WO2018130226A1 - 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2018130226A1
WO2018130226A1 PCT/CN2018/072851 CN2018072851W WO2018130226A1 WO 2018130226 A1 WO2018130226 A1 WO 2018130226A1 CN 2018072851 W CN2018072851 W CN 2018072851W WO 2018130226 A1 WO2018130226 A1 WO 2018130226A1
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crystalline form
ray powder
powder diffraction
volatilization
crystal form
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PCT/CN2018/072851
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陈敏华
张炎锋
高慧
陈宇浩
张晓宇
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苏州科睿思制药有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the main object of the present invention is to provide a novel crystalline form of leopurin which is suitable for pharmaceutical use and has higher solubility and a process for the preparation thereof.
  • the X-ray powder diffraction of the crystalline form CS4 has characteristic peaks at one or two or three of the diffraction angle 2 ⁇ values of 16.4° ⁇ 0.2°, 18.6° ⁇ 0.2°, and 14.8° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystalline form CS4 has characteristic peaks at diffraction angle 2 ⁇ values of 16.4° ⁇ 0.2°, 18.6° ⁇ 0.2°, and 14.8° ⁇ 0.2°.
  • the leocarbazone solid is dissolved in a mixed solvent of a halogenated hydrocarbon, toluene and an alcohol, and after filtration, it is slowly volatilized to obtain a crystal form CS5.
  • the present invention provides a new crystalline form CS9 of levosimin (hereinafter referred to as "crystalline form CS9").
  • the crystal form CS9 is an anhydride.
  • the present invention also provides a method for preparing a crystalline form CS9 of levoxime, characterized in that the method comprises:
  • room temperature is not an accurate temperature value and refers to a temperature range of 20 to 30 °C.
  • the “volatilization” is accomplished by conventional methods in the art, such as rapid evaporation, slow evaporation, and the like.
  • the “rapid volatilization” refers to dissolving the compound in a specific system, and after filtration, the opening is volatilized at a specific temperature.
  • the “slowly volatilization” means that the compound is dissolved in a specific system, and after filtration, a sealing film is applied to the mouth of the container, and a small hole is marked on the needle to volatilize it.
  • the relative intensity of the diffraction peaks in the XRPD pattern is related to the preferred orientation of the crystal.
  • the peak intensities shown here are illustrative and not for absolute comparison.
  • the experimental error of the peak angle is usually 5% or less, and the error of these angles should also be taken into account, and an error of ⁇ 0.2° is usually allowed.
  • the overall offset of the peak angle is caused, and a certain offset is usually allowed.
  • the dissolution rate of the crystalline form CS9 is higher, and the dissolution at 10 min can reach 92.3%, which is much higher than 63.7% of the variant I. Since levozepam is a low solubility and high permeability drug, solubility is the rate limiting factor of drug bioavailability, so the significant increase in solubility and dissolution of crystalline CS4 and CS29 will help improve bioavailability of the drug. Degree, thereby improving the drug's drug-forming properties and efficacy.
  • Scan range: from 3.0 to 40.0 degrees
  • Nuclear magnetic resonance spectroscopy data (1H NMR) were taken from a Bruker Avance II DMX 400M HZ NMR spectrometer. A sample of 1 to 5 mg was weighed and dissolved in 0.5 mL of deuterated dimethyl sulfoxide to prepare a solution of 2 to 10 mg/mL.
  • the DSC pattern of the crystal form CS5 is shown in Fig. 6.
  • the first endothermic peak starts to appear near the temperature of 89 °C, and the first exothermic peak begins to appear near the temperature of 141 °C.
  • the second one starts to heat up to around 267 °C.
  • An endothermic peak which is a melting endothermic peak.
  • the nuclear magnetic map of the crystal form CS5 is shown in Fig. 7.
  • the crystalline form CS9 prepared by the present invention was placed in a constant temperature and humidity chamber at 25 ° C / 60% RH and 40 ° C / 75% RH for one month, and then the XRPD and purity were measured, and the XRPD stack of the crystal form CS9 was placed before and after.
