JP6934261B2 - N−(アザアリール)シクロラクタム−1−カルボキサミド誘導体、その製造方法および応用 - Google Patents
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C(O)R13から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R12、-C0-8-C(O)OR12、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R13、-C0-8-NR14R15、-C0-8-C(O)NR14R15または-C0-8-N(R14)-C(O)R13から選ばれる置換基で置き換えられ、前記基またた任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R12、-C0-8-C(O)OR12、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R13、-C0-8-NR14R15、-C0-8-C(O)NR14R15または-C0-8-N(R14)-C(O)R13から選ばれる置換基で置換されてもよく、ここで、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基はまた任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R12、-C0-8-C(O)OR12、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R13、-C0-8-NR14R15、-C0-8-C(O)NR14R15または-C0-8-N(R14)-C(O)R13から選ばれる置換基で置換されてもよい。
、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR14R15から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、水酸基、カルボニル基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR14R15から選ばれる置換基で置換されてもよい。
3、-C0-4-O-C(O)R13、-C0-4-NR14R15、-C0-4-C(O)NR14R15または-C0-4-N(R14)-C(O)R13から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR11、-C0-4-O-R12、-C0-4-C(O)OR12、-C0-4-C(O)R13、-C0-4-O-C(O)R13、-C0-4-NR14R15、-C0-4-C(O)NR14R15または-C0-4-N(R14)-C(O)R13から選ばれる置換基で置換されてもよく、ここで、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびrの定義は前記の通りである。
ここで、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびrの定義は前記の通りである。
クロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニルメトキシ基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基またはアミノメチル基から選ばれるか、あるいは、R1、R2は直接連結する炭素原子とカルボニル基、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれ、前記シクロアルキル基、複素環基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはアミノメチル基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
前記基はまた任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR11、-C0-4-O-R12、-C0-4-C(O)OR12、-C0-4-C(O)R13、-C0-4-O-C(O)R13、-C0-4-NR14R15、-C0-4-C(O)NR14R15または-C0-4-N(R14)-C(O)R13から選ばれる置換基で置換されてもよく、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基はまた任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR11、-C0-4-O-R12、-C0-4-C(O)OR12、-C0-4-C(O)R13、-C0-4-O-C(O)R13、-C0-4-NR14R15、-C0-4-C(O)NR14R15または-C0-4-N(R14)-C(O)R13から選ばれる置換基で置換されてもよい。
ル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR11、-C0-4-O-R12、-C0-4-C(O)OR12、-C0-4-C(O)R13、-C0-4-O-C(O)R13、-C0-4-NR14R15、-C0-4-C(O)NR14R15または-C0-4-N(R14)-C(O)R13から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R3は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれ。
基、-C0-4-S(O)rR11、-C0-4-O-R12、-C0-4-C(O)OR12、-C0-4-C(O)R13、-C0-4-O-C(O)R13、-C0-4-NR14R15、-C0-4-C(O)NR14R15または-C0-4-N(R14)-C(O)R13から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R11、R12、R13、R14、R15、rは前記の通りである。
キル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR11、-C0-4-O-R12、-C0-4-C(O)OR12、-C0-4-C(O)R13、-C0-4-O-C(O)R13、-C0-4-NR14R15、-C0-4-C(O)NR14R15または-C0-4-N(R14)-C(O)R13から選ばれる置換基で置換されてもよく。
R11、R12、R13、R14、R15、rは前記の通りである。
アミノ基から選ばれる。
R8は水素、重水素、メチル基、シクロプロピル基またはシクロプロピルメチル基から選ばれる。
謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移または骨転移癌を治療するための薬物の製造における使用である。
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、式(I)の構造を有するN-(アザアリール基)シクロラクタム-1-カルボキサミド誘導体、その製造方法及び応用を研究・開発した。本発明の一連の化合物はCSF-1Rキナーゼ活性に対して強い抑制作用を有し、癌、腫瘍、自己免疫疾患、代謝性疾患または転移性疾患を治療する薬物、特に卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、膠芽腫、多発性骨髄腫、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移または骨転移性癌を治療する薬物の製造に幅広く応用することができ、新世代のCSF-1R阻害剤薬物として開発されることが期待されている。これに基づき、本発明を完成させた。
ソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基やその様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキル基に分かれ、縮合シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない:
