CN115466252A - 一种Lanifibranor的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了Lanifibranor晶型及其制备方法。具体地，本发明提供了如式1所示的化合物的晶型，所述晶型为晶型CM‑A、晶型CM‑B、晶型CM‑C、晶型CM‑D、晶型CM‑E、晶型CM‑F、晶型CM‑G或晶型CM‑I。本发明的Lanifibranor晶型相比于Lanifibranor固体具有更高的稳定性、更低的引湿性、流动性更好，为含有Lanifibranor的药物的开发提供了更好的选择。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及一种Lanifibranor的晶型及其制备方法。
背景技术
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象。NASH可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。
Lanifibranor是一种泛PPAR激动剂，它对PPARα和PPARδ产生均衡的激活，并且能够部分激活PPARγ，在多重机制的作用下，Lanifibranor在非酒精性脂肪性肝炎临床研究中表现出了良好的有效性以及安全性。该药物化学名为：5-氯-1-[(6-苯并噻唑基)磺酰基]-1H-吲哚-2-丁酸，分子式为：C19H15ClN2O4S2，分子量为：434.92，CAS号为：927961-18-0，化学结构式如式(I)所示：
对药物研发来说，药物的多晶型是一个至关重要的研究内容。不同的晶型有着不同的溶解度、溶出速度、稳定性，会明显影响药物的生物利用度，进而导致临床效果的不同。特别是针对难溶性药物来说，晶型的影响更大。
WO2007026097A1公开了Lanifibranor化合物及其制备方法。该专利实施例117披露得到了淡黄色粉末，但熔点较低，仅为74-80℃，从熔点看其稳定性可能较差。
为克服现有技术的缺点，本申请的发明人意外发现了本发明提供的化合物I晶型CM-A、CM-B、CM-C、CM-D、CM-E、CM-F、CM-G和CM-I。其在熔点、稳定性、溶解度、引湿性、体内外溶出、生物有效性、可压性、流动性以及制剂质量和加工性能等方面中的至少一方面上存在优势，特别是熔点、稳定性、引湿性、流动性及制剂片剂均匀度和制剂工艺操作性等方面，为含Lanifibranor的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
尤其是晶型CM-A、CM-B、CM-F和CM-I晶型，其相对于现有技术，具有更好的溶解度和流动性，对后续制剂溶出具有重要意义；具有静电作用小，适宜制剂生产的优势；其制备工艺简单，可操作性强，产率高，质量稳定，生产周期短，易于实现规模化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种熔点高、稳定性好的Lanifibranor新晶型，以满足药物开发和应用的需要。
本发明的另一目的是提供一种制备适宜制剂生产的Lanifibranor新晶型的方法。
本发明的第一方面，提供了一种式I所示化合物的晶型，其特征在于，
所述晶型选自下组：晶型CM-A、晶型CM-B、晶型CM-C、晶型CM-D、晶型CM-E、晶型CM-F、晶型CM-G或晶型CM-I。
在另一优选例中，所述晶型为晶型CM-A。
在另一优选例中，所述晶型CM-A的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：9.9°±0.2°、15.65°±0.2°、23.95°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-A的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：7.77°±0.2°、11.70°±0.2°、17.26°±0.2°、20.10°±0.2°、20.57°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-A的XRPD图衍射角2θ值在7.77°±0.2°、9.90°±0.2°、11.70°±0.2°、12.62°±0.2°、14.99°±0.2°、15.65°±0.2°、16.36°±0.2°、17.26°±0.2°、17.96°±0.2°、18.49°±0.2°、19.19°±0.2°、20.10°±0.2°、20.57°±0.2°、21.48°±0.2°、22.20°±0.2°、22.60°±0.2°、23.41°±0.2°、23.95°±0.2°、24.46°±0.2°、25.02°±0.2°、26.05°±0.2°、26.71°±0.2°、27.00°±0.2°、27.32°±0.2°、29.04°±0.2°、30.01°±0.2°、30.43°±0.2°、31.78°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-A在25℃-200℃没有明显的失重峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-A在114.8℃和179.3℃各有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-A具有基本如表A所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型CM-A具有基本如图1所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-A具有基本如图2所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-A具有基本如图3所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-A具有基本如图4所示的1H NMR谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型CM-F。
在另一优选例中，所述晶型CM-F的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：16.75°±0.2°、17.87°±0.2°、25.25°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-F的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：19.16°±0.2°、20.14°±0.2°、21.11°±0.2°、22.20°±0.2°、24.09°±0.2°、24.40°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-F的XRPD图衍射角2θ值在7.76°±0.2°、8.38°±0.2°、10.92°±0.2°、14.05°±0.2°、15.69°±0.2°、16.48°±0.2°、16.75°±0.2°、17.01°±0.2°、17.87°±0.2°、19.16°±0.2°、20.14°±0.2°、22.20°±0.2°、24.09°±0.2°、24.40°±0.2°、25.25°±0.2°、29.60°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-F在178.5℃具有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-F在25℃-200℃范围内无明显失重台阶。
在另一优选例中，所述晶型CM-F具有基本如表F所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型CM-F具有基本如图20所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-F具有基本如图21所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-F具有基本如图22所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-F具有基本如图23所示的1H NMR谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型CM-I。
