WO2022009815A1 - オクタヒドロチエノキノリン化合物のコハク酸塩及びその結晶 - Google Patents
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Definitions
- the present invention has a dopamine D2 receptor agonistic action and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for Parkinson's disease, restless legs syndrome, hyperprolactinaemia, etc.
- Compound represented by (Chemical name: 1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR) -2-amino-3-cyano-8-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octa) Hydrothieno [3,2-g] quinoline-6-yl] carbonyl ⁇ -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-propylurea; hereinafter abbreviated as "Compound B”), or The hydrochloride salt is disclosed in Patent Documents 1 to 3. However, the succinate of compound (B) is only described as a general salt, and no reports have been made on the properties of succinate of compound (B).
- An object of the present invention is to provide a different form of compound (B), which has high storage stability and is suitable for use as a drug substance.
- the salt according to [5] above which has peaks at .5, 165.1 ⁇ 0.5 and 157.3 ⁇ 0.5.
- the salt according to [5] above characterized by two or three physical properties selected from the group consisting of the following (a1) to (a3): (A1) Powder X-ray diffraction pattern having peaks at 11.2 ⁇ 0.3 and 11.8 ⁇ 0.3 as the diffraction angle (2 ⁇ (°)); (A2) Chemical shift values ( ⁇ (ppm)) are 183.6 ⁇ 0.5, 180.5 ⁇ 0.5, 174.1 ⁇ 0.5, 170.0 ⁇ 0.5, 165.1 ⁇ 0.
- a method for treating or preventing Parkinson's disease, restless legs syndrome or hyperprolactinemia which comprises administering an effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [12].
- the succinate of the present invention is excellent in storage stability because it does not absorb moisture during long-term storage and almost no decrease in purity is observed. In addition, it has extremely good solubility and crystallinity, and is also excellent in fluidity, so that it is a compound that is easy to handle in formulation, for example.
- the vertical axis shows the diffraction intensity (Counts) of X-rays, and the horizontal axis shows the diffraction angle (2 ⁇ (°)).
- the vertical axis shows the diffraction intensity (Counts) of X-rays, and the horizontal axis shows the diffraction angle (2 ⁇ (°)).
- the vertical axis shows the diffraction intensity (Counts) of X-rays, and the horizontal axis shows the diffraction angle (2 ⁇ (°)).
- TG-DTA measurement diagram thermogravimetric differential thermal analysis chart
- the vertical axis (left) shows the weight (%) in the thermal weight (TG) curve
- the vertical axis (right) shows the heat flux ( ⁇ V) in the differential thermal analysis (DTA) curve
- the horizontal axis shows the temperature (° C.). show.
- the vertical axis (left) shows the weight (%) in the thermal weight (TG) curve
- the vertical axis (right) shows the heat flux ( ⁇ V) in the differential thermal analysis (DTA) curve
- the horizontal axis shows the temperature (° C.).
- the vertical axis shows the intensity
- the horizontal axis shows the chemical shift value ( ⁇ (ppm)).
- the vertical axis shows the intensity
- the horizontal axis shows the chemical shift value ( ⁇ (ppm)). It is a powder X-ray-diffraction diagram of the hydrochloride obtained in Comparative Example 1.
- the vertical axis shows the diffraction intensity (Counts) of X-rays, and the horizontal axis shows the diffraction angle (2 ⁇ (°)). It is a powder X-ray-diffraction diagram of the crystal of sebacate obtained in Comparative Example 2.
- the vertical axis shows the diffraction intensity (Counts) of X-rays, and the horizontal axis shows the diffraction angle (2 ⁇ (°)).
- FIG. The vertical axis shows the diffraction intensity (Counts) of X-rays, and the horizontal axis shows the diffraction angle (2 ⁇ (°)).
- the solid line shows the adsorption isotherm, and the broken line shows the desorption isotherm.
- the vertical axis shows the mass change (%), and the horizontal axis shows the relative humidity (% RH). It is a powder X-ray diffraction pattern of the pharmaceutical composition obtained in Example 4.
- FIG. The vertical axis shows the diffraction intensity (Counts) of X-rays, and the horizontal axis shows the diffraction angle (2 ⁇ (°)).
- the vertical axis shows the intensity, and the horizontal axis shows the chemical shift value ( ⁇ (ppm)).
- the succinate of the present invention can be produced, for example, by the following method. That is, for example, the compound (B) that can be produced according to the method described in Patent Document 1 or a method based thereto and 0.5 to 2 equivalents of succinic acid are mixed in an appropriate solvent, dissolved under heating, and then dissolved. It can be produced by isolating the precipitated succinate by appropriately concentrating or adding a solvent as needed and cooling. Further, the succinate can be purified by recrystallization using the same solvent.
- the good solvent may be any solvent that does not interfere with salt formation, for example, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N. -Dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like can be used. Also, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-butanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethyl.
- alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-butanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, acetone, ace
- a solvent such as formamide, N, N-dimethylacetamide and two or more good solvents of water may be used in combination.
- the poor solvent that can be appropriately added to the good solvent after salt formation include carboxylic acid esters such as methyl acetate, ethyl acetate and isopropyl acetate, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran, 1, Ethers such as 4-dioxane, acetonitrile, toluene and the like can be used. Further, two or more kinds of poor solvents may be used in combination.
- the succinate of the present invention is a succinate produced according to the above method or the like, and is suitable, for example, an acetone-water mixed solvent, a methanol-water mixed solvent, an ethanol-water mixed solvent, dimethylsulfoxide or the like. It can be purified by recrystallization using a recrystallization solvent.
- the succinate of the present invention also includes a salt co-crystal with succinic acid, a co-crystal with succinic acid, a hydrate, or a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as ethanol.
- the succinate of the present invention has a dopamine D2 receptor agonist action and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for Parkinson's disease, restless legs syndrome, hyperprolactinemia, etc.
- the pharmaceutical composition of the present invention contains the succinate of the present invention as an active ingredient.
- These pharmaceutical compositions are appropriately mixed with appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants and other pharmaceutical additives according to the dosage form according to ordinary dispensing methods, and are dispensed according to a conventional method.
- the powder can be prepared by adding an appropriate excipient, lubricant, or the like to the active ingredient and mixing well to obtain the powder.
- tablets can be made into tablets by adding appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc. to the active ingredient and tableting according to a conventional method.
- capsules are prepared by adding an appropriate excipient, lubricant, etc. to the active ingredient, mixing well, or granulating or finely granulating according to a conventional method, and then filling the capsule into an appropriate capsule to form a capsule. can do.
- an orally administered preparation it may be an immediate release or sustained release preparation depending on the prophylactic or therapeutic method.