「縮合複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基をいい、一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはS(O)r (ここで、rは整数の0、1、2である)から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれ、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない:
場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R12、-C0-8-C(O)OR12、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R13、-C0-8-NR14R15、-C0-8-C(O)NR14R15または-C0-8-N(R14)-C(O)R13から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素1〜8個のアルコキシ基をいう。ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
2695-2996高圧液相クロマトグラフ(Gimini C18 150×4.6 mmカラム)を使用した。
中間体A1:1-(2-メトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの製造
中間体A2:4-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリンの製造
中間体A3:1-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの製造
中間体A4:1-(メチル-d3)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの製造
中間体A5:(S)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
中間体A6:2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールの製造
267 [M+H]+。
中間体A7:1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの製造
第二工程:1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの製造
釈してから、飽和塩化アンモニウム溶液(5 mL)で洗浄し、そして水洗いした。有機層を取り、乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール]、1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.476 g、収率13.9%)を得た。そのまま次の反応に利用した。
中間体A8:1-(オキセタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの製造
mL、32.4 mmol)をそれぞれオキセタン-3-オール(2.01 g、27.0 mmol)を溶解したジクロロメタン(20 mL)溶液に入れ、温度が安定してから室温で5.5時間反応させた。ジクロロメタン(10mL)を加え、反応液を希釈してから飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL)で二回洗浄し、飽和食塩水(10 mL)で二回水洗した。有機相を取り、乾燥後減圧、濃縮し、オキセタン-3-イルメタンスルホン酸エステルの粗製品(2.80 g、収率68%)を得て、そのまま次の反応に使用した。
第二工程:1-(オキセタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの製造
中間体B1:5-ブロモ-6-エチルピリジン-2-アミンの製造
中間体C2:3-ブロモ-2-エチル-6-ニトロピリジンの製造
:1)〜石油エーテル/酢酸エチル(2:1)]、3-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-2-メチル-6-ニトロピリジン(1.76 g、収率37.8%)を得た。MS m/z (ESI): 235 [M-30]+。
mg、3.39mmol)および[1,1-ビス(ジフェニルリン)フェロセン]二塩化パラジウム(165 mg、0.226mmol)を加えた。三回空気を抽出して窒素ガスを入れ替わり、95℃で1時間攪拌し反応させた。酢酸エチルと水で分層し、有機相を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(2:1)〜酢酸エチル]、2-メチル-3-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-6-ニトロピリジン(300 mg、収率85%)を得た。MS m/z (ESI): 312 [M+H]+。
第二工程:2-メチル-3-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-6-ニトロピリジンの製造
中間体E20:2-メチル-3-((2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-6-ニトロピリジンの製造
第二工程:4-メトキシ-2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジンの製造
第三工程:2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-フェノールの製造
4-メトキシ-2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(300 mg、1.587 mmol)を48%の臭化水素酸水溶液(20 mL)に溶解させ、130℃で三日間攪拌し反応させた。炭酸ナトリウムでpH=7になるように調整し、凍結乾燥後エタノールを加え1分間超音波処理してから濾過し、ろ液を回転乾燥して2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-フェノール(250 mg、収率100%)の粗製品を得た。MS m/z (ESI): 176 [M+H]+。
第四工程:2-メチル-3-((2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-6-ニトロピリジンの製造
中間体E21:2-メチル-3-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-6-ニトロピリジンの製造
mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護で90℃で3時間攪拌し反応させてから、LCMSにより反応が完了したと示し反応液をセライトで濾過し、ろ液を濃縮乾固し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して(0〜30%酢酸エチル:石油エーテル)、2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソニコチンアルデヒド(1.0 g、収率79%)を得た。MS m/z (ESI): 188 [M+H]+。
第二工程:(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)メタノールの製造
