TW202300142A - 一種結晶型csf-1r抑制劑酸式鹽及其製備方法和應用 - Google Patents

一種結晶型csf-1r抑制劑酸式鹽及其製備方法和應用 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種結晶型CSF-1R抑制劑酸式鹽及其製備方法和應用，所述CSF-1R抑制劑為具有式(I)結構的化合物3,3-二甲基-N-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-甲醯胺，所述結晶型酸式鹽化合物可以大大改善游離態式(I)化合物的溶解性、吸濕性和化學穩定性等物化性能，符合工業生產要求，滿足臨床藥物製劑開發需要。本發明結晶型酸式鹽化合物可廣泛應用於製備治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物。

Description

一種結晶型CSF-1R抑制劑酸式鹽及其製備方法和應用
本發明屬於藥物開發領域，具體涉及一種結晶型CSF-1R抑制劑酸式鹽及其製備方法和應用。
CSF-1R(cFMS)全稱是細胞集落刺激因子-1受體。CSF-1R與cKIT，FLT3，PDGFR-a&b同屬於三類生長激素受體家族。該受體為膜蛋白，表現於巨噬細胞和單核細胞的表面，其胞外段能夠與巨噬細胞集落刺激因子結合，胞內段酪胺酸激酶可啟動巨噬細胞及單核細胞下游細胞生長繁殖訊息途徑，包括MAPK，PI3K等。因此，CSF-1R訊息途徑對巨噬、單核細胞發育和分化，以及腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-Associated Macrophage, TAM)的生理功能有重要影響。
隨著近年來腫瘤免疫治療的進展，腫瘤相關巨噬細胞(TAM)和骨髓源性抑制細胞(MDSC)被認為與腫瘤內部免疫抑制微環境的形成和支持腫瘤生長的血管生成有直接關係。同時，臨床研究表明，TAM的含量與腫瘤病人預後呈負相關。而在小鼠體內的藥效實驗證明，抑制CSF-1R訊息途徑，能夠顯著降低腫瘤內部對免疫系統有抑制性的巨噬細胞數量，並提高CD8陽性的T細胞含量。這些實驗結果表明，CSF-1R小分子抑制劑可能會逆轉腫瘤內部的免疫抑制環境，促進免疫系統的活化，並延長腫瘤患者的生命。
上海和譽生物醫藥科技有限公司(Abbisko Therapeutics Co., Ltd)在長期的研究過程中發明了一種結構新穎的具有CSF-1R抑制效果的小分子化合物(WO2018214867A1，國際公佈日：2018年11月29日)，其代表性化合物如下：
Figure 02_image001
；
中文名稱為：3,3-二甲基-N-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-甲醯胺(式(I)化合物)，該化合物能顯著提高CSF-1R靶點的抑制作用和對於其他激酶受體的選擇性，提高治療窗口，降低臨床毒副作用，滿足現階段國內外對肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸癌、神經膠質瘤以及腱鞘巨細胞瘤等腫瘤標靶治療的需求。
但是該專利WO2018214867A1申請時未做進一步研究開發出適合工業生產的原料形態，也未開發出適合工業應用的工藝方法，也未深入研究式(I)化合物聚集狀態來改善化合物的物化性質，滿足藥學或臨床應用的需求。WO2018214867A1公開了一種無定形游離態或泡沫狀固體化合物，具體製備方法見其實施例1：在冰浴下將3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-羰基氯化(0.33mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴入到6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(93mg，0.33mmol)和吡啶(78mg，0.99mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。反應液在5℃攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌2小時。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析[沖提液:二氯甲烷/甲醇(15:1)]得到泡沫狀化合物3,3-二甲基-N-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-甲醯胺(42mg，產率30.4%)。上述泡沫狀化合物經發明人鑑定為無定型化合物，易吸潮、易軟化，無法保存，也不適合臨床製劑開發。因此，為滿足臨床研究以及上市藥物製劑需要，迫切需要開發一種能夠適合藥物開發的聚集形態來克服現有技術存在的缺陷。
為了解決現有技術存在的問題，發明人深入研究了式(I)化合物(3,3-二甲基-N-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-甲醯胺)的不同聚集形態，開發出多種結晶型酸式鹽，尤其是鹽酸鹽，大大改善了式(I)化合物的溶解性、吸濕性和化學穩定性等物化性能，所述結晶型酸式鹽化合物原料符合工業生產要求，能夠滿足臨床藥物製劑開發需要。所述結晶型酸式鹽化合物具有非常重要的臨床應用價值，有望加速開發成新一代CSF-1R小分子抑制劑。
本發明第一方面提供一種結晶型式(I)化合物酸式鹽：
Figure 02_image001
。
作為優選的方案，所述結晶型式(I)化合物酸式鹽為無機酸鹽或有機酸鹽。
作為進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為無機酸鹽，所述無機酸鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽或磷酸鹽。
作為進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為有機酸鹽，所述有機酸鹽選自醋酸鹽、二氯醋酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、4-氯苯磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己烷胺基磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天門冬胺酸鹽、樟腦酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、異抗壞血酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、焦麩胺酸鹽、酒石酸鹽、十二烷基硫酸鹽、二苯甲醯酒石酸鹽、蟻酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽、龍膽酸鹽、乙醯氧肟酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、癸二酸鹽、2-酮戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、抗壞血酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽、煙酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙酸鹽、4-乙醯胺基苯甲酸鹽、4-胺基苯甲酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一碳烯酸鹽或琥珀酸鹽。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為有機酸鹽，所述有機酸鹽選自甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽或酒石酸鹽。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為鹽酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於9.52±0.2°、19.72±0.2°、10.64±0.2°、14.32±0.2°、16.56±0.2°、18.52±0.2°和27.20±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為鹽酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖1中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表1所示。