  • Figure 12 from top to bottom are: XRPD pattern of pre-positioned CS9; XRPD pattern placed at 25 °C / 60% RH for 1 month; placed under 40 °C / 75% RH The XRPD map of the month. It can be seen that the crystalline form CS9 has good stability.
  • the purity of the crystalline form CS9 under different conditions was determined by HPLC. The results are shown in Table 6.
  • the crystalline form CS9 was left at 25 ° C / 60% RH and 40 ° C / 75% RH for 1 month, and the purity of the crystal form did not change.
  • the purity is higher than 99.7%, and the impurity content of the crystalline form CS9 at 25 ° C / 60% RH for 1 month is only 0.19%, which is far lower than the impurity content of the crystalline form I disclosed in paragraph 169 of the patent CN1056831878A 0.44%. It is indicated that the crystalline form CS9 of the present invention has higher purity.
  • the components in the amounts listed in the table below were weighed and mixed for 2 minutes. It was pressed into a piece by a manual tableting machine, and a circular die having a diameter of 20 mm was pressed at a pressure of 5 kN ⁇ 1 kN. Manually passed through a 20 mesh screen, and then 3 mg of crospovidone and 0.3 mg of magnesium stearate were added and mixed for 1 minute. It was pressed into a piece by a manual tableting machine, and a circular die having a diameter of 6 mm, a pressure of 5 kN ⁇ 1 kN, and a tablet weight of 85 mg ⁇ 1 mg.
  • the prescription of the tablet (per 85mg) is shown in the following Table 8. After the tablet is placed at 25 ° C / 60% RH for 1 month, the crystal form and purity of the crystalline form CS9 are not changed in the tablet, indicating the crystal form. CS9 has good stability.

Abstract

利奥西呱的晶型CS4和晶型CS9及其制备方法和用途。利奥西呱的晶型CS4、晶型CS9溶解度好、溶出度高、稳定性好、纯度高、制备方法简单适合于药用，为含利奥西呱的药物制剂的制备提供了更好的选择。

Description

利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途，属于医药领域。
背景技术
利奥西呱，化学名称为{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯，其结构式如式(I)所示，是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sCG)激动剂，由拜耳公司研发，分别于2013年10月、2014年3月在美国和欧洲上市。利奥西呱是全球首个新一类的sCG激动剂，直接激活sCG，增强其对低水平NO的敏感性，用于治疗肺动脉高血压和慢性血栓栓塞性肺动脉高血压。
Figure PCTCN2018072851-appb-000001
