CN116829144A - 一种化合物的固体形式及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种化合物的固体形式及其制备方法和用途，属于药物化学领域。所述固体形式包括化合物与肉桂酰胺的共晶，或与对甲苯磺酸的共晶；或化合物的氨丁三醇盐。所述化合物的固体形式具有良好的稳定性和溶解度。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年12月29日提交中国知识产权局的中国申请CN 202011599361.4的优先权，通过引用将其并入本文。
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种化合物的固体形式及其制备方法和用途。
Lanifibranor(如式I所示化合物)是一种泛过氧化物酶体增殖物激活受体(Pan PPAR)的小分子激动剂，主要用于治疗NASH(非酒精性脂肪肝)适应症。
化合物可以以一种或多种晶体形态存在。晶体形态也可以表现出不同的稳定性、溶解性、溶出速率和生物利用度。药物的溶解度是影响药物吸收的众多因素之一，药物需要具有在水性介质中具有适合的溶解度，以显示优选的生物利用率和治疗效果。通常在药物产品开发期间根据其转化成另一种晶体形态的最小可能性和其更高的化学稳定性来选出药物产品的最稳定晶体形态。为了确保药物产品的质量、安全和效能，重要的是选择稳定、可再生产地制造和具有有利物理化学属性的晶体形态。
目前并无相关现有技术公开Lanifibranor的盐型或共晶，而Lanifibranor在水中几乎不溶。
因此，为了确保药物产品的质量、安全和效能，需要开发出一种毒性小、稳定性好，溶解性好的Lanifibranor的固体形式。
发明内容
发明概述
本发明的第一目的是提供一种固体形式，所述固体形式包含式I所示化合物的共晶或盐型，所述共晶包括选自式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶，或式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶，所述盐型可以包括式I所示化合物的氨丁三醇盐。其所要解决的技术问题是提供一种晶型稳定性好，溶解度高的Lanifibranor的固体形式。
本发明的第二目的是提供一种前述固体形式的制备方法。所述制备方法操作简单，重现性好。
本发明的第三目的是提供一种含前述固体形式的药物组合物。
本发明的第四目的是提供一种前述固体形式或前述的药物组合物的用途。前述固体形式或前述的药物组合物具有在制备用于治疗非酒精性脂肪性肝的药物中的用途。
发明详述
为解决上述问题，第一方面，本发明提供一种固体形式。
一种固体形式，所述固体形式包含式I所示化合物的共晶或盐型，
所述共晶包括式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶，或式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶。
所述盐型可以包括式I所示化合物的氨丁三醇盐。
所述式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶中式I所示化合物与肉桂酰胺的摩尔比可以为1:1。
所述式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶中式I所示化合物与对甲苯磺酸的摩尔比可以为1:1。
所述式I所示化合物的氨丁三醇盐中式I所示化合物与氨丁三醇的摩尔比可以为1:1。
使用Cu-Kα辐射，前述的式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的X-射线粉末衍射图中在2θ为10.6±0.2°，19.2±0.2°，19.7±0.2°，21.4±0.2°，25.4±0.2°，29.1±0.2°和30.8±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，前述的式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的粉末X射线衍射图谱中在2θ为7.2±0.2°，8.2±0.2°，10.6±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，19.2±0.2°，19.7±0.2°，20.0±0.2°，21.4±0.2°，21.7±0.2°，22.1±0.2°，22.8±0.2°，25.4±0.2°，26.4±0.2°，28.2±0.2°，28.7±0.2°，29.1±0.2°和30.8±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，前述的式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的粉末X射线衍射图谱中在2θ为7.2±0.2°，8.2±0.2°，9.9±0.2°， 10.3±0.2°，10.6±0.2°，14.4±0.2°，18.0±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，19.2±0.2°，19.7±0.2°，20.0±0.2°，20.7±0.2°，21.4±0.2°，21.7±0.2°，22.1±0.2°，22.4±0.2°，22.8±0.2°，24.6±0.2°，25.4±0.2°，26.4±0.2°，27.2±0.2°，28.0±0.2°，28.2±0.2°，28.7±0.2°，29.1±0.2°，30.8±0.2°，31.7±0.2°，33.3±0.2°和36.1±0.2°处具有特征峰。
所述式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的差示扫描量热谱图中，在152℃-158℃处具有吸热峰。
所述式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的热重分析谱图中，在30℃～120℃范围内失重小于0.50％。
