenção Definições
[0010] Como usado no presente pedido, as seguintes palavras, frases e símbolos são geralmente destinados a ter os significados como estabelecido abaixo, exceto na medida em que o contexto no qual eles são usados indique de outro modo.
[0011] Um traço ("-") que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -C(O)NH2 é ligado através do átomo de carbono.
[0012] O termo "alquila" como usado aqui refere-se a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, contendo 1-18, preferivelmente 1-12, mais preferivelmente 1-6, também preferivelmente 1-4, especialmente 1-3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila e t-butila.
[0013] O termo "alcóxi" como usado aqui refere-se ao grupo -O- alquila, em que o alquila é como definido acima. Exemplos de grupos alcóxi incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, n-propilóxi, i- propilóxi, n-butilóxi, i-butilóxi, t-butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, incluindo seus isômeros.
[0014] O termo "alquenila" como usado aqui refere-se a um radical hidrocarboneto linear ou ramificado, contendo uma ou mais ligações duplas C=C e 2-10, preferivelmente 2-6, mais preferivelmente 2-4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem, porém não são limitados a, vinila, 2-propenila, e 2-butenila.
[0015] O termo "alquinila" como usado aqui refere-se a um radical hidrocarboneto linear ou ramificado, contendo uma ou mais ligações triplas C=C e 2-10, preferivelmente 2-6, mais preferivelmente 2-4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem, porém não são limitados a, etinila, 2-propinila, e 2-butinila.
[0016] O termo "cicloalquila" como usado aqui refere-se a radical hidrocarboneto cíclico saturado e parcialmente insaturado tendo 3 a 12, preferivelmente 3 a 8, mais preferivelmente 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, e ciclooctila. O anel do grupo cicloalquila pode ser saturado ou tem uma ou mais, por exemplo, uma ou duas ligações duplas (isto é, parcialmente insaturado), porém não totalmente conjugado, e não arila como definido aqui.
[0017] O termo "arila" como usado aqui refere-se a radical hidrocarboneto aromático carbocíclico monocíclico de 5 e 6 membros e radical hidrocarboneto carbocíclico bicíclico de 8 a 12 membros em que pelo menos um anel é aromático, por exemplo, fenila, naftalenila, 1,2,3,4-tetraidronaftalenila, indenila, indanila, azulenila.
[0018] O termo "halo" como usado aqui inclui flúor, cloro, bromo, e iodo, e o termo "halogênio" como usado aqui inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
[0019] O termo "heteroarila" como usado aqui refere-se a radical hidrocarboneto aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou, em algumas modalidades, de 1 a 3, em algumas modalidades, 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, com os átomos de anel restantes sendo carbono; e radical hidrocarboneto bicíclico de 8 a 12 membros contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou, em algumas modalidades, de 1 a 3, em algumas modalidades, 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, com os átomos de anel restantes sendo carbono, em que pelo menos um dos aneis é aromático. Por exemplo, o heteroarila bicíclico inclui um anel aromático heterocíclico de 5 a 6 membros fundido a um anel cicloalquila de 5 a 6 membros.
[0020] Quando o número total de átomos S e O no grupo heteroarila excede 1, aqueles heteroátomos não são adjacentes a um outro. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila é não mais do que 2. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila é não mais do que 1.
[0021] O grupo heteroarila também inclui aqueles em que o heteroátomo N ocorre como N-óxido, tais como N-óxidos de piridinila.
[0022] Exemplos do grupo heteroarila incluem, porém não são limitados a, piridila, N-óxido de piridila, tais como pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila ou N-óxido dos mesmos; pirazinila, tais como pirazin-2-ila, pirazin-3-ila; pirimidinila, tais como pirimidin-2-ila, pirimidin-4-il; pirazolila, tais como pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol-5- ila; imidazolila, imidazol-2-ila, imidazolin-4-ila; oxazolila; isoxazolila; tiazolila; isotiazolila; tiadiazolila; tetrazolila; triazolila, tais como 1H- 1,2,4-triazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3- triazolila; tienila; furila; piranila; pirrolila; piridazinila; bezodioxolila, tais como benzo[d][1,3]dioxolila; benzoxazolila, tal como benzo[d]oxazolila; imidazopiridinila, tais como imidazo[1,2-a]piridinila; triazolopiridinila, tais como [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila e [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila; indazolila, 2H-indazolila; pirazolopirimidinila, tais como pirazolo[1,5- a]pirimidinila; tetrazolopiridinila, tal como tetrazolo[1,5-a]piridinila; benzotienila; benzofurila; benzoimidazolinila; indolila; indolinila; quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila e 5,6,7,8- tetraidroisoquinolinila.
[0023] O termo "heterociclila" como usado aqui refere-se a radical hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 3 a 14 membros, preferivelmente de 4 a 12 membros contendo pelo menos 2 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e nitrogênio. Mais preferivelmente, "heterociclila" refere-se a de grupo heterociclila monocíclico de 4 a 8 membros, especialmente 4, 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S. "Heterociclila" também refere-se a um anel espirocíclico alifático contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S. Os aneis podem ser saturados ou ter uma ou mais ligações duplas (isto é parcialmente insaturado). O ponto da ligação pode ser carbono ou heteroátomo no grupo heterociclila. Contudo, quaisquer dos aneis no grupo heterocilila não é aromático de modo que o grupo heterocilila não é um heteroarila como definido aqui. O grupo heterociclila também inclui aqueles em que o heteroátomo N ou S ocorre como óxido do mesmo. Exemplos de heterociclila incluem, porém não são limitados a, oxetanila, tal como oxetan-2-ila ou oxetan-3-ila; azetidinila, tal como azetidin-2-ila ou azetidin-3-ila; pirrolidinila, tais como pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila; tetraidrofuranila, tais como tetraidrofuran-2-ila, tetraidrofuran-3-ila; tetraidropiranila, tais como tetraidropiran-2-ila, tetraidropiran-3-ila, tetraidropiran-4-ila; dioxolanila, tal como 1,3- dioxolanila; dioxanila, tais como 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila; morfolinila, morfolinil-N-óxido, tais como morfolin-2-ila, morfolin-3-ila, morfolin-4-ila (morfolino) (numerado em que ao oxigênio é atribuída prioridade 1); tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila; imidazolinila, tais como imidazolidin-2-ila, imidazolidin- 4-ila; pirazolidinila, tais como pirazolidin-2-ila, pirazolidin-3-ila; piperidinila ou N-óxido de piperidinila, tais como piperidin-1-ila e piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila ou N-óxido dos mesmos; e piperazinila, tais como piperazin-1-ila, piperazin-2-ila, piperazin-3-ila; octaidropirrolo[3,4-b]pirrolila.
[0024] O termo "anel heterocíclico contendo óxi de 5 ou 6 membros" como usado aqui refere-se a um anel insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, além do heteroátomo óxi ligando o anel fenila e o grupo R5 em fórmula (I), com os átomos de anel restantes sendo carbono. "Anel heterocíclico contendo óxi de 5 ou 6 membros" é preferivelmente furano, di-hidrofurano, pirano ou di- hidropirano.
[0025] "Hidroxila" refere-se ao radical -OH.
[0026] "Nitro" refere-se ao radical -NO2.
[0027] "Mercapto" refere-se ao radical -SH.
[0028] "Ciano" refere-se ao radical -CN.
[0029] "Oxo" refere-se ao radical =O.
[0030] "Carboxila" refere-se ao radical -C(O)-OH.
[0031] O termo "opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não pode ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituído" abrange tanto "alquila não substituído" quanto "alquila substituído" como definido aqui. Será entendido por aqueles versados na técnica, com respeito a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que tais grupos não são destinados a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, quimicamente incorretos, sinteticamente não viáveis e/ou inerentemente instáveis.
[0032] O termo "substituído", como usado aqui, significa que um ou mais hidrogênios sobre o grupo ou átomo designado são substituídos com uma ou mais seleções do grupo indicado de substituintes, contanto que a valência normal de átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte for oxo (isto é, =O), em seguida 2 hidrogênios sobre um átomo simples são substituídos. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultarem em um composto estável e quimicamente correto. Um composto estável e quimicamente correto pretende implicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento de uma mistura de reação, e subsequente formulação como um agente tendo pelo menos utilidade prática. A menos que de outro modo especificado, os substituintes são nomeados na estrutura de núcleo. Por exemplo, deve ser entendido que quando (cicloalquil)alquila for listado como um substituinte possível, o ponto de ligação deste substituinte à estrutura de núcleo é na porção alquila.
[0033] O termo "substituído com um ou mais substituintes", como usado aqui, significa que um ou mais hidrogênios sobre o grupo ou átomo designado são independentemente substituídos com uma ou mais seleções do grupo indicado de substituintes. Em algumas modalidades, "substituído com um ou mais substituintes" significa que o grupo ou átomo designado é substituído com dois substituintes independentemente selecionados do grupo indicado de substituintes. Em algumas modalidades, "substituído com um ou mais substituintes" significa que o grupo ou átomo designado é substituído com três substituintes independentemente selecionados do grupo indicado de substituintes. Em algumas modalidades, "substituído com um ou mais substituintes" significa que o grupo ou átomo designado é substituído com quatro substituintes independentemente selecionados do grupo indicado de substituintes.
[0034] Será apreciado por aqueles versados na técnica que alguns dos compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais centros quirais e, portanto, existem em duas ou mais formas estereoisoméricas. Os racematos destes isômeros, os isômeros individuais e misturas enriquecidas em um enantiômero, bem como, diastereômeros quando existirem dois centros quirais, e misturas parcialmente enriquecidas com diastereômeros específicos estão dentro do escopo da presente invenção. Será também apreciado por aqueles versados na técnica que a presente invenção inclui todos os estereoisômeros individuais (por exemplo, enantiômeros), misturas racêmicas ou misturas parcialmente resolvidas dos compostos de fórmula (I) e, onde apropriado, as formas tautoméricas individuais dos mesmos.
[0035] Os racematos podem ser usados como tais ou podem ser resolvidos em seus isômeros individuais. A resolução pode fornecer compostos estereoquimicamente puros ou misturas enriquecidas em um ou mais isômeros. Métodos para separação de isômeros são bem conhecidos (cf. Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) e incluem métodos físicos tal como cromatografia usando um adsorvente quiral. Os isômeros individuais podem ser preparados em forma quiral de precursores quirais. Alternativamente, isômeros individuais podem ser separados quimicamente de uma mistura formando sais diastereoméricos com um ácido quiral, tais como os enantiômeros individuais de ácido 10-canforsulfônico, ácido canfórico, ácido alfa- bromocanfórico, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico, e similares, fracionalmente cristalizando os sais, e em seguida liberando um ou ambos das bases resolvidas, opcionalmente repetindo o processo, a fim de obter qualquer dos dois ou ambos substancialmente livres um do outro; isto é, em uma forma tendo uma pureza ótica de >95 %. Alternativamente, os racematos podem ser covalentemente ligados a um composto quiral (auxiliar) para produzir diastereômeros que podem ser separados por cromatografia ou por cristalização fracional, tempo após o que, o auxiliar quiral é quimicamente removido para fornecer os enantiômeros puros.
[0036] "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui, porém não é limitado a, sais de adição de ácido formados pelo composto de fórmula (I) com um ácido inorgânico, tais como cloridrato, bromidrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, sulfato, sulfito, nitrato e similares; bem como com um ácido orgânico, tais como formiato, acetato, malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, e sais com ácido alcano-dicarboxílico de fórmula HOOC-(CH2)n-COOH onde n é 0 a 4, e similares. Também, "sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição de base formados pelo composto de fórmula (I) transpotando uma porção acídica com cátions farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio, e amônio.
[0037] Além disso, se um composto descrito aqui for obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basificando uma solução do sal de adição de ácido. Inversamente, se o produto for uma base livre, um sal de adição de ácido, particularmente um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido dissolvendo a base livre em um solvente adequado e tratando a solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para preparar sais de adição de ácido de compostos base. Aqueles versados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas sem indevida experimentação para preparar sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos.
[0038] O termo "solvatos" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estoiquiométricas ou não estoiquiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência à envolver uma relação molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido, desse modo formando um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato, quando o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos, por exemplo, hemiidratos, monoidrato e di-hidrato.
[0039] Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido para um composto terapeuticamente ativo após administração, e o termo deve ser interpretado como amplamente aqui como é geralmente entendido na técnica. Ao mesmo tempo em que não destinado a limitar o escopo da invenção, a conversão pode ocorrer por hidrólise de um grupo éster ou algum outro grupo biologicamente lábil. Geralmente, porém não necessariamente, um pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto terapeuticamente ativo ao qual ele é convertido. Por exemplo, um éster pode ser derivado de um ácido carboxílico de C1 (isto é, o ácido carboxílico terminal de um prostaglandina natural), ou um éster pode ser derivado de um grupo funcional de ácido carboxílico em outra parte da molécula, tal como em um anel fenila. Ao mesmo tempo em que não destinando a ser limitante, um éster pode ser um éster de alquila, um éster de arila, ou um éster de heteroarila.
[0040] Como usado aqui, os termos "grupo", "radical" e "porção" são sinônimos e são destinados a indicar grupos funcionais ou fragmentos de moléculas ligáveis a outros fragmentos de moléculas.
[0041] Os termos "tratando", "tratar" ou "tratamento" de uma doença ou distúrbio referem-se a administrar uma ou mais substâncias farmacêuticas, especialmente pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui a um indivíduo que tem a doença ou distúrbio, ou tem um sintoma de uma doença ou distúrbio, ou tem uma pré-disposição a uma doença ou distúrbio, com o propósito de curar, sarar, aliviar, abrandar, alterar, remediar, melhorar (ameliorate), melhorar (improve), ou afetar uma doença ou distúrbio, os sintomas da doença ou distúrbio, ou a pré-disposição à doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é câncer.
[0042] Os termos "tratando", "contactando" e "reagindo" quando se referindo a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode existir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que, em útima análise, leva à formação do produto indicado e/ou desejado.
[0043] O termo "quantidade efetiva" como usado aqui refere-se a uma quantidade de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui efetivo para "tratar", como definido acima, uma doença ou distúrbio em um indivíduo responsivo à inibição de FGFR. A quantidade efetiva pode causar quaisquer das mudanças observáveis ou mensuráveis em um indivíduo como descrito na definição de "tratando" "tratar" ou "tratamento" acima. Por exemplo, no caso de câncer, a quantidade efetiva pode reduzir o número de células de tumor ou câncer; reduzir o tamanho do tumor; inibir ou paralisar infiltração de célula de tumor em órgãos periféricos incluindo, por exemplo, a propagação de tumor em tecido macio e osso; inibir e paralisar matástase de tumor; inibir e paralisar desenvolvimento de tumor; aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados com o câncer, reduzir morbidez e mortalidade; melhorar a qualidade de vida; ou uma combinação de tais efeitos. Uma quantidade efetiva pode ser uma quantidade suficiente para diminuir os sintomas de uma doença responsável pela inibição de FGFR. O termo "quantidade efetiva" pode também referir-se a uma quantidade de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito aqui eficaz para inibir a atividade de FGFR em um indivíduo responsivo para a inibição de FGFR.