固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度、稳定性、流动性等不同，从而影响含有该化合物的药物产品的安全性和有效性(参见K.Knapman,Modern Drug Discovery,3,53-54,57,2000.)，进而导致临床药效的差异。发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂学上可选用的原料型 态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。
专利文献WO2014128109A1中公开了利奥西呱化合物的晶型，包括无水合物变体I、无水合物变体II、单-DMSO溶剂合物、倍半-DMSO溶剂合物以及1/4-乙酸乙酯溶剂合物。其中DMSO溶剂合物和乙酸乙酯溶剂合物具有溶剂毒性，变体II稳定性较差均不适合药用，只有变体I是目前发现的性质较好的晶型。
WO2015055124A1中公开了利奥西呱晶型I,晶型II,晶型III和晶型IV及无定形，其中晶型I、晶型II分别与WO2014128109A1中变体I、变体II是相同的晶型；晶型III是变体I和变体II的混晶；晶型IV是丁酮溶剂合物，有溶剂毒性，不适合药用。
研究发现，利奥西呱属于低溶解度高渗透性药物，溶解度是药物吸收的主要限速因素。药物的吸收情况影响药物疗效，口服药物在吸收之前先溶解于胃肠道消化液中，然后以被动扩散或主动转运等吸收机制通过消化道粘膜，进入血液循环。难溶性药物在消化液中的溶出通常为其吸收的限速阶段，提高难溶性药物的溶解度和溶出速率成为改善口服药物生物利用度的首要步骤。因此，本领域仍需要系统全面的开发利奥西呱的新晶型，从而寻找到溶解度更高且适合于药用的新晶型。本申请发明人经过了大量的试验，发现了两个溶解度更好的新晶型，即晶型CS4和晶型CS9，晶型CS4和晶型CS9在稳定性、纯度、引湿性等方面也具有优异的性质，晶型CS4和晶型CS9的发现为含利奥西呱的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于提高药物的生物利用度和疗效具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的主要目的是提供适合药用且具有更高溶解度的利奥西呱的新晶型及其制备方法。
根据本发明的目的，本发明提供利奥西呱的新晶型CS4(以下称作“晶型CS4”)。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS4的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为16.9°±0.2°、9.8°±0.2°、23.6°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型CS4的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为25.9°±0.2°、13.6°±0.2°、8.4°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS4 的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为25.9°±0.2°、13.6°±0.2°、8.4°±0.2°处均有特征峰。
进一步的，所述晶型CS4的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为16.4°±0.2°、18.6°±0.2°、14.8°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS4的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为16.4°±0.2°、18.6°±0.2°、14.8°±0.2°处均有特征峰。
在一个优选的实施方案中，所述晶型CS4的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为8.4°±0.2°、9.8°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、18.6°±0.2°、23.6°±0.2°、25.9°±0.2°处有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型CS4的X射线粉末衍射谱图如图1所示。
根据本发明的目的，本发明还提供利奥西呱的晶型CS4的制备方法，其特征在于，所述方法包含：将利奥西呱固体溶于卤代烃类溶剂中，过滤后在不低于60％RH条件下快速挥发得到CS4。
所述卤代烃类溶剂包含二氯甲烷、氯仿单一或混合溶剂；优选地，所述卤代烃为二氯甲烷；所述挥发温度为15～40℃，优选为室温；所述湿度优选为70±10％RH；所述挥发时间为12～72小时，优选为48小时。
根据本发明的目的，本发明提供利奥西呱的新晶型CS5(以下称作“晶型CS5”)，所述晶型CS5为甲苯溶剂合物。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS5的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为15.7°±0.2°、7.8°±0.2°、12.8°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型CS5的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为9.2°±0.2°、22.0°±0.2°、25.9°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS5的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为9.2°±0.2°、22.0°±0.2°、25.9°±0.2°处均有特征峰。