タノール(20 mL)に溶解させ、数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム(1.0 g、26.7 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌し反応させ、LCMSは反応が完了したことを示してから、反応液を濃縮乾固し残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して(0〜10% MeOH:DCM)、(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)メタノール(800 mg、収率80%)を得た。MS m/z (ESI): 190 [M+H]+。
第三工程:4-(ブロモメチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジンの製造
第四工程:2-メチル-6-ニトロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの製造
第五工程:2-メチル-3-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-6-ニトロピリジンの製造
、収率79%)、MS m/z (ESI): 280 [M-30]+を得た。
中間体E22:2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-((2-メチル-6-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジンの製造
第二工程:2-クロロ-4-((2-メチル-6-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジンの製造
ol)、炭酸カリウム(185 mg、1.34 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(60 mg、0.08 mmol)を加えた。窒素ガスの雰囲気で反応液を二回換気させ、90℃で16時間反応させた。反応液を室温まで冷却してから、酢酸エチルにより希釈し、水により抽出してから有機相を乾燥、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤:石油エーテル〜酢酸エチル(1:3)]、2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-((2-メチル-6-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン(130 mg、収率62%)を得た。MS m/z (ESI): 313 [M+H]+。
中間体E23:N-(4-((2-メチル-6-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アセトアミドの製造
中間体E24:N-(4-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミドの製造
第二工程:4-メチル-N-(4-((2-メチル-6-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドの製造
、次いでジクロロメタンで抽出し(20 mL×2)、有機相を合併し、ブラインで1回洗浄し(20
mL)、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、次いで濃縮して、t-ブチル4-(4-((2-メチル-6-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(270
mg、収率100%)の粗製品を得た。MS m/z (ESI): 398 [M+H]+。
第二工程:t-ブチル4-(4-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの製造
中間体F10:5-((2-(1-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)6-メチルピリジン-2-アミンの製造
中間体F21:6-メチル-5-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)メチル)ピリジン-2-アミンの製造
ジン-2-アミン(150 mg、収率66%)、MS m/z (ESI): 280 [M+H]+を得た。
中間体F27:4-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)N-メチルメチルピリジンアミドの製造
第二工程:メチル4-((6-ヨード-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)メチルピリジン酸エステルの製造
第三工程:4-((6-ヨード-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)o-ピコリン酸の製造
g、8.9 mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン/水(10 mL/10 mL/10 mL)溶液に水酸化リ
チウム(3.7 g、89 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌し反応させた。1 Mの塩酸でpHを6に調整し、次いでジクロロメタンで3回抽出し、有機相を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮して4-((6-ヨード-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ピリジンカルボン酸(3.2 g、収率100%)を得た。MS m/z (ESI): 357 [M+H]+。
第四工程:4-((6-ヨード-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)メチルピリジンクロリドの製造
第五工程:4-((6-ヨード-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)N-メチルメチルピリジンアミドの製造
第六工程:t-ブチル(6-メチル-5-((2-(メチルカルバミル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)カルバメートの製造
クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール= 1:1)により、t-ブチル(6-メチル-5-((2-(メチルカルバミル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)カルバメート(80 mg、収率11%)を得た。MS m/z (ESI): 359 [M+H]+。
第七工程:4-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)N-メチルメチルピリジンアミドの製造
t-ブチル(6-メチル-5-((2-(メチルカルバミル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)カルバメート(80 mg、0.22 mmol)の1M塩酸/酢酸エチル(6 mL、6 mmol)溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、4-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)N-メチルメチルピリジンアミド(40 mg、収率70%)を得た。MS m/z (ESI): 259 [M+H]+。
中間体G1:3,3-ジメチルピロリジン-2-オンの製造
第二工程:t-ブチル3,3-ジメチル-2-カルボニルピロリジン-1-カルボン酸エステルの製造