表1
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
9.52 100 27.20 39
19.72 77.4 25.88 29.1
10.64 50.3 21.40 25.5
14.32 50 24.00 19.5
16.56 43.2 23.54 19.3
18.52 39 28.92 18.8
30.92 16.6 24.92 15.1
13.50 15.9 27.66 10
17.22 15.2 32.40 9.8
該結晶型鹽酸鹽指定為鹽酸鹽晶型I，熔點為157.8℃。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為鹽酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於24.32±0.2°、17.78±0.2°、24.58±0.2°、19.96±0.2°、10.18±0.2°、21.34±0.2°、18.06±0.2°、28.10±0.2°和18.42±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為鹽酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖2中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表2所示。
表2
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
24.32 100 18.06 44.9
17.78 76 28.10 41.3
24.58 75.6 18.42 40.9
19.96 49.7 25.26 31.8
10.18 47.9 8.26 31
21.34 47.2 28.58 26.8
13.92 19 15.88 13.8
16.50 19 11.90 13.1
14.92 14 20.38 12.6
該結晶型鹽酸鹽指定為鹽酸鹽晶型II，熔點為120.6℃。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為鹽酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於18.74±0.2°、22.94±0.2°、17.64±0.2°、9.38±0.2°、9.10±0.2°、9.94±0.2°、29.70±0.2°和11.24±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為鹽酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖3中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表3所示。
表3
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
18.74 100 29.70 31.4
22.94 87.2 11.24 30.7
17.64 72.5 8.78 23.8
9.38 71 27.00 22.2
9.10 62 26.54 18.5
9.94 35.3 35.76 13.4
28.28 12.5 34.34 11.3
33.20 11.8 30.12 11
14.66 11.7 21.16 10.4
該結晶型鹽酸鹽指定為鹽酸鹽晶型III，熔點為110.9℃。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為硫酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於20.08±0.2°、23.22±0.2°、21.38±0.2°、24.86±0.2°、18.78±0.2°、20.46±0.2°和9.38±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為硫酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖4中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表4所示。
表4
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
20.08 100 9.38 53.8
23.22 86.6 26.88 44
21.38 77 17.12 43.5
24.86 70.9 29.30 27.1
18.78 60.2 16.64 24.3
20.46 56.9 18.12 20.5
24.06 20 8.78 18
24.48 19.3 19.34 18
28.14 18.8 13.97 17.5
該結晶型硫酸酸鹽指定為硫酸鹽晶型I。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為磷酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於8.44±0.2°、16.82±0.2°、10.78±0.2°、18.10±0.2°、24.78±0.2°、19.62±0.2°和23.24±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為磷酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖5中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表5所示。
表5
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
8.44 100 23.24 22.1
16.82 66.2 21.36 19.9
10.78 53.2 27.44 17.7
18.10 41.8 15.90 17.2
24.78 24.6 23.58 15.6
19.62 22.1 11.68 15.4
21.76 15.1 26.12 12.5
27.92 14.3 20.36 10.8
25.42 13.7 15.26 9.4
該結晶型磷酸鹽指定為磷酸鹽晶型I，熔點為154.2℃。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為磷酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於10.86±0.2°、8.48±0.2°、17.02±0.2°、10.46±0.2°、18.38±0.2°、7.98±0.2°、23.82±0.2°和16.06±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為磷酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖6中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表6所示。
表6
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
10.86 100 23.82 33.3
8.48 90.6 16.06 32.7
17.02 90.2 22.34 31.8
10.46 42.3 11.76 30.9
18.38 36.9 13.82 30.9
7.98 35.5 27.96 28.8
12.10 26.5 25.02 21.7
21.54 25.2 19.94 21.3
19.06 22.1 17.52 20.2
該結晶型磷酸鹽指定為磷酸鹽晶型II，熔點為153.8℃。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為磷酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於10.84±0.2°、8.54±0.2°、17.14±0.2°、16.76±0.2°、10.36±0.2°、18.26±0.2°、27.88±0.2°和22.34±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為磷酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖7中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表7所示。