进一步的，所述晶型CS5的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为19.0°±0.2°、25.0°±0.2°、14.1°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS4的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为19.0°±0.2°、25.0°±0.2°、14.1°±0.2°处均有特征峰。
在一个优选的实施方案中，所述晶型CS5的X射线粉末衍射在衍射角2θ值 为7.8°±0.2°、9.2°±0.2°、12.8°±0.2°、14.1°±0.2°、15.7°±0.2°、19.0°±0.2°、22.0°±0.2°、25.0°±0.2°、25.9°±0.2°处有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型CS5的X射线粉末衍射谱图如图4所示。
根据本发明的目的，本发明还提供利奥西呱的晶型CS5的制备方法，其特征在于，所述方法包含：
将利奥西呱固体溶于卤代烃类、甲苯和醇类的混合溶剂中，过滤后缓慢挥发得到晶型CS5。
所述卤代烃溶剂包含氯仿；所述醇类为甲醇；所述温度为15～40℃，优选为室温；所述挥发时间为4～10天，优选为6天；所述溶剂氯仿、甲苯和甲醇的混合体积比为2:1:1。
根据本发明的目的，本发明提供利奥西呱的新晶型CS9(以下称作“晶型CS9”)。所述晶型CS9为无水物。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为16.9°±0.2°、13.9°±0.2°、23.1°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为26.4°±0.2°、10.1°±0.2°、24.2°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS5的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为26.4°±0.2°、10.1°±0.2°、24.2°±0.2°处均有特征峰。
进一步的，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为13.4°±0.2°、9.6°±0.2°、8.4°±0.2°、14.9°±0.2°中的一处或多处有特征峰。优选的，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为13.4°±0.2°、9.6°±0.2°、8.4°±0.2°、14.9°±0.2°处均有特征峰。
在一个优选的实施方案中，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为8.4°±0.2°、9.6°±0.2°、10.1°±0.2°、13.4°±0.2°、13.9°±0.2°、14.9°±0.2°、16.9°±0.2°、23.1°±0.2°、24.2°±0.2°、26.4°±0.2°处有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型CS9的X射线粉末衍射谱图如图8所示。
根据本发明的目的，本发明还提供利奥西呱的晶型CS9的制备方法，其特征在于，所述方法包含：
1)将利奥西呱晶型CS4或晶型CS5加热到90～110℃，得到晶型CS9。
或2)将利奥西呱固体溶于卤代烃类溶剂中，过滤后在小于60％RH环境下快速挥发得到CS4。
方法1)中所述加热温度为100℃。
方法2)中所述卤代烃类溶剂包含二氯甲烷、氯仿单一或混合溶剂；优选地，所述卤代烃为二氯甲烷；所述挥发温度为15～40℃，优选为室温；所述湿度优选为20±5％RH；所述挥发时间为12～72小时，优选为48小时。
在本发明晶型的制备方法中：
所述“室温”不是精确的温度值，是指20～30℃温度范围。
所述“挥发”，采用本领域的常规方法完成，例如快速挥发、缓慢挥发等。所述“快速挥发”，是指将化合物溶于特定体系，经过滤后敞口置于特定温度下挥发。所述“缓慢挥发”，是指将化合物溶于特定体系，经过滤后在容器口覆上一层封口膜，采用针头在其上戳几个小孔，使其挥发。
本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，XRPD图谱中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的新晶型CS4、晶型CS9是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型， 更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