ルと水で分層し、有機相を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(30:1)〜石油エーテル/酢酸エチル(9:1)]、t-ブチル3,3-ジメチル-2-カルボニルピロリジン-1-カルボキシレート(1.3 g、収率56%)を得た。MS m/z (ESI): 449 [2M+Na]+。
第三工程:3,3-ジメチルピロリジン-2-オンの製造
中間体G2:3,3-ジメチルピペリジン-2-オンの製造
第二工程:t-ブチル3,3-ジメチル-2-カルボニルピペリジン-1-カルボン酸エステルの製造
ルと水で分層し、有機相を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮してからカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)により分離して、t-ブチル3,3-ジメチル-2-カルボニルピペリジン-1-カルボン酸エステル(3.0 g、収率52%)を得た。MS m/z (ESI): 421 [2M+Na]+。
第三工程:3,3-ジメチルピペリジン-2-オンの製造
中間体G3:2,2-ジメチルモルホリン-3-オンの製造
第二工程:2-ブロモ-N-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-メチル-N-(2,4,6-トリメトキシベンジル)プロピオンアミドの製造
第三工程:2-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-N-(2,4,6-トリメトキシベンジル)プロピオンアミドの製造
第四工程:2,2-ジメチル-4-(2,4,6-トリメトキシベンジル)モルホリン-3-オンの製造
第五工程:2,2-ジメチルモルホリン-3-オンの製造
中間体G4:3,3-ジプロピルピロリジン-2-オンの製造
第二工程:t-ブチル3,3-ジアリル-2-カルボニルピロリジン-1-カルボキシレートの製造
ラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)により分離して、t-ブチル3,3-ジアリル-2-カルボニルピロリジン-1-カルボン酸エステル(750 mg、収率55%)を得た。MS m/z (ESI): 266 [M+H]+。
第三工程:t-ブチル2-カルボニル-3,3-ジプロピルピロリジン-1-カルボキシレートの製造
m/z (ESI): 170 [M+H]+。
中間体G5:t-ブチル1-カルボニル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレートの製造
第二工程:t-ブチル1-カルボニル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレートの製造
第三工程:2-アザスピロ[4.4]ノナン-1-オンの製造
t-ブチル1-カルボニル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(400 mg、1.68mmol)の1M塩酸/1,4-ジオキサン(8 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、7Mのアミノメタノール溶液で処理し、さらに濃縮した。次いで、メチルt-ブチルエーテルで処理し、濾過し、濾液を濃縮して、2-アザスピロ[4.4]ノナン-1-オン(230 mg、収率99%)を得た。MS m/z (ESI): 140 [M+H]+。
中間体G6:3-メチルピロリジン-2-オンの調製
第二工程:3-メチルピロリジン-2-オンの製造
中間体G7-1:メチル2-(シアノメチル)-2-メチルブチレートの製造
第二工程:メチル2-(ベンジルオキシ)-3-シアノ-2-メチルプロピオネートの製造
中間体G11-1:メチル2-(シアノメチル)-4-メトキシ-2-メチルブチレートの製造
mL)に溶解させ、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(15.05 mL、30.1 mmol)を滴下し、30分間撹拌した。次いでブロモアセトニトリル(3.94 g、32.83 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。1Mの塩酸水溶液(75 mL)を加えクエンチし、メチルt-ブチルエーテルで抽出し(75mL×3)、有機相を合併し、ブラインで1回洗浄し(100 mL)、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、0℃で濃縮し、減圧蒸留してメチル2-(シアノメチル)-4-メトキシ-2-メチルブチレート(2.5 g、収率49.5%)を得た。
中間体G7:3-エチル-3-メチルピロリジン-2-オンの製造
実施例1:3,3-ジメチル-N-(6-メチル-5-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-カルボニルピロリジン-1-カルボキサミドの製造
氷浴下で3,3-ジメチルピロリジン-2-オン(200 mg、1.75 mmol)およびピリジン(415 mg、5.26 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液をトリホスゲン(172 mg、0.58 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に滴下した。5℃で30分間撹拌し反応させた。反応液は何の処理もせずに次の工程にそのまま利用した。
第二工程:3,3-ジメチル-N-(6-メチル-5-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-カルボニルピロリジン-1-カルボキサミドの製造
1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 5.7, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H).
実施例2〜8、11〜40は、実施例1の合成方法を参照して製造した:
mL)硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過し、ろ液を濃縮してからt-ブチル4-(4-((6-(3,3-ジメチル-2-カルボニルピロリジン-1-カルボオキサミド)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(50mg、収率40%)の粗製品を得た。MS m/z (ESI): 507 [M+H]+。
第二工程:N-(5-((2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)-3,3-ジメチル-2-カルボニルピロリジン-1-カルボキサミドの製造
実施例10:N-(5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)-3,3-ジメチル-2-カルボニルピロリジン-1-カルボキサミドの製造
洗浄し(100 mL)、硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過し、そして逆相カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤:0.5%炭酸水素アンモニウムの水溶液〜0.5%炭酸水素アンモニウムの水溶液/アセトニトリル(50:50)]、N-(5-((2-(1-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)-3,3-ジメチル-2-カルボニルピロリジン-1-カルボキサミド(1.0 g、収率2.5%)を得た。MS m/z (ESI): 565 [M+H]+。
第二工程:N-(5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)-3,3-ジメチル-2-カルボニルピロリジン-1-カルボキサミドの製造
J = 0.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H).