使用Cu-Kα辐射，前述的式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.9±0.2°，11.8±0.2°，16.4±0.2°，19.3±0.2°，19.5±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，23.6±0.2°，25.0±0.2°和31.5±0.2°处具有特征峰；或者前述的式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的X-射线粉末衍射图中在2θ为6.2±0.2°，7.9±0.2°，11.8±0.2°，12.3±0.2°，12.5±0.2°，15.8±0.2°，16.4±0.2°，19.3±0.2°，19.5±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，23.3±0.2°，23.6±0.2°，25.0±0.2°，25.5±0.2°，26.4±0.2°，27.4±0.2°，27.7±0.2°，31.5±0.2°，32.9±0.2°，35.6±0.2°和35.9±0.2°处具有特征峰；或者前述的式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的X-射线粉末衍射图中在2θ为6.2±0.2°，7.9±0.2°，10.3±0.2°，11.8±0.2°，12.3±0.2°，12.5±0.2°，15.4±0.2°，15.8±0.2°，16.4±0.2°，18.8±0.2°，19.3±0.2°，19.5±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，23.3±0.2°，23.6±0.2°，24.6±0.2°，25.0±0.2°，25.5±0.2°，26.4±0.2°，26.8±0.2°，27.4±0.2°，27.7±0.2°，29.0±0.2°，29.3±0.2°，30.4±0.2°，31.5±0.2°，32.9±0.2°，34.7±0.2°，35.6±0.2°，35.9±0.2°和37.2±0.2°处具有特征峰。
所述式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的差示扫描量热谱图中，在166℃-172℃处具有吸热峰。
所述式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的热重分析谱图中，在30℃～120℃范围内失重小于0.50％。在一些实施例中，所述式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的热重分析谱图中，在30℃～120℃范围内失重小于0.30％。
使用Cu-Kα辐射，前述的式I所示化合物的氨丁三醇盐的X-射线粉末衍射图中在2θ为11.1±0.2°，16.2±0.2°，17.6±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，21.7±0.2°，22.4±0.2°和24.8±±0.2°处具有特征峰；或者前述的式I所示化合物的氨丁三醇盐的X-射线粉末衍射图中在2θ为9.8±0.2°，11.1±0.2°，12.6±0.2°，16.2±0.2°，16.5±0.2°，17.2±0.2°，17.6±0.2°，18.6±0.2°，19.0±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，21.7±0.2°，22.4±0.2°，23.3±0.2°，23.6±0.2°，24.8±0.2°，25.8±0.2°，26.2±0.2°，26.4±0.2°，26.8±0.2°和30.5±0.2°处具有特征峰；或者前述的式I所示化合物的氨丁三醇盐的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.4±0.2°，9.8±0.2°，11.1±0.2°，12.6±0.2°，12.9±0.2°，14.3±0.2°，15.1±0.2°，16.2±0.2°，16.5±0.2°，17.2±0.2°，17.6±0.2°，18.6±0.2°，19.0±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，21.7±0.2°，22.4±0.2°，23.3±0.2°，23.6±0.2°，24.0±0.2°，24.8±0.2°，25.6±0.2°，25.8±0.2°，26.2±0.2°，26.4±0.2°，26.8±0.2°，27.7±0.2°，30.5±0.2°，32.1±0.2°，33.6±0.2°和35.5±0.2°处具有特征峰。
所述式I所示化合物的氨丁三醇盐的差示扫描量热谱图中，在146℃-152℃处具有吸热峰。
所述式I所示化合物的氨丁三醇盐的热重分析谱图中，在30～120℃范围内失重小于0.50％。
第二方面，本发明提供一种前述固体形式的制备方法。
在本发明的一些实施方式中，一种前述固体形式的制备方法，包括：将式I所示化合物，和肉桂酰胺、对甲苯磺酸或氨丁三醇，溶于有机溶剂中，降温析出晶体，过滤，干燥，得到所述固体形式。所述有机溶剂包括选自1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、乙醇、丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙二醇单甲醚中的至少一种。在一些优选的实施例中，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、碳酸二甲酯、1,4-二氧六环和乙酸乙酯中的至少一种。在一些实施例中，所述有机溶剂为乙醇和丙酮的混合溶剂。
过滤，干燥过滤，干燥过滤，干燥在本发明的一些实施方式中，一种前述固体形式的制备方法，包括：将式I所示化合物，和肉桂酰胺、对甲苯磺酸或氨丁三醇，溶于良溶剂中，再加入反溶剂析出晶体，过滤，干燥，得到所述固体形式。所述良溶剂包括选自1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙二醇单甲醚中的至少一种。所述反溶剂包括选自三氟乙醇、正庚烷、正己烷、环己烷和异丙醚中的至少一种。在一些优选的实施例中，所述良溶剂选自1,4-二氧六环，碳酸二甲酯，乙醇和丙酮中的至少一种。在一些实施例中，所述良溶剂为碳酸二甲酯和乙醇的混合溶剂。在一些实施例中，所述良溶剂为丙酮。在一些实施例中，所述良溶剂为丙酮和乙醇的混合溶剂。在一些优选的实施例中，所述反溶剂选自三氟乙醇、异丙醚和正庚烷中的至少一种。