在另一优选例中，所述晶型CM-I的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：7.83°±0.2°、9.70°±0.2°、18.43°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-I的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：13.13°±0.2°、20.59°±0.2°、22.38°±0.2°、23.11°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-I的XRPD图衍射角2θ值在2.50°±0.2°、7.83°±0.2°、9.70°±0.2°、13.13°±0.2°、15.76°±0.2°、18.43°±0.2°、20.59°±0.2°、22.38°±0.2°、23.11°±0.2°、24.13°±0.2°、25.32°±0.2°、26.30°±0.2°、29.62°±0.2°、31.24°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-I在138.07℃和173.2℃各具有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-I在100℃-175℃范围内无明显失重台阶。
在另一优选例中，所述晶型CM-I具有基本如表I所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型CM-I具有基本如图27所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-I具有基本如图28所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-I具有基本如图29所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-I具有基本如图30所示的1H NMR谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型CM-B。
在另一优选例中，所述晶型CM-B的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：17.83°±0.2°、20.18°±0.2°、22.18°±0.2°
在另一优选例中，所述晶型CM-B的XRPD图还包括1个或1个以上选自下组的2θ值：7.75°±0.2°、8.36°±0.2°、10.89°±0.2°、16.41°±0.2°、16.98°±0.2°、19.14°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-B的XRPD图衍射角2θ值在7.75°±0.2°、8.36°±0.2°、10.89°±0.2°、13.99°±0.2°、15.60°±0.2°、16.41°±0.2°、16.77°±0.2°、16.98°±0.2°、17.83°±0.2°、19.14°±0.2°、20.18°±0.2°、21.15°±0.2°、22.18°±0.2°、22.50°±0.2°、23.30°±0.2°、24.02°±0.2°、24.06°±0.2°、24.47°±0.2°、25.25°±0.2°、25.55°±0.2°、26.32°±0.2°、26.68°±0.2°、27.45°±0.2°、27.63°±0.2°、29.69°±0.2°、32.27°±0.2°、33.03°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-B在25℃-150℃没有明显的失重台阶。
在另一优选例中，所述晶型CM-B在179.0℃具有熔融吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-B具有基本如表B所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型CM-B具有基本如图5所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-B具有基本如图6所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-B具有基本如图7所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-B具有基本如图8所示的1H NMR谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型CM-C。
在另一优选例中，所述晶型CM-C的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：9.38°±0.2°、10.20°±0.2°、24.42°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-C的XRPD图还包括1个或1个以上选自下组的2θ值：16.36°±0.2°、17.78°±0.2°、19.06°±0.2°、22.16°±0.2°、23.44°±0.2°、27.54°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-C的XRPD图衍射角2θ值在9.38°±0.2°、10.20°±0.2°、16.36°±0.2°、17.78°±0.2°、19.06°±0.2°、22.16°±0.2°、23.44°±0.2°、24.42°±0.2°、27.54°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-C在100℃-200℃有明显的失重台阶。
在另一优选例中，所述晶型CM-C在179.35℃具有熔融吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-C具有基本如表C所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型CM-C具有基本如图9所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-C具有基本如图10所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-C具有基本如图11所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-C具有基本如图12所示的1H NMR谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型CM-D。
在另一优选例中，所述晶型CM-D的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.74°±0.2°、9.15°±0.2°、16.39°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-D的XRPD图还包括1个或1个以上选自下组的2θ值：11.54°±0.2°、14.70°±0.2°、18.27°±0.2°、20.55°±0.2°、23.67°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-D的XRPD图衍射角2θ值在5.74°±0.2°、9.15°±0.2°、11.54°±0.2°、14.70°±0.2°、16.39°±0.2°、18.27°±0.2°、20.55°±0.2°、23.67°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-D在61.81℃、108.06℃、126.25℃和174.59℃各具有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-D在0℃-75℃范围内失重约10.08％、75℃-115℃范围内失重约2.20％、115℃-165℃范围内失重约5.08％、165℃-210℃范围内失重约1.24％。
在另一优选例中，所述晶型CM-D具有基本如表D所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型CM-D具有基本如图13所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-D具有基本如图14所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-D具有基本如图15所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型CM-E。
