CN113166169A - Mcl-1抑制剂的新晶型，其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents
Mcl-1抑制剂的新晶型，其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
化合物A(I)的晶型：其特征在于其X‑射线粉末衍射图、固态13C NMR谱、MIR光谱和拉曼光谱，以及包含其的药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(本文称为化合物A)的新晶型。2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸的晶型如本文所述，也称为晶型A和M。此外，本文还描述了2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸的两种其它的结晶，称为晶型MH和MHD。
本发明还公开了制备2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸所述晶型的方法。
本发明还公开了包含2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸所述晶型的药物组合物以及所述组合物用于治疗癌症、免疫系统疾病和自身免疫疾病的用途。
发明背景
2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，
是用于治疗癌症、免疫系统疾病和自身免疫疾病的Mcl-1抑制剂，其制备、用途和药物制剂先前在WO 2015/097123中有描述，其内容通过引用并入本文作为参考。其制备具体公开于WO 2015/097123的实施例30中。
在一个具体实施方案中，化合物A是
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。在另一个实施方案中，本文所述组合物中使用的化合物A是游离分子(不是其盐)。
尽管化合物A是非常有前途的药物，但它是难以配制的化合物。在水中，其溶解度低于0.001mg/mL(pH 7.5)。由于化学物质可以以一种或另一种晶型呈现不同的物理性质，所以药物分子的这种多晶型可以影响药物的贮存期限、溶解度、制剂性质、加工性质和作用。此外，不同的多晶型物在体内可具有不同的吸收速率，导致比期望的更低或更高的生物活性。在极端情况下，不希望的多晶型物甚至可以显示毒性。因此，理解和控制多晶型在将新药物推向市场方面具有决定性的优势，其可以是更具活性的、更稳定的或更廉价地制造的。然而，即使多晶型已经是深入研究的主题，理解和控制这种现象也代表了重大的科学挑战。很难预测给定分子是否将以一种或几种晶型结晶，并且很难找到导致这种结晶的条件。
从工业角度来看，必要的是：能够合成具有优异纯度的化合物，尤其是完全可重现的形式，具有有价值的溶解、过滤、干燥、易于配制和稳定性的特征，这使得其可以长期储存而对温度、光、湿度或氧水平没有特别要求。
本发明涉及具有上述优点的化合物A的新晶型，并且还描述了获得轮廓分明的、完全可重现的、具有非常好的稳定性的晶体形式(特别是A型或M型)的化合物A的方法，所述非常好的稳定性符合药物组合物的制备、特别是过滤和储存的工业限制。
附图简述
图1显示化合物A晶型M的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
图2显示化合物A晶型M的XRPD的局部放大图。
图3显示化合物A晶型M的吸水曲线(DVS)。
图4显示化合物A晶型M的固态13C NMR谱。
图5显示化合物A晶型M的中红外光谱(MIR)。
图6显示化合物A晶型M的MIR光谱的局部放大图。
图7显示化合物A晶型M的拉曼光谱。
图8显示化合物A晶型M的拉曼光谱的局部放大图。
图9显示化合物A晶型M的ORTEP图。
图10显示化合物A晶型A的XRPD。
图11显示化合物A晶型M的示差扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)曲线。
图12显示化合物A晶型MH的XRPD。
图13显示化合物A晶型MHD的XRPD。
发明详述
‘化合物A’表示2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，更特别表示(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
如本文所用，术语‘包含’表示‘包括’，并且不旨在排除任何另外的组分的存在，除非上下文另外建议，例如当组分一起总计为100％时。
‘癌症’是指一类其中细胞群显示不受控制的生长的疾病。癌症类型包括血液学癌症(淋巴瘤和白血病)，和实体瘤，包括癌、肉瘤或胚细胞瘤。‘癌症’包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤(例如，非霍奇金B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)、黑素瘤、恶性血液病(例如，骨髓增生异常综合征)、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
‘游离分子’和‘游离碱’在本文中可互换使用，指不是盐形式的化合物A。
‘基本上纯的’，当用于化合物A的结晶型式时，是指具有大于90重量％，优选大于95重量％，更优选大于97重量％，甚至更优选大于99重量％的纯度，并且还包括等于约100重量％的化合物A，其基于化合物的重量。
‘ICH’表示国际人用药品注册技术要求国际协调会。
本发明的实施方案
下面描述本发明的多个实施方案。
E1。2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物A)的晶型M。
E2。根据E1的化合物A的晶型M，为基本上纯的形式。
E3。根据E1或E2的化合物A的晶型M，其特征在于其具有显示至少以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图：8.94和18.24。