过滤，干燥过滤，干燥过滤，干燥在本发明的一些实施方式中，一种前述固体形式的制备方法，包括：将式I所示化合物，和肉桂酰胺、对甲苯磺酸或氨丁三醇，溶于有机溶剂中，挥发，得到所述固体形式。所述有机溶剂包括选自1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙二醇单甲醚中的至少一种。在一些优选的实施例中，所述有机溶剂选自碳酸二甲酯、1,4-二氧六环和乙酸乙酯中的至少一种。
所述式I所示化合物与肉桂酰胺的投料摩尔比可以为1:1-1:2。
所述式I所示化合物与对甲苯磺酸的投料摩尔比可以为1:1-1:2。
所述式I所示化合物与氨丁三醇的投料摩尔比可以为1:1-1:2。
每一克式I所示化合物，所述有机溶剂的用量可以为1ml-200ml，或1ml-150ml，或1ml-100ml，或1ml-50ml，或1ml-30ml，或1ml-10ml。在一些实施方式中，每一克式I所示化合物，所述有机溶剂的用量可以为5ml-200ml，或5ml-100ml，或5ml-50ml，或5ml-30ml。在一些实施方式中，每一克式I所示化合物，所述有机溶剂的用量可以为1ml，3ml，5ml，8ml，10ml，15ml，20ml，25ml，40ml，60ml，80ml，或120ml。
每一克式I所示化合物，所述良溶剂的用量可以为1ml-200ml，或1ml-150ml，或1ml-100ml，或 1ml-50ml，或1ml-30ml，或1ml-10ml。在一些实施方式中，每一克式I所示化合物，所述良溶剂的用量可以为5ml-200ml，或5ml-100ml，或5ml-50ml，或5ml-30ml。在一些实施方式中，每一克式I所示化合物，所述良溶剂的用量可以为1ml，3ml，5ml，8ml，10ml，15ml，20ml，25ml，40ml，60ml，80ml，或120ml。
每一克式I所示化合物，所述反溶剂的用量可以为1ml-300ml，或1ml-200ml，或1ml-150ml，或1ml-100ml，或1ml-50ml，或1ml-30ml，或1ml-10ml。在一些实施方式中，每一克式I所示化合物，所述反溶剂的用量可以为5ml-300ml，或5ml-200ml，或5ml-100ml，或5ml-50ml，或5ml-30ml。在一些实施方式中，每一克式I所示化合物，所述反溶剂的用量可以为1ml，3ml，5ml，8ml，10ml，15ml，20ml，25ml，40ml，60ml，80ml，120ml，140ml，160ml，180ml，230ml，250ml，或280ml。
所述溶于有机溶剂的溶解温度可以为20℃-70℃。在一些实施例中，所述溶于有机溶剂的溶解温度为40℃-60℃。在一些实施例中，所述溶于有机溶剂的溶解温度为30℃、40℃、50℃、55℃或60℃。
所述降温可以为降温至-10℃至10℃。在一些实施例中，所述降温为降温至-5℃至5℃。在一些实施例中，所述降温为降温至-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃。
所述溶于良溶剂的溶解温度可以为20℃-70℃。在一些实施例中，所述溶于良溶剂的溶解温度为40℃-60℃。在一些实施例中，所述溶于良溶剂的溶解温度为30℃、40℃、50℃、55℃或60℃。
所述制备方法中，在所述加入反溶剂步骤前，对所述良溶剂构成的体系可以停止加热；或者在所述加入反溶剂析出晶体步骤的过程中，所述良溶剂和加入后的反溶剂构成的体系可以维持温度为20℃-70℃或者30℃、40℃、50℃、55℃或60℃。
所述制备方法中，在加入反溶剂析出晶体的方法中，在析出晶体后，过滤前，可以先将结晶体系降温至室温，然后再过滤。
第三方面，本发明提供一种药物组合物。
一种药物组合物，所述药物组合物包含前述固体形式，和药学上可接受的辅料或载体。在一些实施方式中，所述药物组合物中，基于组合物的总重量，包含至少0.5％-10％的前述的式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶或式I所示化合物的氨丁三醇盐。在一些实施方式中，以式I所示化合物的质量计算，所述药物组合物中，式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶或式I所示化合物的氨丁三醇盐为式I所示化合物的至少90％或至少95％或至少97％。在一些实施方式中，以式I所示化合物的质量计算，所述药物组合物中，式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶或式I所示化合物的氨丁三醇盐为式I所示化合物的至少0.5％或至少5％或至少10％。
第四方面，本发明提供一种前述固体形式或前述的药物组合物的用途。
前述固体形式或前述的药物组合物在制备用于治疗非酒精性脂肪性肝的药物中的用途。
相比现有技术，上述技术方案中的一个实施例具有包括以下的技术效果中的至少一种：
(1)式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶在各影响因素条件下均未发生晶型改变，具有良好的稳定性。式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶和式I所示化合物的氨丁三醇盐在高温、光照、高温高湿条件下也稳定。
(2)式I所示化合物的氨丁三醇盐和式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶均具有良好的溶解度，有利于提高药物的生物利用度。
(3)式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶在pH6.8缓冲水溶液中的具有良好的溶解度，具有预料不到的技术效果。
(4)式I所示化合物的氨丁三醇盐具有良好的晶型稳定性和在pH6.8缓冲水溶液中具有良好的溶解度，具有预料不到的技术效果。
(5)式I所示化合物能与肉桂酰胺或对甲苯磺酸形成共晶，式I所示化合物能与氨丁三醇形成盐型，式I所示化合物不能与除肉桂酰胺、对甲苯磺酸、氨丁三醇外的大部分其他配体形成共晶或盐型。
图1示式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的XRD谱图。
图2示式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的DSC谱图。
图3示式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的TGA谱图。
图4示式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的XRD谱图。
图5示式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的DSC谱图。