[0044] O termo "inibição" ou "inibindo" indica uma diminuição na atividade basal de um processo ou atividade biológica. "Inibição de FGFR" refere-se a uma diminuição na atividade de FGFR como uma resposta direta ou indireta à presença de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui, relativo à atividade de FGFR na ausência de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A diminuição em atividade pode ser devido à interação direta de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui com o FGFR, ou devido à interação de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui, com um ou mais outros fatores que por sua vez afetam a atividade de FGFR. Por exemplo, a presença de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui, pode diminuir a atividade de FGFR diretamente ligando ao FGFR, causando (diretamente ou indiretamente) outro fator para diminuir a atividade de FGFR, ou diminuindo (diretamente ou indiretamente) a quantidade de FGFR presente na célula ou organismo.
[0045] O termo "indivíduo" como usado aqui significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro da classe dos mamíferos incluindo, porém não limitado a, humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outras espécies de símios e macacos; animais de fazenda tais como gado, cavalos, ovelhas, caprinos e suínos; animais domésticos tais como coelhos, cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos, e porquinhos da índia; e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, porém não são limitados a, pássaros, e similares. O termo "indivíduo" não denota uma idade ou sexo particular.
[0046] O termo "farmaceuticamente aceitável" significa que a substância seguindo este termo é útil na preparação de uma composição farmacêutica e é geralmente saudável, não tóxica, e nem biologicamente ou de outro modo indesejável, especialmente para uso farmacêutico humano.
[0047] O termo "cerca de" é usado aqui para significar aproximadamente, na região de, próximo de, ou em torno de. Quando o termo "cerca de" for usado em conjunção com uma faixa numérica, ele modifica aquela faixa extendendo os limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo "cerca de" é usado aqui para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor estabelecido por uma variação de 20 %.
[0048] Os termos técnicos e científicos usados aqui e não especificamente definidos têm o significado comumente entendido por aqueles versados na técnica ao qual a presente invenção pertence.
Modalidades da Invenção
[0049] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I):
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e/ou pró-fármaco, seus enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, ou sua misturas em qualquer relação, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que X é CH2, Y é selecionado de CH2, O ou S(O)2; ou X e Y juntamente com a ligação entre eles forma -CH=CH- ou -C=C-; G é N ou CH; R1 é arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, -NR6R7, -OR8, -S(O)nR9, -(CH2)r-C(O)R10, -CN, - 6 7 6 10 6 9 6 11 12 C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , - 6 8 6 11 12 6 7 NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , oxo, opcionalmente substituído alquila, opcionalmente substituído -(CH2)p- cicloalquila, opcionalmente substituído -(CH2)m- heterociclila, opcionalmente substituído -(CH2)q-heteroarila, opcionalmente substituído alquenila, e opcionalmente substituído alquinila; R2 é independentemente selecionado de opcionalmente substituído C1-C6 alquila, opcionalmente substituído C1-C6 alcóxi, ou opcionalmente substituído C3-C8 cicloalquila; R3, R4 são independentemente escolhidos de hidrogênio, halogênio, -CN, ou opcionalmente substituído C1-C6 alquila, R5 é C1-C6 alquila, ou R3 e R5 juntamente com o átomo O ao qual R5 é ligado e a ligação entre eles forma um anel heterocíclico contendo óxi de 5 ou 6 membros; n é 1 ou 2; m, p, q e R são independentemente escolhidos de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, cada dos quais, com exceção para hidrogênio, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila, mercapto, oxo, alquila, cicloalquila, heterociclila, opcionalmente substituído amino, e opcionalmente substituído amida, em que cada grupo opcionalmente substituído acima para os quais o(s) substituínte(s) é (são) não especificamente designados, pode ser não substituído ou independentemente substituído com um ou mais, tal como um, dois ou três, substituintes independentemente escolhidos de C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, aril-C1-C6 alquil-, heteroaril-C1-C6 alquil-, C1-C6 haloalquil-, -OC1-C6 alquila, -OC2-C6 alquenila, -OC1-C6 alquilfenila, -C1-C6 alquil-OH, -C1-C6 alquil-SH, -C1C6 alquil-O-C1-C6 alquila, -OC1-C6 haloalquila, halo, -OH, mercapto, -NH2, -C1-C6 alquil-NH2, -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1- C6 alquil)(C1-C6 alquilfenila), -NH(C1-C6 alquilfenila), ciano, nitro, oxo, -C(O)-OH, -C(O)OC1-C6 alquila, -CON(C1-C6 alquila)2, -CONH(C1-C6 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C6alquila), -NHC(O)(fenila), -N(C1-C6 alquil)C(O)(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)C(O)(fenila), -C(O)C1-C6 alquila, -C(O)C1-C6 alquilfenila, -C(O)C1-C6 haloalquila, -OC(O)C1-C6 alquila, -S(O)2-C1-C6 alquila, -S(O)-C1-C6alquila, -S(O)2-fenila, -S(O)2- C1-C6 haloalquila, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 alquila), -S(O)2NH(fenila), -NHS(O)2(C1-C6 alquila), -NHS(O)2(fenila), e -NHS(O)2(C1-C6 haloalquila).
[0050] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), cada grupo opcionalmente substituído acima pode ser não substituído ou independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente escolhidos de hidroxila, mercapto, halo, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -OC1-C6 alquila, -NH2, -N(C1- C6 alquila)2, -NH(C1-C6 alquila), ciano, nitro, oxo, -S(O)2-C1-C6 alquila, - S(O)-C1-C6 alquila, -S(O)2-C1-C6 haloalquila, -C(O)-OH, -C1-C6 alquil-OH, -C1-C6 alquil-SH, heterociclila.
[0051] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), R1 é arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, opcionalmente substituído alquila, opcionalmente substituído -(CH2)m- heterociclila, opcionalmente substituído -(CH2)p- cicloalquila, opcionalmente substituído -(CH2)q- heteroarila, -S(O)nR9, -(CH2)r- C(O)R10, opcionalmente substituído alquenila, opcionalmente substituído alquinila, -OR8, em que n é 1 ou 2; m, p, q e R são independentemente escolhidos de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R8, R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, heterociclila, cada dos quais, com exceção para hidrogênio, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila, oxo, heterociclila; em que "alquila opcionalmente substituído", "opcionalmente substituído heterociclila", "opcionalmente substituído cicloalquila", "opcionalmente substituído heteroarila", "opcionalmente substituído alquenila" e "opcionalmente substituído alquinila" em R1 acima podem ser não substituídos ou independentemente substituídos com um ou mais substituintes independentemente escolhidos de hidroxila, mercapto, halo, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -OC1-C6 alquila, -NH2, -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1-C6 alquila), ciano, nitro, oxo, - S(O)2-C1-C6alquila, -S(O)-C1-C6alquila, -S(O)2-C1-C6 haloalquila, -C(O)-OH, -C1-C6 alquil-OH, -C1-C6 alquil-SH, heterociclila.
[0052] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), R1 é arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (1) halo; (2) oxo; (3) alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxila, mercapto, halo, -OC1- C6 alquila, -NH2, -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1-C6 alquila), ciano, nitro, - S(O)2-C1-C6 alquila, -S(O)-C1-C6 alquila, -C(O)-OH; (4) -(CH2)m- heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -C1-C6 alquil-OH, - C1-C6 alquil-SH e oxo, em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (5) -(CH2)p- alquila não substituído, em que p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (6) -(CH2)q- heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, em que q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (7) -S(O)nR9, em que R9 é C1-C6 alquila, e n é 1 ou 2; (8) - (CH2)r-C(O)R10, em que R10 é heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1C6 alquila e oxo, em que r é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (9) C2-C6 alquenila não substituído; (10) C2-C6 alquinila não substituído; (11) -OR8, em que R8 é selecionado de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de heterociclila.
[0053] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), R1 é arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (1) halo; (2) -NR6R7, em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído por amino que é opcionalmente substituído por C1-C6 alquila; (3) -OR8, em que R8 é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de: heterociclila opcionalmente substituído por -OH ou mercapto, e amino opcionalmente substituído por C1-C6 alquila, (4) -S(O)nR9, em que R9 é C1-C6 alquila, e n é 1 ou 2; (5) -(CH2)r-C(O)R10, em que R10 é C1-C6alquila, ou heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila e oxo, em que r é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (6) -CN; (7) -C(O)NR6R7, em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído por amino que é opcionalmente substituído por C1-C6 alquila; (8) -NR6C(O)R10, em que R6 é H, e R10 é C1-C6alquila; (9) oxo; (10) alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxila, mercapto, halo, -OC1-C6alquila, -NH2, -N(C1-C6alquila)2, -NH(C1-C6alquila), ciano, nitro, -S(O)2-C1-C6alquila, -S(O)-C1-C6alquila, -C(O)-OH; (11) -(CH2)p-alquila não substituído, em que p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (12) -(CH2)m-heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, -C1-C6 alquil-OH, -C1-C6 alquil-SH, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquila, -NH2, -N(C1-C6alquila)2, -NH(C1-C6alquila), oxo, - C(O)C1-C6 alquila, em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (13) -(CH2)q-heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, em que q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (14) C2-C6 alquenila não substituído; (15) C2-C6 alquinila não substituído.
[0054] Em qualquer uma das modalidades precedentes, R1 é um radical do anel ou sistema de anel selecionado de
Figure img0003
cada dos quais é opcionalmente substituído como definido acima.
[0055] Em qualquer uma das modalidades precedentes, R1 é selecionado de
Figure img0004
cada dos quais é opcionalmente substituído como definido acima.
[0056] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), R8 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por heterociclila.
[0057] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), R10 é heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila e oxo.
[0058] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), R1 é fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes indenpendentemente selecionados de: (1) halo; (2) alquila opcionalmente substituído por -C(O)-OH; (3) -(CH2)m-heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -C1-C6 alquil-OH, - C1-C6 alquil-SH e oxo, em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (4) -(CH2)q- heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, em que q é 0; (5) - (CH2)r-C(O)R10, em que R10 é heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1C6 alquila e oxo, em que r é 0; (6) C2-C6 alquenila não substituído; (7) C2-C6 alquinila não substituído; (8) -OR8, em que R8 é selecionado de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de heterociclila.
[0059] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), R1 é fenila substituído por piperazinila, cujo piperizinila é opcionalmente substituído por um ou mais C1-C6 alquila ou C3-C8 cicloalquila, preferivelmente C1-C6 alquila, mais preferivelmente, R1 é fenila substituído por piperazinila, que é opcionalmente substituído por um ou mais metila ou etila. Em uma modalidade específica, R1 é fenila substituído por piperazinila, cujo piperizinila é opcionalmente substituído por um ou mais C1-C6 alquila. Em uma modalidade mais específica, R1 é fenila substituído por piperazinila, que é opcionalmente substituído por um ou mais metila ou etila.
[0060] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), R1 é pirazolila, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: (1) alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxila, mercapto, halo, -OC1-C6 alquila, -NH2, -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1-C6 alquila), -S(O)2-C1-C6 alquila, -S(O)-C1-C6 alquila; (2) - (CH2)m-heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (3) -(CH2)p-alquila não substituído, em que p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (4) -(CH2)q- heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, em que q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (5) - S(O)nR9, em que R9 é C1-C6 alquila, e n é 1 ou 2; (6) -(CH2)r-C(O)R10, em que R10 é heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila e oxo, em que r é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0061] Em qualquer uma das modalidades precedentes, R2 é selecionado de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por hidroxila, ou C3-C8 cicloalquila (preferivelmente C3-C6 cicloalquila). Em uma modalidade específica, R2 é metila, etila, metóxi, etoxi substituído com hidroxila, isopropóxi ou ciclopropila. Em uma modalidade específica, R2 é metila.
[0062] Em qualquer uma das modalidades precedentes, R3, R4 são independentemente escolhidos de hidrogênio, halogênio, -CN, ou C1C6 alquila não substituído (preferivelmente C1-C3 alquila não substituído), R5 é C1-C6 alquila, preferivelmente C1-C3 alquila, ou R3 e R5 juntamente com o átomo O ao qual R5 é ligado e a ligação entre eles forma um anel heterocíclico contendo óxi de 5 ou 6 membros. Em uma modalidade específica, R3 é hidrogênio, F, Cl, Br, -CN, metila, R4 é hidrogênio ou F, R5 é metila ou etila. Em outra modalidade específica, R4 é hidrogênio, e R3 e R5 juntamente com o átomo O ao qual R5 é ligado e a ligação entre eles forma anel furano ou di- hidrofurano.
[0063] Em uma modalidade específica, o composto de fórmula (I) é selecionado de Compostos 1-309 preparados nos Exemplos.
[0064] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0065] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de inibir in vivo ou in vitro a atividade de FGFR, compreendendo contactar FGFR com uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui.
[0066] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar uma doença responsável pela inibição de FGFR, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva para tratar referida doença de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui.
[0067] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uso de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui para tratar uma doença responsável pela inibição de FGFR.
[0068] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uso de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui na fabricação de um medicamento para tratar uma doença responsável pela inibição de FGFR.
[0069] Em algumas modalidades, referida doença responsável pela inibição de FGFR é câncer, por exemplo, câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de mama, câncer de ovário, carcinoma endometrial, ou carcinoma de bexiga.
[0070] O composto de fórmula (I) descrito aqui e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui pode ser sintetizado de materiais de partida comercialmente disponíveis por métodos bem conhecidos na técnica, tomados juntamente com a descrição neste pedido de patente. Os seguintes esquemas ilustram os métodos para preparação de alguns dos compostos descritos aqui. Esquema I
Figure img0005
[0071] Como mostrado no Esquema I, compostos de fórmula (I) podem ser obtidos da redução de compostos de fórmula (V). A redução pode ser conduzida com hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio ou platina etc, ou conduzida com outros redutores tal como 4-metilbenzenossulfonoidrazida etc. Compostos de fórmula (V) podem ser obtidos de compostos de fórmula (IV) com a reação de aminólise sem ou com outro reagente tal como trimetilalumínio. Em outras modalidades, compostos de fórmula (I) podem ser obtidos de compostos de fórmula (III), que podem ser obtidos da redução de compostos de fórmula (IV), com o método de reação de hidrólise e em seguida a reação de acoplamento ou com outros métodos adequados que podem ser reconhecidos por alguém versado na técnica, e R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente.Esquema II
Figure img0006
[0072] Como mostrado no Esquema II, compostos de fórmula (VIII) podem ser obtidos dos compostos de fórmula (VI) sob as condições descritas no Esquema I, e R1, R2, R3 e Y são como definidos anteriormente. Os compostos desse modo obtidos podem ser também modificados em suas posições periféricas para fornecer os compostos desejados. Transformações químicas sintéticas são descritas, por exemplo, em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley e Sons (1999); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995) e subsequentes edições dos mesmos.