E4。根据E1或E2的化合物A的晶型M，其特征在于其具有显示至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:6.27；8.94；9.09；12.16；13.67；14.75；15.06；16.97；17.22；17.44；18.24；19.16；19.93；20.91；25.88。
E5。根据E4的化合物A的晶型M，其特征在于其有具有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:8.94；13.67；14.75；17.22；18.24。
E6。根据E4的化合物A的晶型M，其特征在于其有具有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:6.27；8.94；9.09；12.16；13.67；14.75；15.06；16.97；17.22；17.44；18.24；19.16；19.93；20.91；25.88。
E7。根据E6的化合物A的晶型M，其特征在于其具有以下X-射线粉末衍射图，其使用具有PIXCel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪以旋转透射模式测定，并以谱线位置(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)和晶面间距d(以
表示)表示:
E8。根据E1至E7中任一项的化合物A的晶型M，其特征在于其具有固态13C CP/MASNMR谱，所述谱具有以下峰(以ppm±0.2ppm表示):175.1,153.7,134.8,108.9,71.4和35.1。
E9。根据E1至E7中任一项的化合物A的晶型M，其特征在于其具有固态13C CP/MASNMR谱，所述谱具有以下峰(以ppm±0.2ppm表示):175.1,168.5,167.4,164.6,162.6,157.5,156.3,153.7,135.5,134.8,130.4,129.9,128.4,126.8,120.9,119.9,118.5,116.9,112.5,111.1,108.9,78.7,71.4,54.9,42.1,35.1和18.2。
E10。根据E1至E7中任一项的化合物A的晶型M，其特征在于其具有拉曼光谱，所述谱具有以下峰(以cm-1表示):1516.0,1220.0,770.0,752.0,380.0。
E11。根据E1至E7中任一项的化合物A的晶型M，其特征在于其具有拉曼光谱，所述谱具有以下峰(以cm-1表示):1602.0,1544.0,1518.0,1478.0,1376.0,1286.0,1220.0,1164.0,1130.0,1048.0,1034.0,988.0,812.0,770.0,752.0,634.0,566.0,508.0,414.0,380.0,254.0。
E12。药物组合物，其包含作为活性成分的根据E1至E11中任一项的化合物A的晶型M以及一种或多种药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂、赋形剂或稳定剂。
E13。根据E12的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
E14。根据E13使用的药物组合物，其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤(例如，非霍奇金B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)、黑素瘤、恶性血液病(例如，骨髓增生异常综合征)、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
E15。根据E1至E11中任一项的化合物A的晶型M，其用作药物。
E16。根据E1至E11中任一项的化合物A的晶型M，其用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
E17。根据E16使用的化合物A的晶型M，其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤(例如，非霍奇金B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)、黑素瘤、恶性血液病(例如，骨髓增生异常综合征)、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
E18。制备根据E1至E11中任一项的化合物A的晶型M的方法，其中将化合物A在选自甲苯、2-甲基四氢呋喃(Me-THF)、或者甲苯和甲基叔丁基醚(MTBE)的混合物、更优选甲苯、或者甲苯和MTBE的混合物的溶剂中结晶。
E19。根据E18的制备化合物A的晶型M的方法，其中所述溶剂是甲苯和MTBE的混合物，优选75/25m/m的甲苯/MTBE混合物。
E20。根据E18的制备化合物A的晶型M的方法，其中化合物A在溶剂中的浓度为5-15％m/m，优选7-13％m/m，更优选10-12.5％m/m。
E21。根据E18至E20中任一项的制备化合物A的晶型M的方法，其中将在所述方法期间获得的化合物A在溶剂中的混悬液过滤，并在20℃至80℃、优选20℃至75℃、更优选35℃至75℃的真空下干燥。
E22。根据E19的制备化合物A的晶型M的方法，其中将在该方法期间获得的化合物A在溶剂中的混悬液过滤并在以下两个步骤中干燥:
-第一个步骤，其中在20℃在真空下干燥过滤的固体，直到达到MTBE的ICH残余溶剂限度，和
-第二个步骤，其中在70℃在真空下干燥第一个步骤中获得的固体，直到达到甲苯的ICH残余溶剂限度。
E23。根据E18至E22中任一项的制备化合物A的晶型M的方法，其中使用非常少量的化合物A的晶型M作为晶种进行结晶，特别是使用0.5％至5％m/m的化合物A的晶型M、优选0.5％至3％作为晶种进行结晶。
E24。根据E23的制备化合物A的晶型M的方法，其中在20℃至60℃的温度加晶种进行所述结晶。
E25。根据E24的制备化合物A的晶型M的方法，其中在30℃至45℃加晶种进行所述结晶。
E26。2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物A)的晶型A。