图6示式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的TGA谱图。
图7示式I所示化合物的氨丁三醇盐的XRD谱图。
图8示式I所示化合物的氨丁三醇盐的DSC谱图。
图9示式I所示化合物的氨丁三醇盐的TGA谱图。
图10示式I所示化合物晶型A的XRD谱图。
图11示式I所示化合物晶型A的DSC谱图。
图12示式I所示化合物晶型A的TGA谱图。
图13示式I所示化合物无定型的XRD谱图。
术语说明
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限 于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“共晶体”或“共晶”是指由两种或两种以上的相组成；相是指成分，晶体结构，性能都相同的物质。
术语“XRD图”是指X-射线粉末衍射图。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的衍射角2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶体的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶体的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰 值的数值不能视为绝对的。
所述晶体的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现+/-1％，+/-2％，或+/-5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
术语“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
术语“良溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指样品在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L。
术语“反溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施方式中，样品在反溶剂中的溶解度小于0.001克/升，小于0.1克/升，小于0.0克/升，小于0.3克/升，小于0.4克/升，小于0.5克/升，小于0.6克/升，小于0.7克/升，小于0.8克/升，小于1克/升，小于2克/升，小于3克/升，小于4克/升，小于5克/升，小于6克/升，小于7克/升，小于8克/升，小于9克/升，或小于10克/升。
在一些实施例中，样品在良溶剂中的溶解度比反溶剂大；在一些实施例中，良溶剂和反溶剂对样品的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施例中，良溶剂对样品的溶解度比反溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。
本发明中，μg/mL表示微克/毫升，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。
本发明所述“晶型”可以以0.0001％-100％存在于样品中，因此，只要样品中含有即使痕量例如大于0.0001％，大于0.001％，大于0.001％或者大于0.01％的本发明所述的“晶型”都应当理解为落入本发明的保护范围内。为把本发明所述的“晶型”的各种参数描述得更清楚，本发明通过对含基本上纯净的某种“晶型”时的样品进行测试各种参数并对所述晶型进行表征和鉴别。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
在本发明中“RH”为相对湿度。
在本发明中，室温在20℃-40℃范围。在一些实施例中，所述室温可以为20℃-35℃。在一些实施例中，所述室温可以为20℃-30℃。在一些实施例中，所述室温可以为20℃-25℃。
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
测试仪器及方法
(1)X-射线粉末衍射(XRD)研究
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalytical Empyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα1
1.540598；Kα2
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0168°的扫描步长在3～40°2θ范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。
采用上述条件，分别对实施例制备的晶型进行XRD检测。
(2)差示扫描量热法(DSC)分析
DSC测量在TA Instruments
TM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在30℃到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用TA Universal Analysis分析和展示。
(3)热重分析(TGA)分析
TGA测量在TA Instruments
TM型号Q500中进行。操作步骤为空坩埚去皮，取固体样品约10mg、于去皮空坩埚内，铺匀即可。待仪器运行稳定后，在氮气吹扫下，室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据，记录图谱。
实施例1：式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的制备
将200mg式I所示化合物和70mg肉桂酰胺，在50℃条件下溶于5mL碳酸二甲酯，降至0℃，析出固体，过滤，干燥，得到205mg式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱 分别与图1、2和3基本一致。
实施例2：式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的制备