[0073] Antes do uso, o composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui pode ser purificado por cromatografia de coluna, cromatografia líquida de alta performance, cristalização ou outros métodos adequados.
Utilidade e Composições Farmacêuticas
[0074] Uma composição compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui pode ser administrada de várias maneiras conhecidas, tal como oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como usado aqui inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracranial ou técnicas de infusão.
[0075] Uma composição oral pode ser qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, porém não limitada a, comprimidos, cápsulas, emulsões, e suspensões aquosas, dispersões e soluções. Veículos comumente usados para comprimidos incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados aos comprimidos. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas ou emulsões são administradas oralmente, o ingrediente ativo pode ser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa combinada com agentes emulsificantes ou de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes, ou colorantes podem ser adicionados.
[0076] Uma composição injetável estéril (por exemplo, suspensão aquosa ou oleaginosa) pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na arte usando agentes umectantes ou dispersantes adequados (tal como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. O intermediário injetável estéril pode também ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os solventes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução de coreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio de suspensão ou solvente (por exemplo, mono ou diglicerídeos sintéticos). Ácidos graxos, tal como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis no Intermediário de injetáveis, como são óleos farmaceuticamnete aceitáveis naturais, tal como óleo de oliva ou óleo de castor, especialmente em suas versões polioxietilatadas. Estas soluções ou suspensões de óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, ou carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares.
[0077] Uma composição de inalação pode ser preparada de acordo com técnicas bem conhecidas na arte de formulação farmacêutica e pode ser preparada como soluções em salina, empregando álcool de benzila ou outros preservativos adequados, promotores de absorção para realçar biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na técnica.
[0078] Uma composição tópica pode ser formulada em forma de óleo, creme, loção, unguento, e similares. Veículos adequados para a composição incluem oleos begetais ou minerais, vaselina branca (parafina macia branca), óleos ou gorduras de cadeia ramificada, gorduras animais e alcoóis de peso molecular elevado (maior do que C12). Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável é aquele em que o ingrediente ativo é solúvel. Emulsificantes, estabilizantes, umectantes e antioxidantes podem também ser incluídos bem como agentes de conferência de cor ou fragrância, se desejado. Adicionalmente, realçadores de penetração transdérmica podem ser empregados naquelas formulações tópicas. Exemplos de tais realçadores podem ser encontrados em Patentes dos Estados Unidos 3.989.816 e 4.444.762.
[0079] Cremes podem ser formulados de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha autoemulsificante e água, em cuja mistura o ingrediente ativo, dissolvido em uma pequena quantidade de um óleo, tal como óleo de amêndoa, é misturado. Um exemplo de tal creme é aquele que inclui, por peso, cerca de 40 partes de água, cerca de 20 partes de cera de abelha, cerca de 40 partes de óleo mineral e cerca de 1 parte de óleo de amêndoa. Unguentos podem ser formulados misturando uma solução do ingrediente ativo em um óleo vegetal, tal como óleo de amêndoa, com parafina macia quente e deixando a mistura resfriar. Um exemplo de tal unguento é aquele que inclui cerca de 30 % por peso de óleo de amêndoa e cerca de 70 % por peso de parafina macia branca.
[0080] Um veículo farmaceuticamente aceitável refere-se a um veículo que é compatível com ingredientes ativos da composição (e em algumas modalidades, capaz de estabilizar os ingredientes ativos) e não prejudicial ao indivíduo a ser tratado. Por exemplo, agentes solubilizantes, tais como ciclodextrinas (que formam complexos mais solúveis específicos com o composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui), podem ser utilizados como excipientes farmacêuticos para liberação dos ingredientes ativos. Exemplos de outros veículos incluem dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, celulose, sulfato de laurila de sódio, e pigmentos tal como D&C Yellow # 10.
[0081] Ensaios in vitro adequados podem ser usados para avaliar preliminarmente a eficácia do composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui, em inibir a atividade de FGFR cinase. O composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui pode também ser examinado para eficácia em tratar doença inflamatória por ensaios in vivo. Por exemplo, o composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui pode ser administrado a um animal (por exemplo, um modelo de camundongo) tendo doença inflamatória e seus efeitos terapêuticos podem ser acessados. Com base nos resultados, uma faixa de dosagem apropriada e rotina de administração para animais, tais como humanos, podem também ser determinadas.
[0082] O composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui pode ser usado para ativar um efeito profilático ou terapêutico benéfico, por exemplo, em indivíduos com câncer. Como usado aqui, o termo "câncer" refere-se a um distúrbio celular caracterizado por proliferação celular desregulada ou descontrolada, diferenciação celular diminuída, habilidade inapropriada para invadir tecido circundante, e/ou habilidade para estabilizar novo desenvolvimento em sítios ectópicos. O termo "câncer" inclui, porém não é limitado a, tumores sólidos e tumores transmissíveis pelo sangue. O termo "câncer" abrange doenças de pele, tecidos, órgãos, osso, cartilagem, sangue, e vasos. O termo "câncer" também abrange cânceres primários e metastáticos.
[0083] Exemplos não limitantes de tumores sólidos incluem câncer pancreático; câncer de bexiga; câncer colorretal; câncer de mama, incluindo câncer de mama metastático; câncer de próstata, incluindo câncer de próstata dependente de andrógeno e independente de andrógeno; câncer renal, incluindo, por exemplo, carcinoma de célula renal metastático; câncer hepatocelular; câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), carcinoma bronquioloalveolar (BAC), e adenocarcinoma do pulmão; câncer ovariano, incluindo, por exemplo, câncer epitelial progressivo ou peritoneal primário; câncer cervical; câncer gástrico; câncer de esôfago; câncer de cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma de célula escamosa da cabeça e pescoço; câncer de pele, incluindo, por exemplo, melanoma malígno; câncer neuroendócrino, incluindo tumores neuroendócrinos metastáticos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto, e astrocitoma anaplásico adulto; câncer de osso; sarcoma de tecido macio; e carcinoma de tireóide.
[0084] Exemplos não limitantes de malignidades hematológicas incluem leucemia mieloide aguda (AML); leucemia mieloide crônica (CML), incluindo fase blástica de CML e CML acelerada (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL); doença de Hodgkin (HD); linfoma de não Hodgkin (NHL), incluindo linfoma folicular e linfoma de células do manto; linfoma de célula B; linfoma de célula T; mieloma múltiplo (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicas (MDS), incluindo anemia refratória (RA), anemia refratória com sideroblastos anelados (RARS), (anemia refratória com excesso de blastos (RAEB), e RAEB em transformação (RAEB-T); e síndromes mieloproliferativas.
[0085] Em algumas modalidades, os exemplos do câncer a ser tratado incluem, porém não são limitados a, câncer de pulmão (tal como câncer de pulmão de célula não pequena escamosa (NSCLC), câncer de pulmão de célula pequena (SCLC)), câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de mama, câncer de ovário, carcinoma endométrico, e carcinomas de bexiga.
[0086] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui é administrado em conjunção com outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico é aquele que é normalmente administrado aos pacientes com a doença ou condição sendo tratada. O composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui pode ser administrado com o outro agente terapêutico em uma forma de dosagem única ou como uma forma de dosagem separada. Quando administrado como uma forma de dosagem separada, o outro agente terapêutico pode ser administrado antes de, ao memso tempo como, ou seguindo administração do composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui.
[0087] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui é administrado em conjunção com um agente antineoplásico. Como usado aqui, o termo "agente antineoplásico" refere-se a qualquer agente que é administrado a um indivíduo com câncer para o propósito de tratar o câncer. Agentes antineoplásicos de exemplos não limitantes incluem: radioterapia; imunoterapia; agentesquimioterapêuticos de dano de DNA; e agentes quimioterapêuticos que interrompem a replicação celular.
[0088] Exemplos não limitantes de agentes quimioterapêuticos de dano de DNA incluem inibidores de topoisomerase I (por exemplo, irinotecano, topotecano, camptotecina e análogos ou metabólitos dos mesmos, e doxorubicina); inibidores de topoisomerase II (por exemplo, etoposídeo, teniposídeo, e daunorubicina); agentes alquilantes (por exemplo, melfalan, clorambucila, busulfan, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato, mitomicina C, e ciclofosfamida); intercaladores de DNA (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, e carboplatina); intercaladores de DNA e geradores de radical livre tal como bleomicina; e miméticos de nucleosídeo (por exemplo, 5-fluorouracila, capecitibina, gencitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentoestatina, e hidroxiureia).
[0089] Agentes quimioterapêuticos que interrompem a replicação celular incluem: paclitaxel, docetaxel, e análogos relacionados; vincristina, vinblastina, e análogos relacionados; talidomida e análogos relacionados (por exemplo, CC-5013 e CC-4047); inibidores de proteína tirosina cinase (por exemplo, mesilato de imatinib e gefitinib); inibidores de proteasoma (por exemplo, bortezomib); inibidores de NF- kappa B, incluindo inibidores de I kappa B cinase; anticorpos que ligam-se às proteínas superexpressas em cânceres e desse modo sub-regulam a replicação celular (por exemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab, e bevacizumab); e outros inibidores de proteínas ou enzimas conhecidos serem super-regulados, superexpressos ou ativados em cânceres, a inibição dos quais sub-regula a replicação celular.
EXEMPLOS
[0090] Os exemplos abaixo são destinados a ser puramente exemplares e não devem ser considerados limitantes de qualquer maneira. Esforços foram feitos para garantir a precisão com respeito aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), porém, alguns desvios e erros experimentais devem ser considerados. A menos que indicado de outro modo, as partes são partes por peso, temperatura é em graus centigrados, e pressão é em ou próxima a atmosférica. Todos os dados de MS foram checados por agilent 6120 e/ou agilent 1100. Espectros de 1H-NMR foram registrados em um instrumento operando a 400 MHz. Espectros de NMR foram obtidos como soluções de CDCl3 (reportadas em ppm), usando clorofórmio como o padrão de referência (7,26 ppm), ou internamente tetrametilsilano (0,00 ppm) quando apropriado. Outros solventes de NMR foram usados quando necessário. Quando multiplicidades de pico são reportadas, as seguintes abreviações são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), q (quarto), br (amplificado), dd (duplo de dupletos) dt (duplo de tripletos). Constantes de acoplamento, quando fornecidas, são reportadas em Herz (Hz). Todos os reagentes, exceto intermediários, usados nesta invenção são comercialmente disponíveis. Todos os nomes de composto exceto os reagentes foram gerados por Chemdraw.
[0091] Além disso, por conveniência e como claramente entendido por aqueles versados na técnica, nem todos os átomos de hidrogênio foram expressamente indicados como ligação em cada átomo de carbono e/ou nitrogênio. Por exemplo, Composto 16 é retratado pela formula
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no Exemplo 3 abaixo, em que um átomo de hidrogênio ligando ao átomo de nitrogênio entre o anel pirimidina e o anel fenila foi omitido. Correspondentemente, esta fórmula representa o mesmo composto da formula
Figure img0008
[0092] Nos seguintes exemplos, as abreviações abaixo são usadas: AIBN a,a'-azo-isobutironitrila CCl4 perclorometano DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietila DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida EA acetato de etila h hora(s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetra-metilurônio ISCO cromatografia combiflash KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potássio mL mililitro(s) min minuto(s) MeOH metanol NBS N-bromosuccinimida NIS N-iodosuccinimida PE éter de petróleo Pd(dppf)Cl2<H2Cl2 complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) PdCl2(PPh3)2 dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) PPh3 trifenilfosfina PTLC cromatografia de camada fina preparativa THF tetraidrofurano TFA ácido trifluoroacético Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Intermediário 1 3-Bromo-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metila
Figure img0009
(A) ácido 3-bromo-4-fluoro-5-iodobenzoico
[0093] A uma mistura de ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico (45 g, 0,21 mol) em H2SO4 (96 %, 150 mL) foi adicionado NIS (50 g, 0,22 mol) em porções a 0 °C em 30 min. A mistura foi ag itada em temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, a mistura foi diluída por água gelada, filtrada. A massa filtrante foi lavada por água gelada, secada para produzir o composto título como um sólido amarelo (60 g, 84,7 % de produção). MS (m/z): 342,7, 344,7 (M-H)-.
(B) ácido 3-bromo-4-fluoro-5-hidroxibenzoico
[0094] Uma mistura de ácido 3-bromo-4-fluoro-5-iodobenzoico (60 g, 0,17 mol), Cu2O (3,0 g, 0,021 mol) e NaOH (35 g, 0,88 mol) em água (600 mL) foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi acidificado com HCl aquoso (5 N) e extraído com EA. A camada orgânica foi separada, concentrada e secada para fornecer o composto título como um sólido amarelo (35 g, 85,6 % de produção).
(C) 3-bromo-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metila
[0095] A uma mistura de ácido 3-bromo-4-fluoro-5-hidroxibenzoico (35 g, 0,15 mol) e K2CO3 (45 g, 0,32 mol) em DMF (150 mL) foi adicionado iodometano (45 g, 0,32 mol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80 °C durante 4 h. A mistura foi em seguida diluída por água, extraída por EA. A camada orgânica foi separada e concentrada, e o resíduo foi em seguida purificado por meio de cromatografia de sílica gel (PE/EA) para fornecer o composto título como um sólido branco (15 g, 38,3 % de produção). MS (m/z): 263,2, 265,2 (M+H)+.
[0096] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com os procedimentos de intermediário 1, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0010
Intermediário 9 4-Bromo-3-iodo-5-metoxibenzoato de metila
Figure img0011
(A) ácido 4-bromo-3,5-diiodobenzoico
[0097] A uma mistura de ácido 4-bromobenzoico (2,7 g, 13 mmol) em H2SO4 (96 %, 50 mL) foi adicionado NIS (7,5 g, 33 mmol) em porções a 0 °C em 15 min e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi diluída por água gelada, seguida por solução aquosa de Na2SO3. Em seguida, a mistura foi filtrada. A massa filtrante foi lavada por água gelada, secada para produzir o composto título como um sólido rosa leve (5,8 g, 95,4 % de produção). MS (m/z): 450,5, 452,5 (M-H)-.
(B) ácido 4-bromo-3-hidróxi-5-iodobenzoico
[0098] Uma mistura de ácido 4-bromo-3,5-diiodobenzoico (3,0 g, 6,6 mmol), Cu2O (0,10 g, 0,70 mmol) e NaOH (1,4 g; 35 mmol) em água (30 mL) foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi em seguida diluída por água, acidificada por HCl aquoso (10 N), em seguida filtrada. A massa filtrante foi lavada por água gelada e secada para fornecer o composto título como um sólido amarelo (1,8 g, 79,2 % de produção). MS (m/z): 340,6, 342,6 (M-H)-.