E27。根据E26的化合物A的晶型A，其为基本纯的形式。
E28。根据E26或E27的化合物A的晶型A，其特征在于其具有显示至少以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图：7.52和16.61。
E29。根据E26或E27的化合物A的晶型A，其特征在于其具有显示至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:7.52；8.89；9.58；10.35；11.25；13.08；14.44；16.61；17.07；17.71；19.10；20.60；20.80；21.69；22.14；23.63；27.36。
E30。根据E29的化合物A的晶型A，其特征在于其有具有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:7.52；8.89；10.35；16.61；19.10。
E31。根据E29的化合物A的晶型A，其特征在于其有具有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:7.52；8.89；9.58；10.35；11.25；13.08；14.44；16.61；17.07；17.71；19.10；20.60；20.80；21.69；22.14；23.63；27.36。
E32。根据E31的化合物A的晶型A，其特征在于其具有以下X-射线粉末衍射图，其使用具有PIXCel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪以旋转透射模式测定，并以谱线位置(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)和晶面间距d(以
表示)表示:
E33。药物组合物，其包含作为活性成分的根据E26至E32中任一项的化合物A的晶型A以及一种或多种药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂、赋形剂或稳定剂。
E34。根据E33的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
E35。根据E34使用的药物组合物，其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤(例如，非霍奇金B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)、黑素瘤、恶性血液病(例如，骨髓增生异常综合征)、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
E36。制备根据E26至E32中任一项的化合物A的晶型A的方法，其中在选自二甲氧基-1,2-乙烷(DME)或二甲氧基-1,2-乙烷和二-异丙基醚(DIPE)的混合物的溶剂中结晶化合物A。
E37。制备根据E18的化合物A的晶型M的方法，其中化合物A是化合物A的晶型A。
E38。2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物A)的晶型MH。
E39。根据E38的化合物A的晶型MH，其为基本纯的形式。
E40。根据E38或E39的化合物A的晶型MH，其特征在于其具有显示至少以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图：11.05和20.04。
E41。根据E38或E39的化合物A的晶型MH，其特征在于其具有显示至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17个或所有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:6.29,7.26,7.92,8.35,10.11,11.05,11.49,12.74,16.72,17.36,18.47,20.04,20.53,21.07,21.58,22.22,23.15,24.41。
E42。根据E41的化合物A的晶型MH，其特征在于其有具有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:7.26,7.92,11.05,12.74,20.04,20.53,24.41。
E43。根据E41的化合物A的晶型MH，其特征在于其有具有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:6.29,7.26,7.92,8.35,10.11,11.05,11.49,12.74,16.72,17.36,18.47,20.04,20.53,21.07,21.58,22.22,23.15,24.41。
E44。根据E43的化合物A的晶型MH，其特征在于其具有以下X-射线粉末衍射图，其使用具有PIXCel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪以旋转透射模式测定，并以谱线位置(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)和晶面间距d(以
表示)表示:
E45。药物组合物，其包含作为活性成分的根据E38至E44中任一项的化合物A的晶型MH以及一种或多种药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂、赋形剂或稳定剂。
E46。根据E45的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
E47。根据E46使用的药物组合物，其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤(例如，非霍奇金B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)、黑素瘤、恶性血液病(例如，骨髓增生异常综合征)、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