在另一优选例中，所述晶型CM-E的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：11.50°±0.2°、17.33°±0.2°、18.63°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-E的XRPD图还包括1个或1个以上选自下组的2θ值：6.97°±0.2°、9.14°±0.2°、13.02°±0.2°、13.83°±0.2°、19.52°±0.2°、21.54°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-E的XRPD图衍射角2θ值在6.97°±0.2°、9.14°±0.2°、11.50°±0.2°、13.02°±0.2°、13.83°±0.2°、17.33°±0.2°、18.63°±0.2°、19.52°±0.2°、21.54°±0.2°、22.57°±0.2°、23.15°±0.2°、23.63°±0.2°、24.51°±0.2°、24.57°±0.2°、25.46°±0.2°、27.65°±0.2°、28.92°±0.2°、29.78°±0.2°、32.32°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-E在60.32℃、111.57℃和175.23℃各具有一个吸热峰，在125.4℃具有放热转晶峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-E在0℃-78℃范围内失重约11.13％、78℃-125℃范围内失重约3.30％、125℃-210℃范围内失重约1.05％。
在另一优选例中，所述晶型CM-E具有基本如表E所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型CM-E具有基本如图16所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-E具有基本如图17所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-E具有基本如图18所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-E具有基本如图19所示的1H NMR谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型CM-G。
在另一优选例中，所述晶型CM-G的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：17.95°±0.2°、18.42°±0.2°、20.96°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-G的XRPD图包括1或1以上选自下组的2θ值：6.09°±0.2°、8.16°±0.2°、9.27°±0.2°、9.82°±0.2°、15.72°±0.2°、19.72°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型CM-G的XRPD图衍射角2θ值在6.09°±0.2°、8.16°±0.2°、9.27°±0.2°、9.82°±0.2°、15.72°±0.2°、17.95°±0.2°、18.42°±0.2°、19.72°±0.2°、20.96°±0.2°、21.21°±0.2°、21.76°±0.2°、27.91°±0.2°、28.26°±0.2°、29.40°±0.2°、30.13°±0.2°、31.85°±0.2°、32.72°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-G在54.9℃具有脱溶剂峰，在92.04℃具有熔融转晶峰，在176.4℃具有吸热熔融峰。
在另一优选例中，所述晶型CM-G在17℃-88℃范围内失重约20.56％，88℃-158℃范围内失重约2.75％。
在另一优选例中，所述晶型CM-G具有基本如表G所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型CM-G具有基本如图24所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-G具有基本如图25所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型CM-G具有基本如图26所示的DSC谱图。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的晶型的制备方法。
在另一优选例中，所述的晶型为晶型CM-A，其制备方法包括以下步骤：
(1)提供Lanifibranor原料于第一溶剂中，混合搅拌至溶液澄清(溶清)；
(2)使溶液挥发析出固体，收集固体，得到所述晶型CM-A。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、卤代烃类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述酮类溶剂选自下组：丙酮、2-丁酮，或其组合。
在另一优选例中，所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯。
在另一优选例中，所述卤代烃类溶剂选自下组：二氯甲烷。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷：甲醇＝(2～4)：1(v/v)、丙酮：乙酸乙酯＝(0.5～2)：(0.5～2)(v/v)。
在另一优选例中，所述第一溶剂为二氯甲烷：甲醇＝3:1(v/v)。
在另一优选例中，所述第一溶剂为丙酮：乙酸乙酯＝1:1(v/v)。
在另一优选例中，所述第一溶剂为2-甲基四氢呋喃。
在另一优选例中，步骤(1)在室温下进行。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述Lanifibranor原料与第一溶剂的质量(g)/体积(mL)为1:10～50，优选为1:10～20。
在另一优选例中，所述的晶型为晶型CM-F，其制备方法包括以下步骤：
(1)提供Lanifibranor原料于第二溶剂中，混合搅拌至溶清；
(2)将溶液通过媒介隔水敞口置于含水容器中，密封含水容器；
(3)使溶液析出固体，收集固体，从而得到所述晶型CM-F。
在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：二甲基亚砜(DMSO)、N-N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)，或其组合。
在另一优选例中，所述第二溶剂为N-N二甲基乙酰胺。
在另一优选例中，所述第二溶剂为二甲基亚砜。
在另一优选例中，步骤(1)在室温下进行。
在另一优选例中，所述Lanifibranor原料与第二溶剂的质量(g)/体积(mL)为1:10～50，优选1:10～20。
在另一优选例中，所述媒介为玻璃小瓶。
在另一优选例中，所述的晶型为晶型CM-I，其制备方法包括以下步骤：
(1)提供Lanifibranor原料于第三溶剂中，形成含有Lanifibranor原料的混合物；
(2)在混合物中加入高聚物或者晶种，形成含有高聚物或晶种的Lanifibranor溶液；
(3)使溶液挥发析出固体，收集固体，从而得到所述晶型CM-I。
在另一优选例中，所述第三溶剂选自下组：醇类溶剂、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述第三溶剂选自二氯甲烷：甲醇＝(2～4):1(v/v)。
在另一优选例中，所述第三溶剂为二氯甲烷：甲醇＝3:1(v/v)。
在另一优选例中，所述Lanifibranor原料与第三溶剂的重量体积比为1:10～50，优选1:10～20。
在另一优选例中，所述高聚物选自下组：聚乙烯醇、聚氯乙烯，或其组合。
在另一优选例中，所述晶型为晶型CM-A和/或CM-I。
在另一优选例中，所加入的晶种或高聚物为Lanifibranor原料质量的0.3-10wt％，优选为0.5-5wt％。
在另一优选例中，步骤(1)在室温下进行。
在另一优选例中，溶液挥发析出的温度为20-80℃。
在另一优选例中，挥发时间为1-48h；优选为2-36h；更优选为3-24h。
在另一优选例中，收集析出的固体后还包括任选的干燥步骤。
在另一优选例中，收集析出的固体的方式为过滤。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有(a)活性成分，所述活性成分为如本发明第一方面所述的Lanifibranor晶型；以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物或制剂的剂型选自下组：粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂或注射剂。
本发明的第四方面，提供了一种如如本发明第一方面所述的晶型的用途，所述用途包括：1)制备式(I)化合物或其盐；2)制备用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-A的XRPD谱图。
图2是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-A的TGA谱图。