将300mg式I所示化合物和98mg肉桂酰胺，在50℃条件下溶于7mL丙酮，停止加热，再与20mL正庚烷混合，析出固体，冷却至室温，过滤，干燥，得到320mg式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图1、2和3基本一致。
实施例3：式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的制备
将300mg式I所示化合物和98mg肉桂酰胺，在50℃条件下溶于7mL丙酮，再与20mL正庚烷混合，析出固体(加入正庚烷和析出固体的过程中维持体系温度为50℃)，然后冷却至室温，过滤，干燥，得到315mg式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图1、2和3基本一致。
实施例4：式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的制备
将300mg式I所示化合物和98mg肉桂酰胺，在50℃条件下溶于7mL丙酮，停止加热，再与20mL三氟乙醇混合，析出固体，冷却至室温，过滤，干燥，得到319mg式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图1、2和3基本一致。
实施例5：式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的制备
将400mg式I所示化合物和150mg肉桂酰胺，在40℃条件下溶于5mL 1,4-二氧六环，室温挥发，干燥，得到460mg式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图1、2和3基本一致。
实施例6：式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的制备
将400mg式I所示化合物和150mg肉桂酰胺，在30℃条件下溶于5mL 1,4-二氧六环，室温挥发，干燥，得到457mg式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图1、2和3基本一致。
实施例7：式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的制备
将100mg式I所示化合物和95mg对甲苯磺酸，在50℃条件下溶于6mL乙酸乙酯，室温挥发，干燥，得到140mg式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图4、5和6基本一致。
实施例8：式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的制备
将200mg式I所示化合物和190mg对甲苯磺酸，在55℃条件下溶于5mL丙酮，停止加热，再与20mL正庚烷混合，析出固体，降温至室温，过滤，干燥，得到330mg式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶。经 检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图4、5和6基本一致。
实施例9：式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的制备
将200mg式I所示化合物和190mg对甲苯磺酸，在55℃条件下溶于5mL丙酮，再与20mL正庚烷混合，析出固体(加入正庚烷和析出固体的过程中维持体系温度为55℃)，降温至室温，过滤，干燥，得到327mg式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图4、5和6基本一致。
实施例10：式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的制备
将200mg式I所示化合物和190mg对甲苯磺酸，在55℃条件下溶于5mL丙酮，再与20mL三氟乙醇混合，析出固体(加入三氟乙醇和析出固体的过程中维持体系温度为55℃)，降温至室温，过滤，干燥，得到329mg式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图4、5和6基本一致。
实施例11：式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶的制备
将200mg式I所示化合物和190mg对甲苯磺酸，在60℃条件下溶于10mL乙酸乙酯，再降温至-5℃，析出固体，过滤，干燥，得到280mg式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图4、5和6基本一致。
实施例12：式I所示化合物的氨丁三醇盐的制备
将200mg式I所示化合物和62mg氨丁三醇，在50℃条件下溶于5mL碳酸二甲酯和5mL乙醇的混合溶剂，停止加热，再与30mL异丙醚混合，析出固体，降温至室温，过滤，干燥，得到220mg式I所示化合物的氨丁三醇盐。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图7、8和9基本一致。
实施例13：式I所示化合物的氨丁三醇盐的制备
将200mg式I所示化合物和62mg氨丁三醇，在50℃条件下溶于5mL碳酸二甲酯和5mL乙醇的混合溶剂，再与30mL异丙醚混合，析出固体(加入异丙醚和析出固体的过程中维持体系温度为50℃)，降温至室温，过滤，干燥，得到219mg式I所示化合物的氨丁三醇盐。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图7、8和9基本一致。
实施例14：式I所示化合物的氨丁三醇盐的制备
将200mg式I所示化合物和62mg氨丁三醇，在50℃条件下溶于5mL碳酸二甲酯和5mL乙醇的混合溶剂，停止加热，再与30mL三氟乙醇混合，析出固体，降温至室温，过滤，干燥，得到221mg式I所示化合物的氨丁三醇盐。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图7、8和9基本一致。
实施例15：式I所示化合物的氨丁三醇盐的制备
将100mg式I所示化合物和65mg氨丁三醇，在60℃条件下溶于5mL丙酮和5mL乙醇的混合溶剂，再降温至0℃，析出固体，过滤，干燥，得到90mg式I所示化合物的氨丁三醇盐。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图7、8和9基本一致。
实施例16：式I所示化合物的氨丁三醇盐的制备