(C) 4-bromo-3-iodo-5-metoxibenzoato de metila
[0099] A uma mistura de ácido 4-bromo-3-hidróxi-5-iodobenzoico (1,8 g, 5,3 mmol) e K2CO3 (1,8 g, 13 mmol) em DMF (30mL) foi adicionado iodometano (1,7 g, 12 mmol) em temperatura ambiente e em seguida a mistura foi agitada a 80 °C durante 4 horas. A mistura foi em seguida diluída por água, extraída por EA. A camada orgânica foi separada e concentrada para fornecer o composto título como um sólido cinza (1,9 g, 97,6 % de produção). MS (m/z): 370,7, 372,7 (M+H)+. Intermediário 10 3-bromo-N,5-dimetoxibenzamida
Figure img0012
(A) 3-bromo-5-iodo-N-metoxibenzamida
[00100] A uma solução de ácido 3-bromo-5-iodobenzoico (5,0 g, 15 mmol) e cloridrato de metoxilamina (1,3 g, 16 mmol) em DCM (70 mL) foram adicionados HATU (7,0 g, 18 mmol) e DIPEA (4,0 g, 31 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, diluída por água e extraída por DCM. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (DCM/MeOH) para fornecer o composto título como um sólido branco (4,2 g, 77,1 % de produção). MS (m/z): 356,2, 358,2 (M+H)+.
(B) 3-bromo-N,5-dimetoxibenzamida
[00101] Uma mistura de 3-bromo-5-iodo-N-metoxibenzamida (3,6 g, 10 mmol), CuI (0,20 g, 1,1 mmol), 1,10-fenantrolina (0,38 g, 2,1 mmol) e Cs2CO3 (4,6 g, 14 mmol) em MeOH (20 mL) foi aquecida a 100 °C durante 1 h sob micro-ondas. A mistura foi em seguida filtrada e a massa filtrante foi lavada por MeOH (20 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (PE/EA) para fornecer o composto título como um sólido café (1,1 g, 41,8 % de produção). MS (m/z): 262,0, 260,0 (M+H)+. Intermediário 11 2,4-Difluoro-5-metóxi-3-metilbenzoato de metila
Figure img0013
(A) 2,4-difluoro-5-metóxi-3-metilbenzoato de metila
[00102] A uma solução de 4-fluoro-3-metóxi-5-metilbenzoato de metila (5,0 g, 25,23 mmol) e tetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4- fluoro-1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano-1,4-dio (9,8 g, 27,66 mmol) em acetonitrila (150 mL) foi adicionado ácido acético (30 mL) e a mistura resultante foi agitada a 70 oC durante 18 h sob atmosfera de nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (eluída com EA em PE 0~100 %) para fornecer o composto título como um sólido branco (1,50 g, 27,5 % de produção). MS (m/z): 217,0 (M+H)+. Intermediário 12 3-(Bromometil)-4-cloro-5-metoxibenzoato de metila
Figure img0014
(A) 3-(bromometil)-4-cloro-5-metoxibenzoato de metila
[00103] A uma solução de 4-cloro-3-metóxi-5-metilbenzoato de metila (2,00 g, 9,32 mmol) em CCl4 (40 mL) foram adicionados NBS (1,99g, 11,18 mmol) e AIBN (153 mg, 0,93 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 70 oC durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sukfato de sódio anidroso e concentradas. O resíduo foi suspenso em PE (5 mL) e agitado durante 1 h em temperatura ambiente. Após filtragem, a massa filtrante foi lavada com PE (2*2 mL), secada sob pressão reduzida a 60 oC durante 1 h para fornecer um sólido amarelo (2,66 g, 97,3 % de produção). MS (m/z): 293,0/295,0 (M+H)+.
[00104] O seguinte intermediário foi preparado de acordo com os procedimentos de intermediário 12, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0015
Intermediário 15 1-etil-1H-pirazol-4-amina
Figure img0016
(A) 1-Etil-1H-pirazol-4-amina
[00105] A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (500 mg, 4,42 mmol) em THF anidroso (20 mL) foi adicionado NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 353 mg, 8,84 mmol) em porções a 0 oC. A mistura resultante foi agitada a 0 oC durante 10 min., em seguida 1- bromoetano (723 mg, 6,64 mmol) em THF anidroso (2 mL) foi adicionado gota a gota a 0 oC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h., em seguida a reação foi saciada com H2O (20 mL) e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa resultante foi extraída com EA (2*30 mL). Os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (30 mL) e em seguida Pd/C (10 %, 100 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 16 h. O catalisador foi filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluída com MeOH em H2O 0~100 %) para fornecer o composto título como óleo marrom (260 mg, 52,9 % de produção, 2 etapas). MS (m/z): 112,1 (M+H)+. Intermediário 16 3-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila
Figure img0017
(A) 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila
[00106] A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (1, 2,0 g, 17,7 mmol), 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (4,2 g, 21,2 mmol) e PPh3 (6,9 g, 26,6 mmol) em THF (35 mL) foi adicionado DEAD (4,6 g, 26,6 mmol) gota a gota com resfriamento por banho de água gelada. Após adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 12 h. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (eluída com EA em PE 0 - 60 %) para fornecer um óleo amarelo (2,5 g, 47,7 % de produção). MS (m/z): 197,0 (M+H-100)+.
(B) 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila
[00107] Uma mistura de 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (1,0 g, 3,37 mmol) e Pd/C (5 %, 200 mg) em MeOH (20 mL) foi agitada sob 1 atm de H2 em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um óleo marrom (920 mg, produção quantitativa). MS (m/z): 267,0 (M+H)+.
[00108] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com os procedimentos de intermediário 16, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0018
Intermediário 26 (R)-1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
Figure img0019
(A) (R)-1-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[00109] A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (500 mg, 4,42 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados (R)-2-metiloxirano (282 mg, 4,86 mmol) e K2CO3 (1,2 g, 8,84 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C em um tubo selado durante 16 h. A mistura de reação foi dividida entre H2O (30 mL) e EA (30 mL). A camada orgânica foi concentrada e purificada por meio de ISCO (PE/ EA) para fornecer o composto título como um óleo incolor (360 mg, 47,6 % de produção). MS (m/z): 171,9 (M+H)+
(B) (R)-1-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[00110] A uma solução de (R)-1-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (140 mg, 0,82 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Pd/C (10 %, 50 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 16 h. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto título como um óleo marrom (115 mg, 0,82 mmol, produção quantitativa). MS (m/z): 142,1 (M+H)+.
[00111] O seguinte intermediário foi preparado de acordo com os procedimentos de intermediário 26, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0020
Intermediário 28 3-(4-etilpiperazin-1-il)aniline
Figure img0021
(A) 1-etil-4-(3-nitrofenil)piperazina
[00112] Uma mistura de 1-etilpiperazina (3,23 g, 0,0283 mol) e 1- fluoro-3-nitrobenzeno (2,0 g, 0,0142 mol) foi aquecida ao refluxo durante 2 dias. A mistura resultante foi resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo foi vertido em água (50 mL), extraído com EA (2*50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluída com EA em PE 0 - 70 %) para fornecer um sólido amarelo (1,80 g, 54,0 % de produção). MS (m/z): 236,1 (M+H)+.
(B) 3-(4-etilpiperazin-1-il)anilina
[00113] Uma mistura de 1-etil-4-(3-nitrofenil)piperazina (1,8 g, 0,00765 mol) e níquel Raney (1,0 g) em MeOH (20 mL) foi agitada sob 1 atm de H2 em temperatura ambiente durante 6 h. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer uma suspensão cinza (1,5 g, 95,5 % de produção). MS (m/z): 206,2 (M+H)+.
[00114] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com os procedimentos de intermediário 28, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0022
Intermediário 31 5-bromo-N-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2- amina
Figure img0023
(A) 5-bromo-N-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin- 2-amina
[00115] Uma mistura de 5-bromo-2-cloropirimidina (392 mg, 2,03 mmol), 4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)anilina (416 mg, 1,968 mmol) e TFA (0,5 mL, 6,09 mmol) em propan-2-ol (5 mL) foi agitada a 150 °C durante 80 min sob micro-ondas. A mistura re sultante foi concentrada, basificada com água de amônia, purificada por meio de ISCO (DCM/MeOH) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (550 mg, 74,9 % de produção). MS (m/z): 362,0(M+H)+.
[00116] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com os procedimentos de intermediário 31, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0024
Figure img0025
Intermediário 37 4-((6-bromopiridin-3-il)metil)morfolina
Figure img0026
(A) 4-((6-bromopiridin-3-il)metil)morfolina
[00117] A uma solução de 6-bromonicotinaldeído (1,0 g, 5,4 mmol) e morfolina (0,50 g, 5,7 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (1,8 g, 8,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada e purificada por meio de ISCO (eluída com MeOH em H2O 0~100 %) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (0,80 g, 57,9 % de produção). MS (m/z): 256,9/258,9 (M+H)+.Intermediário 38 1-(4-aminofenil)piridin-2(1H)-ona
Figure img0027
(A)1-(4-aminofenil)piridin-2(1H)-ona
[00118] Uma mistura de piridin-2-ol (2,00 g, 21,0 mmol), 4- iodoanilina (4,61 g, 21,0 mmol), 8-quinolinol (0,61 g, 4,2 mmol), CuI (0,80 g, 4,2 mmol) e Cs2CO3 (10,26 g, 31,5 mmol) em DMSO (50 mL) foi agitada a 120 oC durante a noite. Após filtragem, o filtrado foi dividido entre EA e água e a camada aquosa foi também extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para fornecer o composto título como um sólido verde (1,56 g, 39,8 % de produção). MS (m/z): 186,9 (M+H)+.Intermediário 39 4-Cloro-3-metóxi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)vinil)benzoato de (E)-metila
Figure img0028
(A) 4-Cloro-3-metóxi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)vinil)benzoato de (E)-metila
[00119] Uma mistura de 3-bromo-4-cloro-5-metoxibenzoato de metila (24 g, 86 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (26,5 g, 172 mmol), Pd(PPh3)4 (6 g, 5,16 mmol) e DIPEA (27,7 g, 215 mmol) em anisol (450 mL) foi agitada a 140 °C sob atmosfera de nitrogênio durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (eluída com PE/ EA=10:1). O produto cru após a purificação foi lavado com PE novamente para fornecer o composto título como um sólido amarelo (14,5 g, 47,9 % de produção). MS (m/z): 353,1 (M+H)+.
[00120] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com os procedimentos de intermediário 39, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0029
Figure img0030
Intermediário 48 4-Cloro-3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de (E)- metila
Figure img0031
(A) 4-cloro-3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de (E)-metila
[00121] Uma mistura de 4-cloro-3-metóxi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2 -dioxaborolan-2-il)vinil)benzoato de (E)-metila (8,0 g, 23 mmol), 5-bromo-2-cloropirimidina (5,5 g, 28 mmol), K2CO3 (7,8 g, 56 mmol) e Pd(dppf)Cl2<H2Cl2 (0,80 g, 1,1 mmol) em dioxano (100 mL) e água (20 mL) foi aquecida a 80 °C durante 30 min. Em seg uida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre água (400 mL) e DCM (300 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2*150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. Em seguida, o resíduo foi disperso em etanol (50 mL) e filtrado. A massa filtrante foi lavada por etanol (3*20 mL) e em seguida secada para fornecer o composto título como um sólido amarelo (5,5 g, 71,5 % de produção). MS (m/z): 338,9 (M+H)+.
[00122] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com os procedimentos de intermediário 48, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0032
Figure img0033
Exemplo 1: Síntese de Compostos 1-8 Composto 1 3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5- metóxi-N-metilbenzamida
Figure img0034
(A) 3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de (E)-metila
[00123] Uma mistura de (E)-N-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-5-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)pirimidin-2-amina (170 mg, 0,39 mmol), 3-bromo-5-metoxibenzoato de metila (96 mg, 0,39 mmol), Pd(dppf)Cl2<H2Cl2 (16 mg, 0,020 mmol) e Na2CO3 (103 mg, 0,975 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi agitada a 120 °C durante 30 min sob micro-ondas. A mistura resultante foi dividida entre HCl a 2 N (20 mL) e EA (30 mL). Em seguida, a camada aquosa foi baseada com NaOH a 2 N para pH=8 e extraída com EA (2*30 mL). Os extratos combinados foram concentrados para fornecer o composto título como um sólido laranja (100 mg, 54,1 % de produção). MS (m/z): 474,0 (M+H)+.
(B)(E)-3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)- 5-metóxi-N-metilbenzamida
[00124] Uma mistura de 3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino) pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de (E)-metila (100 mg, 0,211 mmol) e metilamina (5 mL, 35 % de solução em etanol) foi agitada a 120 °C durante 50 min sob micro-ondas. A mistura re sultante foi dividida entre água (20 mL) e EA (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EA (2*20mL). A camada orgânica combinada foi concentrada para fornecer o composto título como um sólido amarelo (60 mg, 60,1 % de produção). MS (m/z): 472,9(M+H)+.
(C)3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5- metóxi-N-metilbenzamida
[00125] A uma mistura de (E)-3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1- il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metóxi-N-metilbenzamida (60 mg, 0,127 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (10 %, 20 mg). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura resultante foi filtrada através de celita, o filtrado foi concentrado, purificado por meio de PTLC (DCM/MeOH = 15:1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (19 mg, 31,5 % de produção). MS (m/z): 474,9(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (s, 2H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,18 - 3,12 (m, 4H), 2,94 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 - 2,62 (m, 4H), 2,49 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00126] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 1, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
Exemplo 2: Síntese de Compostos 9-13 Composto 9 3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5- metóxi-N-metilbenzamida
Figure img0038
(A) 3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5- metoxibenzoato de (E)-metila
[00127] Uma mistura de 5-bromo-N-(3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil) pirimidin-2-amina (113 mg, 0,31 mmol), 3-metóxi-4-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)benzoato de (E)-metila (100 mg, 0,31 mmol), K2CO3 (87 mg, 0,63 mmol), Pd(dffp)2Cl2.CH2Cl2 (20 mg, 0,022 mmol) e água (1 mL) em dioxano (5 mL) foi aquecida a 100 oC durante 1 h sob micro-ondas. A mistura resultante foi resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi concentrada, purificada por meio de ISCO (eluída com MeOH em DCM 0 - 10 %) para fornecer um sólido amarelo (70 mg, 47,4 % de produção). MS (m/z): 462,2 (M+H)+.
(B) (E)-3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5- il)vinil)-5-metóxi-N-metilbenzamida
[00128] Uma mistura de 3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino) pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de (E)-metila (70 mg, 0,15 mmol) em metilamina (5 mL, 35 % de solução em etanol) foi aquecida a 120 oC durante 30 min sob micro-ondas. A mistura resultante foi resfriada e concentrada em vácuo para fornecer um sólido amarelo (70 mg, produção quantitativa). MS (m/z): 473,2 (M+H)+.