E48。2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物A)的晶型MHD。
E49。根据E48的化合物A的晶型MHD，其为基本纯的形式。
E50。根据E48或E49的化合物A的晶型MHD，其特征在于其具有显示至少以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图：13.30和21.00。
E51。根据E48或E49的化合物A的晶型MHD，其特征在于其具有显示至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17个或所有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:6.03,8.45,10.14,10.42,11.29,11.82,13.30,15.85,17.07,17.77,18.05,18.84,19.14,20.05,21.00,21.92,22.99,27.27。
E52。根据E51的化合物A的晶型MHD，其特征在于其有具有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:10.14,13.30,15.85,18.05,18.84,19.14,21.00。
E53。根据E51的化合物A的晶型MHD，其特征在于其有具有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:6.03,8.45,10.14,10.42,11.29,11.82,13.30,15.85,17.07,17.77,18.05,18.84,19.14,20.05,21.00,21.92,22.99,27.27。
E54。根据E53的化合物A的晶型MHD，其特征在于其具有以下X-射线粉末衍射图，其使用具有PIXCel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪以旋转透射模式测定，并以谱线位置(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)和晶面间距d(以
表示)表示:
E55。药物组合物，其包含作为活性成分的根据E48至E54中任一项的化合物A的晶型MHD以及一种或多种药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂、赋形剂或稳定剂。
E56。根据E55的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
E57。根据E56使用的药物组合物，其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤(例如，非霍奇金B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)、黑素瘤、恶性血液病(例如，骨髓增生异常综合征)、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
获得化合物A的晶型、特别是化合物A的晶型M或晶型A具有以下优点：使得制备具有一致的和可重现的组成并具有优良的稳定性特征的药物制剂成为可能。获得化合物A的晶型、特别是化合物A的晶型MH或晶型MHD具有以下优点：使得制备具有一致的和可重现的组成并具有优良的稳定性特征的药物制剂成为可能。
本发明的另一方面是包含化合物A的新晶型、特别是化合物A的晶型M或晶型A的药物组合物，其可以根据标准药学实践配制，用于包括人在内的哺乳动物的癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病的治疗性治疗(包括预防性治疗)。本发明的另一方面是包含化合物A的新晶型、特别是化合物A的晶型MH或晶型MHD的药物组合物，其可以根据标准药学实践配制，用于包括人在内的哺乳动物的癌症、自身免疫性疾病和免疫系统疾病的治疗性治疗(包括预防性治疗)。
本发明的另一方面是包含化合物A的新晶型、特别是化合物A的晶型M或晶型A的药物组合物，其可以根据标准药学实践配制，用于治疗性组合中，所述组合用于包括人在内的哺乳动物的癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病的治疗性治疗(包括预防性治疗)。本发明的另一方面是包含化合物A的新晶型、特别是化合物A的晶型MH或晶型MHD的药物组合物，其可以根据标准药学实践配制，用于治疗性组合中，所述组合用于包括人在内的哺乳动物的癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病的治疗性治疗(包括预防性治疗)。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含化合物A的晶型、特别是化合物A的晶型M或晶型A，以及一种或多种药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂、赋形剂或稳定剂。合适的载体、稀释剂、助流剂、赋形剂或稳定剂是本领域技术人员公知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等(Remington'sPharmaceutical Sciences(1995)第18版,Mack Publ.Co.,Easton,PA)的材料。本发明的另一个方面是药物组合物，其包含化合物A的晶型、特别是化合物A的晶型MH或晶型MHD，以及一种或多种药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂、赋形剂或稳定剂。合适的载体、稀释剂、助流剂、赋形剂或稳定剂是本领域技术人员公知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等(Remington's PharmaceuticalSciences(1995)第18版,Mack Publ.Co.,Easton,PA)的材料。