图3是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-A的DSC谱图。
图4是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-A的1H NMR谱图。
图5是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-B的XRPD谱图。
图6是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-B的TGA谱图。
图7是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-B的DSC谱图。
图8是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-B的1H NMR谱图。
图9是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-C的XRPD谱图。
图10是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-C的TGA谱图。
图11是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-C的DSC谱图。
图12是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-C的1H NMR谱图。
图13是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-D的XRPD谱图。
图14是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-D的TGA谱图。
图15是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-D的DSC谱图。
图16是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-E的XRPD谱图。
图17是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-E的TGA谱图。
图18是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-E的DSC谱图。
图19是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-E的1H NMR谱图。
图20是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-F的XRPD谱图。
图21是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-F的TGA谱图。
图22是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-F的DSC谱图。
图23是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-F的1H NMR谱图。
图24是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-G的XRPD谱图。
图25是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-G的TGA谱图。
图26是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-G的DSC谱图。
图27是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-I的XRPD谱图。
图28是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-I的TGA谱图。
图29是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-I的DSC谱图。
图30是本发明所述的Lanifibranor的晶型CM-I的1H NMR谱图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入地研究，提供了一种式(I)化合物Lanifibranor的晶型CM-A、CM-F、CM-I。这3个晶型在溶解度、引湿性、机械稳定性、压片稳定性、流动性、工艺可开发性、制剂开发、提纯作用及粉体加工性能等方面至少存在一方面的优势。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。
如本文所用，除非特别说明，术语“Lanifibranor原料”是指式Lanifibranor化合物的各种固体形式(包括本文提及的各种晶型或无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型)。
优选地，本发明采用的Lanifibranor原料，为根据本发明实施例中提供的制备方法制备的Lanifibranor。
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的Lanifibranor晶型CM-A、CM-B、CM-C、CM-D、CM-E、CM-F、CM-G和CM-I。
如本文所用，“缓慢加入”的方式，包括但不限于：逐滴滴加，沿容器壁缓慢加入。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。
Lanifibranor晶型
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的晶型CM-A、CM-B、CM-C、CM-D、CM-E、CM-F、CM-G和CM-I。
其中，晶型CM-A的XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：7.77°±0.2°、9.90°±0.2°、11.70°±0.2°、15.65°±0.2°、17.26°±0.2°、17.96°±0.2°、18.49°±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型CM-A具有基本如图1所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-A具有基本如图2所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-A具有基本如图3所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-A具有基本如图4所示的1H NMR谱图。
所述晶型为CM-F，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：7.76°±0.2°、8.38°±0.2°、10.92°±0.2°、14.05°±0.2°、15.69°±0.2°、16.48°±0.2°、16.75°±0.2°、17.01°±0.2°、17.87°±0.2°、19.16°±0.2°、20.14°±0.2°、25.25°±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型CM-F具有基本如图20所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-F具有基本如图21所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-F具有基本如图22所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-F具有基本如图23所示的1H NMR谱图。
所述晶型为CM-I，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：7.83°±0.2°、9.70°±0.2°、13.13°±0.2°、18.43°±0.2°、23.11°±0.2°、25.32°±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型CM-I具有基本如图27所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-I具有基本如图28所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-I具有基本如图29所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-I具有基本如图30所示的1H NMR谱图。