- the dose of the succinate of the present invention which is the active ingredient thereof, is appropriately determined depending on the age, sex, body weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient.
- it can be administered once or in several divided doses in the range of approximately 0.1 to 300 mg per day for adults. It is preferable to produce the above-mentioned pharmaceutical composition so that the succinate of the present invention is administered in the range of 0.1 to 300 mg per day for an adult.
- the relative intensity (relative peak height) of each peak in the powder X-ray diffraction pattern can vary depending on the sample condition, the measuring condition or the measuring device. Therefore, the relative strength can change slightly depending on the direction of crystal growth, particle size, measurement conditions, etc., and should not be strictly understood. It is also known that the 2 ⁇ value of each peak in powder X-ray diffraction slightly fluctuates depending on the sample conditions and measurement conditions. In the present invention, not only crystals in which the peak diffraction angles (2 ⁇ (°)) in powder X-ray diffraction completely match, but also all or part of the peak diffraction angles (2 ⁇ (°)) are ⁇ 0.3 °. Also includes crystals that match within the range of.
- thermogravimetric differential thermal analysis chart the "endothermic peak” in the DTA curve is indicated by the temperature at the apex of the peak (peak top) or the “extrapolation start temperature”.
- the “extrapolation start temperature” refers to the intersection of the rising portion or the falling portion of the DTA curve and the extrapolation of the baseline, and is also referred to as the “extrapolation start temperature”.
- the “extrapolation start temperature” is the temperature at the start point of the peak, and means the heat generation or endothermic start temperature obtained by extrapolation.
- the peak top and extrapolation start temperatures in the thermogravimetric differential thermal analysis chart may also vary slightly depending on the measurement conditions. As a general temperature fluctuation, for example, a range of ⁇ 5 ° C. can be considered. That is, the crystals specified by the above peaks include those that match in the range of ⁇ 5 ° C. In the present invention, "nearby" used in thermal analysis means a range of ⁇ 5 ° C.
- the chemical shift value ( ⁇ (ppm)) can vary slightly depending on the measurement conditions, so even if the chemical shift value is slightly different, the crystal form identity is recognized. Crystals within such error range should also be included in the invention.
- ⁇ 0.5 ppm can be considered. That is, the crystals specified by the chemical shift value ( ⁇ (ppm)) include those that match in the range of ⁇ 0.5 ppm.
- the peak intensity may change, and peaks may appear or disappear due to differences in rotation frequency and measuring equipment.
- Example 1 1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR) -2-amino-3-cyano-8-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydrothieno [3,2-g] Quinoline-6-yl] carbonyl ⁇ -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-propylurea sesquisuccinate monohydrate (I-type crystal of salt (A-1)) 1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR) -2-amino-3-cyano-8-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydrothieno [3,2-g] Add 102.8 g of acetone to quinoline-6-yl] carbonyl ⁇ -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-propylurea (22.00 g), suspend, heat and stir at an outside temperature of 52 ° C.
- the reaction mixture was stirred at an internal temperature of 50 ° C. for 1 hour and cooled to 15 ° C. over 30 minutes.
- the reaction mixture was stirred at an outside temperature of 10 ° C. for 2 hours, and the crystals were collected by filtration.
- the crystals were washed twice with 52.8 g of acetone.
- the obtained wet crystals were dried under reduced pressure at 50 ° C. for 37 hours and returned to room temperature over 3 hours under reduced pressure.
- the crystals were stored in the atmosphere for 24 hours to obtain crystals of the title compound (27.75 g).
- the powder X-ray diffraction of the obtained crystal was measured by the method of Test Example 1 and confirmed to be the same as the crystal form of the crystal obtained in Example 1.
- Single crystals were collected from the powder, cut and shaped with a razor, mounted on a microloop using grease, and quickly frozen in a gas stream of a low temperature device.
- the X-ray diffraction data was measured and acquired under the following measurement conditions using XtaLAB P200 MM007 (Rigaku Co., Ltd.).
- (Measurement condition) X-ray source: CuK ⁇ Wavelength: 1.54187 ⁇ Tube voltage / tube current: 40kV, 30mA Measurement temperature: -100 ° C Crystal size: 0.15 x 0.08 x 0.04 mm Vibration angle: 1 ° Exposure time: 2 seconds / sheet Total number of measurements: 1637 Total measurement time: 55 minutes (data analysis program)
- Elemental analysis was measured using a CHN automated analyzer vario EL (Elemental). (Elemental analysis results (C, H, N)) Theoretical value: 52.40%, 7.07%, 13.10% Measured values: 52.25%, 7.07%, 12.98%
- the I-shaped crystal of the salt (A-1) has a Methylnic crystal system, a C2 space group, and a z value of 4, and 1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR) in the asymmetric unit.
- Example 2 1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR) -2-amino-3-cyano-8-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydrothieno [3,2-g] Quinoline-6-yl] carbonyl ⁇ -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-propylurea sesquisuccinate (type II crystal of salt (A-1)) 1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR) -2-amino-3-cyano-8-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydrothieno [3,2-g] Quinoline-6-yl] carbonyl ⁇ -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-propylurea sesquisuccinate 121 mg in 1,4-dioxane / water (1: 1 volume ratio) mixed solvent (3 mL) Was heated to 60 ° C.
- the obtained filtrate was freeze-dried. 2.5 mL of n-heptane was added to the obtained powder, and the mixture was heated to 60 ° C. in a suspended state and stirred for 1 hour. After stirring at room temperature for 1 day, the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain crystals of the title compound (92 mg).
- Example 3 1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR) -2-amino-3-cyano-8-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydrothieno [3,2-g] Quinoline-6-yl] carbonyl ⁇ -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-propylurea monosuccinate (I-type crystal of salt (A-2)) 1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR) -2-amino-3-cyano-8-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydrothieno [3,2-g] Kinolin-6-yl] carbonyl ⁇ -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-propylurea (357 mg) is dissolved in 3.5 mL of acetone at an internal temperature of 50 to 55 ° C.
- acetone / water (volume ratio 1: 1) mixed solvent (0.45 mL) was further added to the suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Further, 7.2 mL of acetone was added in 3 portions within 2 hours, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a small amount of acetone, and dried under reduced pressure at room temperature for 1 hour to obtain crystals of the title compound (393 mg).
- Example 4 A pharmaceutical composition containing I-shaped crystals of the salt (A-1) in a mixture (78.1 mg) of mannitol (49 parts), crystalline cellulose (50 parts) and sodium stearyl fumarate (1 part), according to Example 1. I-shaped crystals (8.7 mg) of the salt (A-1) were added and mixed well at room temperature to obtain a pharmaceutical composition containing 10% of the salt (A-1).