室温条件下，将60mg式I所示化合物和40mg氨丁三醇与3mL乙酸乙酯混合，挥发，干燥，得到65mg式I所示化合物的氨丁三醇盐。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图7、8和9基本一致。
实施例17：式I所示化合物晶型A的制备
将100mg式I所示化合物，在60℃条件下溶于15mL甲醇，降至0℃，析出固体，过滤，干燥，得到65mg式I所示化合物晶型A。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图10、11和12基本一致。
实施例18：式I所示化合物晶型A的制备
将500mg式I所示化合物，在50℃条件下溶于15mL丙酮，停止加热，再与40mL三氟乙醇混合，析出固体，冷却至室温，过滤，干燥，得到450mg式I所示化合物晶型A。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图10、11和12基本一致。
实施例19：式I所示化合物晶型A的制备
将400mg式I所示化合物，在30℃条件下溶于4mL 1,4-二氧六环，再与40mL水混合，析出固体，过滤，干燥，得到366mg式I所示化合物晶型A。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图10、11和12基本一致。
实施例20：式I所示化合物晶型A的制备
将200mg式I所示化合物溶于2mL四氢呋喃中，室温挥发，析出固体，干燥，得到180mg式I所示化合物晶型A。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图10、11和12基本一致。
实施例21：无定型的制备
将300mg式I所示化合物，在室温条件下溶于15mL丙酮中，50℃旋转蒸发丙酮，得到260mg式I所示化合物无定型。经检测，其XRD图谱与图13基本一致。
对比例1：配体的筛选(方法1)
将0.2mol的式I所示化合物分别和0.4mol表1所述的配体在50℃条件下溶于6mL乙酸乙酯，室温挥发，干燥，得到固体。检测所得固体是否成盐或成共晶，结果如表1所示：
表1:配体筛选结果(方法1)
| 配体 | 是否成盐 | 是否成共晶 |
| 苯甲酰胺 | 否 | 否 |
| 肉桂酰胺 | 否 | 是 |
| 烟酰胺 | 否 | 否 |
| 丙酰胺 | 否 | 否 |
| 异烟肼 | 否 | 否 |
| 异烟碱 | 否 | 否 |
| 氨丁三醇 | 是 | 否 |
| 尿素 | 否 | 否 |
| 3-氨基吡啶 | 否 | 否 |
| 无水草酸 | 否 | 否 |
| 六水哌嗪 | 否 | 否 |
| L-苹果酸 | 否 | 否 |
| L-酒石酸 | 否 | 否 |
| 无水柠檬酸 | 否 | 否 |
| 肉桂酸 | 否 | 否 |
| 苯甲酸 | 否 | 否 |
| 水杨酸 | 否 | 否 |
| 山梨酸 | 否 | 否 |
| 丁二酸 | 否 | 否 |
| 对氯苯甲酸 | 否 | 否 |
| 对甲苯磺酸 | 否 | 是 |
| 糖精 | 否 | 否 |
| 异烟酸 | 否 | 否 |
| 己二酸 | 否 | 否 |
| 邻氨基苯甲酸 | 否 | 否 |
| 马来酸 | 否 | 否 |
结果分析：采用对比例1所述方法，式I所示化合物能与肉桂酰胺或对甲苯磺酸形成共晶，式I所示化合物能与氨丁三醇形成盐型，式I所示化合物不能与表1中除肉桂酰胺、对甲苯磺酸、氨丁三醇外的其他配体形成共晶或盐型。
对比例2：配体的筛选(方法2)
将0.2mol的式I所示化合物分别和0.4mol表2所述的配体在50℃条件下溶于7mL丙酮，停止加热，再与20mL正庚烷混合，析出固体，冷却至室温，过滤，干燥，得到产物。检测所得产物是否成盐或成共晶，结果如表2所示：
表2：配体的筛选结果(方法2)
| 配体 | 是否成盐 | 是否成共晶 |
| 苯甲酰胺 | 否 | 否 |
| 肉桂酰胺 | 否 | 是 |
| 烟酰胺 | 否 | 否 |
| 丙酰胺 | 否 | 否 |
| 异烟肼 | 否 | 否 |
| 异烟碱 | 否 | 否 |
| 氨丁三醇 | 是 | 否 |
| 尿素 | 否 | 否 |
| 3-氨基吡啶 | 否 | 否 |
| 无水草酸 | 否 | 否 |
| 六水哌嗪 | 否 | 否 |
| L-苹果酸 | 否 | 否 |
| L-酒石酸 | 否 | 否 |
| 无水柠檬酸 | 否 | 否 |
| 肉桂酸 | 否 | 否 |
| 苯甲酸 | 否 | 否 |
| 水杨酸 | 否 | 否 |
| 山梨酸 | 否 | 否 |
| 丁二酸 | 否 | 否 |
| 对氯苯甲酸 | 否 | 否 |
| 对甲苯磺酸 | 否 | 是 |
| 糖精 | 否 | 否 |
| 异烟酸 | 否 | 否 |
| 己二酸 | 否 | 否 |
| 邻氨基苯甲酸 | 否 | 否 |
| 马来酸 | 否 | 否 |
结果分析：采用对比例2所述方法，式I所示化合物能与肉桂酰胺或对甲苯磺酸形成共晶，式I所示化合物能与氨丁三醇形成盐型，式I所示化合物不能与表2中除肉桂酰胺、对甲苯磺酸、氨丁三醇外的其他配体形成共晶或盐型。
对比例3：配体的筛选(方法3)
将0.2mol的式I所示化合物分别和0.4mol表3所述的配体于水中混悬搅拌12小时，过滤，干燥，得到产物。检测所得产物是否成盐或成共晶，结果如表3所示：
表3：配体的筛选结果(方法3)
| 配体 | 是否成盐 | 是否成共晶 |
| L-甘氨酸 | 否 | 否 |
| L-丙氨酸 | 否 | 否 |
| L-甲硫氨酸 | 否 | 否 |
| L-脯氨酸 | 否 | 否 |
| L-丝氨酸 | 否 | 否 |
| L-苏氨酸 | 否 | 否 |
| L-半胱氨酸 | 否 | 否 |
| L-天冬酰胺 | 否 | 否 |
| L-谷氨酰胺 | 否 | 否 |
| L-赖氨酸 | 否 | 否 |
| L-精氨酸 | 否 | 否 |
| L-组氨酸 | 否 | 否 |
| L-焦谷氨酸 | 否 | 否 |
| DL-脯氨酸 | 否 | 否 |
结果分析：采用对比例3所述的方法，式I所示化合物不能与表3所述的配体形成共晶或盐型。
对比例4：配体的筛选(方法4)
将0.2mol的式I所示化合物分别和0.4mol表3所述的配体在50℃条件下溶于5mL碳酸二甲酯，降至0℃，析出固体，过滤，干燥，得到产物。检测所得产物是否成盐或成共晶，结果如表4所示：
表4：配体的筛选结果(方法4)
| 配体 | 是否成盐 | 是否成共晶 |
| 苯甲酰胺 | 否 | 否 |
| 肉桂酰胺 | 否 | 是 |