此外，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明晶型CS4、晶型CS9，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
进一步的，本发明提供利奥西呱的晶型CS4、晶型CS9在制备可溶性鸟苷酸环化酶激动剂药物中的用途。
进一步的，本发明提供利奥西呱的晶型CS4、晶型CS9在制备治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压和肺动脉高压药物制剂中的用途。
相比现有技术变体I，本发明晶型CS4和晶型CS9具有下述有益效果：
1)本发明提供的晶型CS4和晶型CS9比现有技术变体I具有更好的溶解度和溶出度。本发明的晶型CS4和晶型CS9与现有技术变体I相比，在生物介质中溶解度均有显著的提高。特别地，晶型CS4在FaSSIF中的溶解度提高了4～10倍，在FeSSIF中的溶解度甚至提高了18～24倍。本发明的晶型CS9与现有技术变体I相比，在FaSSIF中溶解度提高了3～9倍，在FeSSIF中甚至提高了15～20倍。此外，晶型CS9溶出速率快溶出度更高，在10min时的溶出度即可达到92.3％，远高于变体I的63.7％。由于利奥西呱属于低溶解性高渗透性的药物，溶解度是药物生物利用度的限速因素，因此晶型CS4和晶型CS9的溶解度、溶出度的显著提高将有助于提高药物的生物利用度，从而提高药物的成药性及药效。晶型CS4和晶型CS9溶解度、溶出度的提高可降低制剂工艺开发的难度，可以采用传统的制剂工艺进行开发，无需采取晶型微粉化等复杂的制剂工艺。晶型CS4和晶型CS9溶解度、溶出度的显著提高能够在保证药物疗效的同时，降低药品的剂量，从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。
2)本发明提供的晶型CS4和晶型CS9相比变体I具有更高的纯度，测试结果显示晶型CS4的杂质含量为0.37％，晶型CS9的杂质含量为0.19％，均明显低于变体I的0.44％杂质含量(参见专利CN1056831878A第169段)。药物中含有的杂质是影响纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也使药物含量 明显偏低或活性降低，毒副作用显著增加。
3)本发明晶型CS4和晶型CS9具有较好的稳定性，25℃/60％RH或/和40℃/75％RH下至少可稳定放置1个月，优选的至少可稳定放置3个月，优选的至少可稳定放置10个月。本发明晶型CS4和晶型CS9引湿性低、粒径大小均一、制备方法简单适合药物开发。
附图说明
图1为根据本发明实施例1所得晶型CS4的X射线粉末衍射图。
图2为根据本发明实施例1所得晶型CS4的TGA图。
图3为根据本发明实施例1所得晶型CS4的DSC图。
图4为根据本发明实施例2所得晶型CS5的X射线粉末衍射图。
图5为根据本发明实施例2所得晶型CS5的TGA图。
图6为根据本发明实施例2所得晶型CS5的DSC图。
图7为根据本发明实施例2所得晶型CS5的 1HNMR图。
图8为根据本发明实施例3所得晶型CS9的X射线粉末衍射图。
图9为根据本发明实施例3所得晶型CS9的TGA图。
图10为根据本发明实施例3所得晶型CS9的DSC图。
图11为本发明实施例5中晶型CS4放置在25℃/60％RH条件下一段时间的X射线粉末衍射叠图(由上至下分别为：放置前晶型CS4的XRPD图；放置1个月的XRPD图；放置3个月的XRPD图；放置10个月的XRPD图)。
图12为本发明实施例7中晶型CS9放置在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下一段时间的X射线粉末衍射叠图(由上至下分别为：放置前晶型CS9的XRPD图；25℃/60％RH条件下放置1个月的XRPD图；40℃/75％RH条件下放置1个月的XRPD图)。
图13为本发明实施例9中晶型CS9和现有变体I在制剂中的溶出曲线对比图。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许 多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1H NMR：核磁共振氢谱
HPLC：高效液相色谱
RH：相对湿度
采集数据所用的仪器及方法：
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
Kα1
Figure PCTCN2018072851-appb-000002
1.540598；Kα2
Figure PCTCN2018072851-appb-000003
1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q2000DSC，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
核磁共振氢谱数据(1HNMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1～5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2～10mg/mL的溶液。