- Radioactive source CuK ⁇ rays (CuK ⁇ 1 and CuK ⁇ 2) 1.5418 ⁇ Tube voltage: 45kV Tube current: 40mA
- Data analysis software X'Pert HighScore (Panalytical Division, Spectris Co., Ltd.) Data analysis method (peak search): minimum significance (1.00), minimum peak chip (0.01, 2 ⁇ (°)), maximum peak chip (1.00, 2 ⁇ (°)), peak base (2. 00, 2 ⁇ (°)), Method (smoothed peak top) (2 ⁇ (°))
- the powder X-ray diffraction of the salt (A-1) type II crystal is performed under the following measurement conditions using a powder X-ray diffractometer SmartLab (Rigaku Co., Ltd.) after lightly crushing the crystal in a mortar to crush coarse particles. Measured at. (Measurement condition) Radioactive source, wavelength: CuK ⁇ rays (CuK ⁇ 1 and CuK ⁇ 2) 1.5418 ⁇ Tube voltage: 40kV Tube current: 50mA Data analysis software: SmartLabStudioII (Rigaku Co., Ltd.) Data analysis method (peak definition): Peak position (peak top position, diffraction angle during CuK ⁇ 1 and CuK ⁇ 2 irradiation), peak height (not including background)
- the diffraction diagram of the I-shaped crystal of the salt (A-1) is shown in FIG. 1, and the diffraction angle (2 ⁇ (°)) of a typical diffraction peak and the relative intensity (%) of the diffraction peak are shown in Table 2.
- the diffraction diagram of the type II crystal of the salt (A-1) is shown in FIG. 2, and the diffraction angle (2 ⁇ (°)) of a typical diffraction peak and the relative intensity (%) of the diffraction peak are shown in Table 3. ..
- the diffraction diagram of the I-shaped crystal of the salt (A-2) is shown in FIG. 3, and the diffraction angle (2 ⁇ (°)) of a typical diffraction peak and the relative intensity (%) of the diffraction peak are shown in Table 4. ..
- the peak set of the following diffraction angle (2 ⁇ (°)) can be used.
- One peak set is 11.2 ⁇ 0.3 and 11.8 ⁇ 0.3.
- Yet another peak set is 11.2 ⁇ 0.3, 11.8 ⁇ 0.3 and 16.2 ⁇ 0.3.
- Yet another peak set is 11.2 ⁇ 0.3, 11.8 ⁇ 0.3 and 23.6 ⁇ 0.3.
- Yet another peak set is 11.2 ⁇ 0.3, 11.8 ⁇ 0.3, 23.6 ⁇ 0.3 and 25.4 ⁇ 0.3.
- Yet another peak set is 11.2 ⁇ 0.3, 11.8 ⁇ 0.3, 16.2 ⁇ 0.3, 19.7 ⁇ 0.3, 22.3 ⁇ 0.3, 22. 4 ⁇ 0.3, 23.0 ⁇ 0.3, 23.6 ⁇ 0.3 and 25.4 ⁇ 0.3.
- the peak set of the following diffraction angle (2 ⁇ (°)) can be used.
- One peak set is 5.8 ⁇ 0.3, 20.4 ⁇ 0.3 and 24.4 ⁇ 0.3.
- Yet another peak set is 5.8 ⁇ 0.3, 11.7 ⁇ 0.3, 11.9 ⁇ 0.3, 16.0 ⁇ 0.3, 20.4 ⁇ 0.3 and 24. It is 4 ⁇ 0.3.
- the peak set of the following diffraction angle (2 ⁇ (°)) can be used.
- One peak set is 8.3 ⁇ 0.3, 12.4 ⁇ 0.3, 15.6 ⁇ 0.3 and 23.2 ⁇ 0.3.
- Yet another peak set is 8.3 ⁇ 0.3, 11.5 ⁇ 0.3, 12.4 ⁇ 0.3, 15.6 ⁇ 0.3, 22.1 ⁇ 0.3, 22. 7 ⁇ 0.3, 23.2 ⁇ 0.3, 24.1 ⁇ 0.3 and 24.7 ⁇ 0.3.
- the TG-DTA measurement diagram of the I-shaped crystal of the salt (A-1) is shown in FIG.
- Endothermic peak of I-shaped crystal of salt (A-1) Wide endothermic peak of 80-130 ° C, around 150 ° C (peak top (extrapolation start temperature around 142 ° C (melting)) Mass reduction (around 23 ° C to 150 ° C): 2.7%
- the DSC chart of the I-shaped crystal of the salt (A-1) is shown in FIG.
- Endothermic peak of I-shaped crystal of salt (A-1) wide endothermic peak of 80-130 ° C, around 153 ° C (peak top) (extrapolation start temperature around 145 ° C)
- 13 C solid state NMR spectrum of Form I crystals of form I crystal and salts (Test Example 3) 13 C solid state NMR spectrum measurements salt of (A-1) (A- 2) is a sample of internal diameter 3.2mm solid NMR It was filled in a rotor for spectrum measurement and measured under the following measurement conditions to obtain an NMR chart.
- NMR device 600MHz AVANCE III (bruker)
- Probe Cross-polarization magic angle spinning (CP / MAS) accessories
- Contact time 3 ms Recycling delay: 5 seconds
- 1H pulse 3 microseconds
- Rotation speed 15 kHz Total number of times: 2048
- the solid-state NMR spectrum of the I-type crystal of the salt (A-1) obtained in Example 1 is shown in FIG. 6, and the chemical shift (ppm) is shown in Table 5. Further, the solid-state NMR spectrum of the I-type crystal of the salt (A-2) obtained in Example 3 is shown in FIG. 7, and the chemical shift (ppm) is shown in Table 6.
- a set of chemical shift values ( ⁇ (pm)) of the following 13 C solid-state NMR spectrum can be used.
- ⁇ (pm) chemical shift values of the following 13 C solid-state NMR spectrum.
- Yet another set is 183.6 ⁇ 0.5, 180.5 ⁇ 0.5, 174.1 ⁇ 0.5, 170.0 ⁇ 0.5, 165.1 ⁇ 0.5, 157.3.
- the following set of chemical shift values can be used.
- One set is 177.7, 176.4, 166.2, 160.4, 154.0 and 152.4.
- Another set is 177.7, 177.2, 176.4, 175.9, 166.2, 160.4, 154.0 and 152.4.
- Another set is 177.7, 177.2, 176.4, 175.9, 168.8, 168.2, 167.3, 166.2, 160.4, 154.0 and 152.4.