| 烟酰胺 | 否 | 否 |
| 丙酰胺 | 否 | 否 |
| 异烟肼 | 否 | 否 |
| 异烟碱 | 否 | 否 |
| 氨丁三醇 | 是 | 否 |
| 尿素 | 否 | 否 |
| 3-氨基吡啶 | 否 | 否 |
| 无水草酸 | 否 | 否 |
| 六水哌嗪 | 否 | 否 |
| L-苹果酸 | 否 | 否 |
| L-酒石酸 | 否 | 否 |
| 无水柠檬酸 | 否 | 否 |
| 肉桂酸 | 否 | 否 |
| 苯甲酸 | 否 | 否 |
| 水杨酸 | 否 | 否 |
| 山梨酸 | 否 | 否 |
| 丁二酸 | 否 | 否 |
| 对氯苯甲酸 | 否 | 否 |
| 对甲苯磺酸 | 否 | 是 |
| 糖精 | 否 | 否 |
| 异烟酸 | 否 | 否 |
| 己二酸 | 否 | 否 |
| 邻氨基苯甲酸 | 否 | 否 |
| 马来酸 | 否 | 否 |
| L-赖氨酸 | 否 | 否 |
| L-精氨酸 | 否 | 否 |
| L-(-)樟脑磺酸 | 否 | 否 |
结果分析：采用对比例4所述方法，式I所示化合物能与肉桂酰胺或对甲苯磺酸形成共晶，式I所示化合物能与氨丁三醇形成盐型，式I所示化合物不能与表4中除肉桂酰胺、对甲苯磺酸、氨丁三醇外的其他配体形成共晶或盐型。
实施例22：稳定性考察
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶、式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶、式I所示化合物的氨丁三醇盐、式I所示化合物晶型A和式I所示化合物无定型分别进行影响因素实验考察，包括高温试验、高湿试验、强光照射和高温高湿试验，考察影响其晶型和盐型的稳定性。
高温试验：取上述共晶、盐型、晶型或无定形适量，平铺置称量瓶中，在60℃±5℃恒温箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约20mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRD)进行检测，结果如表1所示。
高湿试验：取上述共晶、盐型、晶型或无定形适量，平铺置称量瓶中，在25℃、RH 92.5±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约20mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRD)进行检测，结果如表1所示。
光照试验：取上述共晶、盐型、晶型或无定形适量，平铺至称量瓶中，在可见光4500 Lux±500 Lux(VIS)、紫外光1.7W*h/m2(UV)的恒温恒湿箱(25℃、RH 60％±5％)条件下放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约20mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRD)进行检测，结果如表1所示。
高温高湿试验：取上述共晶、盐型、晶型或无定形适量，平铺置称量瓶中，在60℃、RH 75％±5％的恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约20mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRD)进行检测，结果如表1所示。
表1：式I所示化合物的共晶、晶型和盐型的稳定性试验结果
结果分析：式I所示化合物无定型在影响因素试验条件下，其晶型稳定性差。式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶在各影响因素条件下均未发生晶型改变，具有良好的稳定性。式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶和式I所示化合物的氨丁三醇盐在高温、光照、高温高湿条件下也稳定。
实施例23：溶解度测试
按照现行中国药典的溶解度试验指导原则，设计实验，分别测量了式I所示化合物晶型A、式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶、式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶，和式I所示化合物的氨丁三醇盐在37℃的pH 6.8缓冲水溶液中的平衡溶解度，结果表2所示。
表2：式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶、对甲苯磺酸共晶和氨丁三醇盐在pH 6.8缓冲水溶液中的平衡溶解度
结果分析：式I所示化合物的各共晶、晶型和盐型在pH6.8缓冲液中溶解度大小顺序为：式I所示化合物的氨丁三醇盐＞式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶＞式I所示化合物与对甲苯磺酸的共晶。以式I所示化合物计算，式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶溶解度是式I所示化合物晶型A溶解度的3.2倍，式I所示化合物的氨丁三醇盐的溶解度是式I所示化合物晶型A的20倍之多，极大地提升了溶解度。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (14)
- 一种固体形式，所述固体形式包含式I所示化合物的共晶或盐型，所述共晶包括式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶；所述盐型包括式I所示化合物的氨丁三醇盐，
- 根据权利要求1所述的固体形式，所述式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶中式I所示化合物与肉桂酰胺的摩尔比为1:1；任选地，所述式I所示化合物的氨丁三醇盐中式I所示化合物与氨丁三醇的摩尔比为1:1。