表7
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
10.84 100 27.88 22.2
8.54 44.4 22.34 20.3
17.14 32.8 25.06 17.6
16.76 27.4 23.70 17.1
10.36 24.7 13.78 16.2
18.26 23.9 11.68 16.1
16.04 13.1 26.14 9.5
20.10 12.7 21.08 9.1
19.34 11.8 12.08 8.7
該結晶型磷酸鹽指定為磷酸鹽晶型III，熔點為147.3℃。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為甲磺酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於16.28±0.2°、20.82±0.2°、7.78±0.2°、26.68±0.2°、23.36±0.2°、26.30±0.2°和23.62±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為甲磺酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖8中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表8所示。
表8
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
16.28 100 23.62 27.8
20.82 42 10.74 20.7
7.78 39.2 19.54 20.4
26.68 36.5 13.72 20.2
23.36 33.2 18.40 18.5
26.30 29.3 22.34 17.2
8.54 14.8 15.34 8.5
25.96 9 17.54 7.4
27.72 8.6 12.44 6.3
該結晶型甲磺酸鹽指定為甲磺酸鹽晶型I，熔點為184.4℃。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為甲磺酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於8.64±0.2°、21.02±0.2°、16.34±0.2°、23.34±0.2°、18.48±0.2°、7.84±0.2°、26.00±0.2°和10.82±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為甲磺酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖9中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表9所示。
表9
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
8.64 100 10.82 32
21.02 82.6 26.74 30.6
16.34 68.4 23.66 28.5
23.34 58.8 19.52 27.8
18.48 51.4 12.96 24.6
7.84 38.3 26.34 23.8
26.00 32.7 20.04 22.1
17.32 18.2 17.56 15.8
22.34 18.1 15.00 15.6
24.58 16.3 30.20 15.3
該結晶型甲磺酸鹽指定為甲磺酸鹽晶型II，熔點為185.5℃。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為檸檬酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於16.14±0.2°、7.12±0.2°、14.86±0.2°、16.64±0.2°、21.34±0.2°和13.70±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為檸檬酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖10中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表10所示。
表10
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
16.14 100 13.70 31.7
7.12 96.1 18.34 26.2
14.86 83 14.24 22
16.64 76.9 8.04 18.7
21.34 39.8 17.64 15.4
26.50 14 28.44 11.4
5.88 11.8 9.44 10.1
23.08 11.6 25.38 9.8
該結晶型檸檬酸鹽指定為檸檬酸鹽晶型I，熔點為58.1℃。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為蘋果酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於8.44±0.2°、27.82±0.2°、14.22±0.2°、9.72±0.2°、15.44±0.2°、18.96±0.2°和19.28±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為蘋果酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖11中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表11所示。
表11
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
8.44 100 19.28 67.1
27.82 99.8 17.64 31.9
14.22 95.1 12.58 23.9
9.72 93.2 7.61 21.4
15.44 72.4 16.20 21
18.96 69.1 21.22 18.5
22.38 13.3 24.32 9
17.24 12.3 25.38 7.7
21.98 11.7 20.88 6.5
該結晶型蘋果酸鹽指定為蘋果酸鹽晶型I，熔點為82.8℃。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為酒石酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於9.16±0.2°、16.64±0.2°、19.80±0.2°、26.84±0.2°、18.96±0.2°、24.06±0.2°和12.16±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為酒石酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖12中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表12所示。
表12
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
9.16 100 12.16 40.8
16.64 86.7 18.36 34.3
19.80 58.1 20.44 31
26.84 51.2 21.56 30.8
18.96 50.1 25.02 30.7
24.06 48.4 8.34 25.4
22.14 24.1 14.26 18
27.40 22.3 25.32 17.2
32.66 21.8 24.40 15.3
該結晶型酒石酸鹽指定為酒石酸鹽晶型I，熔點為122.4℃。