- Yet another set is 177.7, 177.2, 176.4, 175.9, 168.8, 168.2, 167.3, 166.2, 160.4, 154.0, 152.4. , 125.2, 114.4, 110.9, 77.1, 62.2, 54.6, 53.6, 44.3, 43.5, 41.0, 39.1, 37.0, 36 .4, 33.8, 33.2, 32.6, 31.8, 29.3, 28.7, 27.5, 27.3, 25.3, 23.1, 17.9, 17.5 , 16.9, 16.5, 10.2, 9.0, 7.5 and 6.6.
- the I-shaped crystal of the salt (A-1) can also be identified by combining the above peaks of powder X-ray diffraction, 13C solid-state NMR spectrum and thermogravimetric differential thermal analysis chart.
- Examples of the embodiment for identifying the I-shaped crystal of the salt (A-1) include the following embodiments (c1) to (c4).
- (C1) Powder X-ray diffraction diagram with peaks at 11.2 ⁇ 0.3 and 11.8 ⁇ 0.3 as diffraction angle (2 ⁇ (°)); and 183. Chemical shift value ( ⁇ (ppm)). Peaks at 6 ⁇ 0.5, 180.5 ⁇ 0.5, 174.1 ⁇ 0.5, 170.0 ⁇ 0.5, 165.1 ⁇ 0.5 and 157.3 ⁇ 0.5 13 C solid-state NMR spectrum chart.
- the powder X-ray diffraction of the crystal of the adipic acid salt of the obtained compound (B) was measured in the same manner as in Test Example 1, and the obtained diffraction diagram is shown in FIG.
- Test Example 4 Stability test 1 I-type crystals of salt (A-1), I-type crystals of salt (A-2), hydrochloric acid crystals of compound (B), sevacinate crystals of compound (B) and adipate crystals at 60 ° C. It was stored under open conditions and the physical and chemical stability of each crystal form was investigated. The powder X-ray diffraction of the sample at the start of the sample and two months later was measured in the same manner as in Test Example 1, and the physical stability of the crystal form and the amount of related substances were measured using the following HPLC measurement conditions for chemistry. Confirmed stability. At the same time, changes in appearance were also observed. The results are shown in Table 7.
- Sample solution A solution prepared by dissolving a sample in a dissolving solvent and preparing compound (B) at about 1.0 mg / mL. Except for the peaks derived from the blank, the area of each peak was measured by the automatic integration method, and those values were obtained by the area percentage method.
- the crystals were stored at 75% relative humidity open, and the physical and chemical stability of each crystal form was examined.
- the powder X-ray diffraction of the sample at the start of the sample and after 2 months was measured in the same manner as in Test Example 1 to measure the physical stability of the crystal form, and the amount of related substances was measured using the following HPLC measurement conditions. Confirmed chemical stability. At the same time, changes in appearance were also observed. The results are shown in Table 8.
- Sample solution A solution prepared by dissolving a sample in a dissolving solvent and preparing compound (B) at about 1.0 mg / mL. Except for the peaks derived from the blank, the area of each peak was measured by the automatic integration method, and those values were obtained by the area percentage method.
- the mass% is based on the dry sample, and the mass change before and after adsorption (or desorption) is expressed as a mass percentage.
- the I-type crystal of the salt (A-1) does not show hygroscopicity, whereas the hydrochloride of the compound (B) is 25 to 41 times more hygroscopic, and the sebacate of the compound (B). was found to be 6 to 15 times more hygroscopic than the I-shaped crystals of salt (A-1).
- the succinate of the present invention is more preferable as a drug substance because it is not hygroscopic.
- Powder X-ray Diffraction Diagram of Pharmaceutical Composition A sample of the pharmaceutical composition was packed on a measuring plate for X-ray diffraction measurement and measured under the following measurement conditions to obtain a diffraction diagram.
- the powder X-ray diffraction pattern of the pharmaceutical composition obtained in Example 4 is shown in FIG. 14, and the diffraction angle (2 ⁇ (°)) of a typical diffraction peak is shown in Table 11.
- Powder X-ray diffractometer SmartLab (Rigaku Co., Ltd.) Radioactive source: CuK ⁇ ray Tube voltage: 40 kV Tube current: 50mA
- Data analysis software SmartLabStudioII (Rigaku Co., Ltd.)
- Peak position Peak top position, diffraction angle during CuK ⁇ 1 and CuK ⁇ 2 irradiation), peak height (not including background)
- the peak set of the following diffraction angles (2 ⁇ (°)) can be used.
- One peak set is 11.2 ⁇ 0.3 and 11.9 ⁇ 0.3.
- Yet another peak set is 11.2 ⁇ 0.3, 11.9 ⁇ 0.3 and 16.2 ⁇ 0.3.
- the following 13 C solid-state NMR spectral chemical shift (ppm) peak set can be used to identify I-shaped crystals of the salt (A-1) in the pharmaceutical composition, for example.
- One peak set is 183.5 ⁇ 0.5 and 180.4 ⁇ 0.5.
- Yet another peak set is 183.5 ⁇ 0.5, 180.4 ⁇ 0.5, 174.0 ⁇ 0.5, 169.8 ⁇ 0.5, 164.9 ⁇ 0.5 and 157. It is 0 ⁇ 0.5.
- the succinate of the present invention has excellent storage stability and other physical characteristics, is useful as a drug substance, and is suitable for industrial production of pharmaceuticals.