本发明中高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦1260，所用检测器为二极 管阵列检测器(DAD)。本发明所述的测试纯度的HPLC方法参数如下：
1、色谱柱：Waters Xbridge C18，150×4.6mm，5μm
2、流动相：A：0.1％三氟乙酸水溶液
B：0.1％三氟乙酸乙腈溶液
洗脱梯度如下：
Time(min) ％B
0.0 20
12.0 44
13.0 80
15.0 80
15.1 20
20.0 20
3、流速：1.0mL/min
4、进样量：10μL
5、检测波长：235nm
6、柱温：40℃
7、稀释剂：甲醇
本发明中溶出度数据测定采自于安捷伦708-DS。
除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。
以下实施例中所使用的利奥西呱游离碱和变体I按照现有技术例如WO2014128109A1或CN1056831878A中的方法获得。
实施例1
晶型CS4的制备：
称取50.4mg利奥西呱游离碱放入20mL玻璃小瓶中，加入15mL的二氯甲烷溶解，将溶液过滤，70±10％RH湿度下室温敞口挥发48小时，得到固体。经检测，本实施例得到的固体为晶型CS4，其X射线粉末衍射数据如表1，如图1所示。晶型CS4的TGA图如图2所示，将其加热至160℃时，具有约1.6％的质量损失梯度。晶型CS4的DSC图如图3所示，加热至128℃附近开始出现一个放热峰，加热至265℃附近开始出现一个吸热峰，该吸热峰为熔化吸热峰。
表1
衍射角2θ d值 强度％
4.70 18.80 1.08
6.54 13.51 1.14
8.39 10.36 13.24
9.83 9.00 21.50
13.65 6.49 14.90
14.78 5.99 6.44
16.42 5.40 14.43
16.88 5.25 100.00
18.62 4.76 11.77
22.34 3.98 3.72
23.60 3.77 13.18
25.98 3.43 19.54
27.76 3.21 2.97
实施例2
晶型CS5的制备：
称取282.5mg利奥西呱游离碱放入20mL玻璃小瓶中，加入20mL的氯仿、甲苯及甲醇的混合溶剂溶解样品，其中氯仿、甲苯及甲醇的体积比为2:1:1。将溶液过滤后滤液平均分成19份置于1.5mL玻璃小瓶中，室温下缓慢挥发6天，得到固体。经检测，本实施例得到的固体为晶型CS5，其X射线粉末衍射数据如表2，图4所示。晶型CS5的TGA图如图5，将其加热至121℃时，具有约10.7％的质量损失梯度。晶型CS5的DSC图如图6所示，加热至89℃附近开始出现第一个吸热峰，加热至141℃附近开始出现第一个放热峰，加热至267℃附近开始出现第二个吸热峰，该吸热峰为熔化吸热峰。晶型CS5的核磁图如图7，其核磁数据如下： 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.06(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.60(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),7.28-7.04(m,5H),6.37(d,J＝7.9Hz,4H),5.80(s,2H),3.66(s,1H),3.53(s,2H),3.00(s,3H),2.30(s,1H)。根据核磁数据可知，晶型CS5为甲苯溶剂合物。
表2
衍射角2θ d值 强度％
4.44 19.89 1.29
6.22 14.20 6.74
7.77 11.38 80.69
9.22 9.59 31.95
12.78 6.93 36.85
14.11 6.28 8.86
15.67 5.65 100.00
16.53 5.36 10.71
17.51 5.06 5.48
19.03 4.66 11.30
20.36 4.36 4.58
22.06 4.03 28.76
23.70 3.75 5.98
24.30 3.66 4.76
25.02 3.56 6.83
25.86 3.45 15.75
28.07 3.18 4.46
28.97 3.08 3.98
31.71 2.82 1.75
33.58 2.67 1.85
实施例3
晶型CS9的制备：
称取57.4mg Riociguat游离碱放入20mL玻璃小瓶中，加入20mL的二氯甲烷溶解，将溶液过滤，70±10％RH湿度下室温敞口挥发48小时，得到固体晶型CS4。将晶型CS4在DSC以10℃/min加热至100℃，停留2min，得到固体。经检测，本实施例得到固体为晶型CS9，其X射线粉末衍射数据如表3，图8所示。晶型CS9的TGA图如图9，将其加热至160℃时，具有约0.9％的质量损失梯度。晶型CS9的DSC图如图10，加热至120℃附近开始出现一个放热峰，加热至267℃附近开始出现一个吸热峰，该吸热峰为熔化吸热峰。
表3
衍射角2θ d值 强度％
4.13 21.39 1.36
6.40 13.81 3.31
6.78 13.04 1.30
8.40 10.53 17.64
9.57 9.24 9.61
10.07 8.78 9.84
11.51 7.69 1.40
13.36 6.63 9.41
13.94 6.35 12.83