所述晶型为CM-B，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：7.75°±0.2°、10.89°±0.2°、15.60°±0.2°、16.41°±0.2°、16.77°±0.2°、16.98°±0.2°、17.83°±0.2°、19.14°±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型CM-B具有基本如图5所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-B具有基本如图6所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-B具有基本如图7所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-B具有基本如图8所示的1H NMR谱图。
所述晶型为CM-C，其XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：9.38°±0.2°、10.20°±0.2°、24.42°±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型CM-C具有基本如图9所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-C具有基本如图10所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-C具有基本如图11所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-C具有基本如图12所示的1H NMR谱图。
所述晶型为CM-D，其XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.74°±0.2°、9.15°±0.2°、16.39°±0.2°、20.55°±0.2°、23.67°±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型CM-D具有基本如图13所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-D具有基本如图14所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-D具有基本如图15所示的DSC图。
所述晶型为CM-E，其XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：6.97°±0.2°、11.50°±0.2°、17.33°±0.2°、18.63°±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型CM-E具有基本如图16所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-E具有基本如图17所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-E具有基本如图18所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-E具有基本如图19所示的1H NMR谱图。
所述晶型为CM-G，其XRPD图包括包括2个或2个以上选自下组的2θ值：6.09°±0.2°、9.82°±0.2°、17.95°±0.2°、18.42°±0.2°、20.96°±0.2°、21.21°±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型CM-G具有基本如图24所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-G具有基本如图25所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型CM-G具有基本如图26所示的DSC图。
含有Lanifibranor晶型的药物组合物
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的如本发明所述的Lanifibranor晶型，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。所述辅料例如为气味剂、香味剂、甜味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成份，其优选的比例是，通式I化合物作为活性成分占总重量的65wt％～99wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含1mg-700mg通式I化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含25mg-300mg通式I化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为50-1400mg/kg体重，一次性服用，或25-700mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量直至到找到最适合的剂量。
在本发明中，除非特别说明，干燥所用的方法为本领域的常规干燥方法，例如在本发明的实施例中干燥是指在常规干燥用烘箱进行真空干燥或常压干燥。一般地，干燥0.1～50h或1～30h。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明所述的Lanifibranor晶型CM-A、CM-F、CM-I具有更好的热稳定性、压力稳定性和化学稳定性，对后续制剂的制备即储存具有重要意义；
(2)本发明所述的Lanifibranor晶型CM-A、CM-F、CM-I流动性更好，休止角更小、引湿性低，能够满足胶囊直接灌装的要求，适宜制剂生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用方法
本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
XRPD图谱测定方法：
方法一：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.0°，扫描范围：2.0～35.0°。扫描速度0.1s/step，步长0.02°/step。
方法二：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.0°，扫描范围：2.0～50.0°。扫描速度1s/step，步长0.02°/step。
TGA图谱测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型，20～300℃范围，加热速率10℃/min，氮气流速40mL/min。
DSC图谱测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型，25～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50mL/min。
1H-NMR图谱的测定方法：
核磁共振氢谱(1H-NMR)仪器Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪；频率：400MHz；溶剂：氘代DMSO。
实施例1：Lanifibranor晶型CM-A的制备
实施例1-1
在室温下，在20mL二氯甲烷：甲醇(3:1，v:v)混合溶剂中加入500mg Lanifibranor化合物，搅拌至溶液澄清(溶清)，然后滤膜过滤。将滤液置于室温下挥发溶剂，析出固体。过滤，将固体烘干，得到Lanifibranor化合物晶型CM-A。
对所得的Lanifibranor化合物晶型CM-A进行XRPD测试，其结果如图1所示，图谱数据见表A。对所得固体进行TGA测试，其结果如图2所示，结果显示，Lanifibranor晶型CM-A的TGA图谱中无明显失重台阶，该晶型为无水物；对所得固体进行DSC测试，其结果如图3所示，结果显示，其在114.80℃有第1个吸热峰和在179.34℃有第2个吸热峰；对所得固体进行1HNMR测试，其结果如图4所示。固体显微镜观察是块状或长方体。
表A
| 2θ/° | 相对强度 |
| 7.77±0.2 | 4.1％ |
| 9.90±0.2 | 100.0％ |
| 11.70±0.2 | 9.9％ |
| 12.62±0.2 | 2.0％ |
| 14.99±0.2 | 3.1％ |
| 15.65±0.2 | 56.8％ |
| 16.36±0.2 | 2.4％ |
| 17.26±0.2 | 21.2％ |
| 17.96±0.2 | 12.6％ |
| 18.49±0.2 | 14.3％ |
| 19.19±0.2 | 2.2％ |