Abstract
Description
本発明は、高い保存安定性を有し、医薬品原薬としての使用に適する化合物(B)の別異な形態を提供することを課題とする。
すなわち、本発明は、下記の〔1〕から〔17〕等に関する。
〔1〕1-{[(4aR,6R,8aR)-2-アミノ-3-シアノ-8-メチル-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロチエノ[3,2-g]キノリン-6-イル]カルボニル}-3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-プロピル尿素のコハク酸塩。
〔2〕以下の式(A-1)又は式(A-2)で表される前記〔1〕記載の塩。
〔6〕結晶性である、前記〔4〕記載の塩。
〔7〕粉末X線回折図において、回折角(2θ(°))として11.2±0.3及び11.8±0.3にピークを有する、前記〔5〕記載の塩。
〔8〕熱重量示差熱分析チャートにおいて、150℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、前記〔5〕記載の塩。
〔9〕13C固体NMRスペクトルチャートにおいて、化学シフト値(δ(ppm))として183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及び157.3±0.5にピークを有する、前記〔5〕記載の塩。
〔10〕以下の(a1)~(a3)からなる群から選択される2又は3つの物理的特性によって特徴付けられる、前記〔5〕記載の塩:
(a1)回折角(2θ(°))として11.2±0.3及び11.8±0.3にピークを有する粉末X線回折図;
(a2)化学シフト値(δ(ppm))として183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及び157.3±0.5にピークを有する13C固体NMRスペクトルチャート;及び
(a3)150℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する熱重量示差熱分析チャート。
〔11〕粉末X線回折図において、回折角(2θ(°))として8.3±0.3、12.4±0.3、15.6±0.3及び23.2±0.3にピークを有する、前記〔6〕記載の塩。
〔12〕13C固体NMRスペクトルチャートにおいて、化学シフト値(δ(ppm))として177.7、176.4、166.2、160.4、154.0及び152.4にピークを有する、前記〔6〕記載の塩。
〔13〕前記〔1〕~〔12〕のいずれかに記載の塩を含有する医薬組成物。
〔14〕パーキンソン病、レストレスレッグス症候群または高プロラクチン血症の治療または予防用である、前記〔13〕記載の医薬組成物。
〔15〕パーキンソン病、レストレスレッグス症候群または高プロラクチン血症の治療または予防剤を製造するための、前記〔1〕~〔12〕のいずれかに記載の塩の使用。
〔16〕前記〔1〕~〔12〕のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群または高プロラクチン血症の治療または予防方法。
〔17〕医薬組成物の粉末X線回折図において、回折角(2θ(°))として11.2±0.3及び11.9±0.3にピークを有する、前記〔1〕記載の塩及び少なくとも一つの追加的な賦形剤を含む医薬組成物。
〔18〕医薬組成物の13C固体NMRスペクトルチャートにおいて、化学シフト値(δ(ppm))として183.5±0.5及び180.4±0.5にピークを有する、前記〔1〕記載の塩及び少なくとも一つの追加的な賦形剤を含む医薬組成物。
本発明のコハク酸塩は、例えば、以下の方法により製造することができる。すなわち、例えば、特許文献1に記載の方法又はそれに準拠した方法に従い製造できる化合物(B)と、0.5~2当量のコハク酸とを適当な溶媒中で混合し、加熱下に溶解後、必要に応じて適宜溶媒を濃縮又は添加し、冷却することにより析出したコハク酸塩を単離することにより製造することができる。更に、同様の溶媒を用いてコハク酸塩を再結晶により精製することもできる。
良溶媒としては、塩形成を妨害しない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどを用いることができる。また、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒と水の二種類以上の良溶媒を組み合わせて用いてもよい。
塩形成後に良溶媒に適宜添加することができる貧溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのカルボン酸エステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、トルエンなどを用いることができる。また、二種類以上の貧溶媒を組み合わせて用いてもよい。
本発明のコハク酸塩は、上記の方法等に従い製造したコハク酸塩を、必要に応じて、例えば、アセトン-水混合溶媒、メタノール-水混合溶媒、エタノール-水混合溶媒、ジメチルスルホキシドなど適当な再結晶溶媒を用いて再結晶を行い精製することができる。
これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とすることができる。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とすることができる。さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにすることができる。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とすることができる。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。
また、粉末X線回折における各ピークの2θ値は、試料条件や測定条件によって僅かに変動することも公知である。本発明は、粉末X線回折におけるピークの回折角(2θ(°))が完全に一致する結晶だけでなく、全部又は一部のピークの回折角(2θ(°))が±0.3°の範囲で一致する結晶も含む。
「外挿開始温度」は、ピークの開始点の温度であり、外挿により求めた発熱又は吸熱開始温度をいう。熱重量示差熱分析チャートにおけるピークトップ及び外挿開始温度も測定条件によって多少変動しうる。一般的な温度の変動としては、例えば、±5℃の範囲が考えられる。すなわち、上記ピークで特定される結晶は、±5℃の範囲で一致するものも含まれる。
本発明において、熱分析で用いる「付近」とは、±5℃の範囲を意味する。
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-アミノ-3-シアノ-8-メチル-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロチエノ[3,2-g]キノリン-6-イル]カルボニル}-3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-プロピル尿素・セスキコハク酸塩一水和物(塩(A-1)のI形結晶)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-アミノ-3-シアノ-8-メチル-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロチエノ[3,2-g]キノリン-6-イル]カルボニル}-3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-プロピル尿素(22.00g)にアセトン102.8gを加え、懸濁し、外温52℃で加熱撹拌し、溶解させた。この溶液に活性炭(2.2g)を加え、10分間撹拌した。この懸濁液を熱時ろ過し、アセトン35.2gで洗いこんだ。さらに、アセトン220.0g加え、反応液を外温52℃に加熱し撹拌した。次いで、反応液に水を44.0g加えた。別に、コハク酸8.73gをアセトン156.1gと水19.8gの混合溶液に溶解した。このコハク酸溶液を反応液に約10分間かけて滴下した。滴下ロートをアセトン17.4gと水2.2gの混合溶液で洗いこみ反応液に滴下した。反応液を内温50℃で1時間撹拌し、30分かけて15℃まで冷却した。反応液を外温10℃で2時間撹拌し、結晶をろ取した。結晶をアセトン52.8gで2回洗浄した。得られた湿晶を減圧下50℃で37時間乾燥し、減圧下3時間かけて室温に戻した。結晶を大気下に24時間保存し、標題化合物の結晶(27.75g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)(δ(ppm)):0.85(3H,t,J=7.4H
z),1.32(1H,ddd,J=12.2Hz,12.2Hz,12.2Hz),1.42‐1.57(2H,m),1.57‐1.70(1H,m),1.89‐2.00(2H,m),2.20‐2.13(1H,m),2.13‐2.28(2H,m),2.21(3H,s),2.24(6H,s),2.35‐2.48(1H,m),2.40(6H,s),2.46(2H,t,J=6.4Hz),2.81‐2.96(2H,m),3.00‐3.12(1H,m),3.21‐3.33(2H,m),3.47‐3.66(2H,m),6.99(2H,s),8.50‐8.90(1H,br).