作為更進一步優選的方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為富馬酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於16.82±0.2°、18.28±0.2°、11.62±0.2°、15.10±0.2°、8.44±0.2°、21.54±0.2°和27.58±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為最優選方案，所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽為富馬酸鹽，其X-射線粉末衍射圖與圖13中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同（±0.2°），其X射線粉末衍射數據如表13所示。
表13
2θ ( ° ) 強度％ 2θ ( ° ) 強度％
16.82 100 27.58 31.8
18.28 69.3 25.84 29.1
11.62 62.8 10.68 28.5
15.10 53.5 13.06 25.8
8.44 48.1 24.86 23.5
21.54 36.1 20.12 19
8.86 18.5 24.32 16.8
9.98 18.3 17.16 15.7
25.28 17.3 27.98 15
該結晶型富馬酸鹽指定為富馬酸鹽晶型I。
本發明第二方面提供一種前述結晶型式(I)化合物酸式鹽的製備方法，包括如下步驟： 1) 將游離態式(I)化合物溶解或分散在含水溶劑或適合的有機溶劑中，在上述體系中加入無機酸或有機酸的液體或固體酸的溶液；或者，將游離態式(I)化合物加入到酸的溶液中； 2) 收集上述成鹽反應過程中析出的固體產物、或者通過創造成鹽體系中的過飽合度來得到結晶型產物； 所述無機酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸；所述有機酸選自醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、4-氯苯磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦麩胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、乙醯氧肟酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、月桂酸、馬來酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、硬脂酸、硫氰酸、十一碳烯酸或琥珀酸。
作為優選的方案，所述有機酸選自選自甲磺酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸或酒石酸。
作為進一步優選的方案，所述製備方法步驟2)中創造成鹽體系中的過飽合度的方法包括如下一種或多種：加入晶種、揮發溶劑、加入反溶劑或者通過降溫的方法得到結晶型式(I)化合物酸式鹽。
作為進一步優選的方案，所述製備方法所述步驟1)成鹽過程中所述適合的有機溶劑選自醇類、氯代烷烴、酮類、醚類、環醚類、酯類、烷烴類、環烷烴類、苯類、醯胺類、亞碸類有機溶劑或其混合物，或其水溶液。
作為更進一步優選的方案，所述製備方法所述步驟1)成鹽過程中所述適合的有機溶劑選自選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4-二氧六環、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、2-甲氧基乙醚或其混合物，或其水溶液。
本發明第三方面提供一種前述結晶型式(I)化合物酸式鹽的製備方法，包括如下步驟：通過晶型轉化的方法將式(I)化合物酸式鹽的一種晶型轉化為該鹽的另外一種晶型，晶型轉化的方法包括：加熱或在合適的溶劑中混懸液轉晶的方法。
作為進一步優選的方案，所述適合的溶劑選自選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4-二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、2-甲氧基乙醚或其混合物，或其水溶液。
本發明第四方面提供一種藥物組合物，包括前述結晶型式(I)化合物酸式鹽及可藥用的載體。
本發明第五方面提供一種前述結晶型式(I)化合物酸式鹽在製備治療與CSF1-R相關的癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病藥物中的應用。
本發明第六方面提供一種前述結晶型式(I)化合物酸式鹽，其用作治療與CSF1-R相關的癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物。
本發明第七方面提供一種前述結晶型式(I)化合物酸式鹽，其用作治療與CSF1-R相關的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、成膠質細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、狼瘡、克隆氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、高嗜酸性粒細胞症候群、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病的藥物。
作為優選的方案，前述結晶型式(I)化合物酸式鹽，其用作治療CSF1-R相關的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、成膠質細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經變性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症的藥物。
本發明第八方面提供一種與CSF1-R相關的癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的治療方法，包括對有需要的患者施予前述結晶型式(I)化合物酸式鹽。
本發明的發明人研究了式(I)化合物3,3-二甲基-N-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-甲醯胺的不同聚集形態，提供了一種結晶型CSF-1R抑制劑酸式鹽，大大改善了式(I)化合物的溶解性、吸濕性和化學穩定性等物化性質，使得所述的結晶型酸式鹽型能夠滿足臨床藥物製劑開發需要，具有非常重要的臨床應用價值，可廣泛應用於製備治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物，特別是治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、成膠質細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經變性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症的藥物，有望加速開發成新一代CSF-1R抑制劑藥物。在此基礎上，完成了本發明。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的投藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
式(I)化合物具有多種分離酸式鹽顯示出多晶型或者單晶型現象。例如，鹽酸鹽、磷酸鹽和甲磺酸鹽中的每一種均顯示為多晶型物；硫酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽和酒石酸鹽中的每一種顯示為單晶型物。這些“多晶型物”就其X-射線粉末衍射圖、物理化學和藥物動力學性質和熱力學穩定性而言是不同的。
本文應用的“鹽”是指通過有機酸或鹼類藥物與可藥用無機或有機酸或鹼反應製備的化合物。
方法和材料
結晶型式(I)化合物酸式鹽X射線粉末衍射圖表徵。因此，在具有使用Cu Kα輻射以反射方式操作Rigaku Ultima IV粉末衍射儀上，採集所述鹽的X射線粉末衍射圖。該儀器採用Cu Kα照射(40 kV，40 mA)，於室溫下使用D/tex Ultra檢測器進行。掃描範圍在2θ區間自3°至45°，掃描速度為20°/分鐘。使用2017年發行的具有5.0.37版Materials Data,Inc的Jade 5軟體，分析衍射圖。