本发明的药物组合物将以与优良的医疗实践一致的方式，即量、浓度、方案、过程、媒介物和施用途径与优良的医疗实践一致的方式给药和施用。在此背景下考虑的因素包括所治疗的特定病症、个体患者的临床状况、病症的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用时间安排以及医学从业者已知的其他因素。
此外，由此获得的化合物A的晶型，特别是化合物A的晶型M或晶型A，是足够稳定的，从而允许其在没有特定的温度、光、湿度或氧水平的条件下长期储存。特别地，已经发现化合物A的晶型M在各种条件下储存6个月后对温度和湿度非常稳定。更具体而言，化合物A的晶型M在25℃/60％RH或30℃/65％RH条件下储存12个月后仍保持稳定。
以下实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。在本发明的结晶方法中，作为起始原料的化合物A(游离碱)可以通过任何方法获得。例如，化合物A可根据WO 2015/097123合成。
实施例1:获得化合物A的晶型M的方法
在室温下，将化合物A加入甲苯中，使浓度达到7％m/m(质量比)。将混合物在环境温度搅拌约8小时。然后过滤得到的混悬液(浆液)，并在20℃至70℃真空干燥以得到化合物A的晶型M，该固体用如实施例7中给出的X-射线粉末衍射图表征。
熔点:148.7℃(通过DCS测定，使用TA Instruments Q1000 DSC在氮气下以10℃/分钟进行)
或者，过滤前获得的浆液可直接用作结晶过程中的晶种，如下文实施例2至5所示。
实施例2:获得化合物A的晶型M的方法(加晶种)
在室温下，将化合物A(9g；游离碱)以6.5mL/g或15％m/m的浓度加入到甲苯中。然后将混合物加热到70℃以溶解化合物A。冷却混合物，当温度达到约30℃时，用实施例1中得到的化合物A的未干燥浆液(起始原料重量的4.4％)向该溶液加晶种。将该混合液在5℃下进一步搅拌25小时，然后将该混悬液过滤，用水洗涤并在70℃下真空干燥。干燥后，得到化合物A的晶型M，产率为约87％，纯度为99.37％。如实施例7所述，用X-射线粉末衍射图表征了该固体。
实施例3:获得化合物A的晶型M的备选方法
将化合物A(10g；游离碱)以10.4mL/g或10％m/m的浓度置于环境温度下的甲苯中，然后将该混合物在70℃下加热并在60℃下真空浓缩至6.5mL/g或15％m/m的浓度，将该混合物冷却至43℃，并用实施例1中获得的化合物A的未干燥浆液(起始材料重量的4％)加晶种。加入MTBE，以得到75/25m/m甲苯/MTBE溶液。化合物A的终浓度为12％m/m，将该混合物冷却，并在20℃搅拌15小时。然后将该混悬液过滤，用MTBE洗涤，并在70℃真空干燥。干燥后，得到化合物A的晶型M，收率为约89％，纯度为99.6％。如实施例7所述，用X-射线粉末衍射图表征了该固体。
实施例4:获得化合物A的晶型M的备选方法
在环境温度将化合物A(275g；游离碱)置于质量比为75/25的甲苯/丙酮的二元甲苯/丙酮中，浓度为16.5％m/m。在50℃左右真空蒸馏除去甲苯中的丙酮。加入甲苯至浓度为16.5％m/m后，将该混合物加热至40℃，然后用实施例1中得到的化合物A的未干燥浆液(起始原料重量的1％至2％)加晶种。在40℃搅拌后，缓慢加入MTBE，以得到75/25m/m甲苯/MTBE溶液。化合物A的终浓度为12％m/m，将该混合物在40℃搅拌30分钟，在20℃冷却2小时。然后过滤混悬液，用75/25m/m甲苯/MTBE溶液洗涤，首先在20℃下真空干燥直到达到MTBE的ICH残余溶剂限度，然后在70℃真空下二次干燥直到达到甲苯的ICH残余溶剂限度。干燥后，得到化合物A的晶型M，收率为约93％，纯度大于99％。如实施例7所述，用X-射线粉末衍射图表征了该固体。
实施例5:获得化合物A的晶型M的替代方法
在环境温度将化合物A(游离碱)置于2-甲基四氢呋喃(Me-THF)/水的二元混合物中(水的m/m比约为10％)，浓度约为12％m/m。用Me-THF代替水(通过溶剂转换)，将该混合物在40℃真空下加热。加入Me-THF直到在浓缩物中达到水小于1％，并直到达到以12％m/m比例的混合物的最终体积。在40℃，用浓度为约7％m/m的化合物A(在实施例1中获得)在Me-THF中的浆液向该混合物中加晶种(原料重量的1％)。在搅拌1小时后，将该混悬液冷却至10℃，再搅拌2小时。然后过滤该混悬液，用Me-THF洗涤，并在40℃真空干燥。干燥后，得到化合物A的晶型M，收率为约62％，纯度为99.6％。如实施例7所述，用X-射线粉末衍射图表征了该固体。
实施例6:获得化合物A的晶型M的备选方法
在20℃将化合物A(1kg)、甲苯(4.2kg)和丙酮(1.4kg)加入到反应器中溶解。通过在真空(温度约50℃)下以恒定体积蒸馏来用甲苯代替丙酮，直到在冷凝阱中达到甲苯密度。当达到甲苯密度时，用甲苯调节体积以达到16.5％质量产物率，并保持温度在50℃。在40℃冷却后，通过用化合物A在甲苯中的混悬液(7％质量产物率的浆液，根据实施例1的方法制备)加晶种来诱导结晶。在40℃保持2小时后，在40℃在至少一小时内加入MTBE(1.8kg)，然后将反应冷却至20℃。一旦反应完成，然后过滤混悬液，用MTBE(3.8kg)洗涤，用氮气吹扫直至达到10％残留溶剂，首先在20℃真空干燥直至达到MTBE的ICH残留溶剂限度，然后在70℃真空下二次干燥直至达到甲苯的ICH残留溶剂限度。干燥后，得到化合物A的晶型M，收率为约93％，纯度为约99.8％。如实施例7所述，用X-射线粉末衍射图表征了该固体。
实施例7:化合物A的晶型M的XRPD图
在以下条件下，使用具有PIXCel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪以旋转透射模式记录数据:
根据实施例1至6中任一方法获得的化合物A的晶型M的X-射线粉末衍射图以谱线位置(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)和晶面间距(以
表示)表示(图1和2)。下表中已经整理了重要的谱线:
实施例8:吸湿性
使用动态蒸气吸附(DVS)技术评价根据实施例1至6中任一方法获得的化合物A的晶型M的吸湿性。将5-10mg药物物质测试样品精确称量到在25℃和控制湿度下工作的DVS样品盘中。在50％RH(相对湿度)下记录样品的质量，直到达到稳定值。然后记录50％RH至90％RH(以10％/小时的速率)的质量变化。还记录了90％RH至0％RH以及从0％RH回到50％RH的质量变化。当达到0或90％RH时，相对湿度保持恒定，直到在15小时的时间限制内质量变化小于0.002％每分钟。