- 根据权利要求1-2任一项所述的固体形式，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的X-射线粉末衍射图中在2θ为10.6±0.2°，19.2±0.2°，19.7±0.2°，21.4±0.2°，25.4±0.2°，29.1±0.2°和30.8±0.2°处具有特征峰；或者所述式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的粉末X-射线衍射图谱中在2θ为7.2±0.2°，8.2±0.2°，10.6±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，19.2±0.2°，19.7±0.2°，20.0±0.2°，21.4±0.2°，21.7±0.2°，22.1±0.2°，22.8±0.2°，25.4±0.2°，26.4±0.2°，28.2±0.2°，28.7±0.2°，29.1±0.2°和30.8±0.2°处具有特征峰；或者所述式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的粉末X-射线衍射图谱中在2θ为7.2±0.2°，8.2±0.2°，9.9±0.2°，10.3±0.2°，10.6±0.2°，14.4±0.2°，18.0±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，19.2±0.2°，19.7±0.2°，20.0±0.2°，20.7±0.2°，21.4±0.2°，21.7±0.2°，22.1±0.2°，22.4±0.2°，22.8±0.2°，24.6±0.2°，25.4±0.2°，26.4±0.2°，27.2±0.2°，28.0±0.2°，28.2±0.2°，28.7±0.2°，29.1±0.2°，30.8±0.2°，31.7±0.2°，33.3±0.2°和36.1±0.2°处具有特征峰。
- 根据权利要求1-3任一项所述的固体形式，其特征在于，所述式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的差示扫描量热谱图中，在152℃-158℃处具有吸热峰；任选地，所述式I所示化合物的氨丁三醇盐的差示扫描量热谱图中，在146℃-152℃处具有吸热峰。
- 根据权利要求1-4任一项所述的固体形式，其特征在于，所述式I所示化合物与肉桂酰胺的共晶的热重分析谱图中，在30℃～120℃范围内失重小于0.50％；任选地，所述式I所示化合物的氨丁三醇盐的热重分析谱图中，在30℃～120℃范围内失重小于0.50％。
- 根据权利要求1-2和4-5任一项所述的固体形式，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述式I所示化合物的氨丁三醇盐的X-射线粉末衍射图中在2θ为11.1±0.2°，16.2±0.2°，17.6±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，21.7±0.2°，22.4±0.2°和24.8±±0.2°处具有特征峰；或者所述式I所示化合物的氨丁三醇 盐的X-射线粉末衍射图中在2θ为9.8±0.2°，11.1±0.2°，12.6±0.2°，16.2±0.2°，16.5±0.2°，17.2±0.2°，17.6±0.2°，18.6±0.2°，19.0±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，21.7±0.2°，22.4±0.2°，23.3±0.2°，23.6±0.2°，24.8±0.2°，25.8±0.2°，26.2±0.2°，26.4±0.2°，26.8±0.2°和30.5±0.2°处具有特征峰；或者所述式I所示化合物的氨丁三醇盐的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.4±0.2°，9.8±0.2°，11.1±0.2°，12.6±0.2°，12.9±0.2°，14.3±0.2°，15.1±0.2°，16.2±0.2°，16.5±0.2°，17.2±0.2°，17.6±0.2°，18.6±0.2°，19.0±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，21.7±0.2°，22.4±0.2°，23.3±0.2°，23.6±0.2°，24.0±0.2°，24.8±0.2°，25.6±0.2°，25.8±0.2°，26.2±0.2°，26.4±0.2°，26.8±0.2°，27.7±0.2°，30.5±0.2°，32.1±0.2°，33.6±0.2°和35.5±0.2°处具有特征峰。
- 一种权利要求1-6任一项所述固体形式的制备方法，其特征在于，包括将式I所示化合物，和肉桂酰胺或氨丁三醇，溶于有机溶剂中，降温析出晶体，过滤，干燥，得到所述固体形式；或者包括将式I所示化合物，和肉桂酰胺或氨丁三醇，溶于良溶剂中，再加入反溶剂析出晶体，过滤，干燥，得到所述固体形式。
- 权利要求7所述的制备方法，其中，所述有机溶剂包括选自1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、乙醇、丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙二醇单甲醚中的至少一种；和/或所述良溶剂包括选自1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙二醇单甲醚中的至少一种；和/或所述反溶剂包括选自三氟乙醇、正庚烷、正己烷、环己烷和异丙醚中的至少一种。
- 权利要求7所述的制备方法，其中，溶于有机溶剂的溶解温度为20℃-70℃；任选地，所述降温为降温至-10℃至10℃；任选地，溶于良溶剂的溶解温度为20℃-70℃。
- 根据权利要求7-8任一项所述的制备方法，所述式I所示化合物与肉桂酰胺或氨丁三醇的投料摩尔比为1:1-1:2；任选地，每一克式I所示化合物，所述有机溶剂的用量为1ml-200ml，或者任选地，每一克式I所示化合物，所述良溶剂的用量为1ml-200ml，所述反溶剂的用量为1ml-300ml。
- 权利要求8-10所述的制备方法，所述有机溶剂选自碳酸二甲酯、1,4-二氧六环和乙酸乙酯中的至少一种；和/或所述良溶剂选自1,4-二氧六环，碳酸二甲酯，乙醇和丙酮中的至少一种。
- 一种药物组合物，包含权利要求1-6任一项所述固体形式，和药学上可接受的辅料或载体。
- 根据权利要求12所述的药物组合物，以式I所示化合物的质量计算，所述药物组合物中，所述式I所示化合物的共晶或所述式I所示化合物的氨丁三醇盐为式I所示化合物的至少90％。
- 权利要求1-6任一项所述固体形式或权利要求12或13所述的药物组合物在制备用于治疗非酒精性脂肪性肝的药物中的用途。
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