XRPD樣品的製備，通過是將樣品置於單晶矽片上，用玻璃片或等效物壓樣品粉末以確保樣品的表面平坦並有適當的高度。然後將樣品支架放入Rigaku Ultima IV XRPD儀器，並使用上文描述的儀器參數採集X射線粉末衍射圖。由包括以下的多種因素產生與這類X射線粉末衍射分析結果相關的測量差異：(a)樣品製備物(例如樣品高度)中的誤差，(b)儀器誤差，(c)校準差異，(d)操作人員誤差(包括在測定峰位置時出現的那些誤差)，和(e)物質的性質(例如優選的定向誤差)。校準誤差和樣品高度誤差經常導致所有峰在相同方向中的位移。一般地說，這個校準因子將使測量的峰位置與預期的峰位置一致並且可以在預期的2θ值±0.2°的範圍中。本發明實施例所得各多晶型的角度2θ值( ° )和強度值(作為最高峰值的%)已列入表1～13中。
用差示掃描量熱法(DSC)表徵結晶型式(I)化合物酸式鹽的實驗方法為，取少量結晶型式(I)化合物酸式鹽粉末，置於與儀器配套並可壓蓋的鋁盤中，裝載樣品後用鋁盤壓蓋，壓蓋後送入儀器檢測。本專利中差示掃描量熱法所有使用的儀器型號為TA Q2000，掃描參數設置為採用氮氣氣氛，升溫速度為10℃/min。
用熱重分析法(TGA)表徵結晶型式(I)化合物酸式鹽的實驗方法為，取少量結晶型式(I)化合物酸式鹽粉末，置於與儀器配套的鋁盤中，裝載樣品後，送入儀器檢測。本專利中熱重分析法所有使用的儀器型號為TA Q500，掃描參數設置為採用氮氣氣氛，升溫速度為10℃/min。
用動態水分吸附法(DVS)表徵結晶型式(I)化合物酸式鹽的實驗方法為，取少量結晶型式(I)化合物酸式鹽粉末，置於與儀器配套的精密樣品盤中，裝載樣品後，送入儀器檢測。本專利中動態水分吸附法所有使用的儀器型號為DVS Intrinsic，實驗參數設置為採用氮氣為載氣，設定恆定溫度為25℃，單位時間的質量百分比變化率(dm/dt)=0.01%/min作為達到平衡的判定標準，程序濕度變化循環設置為，初始相對濕度為0%，終點時相對濕度為90%，循環設置2次，每10% R.H.變化為一個階梯。
本發明實施例中的試劑是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成，API原料根據專利WO2018214867A1製備得到。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，溫度單位為攝氏度(℃)。
如無特殊說明，本發明所稱各類晶型可以是無水晶型，也可以是含水晶型，如為含水晶型，優選每一份子晶體中含1、2、3、4或5份子結晶水，更優選每一份子晶體中含1或2份子結晶水。
通過附圖和以下實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，其僅用於闡明本發明的特定實施方案，而不應被解讀為以任何方式限制本發明的範圍。
具體實施例的製備
實施例 1 鹽酸鹽晶型 I 的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL甲基第三丁基醚中，加入含有2.35μL濃鹽酸的0.1mL甲基第三丁基醚，室溫攪拌3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析，其X射線粉末衍射圖如圖1所示。
實施例 2 鹽酸鹽晶型Ⅱ的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL乙酸乙酯中，加入含有2.35μL濃鹽酸的0.1mL乙酸乙酯，室溫攪拌3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析，其X射線粉末衍射圖如圖2所示。
實施例 3 鹽酸鹽晶型Ⅲ的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL丙酮中，加入含有2.35μL濃鹽酸的0.1mL丙酮，室溫攪拌3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析，其X射線粉末衍射圖如圖3所示。
實施例 4 鹽酸鹽晶型 I 的製備
將約50mg式(I)化合物溶於1.2mL甲基第三丁基醚中，加入含有11.7μL濃鹽酸的1.2mL甲基第三丁基醚，室溫攪拌7天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD、DSC、TGA和DVS分析，其X射線粉末衍射圖與圖1所示一致，其DSC、TGA和DVS分析如圖14-15所示。
實施例 5 硫酸鹽晶型 I 的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL甲基第三丁基醚中，加入含有4.67μL 濃硫酸的0.1mL甲基第三丁基醚，室溫攪拌3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析，其X射線粉末衍射圖如圖4所示。
實施例 6 磷酸鹽晶型 I 的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL甲醇中，加入含有2.74μL濃磷酸的0.1mL甲醇，攪拌，於-20℃靜置3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析，其X射線粉末衍射圖如圖5所示。
實施例 7 磷酸鹽晶型Ⅱ的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL乙酸乙酯中，加入含有2.74μL濃磷酸的0.1mL乙酸乙酯，攪拌，於-20℃靜置3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析，其X射線粉末衍射圖如圖6所示。
實施例 8 磷酸鹽晶型Ⅲ 的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL96%乙醇中，加入含有2.74μL濃磷酸的0.1mL96%乙醇，攪拌，於-20℃靜置3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析，其X射線粉末衍射圖如圖7所示。
實施例 9 磷酸鹽晶型 I 的製備
將約50mg式(I)化合物溶於1.2mL甲醇中，加入含有13.7μL濃磷酸的1.2mL甲醇，攪拌，於-20℃靜置7天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD、DSC、TGA和DVS分析，其X射線粉末衍射圖如圖5所示，其DSC、TGA和DVS分析如圖16-17所示。
實施例 10 甲磺酸鹽晶型 I 的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL四氫呋喃中，加入含有2.29μL甲磺酸的0.1mL四氫呋喃，攪拌，於-20℃靜置3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析，其X射線粉末衍射圖如圖8所示。
實施例 11 甲磺酸鹽晶型Ⅱ的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL丙酮中，加入含有2.29μL甲磺酸的0.1mL丙酮，攪拌，於-20℃靜置3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析，其X射線粉末衍射圖如圖9所示。
實施例 12 甲磺酸鹽晶型Ⅱ的製備
將約50mg式(I)化合物溶於1.2mL丙酮中；加入含有11.4μL甲磺酸的1.2mL丙酮，攪拌，於-5℃靜置3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD、DSC、TGA和DVS分析，其X射線粉末衍射圖如圖9所示，其DSC、TGA和DVS分析如圖18-19所示。
實施例 13 檸檬酸鹽晶型 I 的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL乙腈中，加入4.57mg檸檬酸，室溫攪拌3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析，其X射線粉末衍射圖如圖10所示。
實施例 14 蘋果酸鹽晶型 I 的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL乙酸乙酯中，加入2.76mg蘋果酸，室溫攪拌3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析，其X射線粉末衍射圖如圖11所示。