当样品在25℃下暴露于50％至90％的相对湿度时，通过DVS分析记录了样品质量增加约0.4％。
在90％至0％RH记录了样品质量降低约0.5％，而在0％至50％RH记录了样品质量增加约0.1％。
DVS曲线(图3)表明，水吸附和解吸实际上是可逆的，在水吸附/解吸/吸附循环后，在X-射线粉末衍射图中观察到的M晶型没有变化。
根据欧洲药典(Ph.Eur.)，化合物A的晶型M可被认为是轻微吸湿的。
实施例9:库仑滴定
使用由774烘箱样品处理器、774SC控制器、831KF库仑计和846计量界面与Tiamo1.2软件组成的Metrohm库仑计，通过库仑滴定测定根据实施例1-6中任一方法获得的化合物A的晶型M的水含量。将约10mg精确称重的微粉化药物物质引入在140℃下加热10分钟的小瓶中。
测试样品中的水含量总计为0.1重量％。
实施例10:化合物A的晶型M的稳定性研究
对于所有的储存条件和储存时间，将20mg根据实施例1至6中任一方法获得的化合物A的晶型M引入30mL小瓶中，用于储存后HPLC分析(包装：PVO＝打开的玻璃容器；VRAC PA＝双聚乙烯袋)。结果如下:
*通过LC测定的药物含量(％m/m)
化合物A的晶型M在各种条件下储存6个月后对温度和湿度保持稳定。更具体而言，化合物A的晶型M在25℃/60％RH或30℃/65％RH条件下储存12个月后仍保持稳定。
实施例11:化合物A的晶型M的固态13C
NMR谱
还通过固态13C核磁共振光谱表征根据实施例1至6中任一方法获得的化合物A的晶型M(图4)。在以下条件下，使用Bruker SB Avance III 500分光计，用4-mm CP/MAS SB VTN型探针，在环境温度下记录化合物A晶型M的固态13C NMR谱:
频率:125.7MHz
谱宽:37.5kHz
魔角转速:13kHz
脉冲程序:SPINAL64去耦交叉极化
循环延迟:10秒
取数时间:46毫秒
接触时间:4毫秒
扫描次数:2048
在傅里叶变换之前应用5Hz谱线增宽。将由此得到的波谱以金刚烷样品(金刚烷的高频峰设定为38.5ppm)为参照。化合物A晶型M可以由NMR谱中下列峰的存在来定义(以ppm±0.2ppm表示):
标题为“Δδppm”的栏表示在M晶型的13C谱中鉴定的所有峰相对于以ppm计的最低峰的以ppm计的相对化学位移。
更特别是，特征峰在(以ppm±0.2ppm表示):175.1,153.7,134.8,108.9,71.4和35.1。
实施例12:化合物A的晶型M的MIR谱
根据实施例1至6的任一方法获得的化合物A的晶型M还通过中红外光谱法表征，其数据在以下条件下使用Bruker Vertex MIR光谱仪以ATR模式记录:
扫描次数:32
分辨率:2cm-1
化合物A的晶型M的MIR光谱在图5和6中给出。
特征峰在(以cm-1表示):1603.7,1569.0,1556.5,1544.9 1517.9,1498.6,1475.5,1457.1,1434.0,1401.2,1374.2,1364.6,1278.7,1239.2,1226.7,1187.1,1163.0,1118.7,1072.4,1031.9,995.2,884.3,848.6,811.0,795.6,770.5,745.5,690.5,670.2。
更特别是，特征峰在(以cm-1表示):1475.5,1457.1,1434.0,1278.7,1226.7,848.6,770.5,745.5。
实施例13:化合物A的晶型M的拉曼光谱
根据实施例1至6中任一方法获得的化合物A的晶型M还通过拉曼光谱法表征，使用Perkin-Elmer RS400拉曼光谱仪在以下条件下记录其数据:
扫描次数:10
暴露时间:0.5秒
激光功率:100％
化合物A的晶型M的拉曼光谱在图7和8中给出。
特征峰在(以cm-1表示):1602.0,1544.0,1518.0,1478.0,1376.0,1286.0,1220.0,1164.0,1130.0,1048.0,1034.0,988.0,812.0,770.0,752.0,634.0,566.0,508.0,414.0,380.0,254.0。
更特别是，特征峰在(以cm-1表示):1516.0,1220.0,770.0,752.0,380.0。
实施例14:通过同步辐射加速器测定化合物A的晶型M的纯度(Soleil同步辐射加
速器,萨克，法国)
选择化合物A的晶型M的合适晶体，并将其安装在同步辐射加速器束线PROXIMA II衍射仪(SOLEIL，Saclay，法国)上。在数据收集期间将晶体保持在100K。使用Olex2(Dolomanov等人，J.Appl.Cryst.2009,42,339-3411))，使用Intrinsic Phasing(Sheldrick,Acta Cryst.2015,A71,3-8)用ShelXT结构解析程序解析结构，并使用最小二乘最小化(Sheldrick,Acta Cryst.2015,C71,3-8)用ShelXL精修包精修。通过全矩阵最小二乘程序对F2来精修位置和原子位移参数。使用骑式模型放置氢原子。绝对结构已经确定，并且与化合物A的纯对映体是相一致的。
1。在100K下记录的同步加速器数据，以及不对称单元(化合物A的1个分子)的热椭球体视图:
空间群P212121(No.19)
Z＝4
T＝100K
图9显示化合物A晶型M的热椭球体视图(通过使用ORTEP程序获得)。
2。由室温化合物A(M晶型)的X-射线粉末衍射图获得的晶格参数:
空间群P212121(No.19)
Z＝4
T＝293K
3。从单晶(100K)获得的数据计算峰位置和晶面间距(dhkl)
峰强度为噪音水平强度的25倍的所选择的峰的列表(I/σI≥25)
从单晶数据获得的这组峰与实验测量的那些峰紧密匹配(参见实施例7的比较)。因此，这些结果证实了化合物A晶型M的高纯度。
实施例15:获得化合物A的晶型A的方法及其X-射线粉末衍射图