| 20.10±0.2 | 28.6％ |
| 20.57±0.2 | 18.8％ |
| 21.48±0.2 | 18.8％ |
| 22.20±0.2 | 15.4％ |
| 22.60±0.2 | 8.9％ |
| 23.41±0.2 | 12.4％ |
| 23.95±0.2 | 65.0％ |
| 24.46±0.2 | 3.5％ |
| 25.02±0.2 | 70.3％ |
| 26.05±0.2 | 8.6％ |
| 26.71±0.2 | 39.5％ |
| 27.00±0.2 | 17.3％ |
| 27.32±0.2 | 6.4％ |
| 29.04±0.2 | 5.7％ |
| 30.01±0.2 | 6.4％ |
| 30.43±0.2 | 14.6％ |
| 31.78±0.2 | 2.3％ |
实施例1-2
在室温下，在8mL丙酮：乙酸乙酯(1:1，v:v)混合溶剂中加入100mg Lanifibranor化合物，快速搅拌至溶清，然后滤膜过滤。将滤液置于室温下挥发溶剂，析出固体。过滤，将固体烘干，得到的固体为Lanifibranor化合物晶型CM-A。
实施例1-3
在室温下，在1.5mL 2-甲基四氢呋喃中加入100mg Lanifibranor化合物，快速搅拌至溶清，然后滤膜过滤。在室温下，将滤液滴入15mL乙酸乙酯中。滴加完毕后移至-20℃环境内，继续磁力搅拌24h，析出固体。过滤，将固体烘干，得到的固体为Lanifibranor化合物晶型CM-A。
实施例2：Lanifibranor晶型CM-B的制备
实施例2-1
在室温下，在2mL MTBE中加入100mg由实施例1-1得到的Lanifibranor晶型CM-A，搅拌打浆。打浆1天后，过滤，烘干固体，所得固体为Lanifibranor化合物晶型CM-B。
对所得的Lanifibranor化合物晶型CM-B进行XRPD测试，其结果如图5所示，图谱数据见表B。对所得固体进行TGA测试，其结果如图6所示，结果显示，Lanifibranor晶型CM-B的TGA图谱中25℃-150℃范围内没有明显的失重峰，该晶型为无水物；对所得固体进行DSC测试，其结果如图7所示，结果显示，其在179℃有熔融吸热峰；对所得固体进行1H NMR测试，其结果如图8所示。固体显微镜观察是细针状。
表B
实施例2-3
在室温下，在0.4mL苯甲醚溶剂中加入10mgLanifibranor化合物。搅拌24h，析出固体。过滤，烘干固体，所得固体为Lanifibranor化合物晶型CM-B。
实施例2-4
在室温下，在0.2mL乙酸乙酯加入10mgLanifibranor化合物。快速搅拌至溶清，然后滤膜过滤。将滤液置于-20℃环境内，静置24h，析出固体。过滤，烘干固体，所得固体为Lanifibranor化合物晶型CM-B。
实施例3：Lanifibranor晶型CM-C的制备
实施例3-1
在室温下，在2mL1,4-二氧六环中加入100mgLanifibranor化合物，快速搅拌至溶清，然后滤膜过滤。将滤液置于20mL的玻璃瓶中，加入12mL乙醇，放于20～25℃挥发。过滤，挥发所得固体置于60℃烘箱真空烘干12h，得到Lanifibranor晶型CM-C。
对所得的Lanifibranor化合物晶型CM-C进行XRPD测试，其结果如图9所示，图谱数据见表C；对所得固体进行TGA测试，其结果如图10所示，结果显示，Lanifibranor晶型CM-C的TGA图谱中有2个明显失重台阶，该晶型为溶剂合物；对所得固体进行DSC测试，其结果如图11所示，结果显示，其在179.35℃有熔融吸热峰；对所得固体进行1H NMR测试，其结果如图12所示。
表C
实施例4：Lanifibranor晶型CM-D的制备
实施例4-1
在室温下，在2mL1,4-二氧六环中加入100mgLanifibranor化合物，快速搅拌至溶清，然后滤膜过滤。将滤液置于20mL的玻璃瓶中，加入12mL乙醇，放于20～25℃挥发，挥发5d后得到固体，过滤，于25℃烘箱中干燥12h，得到Lanifibranor晶型CM-D。
对所得的Lanifibranor化合物晶型CM-D进行XRPD测试，其结果如图13所示，图谱数据见表D；对所得固体进行TGA测试，其结果如图14所示，结果显示，Lanifibranor晶型CM-D的TGA图谱中在0℃-75℃范围内失重约10.08％、75℃-115℃范围内失重约2.20％、115℃-165℃范围内失重约5.08％、165℃-210℃范围内失重约1.24％，该晶型为溶剂合物；对所得固体进行DSC测试，其结果如图15所示，结果显示，其在61.81℃、108.06℃、126.25℃和174.59℃各具有一个吸热峰。
结合TGA和DSC数据，晶型CM-D是溶剂合物。
表D
| 2θ/° | 相对强度 |
| 5.74±0.2 | 60.80％ |
| 9.15±0.2 | 100.00％ |
| 11.54±0.2 | 11.90％ |
| 14.70±0.2 | 13.30％ |
| 16.39±0.2 | 48.10％ |
| 18.27±0.2 | 22.10％ |
| 20.55±0.2 | 38.00％ |
| 23.67±0.2 | 49.50％ |
实施例5：Lanifibranor晶型CM-E的制备
实施例5-1
在室温下，在10ml 1,4-二氧六环中加入100mg Lanifibranor化合物，快速搅拌至溶清，然后滤膜过滤。将滤液置于20ml玻璃小瓶中，并将20ml玻璃小瓶放置于20-25℃环境中缓慢挥发24h。所得固体为Lanifibranor化合物晶型CM-E。
对所得的Lanifibranor化合物晶型CM-E进行XRPD测试，其结果如图16所示，图谱数据见表E；对所得固体进行TGA测试，其结果如图17所示，结果显示，Lanifibranor晶型CM-E的TGA图谱中在0℃-78℃范围内失重约11.13％、78℃-125℃范围内失重约3.30％、125℃-210℃范围内失重约1.05％，该晶型为溶剂合物；对所得固体进行DSC测试，其结果如图18所示，结果显示，其在60.32℃、111.57℃和175.23℃各具有一个吸热峰，在125.4℃具有放热转晶峰；对所得固体进行1H NMR测试，其结果如图19所示。
结合TGA和核磁数据，Lanifibranor晶型CM-E是1,4-二氧六环溶剂合物。
表E
| 2θ/° | 相对强度 |
| 6.97±0.2 | 12.00％ |
| 9.14±0.2 | 11.40％ |
| 11.50±0.2 | 54.90％ |
| 13.02±0.2 | 29.70％ |
| 13.83±0.2 | 7.10％ |
| 17.33±0.2 | 52.60％ |
| 18.63±0.2 | 100.00％ |
| 19.52±0.2 | 14.40％ |
| 21.54±0.2 | 9.00％ |
| 22.57±0.2 | 21.00％ |
| 23.15±0.2 | 31.00％ |
| 23.63±0.2 | 21.70％ |
| 24.51±0.2 | 17.60％ |
| 24.57±0.2 | 13.40％ |
| 25.46±0.2 | 13.90％ |
| 27.65±0.2 | 14.30％ |
| 28.92±0.2 | 8.00％ |
| 29.78±0.2 | 11.40％ |
| 32.32±0.2 | 6.80％ |
实施例6；Lanifibranor晶型CM-F的制备
实施例6-1
在室温下，在1ml N-N二甲基乙酰胺中加入将10mg Lanifibranor化合物，快速搅拌至溶清，然后滤膜过滤。将滤液置于2ml玻璃小瓶中，将2ml玻璃小瓶用生料带固定于20ml玻璃小瓶瓶口内。在20ml玻璃小瓶内加入适量纯水，静置一周，所得固体为Lanifibranor化合物晶型CM-F。
对所得的Lanifibranor化合物晶型CM-F进行XRPD测试，其结果如图20所示，图谱数据见表F；对所得固体进行TGA测试，其结果如图21所示，结果显示，Lanifibranor晶型CM-F的TGA图谱中在25℃-200℃范围内失重约1.49％，该晶型为无水物；对所得固体进行DSC测试，其结果如图22所示，结果显示，其在178.50℃有吸热峰；对所得固体进行1H NMR测试，其结果如图23所示；固体显微镜观察是块状。
表F
| 2θ/° | 相对强度 |
| 7.76°±0.2° | 6.5％ |
| 8.38±0.2° | 10.3％ |
| 10.92±0.2° | 4.3％ |
| 14.05±0.2 | 7.3％ |
| 15.69±0.2 | 4.4％ |
| 16.48±0.2 | 10.4％ |
| 16.75±0.2 | 42.0％ |
| 17.01±0.2 | 8.0％ |
| 17.87±0.2 | 58.8％ |
| 19.16±0.2 | 20.8％ |
| 20.14±0.2 | 26.3％ |
| 21.11±0.2 | 16.3％ |
| 22.20±0.2 | 71.2％ |