14.88 5.95 11.55
16.06 5.52 7.14
16.92 5.24 100.00
17.97 4.94 3.73
18.49 4.80 6.06
18.84 4.71 6.39
19.50 4.55 2.40
20.53 4.33 2.43
21.53 4.13 2.60
22.05 4.03 4.43
23.10 3.85 10.83
24.23 3.67 7.50
25.82 3.45 14.34
26.36 3.38 10.04
27.35 3.26 1.97
30.08 2.97 1.23
31.03 2.88 1.19
34.40 2.61 0.92
实施例4
晶型CS9的制备：
称取380.2mg Riociguat游离碱放入150mL玻璃瓶中，加入120mL的二氯甲烷溶剂溶解样品，将溶液过滤后平均分装至7个20mL玻璃小瓶中，放置在20±5％RH条件下室温敞口挥发48小时，得到固体。经检测，本实施例得到固体 为晶型CS9。
实施例5
晶型CS4的稳定性研究
将本发明制备得到的晶型CS4置于25℃/60％RH的恒温恒湿箱中敞口放置，不同时间点取样测XRPD和纯度，放置不同时间后测定晶型CS4的XRPD叠图，结果如图11所示，由上至下分别为：放置前晶型CS4的XRPD图；放置1个月的XRPD图；放置3个月的XRPD图；放置10个月的XRPD图。由此可见，晶型CS4在25℃/60％RH下放置10个月晶型未发生变化，说明晶型CS4具有良好的稳定性。
HPLC测定放置不同时间后的晶型CS4的纯度，结果如表4所示，晶型CS4在25℃/60％RH条件下放置10个月，晶型纯度未发生改变，均高于99.6％，且晶型CS4的杂质含量明显低于专利CN1056831878A第169段公开的晶型I的杂质含量0.44％，说明本发明晶型CS4具有更高的纯度。
表4
Figure PCTCN2018072851-appb-000004
实施例6
晶型CS4的动态溶解度研究
将本发明的晶型CS4和现有晶型变体I分别用FaSSIF(模拟禁食状态肠液)和FeSSIF(模拟喂食状态肠液)配制成饱和溶液，1小时和4小时后分别用HPLC测试饱和溶液中样品的含量(mg/mL)，结果如表5所示。
表5
Figure PCTCN2018072851-appb-000005
由表5动态溶解度结果可知，本发明的晶型CS4在每个取样点的溶解度均远高于原研晶型变体I，表明晶型CS4在FaSSIF、FeSSIF中比现有晶型变体I具有更好的溶解度。在FeSSIF介质中，晶型CS4的溶解度相比于变体I提升高达20倍，有效的提高了药物的生物利用率，节约了生产成本，更重要的是较低的给药剂量可以降低药品的副作用并提高药品的安全性，在给予人们治疗的同时提供安全保障。
实施例7
晶型CS9的稳定性研究
将本发明制备得到的晶型CS9置于25℃/60％RH和40℃/75％RH的恒温恒湿箱中闭口放置一个月，然后测其XRPD和纯度，放置前后晶型CS9的XRPD叠图如图12所示，由上至下分别为：放置前晶型CS9的XRPD图；25℃/60％RH条件下放置1个月的XRPD图；40℃/75％RH条件下放置1个月的XRPD图。由此可见，晶型CS9具有良好的稳定性。
HPLC测定放置不同条件下的晶型CS9的纯度，结果如表6所示，晶型CS9在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下放置1个月，晶型纯度未发生改变，纯度均高于99.7％，且晶型CS9在25℃/60％RH条件下放置1个月杂质含量仅有0.19％，远低于专利CN1056831878A第169段公开的晶型I的杂质含量0.44％，说明本发明晶型CS9具有更高的纯度。
表6
Figure PCTCN2018072851-appb-000006
实施例8
晶型CS9的动态溶解度研究
将本发明的晶型CS9和现有晶型变体I分别用FaSSIF和FeSSIF配制成饱和溶液，1小时和4小时后分别用高效液相色谱(HPLC)测试饱和溶液中样品的含量(mg/mL)，如表7所示。
表7
Figure PCTCN2018072851-appb-000007
由表7动态溶解度结果可知，本发明的晶型CS9较现有晶型变体I具有更好的溶解度，1小时，晶型CS9在FeSSIF介质中溶解度为0.395mg/mL高出变体I的溶解度接近20倍，有效的提高了药物的生物利用率，节约了生产成本，更重要的是较低的给药剂量可以降低药品的副作用并提高药品的安全性，在给予人们治疗的同时提供安全保障。
实施例9
利奥西呱片剂的制备：
按照WO2014128109A1专利中制剂配方，称量下表中所列含量的各组分，混合2分钟。用手动压片机压制成片，直径20mm圆形冲模，压力5kN±1kN。手工过20目筛网，再加入3mg交聚维酮和0.3mg硬脂酸镁，混合1分钟。用手动压片机压制成片，直径6mm圆形冲模，压力5kN±1kN，片重85mg±1mg。片剂的处方(每85mg)如下表8，片剂放置在25℃/60％RH 1个月后，经检测，晶型CS9在片剂中晶型和纯度均未发生明显变化，说明晶型CS9具有很好的稳定性。
表8
Figure PCTCN2018072851-appb-000008
Figure PCTCN2018072851-appb-000009
对获得的片剂分别测试溶出情况，溶出度的测定按照中国药典2015年版0931溶出度与释放度测定法，条件如下：