実施例41:3-ヒドロキシ-3-メチル-N-(6-メチル-5-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-カルボニルピロリジン-1-カルボキサミドの製造
1H), 8.01 - 7.85 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.34 (s, 3H)。
実施例42:3,3-ジメチル-N-(6-メチル-5-((2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-カルボニルピロリジン-1-カルボキサミドの製造
第二工程:t-ブチルメチル(4-((2-メチル-6-アミノピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)カルバメートの製造
第三工程:3,3-ジメチル-N-(6-メチル-5-((2-(メチルBoc-アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-カルボニルピロリジン-1-カルボキサミド
mg、43%)、MS m/z (ESI): 470 [M+H]+を得た。
第四工程:3,3-ジメチル-N-(6-メチル-5-((2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-カルボニルピロリジン-1-カルボキサミドの製造
生物学的測定・評価
一.CSF-1Rのの体外の生物化学的キナーゼ分析
本発明ではCSF-1R ADP-Gloassayにより化合物のCSF-1Rに対する阻害活性の特性を測定した。化合物による阻害はADPの生成(ATPの消耗により生成)を抑止することで、ADP-Gloキット(Promega,cat. No. V9101)を使用し、化合物の活性を評価した。具体的な実験過程は以下の通りである。
TT、0.1% DMSOの反応系に入れ、グラジエントで希釈した一連の化合物を測定した。
二.KIT/PDGFRAの体外の生物化学的キナーゼ実験
1、1倍のキナーゼ緩衝液と停止液
1.1 1倍のキナーゼ緩衝液:50 mM HEPES、pH 7.5、0.0015% Brij-35。
50 mM EDTA
2、化合物の製造
2.1 化合物の希釈
1) 化合物の測定最終濃度は40 μMであり、50倍濃度、すなわち2 mMに調製した。
溶液を入れ、2 mMの化合物溶液を調製した。他の孔に60 μLの100% DMSOを入れた。第二孔から20μLの化合物を取り、第三孔に入れ、順に四倍希釈をし、合計10個の濃度に希釈した。
1)前記96ウェルプレートの各孔から10μL を取り、別の96ウェルプレートに転移し、90 μLのキナーゼ緩衝液を加えた。
1) KIT/PDGFRAキナーゼを1倍のキナーゼ緩衝液に入れ、2.5倍の酵素溶液を形成した。
反応プレートにはすでに 5μLの10% DMSOで溶解した5倍化合物がある)。
2.5 阻害率、IC50の計算
1) Caliper EZ Reader IIから変換率データをコピーした。
三.CSF-1R細胞増殖実験
本発明では、Cell Titer Glo(CTG)実験によって化合物の細胞増殖に対する機能的作用を評価した。中国食品薬品検定研究院由来のM-NFS-60マウス骨髄性白血病リンパ球細胞(カタログ番号CCBJ078)でRPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、10%牛胎児血清(Gibco、10099-141)、人間の10ng/mL M-CSFマクロファージコロニー刺激因子(R&D, cat. No. MVN0915101)において37℃、5% CO2インキュベーターで培養した。ATPが生細胞新陳代謝の指標であるため、CTG(Promega, #G7573)試薬を使用することはATPの定量測定により培養物における生細胞の数を測定する均質検出方法である。そのため、細胞増殖/生存の化合物による阻害は細胞のATPレベルの定量で評価し、具体的な実験過程は以下の通りである。
胞活性を表1に示す。
四.CSF-1R細胞増殖実験
本発明では、Cell Titer Glo(CTG)実験によって化合物の細胞増殖に対する機能的作用を評価し、そして化合物が異なる細胞に対する増殖作用を観察し、その選択性の強弱状況を判断した。実験はそれぞれ南京科佰生物科技有限公司由来のM07eヒト巨核芽球白血病細胞(カタログ番号CBP60791)で、RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、20%牛胎児血清(Gibco, 10099-141)、人間の10ng/mL GM-CSF顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(R&D,
cat. No. 215-GM-010)において37℃、5% Co2インキュベーターで培養した。kasumi-1ヒト急性顆粒球性白血病細胞(カタログ番号CBP60524)で、RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、20%牛胎児血清(Gibco, 10099-141)において37℃、5% CO2インキュベーターで培養した。NCI-H1703ヒト非小細胞肺癌扁平上皮癌細胞(カタログ番号CBP60115)において、RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、10%牛胎児血清(Gibco, 10099-141)で37℃、5% CO2インキュベーターで培養した。MV-4-11ヒト急性単球白血病細胞(カタログ番号CBP60522)においてIMDM (Invitrogen, cat. No. 12440053)、20%牛胎児血清(Gibco, 10099-141)で37℃、5% CO2インキュベーターで培養した。ATPが生細胞新陳代謝の指標であるため、CTG
(Promega, #G7573)試薬を使用することはATPの定量測定により培養物における生細胞の数を測定する均質検出方法である。そのため、細胞増殖/生存の化合物による阻害は細胞のATPレベルの定量で評価し、具体的な実験過程は以下の通りである。具体的な実施例の化合物の細胞活性を表1に示す。
一)、M07e ヒト巨核芽球白血病細胞:
1、細胞を3500細胞/ウェル/80 μLで新鮮な培地で組織培地で処理された96ウェルプレート(Costar #3904)に接種し、24時間培養した。
二)、NCI-H1703ヒト非小細胞肺癌扁平上皮癌細胞:
1、細胞を5000細胞/ウェル/90 μLで新鮮な培地で組織培地で処理された96ウェルプレート(Costar #3904)に接種し、24時間培養した。
ター曲線フィッティングで半数最大生長阻害に達する化合物の濃度(IC50)および絶対半数生長阻害に達する化合物濃度(Absolute IC50)を測定した。
三)、MV-4-11ヒト急性単球白血病細胞:
1、細胞を5000細胞/ウェル/90 μLで新鮮な培地で組織培地で処理された96ウェルプレート(Costar #3904)に接種し、24時間培養した。
Claims (14)
- 式(IIa)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
X1は-O-または-CH 2 -であり、X 2 は結合、-O-及び-CH 2 -から選ばれ、Z 5 はCH またはNである。
R1、及びR2はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニルメトキシ基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基及びアミノメチル基から選ばれるか、
あるいは、R1、及びR2は直接連結する炭素原子とC 3-6シクロアルキル基を形成している。