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-アミノ-3-シアノ-8-メチル-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロチエノ[3,2-g]キノリン-6-イル]カルボニル}-3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-プロピル尿素・セスキコハク酸塩一水和物(塩(A-1))のI形の単結晶を調製し、X線構造解析を実施した。
(単結晶調製及び測定準備)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-アミノ-3-シアノ-8-メチル-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロチエノ[3,2-g]キノリン-6-イル]カルボニル}-3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-プロピル尿素(30g)をアセトン84g、水110gの混合溶液に懸濁し、コハク酸11.9gを添加し、内温51℃に加熱し溶解させた。この溶液をろ紙に通しながら、50℃のアセトン720mLに撹拌下加えた。アセトン110gで容器及びろ紙を洗浄した。ろ液と洗液の混合液に塩(A-1)のI形結晶 6mgを添加し、結晶化を開始させた。内温50℃で1時間撹拌し、氷冷しながら2時間30分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ろ紙上の固体をアセトン72gで2回かけ洗浄した。得られた湿晶を50℃で18時間減圧乾燥し、標題化合物の結晶(43.2g)を得た。得られた結晶の粉末X線回折を試験例1の方法で測定し、実施例1で得られた結晶の結晶形と同一であることを確認した。 粉末の中から 単結晶を採取し、カミソリで切断・整形し、グリースを用いてマイクロループにマウントし、低温装置のガス流にて急速凍結した。
(測定条件)
X線源:CuKα
波長:1.54187Å
管電圧・管電流:40kV、30mA
測定温度:-100℃
結晶サイズ:0.15×0.08×0.04mm
振動角:1°
露光時間:2秒/枚
全測定枚数:1637枚
全測定時間:55分
(データ解析プログラム)
データ測定、回折データ処理:Crystal Clear
構造解析・精密化手法:Crystal Structure、SIR2011、SHELXL2013
(測定結果)
得られた測定結果を表1に示す。
(元素分析結果(C、H、N))
理論値:52.40%、7.07%、13.10%
実測値:52.25%、7.07%、12.98%
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-アミノ-3-シアノ-8-メチル-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロチエノ[3,2-g]キノリン-6-イル]カルボニル}-3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-プロピル尿素・セスキコハク酸塩(塩(A-1)のII形結晶)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-アミノ-3-シアノ-8-メチル-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロチエノ[3,2-g]キノリン-6-イル]カルボニル}-3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-プロピル尿素・セスキコハク酸塩121mgを1,4-ジオキサン/水(体積比1:1)混合溶媒(3mL)に60℃に加熱し、溶解し、ろ過した。得られたろ液を凍結乾燥した。得られた粉末にn-ヘプタン2.5mLを添加し、懸濁状態で60℃に加熱し、1時間撹拌した。室温で1日間撹拌した後、固体をろ取し、40℃で減圧乾燥して、標題化合物の結晶(92mg)を得た。
1H-NMR(MeOH-d4)(δ(ppm)):0.96(3H,t,J=7.2Hz),1.50(1H,ddd,J=12.0Hz,12.4Hz,12.4Hz),1.57‐1.70(2H,m),1.75‐1.88(1H,m),2.03‐2.26(3H,m),2.31‐2.46(4H,m),2.46‐2.56(7H,m),2.58‐2.66(1H,m),2.71(6H,s),2.98‐3.10(4H,m),3.15‐3.25(1H,m),3.52‐3.59(2H,m),3.62‐3.72(2H,m).
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-アミノ-3-シアノ-8-メチル-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロチエノ[3,2-g]キノリン-6-イル]カルボニル}-3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-プロピル尿素・モノコハク酸塩(塩(A-2)のI形結晶)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-アミノ-3-シアノ-8-メチル-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロチエノ[3,2-g]キノリン-6-イル]カルボニル}-3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-プロピル尿素(357mg)をアセトン3.5mLに内温50~55℃で加熱下溶解した後、氷浴につけ内温4℃に冷却し反応液とした。別に、コハク酸(94mg)をアセトン/水(体積比1:1)混合溶媒(0.3mL)に内温55℃で加熱下溶解した。冷却した反応液にコハク酸溶液を滴下し減圧下濃縮乾固した。残渣にアセトン/水(体積比1:1)混合溶媒(1.35mL)を加え、内温55℃で加熱下溶解した。室温で撹拌し結晶を析出させた。10分間撹拌後、懸濁液に、さらに、アセトン/水(体積比1:1)混合溶媒(0.45mL)を加え室温で10分間撹拌した。さらに、アセトン7.2mLを2時間のうちに3回に分けて添加し室温で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、少量のアセトンで洗浄し減圧下室温で1時間乾燥し標題化合物の結晶(393mg)を得た。
1H-NMR(MeOH-d4)(δ(ppm)):0.96(3H,t,J=7.6Hz),1.50(1H,ddd,J=12.4,12.4,12.4Hz),1.59‐1.69(2H,m),1.73‐1.86(1H,m),2.03‐2.21(3H,m),2.30‐2.42(4H,m),2.43‐2.55(5H,m),2.57‐2.70(7H,m),2.92(2H,t,J=6.8Hz),2.97‐3.07(2H,m),3.49‐3.55(2H,m),3.63‐3.82(2H,m).
塩(A-1)のI形結晶を含有する医薬組成物
マンニトール(49部)、結晶セルロース(50部)、フマル酸ステアリルナトリウム(1部)の混合物(78.1mg)に、実施例1の塩(A-1)のI形結晶(8.7mg)を加え室温下でよく混合し、塩(A-1)を10%含有する医薬組成物を得た。
塩(A-1)のI形結晶及び塩(A-2)のI形結晶の粉末X線回折は、結晶を軽く乳鉢粉砕して粗大な粒子を粉砕した後、粉末X線回折装置X’Pert Pro MPD(スペクトリス株式会社パナリティカル事業部)を用いて以下の測定条件で測定した。
(測定条件)
放射線源:CuKα線(CuKα1及びCuKα2)、1.5418Å
管電圧:45kV
管電流:40mA
データ解析ソフト:X’Pert HighScore(スペクトリス株式会社パナリティカル事業部)