(C) 3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5- metóxi-N-metilbenzamida
[00129] Uma mistura de (E)-3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil) amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metóxi-N-metilbenzamida (70 mg, 0,15 mmol) e Pd/C (5 %, 25 mg) em MeOH (15 mL) foi agitada sob 1 atm de H2 a 40 oC durante 12 h. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de PTLC (DCM/MeOH = 10:1) para fornecer o composto título como um sólido branco (23,0 mg, 32,8 % de produção). MS (m/z): 475,2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz) 3,83 (s, 3H), 3,31 - 3,26 (m, 4H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00130] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 9, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0039
Figure img0040
Exemplo 3: Síntese de Compostos 14-17 Composto 14 3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-N,5-dimetoxibenzamida
Figure img0041
(A)(E)-3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5- il)vinil)-N,5-dimetoxibenzamida
[00131] Uma mistura de (E)-N,3-dimetóxi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2- dioxaborolan-2-il)vinil)benzamida (0,10 g, 0,30 mmol), 5-bromo- N-(3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina (0,11 g, 0,30 mmol), Na2CO3 (0,07 g, 0,66 mmol) e Pd(dffp)2Cl2.CH2Cl2 (0,025 g, 0,034 mmol) em dioxano (5 mL) e água (1 mL) foi aquecida a 100 °C durante 30 min sob micro-ondas. Em seguida, a mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por meio de ISCO (eluída com MeOH em H2O 0~100 %) diretamente para fornecer o composto título como um sólido amarelo (0,036 g, 24,6 % de produção). MS (m/z): 489,7 (M+H)+.
(B)3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-N,5- dimetoxibenzamida
[00132] A uma solução de (E)-3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil) amino)pirimidin-5-il)vinil)-N,5-dimetoxibenzamida (0,036 g, 0,078 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado Pd/C (10 %, 0,04 g) e a mistura foi agitada a 35 °C durante 40 h sob atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de PTLC (DCM/MeOH) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (0,020 g, 55,3 % de produção). MS (m/z): 491,7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 3H), 6,68 - 6,59 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,23 - 3,17 (m, 4H), 2,89 - 2,79 (m, 4H), 2,68 - 2,61 (m, 4H), 2,49 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00133] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 14, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0042
Exemplo 4: Síntese de Composto 18 Composto 18 3-(2-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5- il)etil)-N,5-dimetoxibenzamida
Figure img0043
(A) 3-metóxi-5-(2-(2-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5- il)vinil)benzoato de (E)-metila
[00134] Uma mistura de 4-(piperazin-1-il)anilina (348 mg, 1,968 mmol), 3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de (E)-metila (600 mg, 1,968 mmol) e TFA (672 mg, 5,904 mmol) em propan-2-ol (30 mL) foi agitada a 150 °C durante 40 min sob mic ro-ondas. A mistura resultante foi concentrada, basificada com água de amônia, purificada por meio de ISCO (DCM/MeOH) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (320 mg, 36,6 % de produção). MS (m/z): 446,3(M+H)+.
(B) 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5- il)vinil)-5-metoxibenzoato de (E)-metila
[00135] Uma mistura de 3-metóxi-5-(2-(2-(4-(piperazin-1-il) fenilamino) pirimidin -5-il)vinil)benzoato de (E)-metila (260 mg, 0,584 mmol), 2-bromoetanol (146 mg, 1,167 mmol) e K2CO3 (242 mg, 1,752 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 65 °C durante a n oite. A mistura resultante foi dividida entre água (30 mL) e EA (30 mL). A fase orgânica foi concentrada para fornecer o composto título como um óleo marrom (200 mg, 70,0 % de produção). MS (m/z): 490,2 (M+H)+.
(C) 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5- il)etil)-5-metoxibenzoato de metila
[00136] A uma mistura de 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)fenilamino) pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de (E)-metila ( 200 mg, 0,409 mmol) em MeOH (8 mL) e THF (2 mL) foi adicionado Pd/C (10 %, 100 mg). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h e 50 °C durante 6 h sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluída com MeOH em H2O 0~100 %) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (85 mg, 42,3 % de produção). MS (m/z): 492,2(M+H)+.
(D) ácido 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxibenzoico
[00137] Uma mistura de 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)fenilamino) pirimidin-5-il)etil)-5-metoxibenzoato de metila (85 mg, 0,173 mmol) e uma solução de hidróxido de sódio a 30 % (0,8 mL, 6,00 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada a 40 °C dura nte 3 horas. A mistura resultante foi concentrada, ajustada para pH = 7 com HCl a 2 N, concentrada, purificada por meio de ISCO (eluída com MeOH em H2O 0~100 %) para fornecer o composto título como um óleo marrom (70 mg, 84,8 % de produção). MS (m/z): 478,2(M+H)+.
(E) 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5- il)etil)-N,5-dimetoxibenzamida
[00138] Uma mistura de ácido 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin- 1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxibenzoico (70 mg, 0,173 mmol), O-metilhidroxilamina (18 mg, 0,220 mmol), HATU (168 mg, 0,441 mmol) e DIPEA (57 mg, 0,441 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura resultante foi concentrada, purificada por meio de ISCO (eluída com MeOH em H2O 0~100 %) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (60 mg, 80,8 % de produção). MS (m/z): 507,2(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (s, 2H),7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 - 7,11 (m, 2H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 3,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,32 - 3,30 (m, 2H), 3,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Exemplo 5: Síntese de Composto 19 Composto 19 3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-N-(2- hidroxietóxi)-5-metoxibenzamida
Figure img0044
(A) 3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5- metoxibenzoato de metila
[00139] A uma solução de 3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1- il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de (E)-metila (0,91 g, 1,9 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 0,5 g) e a mistura foi agitada a 40°C durante 24 h sob hidrogê nio (1atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o composto título como um sólido amarelo (0,68 g, 74,4% de produção). MS (m/z): 476,3 (M+H)+.
(B) ácido 3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5- il)etil)-5-metoxibenzoico
[00140] A uma solução de 3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1- il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxibenzoato de metila (0,68 g, 1,4 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado solução LiOH aquosa (0,20 g LiOH em 5 mL H2O). A mistura foi agitada a 40°C durante 2 h, em seguida por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) diretamente para produzir o composto título como um sólido amarelo (0,503 g, 76,2% de produção). MS (m/z): 462,2 (M+H)+.
(C) 3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5- metóxi-N-(2-(vinilóxi)etóxi)benzamida
[00141] Uma mistura de ácido 3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1- il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxibenzoico (100 mg, 0,210 mmol), O-(2-(vinilóxi)etil)hidroxilamina (32 mg, 0,315 mmol), HATU (240 mg, 0,630 mmol) e DIPEA (81 mg, 0,630 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura resultante foi dividida em água (30 mL) e EA (30 mL). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um sólido amarelo (70 mg, 59,1% de produção). MS (m/z): 547,3(M+H)+.
(D) 3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-N-(2- hidroxietóxi)-5-metoxibenzamida
[00142] A uma mistura de 3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1- il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metóxi-N-(2-(vinilóxi)etóxi)benzamida (70 mg, 0,128 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado 2N HCl (1 mL, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura resultante foi concentrada, basificada com água de amônia, concentrada, purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um sólido amarelo (35 mg, 52,5% de produção). MS (m/z): 521,2(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (s, 2H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 4,00 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,33 - 3,31 (m, 4H), 3,25 - 3,22 (m, 4H), 3,10 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 6: Síntese de Compostos 20-59 Composto 20 3-(2-(2-((4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5- il)etil)-4-fluoro-5-metóxi-N-metilbenzamida
Figure img0045
(A) 3-((E)-2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metila
[00143] Uma mistura de 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)benzoato (278 mg, 0,828 mmol), 5-bromo- N-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina de (E)- metila (300 mg, 0,828 mmol), Pd(dffp)2Cl2.CH2Cl2 (34 mg, 0,041 mmol) e Na2CO3 (220 mg, 2,07 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi agitada a 110 °C durante 25 min. sob micro-onda . A mistura resultante foi concentrada, purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um sólido amarelo (170 mg, 41,8% de produção). MS (m/z): 492,2 (M+H)+.
(B) 3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metila
[00144] A uma mistura de 3-((E)-2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metila (170 mg, 0,346 mmol) em MeOH (10 mL) e THF (4 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 50mg). A mistura foi agitada a 50 °C durante 4 h sob atmosfera de hidrogênio. A mi stura resultante foi filtrada por meio de celita. O filtrado foi concentrado para produzir o composto título como um óleo amarelo (150 mg, 87,9% de produção). MS (m/z): 494,2(M+H)+.
(C) ácido de 3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoico
[00145] Uma mistura de 3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metila (150 mg, 0,304 mmol) e uma solução de 30% hidróxido de sódio (1 mL, 7,50 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada a 40 °C durante 3 h. A mistura resultante foi resfriada em temperatura ambiente, ajustado a pH=7 com 2N HCl, concentrada, purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um óleo marrom (60 mg, 41,2% de produção). MS (m/z): 480,2 (M+H)+.
(D) 3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino) pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metóxi-N-metilbenzamida
[00146] Uma mistura de ácido 3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoico (40 mg, 0,083 mmol), hidrocloreto de metilamina (8,4 mg, 0,125 mmol), HATU (95 mg, 0,250 mmol) e DIPEA (32 mg, 0,250 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura resultante foi purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) e em seguida PTLC (DCM/MeOH=15:1) para produzir o composto título como um sólido amarelo (29 mg, 70,6% de produção). MS (m/z): 493,2(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (s, 2H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 6,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48 - 3,43 (m, 2H), 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 - 2,22 (m, 2H), 1,15 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
[00147] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 20, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0046
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
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Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
Figure img0058
Exemplo 7: Síntese de Compostos 60-76 Composto 60 4-fluoro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4- il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
Figure img0059
(A) 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5- il)vinil)benzoato de (E)-metila
[00148] A uma solução de 3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5- metoxibenzoato de (E)-metila (232 mg, 0,72 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL) foram adicionados 2-metilpiridin-4-amina (93 mg, 0,86 mmol), acetato de paládio(II) (16 mg, 0,072 mmol), Xantphos (83 mg, 0,14 mmol) e Cs2CO3 (703 mg, 2,16 mmol). Em seguida a mistura foi agitada sob micro-onda a 150oC durante 20 min. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em DCM 0%~15%) diretamente para fornecer um sólido amarelo (143 mg, 50,4% de produção). MS (m/z): 395,1 (M+H)+.
(B) 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5- il)etil)benzoato de metila
[00149] A uma solução de 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((2-metilpiridin- 4-il)amino)pirimidin-5-il)vinil)benzoato de (E)-metila (143 mg, 0,36 mmol) em um solvente mixto MeOH/THF (10 mL/10mL) foi adicionado Pd/C (10%, 50 mg). Em seguida A mistura foi purgada com hidrogênio e agitada durante a noite a 35oC sob atmosfera de hidrogênio. Após filtragem, o filtrado foi concentrado e o resíduo (119 mg, 82,8% de produção) foi usado diretamente na etapa seguinte sem further purification. MS (m/z): 397,1 (M+H)+.
(C) ácido 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino) pirimidin-5-il)etil)benzoico
[00150] A uma solução de 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((2-metilpiridin- 4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metila (119 mg, 0,30 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (2 N, 4 mL, 8 mmol). Em seguida a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após concentração, o resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0%~100%) para fornecer um sólido amarelo (110 mg, 95,8% de produção). MS (m/z): 383,1 (M+H)+.
(D) 4-fluoro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino) pirimidin-5-il)etil)benzamida
[00151] A uma solução de ácido 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((2- metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoico (55 mg, 0,14mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados hidrocloreto de metanamina (19 mg, 0,29 mmol), HATU (164 mg, 0,43 mmol) e DIPEA (74 mg, 0,58 mmol). A mistura foi agitada durante 2h em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi purificada com ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) diretamente para produzir o composto título como um sólido amarelo (17,5 mg, 30,8% de produção). MS (m/z): 396,1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 2H), 8,13 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 5,8 Hz, 2,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,91 - 2,86 (m, 5H), 2,45 (s, 3H).
[00152] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 60, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
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Exemplo 8: Síntese de Compostos 77 Composto 77 1-óxido de 4-((5-(2-fluoro-3-metóxi-5- (metilcarbamoil)fenetil)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpiridina
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(A) 1-óxido de 4-((5-(2-fluoro-3-metóxi-5-(metilcarbamoil) fenetil)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpiridina
[00154] A uma solução de 4-fluoro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((2- metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida (18 mg, 0,046 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado ácido 3-clorobenzoperoxoico (8 mg, 0,046 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante 2h a 0oC. Em seguida a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com 10% solução de K2CO3 aquosa. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por meio de PTLC (DCM/MeOH=20:1) para produzir o composto título como um sólido amarelo (6,7 mg , 35,8% yield ). MS (m/z): 412,1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,30 (s, 2H), 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,3 Hz, 3,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 6,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,91 - 2,85 (m, 5H), 2,49 (s, 3H). Exemplo 9: Síntese de Compostos 78-103 Composto 78 4-cloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metóxi-N-metilbenzamida
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(A) 4-cloro-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il) fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metila
[00155] Uma mistura de 4-cloro-3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-5- metoxibenzoato de (E)-metila (150 mg, 0,442 mmol), 4-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)anilina (109 mg, 0,531 mmol) e TFA (0,1 mL, 1,326 mmol) em propan-2-ol (5 mL) foi agitada a 150 °C durante 1 h sob micro-onda. A mistura resultante foi concentrada, basificada com água de amônia, purificada por meio de ISCO (DCM/MeOH) para produzir o composto título como um sólido amarelo (130 mg, 57,9% de produção). MS (m/z): 508,2 (M+H)+.
(B) 4-cloro-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metóxi-N-metilbenzamida
[00156] Uma mistura de 4-cloro-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metila (250 mg, 0,492 mmol) e metilamina (6 mL, 35% solução em etanol) foi agitada a 145 °C durante 22 min. sob mi cro-onda. A mistura resultante foi concentrada, purificada por meio de ISCO (DCM/MeOH) para produzir o composto título como um sólido amarelo (145 mg, 58,1% de produção). MS (m/z): 506,9(M+H)+.
(C) 4-cloro-3-(2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metóxi-N-metilbenzamida
[00157] Uma mistura de 4-cloro-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metóxi-N- metilbenzamida (120 mg, 0,237 mmol), benzenossulfonoidrazida de 4- metila (528 mg, 2,84 mmol) e acetato de sódio (233 mg, 2,84 mmol) em THF (6mL) e água (6mL) foi agitada durante a noite a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi dividido entre 2N HCl (15 mL) e EA (15 mL). A camada aquosa foi em seguida ajustada a pH=8 com 30% NaOH e extraída com DCM (2*15 mL). Os extratos combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um sólido amarelo (50 mg, 41,5% de produção). MS (m/z): 509,0(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (s, 2H), 7,44 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,53 - 3,44 (m, 2H), 3,10 - 2,99 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
[00158] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 78, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
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Exemplo 10: Síntese de Compostos 104-111 Composto 104 4-fluoro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((5-(morfolinometila)piridin-2- il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
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(A) 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metila
[00159] A uma solução de 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro- 5-metoxibenzoato de (E)-metila (0,26 g, 0,86 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 0,14 g). A mistura foi agitada a 35°C for 48 h sob hidrogênio (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi em seguida purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um sólido amarelo (0,11 g, 42,0% de produção). MS (m/z): 306,1 (M+H)+.