R3は水素、重水素、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、及びジデューテロメチル基から選ばれる。
R 4 はC 5-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基及び-NR 14 R 15 から選ばれ、ここで、前記C 5-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基は下記構造から選ばれ、
各R 17 はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、C 3-8 シクロアルキル基、3-8員複素環基、C 5-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C 0-4 -S(O) r R 11 、-C 0-4 -O-R 12 、-C 0-4 -C(O)OR 12 、-C 0-4 -C(O)R 13 、-C 0-4 -O-C(O)R 13 、-C 0-4 -NR 14 R 15 、-C 0-4 -C(O)NR 14 R 15 及び-C 0-4 -N(R 14 )-C(O)R 13 から選ばれ、
前記基はまた任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、C 3-8 シクロアルキル基、3-8員複素環基、C 5-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C 0-4 -S(O) r R 11 、-C 0-4 -O-R 12 、-C 0-4 -C(O)OR 12 、-C 0-4 -C(O)R 13 、-C 0-4 -O-C(O)R 13 、-C 0-4 -NR 14 R 15 、-C 0-4 -C(O)NR 14 R 15 及び-C 0-4 -N(R 14 )-C(O)R 13 から選ばれる置換基で置換されてもよく、ここで、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、C 3-8 シクロアルキル基、3-8員複素環基、C 5-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C 0-4 -S(O) r R 11 、-C 0-4 -O-R 12 、-C 0-4 -C(O)OR 12 、-C 0-4 -C(O)R 13 、-C 0-4 -O-C(O)R 13 、-C 0-4 -NR 14 R 15 、-C 0-4 -C(O)NR 14 R 15 及び-C 0-4 -N(R 14 )-C(O)R 13 から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各R 11 はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C 1-8 アルキル基、C 1-8 アルコキシ基、C 2-8 アルケニル基、C 3-10 シクロアルキル基、C 3-10 シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C 5-10 アリール基、C 5-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基及び-NR 14 R 15 から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、カルボニル基、C 1-8 アルキル基、C 1-8 アルコキシ基、C 3-10 シクロアルキル基、C 3-10 シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C 5-10 アリール基、C 5-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基及び-NR 14 R 15 から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各R 12 はそれぞれ独立に水素、重水素、C 1-8 アルキル基、C 2-8 アルケニル基、C 3-10 シクロアルキル基、3-10員複素環基、C 5-10 アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、カルボニル基、シアノ基、C 1-8 アルキル基、C 1-8 アルコキシ基、C 3-10 シクロアルキル基、C 3-10 シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C 5-10 アリール基、C 5-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基及び-NR 14 R 15 から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各R 13 はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C 1-8 アルキル基、C 1-8 アルコキシ基、C 2-8 アルケニル基、C 2-8 アルキニル基、C 3-10 シクロアルキル基、C 3-10 シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C 5-10 アリール基、C 5-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基及び-NR 14 R 15 から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C 1-8 アルキル基、C 1-8 アルコキシ基、C 3-10 シクロアルキル基、C 3-10 シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C 5-10 アリール基、C 5-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基及びは-NR 14 R 15 から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各R 14 、及びR 15 はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C 1-8 アルキル基、C 2-8 アルケニル基、C 2-8 アルキニル基、C 3-10 シクロアルキル基、3-10員複素環基、C 5-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びC 1-8 アルカノイル基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C 1-8 アルキル基、C 1-8 アルコキシ基、C 3-10 シクロアルキル基、C 3-10 シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C 5-10 アリール基、C 5-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びC 1-8 アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されているか、
あるいは、R 14 、及びR 15 は直接連結する窒素原子と5-10員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C 1-8 アルキル基、C 1-8 アルコキシ基、C 3-10 シクロアルキル基、C 3-10 シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C 5-10 アリール基、C 5-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びC 1-8 アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