| 22.56±0.2 | 12.6％ |
| 23.30±0.2 | 13.5％ |
| 24.09±0.2 | 39.3％ |
| 24.40±0.2 | 40.6％ |
| 25.25±0.2 | 100.0％ |
| 25.58±0.2 | 12.1％ |
| 26.35±0.2 | 6.9％ |
| 27.57±0.2 | 12.1％ |
| 28.16±0.2 | 10.0％ |
| 29.60±0.2 | 4.9％ |
| 32.25±0.2 | 9.8％ |
| 33.92±0.2 | 10.7％ |
实施例6-2
在室温下，在1ml二甲基亚砜中加入10mg Lanifibranor化合物，快速搅拌至溶清，然后滤膜过滤。将滤液置于2ml玻璃小瓶中，将2ml玻璃小瓶用生料带固定于20ml玻璃小瓶瓶口内。在20ml玻璃小瓶内加入适量纯水，静置一周，所得固体为Lanifibranor化合物晶型CM-F。
实施例7：Lanifibranor晶型CM-G的制备
实施例7-1
在室温下，在20ml氯仿中加入100mg Lanifibranor化合物，快速搅拌至溶清，然后滤膜过滤。将滤液置于50ml单口瓶中，将单口瓶密闭于-20℃环境中，析出固体。所得固体为Lanifibranor化合物晶型CM-G。
对所得的Lanifibranor化合物晶型CM-G进行XRPD测试，其结果如图24所示，图谱数据见表G；对所得固体进行TGA测试，其结果如图25所示，结果显示，Lanifibranor晶型CM-G的TGA图谱中在17℃-88℃范围内失重约20.56％，88℃-158℃范围内失重约2.75％，该晶型为溶剂合物；对所得固体进行DSC测试，其结果如图26所示，结果显示，其在54.9℃具有脱溶剂峰，在92.04℃具有熔融转晶峰，在176.4℃具有吸热熔融峰。
结合TGA和DSC数据，晶型CM-G是氯仿溶剂合物。
表G
| 2θ/° | 相对强度 |
| 6.09±0.2 | 12.10％ |
| 8.16±0.2 | 16.30％ |
| 9.27±0.2 | 8.50％ |
| 9.82±0.2 | 28.20％ |
| 15.72±0.2 | 13.70％ |
| 17.95±0.2 | 100.00％ |
| 18.42±0.2 | 81.30％ |
| 19.72±0.2 | 16.70％ |
| 20.96±0.2 | 30.50％ |
| 21.21±0.2 | 27.20％ |
| 21.76±0.2 | 8.90％ |
| 27.91±0.2 | 18.60％ |
| 28.26±0.2 | 16.80％ |
| 29.40±0.2 | 12.60％ |
| 30.13±0.2 | 9.50％ |
| 31.85±0.2 | 8.50％ |
| 32.72±0.2 | 14.20％ |
实施例8：Lanifibranor晶型CM-I的制备
实施例8-1
在室温下，在10ml DCM：甲醇(3:1，v:v)中加入100mg Lanifibranor化合物，快速搅拌至溶清，然后滤膜过滤。将滤液置于20ml玻璃瓶中，加入0.01g聚乙烯醇。在室温下，静置挥发溶剂，析出固体，所得固体为Lanifibranor化合物晶型CM-I。
对所得的Lanifibranor化合物晶型CM-I进行XRPD测试，其结果如图27所示，图谱数据见表I；对所得固体进行TGA测试，其结果如图28所示，结果显示，Lanifibranor晶型CM-I的TGA图谱在100-175℃失重2.8％，对所得固体进行DSC测试，其结果如图29所示，结果显示，其在138.08℃有第1个吸热峰，在173.16℃有第2个吸热峰；对所得固体进行1H NMR测试，其结果如图30所示；固体显微镜观察为短棒状。
表I
| 2θ/° | 相对强度 |
| 2.50±0.2 | 6.00％ |
| 7.83±0.2 | 38.60％ |
| 9.70±0.2 | 40.10％ |
| 13.13±0.2 | 27.20％ |
| 15.76±0.2 | 3.70％ |
| 18.43±0.2 | 100.00％ |
| 20.59±0.2 | 26.30％ |
| 22.38±0.2 | 26.70％ |
| 23.11±0.2 | 41.00％ |
| 24.13±0.2 | 23.00％ |
| 25.32±0.2 | 58.10％ |
| 26.30±0.2 | 5.90％ |
| 29.62±0.2 | 5.90％ |
| 31.24±0.2 | 5.80％ |
实施例8-2
在室温下，在10ml DCM：甲醇(3:1，v:v)中加入100mg Lanifibranor化合物，快速搅拌至溶清，然后滤膜过滤。将滤液置于20ml离心管中，向离心管中加入0.01g聚氯乙烯。在室温下搅拌挥发溶剂，析出固体，所得固体为Lanifibranor化合物晶型CM-I。
实施例8-3
在室温下，在10ml DCM：甲醇(3:1，v:v)中加入100mg Lanifibranor化合物，快速搅拌至溶清，然后滤膜过滤。将滤液置于20ml离心管中，向离心管加入0.001g用实施例8-1方法得到晶种。在室温下挥发溶剂，析出固体，所得固体为Lanifibranor化合物晶型CM-I。
对比实施例
对比例1按照专利WO2007026097A1实施例117方法制备
将207mg(0.46mM)5-氯-1-[(6-苯并噻唑基)-磺酰基]-1H-吲哚-2-丁酸甲酯与16mL THF和4mL水混合，加入20mg(0.48mM)氢氧化锂(LiOH·1H2O)。混合物在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。在10mL水中处理蒸发残余物，用1N盐酸溶液酸化溶液。用乙酸乙酯萃取白色沉淀，分离有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到目标产物，为黄色固体。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据与表B一致，其XRPD图与图5一致；对所得固体进行TGA测试，其谱图与图6一致；对所得固体进行DSC测试，其谱图与图7一致；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图与图8一致。固体显微镜观察是针状。
综合以上信息，按照专利WO2007026097A1制备得到的晶型为CM-B晶型。
效果实施例
1、稳定性考察
将晶型CM-A(实施例1-1)、晶型CM-B(对比例1)、晶型CM-F(实施例6-1)和CM-I(实施例8-1)样品分别敞口放置在25℃/60％RH、40℃/75％RH和60℃/92.5％RH条件下，以及进行研磨；分别对放置后或研磨后的样品取样，并检测XRPD和HPLC，晶型稳定性情况如表1和表2所示。
表1 25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下的稳定性
表2不同晶型在60℃/92.5％RH条件下的稳定性
从上述实施例可以发现，本发明的晶型CM-A、CM-F和CM-I与晶型CM-B在25℃/60％RH、40℃/75％RH以及60℃/92.5％RH条件下，晶型稳定性和化学稳定性均较好，压力下晶型稳定性良好。
2、溶液中晶型稳定性
将晶型CM-A(实施例1-1)、晶型CM-B(对比例1)、晶型CM-F(实施例6-1)和晶型CM-I(实施例8-1)各100mg，分别加入到4个溶出介质(pH1.2、pH4.0、pH6.8和纯化水)缓冲溶液中，在37℃进行搅拌2h，固体检测XRD，检测结果如表3所示。
表3不同晶型在4个溶出介质中的晶型稳定性
从上述实施例可以发现，本发明的晶型CM-A、CM-F和CM-I与晶型CM-B在4个缓冲介质中晶型稳定性良好。
3、休止角测试
按照中国药典方法，对晶型CM-A(实施例1-1)、晶型CM-B(对比例1)、晶型CM-F(实施例6-1)和晶型CM-I(实施例8-1)进行粉体休止角测定，结果如表4所示。
表4不同晶型的休止角数据
| 晶型 | 休止角 |
| 晶型CM-A | 28.4° |
| 晶型CM-B | 44.6° |
| 晶型CM-F | 34.1° |
| 晶型CM-I | 35.0° |
结果表明，本发明晶型CM-A、晶型CM-F和晶型CM-I相对于晶型CM-B休止角更小，具有更好的流动性，更有利于制剂开发。
4、吸湿性检测
按照中国药典方法，对晶型CM-A(实施例1-1)、晶型CM-B(对比例1)、晶型CM-F(实施例6-1)和晶型CM-I(实施例8-1)进行引湿性测试，结果如表5所示。
表5不同晶型的引湿性数据
结果表明，本发明晶型CM-A几乎无引湿性，晶型CM-F和晶型CM-I略有引湿性，晶型CM-B有引湿性。本发明的晶型CM-A、晶型CM-F和晶型CM-I相对于晶型CM-B引湿性更低，方便进行储存和运输。
5、直接胶囊灌装可行性对比
按照表6处方，制备包含本发明晶型CM-A(实施例1-1)、晶型CM-B(对比例1)、晶型CM-F(实施例6-1)和晶型CM-I(实施例8-1)与以下比例辅料的混合物，检测不同晶型混合物的休止角，进而对比不同晶型是否具备进行直接胶囊灌装的可行性。