溶出介质：pH＝6.8磷酸盐缓冲溶液
溶出方法：浆法
介质体积：900mL
转速：75rpm
介质温度：37℃
晶型CS9和变体I的溶出情况如下表9，图13所示，结果表明以本发明晶型CS9为API制备的片剂在30min的平均溶出度为99.4％，而变体I为API制备的片剂在30min的平均溶出度仅为76.2％，由此可见，本发明晶型CS9具有较好的溶出度和较快的溶出速率，制剂开发中，药物具有快速的溶出速率可加快药物服用后在体内快速溶解，可通过调整辅料，来控制药物在特定部位快速发挥作用，提高药物的起效速率。药物具有较高的溶出度有利于提高药物的生物利用度。
表9
Figure PCTCN2018072851-appb-000010
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

  1. 一种式(I)化合物的晶型CS4，
    Figure PCTCN2018072851-appb-100001
    其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为16.9°±0.2°、9.8°±0.2°、23.6°±0.2°处具有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的晶型CS4，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为25.9°±0.2°、13.6°±0.2°、8.4°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
  3. 根据权利要求1或2所述的晶型CS4，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为16.4°±0.2°、18.6°±0.2°、14.8°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
  4. 一种权利要求1所述晶型CS4的制备方法，其特征在于，将利奥西呱溶于卤代烃类溶剂中，过滤后在不低于60％RH环境下挥发得到晶型CS4。
  5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烃包含二氯甲烷、氯仿单一或者混合溶剂，所述挥发温度为15～40℃，所述挥发湿度为70±10％RH，所述挥发时间为12～72小时。
  6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烃为二氯甲烷，所述挥发温度为室温，所述挥发时间为48小时。
  7. 一种式(1)化合物的晶型CS9，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为16.9°±0.2°、13.9°±0.2°、23.1°±0.2°处具有特征峰。
  8. 根据权利要求7所述的晶型CS9，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为26.4°±0.2°、10.1°±0.2°、24.2°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
  9. 根据权利要求7或8所述的晶型CS9，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为13.4°±0.2°、9.6°±0.2°、8.4°±0.2°、14.9°±0.2°中的一处或多处具有特征 峰。
  10. 一种权利要求7所述晶型CS9的制备方法，其特征在于，所述方法为：1)将利奥西呱晶型CS4或晶型CS5加热到90～110℃，得到晶型CS9；或2)将利奥西呱固体溶于卤代烃类溶剂中，过滤后在小于60％RH环境下快速挥发得到CS4。
  11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，方法1)中所述加热温度为100℃；方法2)中所述卤代烃类溶剂包含二氯甲烷、氯仿单一或混合溶剂，所述卤代烃为二氯甲烷，所述挥发温度为15～40℃，所述挥发湿度为20±5％RH，所述挥发时间为12～72小时。
  12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烃为二氯甲烷，所述挥发温度为室温，所述挥发时间为48小时。
  13. 一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1所述的晶型CS4、权利要求7所述的晶型CS9及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  14. 权利要求1所述的晶型CS4、权利要求7所述的晶型CS9在生产用于制备可溶性鸟苷酸环化酶激动剂药物中的用途。
  15. 权利要求1所述的晶型CS4、权利要求7所述的晶型CS9在生产用于备治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压和肺动脉高压药物制剂中的用途。
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