(B) 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((5-(morfolinometila)piridin-2- il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metila
[00160] Uma mistura de 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5- metoxibenzoato de metila (0,09 g, 0,30 mmol), 4-((6-bromopiridin-3- il)metila)morfolina (0,12 g, 0,47 mmol), Cs2CO3 (0,20 g, 0,62 mmol), acetato(II) de paládio (0,02 g, 0,089 mmol) e Xantphos (0,02 g, 0,035 mmol) em dioxano (6 mL) foi aquecido a 130°C sob mi cro-onda durante 15 min. Em seguida a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um sólido amarelo (0,06 g, 42,3% de produção). MS (m/z): 482,3 (M+H)+.
(C) ácido 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((5-(morfolinometila)piridin-2- il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoico
[00161] Uma mistura de 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((5- (morfolinometila) piridin-2-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metila (0,06 g, 0,12 mmol) em THF (4 mL) e solução LiOH aquosa (0,02 g in 1 mL H2O) foi agitada a 40°C durante 2 h. Em seguida a mistura de reação foi purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) diretamente para produzir o composto título como um sólido amarelo (0,042 g, 72,1% de produção). MS (m/z): 468,2 (M+H)+.
(D) 4-fluoro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((5-(morfolinometila)piridin-2-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
[00162] Uma mistura de ácido de 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((5- (morfolinometila)piridin-2-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoico (0,042 g, 0,090 mmol), hidrocloreto de metilamina (0,010 g, 0,15 mmol), DIPEA (0,032 g, 0,25 mmol) e HATU (0,070 g, 0,18 mmol) em DMF (8 mL) foi agitada em temperatura ambiente for 0,5 h. Em seguida a mistura de reação foi purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) diretamente para produzir o composto título como um sólido amarelo (0,015 g, 34,7% de produção). MS (m/z): 481,2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,30 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80 - 3,66 (m, 4H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 3,00 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,91 - 2,82 (m, 2H), 2,57 - 2,40 (m, 4H).
[00163] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 104, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
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Exemplo 11: Síntese de Compostos 112-161 Composto 112 3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5- metóxi-N-metilbenzamida
Figure img0081
(A) 3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro- 5-metoxibenzoato de (E)-Metila
[00164] Uma mistura de 3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de (E)-metila (150 mg, 0,46 mmol), 1-Etil-1H-pirazol-4- amina (103 mg, 0,93 mmol) e p- ácido toluenossulfônico (79 mg, 0,46 mmol) em propan-2-ol (20 mL) foi agitada a 150T sob micro-onda durante 40 min. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e DCM (60 mL). A camada orgânica foi concentrada e purificada por meio de ISCO (DCM/ MeOH) para produzir o composto título como um sólido amarelo (130 mg, 70,4% de produção).
(B) 3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro- 5-metoxibenzoato de metila
[00165] A uma solução de 3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de (E)-metila (130 mg, 0,33 mmol) em THF (30 mL) e MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 100 mg). A mistura foi agitada a 40T sob atmosfera de hidrogênio durante 16 h. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para produzir o composto título como um sólido amarelo (130 mg, produção quantitativa). MS (m/z): 400,0 (M+H)+.
(C) ácido 3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4- fluoro-5-metoxibenzoico
[00166] A uma solução de 3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metila (130 mg, 0,33 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (66 mg, 1,65 mmol in 4 mL H2O). A reação foi agitada a 40°C durante 3 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um sólido branco (100 mg, 79,7% de produção). MS (m/z): 386,0 (M+H)+.
(D) 3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro- 5-metóxi-N-metilbenzamida
[00167] A uma solução de ácido 3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoico (100 mg, 0,26 mmol) em DMF seco (4 mL) foi adicionado DIPEA (10 drops), HATU (296 mg, 0,78 mmol) e hidrocloreto de metilamina (52 mg, 0,78 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. e em seguida purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) diretamente para produzir o composto título como um sólido branco (78 mg, 75,4% de produção). MS (m/z): 399,1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 7,7 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 5,9 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00168] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 112, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
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Exemplo 12: Síntese de Composto 162 Composto 162 3-(2-(2-((1-(etilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4- fluoro-5-metóxi-N-metilbenzamida
Figure img0097
(A) 3-(2-(2-((1-(etilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)- 4-fluoro-5-metóxi-N-metilbenzamida
[00169] A uma solução de 3-(2-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 5-il)etil)-4-fluoro- 5-metóxi- N-metilbenzamida (80,0 mg, 0,22 mmol) em THF/DMF (1 mL, 1:1 vol.) foi adicionado KHMDS (0,43 mL, 0,22 mmol, 0,5 M em tolueno) gota a gota com resfriamento com banho de água gelada . Após a adição, a mistura foi agitada durante mais 2 min. Em seguida, à mistura foi adicionado cloreto de etanossulfonila (28 mg, 0,22 mmol) gota a gota na mesma temperatura. Após a adição, a mistura foi agitada durante mais 2 min. e em seguida saciada com água (0,5 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (5 mL). A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0 - 100%) para fornecer o composto título como um sólido branco (7,8 mg, 7,8% de produção). MS (m/z): 426,9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,51 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 13: Síntese de Compostos 163-166 Composto 163 3-(2-(2-((1-(ciclopropilmetila)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- il)etil)-4-fluoro-5-metóxi-N-metilbenzamida
Figure img0098
(A) 3-(2-(2-((1-(ciclopropilmetila)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- il)etil)-4-fluoro-5-metóxi-N-metilbenzamida
[00170] A uma solução de 3-(2-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 5-il)etil)-4-fluoro-5- metóxi-N-metilbenzamida (106 mg, 0,29 mmol) e (bromometila)ciclopropano (77 mg, 0,57 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 (280 mg, 0,86 mmol). A mistura foi agitada a 80oC durante a noite. A mistura foi em seguida dividida entre EA e água. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, secada sob sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em DCM 0~10%) para produzir o composto título como um sólido off-white (34 mg, 28,0% de produção). MS (m/z): 425,1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 5,9 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,28 - 1,26 (m, 1H), 0,62 - 0,56 (m, 2H), 0,41 - 0,34 (m, 2H).
[00171] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 163, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
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Exemplo 14: Síntese de Composto 167 Composto 167 4-fluoro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((4-(2-oxopiperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
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(A) 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((4-(2-oxopiridin-1(2H)- il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)benzoato de (E)-metila
[00172] Uma mistura de 1-(4-aminofenil)piridin-2(1H)-ona (138 mg, 0,74 mmol), 3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de (E)-metila (120 mg, 0,37 mmol) e hidrato de ácido benzenessulfônico de 4-metila (71 mg, 0,37 mmol) em propan-2-ol (4 mL) foi agitada a 140oC durante 1h sob micro-onda. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com propan-2-ol (3*10 mL). O sólido foi secado sob pressão reduzida a 50 oC durante 20 min para fornecer o composto desejado como um sólido cinza (150 mg, 85,4% de produção). MS (m/z): 473,1 (M+H)+.
(B) 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil)amino) pirimidin-5-il)etil)benzoato de metila
[00173] A uma solução de 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((4-(2- oxopiridin-1(2H)-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)benzoato de (E)-metila (150 mg, 0,32 mmol) em um solvente mixto THF/MeOH (20 mL/ 20 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 100 mg). A mistura foi purgada com hidrogênio e agitado durante a noite em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado por meio de celita e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo amarelo claro (152 mg, produção quantitativa). MS (m/z): 479,1 (M+H)+.
(C) 4-fluoro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((4-(2-oxopiperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
[00174] A uma solução de 4-fluoro-3-metóxi-5-(2-(2-((4-(2- oxopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metila (152 mg, 0,32 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado NaOH aquoso (2 N, 3 mL, 6 mmol). Em seguida a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após concentração, o resíduo foi ajustado a pH <2 com HCl conc. Em seguida a mistura foi concentrada para fornecer um sólido marrom que foi suspenso em DMF (10 mL) e em seguida hidrocloreto de metanamina (43 mg, 0,64 mmol), HATU (183 ]mg, 0,48 mmol) e DIPEA (165 mg, 1,28 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 2h em temperatura ambiente e em seguida dividido entre EA e água. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, secada sob sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (29,1 mg, 19,2% yield). MS (m/z): 478,2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,17 (s, 2H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,65 - 3,62 (m, 2H), 2,97 - 2,93 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,85 - 2,80 (m, 2H), 2,51 - 2,46 (m, 2H), 1,97 - 1,92 (m, 4H). Exemplo 15: Síntese de Compostos 168-178 Composto 168 4-cloro-N,3-dimetóxi-5-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
Figure img0102
(A) 4-cloro-3-metóxi-5-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metila
[00175] Uma mistura de 4-cloro-3-metóxi-5-(2-(2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)vinil)benzoato de (E)-metila (0,25 g, 0,63 mmol), benzenossulfonoidrazida de 4-metila (1,2 g, 6,4 mmol) e acetato de sódio (0,53 g, 6,5 mmol) em THF (15 mL) e H2O (10 mL) foi esquentada a 100°C durante 20 h sob nitrogênio. Em seguida os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um sólido amarelo (0,12 g, 47,8% de produção). MS (m/z): 402,3 (M+H)+.
(B) ácido 4-cloro-3-metóxi-5-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoico
[00176] A solução de metila 4-cloro-3-metóxi-5-(2-(2-((1-metil-1H- pirazol-4-il) amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato (0,12 g, 0,30 mmol) em THF (3 mL) e MeOH (2 mL) foi misturado solução aquosa de NaOH (0,20 g NaOH in 1mL H2O). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, e em seguida purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) diretamente para produzir o composto título como um sólido branco (0,075 g, 64,8% de produção). MS (m/z): 388,3 (M+H)+.
(C) 4-cloro-N,3-dimetóxi-5-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-5-il)etil)benzamida
[00177] Uma mistura de ácido 4-cloro-3-metóxi-5-(2-(2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoico (0,025 g, 0,065 mmol), hidrocloreto de metoxilamina (0,012 g, 0,14 mmol), DIPEA (0,030 g, 0,23 mmol) e HATU (0,035 g, 0,092 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida a mistura de reação foi purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) diretamente para produzir o composto título como um sólido amarelo (0,022 g, 81,9% de produção). MS (m/z): 417,4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,17 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,7 Hz, 2H).
[00178] O composto a seguir foi preparado de acordo com os procedimentos de composto 168, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0103
Figure img0104
Figure img0105
Figure img0106
Exemplo 16: Síntese de Composto 179 Composto 179 4-cloro-3-metóxi-N-metil -5-(2-(2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
Figure img0107
(A) 4-(4-((5-(2-cloro-3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenetil)-pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00179] O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos de Exemplo 9, usando os correspondentes intermediários e reagentes.
(B) 4-cloro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
[00180] Uma mistura de 4-(4-((5-(2-cloro-3-metóxi-5- (metilcarbamoil)-fenetil)-pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,15 mmol) em MeOH (2 mL) foi tratada com 5 gotas de ácido hidroclórico conc. A mistura foi concentrada em vácuo (45 oC banho de água) e o resíduo foi apreendido em NaHCO3 aq. (5 mL) e extraído com DCM (2*10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e Concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0 - 100%) para produzir o composto título (46 mg, 69,7% de produção). MS (m/z): 470,0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,52 - 4,43 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,59 - 3,50 (m, 2H), 3,23 - 3,13 (m, 2H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,33 - 2,17 (m, 4H). Exemplo 17: Síntese de Compostos 180-185 Composto 180 (R)-4-fluoro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
Figure img0108
(A) 3-(4-((5-(2-fluoro-3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenetil) pirimidin- 2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila
[00181] O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos de Exemplo 11, usando os correspondentes intermediários e reagentes.
(B) (R)-4-fluoro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((1-(piperidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
[00182] Uma mistura de 3-(4-((5-(2-fluoro-3-metóxi-5- (metilcarbamoil)fenetil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (160 mg, 0,29 mmol) em MeOH (2 mL) foi tratada com 6 gotas de ácido hidroclórico conc. A mistura foi concentrada em vácuo (40 oC banho de água) e o resíduo foi apreendido em NaHCO3 aq. (5 mL) e extraída com DCM (2*10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e Concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0 - 100%) para produzir o composto título (87,0 mg, 66,4% de produção). MS (m/z): 454,0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 6,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,25 - 3,18 (m, 1H), 2,95 - 2,90 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,83 - 2,78 (m, 3H), 2,62 - 2,57 (m, 1H), 2,17 - 2,16 (m, 1H), 1,95 - 1,88 (m, 1H), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,64 - 1,59 (m, 1H).
[00183] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 180, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0109
Figure img0110
Exemplo 18: Síntese de Compostos 186-199 Composto 186 (R)-4-fluoro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
Figure img0111
(A) (R)-4-fluoro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
[00184] A uma mistura de (R)-4-fluoro-3-metóxi-N-metil-5-(2-(2-((1- (piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida (37,0 mg, 0,082 mmol) e formaldeído (37%, 0,01 mL) em THF (5 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (52 mg, 0,25 mmol) em porções sob resfriamento com banho de água gelada. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em Na2CO3 aq. (10 mL) e extraído com DCM (2*10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e Concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de PTLC (DCM/MeOH=7:1) para produzir o composto título como um sólido amarelo (31,2 mg, 81,8% de produção). MS (m/z): 468,0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 5,9 Hz, 2,1 Hz, 1H), 4,47 - 4,36 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,07 - 3,00 (m, 1H), 2,94 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 1H).
[00185] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 186, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0112
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Figure img0114
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Figure img0117
Exemplo 19: Síntese de Composto 200 Composto 200 4-ciano-3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-5- metóxi-N-metilbenzamida
Figure img0118
(A) (E)-4-ciano-3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- il)vinil)-5-metóxi-N-metilbenzamida
[00186] Uma mistura de (E)-4-bromo-3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-5-il) vinil)-5-metóxi-N-metilbenzamida (0,060 g, 0,13 mmol), cianeto de zinco (0,030 g, 0,26 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,015 g, 0,013 mmol) em DMF (5 mL) foi esquentada a 100°C du rante 30 min sob micro-onda. Em seguida a mistura foi purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) diretamente para produzir o composto título como um sólido branco (0,045 g, 85,0% de produção). MS (m/z): 404,1 (M+H)+.
(B) 4-ciano-3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)- 5-metóxi-N-metilbenzamida
[00187] A uma solução de (E)-4-ciano-3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-5-il) vinil)-5-metóxi-N-metilbenzamida (0,045 g, 0,11 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 0,012 g) e a mistura resultante foi agitada a 40°C durante 16 h sob atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado por meio de celita e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de PTLC (DCM/MeOH) para produzir o composto título como um sólido amarelo (0,023 g, 50,9% de produção). MS (m/z): 406,1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,15 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,12 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 1,43 (t, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 20: Síntese de Compostos 201-205 Composto 201 3-(((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)óxi)metila)-4- fluoro-5-metóxi-N-metilbenzamida
Figure img0119
(A) 3-(((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)óxi)metil)-4- fluoro-5-metoxibenzoato de metila
[00188] A uma solução de 2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 5-ol (150 mg, 0,73 mmol) e 3-(bromometila)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metila (203 mg, 0,73 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados K2CO3 (203 mg, 1,47 mmol) e Bu4NI (54 mg, 0,15 mmol). Em seguida a mistura foi agitada durante a noite a 60 PAREI °C . Após resfriada para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre EA e água e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina, secada sob sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluída com EA in PE 0~100%) para produzir o composto título como um sólido amarelo (160 mg, 54,5% de produção). MS (m/z): 402,1 (M+H)+.