表6处方组成
| 成分 | 单一剂量(mg/粒) |
| API | 100mg |
| 微晶纤维素 | 150mg |
| 乳糖 | 45mg |
| 滑石粉 | 5mg |
| 总计 | 300mg |
表7不同晶型混合物的休止角
| 晶型 | 休止角 |
| 晶型CM-A | 31° |
| 晶型CM-B | 48° |
| 晶型CM-F | 36° |
| 晶型CM-I | 37° |
从表7数据可见，不同晶型与辅料混合后，晶型CM-A混合物休止角是31°，其流动性完全满足直接进行胶囊灌装的要求。晶型CM-F混合物和CM-I混合物休止角36°和37°，其流动性满足直接进行胶囊灌装的要求。而晶型CM-B混合物休止角48°，流动性较差不能满足直接进行胶囊灌装的要求。
由此可见，本发明的晶型CM-A、晶型CM-F和CM-I相对于晶型CM-B与辅料混合后流动性优势明显，可以直接进行胶囊灌装，不需进行制剂制粒操作，简化了制剂工艺流程，提高了制剂生产效率。
6、片剂实施例
本发明的各个晶型，可以按照以下表8制剂处方制备片剂。
片剂处方(100mg)
表8处方组成
| 成分 | 单一剂量(mg/粒) |
| API | 100mg |
| 微晶纤维素 | 135mg |
| 乳糖 | 45mg |
| 羟丙甲纤维素 | 15mg |
| 滑石粉 | 5mg |
| 总计 | 250mg |
制备方法：将Lanifibranor与微晶纤维素和乳糖混合，过80目筛混合，然后加入羟丙甲纤维素水溶液制软材，过20目筛制粒，干燥，加入滑石粉混匀后压片。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I所示化合物的晶型，其特征在于，
所述晶型选自下组：晶型CM-A、晶型CM-B、晶型CM-C、晶型CM-D、晶型CM-E、晶型CM-F、晶型CM-G或晶型CM-I。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
所述晶型为晶型CM-A，且所述晶型CM-A的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：9.9°±0.2°、15.65°±0.2°、23.95°±0.2°；
所述晶型为晶型CM-F，且所述晶型CM-F的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：16.75°±0.2°、17.87°±0.2°、25.25°±0.2°；
所述晶型为晶型CM-I，且所述晶型CM-I的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：7.83°±0.2°、9.70°±0.2°、18.43°±0.2°。
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
所述晶型为晶型CM-B，且所述晶型CM-B的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：17.83°±0.2°、20.18°±0.2°、22.18°±0.2°；
所述晶型为晶型CM-C，且所述晶型CM-C的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：9.38°±0.2°、10.20°±0.2°、24.42°±0.2°；
所述晶型为晶型CM-D，且所述晶型CM-D的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.74°±0.2°、9.15°±0.2°、16.39°±0.2°；
所述晶型为晶型CM-E且所述晶型CM-E的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：11.50°±0.2°、17.33°±0.2°、18.63°±0.2°；
所述晶型为晶型CM-G，且所述晶型CM-G的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：17.95°±0.2°、18.42°±0.2°、20.96°±0.2°。
4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的晶型为晶型CM-A，且所述晶型CM-A还具有下述一个或多个特征：
(1)所述晶型CM-A的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：7.77°±0.2°、11.70°±0.2°、17.26°±0.2°、20.10°±0.2°、20.57°±0.2°；
(2)所述晶型CM-A在114.8℃和179.3℃各有一个吸热峰。
5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的晶型为晶型CM-F，且所述晶型CM-F还具有下述一个或多个特征：
(1)所述晶型CM-F的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：19.16°±0.2°、20.14°±0.2°、21.11°±0.2°、22.20°±0.2°、24.09°±0.2°、24.40°±0.2°；
(2)所述晶型CM-F在178.5℃具有一个吸热峰。
6.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的晶型为晶型CM-I，且所述晶型CM-I还具有下述一个或多个特征：
(1)所述晶型CM-I的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：13.13°±0.2°、20.59°±0.2°、22.38°±0.2°、23.11°±0.2°；
(2)所述晶型CM-I在138.07℃和173.2℃各具有一个吸热峰。
7.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
(i)所述的晶型为晶型CM-A，且所述晶型CM-A还具有下述一个或多个特征：
(1)所述晶型CM-A具有基本如表A所示的XRPD数据；
(2)所述晶型CM-A具有基本如图1所示的XRPD谱图；和/或
(3)所述晶型CM-A具有基本如图2所示的TGA谱图；和/或
(4)所述晶型CM-A具有基本如图3所示的DSC谱图；和/或
(5)所述晶型CM-A具有基本如图4所示的1H NMR谱图；
或者，
(ii)所述的晶型为晶型CM-F，且所述晶型CM-F还具有下述一个或多个特征：
(1)所述晶型CM-F具有基本如表F所示的XRPD数据；
(2)所述晶型CM-F具有基本如图20所示的XRPD谱图；和/或
(3)所述晶型CM-F具有基本如图21所示的TGA谱图；和/或
(4)所述晶型CM-F具有基本如图22所示的DSC谱图；和/或
(5)所述晶型CM-F具有基本如图23所示的1H NMR谱图；
或者，
(iii)所述的晶型为晶型CM-I，且所述晶型CM-I还具有下述一个或多个特征：
(1)所述晶型CM-I具有基本如表I所示的XRPD数据；
(2)所述晶型CM-I具有基本如图27所示的XRPD谱图；和/或
(3)所述晶型CM-I具有基本如图28所示的TGA谱图；和/或
(4)所述晶型CM-I具有基本如图29所示的DSC谱图；和/或
(5)所述晶型CM-I具有基本如图30所示的1H NMR谱图。
8.一种如权利要求1所述的晶型的制备方法，其特征在于，
(i)所述的晶型为晶型CM-A，包括以下步骤：
(1)提供Lanifibranor原料于第一溶剂中，混合搅拌至溶液澄清；
(2)使溶液挥发析出固体，收集固体，得到所述晶型CM-A，
(ii)所述的晶型为晶型CM-F，包括以下步骤：
(1)提供Lanifibranor原料于第二溶剂中，混合搅拌至溶液澄清；
(2)将溶液通过媒介隔水敞口置于含水容器中，密封含水容器；
(3)使溶液析出固体，收集固体，从而得到所述晶型CM-F，
(iii)所述的晶型为晶型CM-I，包括以下步骤：
(1)提供Lanifibranor原料于第三溶剂中，形成含有Lanifibranor原料的混合物；
(2)在混合物中加入高聚物或者晶种，形成含有高聚物或晶种的Lanifibranor溶液；
(3)使溶液挥发析出固体，收集固体，从而得到所述晶型CM-I。
9.一种药物组合物，其特征在于，含有(a)活性成分，所述活性成分为如权利要求1所述的Lanifibranor晶型；以及(b)药学上可接受的载体。
10.一种如权利要求1-9所述的晶型的用途，其特征在于，所述用途包括：1)制备式(I)化合物或其盐；2)制备用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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