データ解析方法(ピークサーチ):最小有意度(1.00)、最小ピークチップ(0.01、2θ(°))、最大ピークチップ(1.00、2θ(°))、ピークベース(2.00、2θ(°))、方法(スムージングしたピークトップ)(2θ(°))
(測定条件)
放射線源、波長:CuKα線(CuKα1及びCuKα2)、1.5418Å
管電圧:40kV
管電流:50mA
データ解析ソフト:SmartLabStudioII(株式会社リガク)
データ解析方法(ピーク定義):ピーク位置(ピークトップ位置、CuKα1及びCuKα2照射時の回折角)、ピーク高さ(バックグラウンドを含めない)
熱分析は、差動型示差熱天秤TG-DTA TG8120(株式会社リガク)を用いて窒素ガス雰囲気下にて以下の測定条件で測定した。
(測定条件)
昇温速度:10℃/分
基準物質:酸化アルミニウム
雰囲気:窒素気流下
塩(A-1)のI形結晶の吸熱ピーク:80~130℃の幅広い吸熱ピーク、150℃付近(ピークトップ(外挿開始温度142℃付近(融解))
質量減少(23℃~150℃付近):2.7%
塩(A-1)のI形結晶の吸熱ピーク:80~130℃の幅広い吸熱ピーク、153℃付近(ピークトップ)(外挿開始温度145℃付近)
塩(A-1)のI形結晶及び塩(A-2)のI形結晶の13C固体NMRスペクトルは、検体を内径3.2mmの固体NMRスペクトル測定用ローターに充填し、以下の測定条件で測定しNMRチャートを得た。
(測定条件)
NMR装置:600MHz AVANCE III(ブルカー)
プローブ:交差分極マジック角回転(CP/MAS)アクセサリー
接触時間:3ミリ秒
リサイクル遅れ:5秒
1Hパルス:3マイクロ秒
回転速度:15kHz
積算回数:2048
化学シフト補正:グリシンを参照とした。(C=O共鳴に対し、δ=176.46ppm)
(c1)回折角(2θ(°))として11.2±0.3及び11.8±0.3にピークを有する粉末X線回折図;及び化学シフト値(δ(ppm))として183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及
び157.3±0.5にピークを有する13C固体NMRスペクトルチャート。
(c2)回折角(2θ(°))として11.2±0.3及び11.8±0.3にピークを有する粉末X線回折図;及び150℃付近に吸熱ピークの外挿開始温度(以下、「外挿開始温度」を「オンセット温度」と称する)を有する熱重量示差熱分析チャート。
(c3)化学シフト値(δ(ppm))として183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及び157.3±0.5にピークを有する13C固体NMRスペクトルチャート;及び150℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する熱重量示差熱分析チャート。
(c4)回折角(2θ(°))として11.2±0.3及び11.8±0.3にピークを有する粉末X線回折図;化学シフト値(δ(ppm))として183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及び157.3±0.5にピークを有する13C固体NMRスペクトルチャート;及び150℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する熱重量示差熱分析チャート。
化合物(B)の塩酸塩の結晶
特許文献1の実施例4-1に記載の方法で得られた化合物(B)の塩酸塩の結晶の粉末X線回折を試験例1と同様に測定した。得られた回折図を図8に示す。
化合物(B)のセバシン酸塩の結晶
化合物(B)(500mg)とセバシン酸(226mg)をエタノール(3mL)に加え50℃に加熱し溶解した。得られた溶液を室温下で1時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル(3mL)を加え、さらに室温下にて3日間撹拌した。析出した固体をろ取しエタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液(1:1)で洗浄した後、室温下にて3時間風乾し、さらに60℃で3時間減圧乾燥し、標題の化合物(0.4938g)を得た。1H-NMR(MeOH-d4)(δ(ppm)):0.95(3H,t,J=7.6Hz),1.33(6H,br),1.52(1H,q,J=12.4Hz),1.55‐1.70(5H,m),1.72‐1.85(1H,m),2.04‐2.10(1H,m),2.10‐2.21(2H,m),2.24(3H,t,J=7.2Hz),2.29‐2.40(4H,m),2.45(1H,t,J=11.2Hz),2.51(6H,s),2.57‐2.65(1H,m),2.78(2H,t,J=6.4Hz),2.95‐3.06(2H,m),3.13‐3.23(1H,m),3.45‐3.52(2H,m),3.63‐3.81(2H,m).
化合物(B)のアジピン酸塩の結晶
化合物(B)(500mg)とアジピン酸(164mg)とエタノール3mLを加え、50℃に加熱し溶解した。得られた溶液を室温下で1時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル3mLを加え、さらに室温下にて1時間撹拌した。混合物を50℃で10分加熱した後、室温下で1時間撹拌した。析出した固体を取り出し、エタノール1mLで洗浄した。得られた固体を実験室雰囲気下にて終夜風乾した後、60℃で3時間減圧乾燥し、標題の化合物(0.3854g)を得た。
1H-NMR(MeOH-d4)(δ(ppm)):0.95(3H,t,J=7.6Hz),1.49(1H,q,J=12.4Hz),1.58‐1.69(4H,m),1.71‐1.85(1H,m),2.03‐2.22(3H,m),2.23‐2.40(6H,m),2.40‐2.54(7H,m),2.56‐2.66(1H,m),2.74(2H,t,J=6.4Hz),2.96‐3.05(2H,m),3.10‐3.23(1H,m),3.45‐3.52(2H,m),3.62‐3.81(2H,m).
塩(A-1)のI形結晶、塩(A-2)のI形結晶、化合物(B)の塩酸の結晶、化合物(B)のセバシン酸塩の結晶及びアジピン酸塩の結晶を60℃開放下で保存し、それぞれの結晶形の物理的安定性及び化学的安定性を調べた。検体の開始時と2箇月後の試料の粉末X線回折を試験例1と同様に測定して結晶形の物理的安定性、類縁物質の量を下記のHPLC測定条件を用いて測定して化学的安定性を確認した。また同時に外観の変化も観察した。結果を表7に示す。
60℃開放下での保存において、塩(A-1)のI形結晶及び塩(A-2)のI形結晶の結晶形の変化は認められなかった。また、塩(A-1)のI形結晶及び塩(A-2)のI形結晶は化学的に安定で、外観の変化もほとんど無かった。一方、化合物(B)の塩酸塩及び化合物(B)のセバシン酸塩は結晶形が変化し、化学的にも不安定であった。また、化合物(B)の塩酸塩、化合物(B)のセバシン酸塩及び化合物(B)のアジピン酸塩は着色してしまった。
(HPLC条件)
検出器:紫外可視吸光光度計/波長:225nm
カラム:L-column2 ODS、3μm、4.6×150mm(一般財団法人化学物質評価研究機構製)
カラム温度:30℃付近一定温度
流量:1.0mL/分
移動相A:水にリン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムをそれぞれ10mmol/Lとなるように混合した溶液(pH6.9)
移動相B:アセトニトリル
移動相比率
0~25分:移動相A/移動相B=79/21
25~45分:移動相A/移動相B=79/21~25/75(グラジエント)
45~50分:移動相A/移動相B=25/75
注入量:5μL
サンプルクーラー:4℃
溶解溶媒:pH3に調整した20mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液80部にアセトニトリル20部を加えて調製した混液。
試料溶液:検体を溶解溶媒に溶解し、化合物(B)として約1.0mg/mLに調製した液。