實施例 15 酒石酸鹽晶型 I 的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL乙腈中，加入3.57mg酒石酸，攪拌，揮乾溶劑，固體50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析，其X射線粉末衍射圖如圖12所示。
實施例 16 酒石酸鹽晶型 I 的製備
將約50mg式(I)化合物溶於1.2mL乙腈中，加入17.87mg酒石酸、1mL乙腈、0.2mL純淨水，攪拌，無沉澱析出，於5℃靜置一周，無沉澱析出，於5℃靜置一周，無沉澱析出，加入1mL甲基第三丁基醚，攪拌，於-20℃靜置一周，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD、DSC、TGA和DVS分析，其X射線粉末衍射圖如圖12所示，其DSC、TGA和DVS分析如圖20-21所示。
實施例 17 富馬酸鹽晶型 I 的製備
將約10mg式(I)化合物溶於0.5mL甲基第三丁基醚中，加入2.76mg富馬酸，攪拌，於-20℃靜置3天，過濾，濾餅50℃烘箱烘乾，進行XRPD分析其X射線粉末衍射圖如圖13所示。
實施例 18 鹽酸鹽晶型 I 結構解析
稱取40mg式(I)化合物置於20mL小瓶中，加入3mL丙酮使之溶解，再加入40μL濃鹽酸(12M)，得到混懸液。用孔徑0.22μm FPTE材質的針式過濾器過濾，得到澄清溶液。取0.2mL的過濾液置於2mL的小瓶中，用封口膜將小瓶密封，在封口膜上扎上小孔，室溫下，緩慢揮發，得到體積較小的片狀單晶作為晶種。
稱取40mg式(I)化合物置於20mL小瓶中，加入3mL丙酮使之溶解，再加入40μL濃鹽酸(12M)，得到混懸液。用孔徑0.22μm FPTE材質的針式過濾器，過濾得到澄清溶液。取0.4mL的過濾液置於2mL的小瓶中，再加入0.3mL丙酮，加入少量上述製備的片狀晶種，用封口膜將小瓶密封，在封口膜上扎上小孔，室溫下，緩慢揮發，得到體積較小的片狀單晶。
選擇適合的單晶在Bruker APEX-II CCD單晶衍射儀上進行檢測。在數據收集期間溫度保持在220K。用Mercury 3.10.2 (Build 189770)軟體，通過計算將單晶衍射圖模擬成粉末晶體衍射圖並與式(I)化合物鹽酸鹽晶型I粉末晶體衍射圖進行對比，見圖22，通過對比可知，鹽酸鹽晶型I與單晶模擬圖一致，且沒有多餘的峰產生，說明本專利中的式(I)化合物鹽酸鹽晶型I為純淨的相。同時也可以確認，式(I)化合物鹽酸鹽晶型I為單鹽酸鹽一水合物。單晶晶胞結構如圖23所示。
分子式：C 22H 27CIN 6O 4 Z= 4
M r= 474.94 F(000) = 1000.0
空間群, Pca21 密度 D x= 1.338 Mg m -3
a = 6.910 (3) Å Mo K radiation, = 0.71073 Å
b = 18.483 (6) Å 線性吸收係數 = 0.203 mm -1
c = 18.463 (7) Å 測試溫度 T = 220 K
晶胞體積 V = 2358.0 (15)  Å 3 單晶尺寸：0.22×0.2×0.05mm
實施例 19 溶解度測定
分別稱取約2mg各種結晶型酸式鹽及游離態式(I)化合物於2mL玻璃小瓶中，精密稱定，每次加入約100μL去離子水，超音波，化合物如果不溶解，繼續加去離子水，超音波，直到化合物全溶或者濃度＜0.2mg/mL，記錄加入水的總體積，觀察溶解行為及現象，計算各化合物的溶解度。溶解度測試結果如下表所示：
晶型 製備方法 溶解度S 溶解現象
鹽酸鹽晶型I 實施例4 S＞20mg/mL 澄清溶液
硫酸鹽晶型I 實施例5 S＞20mg/mL 澄清溶液
磷酸鹽晶型I 實施例9 S＞20mg/mL 澄清溶液
甲磺酸鹽晶型II 實施例12 S＞20mg/mL 澄清溶液
檸檬酸鹽晶型1 實施例13 S＞20mg/mL 澄清溶液
蘋果酸鹽晶型I 實施例14 S＞20mg/mL 澄清溶液
酒石酸鹽晶型I 實施例16 S＞20mg/mL 澄清溶液
富馬酸鹽晶型I 實施例17 S＞20mg/mL 澄清溶液
游離態化合物 API原料 S＜1.5mg/mL 未澄清
從上述實驗結果可以看出，游離態式(I)化合物成鹽得到結晶型化合物後，所有鹽型在水中的溶解度都得到大大提高，能夠滿足藥物臨床製劑開發的需要。因此，游離態式(I)化合物成鹽得到結晶型化合物後在溶解度和藥物釋放行為方面可以得到顯著改善。
實施例 20 吸濕行為測試
本專利發明人按照動態水分吸附法，測定了各種晶型在各相對濕度下吸濕增重結果（吸濕增重/吸濕前重量*100%），評價不同結晶型化合物的吸濕性，所得結果如下表：
吸濕增重% 各晶型 相對濕度%
0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 70.0 80.0 90.0
鹽酸鹽晶型I 0.00 0.13 0.24 0.34 0.42 0.52 0.63 0.81 1.37 19.40
磷酸鹽晶型I 0.02 1.19 1.86 2.32 2.78 3.37 3.97 4.66 5.46 6.383
甲磺酸鹽晶型II 0.00 0.11 0.18 0.20 0.24 0.31 0.88 8.93 12.44 23.15
酒石酸鹽晶型I 0.00 0.83 1.79 2.42 2.88 3.32 3.77 4.44 5.17 10.61
從上述實驗結果表明，鹽酸鹽晶型I在相對濕度小於80%時，晶體吸濕增重不到1%，只有相對濕度上升到80%，晶體吸濕性才開始慢慢增加，直至相對濕度上升到90%，晶體吸濕性才會顯著增加，鹽酸鹽晶型I的這種吸濕特性非常符合臨床製劑儲存要求，也符合在高濕環境可以大量吸濕從而加速晶體溶解，有利於臨床製劑製粒工藝。
甲磺酸鹽晶型II也具有鹽酸鹽晶型I類似的吸濕特性，差別只在於甲磺酸鹽晶型II在相對濕度上升到70%時，晶體吸濕性會顯著增加。這種吸濕特性也非常符合臨床製劑製粒工藝要求。
酒石酸鹽晶型I的吸濕特性是隨著相對濕度的增加，晶體吸濕增重基本上會同等增加，成良好線性關係，根據這種吸濕特性，有利於發明人在後續研究中開發特殊製劑。
磷酸鹽晶型I的吸濕性也很有特點，不管環境相對濕度如何，該晶型晶體始終保持較小的吸濕度，這種特性可以被利用於不同地域的存儲、運輸和生產，也方便製成特殊製劑。
眾所周知，藥物吸濕性是影響藥物生產、貯存和含量的重要理化性質，根據不同的吸濕特性可以開發出不同的藥物製劑，以適應藥物臨床不同的開發需求。低吸濕性的物理形態使得藥物在生產、貯存和含量更加穩定。因此上述結晶型化合物均具有較好的吸濕特性，尤其鹽酸鹽晶型I和磷酸鹽晶型I相比其他結晶型鹽在可開發性方面更具優勢。
在本發明提及的所有文獻都在本發明中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，所屬技術領域中具有通常知識者可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本發明所涉及的範圍。
本發明的其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中： 圖1顯示了本發明的式(I)化合物鹽酸鹽晶型I的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖2顯示了本發明的式(I)化合物鹽酸鹽晶型II的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖3顯示了本發明的式(I)化合物鹽酸鹽晶型III的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖4顯示了本發明的式(I)化合物硫酸鹽晶型I的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖5顯示了本發明的式(I)化合物磷酸鹽晶型I的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖6顯示了本發明的式(I)化合物磷酸鹽晶型II的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖7顯示了本發明的式(I)化合物磷酸鹽晶型III的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖8顯示了本發明的式(I)化合物甲磺酸鹽晶型I的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖9顯示了本發明的式(I)化合物甲磺酸鹽晶型II的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖10顯示了本發明的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型I的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖11顯示了本發明的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型I的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖12顯示了本發明的式(I)化合物酒石酸鹽晶型I的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖13顯示了本發明的式(I)化合物富馬酸鹽晶型I的X-射線粉末衍射圖。