在环境温度下，将化合物A以8mL/g的浓度溶解于2-甲基四氢呋喃中，加入二甲氧基-1,2-乙烷(DME)使其浓度为11mL/g，然后将该混合物在35℃搅拌2小时，在20℃搅拌3小时。结晶后，过滤固体，用丙酮洗涤，在50℃真空干燥，然后在70℃真空干燥。干燥后，得到化合物A的晶型A，收率为约81％，纯度为99.5％。如下所述通过X-射线粉末衍射图表征了该固体。
熔点:125.4℃(通过DSC测定，以10℃/分钟在氮气下使用TA Instruments Q1000DSC进行)
获得化合物A的晶型A(加晶种)的一个变型方法如下：
在环境温度下将化合物A以约11mL/g的浓度溶解在2-甲基四氢呋喃中，加入DME使其浓度达到11mL/g。蒸馏除去四分之一溶剂，再加入DME至浓度为11mL/g。然后将该混合物在35℃加热，并用化合物A的晶型A(起始原料重量的2％)加晶种。将该混合物在35℃搅拌2小时，在20℃搅拌19小时。结晶后，过滤固体，用丙酮洗涤，在50℃真空干燥，然后在70℃干燥。干燥后，得到化合物A的晶型A，收率约93％，纯度大于99.0％。如下所述通过X-射线粉末衍射图表征了该固体。
在以下条件下，使用具有PIXCel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪以旋转透射模式记录数据:
化合物A的晶型A的X-射线粉末衍射图以谱线位置(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)和晶面间距(以
表示)表示(图10)。下表中已经整理了重要的谱线:
实施例16:从化合物A的晶型A获得化合物A的晶型M的方法
在室温下，将实施例14中得到的化合物A的晶型A加入甲苯中，使其浓度达到7％m/m。将该混合物在环境温度下搅拌8小时以使多晶型转变完全。然后过滤所得混悬液(浆液)并在20℃至70℃真空干燥，以得到化合物A的晶型M。通过如实施例7所示的X-射线粉末衍射图表征了该固体。
实施例17:化合物A的晶型A的稳定性研究
对于所有的储存条件和储存时间，将1.2g根据实施例15的方法获得的化合物A的晶型A加入特定的包装中，用于储存后HPLC分析。结果如下:
*通过LC测定的药物含量(％m/m)
化合物A的晶型A在25℃/60％RH条件下24个月储存期后仍保持稳定。在更苛刻的条件下，化合物A的晶型A在几个月的贮存期后仍保持对温度和湿度稳定。
实施例18:化合物A晶型M的DSC和TGA曲线
在TA Instruments Q2000差示扫描量热仪中，在正氮流下，在针孔穿孔铝盘中以10℃/分钟从25℃至220℃记录重约3mg的化合物A的晶型M(根据实施例1至6中任一方法获得)的样品的DSC曲线。
在TA Instruments Q5000热重分析仪中，在正氮流下，在敞开的铝盘中，以10℃/分钟的速率从25℃至220℃记录重约7.5mg的化合物A晶型M的样品(根据实施例1至6中的任一种方法获得)的TGA曲线。
DSC和TGA曲线(图11)显示化合物A的晶型M是无水的，并且在约148℃下熔融。
实施例19:获得化合物A的晶型MH的方法及其X-射线粉末衍射图
在25℃下，在水中熟化M型后，制备了化合物A的水合形式(称为M晶型H)。将大约100ml纯化水加入到置于100ml玻璃容器中的1g化合物A中。在30℃下以500rpm的速度搅拌使混悬液熟化4天。4天后，在微真空下过滤混悬液，并在施加真空条件下使滤液干燥另外30分钟。回收白色的糊状物，通过研磨将其缓慢转变成白色粉末。通过XRPD分析回收的粉末。随后的X-射线粉末分析结合含水量分析表明白色粉末为水合形式MH。
在以下条件下，使用具有PIXCel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪以透射模式进行数据记录:
化合物A的MH晶型的X-射线粉末衍射图以谱线位置(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)和相对强度(表示为相对于最强谱线的百分比)表示(图12)。下表中已经整理了重要的谱线:
粉末的水含量也通过库仑法测定。结果表明新结晶固体形式M H含有相当大量的水(29.3％)。
实施例20:获得化合物A的晶型MHD的方法及其X-射线粉末衍射图
当水合物形式MH以1℃/分钟从25℃加热到100℃时，记录新的衍射曲线。通过XRPD分析由热处理得到的粉末。这种新的衍射图被认为是MHD晶型(即水合M晶型的脱水形式)。
在以下条件下，使用具有PIXCel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪以透射模式进行数据记录:
化合物A的MHD晶型的X-射线粉末衍射图以谱线位置(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)和相对强度(表示为相对于最强谱线的百分比)表示(图13)。下表中已经整理了重要的谱线:
Claims (31)
1.2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物A)的晶型M。
2.根据权利要求1的化合物A的晶型M，其为基本上纯的形式。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物A的晶型M，其特征在于其具有显示至少以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图：8.94和18.24。
4.根据权利要求1或权利要求2的化合物A的晶型M，其特征在于其具有显示至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有以下衍射线的X-射线粉末衍射图(布拉格角2θ，以度±0.2°表示):6.27；8.94；9.09；12.16；13.67；14.75；15.06；16.97；17.22；17.44；18.24；19.16；19.93；20.91；25.88。
5.根据权利要求4的化合物A的晶型M，其特征在于其有具有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:8.94；13.67；14.75；17.22；18.24。
6.根据权利要求4的化合物A的晶型M，其特征在于其有具有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:6.27；8.94；9.09；12.16；13.67；14.75；15.06；16.97；17.22；17.44；18.24；19.16；19.93；20.91；25.88。