rは0、1または2である。
前記置換基の「複素環基」、「複素環オキシ基」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロアリールオキシ基」のヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子であってもよい。) - 各R16はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基及び5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR11、-C0-4-O-R12、-C0-4-C(O)OR12、-C0-4-C(O)R13、-C0-4-O-C(O)R13、-C0-4-NR14R15、-C0-4-C(O)NR14R15 及び-C0-4-N(R14)-C(O)R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R17はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニル基、ピロリジル基、ピペリジル基、フェニル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、スルファモイル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、シアノメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アセトキシメチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノメチル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基及びアセチルアミノ基から選ばれ、
R11、R12、R13、R14、R15、rは請求項1に記載の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の式(IIa)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の式(IIa)で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物。
- 癌、腫瘍、自己免疫疾患、代謝性疾患または転移性疾患を治療するための薬物の製造における請求項1〜3のいずれかに記載の式(IIa)で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項5に記載の薬物組成物の使用。
- 卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝癌、子宮頸癌、骨転移癌、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸間質腫瘍、固形腫瘍、メラノーマ、中皮腫、膠芽腫、骨肉腫、多発性骨髄腫、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、リウマチ性関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、自己免疫腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、高好酸球症候群、肥満細胞増加症または肥満細胞白血病を治療するための薬物の製造における請求項1〜3のいずれかに記載の式(IIa)で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項5に記載の薬物組成物の使用。
- 卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、膠芽腫、多発性骨髄腫、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移または骨転移癌を治療するための薬物の製造における請求項1〜3のいずれかに記載の式(IIa)で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項5に記載の薬物組成物の使用。
- 癌、腫瘍、自己免疫疾患、代謝性疾患または転移性疾患を治療するための薬剤として利用される、請求項1〜3のいずれかに記載の式(IIa)で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 癌、腫瘍、自己免疫疾患、代謝性疾患または転移性疾患を治療するための薬剤として利用される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝癌、子宮頸癌、骨転移癌、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸間質腫瘍、固形腫瘍、メラノーマ、中皮腫、膠芽腫、骨肉腫、多発性骨髄腫、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、リウマチ性関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、自己免疫腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、高好酸球症候群、肥満細胞増加症または肥満細胞白血病を治療するための薬物として利用される、請求項1〜3のいずれかに記載の式(IIa)で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝癌、子宮頸癌、骨転移癌、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸間質腫瘍、固形腫瘍、メラノーマ、中皮腫、膠芽腫、骨肉腫、多発性骨髄腫、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、リウマチ性関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、自己免疫腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、高好酸球症候群、肥満細胞増加症または肥満細胞白血病を治療するための薬物として利用される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、膠芽腫、多発性骨髄腫、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移または骨転移癌を治療するための薬物として利用される、請求項1〜3のいずれかに記載の式(IIa)で示される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、膠芽腫、多発性骨髄腫、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移または骨転移癌を治療するための薬物として利用される、請求項5に記載の医薬組成物。
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US9309224B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-04-12 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc. | N-acyl-N′-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
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