ブランクに由来するピークを除き、各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの値を求めた。
塩(A-1)のI形結晶、塩(A-2)のI形結晶、化合物(B)の塩酸塩の結晶、化合物(B)のセバシン酸塩の結晶及びアジピン酸塩の結晶を40℃75%相対湿度開放下で保存し、それぞれの結晶形の物理的安定性及び化学的安定性を調べた。検体の開始時と2箇月後の試料の粉末X線回折を試験例1と同様に測定して結晶形の物理的安定性を、類縁物質の量を下記のHPLC測定条件を用いて測定して化学的安定性を確認した。また、同時に外観の変化も観察した。結果を表8に示す。
40℃75%相対湿度開放下での保存において、塩(A-1)のI形結晶及び塩(A-2)のI形結晶の結晶形の変化は認められなかった。また、塩(A-1)のI形結晶及び塩(A-2)のI形結晶は化学的に安定であり、外観の変化もなかった。一方、化合物(B)の塩酸塩及び化合物(B)のセバシン酸塩の結晶形は変化した。また、化合物(B)のセバシン酸塩は化学的にも不安定で、化合物(B)のアジピン酸塩は化学的に不安定であり、外観も着色してしまった。
(HPLC条件)
検出器:紫外可視吸光光度計/波長:225nm
カラム:L-column2 ODS、3μm、4.6×150mm(一般財団法人化学物質評価研究機構製)
カラム温度:30℃付近一定温度
流量:1.0mL/分
移動相A:水にリン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムをそれぞれ10mmol/Lとなるように混合した溶液(pH6.9)
移動相B:アセトニトリル
移動相比率
0~25分:移動相A/移動相B=79/21
25~45分:移動相A/移動相B=79/21~25/75(グラジエント)
45~50分:移動相A/移動相B=25/75
注入量:5μL
サンプルクーラー:4℃
溶解溶媒:pH3に調整した10mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液80部にアセトニトリル20部を加えて調製した混液。
試料溶液:検体を溶解溶媒に溶解し、化合物(B)として約1.0mg/mLに調製した液。
ブランクに由来するピークを除き、各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの値を求めた。
塩(A-1)のI形結晶、化合物(B)の塩酸塩の結晶及び化合物(B)のセバシン酸塩の結晶の水分吸脱着挙動を、IGA-Sorp(HIDEN isochema社製)を用いて以下の条件で測定した。塩(A-1)のI形結晶の水分吸脱着等温線を図11、化合物(B)の塩酸塩の水分吸脱着等温線を図12、化合物(B)のセバシン酸塩の水分吸脱着等温線を図13に示す。
測定に使用した検体及び量
塩(A-1)のI形結晶:14.7mg
化合物(B)の塩酸塩の結晶:10.4mg
化合物(B)のセバシン酸塩の結晶:13.2mg
前処理:平衡化
各検体を水分吸脱着測定装置内に置き、温湿度を25℃/40%RH又は50%RHに設定し、60分以上平衡化し質量を安定化させた。
測定
質量平衡化した上記各検体につき、吸着及び脱着において5%RH毎に相対湿度を変化させながら検体質量を連続的に測定した。水分吸脱着測定装置の各測定条件設定は表9の通りとし、それぞれ共通する湿度範囲における質量変化量を表10に示した。
以上の通り、本発明のコハク酸塩は吸湿性が無いので医薬品原薬としてより好ましい。
医薬組成物の検体をX線回折測定用の測定板上に充填し、以下の測定条件で測定し回折図を得た。実施例4で得られた医薬組成物の粉末X線回折図を図14に示し、代表的な回折ピークの回折角(2θ(°))を表11に示した。
(測定条件)
粉末X線回折装置:SmartLab(株式会社リガク)
放射線源:CuKα線
管電圧:40kV
管電流:50mA
データ解析ソフト:SmartLabStudioII(株式会社リガク)
データ解析方法(ピーク定義):ピーク位置(ピークトップ位置、CuKα1及びCuKα2照射時の回折角)、ピーク高さ(バックグラウンドを含めない)
医薬組成物の検体を内径3.2mmの固体NMRスペクトル測定用ローターに充填し、以下の測定条件で測定し固体NMRスペクトルチャートを得た。実施例4で得られた医薬組成物の固体NMRスペクトルを図15に示し、塩(A-1)のI形結晶由来の化学シフト(ppm)を表12に示した。
(測定条件)
核磁気共鳴装置:600MHz AVANCE III(ブルカー)
プローブ:交差分極マジック角回転(CP/MAS)アクセサリー
接触時間:3ミリ秒
リサイクル遅れ:5秒
1Hパルス:3マイクロ秒
回転速度:15kHz
積算回数:2048
化学シフト補正:グリシンを参照とした。(C=O共鳴に対し、δ=176.46ppm)
Claims (16)
- 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-アミノ-3-シアノ-8-メチル-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロチエノ[3,2-g]キノリン-6-イル]カルボニル}-3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-プロピル尿素のコハク酸塩。
- 結晶性である、請求項3記載の塩。
- 結晶性である、請求項4記載の塩。
- 粉末X線回折図において、回折角(2θ(°))として11.2±0.3及び11.8±0.3にピークを有する、請求項5記載の塩。
- 熱重量示差熱分析チャートにおいて、150℃付近に吸熱ピークを有する、請求項5記載の塩。
- 13C固体NMRスペクトルチャートにおいて、化学シフト値(δ(ppm))として183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及び157.3±0.5にピークを有する、請求項5記載の塩。
- 以下の(a1)~(a3)からなる群から選択される2又は3つの物理的特性によって特徴付けられる、請求項5記載の塩:
(a1)回折角(2θ(°))として11.2±0.3及び11.8±0.3にピークを有する粉末X線回折図;
(a2)化学シフト値(δ(ppm))として183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及び157.3±0.5にピークを有する13C固体NMRスペクトルチャート;及び
(a3)150℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する熱重量示差熱分析チャート。 - 粉末X線回折図において、回折角(2θ(°))として8.3±0.3、12.4±0.3、15.6±0.3及び23.2±0.3にピークを有する、請求項6記載の塩。
- 13C固体NMRスペクトルチャートにおいて、化学シフト値(δ(ppm))として177.7、176.4、166.2、160.4、154.0及び152.4にピークを有する、請求項6記載の塩。
- 請求項1~12の何れか一項に記載の塩を含有する医薬組成物。
- パーキンソン病、レストレスレッグス症候群または高プロラクチン血症の治療または予防用である、請求項13記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の粉末X線回折図において、回折角(2θ(°))として11.2±0.3及び11.9±0.3にピークを有する、請求項1記載の塩及び少なくとも一つの追加的な賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬組成物の13C固体NMRスペクトルチャートにおいて、化学シフト値(δ(ppm))として183.5±0.5及び180.4±0.5にピークを有する、請求項1記載の塩及び少なくとも一つの追加的な賦形剤を含む医薬組成物。
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