7.根据权利要求6的化合物A的晶型M，其特征在于其具有以下X-射线粉末衍射图，其使用具有PIXCel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪以旋转透射模式测定，并以谱线位置(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)和晶面间距d(以
表示)表示:
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物A的晶型M，其特征在于其具有固态13C CP/MASNMR谱，所述谱具有以下峰(以ppm±0.2ppm表示):175.1,153.7,134.8,108.9,71.4和35.1。
9.根据权利要求1至7中任一项的化合物A的晶型M，其特征在于其具有固态13C CP/MASNMR谱，所述谱具有以下峰(以ppm±0.2ppm表示):175.1,168.5,167.4,164.6,162.6,157.5,156.3,153.7,135.5,134.8,130.4,129.9,128.4,126.8,120.9,119.9,118.5,116.9,112.5,111.1,108.9,78.7,71.4,54.9,42.1,35.1和18.2。
10.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求中1至9中任一项的化合物A的晶型M以及一种或多种药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂、赋形剂或稳定剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
12.根据权利要求11使用的药物组合物，其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
13.根据权利要求1至9中任一项的化合物A的晶型M，其用作药物。
14.根据权利要求1至9中任一项的化合物A的晶型M，其用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
15.根据权利要求14使用的化合物A的晶型M，其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
16.制备根据权利要求1至9中任一项的化合物A的晶型M的方法，其中在选自甲苯、2-甲基四氢呋喃、或者甲苯和甲基叔丁基醚的混合液的溶剂中结晶化合物A。
17.根据权利要求16的制备化合物A的晶型M的方法，其中化合物A是化合物A的晶型A。
18.根据权利要求16或权利要求17的制备化合物A的晶型M的方法，其中化合物A在溶剂中的浓度为5至15％m/m。
19.根据权利要求16至18中任一项的制备化合物A的晶型M的方法，其中将在所述方法期间获得的浆液在20℃至80℃干燥。
20.根据权利要求16至18中任一项的制备化合物A的晶型M的方法，其中使用非常少量的化合物A的晶型M作为晶种进行结晶。
21.根据权利要求20的制备化合物A的晶型M的方法，其中在20℃至60℃的温度加晶种进行所述结晶。
22.2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物A)的晶型A。
23.根据权利要求22的化合物A的晶型A，其特征在于其具有显示至少以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图：7.52和16.61。
24.根据权利要求22的化合物A的晶型A，其特征在于其具有显示至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:7.52；8.89；9.58；10.35；11.25；13.08；14.44；16.61；17.07；17.71；19.10；20.60；20.80；21.69；22.14；23.63；27.36。
25.根据权利要求24的化合物A的晶型A，其特征在于其有具有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:7.52；8.89；10.35；16.61；19.10。
26.根据权利要求24的化合物A的晶型A，其特征在于其有具有以下衍射线(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)的X-射线粉末衍射图:7.52；8.89；9.58；10.35；11.25；13.08；14.44；16.61；17.07；17.71；19.10；20.60；20.80；21.69；22.14；23.63；27.36。
27.根据权利要求26的化合物A的晶型A，其特征在于其具有以下X-射线粉末衍射图，其使用具有PIXCel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪以旋转透射模式测定，并以谱线位置(布拉格角2θ，以度±0.2°表示)和晶面间距d(以
表示)表示:
28.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求22至27中任一项的化合物A的晶型A以及一种或多种药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂、赋形剂或稳定剂。
29.根据权利要求28的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
30.根据权利要求29使用的药物组合物，其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
31.制备根据权利要求22至27中任一项的化合物A的晶型A的方法，其中在选自二甲氧基-1,2-乙烷或二甲氧基-1,2-乙烷和二-异丙基醚的混合物的溶剂中结晶化合物A。
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