(B) 3-(((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)óxi)metil)-4- fluoro-5-metóxi-N-metilbenzamida
[00189] A uma solução de 3-(((2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-5-il)óxi)metil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metila (160 mg, 0,40 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado solução NaOH aquosa (2 N, 5 mL, 10 mmol). Em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi ajustado a pH<2 com HCl conc. e concentrado para fornecer um sólido marrom que foi suspenso em DMF (10 mL). em seguida hidrocloreto de metanamina (32 mg, 0,48 mmol), HATU (228 mg, 0,60 mmol) e DIPEA (155 mg, 1,20 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 2h em temperatura ambiente e em seguida dividido entre EA e água. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, secada sob sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em DCM 0~10%) para produzir o composto título como um sólido amarelo (94,3 mg, 59,1% de produção). MS (m/z): 401,1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 201, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
Figure img0120
Figure img0121
Exemplo 21: Síntese de Compostos 206-303 Composto 206 4-cloro-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)fenil)amino)pirimidin-5-il)óxi)metila)-5-metóxi-N-metilbenzamida
Figure img0122
(A) 4-cloro-3-(((2-cloropirimidin-5-il)óxi)metil)-5-metoxibenzoato de metila
[00190] Uma mistura de 3-(bromometila)-4-cloro-5-metoxibenzoato (600 mg, 2,04 mmol), 2-cloropirimidin-5-ol (320 mg, 2,45 mmol), Bu4NI (151 mg, 0,408 mmol) e K2CO3 (564 mg, 4,08 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada a 60 °C durante 2 h. A mistura resultan te foi dividida água (100 mL) e DCM (100 mL). Em seguida a camada orgânica foi concentrada para produzir o composto título como um sólido amarelo (700 mg, produção quantitativa). MS (m/z): 343,0 (M+H)+.
(B) 4-cloro-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino) pirimidin-5-il)óxi)metila)-5-metoxibenzoato de metila
[00191] Uma mistura de 4-cloro-3-(((2-cloropirimidin-5-il)óxi)metil)-5- metoxibenzoato de metila (500 mg, 1,460 mmol), 4-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il) anilina (359 mg, 1,750 mmol), acetato de paládio(II) (33 mg, 0,146 mmol), Xantphos (169 mg, 0,292 mmol) e Cs2CO3 (1,43 g, 4,38 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura resultante foi concen trada e o resíduo foi dividido entre água (50 mL) e EA (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EA (2*50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um sólido marrom (480 mg, 64,3% de produção). MS (m/z): 511,9 (M+H)+.
(C) ácido 4-cloro-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)fenil)amino)pirimidin-5-il)óxi)metil)-5-metoxibenzoico
[00192] Uma mistura de 4-cloro-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)óxi)metila)-5- metoxibenzoato de metila (288 mg, 0,562 mmol) e uma solução de 30% hidróxido de sódio (3 mL, 22,5 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada a 50 °C durante 2 h. A mistura resultante foi resfriada em temperatura ambiente, ajustado a pH=7 com 2N HCl, concentrado para produzir o composto título como um sólido branco (280 mg, produção quantitativa). MS (m/z): 497,9 (M+H)+.
(D) 4-cloro-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)óxi)metila)-5-metóxi-N-metilbenzamida
[00193] Uma mistura de ácido 4- cloro-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)óxi)metila)-5- metoxibenzoico (280 mg, 0,562 mmol), hidrocloreto de metilamina (75 mg, 1,124 mmol), HATU (641 mg, 1,686 mmol) e DIPEA (217 mg, 1,686 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura resultante foi concentrada, purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um sólido amarelo (184 mg, 64,0% de produção). MS (m/z): 510,9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 2H), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,48 - 3,45 (m, 2H), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,28 - 2,23 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
[00194] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 206, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
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Exemplo 22: Síntese de Compostos 304-309 Composto 304 4-cloro-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)-5-metóxi-N-metilbenzamida
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(A) 4-cloro-3-etinil-5-metoxibenzoato de metila
[00195] Uma mistura 3-bromo-4-cloro-5-metoxibenzoato de metila (0,81 g, 2,90 mmol), etiniltriisopropilsilano (0,6 g, 3,29 mmol), CuI (0,055 g, 0,29 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,202 g, 0,29 mmol) e trietilamina (0,6 g, 5,93 mmol) em THF (20 mL) foi agitada a 60 oC durante 16 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi dividida água (100 mL) e EA (100 mL). A camada orgânica foi em seguida secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em fluoreto de tetrabutilamônio THF solução (1 M, 10 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um sólido amarelo (0,25 g, 38,4% de produção). MS (m/z): 225,0 (M+H)+.
(B) 4-cloro-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)-5-metoxibenzoato de metila
[00196] Uma mistura de metila 4-cloro-3-etinil-5-metoxibenzoato (0,052 g, 0,231 mmol), 5-bromo-N-(4-((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1- il)fenil)pirimidin-2-amina (0,160 g, 0,442 mmol), CuI (0,005 g, 0,026 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (0,018 g, 0,026 mmol) em THF (8 mL) foi agitada a 60 oC durante 3 h sob atmosfera de nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) para produzir o composto título como um sólido amarelo (0,045 g, 38,4% de produção). MS (m/z): 506,3 (M+H)+.
(C)4-cloro-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)-5-metóxi-N-metilbenzamida
[00197] Uma mistura de 4-cloro-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)-5-metoxibenzoato de metila (0,045 g, 0,089 mmol) e uma solução de hidróxido de sódio (0,043 g in 1 mL water, 1,075 mmol) em MeOH (2 mL) e THF (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida a mistura de reação foi purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) diretamente para produzir o ácido como um sólido branco (0,031 g, 70,9% de produção). MS (m/z): 492,3 (M+H)+. Uma mistura do ácido intermediário (0,031 g, 0,063 mmol), hidrocloreto de metilamina (0,012 g, 0,179 mmol), HATU (0,080 g, 0,210 mmol) e DIPEA (0,040 g, 0,310 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida a mistura de reação foi purificada por meio de ISCO (eluído com MeOH em H2O 0~100%) diretamente para produzir o composto título como um sólido amarelo (0,011 g, 34,6% de produção). MS (m/z): 505,3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,53 (s, 2H), 7,53 - 7,38 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,55 - 3,38 (m, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 3,02 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,37 - 2,20 (m, 2H), 1,14 (d, J = 5,8 Hz, 6H).
[00198] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos de composto 304, usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que podem ser reconhecidas por alguém versado na técnica.
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Exemplo 23: Ensaio de Transcreener cinase de FGFR1 1. Materiais e Reagentes: • TranscreenenTM cinase Assay kit: Bellbrook Labs., 3003-10K; • FGFR1 humano recombinante : Invitrogen, PV3146; • Poli E4Y (substrato): Sigma, P0275; 5 mg/mL, dissolvido em água MilliQ; • Tampão de ensaio: HEPES a 67 mM, 0,013% de Triton X-100, MgCl2 a 27mM, MnCl2 a 0,67mM, DTT a 1,25mM, pH 7,4; • ATP a 10mM: Invitrogen, PV3227; • EDTA a 500 mM: Invitrogen, 15575-038; • Placa Greiner preta de 96 cavidades: Greiner, 675076. 2. Preparar solução • Compostos teste foram resolvidos em DMSO e foram diluídos com tampão de ensaio para 5 vezes a concentração final mantendo a concentração de DMSO a 5%. Outras diluições que são necessárias para preparar concentrações finais são a 1, 0,33, 0,11, 0,037, 0,012, 0,004, 0,0014, 0,0005 μM; (a concentração final de DMSO é de 1%). • Preparação de matéria prima de enzima/substrato: FGFR1 humano recombinante e Poli E4Y são ambos diluídos em tampão de ensaio. A concentração final é de 0,4 ng/μL para FGFR1 e 62,5 ng/μL para Poli E4Y. A mistura está sendo mantida em gelo antes do uso; • Preparação de Diluentes de ATP: ATP a 10 mM é diluído em tampão de ensaio, a concentração final é de 25 μM; • Preparação de Diluentes de ADP: diluir ADP (500 μM) em tampão de ensaio, a concentração final é de 25 μM; Preparar matéria prima de curva padrão de ATP como a seguir:
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3. Reação enzimática • Em uma placa de 96 cavidades, adicionar 5 μL de solução diluída de composto teste ou solução de controle. (controle positivo: 5 μL de DMSO a 5%; controle negativo: 5 μL de EDTA a 500 mM) em cavidades desejadas respectivamente; • Adicionar 10 μL de matéria prima de Enzima/Substrato em cada cavidade; • Adicionar 10 μL de Diluentes de ATP para iniciar a reação de enzima e turbilhonar a placa imediatamente sobre uma agitadora de placa; • Para as cavidades para fazer a curva padrão, adicionar 5 μL de DMSO a 5%, 10 μL de tampão de ensaio e 10 μL de matéria prima de curva padrão de ATP. • Incubar a placa durante 45 minutos a 28T sobre uma agitadora de placa em uma baixa velocidade. 4. Reação de interrupção e detecção de ADP • Preparação de Mistura de Detecção: A mistura é feita por diluição com água MilliQ; como a seguir: traçador ADP Alexa633 (1: 100), anticorpo de ADP (1: 158), e tampão de interrupção & detecção (1: 10); • Preparação de controle apenas de traçador: A mistura é feita por diluição com água MilliQ; como a seguir: traçador ADP Alexa633 (1: 100), e tampão de interrupção & detecção (1: 10) • Preparação de controle sem traçador: tampão de interrupção & detecção é diluído com água MilliQ; em 10 vezes. • Adicionar 25 μL de mistura de detecção, Controle apenas de traçador e controle sem traçador em cavidades correspondentes, respectivamente; • Incubar a 28°C durante 1h, sobre uma agitadora de placa em uma baixa velocidade; • Medir a polarização de fluorescência (mP) em TECAN F500. Comprimento de onda de excitação: 610nm, Comprimento de onda de emissão: 670nm. 5. Análise de Dados
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Nota: • [ADP] em cavidade de composto representa a concentração de ADP em cavidade de composto teste. • [ADP] em cavidade de controle positivo representa a concentração de ADP em cavidade de DMSO a 5% • Conversão de valor mP para concentração de ADP é calculada com base na fórmula determinada pela curva padrão. E o valor mP é medido pela seguinte instrução fornecida por BellBrook Labs. (www.bellbrooklabs.com). 6. IC50: determinada com software add-in para Microsoft Excel, XLfitTM (versão 2,0) de ID Business Solutions (Guildford,UK). Exemplo 24: Ensaio de Transcreener cinase de FGFR2 1. Materiais e Reagentes • TranscreenenTM cinase Assay kit: Bellbrook Labs., 3003-10K; • FGFR2 humano recombinante : Invitrogen, PV3368; • Poli E4Y (substrato): Sigma, P0275; 5 mg/mL, dissolvido em água MilliQ; • Tampão de ensaio: HEPES a 67 mM, 0,013% Triton X-100, MgCl2 a 27mM, MnCl2 a 0,67mM, DTT a 1,25mM, PH 7,4; • ATP a 10mM: Invitrogen, PV3227; • EDTA a 500 mM: Invitrogen, 15575-038; • placa Greiner preta de 96 cavidades: Greiner, 675076. 2. Preparar solução • Compostos testes foram resolvidos em DMSO e foram diluídos com tampão de ensaio para 5 vezes a concentração final mantendo a concentração de DMSO a 5%. Outras diluições que são necessárias para preparar concentrações finais são a 1, 0,33, 0,11, 0,037, 0,012, 0,004, 0,0014, 0,0005 μM; (a concentração final de DMSO é de 1%). • Preparação de matéria prima de enzima/substrato: FGFR2 humano recombinante e Poli E4Y são ambos diluídos em tampão de ensaio. A concentração final é de 0,3 ng/μL for FGFR2 e 62,5 ng/μL para Poli E4Y. A mistura está sendo mantida em gelo antes do uso; • Preparar Diluentes de ATP, ATP a 10 mM é diluído em tampão de ensaio, a concentração final é de 25 μM; • Preparar Diluentes de ADP: ADP diluído (500 μM) em tampão de ensaio, a concentração final é de 25 μM; Preparar matéria prima de curva padrão de ATP como a seguir:
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3. Reação enzimática • Em uma placa de 96 cavidades, adicionar 5 μL de solução diluída de composto teste ou solução de controle (controle positivo: 5 μL de DMSO a 5%; controle negativo: 5 μL de EDTA a 500 mM) em cavidades desejadas respectivamente; • Adicionar 10 μL de matéria prima de Enzima/Substrato em cada cavidade; • Adicionar 10 μL de Diluentes de ATP para iniciar a reação de enzima e turbilhonar a placa imediatamente sobre uma agitadora de placa; • Para as cavidades para fazer a curva padrão, adicionar 5 μL de DMSO a 5%, 10 μL de tampão de ensaio e 10 μL de matéria prima de curva padrão de ATP. • Incubar a placa durante 45 minutos a 28°C sobre um a agitadora de placa em uma baixa velocidade. 4. Reação de interrupção e detecção de ADP • Preparação de Mistura de Detecção: A mistura é feita por diluição com água MilliQ; como a seguir: traçador ADP Alexa633 (1: 100), anticorpo de ADP (1: 158), e tampão de interrupção & detecção (1: 10); • Preparação de controle apenas de traçador: A mistura é feita por diluição com água MilliQ; como a seguir: traçador ADP Alexa633 (1: 100), e tampão de interrupção & detecção (1: 10) • Preparação de controle sem traçador: tampão de interrupção & detecção é diluído com água MilliQ; em 10 vezes. • Adicionar 25 μL de mistura de detecção, Controle apenas de traçador e controle sem traçador em cavidades correspondentes, respectivamente; • Incubar a 28 °C durante 1 hora, sobre uma agitadora de placa em uma baixa velocidade; • Medir a polarização de fluorescência (mP) em TECAN F500. Comprimento de onda de excitação: 610 nm, Comprimento de onda de emissão: 670 nm. 5. Análise de Dados
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[ADP] em cavidade de controle positivo Nota: • [ADP] em cavidade de composto representa a concentração de ADP em cavidade de composto teste. • [ADP] em cavidade de controle positivo representa a concentração de ADP em cavidade de DMSO a 5% • Conversão de valor mP para concentração de ADP é calculada com base na fórmula determinada pela curva padrão. E o valor mP é medido pela seguinte instrução fornecida por BellBrook Labs. (www.bellbrooklabs.com). 6. IC50: determinada com o software add-in para Microsoft Excel, XLfitTM (versão 2,0) de ID Business Solutions (Guildford,UK). Exemplo 25: ensaio de Z-lyte cinase de FGFR3 1. Materiais e Reagentes:
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2. Etapas de Reação: Mapa da Placa