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖14顯示了本發明的式(I)化合物鹽酸鹽晶型I的DSC/TGA圖。橫坐標表示溫度(℃)，縱坐標表示熱流(w/g)/重量(%)。 圖15顯示了本發明的式(I)化合物鹽酸鹽晶型I的DVS圖。橫坐標表示相對濕度(%)，縱坐標表示重量變化(%)。 圖16顯示了本發明的式(I)化合物磷酸鹽晶型I的DSC/TGA圖。橫坐標表示溫度(℃)，縱坐標表示熱流(w/g)/重量(%)。 圖17顯示了本發明的式(I)化合物磷酸鹽晶型I的DVS圖。橫坐標表示相對濕度(%)，縱坐標表示重量變化(%)。 圖18顯示了本發明的式(I)化合物甲磺酸鹽晶型II的DSC/TGA圖。橫坐標表示溫度(℃)，縱坐標表示熱流(w/g)/重量(%)。 圖19顯示了本發明的式(I)化合物甲磺酸鹽晶型II的DVS圖。橫坐標表示相對濕度(%)，縱坐標表示重量變化(%)。 圖20顯示了本發明的式(I)化合物酒石酸鹽晶型I的DSC/TGA圖。橫坐標表示溫度(℃)，縱坐標表示熱流(w/g)/重量(%)。 圖21顯示了本發明的式(I)化合物酒石酸鹽晶型I的DVS圖。橫坐標表示相對濕度(%)，縱坐標表示重量變化(%)。 圖22顯示了本發明的式(I)化合物鹽酸鹽單晶模擬圖與鹽酸鹽晶型I的X-射線粉末衍射疊加圖，粉晶衍射峰圖(上)，單晶模擬圖(下)。橫坐標表示2θ值(度)，縱坐標表示峰強度。 圖23顯示了本發明的式(I)化合物鹽酸鹽晶型I的單晶晶胞結構。
Figure 111118852-A0101-11-0001-2
無。

Claims (18)

  1. 一種結晶型式(I)化合物酸式鹽：
    Figure 03_image001
    。
  2. 如請求項1所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽，其中，所述酸式鹽包括無機酸鹽或有機酸鹽；所述無機酸鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽或磷酸鹽；所述有機酸鹽選自醋酸鹽、二氯醋酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、4-氯苯磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己烷胺基磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天門冬胺酸鹽、樟腦酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、異抗壞血酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、焦麩胺酸鹽、酒石酸鹽、十二烷基硫酸鹽、二苯甲醯酒石酸鹽、蟻酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽、龍膽酸鹽、乙醯氧肟酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、癸二酸鹽、2-酮戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、抗壞血酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽、煙酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙酸鹽、4-乙醯胺基苯甲酸鹽、4-胺基苯甲酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一碳烯酸鹽或琥珀酸鹽。
  3. 如請求項2所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽，其中，所述結晶型式(I)化合物酸式鹽為鹽酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於9.52±0.2°、19.72±0.2°、10.64±0.2°、14.32±0.2°、16.56±0.2°、18.52±0.2°和27.20±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，或者，包括四個或四個以上位於24.32±0.2°、17.78±0.2°、24.58±0.2°、19.96±0.2°、10.18±0.2°、21.34±0.2°、18.06±0.2°、28.10±0.2°和18.42±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，或者，包括四個或四個以上位於18.74±0.2°、22.94±0.2°、17.64±0.2°、9.38±0.2°、9.10±0.2°、9.94±0.2°、29.70±0.2°和11.24±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；優選的，其結晶型鹽酸鹽X-射線粉末衍射圖與圖1、圖2或圖3中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同。
  4. 如請求項2所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽，其中，所述結晶型式(I)化合物酸式鹽為硫酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於20.08±0.2°、23.22±0.2°、21.38±0.2°、24.86±0.2°、18.78±0.2°、20.46±0.2°和9.38±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；優選的，其結晶型硫酸鹽X-射線粉末衍射圖與圖4中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同。
  5. 如請求項2所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽，其中，所述結晶型式(I)化合物酸式鹽為磷酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於8.44±0.2°、16.82±0.2°、10.78±0.2°、18.10±0.2°、24.78±0.2°、19.62±0.2°±0.2°和23.24±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，或者，包括四個或四個以上位於10.86±0.2°、8.48±0.2°、17.02±0.2°、10.46±0.2°、18.38±0.2°、7.98±0.2°、23.82±0.2°±0.2°和16.06±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，或者，包括四個或四個以上位於10.84±0.2°、8.54±0.2°、17.14±0.2°、16.76±0.2°、10.36±0.2°、18.26±0.2°、27.88±0.2°和22.34±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；優選的，其結晶型磷酸鹽X-射線粉末衍射圖與圖5、圖6或者圖7中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同。
  6. 如請求項2所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽，其中，所述結晶型式(I)化合物酸式鹽為甲磺酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於16.28±0.2°、20.82±0.2°、7.78±0.2°、26.68±0.2°、23.36±0.2°、26.30±0.2°和23.62±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，或者，包括四個或四個以上位於8.64±0.2°、21.02±0.2°、16.34±0.2°、23.34±0.2°、18.48±0.2°、7.84±0.2°、26.00±0.2°和10.82±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，或者；優選的，其結晶型甲磺酸鹽X-射線粉末衍射圖與圖8或者圖9中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同。
  7. 如請求項2所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽，其中，所述結晶型式(I)化合物酸式鹽為檸檬酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於16.14±0.2°、7.12±0.2°、14.86±0.2°、16.64±0.2°、21.34±0.2°和13.70±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；優選的，其結晶型檸檬酸鹽X-射線粉末衍射圖與圖10中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同。
  8. 如請求項2所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽，其中，所述結晶型式(I)化合物酸式鹽為蘋果酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於8.44±0.2°、27.82±0.2°、14.22±0.2°、9.72±0.2°、15.44±0.2°、18.96±0.2°和19.28±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；優選的，其結晶型蘋果酸鹽X-射線粉末衍射圖與圖11中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同。
  9. 如請求項2所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽，其中，所述結晶型式(I)化合物酸式鹽為酒石酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於9.16±0.2°、16.64±0.2°、19.80±0.2°、26.84±0.2°、18.96±0.2°、24.06±0.2°和12.16±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；優選的，其結晶型酒石酸鹽X-射線粉末衍射圖與圖12中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同。
  10. 如請求項2所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽，其中，所述結晶型式(I)化合物酸式鹽為富馬酸鹽，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)包括四個或四個以上位於16.82±0.2°、18.28±0.2°、11.62±0.2°、15.10±0.2°、8.44±0.2°、21.54±0.2°和27.58±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；優選的，其結晶型富馬酸鹽X-射線粉末衍射圖與圖13中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同。
  11. 一種如請求項1-10中任一項所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽的製備方法，包括如下步驟： 1) 將游離態式(I)化合物溶解或分散在含水溶劑或適合的有機溶劑中，在上述體系中加入無機酸或有機酸的液體或固體酸的溶液；或者，將游離態式(I)化合物加入到酸的溶液中； 2) 收集上述成鹽反應過程中析出的固體產物、或者通過創造成鹽體系中的過飽合度來得到結晶型產物； 所述無機酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸； 所述有機酸選自醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、4-氯苯磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦麩胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、乙醯氧肟酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、月桂酸、馬來酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、硬脂酸、硫氰酸、十一碳烯酸或琥珀酸。
  12. 如請求項11所述的製備方法，其中，所述步驟2)中創造成鹽體系中的過飽合度的方法包括如下一種或多種：加入晶種、揮發溶劑、加入反溶劑或者降溫。
  13. 如請求項11所述的製備方法，其中，所述適合的有機溶劑選自醇類、氯代烷烴、酮類、醚類、環醚類、酯類、烷烴類、環烷烴類、苯類、醯胺類、亞碸類有機溶劑或其混合物，或其水溶液；優選的，所述適合的有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4-二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、2-甲氧基乙醚或其混合物，或其水溶液。
  14. 一種如請求項1-10中任一項所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽的製備方法，包括如下步驟：通過晶型轉化的方法，將式(I)化合物酸式鹽的一種晶型轉化為該鹽的另外一種晶型，晶型轉化的方法包括：加熱或在合適的溶劑中混懸液轉晶的方法，所述合適的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4-二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、2-甲氧基乙醚或其混合物，或其水溶液。
  15. 一種藥物組合物，其包括如請求項1-10中任一項所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽及可藥用的載體。
  16. 一種如請求項1-10中任一項所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽在製備治療與CSF1-R相關的癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病藥物中的應用。
  17. 一種如請求項1-10中任一項所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽，其用作治療與CSF1-R相關的癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物。
  18. 一種如請求項1-10中任一項所述的結晶型式(I)化合物酸式鹽，其用作治療與CSF1-R相關的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、成膠質細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、狼瘡、克隆氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、高嗜酸性粒細胞症候群、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病的藥物。
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