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3. Preparação de Solução 1) Tampão de 1,33X cinase: Diluir o Tampão de 5X Cinase para 1,33X com ddH2O. 2) 4X Compostos Teste: Serialmente diluir os compostos teste para 4 vezes as concentrações desejadas, mantendo a concentração de DMSO a 8%. As concentrações finais são 1, 0,33, 0,11, 0,037, 0,012, 0,004, 0,0014, 0,00046μM, e a concentração final de DMSO é de 2%. 3) Mistura de Cinase/Peptídeo (Solução P/K): Preparar a mistura de cinase/peptídeo diluindo a cinase para 0,7 μg/ml e o peptídeo Tyr 4 de Z-LYTE™ para 4 μM em Tampão de 1,33X cinase. Misturar suavemente por pipetagem. 4) Solução de fosfo-peptídeo (solução PP): adicionar 0,4 μL de fosfo-peptídeo Tyr 4 de Z-LYTE™ a 99,6 μL de Tampão de 1,33X cinase. 5) Solução de ATP: Preparar Solução de ATP diluindo os 10 mM de ATP em Tampão de 1,33X cinase para 300 uM. 6) Solução de Desenvolvimento: Diluir o Reagente B de Desenvolvimento com o Tampão de Desenvolvimento como 1:128. 4. Reação 1) Reação de Cinase (10 μL de Volume) • Em uma placa de 384 cavidades, adicionar 2,5 μL de 4X compostos teste a cada cavidade exceto as cavidades C1, C2, C3. • Adicionar 2,5 μL de 8% DMSO às cavidades C1, C2, C3. • Colucar a placa sobre gelo. • Adicionar 5 μL de mistura P/K a cada uma das cavidades de composto teste e cavidades C1,C2. • Adicionar 5 μL de Solução PP à cavidade C3. • Adicionar 2,5 μL de Tampão de 1,33X cinase às cavidades C1 e C3. • Adicionar 2,5 μL de Solução de 4X ATP a cada uma das cavidades de composto teste e cavidade C2, respectivamente. Agitar a placa durante 30 segundos e centrifugar (1500 rpm,1 min) . • Selar a placa para proteger da luz e incubar a placa durante 1 hora em RT (25-30°C) . 2) Reação de Desenvolvimento • Adicionar 5 μL da solução de desenvolvimento a todas as cavidades. • Agitar a placa durante 30 segundos e centrifugar (1500 rpm,1min). • Selar a placa para proteger da luz e incubar a placa durante 1 hora em RT (25-30T). 3) Interromper e Ler • Adicionar 5 μL do Reagente e Interrupção a todas as cavidades. • Agitar a placa durante 30 segundos e centrifugar (1500 rpm,1min). • Medir o valor de cumarina (Ex400 nm, Em445 nm) e fluoresceína (Ex400 nm, Em520 nm), respectivamente. 5. Análise de Dados Relação de Emissão (ER) = Emissão de Cumarina (445 nm)/ Emissão de Fluoresceína (520 nm) % de Fosfori|ação = 1-[ER x C3520nm — C3445nm] / [(C1445nm — C3445nm) + ER x (C3520nm — C1520nm)] Taxa de inibição (IR) = 1- %Pho comp.teste / %PhoC2 6. Valor de IC50 : determinado com o software add-in para Microsoft Excel, XLfitTM (versão 2.0) de ID Business Solutions (Guildford,UK) Exemplo 26: Ensaio de Proliferação Celular 1. Linhagem celular KG-1 (Acessão ATCC No. CCL-246), SNU-16 (Acessão ATCC No. CRL-5974), RT-112 (Acessão ECACC No. 85061106) 2. Protocolo de ensaio Proliferação de célula de câncer relacionada com FGFR é media em placas de 96 cavidades usando Cell Counting Kit-8 (Dojindo CK04-13). • Semear 30.000 células/cavidade de KG1, 5.000 células/cavidade de SNU16, e 1000 células/cavidade de RT112 em um volume de 100 μL/cavidade em meio de crescimento. • Após 24 horas, diluir o composto teste para 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04, 0,013, 0,004 μM, mantendo a concentração de DMSO a 5%. Adicionar 10μL de séries de composto de 8 pontos às cavidades de cultura das células. • Incubar a 37°C e CO2 a 5% durante 72 horas • Adicionar 10 μL/cavidade de CCkit8 e incubar a 37°C e CO2 a 5% durante uma hora. Detectar a densidade ótica de cada cavidade a 450nm em Labsystems Multiskan K3. 3. Análise de Dados
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Nota: • OD cavidade de composto representa a densidade ótica de células tratadas com o composto. • OD cavidade celular representa a densidade ótica de células sem tratamento com os compostos (apenas 0,5% de DMSO) • OD cavidade de controle representa a densidade ótica de base de meio de cultura IC50: determinada com software add-in para Microsoft Excel, XLfitTM (versão 2,0) de ID Business Solutions (Guildford,UK). Resultados de Bioensaio:
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Claims (22)

1. Composto de fórmula (I):
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é CH2, Y é selecionado de CH2, O ou S(O)2; ou X e Y juntamente com a ligação entre eles forma -CH=CH- ou -C^C-; G é N ou CH; R1 é arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, -NR6R7, -OR8, -S(O)nR9, - (CH2)r-C(O)R10, -CN, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R10, -NR6S(O)nR9, - NR6S(O)nNR11R12, -NR6C(O)OR8, -NR6C(O)NR11R12, -NO2, - S(O)nNR6R7, oxo, opcionalmente substituído alquila, opcionalmente substituído -(CH2)p-cicloalquila, opcionalmente substituído -(CH2)m- heterociclila, opcionalmente substituído -(CH2)q-heteroarila, opcionalmente substituído alquenila, e opcionalmente substituído alquinila; R2 é independentemente selecionado de opcionalmente substituído C1-C6 alquila, opcionalmente substituído C1-C6 alcóxi, ou opcionalmente substituído C3-C8 cicloalquila; R3, R4 são independentemente escolhidos de hidrogênio, halogênio, -CN, ou opcionalmente substituído C1-C6 alquila, R5 é C1-C6 alquila, ou R3 e R5 juntamente com o átomo O ao qual R5 é ligado e a ligação entre eles forma um anel heterocíclico contendo óxi de 5 ou 6 membros; n é 1 ou 2; m, p, q e r são independentemente escolhidos de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, cada dos quais, com exceção para hidrogênio, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila, mercapto, oxo, alquila, cicloalquila, heterociclila, opcionalmente substituído amino, e opcionalmente substituído amida, em que cada grupo opcionalmente substituído acima para o qual o(s) substituínte(s) não é (são) especificamente designado, pode ser não substituído ou independentemente substituído com um ou mais, tal como um, dois ou três, substituintes independentemente selecionado de C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, aril-C1-C6 alquil-, heteroaril-C1-C6 alquil-, C1-C6 haloalquil-, -OC1-C6 alquila, -OC2-C6 alquenila, -OC1-C6 alquilfenila, -C1-C6 alquil-OH, -C1-C6 alquil-SH, -C1C6 alquil-O-C1-C6 alquila, -OC1-C6 haloalquila, halo, -OH, mercapto, -NH2, -C1-C6 alquil-NH2, -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)(C1-C6 alquilfenila), -NH(C1-C6 alquilfenila), ciano, nitro, oxo, -C(O)-OH, -C(O)OC1-C6 alquila, -CON(C1-C6 alquila)2, -CONH(C1-C6 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C6 alquila), -NHC(O)(fenila), -N(C1-C6 alquil)C(O)(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)C(O)(fenila), -C(O)C1-C6 alquila, -C(O)C1-C6 alquilfenila, -C(O)C1-C6 haloalquila, -OC(O)C1-C6 alquila, -S(O)2-C1-C6 alquila, -S(O)-C1-C6 alquila, -S(O)2-fenila, -S(O)2- C1-C6 haloalquila, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 alquila), -S(O)2NH(fenila), -NHS(O)2(C1-C6 alquila), -NHS(O)2(fenila), e -NHS(O)2(C1-C6 haloalquila).
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada grupo opcionalmente substituído para o qual o(s) substituínte(s) não é (são) especificamente designado pode ser não substituído ou independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionado de hidroxila, mercapto, halo, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -OC1-C6 alquila, -NH2, -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1-C6 alquila), ciano, nitro, oxo, - S(O)2-C1-C6alquila, -S(O)-C1-C6alquila, -S(O)2-C1-C6haloalquila, -C(O)- OH, -C1-C6 alquil-OH, -C1-C6 alquil-SH, heterociclila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (1) halo; (2) oxo; (3) opcionalmente substituído alquila; (4) opcionalmente substituído -(CH2)m- heterociclila; (5) opcionalmente substituído -(CH2)p- cicloalquila; (6) opcionalmente substituído -(CH2)q- heteroarila; (7) -S(O)nR9; (8) -(CH2)r-C(O)R10; (9) opcionalmente substituído alquenila; (10) opcionalmente substituído alquinila; (11) -OR8; em que n é 1 ou 2; m, p, q e r são independentemente escolhidos de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R8, R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, heterociclila, cada dos quais, com exceção para hidrogênio, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila, oxo, heterociclila; em que "alquila opcionalmente substituído", "opcionalmente substituído heterociclila", "opcionalmente substituído cicloalquila", "opcionalmente substituído heteroarila", "opcionalmente substituído alquenila" e "opcionalmente substituído alquinila" em R1 acima podem ser não substituídos ou independentemente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionado de hidroxila, mercapto, halo, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -OC1-C6 alquila, -NH2, -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1-C6 alquila), ciano, nitro, oxo, -S(O)2-C1-C6 alquila, -S(O)-C1-C6 alquila, -S(O)2-C1-C6 haloalquila, -C(O)-OH, -C1-C6 alquil-OH, -C1-C6 alquil-SH, heterociclila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (1) halo; (2) oxo; (3) alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxila, mercapto, halo, -OC1-C6 alquila, -NH2, -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1-C6 alquila), ciano, nitro, -S(O)2-C1-C6 alquila, -S(O)-C1-C6 alquila, -C(O)-OH; (4) -(CH2)m-heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -C1-C6 alquil-OH, -C1-C6 alquil-SH e oxo, em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (5) -(CH2)p- cicloalquila não substituído, em que p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (6) -(CH2)q-heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, em que q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (7) -S(O)nR9, em que R9 é C1-C6 alquila, e n é 1 ou 2; (8) -(CH2)r-C(O)R10, em que R10 é heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila e oxo, em que r é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (9) não substituído C2-C6 alquenila; (10) não substituído C2-C6 alquinila; (11) -OR8, em que R8 é selecionado de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de heterociclila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (1) halo; (2) -NR6R7, em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído por amino que é opcionalmente substituído por C1-C6 alquila; (3) -OR8, em que R8 é selecionado de hidrogênio e C1C6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de: heterociclila opcionalmente substituído por -OH ou mercapto, e amino opcionalmente substituído por C1-C6 alquila, (4) -S(O)nR9, em que R9 é C1-C6 alquila, e n é 1 ou 2; (5) -(CH2)r-C(O)R10, em que R10 é C1-C6 alquila, ou heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila e oxo, em que r é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (6) -CN; (7) -C(O)NR6R7, em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído por amino que é opcionalmente substituído por C1-C6 alquila; (8) -NR6C(O)R10, em que R6 é H, e R10 é C1-C6 alquila; (9) oxo; (10) alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxila, mercapto, halo, -OC1-C6 alquila, -NH2, -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1-C6 alquila), ciano, nitro, -S(O)2-C1-C6 alquila, -S(O)-C1-C6 alquila, -C(O)-OH; (11) -(CH2)p- cicloalquila não substituído, em que p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (12) -(CH2)m-heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, -C1-C6 alquil-OH, -C1-C6 alquil-SH, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquila, -NH2, -N(C1-C6alquila)2, -NH(C1-C6alquila), oxo, - C(O)C1-C6 alquila, em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (13) -(CH2)q-heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, em que q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (14) não substituído C2-C6 alquenila; (15) não substituído C2-C6 alquinila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que R1 é um radical do anel ou sistema de anel selecionado de
Figure img0179
cada dos quais é opcionalmente substituído como definido na reivindicação 4 ou 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de
Figure img0180
cada dos quais é opcionalmente substituído como definido na reivindicação 4 ou 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R8 é hidrogênio, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por heterociclila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R10 é heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila e oxo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (1) halo; (2) alquila opcionalmente substituído por -C(O)-OH; (3) -(CH2)m- heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -C1-C6 alquil-OH, - C1-C6 alquil-SH e oxo, em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (4) -(CH2)q- heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, em que q é 0; (5) - (CH2)r-C(O)R10, em que R10 é heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1C6 alquila e oxo, em que r é 0; (6) não substituído C2-C6 alquenila; (7) não substituído C2-C6 alquinila; (8) -OR8, em que R8 é selecionado de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de heterociclila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituído por piperazinila, cujo piperazinila é opcionalmente substituído por um ou mais C1-C6 alquila ou C3-C8 cicloalquila, preferivelmente C1-C6 alquila, mais preferivelmente, R1 é fenila substituído por piperazinila, que é opcionalmente substituído por um ou mais metila ou etila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 11 caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituído por piperazinila, cujo piperazinila é opcionalmente substituído por um ou mais C1-C6 alquila, preferivelmente, R1 é fenila substituído por piperazinila, que é opcionalmente substituído por um ou mais metila ou etila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é pirazolila, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: (1) alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxila, mercapto, halo, -OC1-C6 alquila, -NH2, -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1-C6 alquila), - S(O)2-C1-C6 alquila, -S(O)-C1-C6 alquila; (2) -(CH2)m-heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (3) -(CH2)p- cicloalquila não substituído, em que p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (4) -(CH2)q-heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, em que q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; (5) -S(O)nR9, em que R9 é C1-C6 alquila, e n é 1 ou 2; (6) -(CH2)r-C(O)R10, em que R10 é heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila e oxo, em que r é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por hidroxila, ou C3-C8 cicloalquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R2 é metila, etila, metóxi, etóxi substituído com hidroxila, isopropóxi ou ciclopropila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R3, R4 são independentemente escolhidos de hidrogênio, halogênio, -CN, ou não substituído C1-C6 alquila, R5 é C1-C6 alquila, ou R3 e R5 juntamente com o átomo O ao qual R5 é ligado e a ligação entre eles forma um anel heterocíclico contendo óxi de 5 ou 6 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, e R3 e R5 juntamente com o átomo O ao qual R5 é ligado e a ligação entre eles forma anel furano ou di-hidrofurano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado dos compostos 1-228, 230-299, 301-309:
Figure img0181
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Figure img0199
Figure img0200
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
19. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
20. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Uso de pelo menos um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença responsável pela inibição de FGFR, em que a doença responsável pela inibição de FGFR é câncer.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de mama, câncer de ovário, carcinoma endometrial, ou carcinoma de bexiga.
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